EA032250B1 - Замещенные пиперидинилтетрагидрохинолины и их применение в качестве антагонистов альфа-2c-адренорецепторов - Google Patents

Замещенные пиперидинилтетрагидрохинолины и их применение в качестве антагонистов альфа-2c-адренорецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA032250B1
EA032250B1 EA201600477A EA201600477A EA032250B1 EA 032250 B1 EA032250 B1 EA 032250B1 EA 201600477 A EA201600477 A EA 201600477A EA 201600477 A EA201600477 A EA 201600477A EA 032250 B1 EA032250 B1 EA 032250B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diabetic
compound
azetidine
formula
represents hydrogen
Prior art date
Application number
EA201600477A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600477A1 (ru
Inventor
Эва Мария Беккер-Пельштер
Филипп Бухграбер
Аня Бухмюллер
Карен Энгель
Фолькер Гайсс
Андреас Гёллер
Херберт Химмель
Раймунд Каст
Андреас Кнорр
Дитер Ланг
Горден Редлих
Карстен Шмек
Ханна Тинель
Франк Вундер
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201600477A1 publication Critical patent/EA201600477A1/ru
Publication of EA032250B1 publication Critical patent/EA032250B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным пиперидинилтетрагидрохинолинам формулы (I), к способам их получения, к их применению для лечения и/или предотвращения заболеваний и к их применению для приготовления лекарственных средств для лечения и/или предотвращения заболеваний, в особенности для лечения и/или предотвращения диабетических микроангиопатий, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, CREST-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий.

Description

Изобретение относится к новым замещенным пиперидинилтетрагидрохинолинам формулы (I), к способам их получения, к их применению для лечения и/или предотвращения заболеваний и к их применению для приготовления лекарственных средств для лечения и/или предотвращения заболеваний, в особенности для лечения и/или предотвращения диабетических микроангиопатий, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микро сосудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, СКЕ8Т-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий.
о
(I)
Изобретение относится к новым замещенным пиперидинилтетрагидрохинолинам, к способам их получения, к их применению в способе лечения и/или профилактики заболеваний и к их применению для приготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в особенности сердечно-сосудистых расстройств, диабетических микроангиопатий, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, расстройств периферических и коронарных сосудов, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, СКЕ8Т-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий.
Рецепторы адренорецептор α2 (а2-АК) относятся к семейству рецепторов, связанных с С-белком. Они связаны с чувствительным к коклюшному токсину ингибирующему С белку С1 и С0 и уменьшают активность аденилатциклазы. Они задействованы в опосредование разнообразных физиологических эффектов в различных тканях после стимуляции эндогенными катехоламинами (адреналин, норадреналин), которые либо высвобождаются синапсами или достигают их сайта действия через кровь. а2-АК играет важную физиологическую роль, главным образом для сердечно-сосудистой системы, но также и в центральной нервной системе. В биохимических, физиологических и фармакологических исследованиях было показано, что, дополнительно к различным щ-АК подтипам, существуют три а2-АК подтипы (а2А, а2В и а2С) во многих клетках-мишенях и тканях сердечно-сосудистой значимости, что делает их привлекательными целевыми белками для терапевтических вмешательств. Тем не менее, трактовка точной физиологической задачи подтипов рецепторов остается сложной в связи с отсутствием высокоселективных лигандов и/или антагонистов соответствующих а2-АВ (Оупез е! а1., а2-АбтепосерГог зиЫ1урез-шеб1аГеб рйузю1од1са1, рйагшасо1од1са1 асГюпз, №игосйет18йу 1пГетпаГюпа1 55, 447-453, 2009; Тап апб ЫшЫтб, Тке а2-Абгепегд1с ВесерГогз: Абгепегщс ВесерГогз ш Изе 21зГ СепГигу/КесерГогз, 2005, 241-265).
