TWI667234B - 經取代之六氫吡啶基四氫喹啉 - Google Patents

經取代之六氫吡啶基四氫喹啉 Download PDF

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Abstract

本申請案係有關一種新穎之經取代之六氫吡啶基四氫喹啉、其製法、其於治療與/或預防疾病上之用途、及其於製備用於治療與/或預防疾病之醫藥上之用途，特定言之用於治療與/或預防糖尿病微血管病變、糖尿病性肢端潰爛，特定言之用於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、周邊及心血管疾病、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群(Raynaud’s phenomenon)、CREST症候群、微循環障礙、間歇性跛行、及周邊與自律神經病變。

Description

經取代之六氫吡啶基四氫喹啉
本發明係有關一種新穎之經取代之六氫吡啶基四氫喹啉、其製法、其於治療與/或預防疾病上之用途、及其於製備用於治療與/或預防疾病之醫藥上之用途，特定言之心血管疾病、糖尿病微血管病變、糖尿病性肢端潰爛，特定言之用於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、周邊及心血管疾病、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群(Raynaud’s phenomenon)、CREST症候群、微循環障礙、間歇性跛行、及周邊與自律神經病變。
腎上腺素受體α2受體(α2-AR)屬於G-蛋白質-偶聯受體家族。其會結合百日咳毒素-敏感性抑制性G蛋白質Gi及G0，並降低腺苷酸環化酶活性。其涉及在各種不同組織受到突觸所釋放或經由血液到達作用位置之內因性兒茶酚胺(腎上腺素、去甲基腎上腺素)刺激後，介導不同生理功能。α2-AR扮演重要之生理角色，主要針對心血管系統，但亦針對中樞神經系統。生物化學、生理與藥理研究已顯示，除了各種不同α1-AR亞型外，許多與心血管相關之標靶細胞與組織中還有三種α2-AR亞型(α2A、α2B與α2C)，成為值得注意作為醫療干預法之目標蛋白質。然而，該等受體亞型之確實生理功能仍很難了解，因為仍缺少針對各α2-AR之高選擇性配體與/或拮抗劑(Gyires等人之”α2-腎上腺素受體亞型介導之生理、藥理作用(α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological,pharmacological actions)”，Neurochemistry International 55,447-453,2009；Tan及Limbird之”α2-腎上腺素激導性受體：21世紀之腎上腺素激導性受體(The α2-Adrenergic Receptors：Adrenergic Receptors in the 21st Century)”，Receptors,2005,241-265)。
心血管變化(如，例如：心臟收縮之調節)首先受到交感傳出神經之中樞調控。此外，交感傳出神經系統亦調節平滑肌細胞及血管之內皮細胞之直接效應。因此，交感神經系統不但涉及調節心臟之輸出效能，而且亦涉及控制各種不同血管床之局部灌注。此點亦經由涉及調節外周阻力之α2-AR所控制。因此，血管係受位於外層之交感神經纖維支配，且其末端產生小結，以便釋放去甲基腎上腺素。所釋放之去甲基腎上腺素經由內皮細胞與平滑肌細胞之α2-AR調控各局部血管緊張度。
除了影響交感傳出神經外，周邊心血管功能亦受突觸前及突觸後α2-AR調節。平滑肌細胞與內皮細胞表現不同之α2-AR亞型。α2A、α2B與α2C受體對平滑肌細胞之活化作用會造成收縮，結果產生血管收縮(Kanagy之Clinical Science 109：431-437,2005)。然而，各受體亞型之分佈隨不同血管床、物種之間及不同血管大小而異。因此，α2A-AR似乎實質上僅表現在大動脈，而α2B-AR比較會影響小動脈與靜脈之血管緊張度。ARα2B似乎在鹽所誘發之高血壓扮演某種角色(Gyires等人之”α2-腎上腺素受體亞型介導之生理、藥理作用(α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological,pharmacological actions)”，Neurochemistry International 55,447-453,2009)。ARα2C對血液動力學之影響仍未完全了解；然而，ARα2C受體似乎介導靜脈血管收縮。其亦涉及低溫誘發加強腎上腺素受體所誘發之血管收縮(Chotani等人之”靜默α2C腎上腺素激導性受體可以讓低溫誘發皮膚動脈之血管收縮(Silent α2C adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries)”，Am J Physiol 278：H1075-H1083,2000；Gyires等人之”α2-腎上腺素受體亞型介導之生理、藥理作用(α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological,pharmacological actions)”，Neurochemistry International 55,447-453,2009)。低溫及其他因子(例如：組織蛋白質、雌激素)會調節ARα2C與細胞內訊號途徑之功能性偶聯(Chotani等人之”不同cAMP訊號途徑以不同方式調節α2C腎上腺素受體表現：其於人類小動脈平滑肌細胞中之血清誘發作用(Distinct cAMP signaling pathways differentially regulate α2C adrenenoxceptor expression：role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells)”，Am J Physiol Heart Circ Physiol 288：H69-H76,2005)。基於此理由，似乎應該探討AR-α2亞型之選擇性抑制劑，利用其在不同病理生理條件下對不同血管床產生灌注-調控效應。
在病理生理條件下，腎上腺素激導性系統可能活化，其會造成例如：高血壓、心臟衰竭、提高血小板活化、內皮功能障礙、動脈粥狀硬化、心絞痛、心肌梗塞、血栓症、末梢循環不良、中風及性功能障礙。因此，例如：雷諾氏症候群與硬皮症之病理生理學實質上仍未明瞭，但係與改變之腎上腺素激導性活性有關。因此，罹患痙攣性雷諾氏症候群之患者在其血小板上出現例如：顯著提高之ARα2受體表現。此點可能與在此等患者中觀察到之血管痙攣發作有關(Keenan及Porter之”雷諾氏症候群患者之血小板中之α2-腎上腺素激導性受體(α2-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynaud's syndrome)”，Surgery,V94(2),1983)。
基於期望高效率與低度副作用，目標在於調控生物體中活化之腎上腺素激導性系統來治療此等疾病之可能治療法即為可靠之方法。特別在糖尿病中，其經常出現升高之兒茶酚胺濃度、末梢循環不良(微血管病變)，如：糖尿病性視網膜病變、腎病變或其他影響很大之傷口癒合顯著異 常(糖尿病性足部潰爛)。周邊阻塞性疾病中，糖尿病係其中一種最重要之合併症，且亦在疾病(微血管與大血管病變)惡化過程中扮演重要角色。與兒茶酚胺濃度升高有關之腎上腺素受體α2C受體表現提高可能涉及糖尿病之此等病理生理過程。
2011年中，全世界有3億5000萬名糖尿病患者(佔總人口約6.6%)，且預計到了2028年可能會加倍。糖尿病性足部潰爛為糖尿病最常見之住院原因。糖尿病患者之生命中發展出糖尿病性足部潰爛之風險為15至25%，所有糖尿病性足部潰爛中有15%會導致截肢。全世界所有非創傷之截肢中，有40至70%係由糖尿病引起。糖尿病性足部潰爛之風險因子為創傷、代謝控制不良、感官、運動與自主多發性神經病變、穿鞋不當，感染及周邊動脈病變。糖尿病性足部潰爛之治療需要跨學門的研究團隊，並採行多因子之方法：減輕體重、血管再造(針對周邊動脈阻塞疾病，PAOD)、改善代謝控制、切除傷口、敷料、達肝素(dalteparin)、利潰凝(Regranex)(PDGF)及截肢。治療糖尿病性足部潰爛(不截肢)之費用為7,000至10,000USD。所有糖尿病性足部潰爛中有33%無法在2年內痊癒，而且復發率高(34%在第一年發病，61%在三年內發病)。
因此，本發明之目的在於提供一種新穎之選擇性腎上腺素受體α2C受體拮抗劑，供治療與/或預防人類與動物之疾病，如，例如：心血管病變。
本發明另一個目的為提供一種新穎之選擇性腎上腺素受體α2C受體拮抗劑，供治療與/或預防末梢循環不良(微血管病變)，如，例如：糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變及傷口癒合病變(糖尿病性足部潰爛)。
WO 2005/042517、WO 2003/020716、WO 2002/081449及 WO 2000/066559說明結構上類似之聯-六氫吡啶基衍生物作為CCR5受體之抑制劑，特別用於治療HIV。WO 2005/077369說明結構上類似之聯-六氫吡啶基衍生物作為CCR3受體之抑制劑，特別用於治療氣喘。WO 94/22826說明結構上類似之六氫吡啶作為具有舒張周邊血管作用之活性化合物。
本發明提供一種式(I)化合物 其中R1 代表C1-C6-烷基或C3-C5-環烷基，其中烷基係經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、C1-C4-烷氧基及鹵烷氧基，及R2 代表氫或C1-C4-烷基，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成4-至7-員N-雜環，其中該N-雜環可經1至3個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基羰基、第三丁氧基羰基、胺基羰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、鹵素及羥基烷基，或其中該N-雜環可具有兩個取代基，其與所附接該N-雜環之碳原子共同形成4-至6-員雜環， 其中此雜環部份可經1至3個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、甲基及乙基，R3 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，及R4 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
根據本發明化合物為式(I)化合物及其鹽、溶劑合物與其鹽之溶劑合物，及式(I)所涵蓋與下文實施例中明確說明之化合物及其鹽、溶劑合物與其鹽之溶劑合物，其涵蓋程度包括式(I)所涵蓋與下文實施例中已明確說明但尚未形成其鹽、溶劑合物與其鹽之溶劑合物之化合物。
本發明內容中，任何化學式中之術語“x酸”不代表酸與各物質所指定之化學計量比例。例如：依據該物質之鹼性度而定，術語“x酸”代表該物質與酸之各種不同比例，如：10：1至1：10；8：1至1：8；7：1至1：7；5：1至1：5；4.5：1至1：4.5；4：1至1：4；3.5：1至1：3.5；3：1至1：3；2.5：1至1：2.5；2：1至1：2；1.5：1至1：1.5；及1：1。
根據化合物基於其結構可能出現不同立體異構物型式，亦即呈組態異構物，或可視需要呈構形異構物(對映異構物與/或非對映異構物，包括彼等阻轉異構物)。本發明因此包括對映異構物與非對映異構物、及其各混合物。可依已知方式，從此等對映異構物與/或非對映異構物之混合物中單離出立體化學上均一之組成份；為了此目的較佳係採用層析法，尤指於非對掌性或對掌性相上進行之HPLC層析法。
若根據本發明化合物出現互變異構型時，本發明包括所有互變異構型。
本發明亦涵蓋根據本發明化合物之所有合適之同位素變異 體。咸了解，根據本發明化合物之同位素變異體意指根據本發明化合物中至少一個原子被另一個與天然界經常出現或主要出現之原子序數相同，但原子質量不同之原子置換。可進入根據本發明化合物中之同位素實例為彼等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，如：2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I與131I。根據本發明化合物之特定同位素變異體，尤指彼等其中已納入一個或多個放射性同位素者可能比較有利於例如：用於探討作用機轉或體內之活性成份分佈；基於相當容易之製法及可檢測度，尤以標記3H或14C同位素之化合物適合本目的。此外，納入例如：氘之同位素可能得到提高化合物代謝安定性之特別醫療效益，例如：延長其在體內之半衰期或降低所需活性成份之劑量；因此根據本發明化合物之此等修飾法有時候亦可以構成本發明之較佳具體實施例。根據本發明化合物之同位素變異體可依熟悉此相關技藝之人士習知之方法製備，例如：下文說明之方法及操作實例中說明之方法，在其中採用經過相應同位素修飾之特定試劑及/或起始化合物製備。
本發明內容中，較佳鹽類為根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類。本發明亦包括本身不適合醫藥用途，但可用於例如：單離或純化根據本發明化合物之鹽類。
根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類包括礦物酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽類，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸與苯甲酸之鹽類。
根據本發明化合物之生理上可接受之鹽類亦包括衍生自習知鹼類之鹽類，例如：較佳為鹼金屬鹽類(例如：鈉與鉀鹽類)、鹼土金屬鹽 類(例如：鈣與鎂鹽類)、與衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺類之銨鹽類，例如：較佳為乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基六氫吡啶與膽鹼。
本發明內容中，溶劑合物係指彼等由固態或液態之根據本發明化合物與溶劑分子配位形成之錯合物。水合物為與水配位之特定溶劑合物型式。
此外，本發明亦包括根據本發明化合物之前藥。術語“前藥”包括其本身可能具有生物活性或沒有生物活性，但可於體內轉化(例如：經過代謝或水解途徑)成根據本發明化合物之化合物。
本發明內容中，術語“治療”或“處理”包括抑制、延遲、檢查、減輕、減弱、限制、降低、壓制、驅除或治癒疾病、病症、病變、損傷或健康問題、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或進展。咸了解，術語"療法"係術語"治療"之同義字。
在本發明內容中，術語"預防"、"防止"或"排除"係以同義字使用，並意指避免或降低染上、經歷、罹患或患有疾病、病症、病變、損傷或健康問題、或此等狀態與/或此等狀態之症狀之發展、過程或進展之風險。
疾病、病症、病變、損傷或健康問題可能部份或完全治療或預防。
本發明內容中，除非另有說明，否則取代基之定義如下：烷基本身及烷氧基、烷氧基烷基、烷基胺基及烷氧基羰基中之"Alk"及"烷基"代表具有1至6個碳原子，較佳為1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基， 例如：較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基，第三丁基、正戊基及正己基。
烷氧基，例如：較佳為代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。
烷氧基烷基，例如：較佳為代表甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、第三丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、正丙氧基乙基、異丙氧基乙基、正丁氧基乙基及第三丁氧基乙基。
R1與R2基團定義中之N-雜環代表具有4至7個環原子且具有一個氮原子與至多3個另選自S、O、N、SO與SO2所組成群中之雜原子與/或雜基團之飽和與部份不飽和之單環基團，其中氮原子亦可形成N-氧化物，例如：較佳為氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡、嗎啉、硫嗎啉、1-氧離子基硫嗎啉及1,1-二氧離子基硫嗎啉，特別佳為氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉及1,1-二氧離子基硫嗎啉。
R1與R2基團定義中之雜環，具有一個附接N-雜環之接合碳原子，其代表具有4至6個環原子及至多4個另選自S、O、N、SO與SO2所組成群中之雜原子與/或雜基團飽和與部份不飽和之單環基團，其中氮原子亦可形成N-氧化物，例如：較佳為氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉、六氫吡、四氫哌喃及1,1-二氧離子基硫雜環丁烷，特別佳為氮雜環丁烷及氧雜環丁烷，甚至更佳為氧雜環丁烷。
鹵素代表氟、氯、溴與碘，較佳為氟與氯。
較佳為式(I)化合物，其中R1 代表C1-C6-烷基或C3-C5-環烷基，其中烷基係經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基及C1-C4-烷氧基， 及R2 代表氫或C1-C4-烷基，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成4-至7-員N-雜環，其中該N-雜環可經1至3個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基羰基、第三丁氧基羰基、胺基羰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基及鹵素，或其中該N-雜環可具有2個取代基，其與所附接該N-雜環之碳原子共同形成4-至6-員雜環，其中此雜環部份可經1至3個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、甲基及乙基，R3 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，及R4 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
較佳為式(I)化合物，其中R1 代表C2-C6-烷基，其中烷基係經選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、甲氧基及乙氧基，及R2 代表氫或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡、嗎啉、硫嗎啉、1-氧離子基硫嗎啉或1,1-二氧離子基 硫嗎啉，其中氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡、嗎啉、硫嗎啉、1-氧離子基硫嗎啉及1,1-二氧離子基硫嗎啉可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、三氟甲基、羥基羰基、C1-C3-烷基、甲氧基及甲氧基甲基，或其中氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡及嗎啉可具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡或嗎啉之碳原子共同形成氮雜環丁烷、氧雜環丁烷或1,1-二氧離子基硫雜環丁烷，其中此氮雜環丁烷、氧雜環丁烷或1,1-二氧離子基硫雜環丁烷部份可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：甲基及乙基，R3 代表氫，及R4 代表氫、氟或甲氧基，或R3 代表氫、氟或甲氧基，及R4 代表氫，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
較佳為式(I)化合物，其中R1 代表C2-C4-烷基，其中烷基係經選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基及甲氧基， 及R2 代表氫，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉，其中氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基羰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及甲氧基甲基，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷可具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷之碳原子共同形成氧雜環丁烷或1,1-二氧離子基硫雜環丁烷，R3 代表氫、氟或甲氧基，及R4 代表氫，或R3 代表氫，及R4 代表氫、氟或甲氧基，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
較佳為式(I)化合物，其中R1 代表C2-C4-烷基，其中烷基係經選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基及甲氧基， 及R2 代表氫，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉，其中氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基羰基及甲基，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷可具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷之碳原子共同形成氧雜環丁烷，R3 代表氫，及R4 代表氫，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
