JP6487922B2 - 置換されたピペリジニル−テトラヒドロキノリン類およびそれらのα−2Cアドレナリン受容体拮抗薬としての使用 - Google Patents
置換されたピペリジニル−テトラヒドロキノリン類およびそれらのα−2Cアドレナリン受容体拮抗薬としての使用 Download PDFInfo
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Description
R1は、C1−C6−アルキルまたはC3−C5−シクロアルキルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、C1−C4−アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されており、
R2は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、4から7員のN−複素環を形成しており、
そのN−複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのN−複素環は2個の置換基を有してもよく、それらはそれらが一緒に結合しているN−複素環の炭素原子とともに、4から6員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R3は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
R4は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す。
R1が、C1−C6−アルキルまたはC3−C5−シクロアルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されており、
R2が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、4から7員のN−複素環を形成しており、
そのN−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのN−複素環が2個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているN−複素環の炭素原子とともに、4から6員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
R4が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、式(I)の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
R1が、C2−C6−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、置換基によって置換されており、
R2が水素を表し、または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンおよび1,1−ジオキシドチオモルホリンが互いに独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、C1−C3−アルキル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジン、オキセタンまたは1,1−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
このアゼチジン、オキセタンまたは1,1−ジオキシドチエタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
R3が水素を表し、
R4が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
R3が水素、フッ素またはメトキシを表し、
R4が水素を表す、式(I)の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
R1が、C2−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2が水素を表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンがヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンまたは1,1−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
R3が水素、フッ素またはメトキシを表し、
R4が水素を表し、
または
R3が水素を表し、
R4が水素、フッ素またはメトキシを表す、式(I)の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
R1が、C2−C4−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2が水素を表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンが、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
R3が水素を表し、
R4が水素を表す、式(I)の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが2個の置換基を有しており、それらはそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
R3が水素を表し、
R4が水素を表す、式(I)の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
R1がC1−C6−アルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシ、C1−C4−アルコキシおよびシクロアルキルオキシからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されており、
R2が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、4から7員のN−複素環を形成しており、
そのN−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのN−複素環が2個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているN−複素環の炭素原子とともに、4から6員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
R4が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、式(I)の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
R1がC2−C6−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2が水素を表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンおよび1,1−ジオキシドチオモルホリンが、互いに独立にヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C3−アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジンまたはオキセタンを形成していても良く、
このアゼチジンまたはオキセタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
R3が水素を表し、
R4が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
R3が水素、フッ素またはメトキシを表し、