Сердечно-сосудистые изменения, такие как, например, регуляция сократительной способности сердца, регулируются, во-первых, путем центральной модуляции симпатических эфферентных нервов. Кроме того, симпатическая эфферентная система также регулирует прямые эффекты на гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки сосудов. Таким образом, симпатическая система вовлечена в регуляцию энергетической характеристики сердца, но также и в контролирование локальной перфузии различных сосудистых русел. Это также контролируется посредством а2-АВ, вовлеченного в регуляцию периферической резистентности. Таким образом, кровеносные сосуды иннервируются симпатическими нервными волокнами, которые расположены в адвентициально оболочке и окончания которых снабжены варикозами для высвобождения нораденалина. Высвобожденный норадреналин модулирует, посредством а2-АК в эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках, соответствующий локальный сосудистый тонус.
Дополнительно к эффектам на симпатические эфферентные нервы, периферическая сердечнососудистая функция также регулируется с помощью пре- и постсинаптического а2-АК. Гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки экспрессируют различные подтипы а2-АК. Активация а2А, а2в и а2С рецепторов на гладкомышечных клетках приводит к сокращениям с получением сужения сосудов (Каиаду, С11шса1 8с1епсе 109:431-437, 2005). Тем не менее, распределение различных подтипов рецепторов изменяется в различных сосудистых руслах, между видами и между различными размерами сосудов. Таким образом, полагают, что а2А-АК экспрессируются практически исключительно в больших артериях, в то время как а2В-АК способствуют больше тонусу сосудов в небольших артериях и венах. Полагают, что АКа2В играет роль в индуцированной солью гипертонии (Оупез и др., а2-АбтепосерГог зиЫурезшеб1аГеб ркузю1одка1, ркатшасо1од1са1 асбопз, Меигосйеш1з1гу 1пГетпаГюпа1 55, 447-453, 2009). Роль АВа2С в гемодинамике до настоящего времени точно не расшифрована; но, тем не менее, полагают, что АКа2С рецепторы опосредуют сужение венозных сосудов. Они также вовлечены в индуцированное холодом усиление сужения сосудов, индуцированное адренорецепторами (Ско1аш еГ а1., 8беп1 а2С абтепетдю гесер1отз епаЫ1е со1б-шбисеб уазосопзГпскоп ш си1апеоиз айепез. Аш 1 Ркузю1 278:Н1075-Н1083, 2000; Суйез е! а1., а2-АбтепосерГог зиЫ1урез-шеб1а1еб ркузю1одюа1, ркатшасо1од1са1 асбопз, Nеи^оскет^зί^у 1пГетпа1юпа1 55, 447-453, 2009). Холод и другие факторы (например, тканевые белки, эстроген) регулируют функциональное связывание АКа2С с внутриклеточными путями передачи сигналов (СкоГап е! а1., П1з1шсГ сАМР з1дпакпд ра1к\тауз бИРетепбаНу геди1аГе а2С абгепепохсерГог ехртеззюп: го1е ш зегиш шбисГюп ш кишап аг1епо1аг зшоо!к шизс1е се11з. Аш 1 Ркузю1 Неаг! С1гс Ркузю1 288: Н69-Н76, 2005). На основании этого, полагают, что является целесообразным исследовать селективные ингибиторы подтипов АК-а2 относительно их модулирующего эффекта на перфузию в различных сосудистых руслах при различных патофизиологических состояниях.
При патофизиологических состояниях, может активироваться адренергическая система, которая может приводить, например, к гипертонии, сердечной недостаточности, повышенной активации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу, стенокардии, инфаркту миокарда, тромбозам, нарушениям периферического кровообращения, удару и нарушению половой функции. Таким образом, на
- 1 032250 пример, патофизиология синдрома Рейно и склеродермы, по существу, является непонятной, но она связана с нарушением адренергической активности. Следовательно, пациенты, страдающие от спастического синдрома Рейно, проявляют, например, существенное повышение экспрессии АКа2 рецепторов на их тромбоцитах. Это может быть связано с вазоспастическими атаками, наблюдаемыми у этих пациентов (Кеепап апб РоНег, а2-Абгепег§1с гесер1огз ΐη р1а1е1е18 1гот рабеп18 χνΐίΐι Каупаиб'з зупбгоше, Зигдегу, У94(2),1983).