較佳為式(I)化合物，其中R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷之碳原子共同形成氧雜環丁烷，R3 代表氫，及R4 代表氫，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
較佳為式(I)化合物，其中R1 代表C1-C6-烷基，其中烷基係經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、C1-C4-烷氧基及環烷基氧，及R2 代表氫或C1-C4-烷基，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成4-至7-員N-雜環，其中該N-雜環可經1至3個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基羰基、第三丁氧基羰基、胺基羰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基及鹵素，或其中該N-雜環可具有2個取代基，其與所附接該N-雜環之碳原子共同形成4-至6-員雜環，其中此雜環部份可經1至3個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、甲基及乙基，R3 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，及R4 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
較佳為式(I)化合物，其中R1 代表C2-C6-烷基，其中烷基係經選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、甲氧基及乙氧基， 及R2 代表氫，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡、嗎啉、硫嗎啉、1-氧離子基硫嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉，其中氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡、嗎啉、硫嗎啉、1-氧離子基硫嗎啉及1,1-二氧離子基硫嗎啉可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、羥基羰基、C1-C3-烷基及甲氧基，或其中氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡及嗎啉可具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡或嗎啉之碳原子共同形成氮雜環丁烷或氧雜環丁烷，其中此氮雜環丁烷或氧雜環丁烷部份可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：甲基及乙基，R3 代表氫，及R4 代表氫、氟或甲氧基，或R3 代表氫、氟或甲氧基，及R4 代表氫，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
亦較佳為式(I)化合物，其中R1 代表C2-C6-烷基，其中烷基係經選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、甲氧基及乙氧基，及R2 代表氫，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡、嗎啉、硫嗎啉、1-氧離子基硫嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉，其中氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡、嗎啉、硫嗎啉、1-氧離子基硫嗎啉及1,1-二氧離子基硫嗎啉可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、羥基羰基、C1-C3-烷基及甲氧基，或其中氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶及氮雜環庚烷可具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶或氮雜環庚烷之碳原子共同形成氮雜環丁烷或氧雜環丁烷，其中此氮雜環丁烷或氧雜環丁烷部份可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：甲基及乙基，R3 代表氫，及R4 代表氫、氟或甲氧基，或 R3 代表氫、氟或甲氧基，及R4 代表氫，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
亦較佳為式(I)化合物，其中R1 代表C2-C4-烷基，其中烷基係經選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基及甲氧基，及R2 代表氫，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉，其中氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、羥基、羥基羰基及甲基，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷可具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷之碳原子共同形成氧雜環丁烷，R3 代表氫，及R4 代表氫，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
亦較佳為式(I)化合物，其中 R1 代表C2-C6-烷基，其中烷基係經選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、甲氧基及乙氧基，及R2 代表氫，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
亦較佳為式(I)化合物，其中R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉，其中氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、羥基、羥基羰基及甲基，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷可具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷之碳原子共同形成氧雜環丁烷，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
亦較佳為式(I)化合物，其中R2代表氫。
亦較佳為式(I)化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子共同代表2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基。
亦較佳為式(I)化合物，其中R1及R2與其所附接之氮原子共同代表1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-基。
亦較佳為式(I)化合物，其中R3代表氫。
亦較佳為式(I)化合物，其中R4代表氫。
亦較佳為式(I)化合物，其中R3及R4代表氫。
基團之特定組合或較佳組合中明確說明之個別基團定義係與該明確說明之基團之特定組合分別獨立，亦可依需要被其他組合之基團定義置換。
極特別佳為上述兩種或更多種較佳範圍之組合。
本發明進一步提供一種製備式(I)化合物或其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物之方法，其中[A]由式(II)化合物
與式(III)化合物 其中R3及R4係如上述定義，於還原劑之存在下反應，產生式(IV)化合物 其中R3及R4係如上述定義，或[B]由式(IV)化合物 其中R3及R4係如上述定義，於酸之存在下反應，產生式(V)化合物 其中R3及R4係如上述定義，或[C]由式(VI)化合物 其中X 代表鹵素，較佳為氟、氯或溴，或磺醯基甲烷，及R5 代表C1-C4-烷基，較佳為甲基或乙基，於鹼之存在下與式(VII)化合物反應 其中R1及R2係如上述定義，產生式(VIII)化合物 其中R1、R2及R5係如上述定義，或 [D]由式(IX)化合物 其中R1及R2係如上述定義，與式(V)化合物 其中R3及R4係如上述定義，於脫水劑之存在下反應，產生式(I)化合物。
根據製法[A]之反應通常在惰性溶劑中，較佳在-20℃至60℃之溫度範圍下，於常壓下，及可視需要在鹼之存在下反應。
惰性溶劑為例如：醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或醚類，如：乙醚、二烷或四氫呋喃，或二甲基甲醯胺，或乙酸或冰醋酸，或二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。亦可能使用上述溶劑之混合物。較佳係二氯甲烷或四氫呋喃。
鹼類為例如：有機鹼，如：三烷基胺類，例如：三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基六氫吡啶、4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙基胺；較佳為二異丙基乙基胺。
還原劑為例如：氫硼化鈉、氫硼化鋰、氰基氫硼化鈉、氫化鋰鋁、雙-(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉或甲硼烷/四氫呋喃；較佳為三乙醯氧基氫硼化鈉。
式(II)及(III)化合物為已知者或可採用已知方法，由適當起始物合成。
式(IV)化合物之製法亦可包括以下製法來替代上述製法[A]，其中[E]由式(II)化合物
與式(III)化合物反應 其中R3及R4係如上述定義，產生式(IVa)化合物 其中R3及R4係如上述定義，或[F]由式(IVa)化合物 其中R3及R4係如上述定義， 於還原劑之存在下反應，產生式(IV)化合物。
根據製法[E]反應中之還原劑可為例如：氫硼化鈉、氫硼化鋰、氰基氫硼化鈉、氫化鋰鋁、雙-(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉、甲硼烷/四氫呋喃，或於鈀觸媒存在下之氫。
根據製法[B]反應通常在惰性溶劑中，較佳在-20℃至60℃之溫度範圍下，於常壓下進行。
惰性溶劑為例如：醇類，如：甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或醚類，如：乙醚、二烷或四氫呋喃，或二甲基甲醯胺，或二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。亦可能使用上述溶劑之混合物。較佳為二氯甲烷。
酸類為例如：鹽酸與三氟乙酸；較佳為鹽酸。此等酸類較佳係溶在惰性溶劑中後添加。較適合此目的之溶劑為二烷。
根據製法[C]反應通常在惰性溶劑中，較佳在0℃至80℃之溫度範圍下，於常壓下進行。
惰性溶劑為例如：醇類，如：異丙醇，或醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃或N-甲基嗎啉，或二甲基甲醯胺，或二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷，或乙腈。較佳為乙腈及N-甲基嗎啉。亦可能使用上述溶劑之混合物。
鹼類為例如：鹼金屬碳酸鹽，例如：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫銫，或有機鹼類，如：三烷基胺類，例如：三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基六氫吡啶、4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙基胺，較佳為碳酸鉀及碳酸鈉。
式(VI)及(VII)化合物為已知者或可採用已知方法，由適當起始物合成。
根據製法[D]反應通常在惰性溶劑中，若適當時在鹼之存在下，較佳在-30℃至50℃之溫度範圍下，於常壓下進行。
惰性溶劑為例如：鹵化烴類，如：二氯甲烷或三氯甲烷，烴類，如：苯、硝基甲烷、二烷、二甲基甲醯胺或乙腈。亦可能使用上述溶劑之混合物。特別佳為乙腈。
合適之脫水劑為例如：碳化二亞胺類，如，例如：,N,N'-二乙基-、N,N,'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N-(3-二甲基胺基異丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、N-環己基碳化二亞胺-N‘-丙基氧甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亞胺)或羰基化合物，如：羰基二咪唑，或1,2-唑鎓化合物，如：2-乙基-5-苯基-1,2-唑鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基唑鎓過氯酸鹽，或醯基胺基化合物，如：2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉，或丙烷膦酸酐(T3P)，或氯甲酸異丁酯，或雙-(2-側氧基-3-唑啶基)磷醯氯或苯并三唑基氧三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或1-羥基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或N-羥基琥珀醯亞胺，或其等與鹼之混合物。
鹼類為例如：鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫銫，或有機鹼類，如：三烷基胺類，例如：三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基六氫吡啶、4-二甲基胺基吡啶或二異丙基乙基胺，較佳為二異丙基乙基胺。
該縮合反應較佳係使用丙烷膦酸酐進行。
式(IX)化合物可由式(VIII)化合物之羧酸酯水解製得。
該水解反應通常在惰性溶劑中，於至少一種鹼之存在下，較佳於0℃至90℃之溫度範圍下，於常壓下進行。
鹼類為例如：鹼金屬氫氧化物，如：氫氧化鋰或氫氧化鈉，其分別可呈水溶液形式使用。較佳為氫氧化鋰及氫氧化鈉之水溶液。
惰性溶劑為例如：極性溶劑，如：醇類，例如：甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或醚類，如：乙醚、二烷、四氫呋喃或N-甲基嗎啉。亦可能使用上述溶劑之混合物。較佳為二烷、乙醇及四氫呋喃與甲醇之混合物。
此外，根據本發明式(I)化合物之製法亦可包括下列製法，其中[G]由式(IX)化合物 其中R1及R2係如上述定義，與4-六氫吡啶酮反應，產生式(X)化合物 其中R1及R2係如上述定義，或[H]由式(X)化合物 其中R1及R2係如上述定義，與式(III)化合物 其中R3及R4係如上述定義，於還原劑之存在下反應，產生式(I)化合物。
根據製法[G]反應係類似根據製法[D]反應進行。
根據製法[H]反應中之還原劑可為例如：氫硼化鈉、氫硼化鋰、氰基氫硼化鈉、氫化鋰鋁、雙-(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉或甲硼烷/四氫呋喃。
此外，根據本發明式(I)化合物之製法亦可包括下列製法，其中[I]由式(XI)化合物 其中X 代表鹵素，較佳為氟、氯或溴，或磺醯基甲烷與式(V)化合物 其中R3及R4係如上述定義， 於脫水劑之存在下反應，產生式(XII)化合物
其中R3及R4係如上述定義，且X 代表鹵素，較佳為氟、氯或溴，或磺醯基甲烷，或[J]由式(XII)化合物
其中R3及R4係如上述定義，且X 代表鹵素，較佳為氟、氯或溴，或磺醯基甲烷，與式(VII)化合物反應 其中R1及R2係如上述定義，產生式(I)化合物。
根據製法[I]反應述及之脫水劑可為例如：根據製法[D]反應相關說明中所述之彼等脫水劑。
根據製法[J]反應述及之還原劑可為例如：根據製法[A]反應相關說明中所述之彼等還原劑。
本發明進一步提供一種製備式(I)化合物或其鹽、其溶劑合物、 或其鹽之溶劑合物之方法，其中此製法包括根據已述製法之反應，其係選自下列組合之群中：[A]與[B]，[E]、[F]與[B]，[C]與[D]，[A]、[B]與[D]，[E]、[F]、[B]與[D]，[A]、[B]、[C]與[D]，及[E]、[F]、[B]、[C]及[D]。
式(I)化合物之製法可採用下列合成圖說明。
本發明亦提供式(VIII)或(IX)化合物 其中R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷之碳原子共同形成氧雜環丁烷，及R5 代表C1-C4-烷基，較佳為甲基或乙基，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
根據本發明化合物具有出人意料之外有用之醫藥活性範圍，包括有用之藥物動力學性質。其為選擇性腎上腺素受體α2C受體拮抗劑，會造成血管舒張及/或抑制血小板凝集及/或降低血壓及/或提高冠狀血流或周邊血流。因此，其適合治療及/或預防人類與動物之疾病，較佳為心血管病變、糖尿病微血管病變、糖尿病性肢端潰爛，特定言之促進糖尿病性足部潰爛之傷口癒合、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、周邊及心臟血管病變、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群、CREST症候群、微循環障礙、間歇性跛行、及周邊與自律神經病變。
特定言之，根據本發明化合物顯示在改變之病理生理條件下，依疾病選擇性改善周邊血流(微血管-及大血管循環)，例如：因糖尿病或動脈粥狀硬化所致者。
根據本發明化合物因此適用為治療及/或預防人類與動物疾病之醫藥。
因此，根據本發明化合物適用於治療心血管病變，如，例如：用於治療高血壓，用於原發性及/或續發性預防，及亦用於治療心臟衰竭，治療穩定性及不穩定性心絞痛、肺部高血壓、周邊及心臟血管病變(例如：周邊阻塞性疾病)、心律不整，用於治療血栓性栓塞疾病及局部缺血，如：心肌梗塞、中風、小中風及缺血發作、末梢循環不良，用於預防術後再狹窄，如：血栓溶解療法、經皮腔內血管造型術(PTA)、經皮腔內冠狀動脈血管造型術(PTCA)及繞道手術之後，及用於治療局部缺血症候群、動脈硬化、氣喘病變、泌尿生殖系統疾病，如，例如：攝護腺肥大、勃起功能障礙、雌性性功能障礙及尿失禁。
此外，根據本發明化合物可用於治療原發性及續發性雷諾氏症候群、微循環不良、間歇性跛行、周邊及自主神經病變、糖尿病微血管病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性肢端潰爛、糖尿病性勃起功能障礙、CREST症候群、紅斑、灰指甲、耳鳴、間歇暈眩、突發性耳聾、梅尼爾氏症(Menière’s disease)及風濕病。
根據本發明化合物進一步適合治療呼吸窘迫症候群及慢性阻塞性肺病(COPD)、急性與慢性腎衰竭、及促進傷口癒合，此時特定言之指糖尿病性傷口癒合。
此外，根據本發明化合物適合治療及/或預防糖尿病之合併症與/或後遺症。糖尿病之合併症與/或後遺症實例為糖尿病性心臟病變，如，例如：糖尿病性冠心病、糖尿病性微血管心絞痛(微血管心絞痛，MVD)、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性心肌病變與心肌梗塞、高血壓、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變、中風、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性肢端潰爛及糖尿病性足部症候群。此外，根據本發明化合物適合促進糖尿病性傷口癒合，特定言之用於促進 糖尿病性足部潰爛傷口癒合。促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合之定義為例如：改善傷口閉合。
根據本發明化合物進一步亦適合控制腦部血流，因此代表一種有效控制偏頭痛之藥劑。其亦適合預防及控制腦梗塞之後遺症(腦中風)，如：中風、腦局部缺血及腦外傷。根據本發明化合物同樣可用於控制疼痛狀態。
此外，根據本發明化合物亦可用於治療與/或預防微血管與大血管損傷(脈管炎)、再灌流傷害、動脈與靜脈血栓症、水腫、增生性病變(皮膚癌、脂肉瘤、胃腸道、肝、胰臟、腎臟、輸尿管、攝護腺及生殖道之癌瘤)、中樞神經系統病變及神經退化性病變(中風、阿茲海默症、帕金森氏症、失智、癲癇、抑鬱、多發性硬化、精神分裂症)、發炎病變、自體免疫病變(克隆氏(Crohn's)症、潰瘍性結腸炎、紅斑性狼瘡、類風濕關節炎、氣喘)、腎臟病變(腎小球性腎炎)、甲狀腺病變(甲狀腺功能亢進)、多汗症、胰臟病變(胰臟炎)、肝纖維化、皮膚病變(乾癬、痤瘡、濕疹、神經性皮炎、皮膚炎、角膜炎、瘡疤形成、疣形成、凍瘡)、皮膚移植、病毒病變(HPV、HCMV、HIV)、惡病質、骨質疏鬆症、失血管性骨壞死、痛風、尿失禁、傷口癒合、罹患鐮刀細胞貧血患者之傷口癒合、及新血管形成。
本發明進一步提供一種以根據本發明化合物於治療及/或預防病變，較佳為血栓性栓塞疾病及/或血栓性栓塞併發症上之用途。