R4が水素を表す、式(I)の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
アルキルが、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R2が水素を表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンおよび1,1−ジオキシドチオモルホリンが互いに独立にヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C3−アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼパンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンの炭素原子とともに、アゼチジンまたはオキセタンを形成していても良く、
このアゼチジンまたはオキセタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
R3が水素を表し、
R4が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
R3が水素、フッ素またはメトキシを表し、
R4が水素を表す、式(I)の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物も好ましい。
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2が水素を表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンが、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
R3が水素を表し、
R4が水素を表す、式(I)の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物も好ましい。
アルキルが、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2が水素を表す、式(I)の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物も好ましい。
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンが、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが2個の置換基を有してても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良い、式(I)の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物も好ましい。
R5は、C1−C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。]を、塩基の存在下に、下記式(VII)の化合物:
Xは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表す。]を得る。
[A]および[B]、
[E]、[F]および[B]、
[C]および[D]、
[A]、[B]および[D]、
[E]、[F]、[B]および[D]、
[A]、[B]、[C]および[D]、ならびに
[E]、[F]、[B]、[C]および[D]
を含む群から選択される、前記方法による反応を含む方法を提供する。
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンは2個の置換基を有しており、それらの置換基はそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
R5は、C1−C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。
●Die Rote Liste 2014, chapter 12に挙げられた抗糖尿病薬[抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体ならびに経口で活性のある血糖降下活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で活性のある血糖降下性活性化合物には、好ましくは、スルホニル尿素類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害薬およびPPAR−ガンマ作動薬などがある。挙げることができるスルホニル尿素は、例としておよび好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドであり、挙げることができるビグアナイド類は、例としておよび好ましくはメトホルミンであり、挙げることができるメグリチニド誘導体は、例としておよび好ましくはレパグリニドまたはナテグリニドであり、挙げることができるグルコシダーゼ阻害薬は、例としておよび好ましくはミグリトールもしくはアカルボース、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、GLP1受容体作動薬、グルカゴン拮抗薬、インシュリン増感剤、CCK1受容体作動薬、レプチン受容体作動薬、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害薬、グルコース取り込みの調節剤およびカリウムチャンネル開口薬(例えば、WO97/26265およびWO99/03861に開示のものなど)である。];
●例としておよび好ましくはカルシウム拮抗薬、例としておよび好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼム、アンギオテンシンAII拮抗薬、例としておよび好ましくはロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン(embusartan)またはテルミサルタン、ACE阻害薬、例としておよび好ましくはエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル(quinopril)、ペリンドプリルまたはトランドプリル(trandopril)、ベータ受容体遮断薬、例としておよび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール(carazalol)、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール(adaprolol)、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロール、アルファ受容体遮断薬、例としておよび好ましくはプラゾシン、ECE阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬およびバソペプチダーゼ阻害薬、さらには利尿薬、例としておよび好ましくはフロセミド、ブメタニドもしくはトルセミドなどのループ利尿剤、またはクロロチアジドもしくはヒドロクロロチアジドなどのチアジド系もしくはチアジド様利尿剤またはロロフィリン、トノポフィリン(tonopofylline)およびSLV−320などのA1拮抗薬の群からの降圧活性化合物;
●交感神経緊張を低下させる薬剤、例としておよび好ましくはレセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパ、または、カリウムチャネル作動薬、例としておよび好ましくはミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンと組み合わせ;