Благодаря предполагаемой высокой эффективности и низкому уровню побочных эффектов, перспективным подходом является возможное лечение таких нарушений, нацеленное на модуляцию активированной адренергической системы в организмах. В особенности у диабетиков, которые часто имеют повышенные уровни катехоламинов, нарушения периферического кровообращения (микроангиопатии), такие как диабетическая ретинопатия, нефропатия или также резко выраженные нарушения заживления ран (диабетические язвы стоп) играют большую роль. При облитерирующем артериите, диабет является одной из наиболее важных сопутствующих патологий и также играет решающую роль в прогрессировании заболевания (микро- и макроангиопатия). Повышенная экспрессия рецепторов адренорецептора а2С, связанная с повышенными уровнями катехоламинов, может быть задействована в эти патофизиологические процессы у диабетиков.
В 2011 г. во всем мире было диагностировано 350 миллионов диабетиков (-6,6% популяции), и предполагают, что их количество удвоится до 2028. Диабетические язвы стоп являются наиболее частой причиной госпитализации диабетиков. Риск развития диабетической язвы стоп у диабетиков в течение их жизни составляет 15-25, 15% всех диабетических язв стоп приводят к ампутации. Во всем мире 40-70% всех нетравматических ампутации проводят у диабетиков. Факторами риска для диабетических язв стоп являются травмы, плохой метаболический контроль, сенсорная, моторная и автономная полинейропатия, неподходящая обувь, инфекции и заболевания периферических артерий. Для лечения диабетических язв стоп требуется многопрофильная команда и применяется многофакторный контроль: потеря веса, реваскуляризация (в случае окклюзионной болезни периферических артерий, ΡΑΘΏ), улучшения метаболического контроля, удаление ран, накладывание повязок, далтепарин, Кедгапех (ΡΌΘΡ) и ампутация. Стоимость лечения для диабетической язвы стоп (без ампутации) составляет 7000-10000 дол. США. 33% всех диабетических язв стоп не заживают в течение 2 лет и для них характерна высокая частота рецидивов (34% в течение первого года, 61% в течение 3 лет).
Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение новых селективных антагонистов рецептора адренорецептор а2С для лечения и/или профилактики заболеваний, таких как, например, сердечно-сосудистые нарушения, у людей и животных.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение новых селективных антагонистов рецептора адренорецептор а2С для лечения и/или профилактики нарушений периферического кровообращения (микроангиопатии), таких как, например, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и нарушения заживления ран (диабетические язвы стоп).
В \О 2005/042517, \О 2003/020716, \О 2002/081449 и \О 2000/066559 описаны структурно сходные производные бипиперидинила в качестве ингибиторов ССК5 рецептора, т!ег а11а для лечения ВИЧ. В \О 2005/077369 описаны структурно сходные производные бипиперидинила в качестве ингибиторов рецептора ССК3, т!ег а11а для лечения астмы. В \О 94/22826 описаны структурно сходные пиперидины в качестве активных соединений, обладающим периферических сосудорасширяющим действием.
Изобретение обеспечивает соединения формулы (I)
в которой К1 представляет собой С1-С6-алкил или С3-С5-циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, С1-С4-алкокси и галоалкокси и
К2 представляет собой водород или С1-С4-алкил, или
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный Ν-гетероцикл, где Ν-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифтор, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил, галоген и гидроксиалкил, или где Ν-гетероцикл может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода Ν-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,
К3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
- 2 032250
Я4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Соединения в соответствии с изобретением представляют собой соединения формулы (I) и соли, сольваты и сольваты их солей, и также соединения, охватываемые формулой (I) и, указанные далее в настоящей заявке в качестве иллюстрационного (ых) примера (ов), и соли, сольваты и сольваты их солей, до такой степени, что соединения, охватываемые формулой (I) и указанные далее в настоящей заявке, уже не представляют собой соли, сольваты и сольваты солей.