本發明之“血栓性栓塞疾病”包括特定言之下列病變，如：ST段上升之心肌梗塞(STEMI)及非-ST段上升之心肌梗塞(non-STEMI)、穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛、冠狀動脈介入性治療(如：血管形成術、支架植入或主動脈冠狀動脈繞道手術)後之再閉鎖與再阻塞、周邊動脈閉鎖疾病、 肺栓塞、深部靜脈血栓症及腎靜脈血栓症、暫時性缺血發作及血栓性與栓塞性血栓中風、及肺高血壓。
因此，該等物質亦適合預防及治療心因性血栓性栓塞，如，例如：腦局部缺血、中風及全身性血栓性栓塞、及罹患急性、間歇性或持續性心臟心律不整(如，例如：心房顫動)之患者及彼等接受心律整流術之患者及心臟瓣膜異常或帶有血管內物體(如，例如：人工心臟瓣膜、導管、主動脈內球囊反搏療法及心律調節器)之患者之局部缺血。此外，根據本發明化合物適合治療瀰漫性血管內凝血症(DIC)。
血栓性栓塞併發症亦會出現在微小血管內溶血性貧血、體外循環(如，例如：血液透析、血液過濾、心室輔助器及人工心臟)、及人工心臟瓣膜中。
根據本發明化合物特別適合原發性與/或續發性預防及治療心臟衰竭。
本發明內容中，術語”心臟衰竭”亦包括更特定性或相關之疾病型態，如：右心臟衰竭、左心臟衰竭、全部心臟衰竭、局部缺血性心肌病變、擴張型心肌病變、先天性心臟缺陷、心臟瓣膜缺陷、與心臟瓣膜缺陷相關之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、綜合心臟瓣膜缺陷、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病變、心臟儲積病變、及舒張性心臟衰竭與收縮性心臟衰竭。
根據本發明化合物特別適合治療及/或預防心血管病變，特定言之心臟衰竭，及/或與糖尿病有關之循環不良及微血管病變。
根據本發明化合物亦適合原發性與/或續發性預防及治療兒童之上述病變。
本發明進一步提供一種根據本發明化合物，用於治療及/或預防病變(尤指上述病變)之方法。
本發明進一步提供一種以根據本發明化合物於治療及/或預防病變(尤指上述病變)上之用途。
本發明進一步提供一種以根據本發明化合物於製造用於治療及/或預防病變(尤指上述病變)之醫藥上之用途。
本發明進一步提供一種治療及/或預防病變(尤指上述病變)之方法，其係使用醫療有效量之根據本發明化合物。
本發明進一步提供一種上腺素受體α2C受體拮抗劑，用於治療及/或預防糖尿病之合併症與/或後遺症、糖尿病性心臟病變、糖尿病性冠心病、糖尿病性微血管心絞痛、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性心肌病變與心肌梗塞、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性肢端潰爛、糖尿病性足部症候群，用於促進糖尿病性傷口癒合、及用於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合之方法。
本發明進一步提供一種腎上腺素受體α2C受體拮抗劑，用於治療及/或預防糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、糖尿病性肢端潰爛、糖尿病性足部症候群，用於促進糖尿病性傷口癒合、及用於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合之方法。
本發明進一步提供一種競爭性腎上腺素受體α2C受體拮抗劑，用於治療及/或預防糖尿病之合併症與/或後遺症、糖尿病性心臟病變、 糖尿病性冠心病、糖尿病性微血管心絞痛、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性心肌病變與心肌梗塞、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性肢端潰爛、糖尿病性足部症候群，用於促進糖尿病性傷口癒合、及用於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合之方法。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種腎上腺素受體α2C受體拮抗劑，與一或多種惰性無毒之醫藥上合適之輔劑組合，用於治療及/或預防糖尿病之合併症與/或後遺症、糖尿病性心臟病變、糖尿病性冠心病、糖尿病性微血管心絞痛、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性心肌病變與心肌梗塞、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性肢端潰爛、糖尿病性足部症候群，用於促進糖尿病性傷口癒合、及用於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種腎上腺素受體α2C受體拮抗劑，與一或多種惰性無毒之醫藥上合適之輔劑組合，用於治療及/或預防糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、糖尿病性肢端潰爛、糖尿病性足部症候群，用於促進糖尿病性傷口癒合、及用於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種腎上腺素受體α2C受體拮抗劑，與一或多種惰性無毒之醫藥上合適之輔劑組合，用於治療及/或預防糖尿病之合併症與/或後遺症、糖尿病性心臟病變、糖尿病性冠心病、糖尿病性微血管心絞痛、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性心肌病變與心肌梗塞、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病 變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性肢端潰爛、糖尿病性足部症候群，用於促進糖尿病性傷口癒合、及用於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種腎上腺素受體α2C受體拮抗劑，與一或多種選自下列所組成之群組中之其他活性化合物組合：調控脂質代謝之活性化合物、抗糖尿病劑、降血壓劑、降低交感神經緊張度之藥劑、加強灌流及/或抗血栓藥劑，及抗氧化劑、醛固酮與鹽皮質激素受體拮抗劑、血管加壓素受體拮抗劑、有機硝酸鹽及NO供體、IP受體促效劑、促心肌收縮力化合物、鈣敏化劑、ACE抑制劑、cGMP-及cAMP-調控化合物、利鈉肽、不依賴NO之鳥苷酸環化酶刺激劑、不依賴NO之鳥苷酸環化酶活化劑、人嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制劑、抑制訊號轉導級聯之化合物、調控心臟能量代謝之化合物、趨化素受體拮抗劑、p38激酶抑制劑、NPY促效劑、食慾激素促效劑、厭食劑、PAF-AH抑制劑、消炎藥、止痛劑、抗抑鬱藥及其他精神病藥物。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種競爭性腎上腺素受體α2C受體拮抗劑，與另一或多種選自下列所組成之群組中之活性化合物組合：調控脂質代謝之活性化合物、抗糖尿病劑、降血壓劑、降低交感神經緊張度之藥劑、加強灌流及/或抗血栓藥劑，及抗氧化劑、醛固酮與鹽皮質激素受體拮抗劑、血管加壓素受體拮抗劑、有機硝酸鹽及NO供體、IP受體促效劑、促心肌收縮力化合物、鈣敏化劑、ACE抑制劑、cGMP-及cAMP-調控化合物、利鈉肽、不依賴NO之鳥苷酸環化酶刺激劑、不依賴NO之鳥苷酸環化酶活化劑、人嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制劑、抑制訊號轉導級聯之化合物、調控心臟能量代謝之化合物、趨化素受體拮抗劑、p38激酶抑制劑、NPY促效劑、食慾激素促效劑、厭食劑、PAF-AH抑制劑、消 炎藥、止痛劑、抗抑鬱藥及其他精神病藥物。
本發明進一步提供一種治療及/或預防人類與動物之糖尿病之合併症與/或後遺症、糖尿病性心臟病變、糖尿病性冠心病、糖尿病性微血管心絞痛、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性心肌病變與心肌梗塞、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性肢端潰爛、糖尿病性足部症候群、促進糖尿病性傷口癒合、及促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合之方法，其係投與有效量之至少一種腎上腺素受體α2C受體拮抗劑或包含至少一種腎上腺素受體α2C受體拮抗劑之醫藥。
本發明進一步提供一種治療及/或預防人類與動物之糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、糖尿病性肢端潰爛、糖尿病性足部症候群、促進糖尿病性傷口癒合、及促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合之方法，其係投與有效量之至少一種腎上腺素受體α2C受體拮抗劑或包含至少一種腎上腺素受體α2C受體拮抗劑之醫藥。
本發明進一步提供一種治療及/或預防人類與動物之糖尿病之合併症與/或後遺症、糖尿病性心臟病變、糖尿病性冠心病、糖尿病性微血管心絞痛、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性心肌病變與心肌梗塞、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性肢端潰爛、糖尿病性足部症候群、促進糖尿病性傷口癒合、及促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合之方法，其係投與有效量之至少一種競爭性腎上腺素受體α2C受體拮抗劑或包含至少一種競爭性腎上腺素受體α2C受體拮抗劑之醫藥。
根據本發明腎上腺素受體α2C受體拮抗劑為受體配體或阻斷或抑制腎上腺素受體α2C受體促效劑所誘發生物反應之化合物。根據本發明腎上腺素受體α2C受體拮抗劑包括例如：競爭性腎上腺素受體α2C受體拮抗劑、非競爭性腎上腺素受體α2C受體拮抗劑、腎上腺素受體α2C受體反向促效劑、及異位調控劑。
根據本發明化合物可以單獨使用或若需要時可以組合其他活性化合物使用。本發明進一步提供一種醫藥，其包含根據本發明化合物與一或多種其他活性化合物，特定言之用於治療及/或預防上述病變之化合物。適合組合使用之活性成份為例如：較佳為調控脂質代謝之活性成份、抗糖尿病劑、降血壓劑、加強灌流及/或抗血栓藥劑，及抗氧化劑、醛固酮-及鹽皮質激素受體拮抗劑、血管加壓素受體拮抗劑、有機硝酸鹽及NO供體、IP受體促效劑、促心肌收縮力活性化合物、鈣敏化劑、ACE抑制劑、cGMP-及cAMP-調控化合物、利鈉肽、不依賴NO之鳥苷酸環化酶刺激劑、不依賴NO之鳥苷酸環化酶活化劑、人嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制劑、抑制訊號轉導級聯之化合物、調控心臟能量代謝之化合物、趨化素受體拮抗劑、p38激酶抑制劑、NPY促效劑、食慾激素促效劑、厭食劑、PAF-AH抑制劑、消炎藥(COX抑制劑、LTB4受體拮抗劑、LTB4合成抑制劑)、止痛劑(阿斯匹靈)、抗抑鬱藥及其他精神病藥物。
本發明特定言之提供一種組合，其包含至少一種根據本發明化合物與至少一種修飾脂質代謝之活性化合物、抗糖尿病劑、降血壓活性化合物與/或具有抗血栓作用之藥劑。
根據本發明化合物較佳係與一或多種下述活性化合物組合： ●調控脂質代謝之活性成份，例如：較佳為選自斯達汀抑制素類(statins)之HMG-CoA還原酶抑制劑，如，例如：較佳為羅瓦斯達汀(lovastatin)、辛瓦斯達汀(simvastatin)、普瓦斯達汀(pravastatin)、弗瓦斯達汀(fluvastatin)、艾瓦斯達汀(atorvastatin)、樂瓦斯達汀(rosuvastatin)、希瓦斯達汀(cerivastatin)或必瓦斯達汀(pitavastatin)；HMG-CoA還原酶表現抑制劑、鲨烯合成抑制劑，如，例如：較佳為BMS-188494或TAK-475；ACAT抑制劑，如，例如：較佳為美利胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依鲁麥布(eflucimibe)或SMP-797；LDL受體誘導劑、膽固醇吸收抑制劑，如，例如：較佳為依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)；聚膽酸吸附劑，如，例如：較佳為消膽胺(cholestyramine)、膽利泊(colestipol)、膽利凡(colesolvam)、考來維他(CholestaGel)或考來替麥(colestimide)；膽酸再吸收抑制劑，如，例如：較佳為ASBT(=IBAT)抑制劑，如：抑百帕(elobixibat)(AZD-7806)、S-8921、AK-105、卡諾麥布(canosimibe)(BARI-1741、AVE-5530)、SC-435或SC-635；MTP抑制劑，如，例如：較佳為英普他派(implitapide)或JTT-130；脂酶抑制劑，如，例如：較佳為羅氏鮮(orlistat)；LpL活化劑、纖維酸類(fibrates)、菸鹼、CETP抑制劑，如，例如：較佳為托徹普(torcetrapib)、達希特利(dalcetrapib)(JTT-705)或CETP-疫苗(Avant)；PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑，如，例如：較佳為吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)與/或安得伯(endurobol)(GW-501516)、RXR調控劑、FXR調控劑、LXR調控劑、甲狀腺激素及/或甲狀腺擬似物，如，例如：較佳為D-甲狀腺素或3,5,3'-三碘甲狀腺胺酸(T3)、ATP檸檬酸裂解酶抑制劑、Lp(a)拮抗劑、大麻素受體1-拮抗劑，如，例如：較佳為利莫那班(rimonabant)或溴乙 那班(surinabant)(SR-147778)、瘦體素受體促效劑、鈴蟾素受體促效劑、組織胺受體促效劑、菸鹼受體促效劑，如，例如：較佳為菸鹼、脂倍坦(acipimox)、阿昔呋喃(acifran)或酒石酸菸醇(radecol)；及抗氧化劑/自由基清除劑，如，例如：較佳為丙丁酚(probucol)、琥珀克酚(succinobucol)(AGI-1067)、BO-653或AEOL-10150；●於Die Rote Liste 2014，第12章所述及之抗糖尿病劑，咸了解較佳係指胰島素及胰島素衍生物，及口服有效性降血糖活性化合物。此時，胰島素及胰島素衍生物包括源於動物、人類或生物技術之胰島素及其混合物。口服有效性降血糖活性化合物較佳者包括磺醯基脲類、雙胍類、美格列奈類(meglitinide)衍生物、糖苷酶抑制劑及PPAR-γ促效劑。可述及之磺醯脲類為例如：較佳為甲磺丁脲(tolbutamide)、乙磺己脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)或格列齊特(gliclazide)；可述及之雙脈類為例如：較佳為二甲雙胍(metformin)；可述及之美格列奈類(meglitinide)衍生物為例如：較佳為瑞格列奈(repaglinide)或那格列奈(nateglinide)；可述及之糖苷酶抑制劑為例如：較佳為米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)；二唑啶酮類、噻唑啶二酮類、GLP 1受體促效劑、升糖素拮抗劑、胰島素敏化劑、CCK 1受體促效劑、瘦體素受體促效劑、涉及刺激葡萄糖生成與/或葡萄糖分解作用之肝臟酵素之抑制劑、葡萄糖吸收與鉀通道開放劑之調控劑，如，例如：彼等說明於WO 97/26265及WO 99/03861；●降血壓活性化合物，例如：較佳為下列群組：鈣拮抗劑，如，例如：較佳為硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)；血管收縮素AII拮抗劑，如，例如：較佳為氯沙坦(losartan)、維沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、恩布沙坦 (embusartan)或特米沙坦(telmisartan)；ACE抑制劑，如，例如：較佳為那普利(enalapril)、卡特普利(captopril)、阮米普利(ramipril)、得拉普利(delapril)、弗辛普利(fosinopril)、奎諾普利(quinopril)、普靈普利(perindopril)或散得普利(trandopril)；β受體阻斷劑，如，例如：較佳為普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、汀洛爾(timolol)、本得洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、歐普洛爾(oxprenolol)、本布洛爾(penbutolol)、布普洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、咔唑洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、貝他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、匹梭洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)；α受體阻斷劑，如，例如：較佳為哌唑嗪(prazosin)；ECE抑制劑、-激酶抑制劑及血管肽酶抑制劑；及利尿劑，如，例如：較佳為環利尿劑，如：樂泄錠(furosemide)、布美他尼(bumetanide)或托拉塞米(torsemide)；或噻類(thiazide)或類似噻類利尿劑，如：氯噻類或氫氯噻類或A1拮抗劑，如：樂菲靈(rolofylline)、通普靈(tonopofylline)及SLV-320；●降低交感神經緊張度之製劑，如，例如：較佳為利血平(reserpine)、氯壓定(clonidine)或α-甲基多巴胺，或與鉀通道促效劑組合投藥，如，例如：較佳為蔓迪(minoxidil)、二氮嗪(diazoxide)、雙肼酞嗪(dihydralazine)或肼屈嗪(hydralazine)；●具有抗栓塞作用之製劑，如，例如：較佳為選自血小板凝集抑制劑族群，如，例如：阿斯匹靈、氯吡多(clopidogrel)、氯苄噻唑啶(ticlopidine)、希 樂塔唑(cilostazol)或雙嘧達莫(dipyridamole)；或抗凝血劑，如，例如：較佳為希美加曲(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)；GPIIb/IIIa拮抗劑，如，例如：較佳為替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)；Xa因子抑制劑，如，例如：較佳為係利伐沙(rivaroxaban)、抑賽班(edoxaban)(DU-176b)、阿哌沙班(apixaban)、奧塞班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、抑達肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428；肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物；或維生素K拮抗劑，如，例如：較佳為香豆素；●醛固酮及鹽皮質激素受體拮抗劑，如，例如：較佳為螺旋內酯固酮(spironolactone)、抑普酮(eplerenone)或菲利酮(finerenone)；●血管加壓素受體拮抗劑，如，例如：較佳為考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利伐普坦(lixivaptan)或史伐普坦(satavaptan)(SR-121463)；●有機硝酸鹽與NO供體，如，例如：較佳為硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝基甘油、單硝酸異山梨醇(isosorbide mononitrate)、二硝酸異山梨醇(isosorbide dinitrate)、嗎多明(molsidomine)或SIN-1，或與吸入性NO之組合；●IP受體促效劑，其較佳實例係伊洛前列素(iloprost)、曲前列素(treprostinil)、貝前列素(beraprost)及希樂普(selexipag)(NS-304)；●具有促心肌收縮力之化合物，較佳實例為：心臟糖苷類(地高辛(digoxin))、β-腎上腺素激導性與多巴胺激導性促效劑，如：異丙腎上腺素 (isoproterenol)、腎上腺素、去甲基腎上腺素、多巴胺或多保他命(dobutamine)；●鈣敏化劑，較佳實例為：左西孟旦(levosimendan)；●抑制環狀鳥嘌呤核苷單磷酸(cGMP)及/或環狀腺苷單磷酸(cAMP)降解之化合物，例如：磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4與/或5之抑制劑，尤指PDE 5抑制劑，如：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)與他達拉非(tadalafil)，及PDE 3抑制劑，如：米力農(milrinone)；●利鈉肽類，例如：心房利鈉肽(ANP，阿那立肽(anaritide))、B-型利鈉肽或腦利鈉肽(BNP，奈西利肽(nesiritide))、C-型利鈉肽(CNP)及尿舒張素(urodilatin)；●不依賴NO，但依賴血紅素之鳥苷酸環化酶刺激劑，如：尤指說明於WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301及WO 03/095451之化合物；●不依賴NO且不依賴血紅素之鳥苷酸環化酶活化劑，如：尤指說明於WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462及WO 02/070510之化合物；●人嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)抑制劑，例如：西維來司(sivelestat)與DX-890(Reltran)；●抑制訊號轉導級聯之化合物，例如：酪胺酸激酶抑制劑及多激酶抑制劑，尤指蕾莎瓦(sorafenib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、及埃羅替尼(erlotinib)；及/或●影響心臟能量代謝之化合物，如，例如：乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸鹽、雷諾(ranolazine)與曲美他嗪(trimetazidine)。