●例としておよび好ましくは、ヘパリンまたは低分子量(LMW)ヘパリン誘導体と、またはビタミンK拮抗薬、例としておよび好ましくはクマリンと組み合わせた、血小板凝集阻害薬、例としておよび好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンもしくはジピリダモール、またはトロンビン阻害薬などの抗凝固剤、例としておよび好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンもしくはクレキサン、GPIIb/IIIa拮抗薬、例としておよび好ましくはチロフィバンもしくはアブシキシマブ、因子Xa阻害薬、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、エドキサバン(DU−176b)、アピキサバン、オタミキサバン(otamixaban)、フィデキサバン(fidexaban)、ラザキサバン(razaxaban)、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR−126512またはSSR−128428の群からの抗血栓作用を有する薬剤;
●アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例としておよび好ましくはスピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノン;
●バソプレッシン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくはコニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン(lixivaptan)またはサタバプタン(SR−121463);
●有機硝酸塩およびNO供与体、例としておよび好ましくは、ナトリウムニトロプルシド、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンもしくはSIN−1、または吸入NOと組み合わせたもの;
●IP受容体作動薬[好ましい例にはイロプロスト、トレプロスチニル、ベラプロストおよびセレキシパグ(NS−304)がある。];
●陽性変力効果を有する化合物[好ましい例には強心配糖体(ジゴキシン)、ベータ−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンがある。];
●カルシウム増感剤[好ましい例にはレボシメンダンがある。];
●環状グアノシン一リン酸(cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸(cAMP)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4および/または5の阻害薬、特にPDE5阻害薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、およびPDE3阻害薬、例えばミルリノン;
●ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP、アナリチド(anaritide))、B型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP、ネシリチド)、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)およびウロジラチン(urodilatin);
●グアニル酸シクラーゼのNO非依存性であるがヘム依存性刺激剤、例えば特にはWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
●グアニル酸シクラーゼのNOおよびヘム非依存性活性化剤、例えば特にはWO01/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780、WO02/070462およびWO02/070510に記載の化合物;
●ヒト好中球エラスターゼの阻害薬(HNE)、例えばシベレスタットおよびDX−890(レルトラン(Reltran));
●シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害薬および多重キナーゼ阻害薬、特別にはソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ;および/または
●心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン。
略称:
ca.:約
CDI:カルボニルジイミダゾール
d:日、二重線(NMRで)
TLC:薄層クロマトグラフィー
DCI:直接化学イオン化(MSで)
dd:二重線の二重線(NMRで)
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DSC:炭酸ジスクシニミジル
of th.:理論値の(収率)
eq.:当量
ESI:エレクトロスプレーオン化(MSで)
h:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高圧高速液体クロマトグラフィー
HV:高真空
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
m:多重線(NMRで)
min:分
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴分光測定
PYBOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
q:四重線(NMRで)
RP:逆相(HPLCで)
RT:室温
Rt:保持時間(HPLCで)
s:一重線(NMRで)
t:三重線(NMRで)
T3P:無水プロピルホスホン酸50%強度酢酸エチルまたはDMF中溶液
THF:テトラヒドロフラン。
方法1(LC−MS):
装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:210−400nm。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:210−400nm。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30×2mm;移動相A:水1リットル+99%強度ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%強度ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%Aオーブン:50℃;流量:0.60mL/分;UV検出:208−400nm。
装置:Waters UPLC Acquity搭載Micromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD1.9μ 50mm×1mm;移動相A:水1リットル+50%強度ギ酸0.5mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+50%強度ギ酸0.5mL;勾配:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;オーブン:50℃;流量:0.33mL/分;UV検出:210nm。
MS装置型:Waters (Micromass) Quattro Micro;HPLC装置型:Agilent 1100シリーズ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;移動相A:水1リットル+50%強度ギ酸0.5mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+50%強度ギ酸0.5mL;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(流量:2.5mL)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流量:2mL/分;UV検出:210nm。