В контексте настоящего изобретения, термин х кислота в любой формуле не обозначает стехиометрически определенное соотношение кислоты к соответствующему веществу. В зависимости, например, от основности данного вещества, термин х кислота обозначает различные соотношения вещества к кислоте, такие как от 10:1 до 1:10; от 8:1 до 1:8; от 7:1 до 1:7; от 5:1 до 1:5; от 4,5:1 до 1:4,5; от 4:1 до 1:4; от 3,5:1 до 1:3,5; от 3:1 до 1:3; от 2,5:1 до 1:2,5; от 2:1 до 1:2; от 1,5:1 до 1:1,5; и 1:1.
Соединения в соответствии с изобретением могут, в зависимости от их структуры, существовать в различных стереоизомерных формах, то есть в форме конфигурационных изомеров или даже необязательно в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереомеры, включая те в случае атропизомеров). Следовательно, настоящее изобретение охватывает энантиомеры и диастереомеры, и их соответствующие смеси. Стереоизомерно однородные составляющие могут быть выделены из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров известным способом; для этого предпочтительно используют хроматографические процессы, в особенности ВЭЖХ хроматография на ахиральной или хиральной фазе.
Если соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в таутомерных формах, то настоящее изобретение охватывает все такие таутомерные формы.
Настоящее изобретение также охватывает все подходящие изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением. Под изотопным вариантом соединения в соответствии с изобретением в данной заявке понимают соединение, в котором по меньшей мере один атом в соединении в соответствии с изобретением поменян на другой атом с тем же атомным числом, но с другой атомной массой, чем атомная масса, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут быть инкорпорированы в соединение в соответствии с изобретением, представляют собой изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 338 , 348, 358 , 368, 18Е, 36С1, 82Вг, 1231, 1241, 1291 и 1311. Конкретные изотопные варианты соединения в соответствии с изобретением, в особенности те, в которых инкорпорированы один или несколько радиоактивных изотопов, могут являться благоприятными, например, для исследования механизма действия или распределения активного соединения в организме; благодаря сравнительно простому приготовлению и обнаружению, в особенности соединения, меченные с помощью 3Н или 14С изотопов, являются подходящими для этой цели. Дополнительно, инкорпорация изотопов, например, дейтерия, может приводить к особенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, например, к удлинению периода полураспада в организме или к уменьшению необходимой действующей дозы; такие модификации соединений в соответствии с изобретением, могут, следовательно, в некоторых случаях, также составлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением могут быть приготовлены с помощью способов, известных квалифицированным специалистам в данной области техники, например, с помощью методов, описанных ниже, и процедур, описанных в иллюстративных примерах, путем использования соответствующих изотопных модификаций соответствующих реагентов и/или исходных соединений.
Предпочтительные соли в контексте настоящего изобретения представляют собой физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением. Изобретение также охватывает соли, которые сами являются непригодными для фармацевтического применения, но которые можно использовать, например, для выделения или очистки соединений в соответствии с изобретением.
Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением включают соли присоединения кислот минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например, соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением также включают соли общепринятых оснований, в качестве примера и предпочтительно соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, имеющие происхождение из аммиака, или органические амины, имеющие от 1 до 16 атомов углерода, в качестве примера и предпочтительно этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин, Ν-метилпиперидин и холин.
- 3 032250
Сольваты в контексте изобретения описаны как те формы соединений в соответствии с изобретением, которые образуют комплекс в твердом или жидком состоянии путем координации с молекулами растворителей. Гидраты представляют собой специфическую форму сольватов, в которых координация осуществляется с водой.
Дополнительно, настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединений в соответствии с изобретением. Термин пролекарства включает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются в соединения в соответствии с изобретением при нахождении в организме (например, метаболически или гидролитически).
В контексте настоящего изобретения, термин лечение или лечить включает ингибирование, замедление, проверку, облегчение, ослабление, ограничение, уменьшение, подавление, отражение или исцеление заболевания, состояния, нарушения, повреждения или патологии, или развития, течения или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний. Термин терапия в настоящей заявке понимается как синоним термину лечение.