本發明內容中，特別佳為一種組合，其包含至少一種根據本發明化合物與一或多種選自下列所組成之群組中之其他活性化合物： HMG-CoA還原酶抑制劑(斯達汀抑制素類)、利尿劑、β-受體阻斷劑、有機硝酸鹽及NO供體、ACE抑制劑、血管收縮素AII拮抗劑、醛固酮及鹽皮質激素受體拮抗劑、血管加壓素受體拮抗劑、血小板凝集抑制劑及抗凝血劑；及其於治療與/或預防上述病變上之用途。
本發明內容中，特別佳為一種組合，其包含至少一種根據本發明化合物與一或多種選自下列所組成之群組中之其他活性化合物：肝素、抗糖尿病劑、ACE抑制劑、利尿劑及抗生素；及其於促進糖尿病性傷口癒合及於治療與/或預防糖尿病性肢端潰爛，特定言之於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合之方法上之用途。
本發明內容中，特別佳為一種以至少一種根據本發明化合物於促進糖尿病性傷口癒合及於治療與/或預防糖尿病性肢端潰爛，特定言之促進糖尿病性足部潰爛之傷口癒合之方法上之用途，其中係在一或多種下列物理性與/或局部療法中另外使用式(I)化合物：處理傷口，如：敷料、傷口切除、穿適當鞋子來減輕體重、PDGF(Regranex)、高壓氧療法、利用負壓之傷口療法。
根據本發明化合物可具有全身與/或局部作用性。為了此目的，其可依合適方式投藥，例如：經口、非經腸式、經肺、鼻、舌下、舌部、頰內、直腸、皮膚、穿皮式、結膜或耳朵途徑，或呈植入物或人工支架投藥。
根據本發明化合物可針對此等投藥途徑，呈合適之投藥劑型投藥。
適合經口投藥之劑型可為彼等依據先前技藝發揮功能且可以快速及/或依修飾形式傳送根據本發明化合物之型式，其包含呈結晶及/或非晶型及/或溶解型之根據本發明化合物，例如：錠劑(無包衣或有包衣錠 劑，例如：包覆腸溶性包衣或不溶解或可延緩溶解之包衣，以控制根據本發明化合物之釋放)、可於口中迅速崩解之錠劑、或膜衣錠/粉片、膜衣錠/冷凍乾燥物、膠囊(例如：硬式或軟式明膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸式投藥法可避開吸收步驟進行(例如：經靜脈內、經動脈內、經心臟內、經脊柱內或經腰椎內途徑)，或包括吸收作用進行(例如：經肌內、皮下、皮內、經皮膚或經腹膜內途徑)。適合非經腸式投藥之投藥劑型包括呈溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末之注射與輸液調配物。
以經口投藥較佳。
以式(I)化合物於促進糖尿病性傷口癒合，特定言之促進糖尿病性足部潰爛之傷口癒合之用途實例中，較佳係除了經口投藥外，亦可呈局部用調配物之型式投藥。
其他合適投藥途徑實例為：吸入式醫藥(包括粉劑吸入器、噴霧劑)、鼻滴劑、溶液或噴液；供舌部、舌下或頰內投藥之錠劑、膜衣錠/粉片或膠囊、栓劑、耳朵或眼睛用製劑、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、穿皮式醫療系統(例如：膏藥)、乳劑、糊劑、泡沫劑、灑粉、植入物或人工支架。
根據本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身已知方式，與惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑混合進行。此等賦形劑特別包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定 劑(例如：抗氧化劑，例如：抗壞血酸)、著色劑(例如：無機色素，例如：氧化鐵)與香料及/或氣味矯正劑。
本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種本發明化合物，較佳為與一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑一起組合，並提供其於上述目的上之用途。
通常，已發現經口投藥時之合宜投藥量為每24小時投與約0.1至250mg，較佳為每24小時投與0.1至50mg，以達到有效結果。該劑量可以每天分成許多小劑量投藥。其實例為每天投藥2次或3次。
儘管如此，仍可能有必要偏離上述劑量，明確言之依體重、投藥途徑、個人對活性化合物之反應、製劑性質及投藥時間或間隔而變化。
本發明進一步提供一種上述式(I)化合物，用於治療及/或預防原發性與續發性糖尿病微血管病變、糖尿病性傷口癒合、糖尿病性肢端潰爛，特定言之促進糖尿病性足部潰爛之傷口癒合、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、周邊及心血管疾病、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群、CREST症候群、微循環障礙、間歇性跛行、及周邊與自律神經病變之方法。
本發明進一步提供一種上述式(I)化合物，用於治療及/或預防原發性與續發性心臟衰竭、周邊及心臟循環不良、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群、微循環障礙、間歇性跛行、周邊與自律神經病變、糖尿病微血管病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性肢端潰爛及CREST症候群，及用於糖尿病性傷口癒合，特定言之用於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合之方法。
本發明進一步提供一種上述式(I)化合物，用於製備醫藥，供治療及/或預防原發性與續發性糖尿病微血管病變、糖尿病性傷口癒合、糖尿病性肢端潰爛，特定言之促進糖尿病性足部潰爛之傷口癒合、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、周邊及心血管疾病、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群、CREST症候群、微循環障礙、間歇性跛行、及周邊與自律神經病變。
本發明進一步提供一種以上述式(I)化合物於製備醫藥上之用途，其係用於治療及/或預防原發性與續發性心臟衰竭、周邊及心臟循環不良、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群、微循環障礙、間歇性跛行、周邊與自律神經病變、糖尿病微血管病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性肢端潰爛及CREST症候群，及亦用於糖尿病性傷口癒合，特定言之用於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合。
本發明進一步提供一種包含上述式(I)化合物與一或多種惰性無毒之醫藥上合適輔劑組合之醫藥。
本發明進一步提供一種包含上述式(I)化合物與與另一或多種選自下列所組成之群組中之活性化合物組合之醫藥：調控脂質代謝之活性化合物、抗糖尿病劑、降血壓劑、降低交感神經緊張度之藥劑、加強灌流及/或抗血栓藥劑，及抗氧化劑、醛固酮與鹽皮質激素受體拮抗劑、血管加壓素受體拮抗劑、有機硝酸鹽及NO供體、IP受體促效劑、促心肌收縮力化合物、鈣敏化劑、ACE抑制劑、cGMP-及cAMP-調控化合物、利鈉肽、不依賴NO之鳥苷酸環化酶刺激劑、不依賴NO之鳥苷酸環化酶活化劑、人嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制劑、抑制訊號轉導級聯之化合物、調控心臟能 量代謝之化合物、趨化素受體拮抗劑、p38激酶抑制劑、NPY促效劑、食慾激素促效劑、厭食劑、PAF-AH抑制劑、消炎藥、止痛劑、抗抑鬱藥及其他精神病藥物
本發明進一步提供一種上述醫藥，其係用於治療及/或預防原發性與續發性糖尿病微血管病變、糖尿病性傷口癒合、糖尿病性肢端潰爛，特定言之促進糖尿病性足部潰爛之傷口癒合、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、周邊及心血管疾病、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群、CREST症候群、微循環障礙、間歇性跛行、及周邊與自律神經病變。
本發明進一步提供一種如上述醫藥，其係用於治療及/或預防原發性與續發性心臟衰竭、周邊及心臟循環不良、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群、微循環障礙、間歇性跛行、周邊與自律神經病變、糖尿病微血管病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性肢端潰爛及CREST症候群，及用於糖尿病性傷口癒合，特定言之用於促進糖尿病性足部潰爛傷口癒合。
本發明進一步提供一種治療及/或預防人類與動物之原發性與續發性糖尿病微血管病變、糖尿病性傷口癒合、糖尿病性肢端潰爛，特定言之促進糖尿病性足部潰爛之傷口癒合、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、周邊及心血管疾病、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群、CREST症候群、微循環障礙、間歇性跛行及周邊與自律神經病變之方法，其係投與有效量之至少一種上述式(I)化合物或上述醫藥。
本發明進一步提供一種治療及/或預防人類與動物之原發性 與續發性心臟衰竭、周邊及心臟循環不良、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群、微循環障礙、間歇性跛行、周邊與自律神經病變、糖尿病微血管病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性肢端潰爛及CREST症候群，及用於糖尿病性傷口癒合，特定言之促進糖尿病性足部潰爛之傷口癒合之方法，其係投與有效量之至少一種上述式(I)化合物或上述醫藥。
除非另有說明，否則下列試驗與實例中之百分比係重量百分比；份量數指重量份數。溶劑比例、稀釋比例與液體/液體溶液之濃度數值分別以體積表示。"w/v"意指"重量/體積"。例如："10% w/v"意指：包含10g物質之100ml溶液或懸浮液。
圖1：B-2h)檢視會影響傷口癒合之物質(潰瘍模式)。於dbdb小鼠中，相對於安慰劑處理組動物之殘留傷口面積%。平均值±SEM(n=10)。
圖2：B-2l)投與物質後之心跳速率以時間[h]為函數之變化%(實例8)
圖3：B-2l)投與物質後之平均動脈血壓以時間[h]為函數之變化%(實例8)
圖4：B-2l)投與物質後之心跳速率以時間[h]為函數之變化%(對照實例ORM12741)
圖5：B-2l)投與物質後之平均動脈血壓以時間[h]為函數之變化%(對照實例ORM12741)
若下文說明之本發明合成中間物與實施例中，化合物係呈相 應鹼或酸之鹽型時，採用各製備法與/或純化法所得此等鹽類之確實化學計量組成通常未知。除非另有更詳細說明，否則外加在名稱與結構式上之如："鹽酸鹽"、"三氟乙酸鹽"、"草酸鹽"、"鈉鹽"或"x HCl"、"x CF3COOH"、"xC2O4 2-"、"x Na+"並無意代表此等鹽類之化學計量，而係僅說明本文所涵括形成鹽組份之特徵。
此點同樣適用於採用未知之化學計量組成份(若有指定型態時)之呈溶劑合物(例如：水合物)說明之製法與/或純化法製得之合成中間物或實施例或其鹽。
實例 縮寫：
LC-MS及HPLC方法：
方法1(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 1mm；移動相A：1升水+0.25ml 99%強度之甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25ml 99%強度之甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法2(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 1mm；移動相A：1升水+0.25ml 99%強度之甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25ml 99%強度之甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法3(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30 x 2mm；移動相A：1升水+0.25ml 99%強度之甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25ml 99%強度之甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV檢測：208-400nm。
方法4(LC-MS)：儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm x 1mm；移動相A：1升水+0.5ml 50%強度之甲酸，移動相B：1升乙腈+0.5ml 50%強度之甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.1min 90% A→1.5min 10% A→2.2min 10% A；烘箱：50℃；流速：0.33ml/min；UV檢測：210mm。
方法5(LC-MS)：MS儀器型態：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC儀器型態：Agilent 1100系列；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm；移動相A：1升水+0.5ml 50%強度之甲酸，移動相B：1升乙腈+0.5ml 50%強度之甲酸；梯度：0.0min 100% A→3.0min 10% A→4.0min 10% A→4.01min 100% A(flow rate：2.5ml)→5.00min 100% A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV檢測：210nm。
方法6(LC-MS)：MS儀器型態：Waters ZQ；HPLC儀器型態：Agilent 1100系列；UV DAD；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm；移動相A：1升水+0.5ml 50%強度之甲酸，移動相B：1升乙腈+0.5ml 50%強度 之甲酸；梯度：0.0min 100% A→3.0min 10% A→4.0min 10% A→4.1min 100%；烘箱：55℃；流速：2ml/min；UV檢測：210nm。
方法7(LC-MS)：MS儀器：Waters(Micromass)QM；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50mm 3.5微米；移動相A：1升水+0.01莫耳碳酸銨，移動相B：1升乙腈；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV檢測：210mn。
方法8(LC-MS)：MS儀器：Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：YMC-Triart C18 3μ 50 x 3mm；移動相A：1升水+0.01莫耳碳酸銨，移動相B：1升乙腈；梯度：0.0min 100% A→2.75min 5% A→4.5min 5% A；烘箱：40℃；流速：1.25ml/min；UV檢測：210nm
方法9(製備性HPLC)：管柱：Waters XBridge，50 x 19mm，10μm，移動相A：水+0.5%氫氧化銨，移動相B：乙腈，5min=95% A，25min=50% A，38min=50% A，38.1min=5% A，43min=5% A，43.01min=95% A，48.0min=5% A；流速20ml/min，UV檢測：210nm。
出示NMR數據，除非訊號被溶劑遮蔽。
起始物 實例1A
4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯
取150g(753mmol)4-側氧基六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯及120g(903mmol)1,2,3,4-四氫異喹啉溶於1500ml THF，添加239g(1129mmol)三乙醯氧基氫硼化鈉，並保持混合物之溫度在約30℃下。再於室溫下攪拌混合物約1h，然後添加約1000ml飽和碳酸氫鈉溶液。混合物使用約500ml乙酸乙酯萃取。有機相再使用500ml飽和碳酸氫鈉溶液及200ml飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相隨後經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。產生234g(98%理論值)目標產物，其未進一步純化即進行處理。
LC-MS[方法1]：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=317(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.47(s,9 H)1.48-1.60(m,2 H)1.75-1.94(m,3 H)2.56-2.66(m,1 H)2.67-2.81(m,2 H)2.81-2.93(m,4 H)3.78(s,2 H)4.08-4.27(m,1 H)6.98-7.05(m,1 H)7.07-7.14(m,3 H)。
實例2A
2-(六氫吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
取210g(664mmol)實例1A化合物溶於1600ml二氯甲烷，添加830ml(3318mmol)4M鹽酸之二烷溶液，並保持混合物之溫度在25-30℃下。添加約1/3後，產物開始結晶。再於室溫下攪拌混合物約20h，然後添加約 2000ml第三丁基甲基醚。抽吸濾出所得沉澱，使用第三丁基甲基醚洗滌，及減壓乾燥。產生185g(97%理論值)目標產物之白色固體。
LC-MS[方法7]：Rt=2.08min；MS(ESIpos)：m/z=217(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.96-2.20(m,2H),2.28-2.44(m,2H),2.81-3.51(m,6H),3.51-3.80(m,3H),4.33-4.51(m,2H),7.17-7.35(m,4H),8.92-9.10(m,1H),9.12-9.32(m,1H),11.47(br.s,1H)。
實例3A
4-(7-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯
取1.40g(7.03mmol)4-側氧基六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯、1.58g(8.43mmol)7-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽及2.45ml(14.05mmol)N,N-二異丙基乙基胺溶於50ml二氯甲烷，添加約1.5g分子篩(4Å)。該懸浮液於室溫下攪拌1h。隨後添加2.23g(10.54mmol)三乙醯氧基氫硼化鈉，及於室溫下攪拌混合物18h。操作時，混合物使用約50ml二氯甲烷稀釋，及使用約100ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次。合併之水相使用約50ml二氯甲烷萃取一次。混合物使用約500ml乙酸乙酯萃取。有機相再使用500ml飽和碳酸氫鈉溶液及200ml飽和氯化鈉溶液洗滌。合併之有機相隨後經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。所得殘質經矽膠層析法純化(使用環己烷/乙酸乙酯5：1-2：1溶離)。產生1.58g(67%理論值)目標產物。
LC-MS[方法3]：Rt=0.62min；MS(ESIpos)：m/z=335(M+H)+
實例4A
7-氟-2-(六氫吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
取1.58g(4.72mmol)實例3A化合物溶於約30ml二氯甲烷，添加7.1ml(28.35mmol)4M鹽酸之二烷溶液。再於室溫下攪拌混合物約20h，隨後添加約100ml乙醚。抽吸濾出所得沉澱，使用乙醚洗滌，及於HV下乾燥。產生1.17g(81%理論值)目標產物之白色固體。