MS装置型:Waters ZQ;HPLC装置型:Agilent 1100シリーズ;UVDAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm;移動相A:水1リットル+50%強度ギ酸0.5mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+50%強度ギ酸0.5mL;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.1分100%;オーブン:55℃;流量:2mL/分;UV検出:210nm。
MS装置:Waters (Micromass)QM;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agilent ZORBAX Extend−C183.0×50mm 3.5ミクロン;移動相A:水1リットル+炭酸アンモニウム0.01mol、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分98%A→0.2分98%A→3.0分5%A→4.5分5%A;オーブン:40℃;流量:1.75mL/分;UV検出:210nm。
MS装置:Waters (Micromass) Quattro Micro;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:YMC−Triart C18 3μ 50×3mm;移動相A:水1リットル+炭酸アンモニウム0.01mol、移動相B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分100%A→2.75分5%A→4.5分5%A;オーブン:40℃;流量:1.25mL/分;UV検出:210nm。
カラム:Waters XBridge、50×19mm、10μm、移動相A:水+0.5%水酸化アンモニウム、移動相B:アセトニトリル、5分=95%A、25分=50%A、38分=50%A、38,1分=5%A、43分=5%A、43.01分=95%A、48.0分=5%A;流量20mL/分、UV検出:210nm。
下記のアッセイシステムで、心血管障害治療における本発明による化合物の好適性を示すことができる。
B−1a)アドレナリン受容体に対する拮抗作用
さらに組換え的にmtAeq(ミトコンドリアエクオリン)も発現する組換えヒトα1A受容体CHO細胞系を用いて、アドレナリン受容体α1Aに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にmtAeqも発現する組換えヒトα2A−Gα16受容体融合タンパク質CHO細胞系(PerkinElmer Life Sciences)を用いて、アドレナリン受容体α2Aに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にmtAeqも発現する組換えヒトα2B受容体CHO細胞系(PerkinElmer Life Sciences)を用いて、アドレナリン受容体α2Bに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にキメラGタンパク質(Gαqi3)およびmtOb(ミトコンドリアオベリン)も発現する組換えヒトα2C受容体CHO細胞系を用いて、アドレナリン受容体α2Cに対する拮抗作用を調べた。
ヒトα1−およびα2−アドレナリン受容体を有する細胞膜を作るため、α1−およびα2−アドレナリン受容体を安定に過剰発現するCHO細胞を溶解させ、次に分画遠心法を行う。Ultra Turrax(Jahnke&Kunkel, Ika−Werk)を用いて結合緩衝液(50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン/1N塩酸、5mM塩化マグネシウム、pH7.4)で溶解を行った後、ホモジネートを1000gおよび4℃で10分間遠心する。得られた沈降物を廃棄し、上清を20000gおよび4℃で30分間遠心する。上清を廃棄し、沈降物を結合緩衝液に再懸濁させ、結合試験まで−70℃で保存する。結合試験においては、放射性リガンド3H−MK−912(2.2−3.2TBq/mmol、Perkin Elmer)(α2C−adrRezで0.4nM、α2A−adrRezで1nM)、0.25nM3H−プラゾシン(α1AC−adrRez;2.6−3.3TBq/mmol、Perkin Elmer)、0.25nM3H−ラウオルシン(α2B−adrRez、2.6−3.2TBq/mmol、Perkin Elmer)を、96ウェルフィルタープレート(FC/Bガラス繊維、Multiscreen Millipore)において、30℃で試験物質の存在下に、結合緩衝液(合計試験体積0.2mL)中にて細胞膜5から20μgとともに60分間インキュベートする。未結合放射能の吸引によってインキュベーションを停止し、プレートを結合緩衝液で洗浄し、次に40℃で1時間乾燥させる。液体シンチレータ(Ultima Gold、Perkin Elmer)を加え、プレート上に残っている放射能を液体シンチレーションカウンター(Microbeta, Wallac)で測定する。非特異的結合は、1から10μMWB−4101(α2C−adrRezおよびα2A−adrRez)、プラゾシン(α2B−adrRezおよびα1AC−adrRez)(いずれもSigmaから)の存在下の放射能と定義され、概して結合全放射能の<25%である。プログラムGraphPad Prismバージョン4.0を用いて、結合データ(IC50および解離定数Ki)を決定する。
B−2a)単離ラット尾動脈での弛緩測定
雄ウィスターラット(200から250g)を二酸化炭素で屠殺した。尾動脈の標本を作製し、4℃で17時間にわたりクレブス−ヘンゼライト緩衝液(組成(単位:mmol/L):NaCl 112、KCl 5.9、CaCl2 2.0、MgCl2 1.2、NaH2PO4 1.2、NaHCO3 25、グルコース11.5)中でインキュベートする。その動脈を長さ2mmで輪切りにし、クレブス−ヘンゼライト緩衝液5mLが充填されてワイヤーミオグラフ(DMT、デンマーク)に接続されたオーガンバス(organ bath)に移す。その緩衝液を昇温させて27℃とし、95%O2、5%CO2を吹き込む。各実験の前に、カリウム含有クレブス−ヘンゼライト溶液(50mmol/L KCl)を加えることで標本の反応性を調べる。60分間の平衡化期後、30nmol/L UK14.304で血管輪の収縮を誘発する。次に、試験物質を、濃度を上げながら累積的に加える。UK14.304によって誘発される収縮の減少として、弛緩が示される。
雄高齢ウィスターラット、ZDF/Crl−Lepr fa/faラット、SHR−SPラットまたはスプレーグ・ドーリーラット(Charles River;250から300g)を麻酔ケージにおいて5%イソフルランで麻酔を施し、挿管を行い、次に人工換気を行う(速度:呼吸60回/分;吸気:呼気の比:50:50;呼吸終末陽圧:1cmH2O;一回呼吸量:10mL/kg体重;FIO2:0.5;2%イソフルラン)。加熱マットによって体温を37から38℃に維持する。0.05mg/kgテムゲシック(Temgesic)を鎮痛剤として皮下投与する。血行動態測定の場合、ラットの気管切開を行い、人工換気を行う(速度:呼吸60回/分;吸気:呼気の比:50:50;呼吸終末陽圧:1cmH2O;一回呼吸量:10mL/kg体重;FIO2:0.5)。吸入イソフルラン麻酔によって麻酔を維持する。Millarマイクロチップカテーテル(Millar SPR−3202F)を用いて左頸動脈を介して左心室圧を求める。収縮期左心室圧(sLVP)、拡張末期心室内圧(LVEDP)、収縮性(+dPdt)および弛緩力(−dPdt)を誘導パラメータとして求める。血行動態測定後に、心臓を取り出し、中隔を含む右:左心室の比を求める。さらに、血漿サンプルを得て、血漿バイオマーカーおよび血漿物質濃度を求める。