Термины предотвращение, профилактика или избежание используются синонимично в контексте настоящего изобретения и относятся к избеганию или уменьшению риска заражения, подвергания, страдания от или наличия заболевания, состояния, нарушения, повреждения или патологии, или развития или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний.
Лечение или предотвращение заболевания, состояния, нарушения, повреждения или патологии может быть частичным или полным.
В контексте настоящего изобретения, если специально не указано иначе, заместители определены следующим образом.
Алкил рег 8е и А1к и алкил в алкокси, алкоксиалкиле, алкиламино и алкоксикарбониле представляет собой неразветвленный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, в качестве примера и предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Алкокси в качестве примера и предпочтительно представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси.
Алкоксиалкил в качестве примера и предпочтительно представляет собой метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил, трет-бутоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, н-пропоксиэтил, изопропоксиэтил, н-бутоксиэтил и трет-бутоксиэтил.
Ν-гетероцикл в определениях радикалов В1 и В2 представляет собой насыщенный и частично ненасыщенный моноциклический радикал, имеющий 4-7 кольцевых атомов, имеющий гетероатом азота и вплоть до 3 дополнительных гетероатомов и/или гетерогрупп из группы, включающей 8, О, Ν, 80 и 8О2, где атом азота также может образовывать Ν-оксид, в качестве примера и предпочтительно азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1диоксидотиоморфолин, особенно предпочтительно азетидин, пирролидин, морфолин и 1,1диоксидотиоморфолин.
Гетероцикл в определениях радикалов В1 и В2, имеющий общий атом углерода с Ν-гетероциклом, к которому он присоединен, представляет собой насыщенный и частично ненасыщенный моноциклический радикал, имеющий 4-6 кольцевых атомов и вплоть до 4 гетероатомов и/или гетерогрупп из группы, включающей 8, О, Ν, 80 и 8О2, где атом азота также может образовывать Ν-оксид, в качестве примера и предпочтительно азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, тетрагидрофуран, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, тетрагидропиран и 1,1-диоксидотиетан, особенно предпочтительно азетидин и оксетан и еще более предпочтительно оксетан.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор и хлор.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой В1 представляет собой С1-С6алкил или С3-С5-циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси и С1-С4-алкокси и
В2 представляет собой водород или С1-С4-алкил, или
В1 и В2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный Ν-гетероцикл, где Ν-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифтор, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси и галоген, или где Ν-гетероцикл может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода Ν-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,
В3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
В4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
В1 представляет собой С2-С6-алкил,
- 4 032250 где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси, и
К2 представляет собой водород или
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, трифтор, гидроксикарбонил, С1 -Сз-алкил, метокси и метоксиметил, или где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и морфолин могут иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина или морфолина, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан, где этот азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан в свою очередь может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил и этил,
Кз представляет собой водород, и
К4 представляет собой водород, фтор или метокси или
Кз представляет собой водород, фтор или метокси и
К4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
К1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и
К2 представляет собой водород, или
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбирают из группы, включающей гидроксикарбонил, метил, трифтор, метокси и метоксиметил, или
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан или 1,1-диоксидотиетан,
Кз представляет собой водород, фтор или метокси и
К4 представляет собой водород, или
Кз представляет собой водород, и
К4 представляет собой водород, фтор или метокси и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
К1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и
К2 представляет собой водород, или
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбирают из группы, включающей гидроксикарбонил и метил, или
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
Кз представляет собой водород, и
К4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
Кз представляет собой водород, и
К4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
К1 представляет собой С1-С6-алкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, С1-С4-алкокси и циклоалкилокси и
К2 представляет собой водород или С1-С4-алкил, или
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный Ν-гетероцикл,
- 5 032250 где Ν-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифтор, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси и галоген, или где Ν-гетероцикл может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода Ν-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,
Я3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