LC-MS[方法3]：Rt=0.18min；MS(ESIpos)：m/z=235(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.96-2.17(m,2 H),2.27-2.43(m,2 H),2.85-3.08(m,3 H),3.50-3.62(m,1 H),3.20-3.47(m,3H),3.63-3.78(m,1 H),4.30-4.58(m,2 H),7.07-7.17(m,2 H),7.21-7.41(m,1 H),8.86-9.26(m,1 H),11.49-11.79(m,2 H)。
實例5A
4-(6-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯
取1.73g(8.66mmol)4-側氧基六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯、1.95g(10.39mmol)6-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽及3.02ml(17.32mmol)N,N-二異丙基乙基胺溶於50ml二氯甲烷，及添加約10g分子篩(4Å)。該懸浮液於室溫下攪拌1h。隨後添加2.75g(12.99mmol)三乙醯氧基氫硼化鈉，及於室溫下攪拌混合物18h。操作時，混合物使用約50ml二氯甲烷稀釋，及使用約100ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次。合併之水相使用約50ml二氯甲烷萃取一次。混合物使用約500ml乙酸乙酯萃取。有機相再使用500ml飽和碳酸氫鈉溶液及200ml飽和氯化鈉溶液洗滌。合併之有機相隨後經硫酸鈉脫水， 過濾及濃縮。所得殘質經矽膠層析法純化(使用環己烷/乙酸乙酯2：1-1：1溶離)。產生2.73g(94%理論值)目標產物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=335(M+H)+
實例6A
6-氟-2-(六氫吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
取2.73g(8.16mmol)實例5A化合物溶於約60ml二氯甲烷中，添加10.2ml(40.82mmol)4M鹽酸之二烷溶液。再於室溫下攪拌混合物約20h後，添加約100ml乙醚。濾出所得沉澱，使用乙醚洗滌，及於HV下乾燥。產生2.24g(89%理論值)目標產物之白色固體。
LC-MS MS[方法8]：Rt=2.20min；MS(ESIpos)：m/z=235(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.99-2.15(m,2 H),2.28-2.42(m,2 H),2.85-3.11(m,3 H),3.50-3.62(m,1 H),3.24-3.48(m,3H),3.50-3.72(m,2 H),4.30-4.50(m,2 H),7.10-7.19(m,2 H),7.25-7.34(m,1 H),9.04(s br,1 H),9.24(s br,1 H),11.65(s br,1 H)。
實例7A
4-(7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯
類似實例5A化合物，由3.27g(16.42mmol)4-側氧基六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯、3.93g(10.39mmol)7-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽及5.72ml(32.84mmol)N,N-二異丙基乙基胺與5.22g(24.63mmol)三乙醯氧基氫硼化 鈉反應。產生5.33g(92%理論值)目標產物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.60min；MS(ESIpos)：m/z=347(M+H)+
實例8A
7-甲氧基-2-(六氫吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
類似實例6A化合物，由5.33g(15.17mmol)實例7A化合物與22.75mg(91.01mmol)4M鹽酸之二烷溶液反應。產生4.39g(91%理論值)目標產物之白色固體。
LC-MS MS[方法8]：Rt=3.04min；MS(ESIpos)：m/z=247(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.97-2.05(m,2 H)2.25-2.42(m,2 H)2.84-3.03(m,3 H)3.11-3.22(m,1 H)3.30-3.61(m,4 H),3.62-3.71(m,1 H),3.74(s,3 H,)4.31-4.47(m,2 H),6.83(s,1 H),6.89(d,1 H),7.17(d,1 H),8.89-9.04(m,2 H),11.21(br.s,1 H)。
實例9A
4-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯
類似實例5A化合物，由2.59g(13.02mmol)4-側氧基六氫吡啶-1-羧酸第三丁基酯及2.55g(15.62mmol)6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉與4.14g(19.53mmol)三乙醯氧基氫硼化鈉反應。產生4.28g(91%理論值)目標產物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.65min；MS(ESIpos)：m/z=347(M+H)+
實例10A
6-甲氧基-2-(六氫吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
類似化合物實例6A，由4.28g(11.86mmol)實例9A化合物與17.79mg(71.15mmol)4M鹽酸之二烷溶液反應。產生3.50g(92%理論值)目標產物之白色固體。
LC-MS MS[方法8]：Rt=2.62min；MS(ESIpos)：m/z=247(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.97-2.13(m,2 H),2.27-2.41(m,2 H),2.85-3.06(m,3 H),3.11-3.49(m,4 H),3.49-3.71(m,2 H),3.75(s,3 H),4.26-4.43(m,2 H),6.81-6.89(m,2 H),7.15(d,1 H),8.88-9.20(m,2 H),11.31(br.s,1 H)。
實例11A
2-[(2-甲氧基乙基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙基酯
滴加0.42ml(4.8mmol)2-甲氧基乙基胺至含1.00g(4.34mmol)2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-羧酸乙基酯及1.80g(13.0mmol)碳酸鉀之10ml乙腈懸浮液中。於室溫下攪拌4h後，反應混合物濃縮，殘質溶於二氯甲烷與水中。分相，水相使用二氯甲烷萃取，合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。粗產物經矽膠層析法純化(使用環己烷/乙酸乙酯95：5-70：30溶離)，產生485mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.69min；MS(ESIpos)：m/z=226(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(t,3H),3.25(s,3H),3.43-3.57(m,4H),4.26(q,2H),8.06(br.s.,1H),8.67-8.77(m,2H)。
實例12A
2-[(2-甲氧基乙基)胺基]嘧啶-5-羧酸
添加10.8ml 1N氫氧化鈉溶液至含485mg(2.15mmol)2-[(2-甲氧基乙基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙基酯之10ml二烷溶液中，於室溫下攪拌混合物4h。操作時，反應混合物濃縮，及使用1N鹽酸酸化。濾出所得沉澱，使用水洗滌2次，及於HV下乾燥。產生280mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=0.44min；MS(ESIpos)：m/z=198(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.25(s,3H),3.42-3.56(m,4H),7.99(t,1H),8.63-8.76(m,2H),12.7(br.s,1H)。
實例13A
(rac)-2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例11A化合物，由493mg(4.8mmol)1-甲氧基-2-胺基丁烷、1.00g(4.34mmol)2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-羧酸乙基酯與1.80g(13.0mmol)碳酸鉀於10ml乙腈中反應。產生412mg(37%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=2.56min；MS(ESIpos)：m/z=254(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86(t,3H),1.28(t,3H),1.39-1.53(m,1H),1.59(dd,1H),3.24(s,3H),3.27-3.35(m,1H),3.36-3.42(m,1H), 4.07-4.18(m,1H),4.25(q,2H),7.92(d,1H),8.65-8.75(m,2H)。
實例14A
(rac)-2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸
由412mg(1.63mmol)實例13A化合物類似實例12A化合物進行反應。產生280mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=226(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86(t,3H),1.39-1.53(m,1H),1.53-1.68(m,1H),3.24(s,3H),3.27-3.34(m,1H在水訊號之下),3.36-3.42(m,1H),4.06-4.17(m,1H),7.82(d,1H),8.63-8.74(m,2H),12.66(br.s,1H)。
實例15A
(rac)-2-[(1-羥基丁烷-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙基酯
類似實例11A化合物，由0.45ml(4.8mmol)DL-2-胺基-1-丁醇、1.00g(4.34mmol)2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-羧酸乙基酯及1.80g(13.0mmol)碳酸鉀於10ml乙腈中反應。產生485mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=240(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.81-0.90(t,3H),1.28(t,3H),1.37-1.51(m,1H),1.60-1.73(m,1H),3.34-3.41(m,1H),3.42-3.50(m,1H),3.89-3.99(m,1H),4.25(q,2H),4.66(t,1H),7.78(d,1H),8.70(d,2H)。
實例16A
(rac)-2-[(1-羥基丁烷-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸
添加1.4mg(4.05mmol)3N氫氧化鈉溶液至含485mg(2.03mmol)實例15A化合物之5.0ml乙醇溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。操作時，反應混合物使用1N HCl酸化。濾出所得沉澱，使用水洗滌2次，及於HV下乾燥。水相隨後使用各30ml乙酸乙酯萃取2次，及有機相經硫酸鎂脫水，過濾及濃縮。共產生250mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.44min；MS(ESIpos)：m/z=212(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86(t,3H),1.34-1.52(m,1H),1.56-1.74(m,1H),3.31-3.50(m,3H),3.84-3.99(m,1H),7.67(d,1H),8.68(d,2H),12.67(br.s,1H)。
實例17A
2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-羧酸甲基酯
取14.70g(85.18mmol)2-氯嘧啶-5-羧酸甲基酯溶於200ml乙腈，添加41.20mg碳酸鉀(298.14mmol)。隨後添加24.17g(127.77mmol)2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽(根據Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4512-4515製備)，混合物於60℃下攪拌約16h。混合物隨後與水攪拌，使用各200ml乙酸乙酯萃取3次。水相使用約200ml二氯甲烷萃取一次。合併之有機相經硫酸鈉 脫水，過濾及濃縮。殘質與約200ml乙醚攪拌。抽吸濾出沉澱之固體，使用少量乙醚洗滌及於HV下乾燥。產生17.70g(88%理論值)目標化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=236(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.33(s,3H),4.32(s,4H),4.73(s,4H),8.70-8.81(m,2H)。
實例18A
2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-羧酸
先添加17.7g 2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-羧酸甲基酯(75mmol)至120ml乙醇中後，添加148ml 1莫耳濃度氫氧化鈉溶液，於室溫下攪拌混合物一夜。混合物濃縮，然後先溶於約150ml中後，使用1M鹽酸調整至pH 5。抽吸濾出沉澱產物，及使用水洗滌。產生16.3g產物(98%理論值)。
LC-MS[方法7]：Rt=0.53min；MS(ESIpos)：m/z=222(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.30(s,4H),4.73(s,4H),8.74(s,2H),12.87(br.s,1H)。
實例19A
2-[(2R)-2-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-1-基]嘧啶-5-羧酸乙基酯
滴加818mg(4.78mmol)D-脯胺酸第三丁基酯至含1.00g(4.34mmol)2-(甲 基磺醯基)嘧啶-5-羧酸乙基酯與2.40g(17.4mmol)碳酸鉀之10ml乙腈懸浮液中。於室溫下攪拌一夜後，反應混合物使用乙酸乙酯稀釋及過濾，殘質使用乙酸乙酯/二氯甲烷洗滌，濾液濃縮。粗產物經矽膠層析法純化(使用環己烷/乙酸乙酯95：5-70：30溶離)，產生564mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=322(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(t,3H),1.37(s,9H),1.87-2.04(m,3H),2.26-2.39(m,1H),3.57-3.75(m,2H),4.27(q,2H),4.44-4.48(m,1H),8.74(d,1H),8.83(d,1H)。
實例20A
2-[(2R)-2-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-1-基]嘧啶-5-羧酸
添加8.6ml 1N氫氧化鋰溶液至含564mg(1.76mmol)實例19A化合物之20ml THF/甲醇(5：1)溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。操作時，反應混合物濃縮，使用6N鹽酸酸化及濃縮。所得殘質與水磨製。濾出沉澱固體，使用水洗滌，及於50℃之真空烘箱中乾燥。產生400mg(78%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=294(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(s,9H),1.87-2.04(m,3H),2.25-2.37(m,1H),3.56-3.73(m,2H),4.41-4.49(m,1H),8.71(d,1H),8.81(d,1H),12.41-13.33(br.s,1H)。
實例21A
1-(5-{[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基]羰基}嘧啶-2-基)-D-脯胺酸第三丁基酯
類似實例1化合物，由100mg(0.341mmol)實例20A化合物及99mg(0.341mmol)實例2A化合物與0.42ml(2.4mmol)N,N-二異丙基乙基胺及0.24ml(0.41mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)反應。產生97mg(58%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=2.98min；MS(ESIpos)：m/z=492(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38(s,9H),1.45-1.62(m,2H),1.76-1.90(m,2H),1.90-2.04(m,3H),2.26-2.37(m,1H),2.65-2.74(m,1H),2.77(s,4H),2.80-3.25(m,2H),3.5-5.0(br m,2H),3.57-3.67(m,2H),3.70(s,2H),4.37-4.45(m,1H),7.00-7.12(m,4H),8.39-8.53(m,2H)。
實例22A
2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-基)嘧啶-5-羧酸甲基酯
先添加55mg 2-氯嘧啶-5-羧酸甲基酯(0.32mmol)及43mg硫嗎啉1,1-二氧化物(0.32mmol)至1ml N-甲基嗎啉酮中後，添加40mg碳酸鈉(0.38mmol)。混合物隨後於100℃下攪拌20h。混合物與水攪拌，及抽吸濾出沉澱產物，及使用水洗滌。產生62mg(72%理論值)目標化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=272(M+H)+
實例23A
2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-基)嘧啶-5-羧酸
取69mg(0.25mmol)實例22A化合物溶於2ml甲醇/THF 1/1中，隨後添加0.25ml 2N氫氧化鈉溶液(0.50mmol)。混合物於70℃下攪拌1h。混合物濃縮，及溶於水中。混合物隨後使用1N鹽酸水溶液酸化，及使用約20ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘質於HV下乾燥。產生52g(79%理論值)標題化合物，其未進一步純化即進行反應。
LC-MS[方法1]：Rt=0.48min；MS(ESIpos)：m/z=258(M+H)+
實例24A
2-[-2,6-二甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-羧酸甲基酯(順式異構物)
先添加150mg 2-氯嘧啶-5-羧酸甲基酯(0.87mmol)及150mg 2,6-二甲基嗎啉(1.30mmol)至3ml乙腈中後，添加420mg碳酸鉀(3.04mmol)。混合物隨後於60℃下攪拌20h。混合物與水攪拌後，使用約20ml乙酸乙酯萃取2次。有機相經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。粗產物經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1-5：1)。產生124mg(57%理論值)目標化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=252(M+H)+
實例25A
2-[-2,6-二甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-羧酸(順式異構物)
先添加124mg(0.49mmol)實例24A化合物至2ml甲醇/THF 1：1中後，添加0.49ml 2N氫氧化鈉溶液。混合物於70℃下攪拌1h。混合物濃縮，及溶於水中。混合物隨後使用1N鹽酸水溶液酸化及使用約20ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘質於HV下乾燥。產生106g(91%理論值)標題化合物，其未進一步純化即進行反應。