体重250から350gのウィスターラット(Hsd Cpb:Wu)または体重330から520gのZDFラット(ZDF/Crl−Lepr fa/fa)に、酸素/笑気ガス混合物(40:60)中の2.5%イソフルランを用いて麻酔を施した。頸動脈および大腿動脈での血流を求めるため、麻酔を施したラットを仰臥位とし、左頸動脈および右大腿動脈を注意深く露出させた。血管に流量プローブ(Transonic Flowprobe)を置くことで血流を測定した。PE50動脈カテーテルを左大腿動脈に導入することで、血圧および心拍数を測定した(トランスデューサーRef.5203660:Braun CHから)。物質は、ボラス(bole)注射または左大腿静脈での静脈カテーテルを介した連続注入として投与した。
潅流を低下させるため、麻酔(例えば、イソフルラン、エンフルラン吸入による麻酔)ラット(例えばZDF/Crl−Lepr fa/fa)における右外腸骨動脈を、無菌条件下に結紮する。動物の側枝形成度に応じて、さらに、大腿動脈を結紮して潅流を低下させる必要がある場合がある。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内(胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み)、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、50週以内の期間をかけて1日1回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ(例えばAlzetポンプ)によって連続的とする。実験中、微小潅流および下肢温度を記録する。ここで、麻酔下に、温度感受性レーザードップラープローブ(Periflux)を接着剤でラットの足に固定して、微小潅流および皮膚温度の測定ができるようにする。試験プロトコールに応じて、血液(interim diagnostics)および他の体液、尿もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験を行うか血行動態を記録し、血圧および心拍数を頸動脈でカテーテルを介して測定する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する。
糖尿病ラット(ZDFfa/fa)および健常ラット(ウィスター)において、皮膚微小循環を測定するため、麻酔条件(イソフルラン麻酔)下に、レーザードップラープローブを足底で固定した。試験動物を、試験物質で1回経口処理した。実験中、微小潅流および下肢温度を連続的に記録した。ここで、温度感受性レーザードップラープローブ(Periflux、O2C)を、接着剤によって動物の足に固定することで、微小潅流および皮膚温度を測定できるようにした。試験物質の経口投与から30分後に、両足について微小循環測定値を得た。これらのデータから、平均を計算し、プラシーボ処理動物の場合と比較した。示すものは、試験物質がプラシーボと比較して有意に改善された微小循環を示す最小有効用量(MED)およびプラシーボと比較してこの用量で微小循環が改善される係数である。皮膚温度の有意な上昇についてのMEDも記載される(t検定)。
運動機能を確認するため、マウス(例えばeNOSノックアウトマウス、野生型マウスC−57Bl6またはApoEノックアウトマウス)の走行挙動をトレッドミルで調べる。トレッドミルを自発的に使用する習慣をマウスに持たせるため、実験開始の4から5週間前に、動物をトレッドミルのあるケージに単独で入れ、トレーニングする。実験開始の2週間前に、トレッドミルでのマウスの運動をコンピュータに連結されたフォトセルによって記録し、例えば1日走行距離、カバーされた個々の距離、さらには1日にわたるそれらの時間分布を求める。自然の走行挙動に従って、動物を群(動物8から12匹)に無作為に割り付ける(対照群、擬似群および1以上の物質群)。2週間の馴致(customization)期間後、後肢における潅流を低下させるため、両側の大体動脈を、麻酔下および無菌条件下に(例えば、イソフルラン吸入による麻酔)結紮する。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内(胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み)、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、5週以内の期間をかけて1日1回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプによって連続的とする。動物の走行挙動をモニタリングし、手術から数週間の期間にわたり記録する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する。試験プロトコールに応じて、血液および他の体液もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験を行う(S. Vogelsberger Neue Tiermodelle fur die Indikation Claudicatio Intermittens [Novel animal models for the indication intermittent claudication] (pocket book), publisher: VVB Laufersweiler Verlag (March 2006), ISBN−10: 383595007X, ISBN−13: 978−3835950078)。
潅流を低下させるため、麻酔(例えばイソフルラン吸入による麻酔)ラット(例えばZDFラット)における右外腸骨動脈を、無菌条件下に結紮する。動物の側枝形成度に応じて、さらに、大腿動脈を結紮して潅流を低下させる必要がある場合がある。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内(胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み)、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、5週以内の期間をかけて1日1回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ(例えばAlzetポンプ)によって連続的とする。実験中、微小潅流および下肢温度を記録する。手術前(後に無作為化)および手術後2ヶ月までの期間にわたって週1回、動物の閉塞圧を測定する。ここで、麻酔下に、ラットの後肢周囲に膨張カフを取り付け、温度調節式レーザードップラープローブ(Periflux)を接着剤によって足に固定する。レーザードップラープローブが血流を測定しなくなるまでカフを膨らませる。次に、カフの圧力を連続的に低下させ、血流が再度検出される圧力を求める。試験プロトコールに応じて、血液(interim diagnostics)および他の体液もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験に供する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する(S. Vogelsberger Neue Tiermodelle fur die Indikation Claudicatio Intermittens [New Animal Models for the Indication Intermittent Claudication] (pocket book), publisher: VVB Laufersweiler Verlag (March 2006), ISBN−10: 383595007X, ISBN−13: 978−3835950078.)。