Я4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительным являются соединения формулы (I), в которой
Я1 представляет собой С2-С6-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси, и
Я2 представляет собой водород, или
Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, гидроксикарбонил, С1-С3-алкил и метокси, или где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и морфолин могут иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина или морфолина, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин или оксетан, где этот азетидин или оксетан в свою очередь может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил и этил,
Я3 представляет собой водород, и
Я4 представляет собой водород, фтор или метокси или
Я3 представляет собой водород, фтор или метокси и
Я4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
Я1 представляет собой С2-С6-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси, и
Я2 представляет собой водород, или
Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, гидроксикарбонил, С1-С3-алкил и метокси, или где азетидин, пирролидин, пиперидин и азепан может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина или азепана, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин или оксетан, где этот азетидин или оксетан в свою очередь может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил и этил,
Я3 представляет собой водород, и
Я4 представляет собой водород, фтор или метокси или
Я3 представляет собой водород, фтор или метокси и
Я4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
Я1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и
Я2 представляет собой водород, или
Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбирают из группы, включающей оксо, гидрокси, гидроксикарбонил и метил, или
Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
- 6 032250
К3 представляет собой водород, и
К4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
К1 представляет собой С2-Сб-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси, и
К2 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбирают из группы, включающей оксо, гидрокси, гидроксикарбонил и метил, или
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К2 представляет собой водород. 1 2
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 2-окса-б-азаспиро[3.3]гепт-б-ил.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К3 представляет собой водород. 4
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К4 представляет собой водород. 3 4
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), в которой К3 и К4 представляют собой водород.
Определения индивидуальных радикалов, указанные в особенных комбинациях или предпочтительных комбинациях радикалов, также заменяют, независимо от конкретных комбинаций указанных радикалов, что является желательным, на определения радикалов других комбинаций.
Чрезвычайно предпочтительными являются комбинации двух или более вышеуказанных предпоч тительных диапазонов.
Изобретение в дальнейшем обеспечивает способ получения соединений формулы (I), или их солей, их сольватов и сольватов их солей, где [А] соединения формулы (II)
подвергают реакции с соединениями формулы (III)
в которой К3 и К4 имеют значения, указанные выше, в присутствии восстановителя, получая соединения формулы (IV)
в которой К3 и К4 имеют значения, указанные выше, или [В] соединения формулы (IV)
в которой К3 и К4 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции в присутствии кислоты, получая соединения формулы (V)
- 7 032250
в которой К3 и К4 имеют значения, указанные выше, или [С] соединения формулы (VI)
в которой X представляет собой галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, или сульфонилметан и К5 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил или этил, подвергают реакции в присутствии основания с соединениями формулы (VII)
Н к н (VII), в которой К1 и К2 имеют значения, указанные выше, получая соединения формулы (VIII) о о5
N
N ι2 н (VIII), в которой К1, К2 и К5 имеют значения, указанные выше, или [Ό] соединения формулы (IX) о
он
N
В\ /Л
N ι2 4 (IX), в которой К1 и К2 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с соединениями формулы (V)
X ЭС1С1 в которой К3 и К4 имеют значения, указанные выше, в присутствии дегидратирующего средства, получая соединения формулы (I).
Реакцию в соответствии со способом [А] обычно осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в диапазоне от -20 до 60°С при атмосферном давлении и необязательно в присутствии основания.
Инертные растворители представляют собой, например, спирты, такие как метанол, этанол, нпропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, или диметилформамид, или уксусную кислоту или ледяную уксусную кислоту, или дихлорметан, трихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Также представляется возможным использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительным является дихлорметан или тетрагидрофуран.
Основания представляют собой, например, органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропи лэтиламин; предпочтительным является диизопропилэтиламин.
Восстановители представляют собой, например, борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия, алюмогидрид лития, бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или боран/тетрагидрофуран; предпочтительным является триацетоксиборогидрид натрия.
Соединения формул (II) и (III) являются известными или могут быть синтезированы с помощью известных способов из соответствующих исходных материалов.