LC-MS[方法1]：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=238(M+H)+
實例26A
2-[-2,6-二甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-羧酸甲基酯(反式異構物)
先添加150mg 2-氯嘧啶-5-羧酸甲基酯(0.87mmol)及150mg 2,6-二甲基嗎啉(1.30mmol)至3ml乙腈中後，添加420mg碳酸鉀(3.04mmol)。隨後，混合物於60℃下攪拌20h。混合物與水攪拌後，使用約20ml乙酸乙酯萃取2次。有機相經硫酸鈉脫水後，過濾及濃縮。粗產物經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1-5：1)。產生38mg產物(17%理論值)。
LC-MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=252(M+H)+
實例27A
2-[-2,6-二甲基嗎啉-4-基]嘧啶-5-羧酸(反式異構物)
先添加35mg(0.14mmol)實例26A化合物至2ml甲醇/THF 1：1後，添加0.14ml(0.28mmol)2N氫氧化鈉溶液。混合物於70℃下攪拌1h。混合物濃縮，及溶於水中。混合物隨後使用1N鹽酸水溶液酸化，及使用約20ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘質於HV下乾燥。產生27g(78%理論值)標題化合物，其未進一步純化即進行反應。
LC-MS[方法1]：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=238(M+H)+
實例28A
2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)嘧啶-5-羧酸甲基酯
先添加75mg 2-氯嘧啶-5-羧酸甲基酯(0.44mmol)及99mg 2,2-二甲基嗎啉鹽酸鹽(0.65mmol)至3ml乙腈中後，添加300mg碳酸鉀(2.17mmol)。隨後，混合物於60℃下攪拌20h。混合物與水攪拌後，使用約20ml乙酸乙酯萃取2次。有機相經硫酸鈉脫水後，過濾及濃縮。粗產物經矽膠層析法純化(移動相：環己烷/乙酸乙酯10：1-5：1)。產生104mg產物(95%理論值)。
LC-MS[方法1]：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=252(M+H)+
實例29A
2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)嘧啶-5-羧酸
先添加104mg(0.41mmol)實例28A化合物至2ml甲醇/THF 1/1中後，添加0.41ml(0.82mmol)2N氫氧化鈉溶液。混合物於70℃下攪拌1h。混合物濃縮，及溶於水中。混合物隨後使用1N鹽酸水溶液酸化，及使用約20ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。殘質於HV下乾燥。產生86g(88%理論值)標題化合物，其未進一步純化即進行反應。
LC-MS[方法1]：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=238(M+H)+
實施例 實例1
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基]{2-[(2-甲氧基乙基)胺基]嘧啶-5-基}甲酮
添加0.35ml(2.0mmol)N,N-二異丙基乙基胺及0.20ml(0.34mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)至含56mg(0.28mmol)實例12A化合物與72mg(0.29mmol)實例2A化合物混合物之2.4ml乙腈中，混合物隨後於室溫下攪拌一夜。操作時，添加1ml飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌混合物15min，經過Extrelut濾筒過濾，以二氯甲烷溶離，濾液濃縮。所得粗產物經製備性HPLC純化[方法9]，產生47mg(41%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=2.34min；MS(ESIpos)：m/z=396(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.45-1.62(m,2H),1.79-1.92(m,2H),2.63-2.74(m,1H),2.77(s,4H),2.81-3.19(m,2H),3.26(s,3H),3.41-3.52(m,4H),3.70(s,2H),3.78-4.64(m,2H),7.00-7.21(m,4H),7.57-7.65(m,1H),8.29-8.44(m,2H)。
實例2
(rac)-[4-(7-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基]{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)胺基]嘧啶-5-基}甲酮
類似實例1化合物，由56mg(0.249mmol)實例13A化合物及76.4mg(0.294 mmol)實例4A化合物與0.30ml(1.7mmol)N,N-二異丙基乙基胺及0.17ml(0.30mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)反應。產生56.0mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=2.63min；MS(ESIpos)：m/z=442(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87(t,3H),1.39-1.70(m,4H),1.77-1.91(m,2H),2.63-2.80(m,5H),2.81-3.16(m,2H),3.24(s,3H),3.27-3.34(m,1H在水訊號之下),3.36-3.43(m,1H),3.70(s,2H),3.79-4.47(m,3H),6.85-6.97(m,2H),7.06-7.15(m,1H),7.44(d,1H),8.36(s,2H)。
實例3
(rac)-[4-(6-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基]{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)胺基]嘧啶-5-基}甲酮
類似實例1化合物，由56mg(0.249mmol)實例13A化合物及76.4mg(0.294mmol)實例6A化合物與0.30ml(1.7mmol)N,N-二異丙基乙基胺及0.17ml(0.30mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)反應。產生61mg(55%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=2.62min；MS(ESIpos)：m/z=442(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87(t,3H),1.40-1.67(m,4H),1.78-1.92(m,2H),2.64-2.83(m,5H),2.83-3.14(m,2H),3.24(s,3H),3.27-3.35(m,1H在水訊號之下),3.35-3.42(m,1H),3.68(s,2H),3.72-4.55(m,3H),6.88-6.96(m,2H),7.04-7.12(m,1H),7.43(d,1H),8.36(s,2H)。
實例4
(rac)-{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)胺基]嘧啶-5-基}[4-(7-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基]甲酮
類似實例1化合物，由56mg(0.25mmol)實例13A化合物及79mg(0.29mmol)實例8A化合物與0.30ml(1.7mmol)N,N-二異丙基乙基胺及0.17ml(0.30mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)反應。產生67mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=2.57min；MS(ESIpos)：m/z=454(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87(t,3H),1.39-1.70(m,4H),1.78-1.90(m,2H),2.63-2.78(m,5H),2.81-3.13(m,2H),3.24(s,3H),3.31(m,1H在水訊號之下),3.35-3.42(m,1H),3.63-3.73(m,5H),3.74-4.51(m,3H),6.61(d,1H),6.65-6.71(m,1H),6.98(d,1H),7.43(d,1H),8.36(s,2H)。
實例5
(rac)-{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)胺基]嘧啶-5-基}[4-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基]甲酮
類似實例1化合物，由56mg(0.25mmol)實例13A化合物及79mg(0.29mmol)實例10A化合物與0.30ml(1.7mmol)N,N-二異丙基乙基胺及0.17ml(0.30mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)反應。產生52mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=2.55min；MS(ESIpos)：m/z=454(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87(t,3H),1.39-1.67(m,4H),1.77-1.90(m,2H),2.62-2.79(m,5H),2.81-3.13(m,2H),3.24(s,3H),3.27-3.34(m,1H在水訊號之下),3.35-3.43(m,1H),3.63(s,2H),3.69(s,3H),3.82-4.43(m,3H),6.64(d,1H),6.65-6.71(m,1H),6.95(d,1H),7.43(d,1H),8.36(s,2H)。
實例6
(rac)-[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基]{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)胺基]嘧啶-5-基}甲酮
類似實例1化合物，由56mg(0.25mmol)實例13A化合物及63mg(0.29mmol)實例2A化合物與0.30ml(1.7mmol)N,N-二異丙基乙基胺及0.17ml(0.30mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)反應。產生52mg(46%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=2.60min；MS(ESIpos)：m/z=424(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87(t,3H),1.38-1.68(m,4H),1.79-1.92(m,2H),2.64-2.74(m,1H),2.77(s,4H),2.81-3.12(m,2H),3.24(s,3H),3.27-3.33(m,1H在水訊號之下),3.35-3.42(m,1H),3.70(s,2H),3.75-4.40(m,3H),6.99-7.14(m,4H),7.43(d,1H),8.36(s,2H)。
實例7
(rac)-[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基]{2-[(1-羥基丁烷-2-基)胺基]嘧啶-5-基}甲酮
添加0.29ml(1.7mmol)N,N-二異丙基乙基胺及0.17ml(0.28mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)至含50mg(0.24mmol)實例16A化合物與60mg(0.24mmol)實例2A化合物混合物之2.0ml乙腈中，混合物隨後於室溫下攪拌一夜。操作時，添加1ml飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌混合物15min，經過Extrelut濾筒過濾，及以二氯甲烷溶離，濾液濃縮。所得粗產物經製備性HPLC純化[方法9]，產生53mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=2.29min；MS(ESIpos)：m/z=410(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87(t,3H),1.38-1.60(m,3H),1.60-1.74(m,1H),1.80-1.91(m,2H),2.65-2.74(m,1H),2.77(s,4H),2.80-3.15(m,2H),3.33-3.40(m,1H),3.42-3.50(m,1H),3.70(s,2H),3.82-4.56(m,3H),4.62(t,1H),7.01-7.12(m,4H),7.23-7.31(m,1H),8.35(s,2H)。
實例8
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基][2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基]甲酮
添加61.0ml(350.3mmol)N,N-二異丙基乙基胺及50.05ml(84.1mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)至含15.5mg(70.1mmol)實例18A化合物與20.27mg(70.1mmol)實例2A化合物混合物之320ml乙腈中，隨後於室溫下攪拌混合物3h。操作時，添加100ml飽和碳酸氫鈉溶液，混合物於室 溫下攪拌10min。再添加200ml飽和碳酸氫鈉溶液，混合物使用500ml乙酸乙酯萃取。有機相使用飽和碳酸氫鈉溶液及氯化鈉溶液各洗滌一次，經硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。添加100ml甲醇至所得粗產物中，混合物加熱至55℃，不會產生澄清溶液。在攪拌下，冷卻混合物至室溫，及隨後添加250ml乙醚。30min後，抽吸濾出沉澱之固體，使用少量乙醚洗滌及於HV下乾燥。得到17.2g(59%理論值)目標化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.50min；MS(ESIpos)：m/z=420(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.43-1.60(m,2H),1.77-1.93(m,2H),2.63-2.73(m,1H),2.77(s,4H),2.81-3.15(m,2H),3.5-4.7(br.M,2H),3.70(s,2H),4.26(s,4H),4.73(s,4H),6.99-7.13(m,4H),8.43(s,2H)。
實例9
[4-(7-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基][2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基]甲酮
添加0.28ml(1.6mmol)N,N-二異丙基乙基胺及0.16ml(0.27mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)至含58mg(0.23mmol)實例18A化合物與69mg(0.23mmol)實例4A化合物混合物之1.9ml乙腈中，混合物隨後於室溫下攪拌一夜。操作時，添加1ml飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌混合物15min，經過Extrelut濾筒過濾，及以二氯甲烷溶離，濾液濃縮。所得粗產物經製備性HPLC純化[方法9]，產生30mg(29%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=2.29min；MS(ESIpos)：m/z=438(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.43-1.57(m,2H),1.77-1.89(m, 2H),2.75(s,5H),2.79-3.24(m,2H),3.70(s,2H),3.00-5.00(br m,2H在水訊號之下),4.26(s,4H),4.73(s,4H),6.86-6.96(m,2H),7.11(dd,1H),8.43(s,2H)。
實例10
[4-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基][2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基]甲酮
添加0.28ml(1.6mmol)N,N-二異丙基乙基胺及0.16ml(0.27mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)至含58mg(0.23mmol)實例18A化合物與72mg(0.23mmol)實例10A化合物混合物之1.9ml乙腈中，混合物隨後於室溫下攪拌一夜。操作時，添加1ml飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌混合物15min，經過Extrelut濾筒過濾，及以二氯甲烷溶離，濾液濃縮。所得粗產物經製備性HPLC純化[方法9]，產生30mg(29%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法8]：Rt=2.21min；MS(ESIpos)：m/z=450(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.44-1.58(m,2H),1.79-1.89(m,2H),2.60-2.78(m,5H),2.79-3.21(m,2H),3.00-5.00(br m,2H在水訊號之下),3.62(s,2H),3.69(s,3H),4.26(s,4H),4.72(s,4H),6.62-6.70(m,2H),6.94(d,1H),8.43(s,2H)。
實例11
1-(5-{[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基]羰基}嘧啶-2-基)-D-脯胺酸鹽酸鹽
添加0.46ml 4N鹽酸之二烷溶液至含90mg(0.183mmol)實例21A化合物之3.5ml二氯甲烷溶液中，於室溫下攪拌混合物一夜。隨後再添加0.46ml 4N鹽酸之二烷溶液，攪拌混合物直到所有起始物均轉化為止。反應混合物隨後濃縮，所得殘質與乙醚磨緻。濾出固體及於HV下乾燥，產生82mg(94%理論值)標題化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.53min；MS(ESIpos)：m/z=436(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.71-1.89(m,2H),1.89-2.09(m,3H),2.09-2.25(m,2H),2.29-2.38(m,1H),2.80-3.42(m,6H),3.00-5.00(br m,3H在水訊號之下),3.86-4.38(m,2H),4.39-4.51(m,3H),7.17-7.34(m,4H),8.41-8.56(m,2H),10.51-10.65(m,1H),11.54-13.23(m,1H)。
實例12
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基][2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮
先添加51mg(0.20mmol)實例23A化合物及57mg(0.20mmol)實例2A化合物至2ml乙腈中後，添加0.17ml N,N-二異丙基乙基胺(0.99mmol)。隨後滴加0.14ml(0.24mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)，於室溫下攪拌混合物一夜。濃縮後，殘質使用20ml乙酸乙酯稀釋，添加約10ml飽和碳酸氫鈉水溶液。10min後，混合物加水稀釋，使用各20ml乙酸乙酯萃 取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水後，過濾，濾液濃縮。所得粗產物經製備性HPLC純化[方法9]。產生62mg(68%理論值)目標化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.54min；MS(ESIpos)：m/z=456(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37-1.68(m,2H),1.75-1.99(m,2H),2.44-2.52(m,4H),2.78(br.s,4H),3.13-3.27(m,4H),3.50-4.07(m,3H),4.25(br.s.,4H),7.00-7.17(m,4H),8.54(s,2H)。