表面創傷を誘発するため、糖尿病マウス(db/db、すなわちBKS.Cg−mDock7m+/+Leprdb/Jマウス)にイソフルランで麻酔を施した。体毛除去および消毒済みの皮膚領域の左側に連続病変(10mm×10mm)を設けた。次に、動物を異なる処理群に無作為に割り付けた。全ての群において、創傷を包帯(Systagenix Wound Managemen, UK)で覆った。1日1回(創傷後第1日から)、強制経口投与(200μL、媒体=10%EtOH+30%PEG400+60%注射用水)により、所定用量の物質で動物を処理した。第4、8、12、16および20日に、動物に麻酔を施し、包帯を外し、デジタル写真を用いて創傷の大きさを測定した。写真を、自動較正面積測定法によって評価した。
急性または疾患関連の腎臓損傷を患う動物(例えばSTZラット、ZDFラット、DOCAインプラントのあるZDFラット、UUO腎臓損傷モデル、糸球体腎炎モデル、糖尿病、アテローム性動脈硬化症)において、試験物質による連続処理の前または途中に一定間隔で利尿を行う。試験動物を、経口、胃内(胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り込み)、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、1日1回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ(例えばAlzetポンプ)によって連続的とする。試験の全期間にわたり、血漿および尿パラメータを求める。
健常なMongrel(登録商標)イヌ(Marshall BioResources, Marshall Farms Inc; Clyde NY;USA)または両性の心不全を患い体重25から35kgを有するMongrel(登録商標)イヌを用いる。25mg/kgナトリウムチオペンタール(Trapanal(登録商標))および0.15mg/kgアルクロニウムクロライド(Alloferin(登録商標))をゆっくり静脈投与することで麻酔を開始し、0.04mg/kg*hフェンタニル(Fentanyl(登録商標))、0.25mg/kg*hドロペリドール(ジヒドロベンズペリドール(登録商標))および15μg/kg/hアルクロニウムクロライド(Alloferin(登録商標))の連続注入によって実験期間中、麻酔を維持した。挿管後、約5%の呼気終末CO2濃度となるような一定呼吸気量で、人工呼吸器によって動物の換気を行う。換気は約30%酸素豊富とした室内空気で行う(酸素正常状態)。血行動態パラメータを測定するため、血圧を測定するために液体充填カテーテルを大腿動脈に埋め込む。二つの管腔を有するSwan−Ganz(登録商標)カテーテルを、肺動脈(肺動脈の圧を測定するための遠位管腔、中心静脈圧を測定するための近位管腔)に尾静脈を介して流れ方向で導入する。カテーテル先端に温度センサーを用いて、連続心拍出量(CCO)を求める。対象の血管に流量プローブ(Transonic Flowprobe)を設置することで冠動脈、頸動脈または大腿動脈などの各種血管床で血流を測定する。頸動脈を介して左心室にマイクロチップカテーテル(Millar(登録商標) Instruments)を導入した後に左心室における圧を測定し、収縮性の尺度としてのdP/dt比をそれから誘導する。物質を、大腿静脈を介して静脈注射投与するか、累積用量/活性曲線(ボラス(bole)または連続注入)として十二指腸内投与する。血液動態シグナルを、圧力トランスデューサー/増幅器およびデータ取得ソフトウェアとしてのPONEMAH(登録商標)によって記録および評価する。
逃げることができない狭い部屋で強制水泳させたラットは、活動増加の初期段階後に特徴的な硬直姿勢を取ることで順応し、頭を水より上に出した状態を維持するのに絶対的に必要な運動のみを行う。この不動性は、多くの臨床活性抗鬱剤によって低下させることができる(例えばCryan JF, Markou A, Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Trends Pharmacol. Sci. 2002; 23:238−245)。ここで用いられる方法は、Porsoltら(Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. 1978; 47:379−91;およびPorsolt RD, Brossard G, Hautbois C, Roux S. Rodent models of depression: forced swimming and tail suspension behavioral despair tests in rats and mice. Curr. Protoc. Neurosci. 2001; Chapter 8:Unit 8.10A, 1−10)およびDe Vryら(De Vry J, Maurel S, Schreiber R, de Beun R, Jentzsch KR. Comparison of hypericum extracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. Eur. Neuropsychopharmacology 1999; 9:461−468)のプロトコールに基づくものである。24時間間隔での二つのセッション(トレーニングと試験)で、逃げ場のない水を入れた狭い円柱容器の中で、ラットを強制的に泳がせる。行動を記録せずに、処理前にトレーニングセッション(期間15分)を行って、24時間後の5分間試験セッションにラットを馴致させる。両方のセッション中、互いに分離されていても良い水を充填した円柱容器にラットを個別に入れる。そのセッション後、ラットを水から出し、乾かす。試験セッションの約24、5および1時間前に、ラットを試験物質または媒体溶液で処理し、初回投与はトレーニングセッション直後に行う。試験セッション前の3回の物質投与により、単回投与より安定な薬理的結果となる。試験セッションは監視ビデオカメラを用いて電子的に記録し、記憶後に、コンピュータを用いてオフラインで解析する。各動物について、5分間の試験セッションにわたり秒単位での不動性の合計時間を記録する3から4名の独立の観察者により、行動を分析する。
Data Sciences International DSI, USAからの市販のテレメトリーシステムを、下記の覚醒ラットについての測定に用いた。そのシステムは、三つの主要構成要素:(1)埋め込み型送信機(Physiotel(登録商標)テレメトリー送信機)、(2)マルチプレクサー(DSI Data Exchange Matrix)を介して(3)に連結されている受信機(Physiotel(登録商標)受信機)、(3)データ収集コンピュータからなる。そのテレメトリーシステムにより、通常の生息場所での覚醒動物の血圧、心拍数および身体動作を連続的に記録することが可能となる。
初回の実験使用の少なくとも14日前に、実験動物において、使用したテレメトリー送信機(PA−C40、DSI)を無菌条件下に外科的に埋め込んだ。
別段の断りがない限り、試験対象物質を、各場合で動物群(n=6)に経口投与した。2mL/kg体重の投与体積に従って、試験物質を好適な溶媒混合物に溶かした。溶媒処理群の動物(プラシーボ/媒体=ジエチレングリコール・モノエチルエーテル、Transcutol(登録商標)、2mL/kg経口)を対照として用いた。
テレメトリー測定システムを動物24匹について構成する。
実験終了後、収集された個々のデータを、解析ソフトウェア(Dataquest(商標名) A.R.T. 4.1 Analysis)を用いて選別した。ブランク値を試験前の平均(すなわち物質投与前)(四つの絶対値)とし、これを測定の絶対値と比較して、%での偏差を得た。平均を求めることで、プリセット可能な期間にわたりデータを平滑化した(15分平均)。
K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Mussig, G. Ertl and B. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β−adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2): 203−405, 2000.