實例13
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基][2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮(順式異構物)
先添加106mg(0.45mmol)實例25A化合物及130mg(0.45mmol)實例2A化合物至2ml乙腈中後，添加0.39ml N,N-二異丙基乙基胺(2.23mmol)。隨後滴加0.32ml(0.54mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)，於室溫下攪拌混合物一夜。濃縮後，殘質使用20ml乙酸乙酯稀釋，及添加約10ml飽和碳酸氫鈉水溶液。10min後，混合物加水稀釋，及使用各20ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水後，過濾，濾液濃縮。所得粗產物經製備性HPLC純化[方法9]。產生125mg(58%理論值)目標化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.63min；MS(ESIpos)：m/z=436(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.15(s,3H),1.16(s,3H),1.46-1.58(m,2H),1.79-1.93(m,2H),2.54-2.63(m,2H),2.65-2.73(m,1H),2.77(s,4H),2.80-3.20(br.m,2H),3.31(s,2H),3.50-3.61(m,2H),3.80-4.50(br.m, 2H),4.51-4.60(m,2H),7.00-7.12(m,4H),8.46(s,2H)。
實例14
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基][2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮(反式異構物)
先添加27mg(0.11mmol)實例27A化合物及33mg(0.11mmol)實例2A化合物至2ml乙腈中後，添加0.10ml N,N-二異丙基乙基胺(0.57mmol)。隨後滴加0.08ml(0.14mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)，於室溫下攪拌混合物一夜。濃縮後，殘質使用20ml乙酸乙酯稀釋，及添加約10ml飽和碳酸氫鈉水溶液。10min後，混合物加水稀釋，及使用各20ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水後，過濾，濾液濃縮。所得粗產物經製備性HPLC純化[方法9]。產生32mg(65%理論值)目標化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=436(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.12(s,3H),1.14(s,3H),1.44-1.61(m,2H),1.79-1.91(m,2H),2.64-2.80(m,5H),2.80-3.20(br.m,2H),3.45-3.56(m,2H),3.70(s,2H),3.80-4.50(br.m,2H),3.83-3.93(m,2H),3.94-4.06(m,2H),6.99-7.12(m,4H),8.45(s,2H)。
實例15
[4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)六氫吡啶-1-基][2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮
先添加86mg(0.36mmol)實例29A化合物及105mg(0.36mmol)實例2A化合物至2ml乙腈中後，添加0.32ml N,N-二異丙基乙基胺(1.81mmol)。隨後滴加0.26ml(0.44mmol)T3P(50%重量比強度之乙酸乙酯溶液)，於室溫下攪拌混合物一夜。濃縮後，殘質使用20ml乙酸乙酯稀釋，及添加約10ml飽和碳酸氫鈉水溶液。10min後，混合物加水稀釋，及使用各20ml乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相經硫酸鈉脫水後，過濾，濾液濃縮。所得粗產物經製備性HPLC純化[方法9]。產生116mg(73%理論值)目標化合物。
LC-MS[方法1]：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=436(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.17(s,6H),1.45-1.60(m,2H),1.80-1.91(m,2H),2.65-2.80(m,6H),2.80-3.20(br.m,2H),3.64(s,2H),3.67-3.72(m,3H),3.73-3.79(m,2H),3.80-4.50(br.m,2H),7.00-7.13(m,4H),8.46(s,2H)。
B.生理效應分析法
下列分析系統證明根據本發明化合物於治療心血管病變上之合適性：
B-1)活體外分析法 B-1a)針對腎上腺素受體之拮抗作用
採用重組人類α1A受體CHO細胞株(其亦經過重組表現mtAeq(粒線體水母發光蛋白)測試其針對腎上腺素受體α1A之拮抗作用。採用重組人類α2A-Gα16受體融合蛋白質CHO細胞株(PerkinElmer Life Sciences)(其亦經過重組表現mtAeq)測試其針對腎上腺素受體α2A之拮抗作用。採用重組人 類α2B受體CHO細胞株(PerkinElmer Life Sciences)(其亦經過重組表現mtAeq)測試其針對腎上腺素受體α2B之拮抗作用。採用重組人類α2C受體CHO細胞株(其亦經重組表現嵌合G蛋白質(Gαqi3)及mtOb(粒線體腔腸動物發光蛋白(obelin)))測試其針對腎上腺素受體α2C之拮抗作用。
細胞於37℃及5% CO2下，在杜氏改良伊格氏培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s Medium)/NUT混合物F12(含L-麩醯胺，另包含10%(v/v)失活胎牛血清、1mM丙酮酸鈉、0.9mM碳酸氫鈉、50U/ml青黴素、50μg/ml鏈黴素、2.5μg/ml兩性黴素B(amphotericin B)及1mg/ml遺傳黴素(Geneticin))中培養。細胞使用無酵素之漢克氏(Hank's)基礎細胞解離緩衝液進行傳代。所有使用之細胞培養試劑均來自Invitrogen(Carlsbad,USA)。
於白色384-孔微滴定板上進行光度測定。依25μl體積，塗佈2000個細胞/孔，於30℃與5% CO2下，於含腔腸素(coelenterazine)(α2A及α2B：5μg/ml；α1a/c及α2C：2.5μg/ml)之培養基中培養一天。添加試驗物質之連續稀釋液(10μl)至細胞中。5min後，添加去甲基腎上腺素至細胞中(35μl；終濃度：20nM(α1a/c及α2C)或200nM(α2A及α2B))，於不透光箱子中，使用CCD(電價偶聯裝置)相機(Hamamatsu Corporation,Shizuoka，日本)測定發射光50秒。試驗物質之最高測試濃度為10μM。從適當劑量-效應曲線計算IC50值。其針對腎上腺素受體α2C之拮抗性示於表1：
B-1b)與人類α1-及α2-腎上腺素激導性受體之結合性研究
製備含人類α1-及α2-腎上腺素激導性受體之細胞膜時，取穩定過表現α1-及α2-腎上腺素激導性受體之CHO細胞溶解後，進行差速離心。使用Ultra Turrax(Jahnke&Kunkel,Ika-Werk)，於結合緩衝液(50mM參(羥基甲基)胺基甲烷/1N鹽酸、5mM氯化鎂，pH 7.4)中溶解後，均質液於1000g及4℃下離心10min。棄置所得沉澱物，上清液於20000g與4℃下離心30min。棄置上清液，取沉澱物再懸浮於結合緩衝液中，存放在-70℃下，直到進行結合性試驗為止。進行結合性試驗時，由放射性配體3H-MK-912(2.2-3.2TBq/mmol,PerkinElmer)(0.4nM用於α2C-adrRez，及1nM用於α2A-adrRez)、0.25nM 3H-哌唑嗪(prazosin)(α1AC-adrRez；2.6-3.3TBq/mmol,PerkinElmer)、0.25nM 3H-蘿芙素(rauwolscine)(α2B-adrRez，2.6-3.2TBq/mmol,PerkinElmer)與5-20μg細胞膜於結合緩衝液(總試驗體積0.2ml)中，於試驗物質之存在下，於30℃之96-孔濾板(FC/B玻璃纖維，Multiscreen Millipore)中培養60min。結束培養時吸出未結合之放射活性物，使用結合緩衝液洗滌分析板後，於40℃下乾燥1小時。然後添加液體閃爍劑(Ultima Gold,PerkinElmer)，於液體閃爍計數器(Microbeta,Wallac)上測定殘留在分析板上之放射活性。在1-10μM WB-4101(α2C-adrRez及α2A-adrRez)、哌唑嗪(prazosin)(α2B-adrRez及α1AC-adrRez)(均來自Sigma)之存在下之放射活性定義為非專一結合性，通常佔總結合放射活性之<25%。採用GraphPad Prism 4.0版程式測定結合數據(IC50及解離常數Ki)。
B-2)活體內分析法 B-2a)單離之大鼠尾動脈之鬆弛測定
使用二氧化碳讓雄性Wistar大鼠(200-250g)安樂死。準備尾動脈，於克式-漢氏(Krebs-Henseleit)緩衝液中，於4℃下培養17h(以mmol/l表示之組 成份：NaCl 112、KCl 5.9、CaCl2 2.0 MgCl2 1.2、NaH2PO4 1.2、NaHCO3 25、葡萄糖11.5)。動脈切成長2mm之環狀，移至填充5ml克氏-漢氏緩衝液並連接線性肌動圖(DMT，丹麥)之器官浴中。加溫緩衝液至27℃，使用95% O2、5% CO2吹掃。每次實驗前，均添加含鉀之克式-漢氏溶液(50mmol/l KCl)，測試製劑之反應。經過60min平衡期後，使用30nmol/l UK 14.304誘發血管環收縮。然後依漸增濃度累積添加試驗物質。以UK 14.304所誘發收縮之下降程度來表示鬆弛性。
B-2b)CHF大鼠血液動力學
取雄性老的Wistar、ZDF/Crl-Lepr fa/fa、SHR-SP或Sprague Dawley大鼠(Charles River；250-300g)經過5%異氟烷(isoflurane)於麻醉籠中麻醉，插管後，使用人工呼吸器(呼吸速率：60次/min；吸氣/吐氣比例50：50；吐氣末端正壓：1cm H2O；潮氣容積：10ml/kg體重；FIO2：0.5；2%異氟烷)。採用加熱毯維持體溫在37-38℃。經皮下投與0.05mg/kg丁基原啡因(Temgesic)作為止痛藥。測定血液動力學時，為大鼠裝置氣切套管及使用人工呼吸器(呼吸速率：60次/min；吸氣/吐氣比例50：50；吐氣末端正壓：1cm H2O；潮氣容積：10ml/kg體重；FIO2：0.5)。吸入異氟烷麻醉劑維持麻醉。採用Millar微量吸管尖導管(Millar SPR-320 2F)，經由左頸動脈測量左心室壓力。測定左心室收縮壓(sLVP)、心室舒張末期壓力(LVEDP)、收縮性(+dPdt)及鬆弛力(-dPdt)作為衍生參數。測定血液動力學之後，取出心臟，測定右心室與左心室(包括瓣膜)之比例。此外，取得血漿樣本，測定生物標記與血漿物質濃度。
B-2c)大鼠血流與血壓之測定
取體重250至350g之Wistar大鼠(Hsd Cpb：Wu)或體重330至520g之ZDF大鼠(ZDF/Crl-Lepr fa/fa)，使用2.5%異氟烷，於氧/笑氣混合物(40：60) 中麻醉。測定頸動脈與股動脈中之血流時，讓麻醉之大鼠呈臥姿，然後小心露出左頸動脈與右股動脈。在血管上放置血流探頭(Transonic Flowprobe)。將PE50動脈導管插入左股動脈內，測定血壓與心跳速率(Transducer Ref.5203660：來自Braun CH)。藥物係呈快速注射或連續輸液，經由左股靜脈之靜脈導管投與。
動物準備好後，經過5min底線期。隨後開始輸注AR α2C受體拮抗劑。在穩定狀態下(開始實驗後32min)，以相對於初血流測定股動脈血流(差異%)。
實例8化合物顯示，糖尿病性ZDF fa/fa動物在0.1、0.3及1μg/kg劑量下之股動脈血流隨劑量變化而上升。Wistar大鼠中，其股動脈血流在高達1μg/kg/min之劑量下仍未見上升。同時，沒有測得血壓與心跳速率之變化。安慰劑：10%乙醇/40% PEG400/50% NaCl。數據(平均值)示於表2：
B-2d)加強灌流物質分析法(血液動力學)
為了減少灌流，在無菌條件下，將已麻醉(例如：吸入異氟烷、恩氟烷(enflurane)而麻醉)大鼠(例如：ZDF/Crl-Lepr fa/fa)之右外髂動脈結紮。依動物之側支循環程度而定，可能需要再結紮股動脈以減少灌流。手術後或為了預防，可經口、胃內(利用胃管或透過飼料或飲水攝入)、腹膜內，靜脈內、動脈內、肌內、吸入或皮下，使用試驗物質處理試驗動物。試驗物質係依經腸式或非經腸式每天投與一次或更多次歷時長達50週，或利用皮下植入 之滲透式迷你幫浦(例如：Alzet幫浦)連續投藥。實驗期間，記錄下肢之微灌流與溫度。此時，在麻醉下，利用膠帶將感溫雷射杜普勒探針(doppler probe)(Periflux)固定在大鼠腳上，以供測定微灌流與皮膚溫度。依試驗法而定，取得樣本(如：血液(中間期診斷)及其他體液、尿液或器官，以便進一步進行活體外檢查，或為了記錄血液動力學，則利用頸動脈內之導管測定血壓與心跳速率。實驗結束時，讓動物安樂死。
B-2e)加強灌流物質分析法(微循環)
在糖尿病性(ZDFfa/fa)及健康大鼠(Wistar)中，在麻醉狀態(異氟烷麻醉)下，將雷射杜普勒探針固定在腳底，供測定皮膚微循環。試驗動物經口接受試驗物質處理一次。實驗期間，連續記錄下肢之微灌流與溫度。此時，利用膠帶將感溫雷射杜普勒探針(Periflux,O2C)固定在動物腳上，供測定微灌流及皮膚溫度。經口投與試驗物質30min後，測定兩腳之微循環測定值。從此等數據計算平均值，並與安慰劑處理組動物比較。其中出示試驗物質比安慰劑(媒劑=10% EtOH+30% PEG400+60%注射用水；1ml/kg)顯著改善微循環時之最小有效劑量(MED)及在此劑量下比安慰劑改善微循環之因數。亦出示顯著提高皮膚溫度時之MED(t-試驗)。
實例8化合物之腎上腺素受體α2C受體拮抗劑與對照物質ORM12741(來自Orion之AR α2c受體拮抗劑)之微循環數據示於表3：
B-2f)加強灌流物質於跑步機試驗中之分析法(運動功能)
為了測定運動功能，於跑步機上檢測小鼠(例如：eNOS剔除小鼠、野生 型小鼠C-57 Bl6或ApoE剔除小鼠)之跑步行為。為了讓所採用之小鼠自願使用跑步機，在開始實驗之前4至5週即讓單隻動物與跑步機一起置入籠內並訓練。實驗開始2週前，利用與電腦連線之光電池記錄小鼠在跑步機上之運動，並測定各種不同跑步參數，如，例如：每日跑步距離、每次涵蓋距離，及在一天內之速度分佈。根據其自然跑步行為，將動物分組(8至12隻動物)(對照組、偽處理組及一或多個物質處理組)。經過2週個別處理期後，在麻醉及無菌條件下(例如：吸入異氟烷麻醉)結紮後腿股動脈兩側。手術後或為了預防，可經口、胃內(利用胃管或透過飼料或飲水攝入)、腹膜內，靜脈內、動脈內、肌內、吸入或皮下，使用試驗物質處理試驗動物。試驗物質係依經腸式或非經腸式每天投與一次或更多次歷時長達5週，或利用皮下植入之滲透式迷你幫浦連續投藥。手術後連續數週期間追蹤及記錄動物之跑步行為。實驗結束時，動物安樂死。依試驗法而定，取得樣本(如：血液)及其他體液或器官，以便進一步進行活體外檢查(S.Vogelsberger Neue Tiermodelle für die Indikation Claudicatio Intermittens[指示間歇性跛行之新穎動物模式](口袋書)，出版社：VVB Laufersweiler Verlag(March 2006),ISBN-10：383595007X,ISBN-13：978-3835950078)。
B-2g)加強灌流物質之分析法(測定閉鎖壓力)
為了降低灌流，在無菌條件下，對麻醉(例如：吸入異氟烷麻醉)大鼠(例如：ZDF大鼠)結紮右外髂動脈。依動物之側支循環程度而定，可能需要再結紮股動脈以減少灌流。手術後或為了預防，可經口、胃內(利用胃管或透過飼料或飲水攝入)、腹膜內，靜脈內、動脈內、肌內、吸入或皮下，使用試驗物質處理試驗動物。試驗物質係依經腸式或非經腸式每天投與一次或更多次歷時長達5週，或利用皮下植入之滲透式迷你幫浦(例如：Alzet幫浦)連續投藥。在手術前測定動物之閉鎖壓力(隨後隨機分組)，並在手術後每周 測定一次歷時長達2個月。此時，在麻醉下，將膨脹式壓脈袋置於大鼠後腿周圍，並使用膠帶將可調整溫度之雷射杜普勒探針(Periflux)固定在腳上。將壓脈袋充氣至雷射杜普勒探針不再量到任何血流為止。然後連續降低壓脈袋壓力，測定再度量測到血流時之壓力。依試驗法而定，取得樣本(如：血液(中間期診斷)及其他體液或器官，以便進一步進行活體外檢查。實驗結束時，讓動物安樂死(S.Vogelsberger Neue Tiermodelle für die Indikation Claudicatio Intermittens[指示間歇性跛行之新穎動物模式](口袋書)，出版社：VVB Laufersweiler Verlag(March 2006),ISBN-10：383595007X,ISBN-13：978-3835950078)。
B-2h)影響傷口癒合之物質檢測法(潰瘍模式)
為了誘發表皮傷口，取糖尿病性小鼠(db/db，亦即BKS.Cg-m Dock7m +/+ Leprdb/J小鼠)使用異氟烷麻醉。在已剔毛並消毒之皮膚區域上造成連續損傷(10mm x 10mm)。動物隨後隨機分成不同處理組。所有組別均在傷口上覆蓋敷料(Systagenix Wound Management,UK)。每天(從造成傷口後第1天起)使用指定劑量之物質，利用胃管處理動物(200μl，媒劑=10% EtOH+30% PEG400+60%注射用水)。於第4、8、12、16及20天，麻醉動物，取下敷料，使用數位相機測量傷口大小。利用自動校正平面圖測定法分析相片。
圖1結果顯示實驗過程殘留之傷口大小。因此，所有個別數值均指其相對於該個別動物造成傷口當天之百分比。其中出示平均值+/- SEM。
B-2i)影響腎臟功能之物質檢測法
在罹患急性或疾病相關腎臟損傷之動物(例如：STZ大鼠、ZDF大鼠、植入DOCA之ZDF大鼠、UUO腎臟損傷模式、腎小球性腎炎模式、糖尿病、動脈粥樣硬化)中，在使用試驗物質連續處理之前或處理期間依規律間隔進行利尿處理。經口、胃內(利用胃管或透過飼料或飲水攝入)、腹膜內， 靜脈內、動脈內、肌內、吸入或皮下，使用試驗物質處理試驗動物。試驗物質係依經腸式或非經腸式每天投與一次或更多次，或利用皮下植入之滲透式迷你幫浦(例如：Alzet幫浦)連續投藥。整個試驗期間均測定血漿與尿液參數。
B-2j)麻醉之狗之血液動力學
採用健康之Mongrel®狗(Marshall BioResources,Marshall Farms Inc；Clyde NY；USA)或罹患心臟衰竭Mongrel®狗，包括兩種性別，體重為25-35kg。藉由經靜脈內緩慢投與25mg/kg硫噴妥鈉(sodium thiopental)(Trapanal®)及0.15mg/kg愛庫氯銨(alcuronium chloride)(Alloferin®)開始進行麻醉，並在實驗期間利用連續輸注0.04mg/kg*h吩坦尼(fentanyl)(Fentanyl®)、0.25mg/kg*h達哌啶醇(droperidol)(Dihydrobenzperidol®)及15μg/kg/h愛庫氯銨(alcuronium chloride)(Alloferin®)維持麻醉。插管後，動物利用人工呼吸器呼吸，以恆定呼吸體積使末端吐氣CO2濃度達到約5%。使用含約30%氧氣之室內空氣進行呼吸(常氧量)。測量血液動力學參數時，將填充液體之導管插入股動脈中，供測量血壓。將具有兩個管腔之Swan-Ganz®導管依流動引導之方式，經由股靜脈進入肺動脈(遠端管腔供測定肺動脈壓力，近端管腔供測定中樞靜脈壓力)。利用導管尖之溫度感應器測定連續心臟輸出(CCO)。在各種不同血管床上(如：冠狀動脈、頸動脈或股動脈)將血流探頭(Transonic Flowprobe)置於該血管上供測定血流。將微量吸管尖導管(Millar® Instruments)經由頸動脈進入左心室後，量測左心室壓力，並推算dP/dt比值，供測定收縮性。採用經靜脈內投藥法，經由股靜脈或經由十二指腸內投與物質，作為累積劑量/活性曲線(快速注射或連續輸注)。記錄血液動力學訊號，並利用壓力傳感器/放大器及以PONEMAN®作為數據處理軟體進行分析。
為了誘發心臟衰竭，在無菌條件下，將心律調整器植入狗體內。使用戊巴比妥鈉(pentobarbital-Na)(15至30mg kg-1i.v.)誘發麻醉後，插管，隨後使用呼吸器(室內空氣；Sulla 808，Dräger®，德國)，並連續輸注戊巴比妥(1-5mg kg-1h-1)及吩坦尼(fentanyl)(10-40μg kg-1h-1)維持麻醉。切開左股靜脈，植入心律調整器電線(Setrox S60®,Biotronik，德國)，置於右心室內。電線連接至心律調整器(Logos®,Biotronik，德國)，其位於肩胛之間之皮下小口袋中。在手術干預後7天才開始調整心室節律，以造成心臟衰竭，頻率為220下/min，歷時10至28天。
B-2k)在大鼠強迫游泳試驗中測定抗抑鬱劑效力
大鼠在經過採取特定固定姿勢，而且只能保持抬頭浮出水面之運動以提高活動力之初期適應期後，在一個無法逃脫之狹窄空間中強迫大鼠游泳。這種不活動性可藉由許多種臨床活性抗抑鬱劑來減輕(例如：Cryan JF,Markou A,Lucki I.“在鼠類中分析抗抑鬱劑活性：最新發展與未來需要(Assessing antidepressant activity in rodents：recent developments and future needs)”Trends Pharmacol.Sci.2002；23：238-245)。此時所採用之方法係依據Porsolt等人之方法(Porsolt RD,Anton G,Blavet N,Jalfre M.“大鼠之絕望行為：一種可感受抗抑鬱劑處理之新模式(Behavioural despair in rats：a new model sensitive to antidepressant treatments)”。Eur.J.Pharmacol.1978；47：379-91；及Porsolt RD,Brossard G,Hautbois C,Roux S.”抑鬱症之老鼠模式：大鼠與小鼠之強迫游泳及尾部懸吊絕望試驗(Rodent models of depression：forced swimming and tail suspension behavioral despair tests in rats and mice)”，Curr.Protoc.Neurosci.2001；第8章第8單元，10A，1-10)及De Vry等人(De Vry J,Maurel S,Schreiber R,de Beun R,Jentzsch KR”金絲桃抽出物與益鬱平(imipramine)及百憂解(fluoxetine)在抑鬱症與酗酒動物模 式中之比較(Comparison of hypericum extracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism)，Eur.Neuropsychopharmacology 1999；9：461-468)。在分隔24小時之兩段期間(訓練與試驗)，強迫大鼠在無法脫逃之充滿水的狹窄量筒中游泳。在使用物質處理之前進行訓練期(歷時15min)，而且不記錄其行為，以便讓大鼠熟悉24小時後之5-min試驗期。這兩段期間，大鼠單獨置入充滿水的量筒中，並在視覺上彼此隔離。試驗後，自水中取出大鼠並擦乾。在試驗期之前24、5及1小時，使用試驗物質或媒劑溶液處理大鼠；在訓練期結束後立即進行第一次投藥。試驗期之前投與3種物質所產生之藥物結果比投藥一次之結果穩定。使用監視錄影機，以電子方式記錄試驗期，並在存檔後，利用電腦離線分析。每隻動物均由3至4位獨立觀察者分析其行為，記錄5min試驗期間不活動之總秒數。
被動行為或不活動性之定義為大鼠呈直立姿勢浮在水中，僅以小動作保持頭部伸出水面或維持身體呈平衡穩定位置。反之，主動行為之特徵在於主動游泳運動，例如：用力運動前腿或後腿及/或尾部、爬行或潛水。
計算觀察者對每隻動物及處理組所測量之不活動持續時間平均值。採用ANOVA或合適之非參數試驗檢測各組之間不活動持續時間之差異，顯著水準為p<0.05。
B-2l)對有意識之大鼠之血壓與心跳速率之無線遙測法
採用美國Data Sciences International DSI之遙測系統商品，如下說明來測定有意識之大鼠。該系統包括3個主要組件：(1)可植入式發射器(Physiotel®遙測發射器)，(2)接收器(Physiotel®接收器)，其利用多路轉接器(DSI Data Exchange Matrix)連接到(3)資料擷取電腦。該遙測系統可以為有意識的動物，在其一般習性下連續記錄血壓、心跳速率與身體活動。
本試驗法係採用體重>200g之雌性成年Wistar大鼠進行。植入發射器後，實驗動物單獨置於第3型Makrolon®飼養籠內。可以自由取用標準飼料與飲水。藉由改變室內照光來設定實驗室之白天/夜晚循環。
發射器之植入
所使用之遙測發射器(PA-C40,DSI)係在實驗動物接受第一次實驗前至少14天，在無菌條件下，利用外科手術植入。
進行植入時，讓禁食之動物接受異氟烷麻醉(IsoFlo®，Abbott，以5%開始，以2%維持)，在其腹部剔毛及大面積消毒。沿著白線打開腹腔後，將填充液體之系統測量導管插入顱內下行大動脈分枝的上方並使用組織黏膠(VetBonDTM,3M)固定。發射器盒固定在腹膜內腹部壁肌肉上，並逐層縫合傷口。在手術後投與預防感染之抗生素(Ursocyclin® 10%，皮下60mg/kg，0.06ml/100g體重，德國Serumwerk Bernburg AG))與止痛劑(Rimadyl®，皮下4mg/kg，德國Pfizer)。
物質與溶液
除非另有說明，否則試驗物質係經口投與各組動物(n=6)。依據投藥體積為2ml/kg體重，將試驗物質溶於合適溶劑混合物中。以溶劑處理組動物(安慰劑/媒劑=二乙二醇單乙基醚，Transcutol®，經口2ml/kg)作為對照組。
實驗法
遙測系統之構造組態係用於24隻動物。
每一隻生活在系統中接受儀器測量之大鼠均分別配置一個接收天線(RPC-1接收器，DSI)。植入之發射器可利用內建之磁性開關從外部啟動，並在實驗預行運轉時即啟動發射器。利用連線之數據接收系統(DataquestTM A.R.T.，用於WINDOWS，DSI)檢測發出之訊號，並進行適當處理。
標準程序中，分別測定下列各項10秒鐘：(1)收縮血壓(SBP)，(2)舒張血壓(DBP)，(3)平均動脈壓(MAP)，(4)心跳速率(HR)與(5)活動力(ACT)。此等數據均在投藥後24小時期間測定。
在電腦控制下，每間隔5min重覆測定取得數據。所得之數據為絕對值，並經過同時測量之大氣壓圖校正(環境大氣壓參考監視器(Ambient Pressure Reference Monitor,APR-1,DSI))。
評估法
實驗結束後，所取得之個別數據利用分析軟體(DataquestTM A.R.T.4.1 Analysis)分類。以預行運轉時(亦即投藥前)之平均值作為空白值(4個絕對值)，並與測定之絕對值比較，以變化%表示。數據係經過測定平均值之預先設定期間(平均15min)修飾。
文獻
K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Müssig, G. Ertl and B. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2): 203-405, 2000.
結果：
圖2至5所示之結果係實例8化合物與來自Orion且曾用於阿茲海默症與雷諾氏症候群之治療試驗之腎上腺素受體α2C受體拮抗劑(ORM-12741)之比較。
實例8在高達1mg/kg之口服劑量下仍不會影響血液動力學(血壓、心跳速率)；在3及10mg/kg劑量下才觀察到心跳速率稍微暫時上升。反之，對照物質ORM-12741(來自Orion之AR α2c受體拮抗劑)則在10mg/kg下亦造成血壓下降。
C.醫藥組成物之實施例
根據本發明化合物可如下方式轉換成醫藥製劑：
錠劑： 組成：
100mg實例1化合物、50mg乳糖(單水合物)、50mg玉米澱粉、10mg聚乙烯基吡咯啶酮(PVP 25)(來自德國BASF)與2mg硬脂酸鎂。
錠劑重量212mg，直徑8mm，彎曲半徑12mm。
製法：
取含實例1化合物、乳糖與澱粉之混合物使用5%強度之PVP水溶液(m/m)製成顆粒。顆粒乾燥後，與硬脂酸鎂混合5min。採用傳統壓錠機(錠劑格式參見上文說明)壓縮此混合物。
口服懸浮液： 組成：
1000mg實例1化合物、1000mg乙醇(96%)、400mg Rhodigel(來自美國FMC之黃原膠)與99g水。
10ml口服懸浮液相當於單劑100mg根據本發明化合物。
製法：
取Rhodigel懸浮於乙醇中，添加實例1化合物至懸浮液中。攪拌添加水。攪拌混合物約6h，直到Rhodigel完全膨脹為止。
經靜脈內投藥溶液： 組成：
1mg實例1化合物、15g聚乙二醇400及250g注射用水。
製法：
取實例1化合物與聚乙二醇400一起攪拌溶於水中。溶液經過過濾除菌(孔徑0.22μm)，並於無菌條件下填充至經過加熱殺菌之輸液瓶中。後者再使 用輸液瓶塞及旋轉蓋密封。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure TWI667234B_C0001
    其中R1 代表C1-C6-烷基或C3-C5-環烷基，其中烷基係經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、C1-C4-烷氧基及鹵烷氧基，及R2 代表氫或C1-C4-烷基，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成4-至7-員N-雜環，其中該N-雜環可經1至3個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基羰基、第三丁氧基羰基、胺基羰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、鹵素及羥基烷基，或其中該N-雜環可具有2個取代基，其與所附接該N-雜環之碳原子共同形成4-至6-員雜環，其中此雜環部份可經1至3個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、甲基及乙基，R3 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，及R4 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 代表C1-C6-烷基或C3-C5-環烷基，其中烷基係經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基及C1-C4-烷氧基，及R2 代表氫或C1-C4-烷基，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成4-至7-員N-雜環，其中該N-雜環可經1至3個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、羥基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基羰基、第三丁氧基羰基、胺基羰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基及鹵素，或其中該N-雜環可具有2個取代基，其與所附接該N-雜環之碳原子共同形成4-至6-員雜環，其中此雜環部份可經1至3個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：側氧基、甲基及乙基，R3 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，及R4 代表氫、氟、甲氧基或乙氧基，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
  3. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1 代表C2-C6-烷基，其中烷基係經選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、甲氧基及乙氧基，及R2 代表氫，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡
    Figure TWI667234B_C0002
    、嗎啉、硫嗎啉、1-氧離子基硫嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉，其中氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡
    Figure TWI667234B_C0003
    、嗎啉、硫嗎啉、1-氧離子基硫嗎啉及1,1-二氧離子基硫嗎啉可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基、三氟甲基、羥基羰基、C1-C3-烷基、甲氧基及甲氧基甲基，或其中氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡
    Figure TWI667234B_C0004
    及嗎啉可具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、氮雜環庚烷、六氫吡
    Figure TWI667234B_C0005
    或嗎啉之碳原子共同形成氮雜環丁烷、氧雜環丁烷或1,1-二氧離子基硫雜環丁烷，其中此氮雜環丁烷、氧雜環丁烷或1,1-二氧離子基硫雜環丁烷部份可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：甲基及乙基，R3 代表氫，及R4 代表氫、氟或甲氧基，或R3 代表氫、氟或甲氧基，及R4 代表氫，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
  4. 根據申請專利範圍第1或3項之式(I)化合物，其中R1 代表C2-C4-烷基，其中烷基係經選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基及甲氧基，及R2 代表氫，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉，其中氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基羰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及甲氧基甲基，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷可具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷之碳原子共同形成氧雜環丁烷或1,1-二氧離子基硫雜環丁烷，R3 代表氫、氟或甲氧基，及R4 代表氫，或R3 代表氫，及R4 代表氫、氟或甲氧基，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
  5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R1 代表C2-C4-烷基，其中烷基係經選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基及甲氧基，及R2 代表氫，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉，其中氮雜環丁烷、吡咯啶、嗎啉或1,1-二氧離子基硫嗎啉可經1至2個分別獨立選自下列所組成之群組中之取代基取代：羥基羰基及甲基，或R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷可具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷之碳原子共同形成氧雜環丁烷，R3 代表氫，及R4 代表氫，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
  6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷之碳原子共同形成氧雜環丁烷，R3 代表氫，及R4 代表氫，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
  7. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物中之一之方法，其中[A]由式(II)化合物
    Figure TWI667234B_C0006
    與式(III)化合物
    Figure TWI667234B_C0007
    其中R3及R4如申請專利範圍第1項之定義，於還原劑之存在下反應，產生式(IV)化合物
    Figure TWI667234B_C0008
    其中R3及R4如申請專利範圍第1項之定義，或[B]由式(IV)化合物
    Figure TWI667234B_C0009
    其中R3及R4如申請專利範圍第1項之定義，於酸之存在下反應，產生式(V)化合物
    Figure TWI667234B_C0010
    其中R3及R4如申請專利範圍第1項之定義，或[C]由式(VI)化合物
    Figure TWI667234B_C0011
    其中X 代表鹵素，較佳為氟、氯或溴、或磺醯基甲烷，及R5 代表C1-C4-烷基，較佳為甲基或乙基，於鹼之存在下與式(VII)化合物反應
    Figure TWI667234B_C0012
    其中R1及R2係如申請專利範圍第1項之定義，產生式(VIII)化合物
    Figure TWI667234B_C0013
    其中R1及R2係如申請專利範圍第1項之定義，及R5係如上述定義，或[D]由式(IX)化合物
    Figure TWI667234B_C0014
    其中R1及R2係如申請專利範圍第1項之定義，與式(V)化合物
    Figure TWI667234B_C0015
    其中R3及R4如申請專利範圍第1項之定義，於脫水劑之存在下反應，產生式(I)化合物。
  8. 一種式(VIII)或(IX)化合物
    Figure TWI667234B_C0016
    其中R1及R2 與其所附接之氮原子共同形成氮雜環丁烷，其中該氮雜環丁烷具有2個取代基，其與所附接氮雜環丁烷之碳原子共同形成氧雜環丁烷，及R5 代表C1-C4-烷基，較佳為甲基或乙基，及其鹽、其溶劑合物、及其鹽之溶劑合物。
  9. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之式(I)化合物，其係供治療與/或預防疾病。
  10. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之式(I)化合物，其係用於治療及/或預防原發性與續發性糖尿病微血管病變、糖尿病性傷口癒合、糖尿病性肢端潰爛，特定言之促進糖尿病性足部潰爛之傷口癒合、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、周邊及心血管疾病、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群(Raynaud’s phenomenon)、CREST症候群、微循環障礙、間歇性跛行、及周邊與自律神經病變之方法。
  11. 一種醫藥，其包含如申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之式(I)化合物，與一或多種惰性無毒之醫藥上合適之輔劑組合。
  12. 一種醫藥，其包含如申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之式(I)化合物，與另一或多種選自下列所組成之群組中之活性化合物組合：調控脂質代謝之活性化合物、抗糖尿病劑、降血壓劑、降低交感神經緊張度之藥劑、加強灌流及/或抗血栓藥劑，及抗氧化劑、醛固酮與鹽皮質激素受體拮抗劑、血管加壓素受體拮抗劑、有機硝酸鹽及NO供體、IP受體促效劑、促心肌收縮力化合物、鈣敏化劑、ACE抑制劑、cGMP-及cAMP-調控化合物、利鈉肽、不依賴NO之鳥苷酸環化酶刺激劑、不依賴NO之鳥苷酸環化酶活化劑、人嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制劑、抑制訊號轉導級聯之化合物、調控心臟能量代謝之化合物、趨化素受體拮抗劑、p38激酶抑制劑、NPY促效劑、食慾激素促效劑、厭食劑、PAF-AH抑制劑、消炎藥、止痛劑、抗抑鬱藥及其他精神病藥物。
  13. 根據申請專利範圍第11或12項之醫藥，其係供治療及/或預防原發性與續發性糖尿病微血管病變、糖尿病性傷口癒合、糖尿病性肢端潰爛，特定言之促進糖尿病性足部潰爛之傷口癒合、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、周邊及心血管疾病、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群、CREST症候群、微循環障礙、間歇性跛行、及周邊與自律神經病變。
  14. 一種至少一種如申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之式(I)化合物，或如申請專利範圍第11至13項中任一項所定義之醫藥於製造治療及/或預防人類與動物之原發性與續發性糖尿病微血管病變、糖尿病性傷口癒合、糖尿病性肢端潰爛、特定言之促進糖尿病性足部潰爛之傷口癒合、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性勃起功能障礙、糖尿病性心臟衰竭、糖尿病性微血管心絞痛、周邊及心血管疾病、血栓性栓塞疾病及局部缺血、末梢循環不良、雷諾氏症候群、CREST症候群、微循環障礙、間歇性跛行、及周邊與自律神經病變之藥物的用途。
  15. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其作為腎上腺素受體α2C受體拮抗劑。
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