結果:
アルツハイマー病およびレイノー症候群の治療法に関して調べられているOrionからのアドレナリン受容体α2C受容体拮抗薬(ORM−12741)との比較で、実施例8の化合物について、結果を図2から5に示してある。
図1:B−2h)創傷治癒に影響する物質の試験(潰瘍モデル)。dbdbマウスでのプラシーボ処理動物と比較した残存創傷面積(単位%)。平均±SEM(n=10)。
本発明による物質を下記のように医薬製剤に変換することができる。
組成:
実施例1の化合物100mg、ラクトース(1水和物)50mg、トウモロコシデンプン50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF、Germanyから)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
実施例1の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、5%強度(m/m)PVPの水溶液とともに造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混和する。この混合物を従来の錠剤プレスで圧縮する(錠剤の形態については上記参照)。
組成:
実施例1の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(キサンタンガム)(FMC、USAから)400mgおよび水99g。
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、実施例1の化合物をその懸濁液に加える。撹拌しながら、水を加える。Rhodigelの膨潤が止むまで約6時間にわたり、混合物を撹拌する。
組成:
実施例1の化合物1mg、ポリエチレングリコール400 15gおよび注射用水250g。
実施例1の化合物を、水中で撹拌しながら、ポリエチレングリコール400とともに溶
解させる。溶液を濾過によって滅菌し(孔径0.22μm)、無菌条件下に、加熱滅菌注
入瓶に分配する。後者を注入ストッパーおよび圧着キャップで密閉する。
[項目1]
下記式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[式中、
R 1 は、C 1 −C 6 −アルキルまたはC 3 −C 5 −シクロアルキルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、C 1 −C 4 −アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されており、
R 2 は、水素またはC 1 −C 4 −アルキルを表し、
または
R 1 およびR 2 がそれらが結合している窒素原子とともに、4から7員のN−複素環を形成しており、
そのN−複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 −C 4 −アルキル、C 1 −C 4 −アルコキシ、C 1 −C 4 −アルコキシ−C 1 −C 4 −アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのN−複素環は2個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているN−複素環の炭素原子とともに、4から6員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R 3 は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
R 4 は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す。]
[項目2]
R 1 が、C 1 −C 6 −アルキルまたはC 3 −C 5 −シクロアルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシおよびC 1 −C 4 −アルコキシからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されており、
R 2 が、水素またはC 1 −C 4 −アルキルを表し、
または
R 1 およびR 2 がそれらが結合している窒素原子とともに、4から7員のN−複素環を形成しており、
そのN−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1 −C 4 −アルキル、C 1 −C 4 −アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのN−複素環が2個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているN−複素環の炭素原子とともに、4から6員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R 3 が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
R 4 が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、項目1に記載の式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目3]
R 1 が、C 2 −C 6 −アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、置換基によって置換されており、
R 2 が水素を表し、または
R 1 およびR 2 がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンおよび1,1−ジオキシドチオモルホリンが互いに独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、C 1 −C 3 −アルキル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジン、オキセタンまたは1,1−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
このアゼチジン、オキセタンまたは1,1−ジオキシドチエタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
R 3 が水素を表し、
R 4 が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
R 3 が水素、フッ素またはメトキシを表し、
R 4 が水素を表す、項目1に記載の式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目4]
R 1 が、C 2 −C 4 −アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R 2 が水素を表し、
または
R 1 およびR 2 がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンがヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
R 1 およびR 2 がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンまたは1,1−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
R 3 が水素、フッ素またはメトキシを表し、
R 4 が水素を表し、
または
R 3 が水素を表し、
R 4 が水素、フッ素またはメトキシを表す、項目1または3に記載の式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目5]
R 1 が、C 2 −C 4 −アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R 2 が水素を表し、
または
R 1 およびR 2 がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンが、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
R 1 およびR 2 がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
R 3 が水素を表し、
R 4 が水素を表す、項目1から4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目6]
R 1 およびR 2 がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが2個の置換基を有しており、それらはそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
R 3 が水素を表し、
R 4 が水素を表す、項目1から5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目7]
[A]下記式(II)の化合物:
を、下記式(III)の化合物:
[R 3 およびR 4 は項目1で与えられる意味を有する。]と、還元剤の存在下に反応させて、下記式(IV)の化合物:
[R 3 およびR 4 は項目1で与えられる意味を有する。]を得る、
または
[B]下記式(IV)の化合物:
[R 3 およびR 4 は項目1で与えられる意味を有する。]を、酸の存在下に反応させて、下記式(V)の化合物:
[R 3 およびR 4 は項目1で与えられる意味を有する。]を得る、
または
[C]下記式(VI)の化合物:
[Xは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
R 5 は、C 1 −C 4 −アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。]を、塩基の存在下に、下記式(VII)の化合物:
[R 1 およびR 2 は、項目1で与えられる意味を有する。]と反応させて、下記式(VIII)の化合物:
[R 1 およびR 2 は項目1で与えられる意味を有し、R 5 は上記で定義の通りである。]を得る、
または
[D]下記式(IX)の化合物:
[R 1 およびR 2 は項目1で与えられる意味を有する。]を、下記式(V)の化合物:
[R 3 およびR 4 は、項目1で与えられる意味を有する。]と、脱水剤の存在下に反応させて式(I)の化合物を得る、項目1に記載の式(I)の化合物、または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法。
[項目8]
下記式(VIII)または(IX)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[式中、
R 1 およびR 2 がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンは2個の置換基を有し、当該置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
R 5 は、C 1 −C 4 −アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。]
[項目9]
疾患の治療および/または予防のための項目1から6のいずれか1項で定義の式(I)の化合物。
[項目10]
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および/または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進における使用のための、項目1から6のいずれか1項で定義の式(I)の化合物。
[項目11]
1以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて、項目1から6のいずれか1項で定義の式(I)の化合物を含む医薬。
[項目12]
脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および/または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびNO供与体、IP受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ACE阻害薬、cGMP−およびcAMP調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのNO非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのNO非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、p38キナーゼ阻害薬、NPY作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、PAF−AH阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される1以上の別の活性化合物と組み合わせて、項目1から6のいずれか1項で定義される式(I)の化合物を含む医薬。
[項目13]
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および/または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための項目11または12に記載の医薬。
[項目14]
有効量の少なくとも一つの項目1から6のいずれか1項で定義される式(I)の化合物または項目11から13のいずれか1項で定義される医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および/または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法。
[項目15]
真性糖尿病の併存疾患および/または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および/または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α2C受容体拮抗薬。
Claims (14)
- 下記式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[式中、
R1は、C1−C6−アルキルまたはC3−C5−シクロアルキルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、C1−C4−アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されており、
R2は、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、4から7員のN−複素環を形成しており、
そのN−複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシ−C1−C4−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのN−複素環は2個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているN−複素環の炭素原子とともに、4から6員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R3は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
R4は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す。] - R1が、C1−C6−アルキルまたはC3−C5−シクロアルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されており、
R2が、水素またはC1−C4−アルキルを表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、4から7員のN−複素環を形成しており、
そのN−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのN−複素環が2個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているN−複素環の炭素原子とともに、4から6員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R3が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
R4が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。 - R1が、C2−C6−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、置換基によって置換されており、
R2が水素を表し、または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1−オキシドチオモルホリンおよび1,1−ジオキシドチオモルホリンが互いに独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、C1−C3−アルキル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジン、オキセタンまたは1,1−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
このアゼチジン、オキセタンまたは1,1−ジオキシドチエタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
R3が水素を表し、
R4が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
R3が水素、フッ素またはメトキシを表し、
R4が水素を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。 - R1が、C2−C4−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2が水素を表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンがヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンまたは1,1−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
R3が水素、フッ素またはメトキシを表し、
R4が水素を表し、
または
R3が水素を表し、
R4が水素、フッ素またはメトキシを表す、請求項1または3に記載の式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。 - R1が、C2−C4−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2が水素を表し、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは1,1−ジオキシドチオモルホリンが、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
または
R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが2個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
R3が水素を表し、
R4が水素を表す、請求項1から4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。 - R1およびR2がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが2個の置換基を有しており、それらはそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
R3が水素を表し、
R4が水素を表す、請求項1から5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。 - [A]下記式(II)の化合物:
を、下記式(III)の化合物:
[R3およびR4は請求項1で与えられる意味を有する。]と、還元剤の存在下に反応させて、下記式(IV)の化合物:
[R3およびR4は請求項1で与えられる意味を有する。]を得る、
または
[B]下記式(IV)の化合物:
[R3およびR4は請求項1で与えられる意味を有する。]を、酸の存在下に反応させて、下記式(V)の化合物:
[R3およびR4は請求項1で与えられる意味を有する。]を得る、
または
[C]下記式(VI)の化合物:
[Xは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
R5は、C1−C4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。]を、塩基の存在下に、下記式(VII)の化合物:
[R1およびR2は、請求項1で与えられる意味を有する。]と反応させて、下記式(VIII)の化合物:
[R1およびR2は請求項1で与えられる意味を有し、R5は上記で定義の通りである。
]を得る、
または
[D]下記式(IX)の化合物:
[R1およびR2は請求項1で与えられる意味を有する。]を、下記式(V)の化合物:
[R3およびR4は、請求項1で与えられる意味を有する。]と、脱水剤の存在下に反応させて式(I)の化合物を得る、請求項1に記載の式(I)の化合物、または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法。 - 疾患の治療および/または予防のための請求項1から6のいずれか1項で定義の式(I)の化合物。
- 原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および/または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進における使用のための、請求項1から6のいずれか1項で定義の式(I)の化合物。
- 1以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて、請求項1から6のいずれか1項で定義の式(I)の化合物を含む医薬。
- 脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および/または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびNO供与体、IP受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ACE阻害薬、cGMP−およびcAMP調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのNO非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのNO非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、p38キナーゼ阻害薬、NPY作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、PAF−AH阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される1以上の別の活性化合物と組み合わせて、請求項1から6のいずれか1項で定義される式(I)の化合物を含む医薬。
- 原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および/または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための請求項11または12に記載の医薬。
- ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および/または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための医薬組成物の製造における、少なくとも一つの請求項1から6のいずれか1項で定義される式(I)の化合物の使用。
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