Альтернативно способу [А], описанному выше, получение соединений формулы (IV) также может включать способ, где [Е] соединения формулы (II)
подвергают реакции с соединениями формулы (III)
(III),
- 8 032250 в которой К3 и К4 имеют значения, указанные выше, получая соединения формулы (1Уа)
в которой К3 и К4 имеют значения, указанные выше, или [Г] соединения формулы (1Уа)
в которой К3 и К4 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции в присутствии восстановителя, получая соединения формулы (IV).
Восстановители в реакции в соответствии со способом [Е] могут представлять собой, например, борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия, алюмогидрид лития, бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, боран/тетрагидрофуран, или водород в присутствии палладиевых катализаторов.
Реакцию в соответствии со способом [В] обычно осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в диапазоне от -20 до 60°С при атмосферном давлении.
Инертные растворители представляют собой, например, спирты, такие как метанол, этанол, нпропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, или диметилформамид, или дихлорметан, трихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Также представляется возможным использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительным является дихлорметан.
Кислоты представляют собой, например, соляную кислоту и трифторуксусную кислоту; предпочтительной является соляная кислота. Эти кислоты предпочтительно добавляют растворенными в инертном растворителе. Растворитель, который является предпочтительным для этой цели, представляет собой диоксан.
Реакцию в соответствии со способом [С] обычно осуществляют в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0 до 80°С при атмосферном давлении.
Инертные растворители представляют собой, например, спирты, такие как изопропанол или простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или Ν-метилморфолинон, или диметилформамид, или дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлорэтан или ацетонитрил.
Предпочтительным является ацетонитрил и Ν-метилморфолин. Также представляется возможным использовать смеси указанных растворителей.
Основания представляют собой, например, карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, или бикарбонат натрия, бикарбонат калия или бикарбонат цезия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, Ν-метилморфолин, Ν-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, где предпочтительными являются карбонат калия и карбонат натрия.
Соединения формул (VI) и (VII) являются известными или могут быть синтезированы с помощью известных способов из соответствующих исходных материалов.
Реакцию в соответствии со способом [Ό] обычно осуществляют в инертных растворителях, если это является подходящим, в присутствии основания, предпочтительно при температуре в диапазоне от -30°С до 50°С при атмосферном давлении.
Инертные растворители представляют собой, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или трихлорметан, углеводороды, такие как бензол, нитрометан, диоксан, диметилформамид или ацетонитрил. Также представляется возможным использовать смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительным является ацетонитрил.
Подходящие дегидратирующие средства представляют собой, например, карбодиимиды, такие как, например, Ν,Ν'-диэтил-, Ν,Ν,'-дипропил-, Ν,Ν'-диизопропил-, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3диметиламиноизопропил)-Х'-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭС), Ν-циклогексилкарбодиимид-Х'пропилоксиметил-полистирол (Р8-карбодиимид) или карбонильные соединения, такие как карбонилдиимидазол, или соединения 1,2-оксазолия, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий 3-сульфат или 2-третбутил-5-метилизоксазолий перхлорат, или ациламино соединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил1,2-дигидрохинолин, или пропанфосфиновый ангидрид (Т3Р), или изобутил хлорформиат, или бис-(2оксо-3-оксазолидинил)фосфорил хлорид или бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат, или О-(бензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х',Х'-тетраметилуроний гексафторфосфат (ΗΒΤϋ), 2-(2-оксо1-(2Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (ТРТи) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроний гексафторфосфат (ΗΆΤϋ), или 1-гидроксибензотриазол (НОВ!), или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР), или Ν-гидроксисукцинимид,
- 9 032250 или смеси этих соединений, с основаниями.
Основания представляют собой, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия или бикарбонат цезия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, Ν-метилморфолин, Νметилпиперидин, 4-диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин, где предпочтительным является диизопропилэтиламин.
Конденсацию предпочтительно осуществляют, используя пропанфосфиновый ангидрид.
Соединения формулы (IX) могут быть приготовлены путем гидролиза эфира карбоновой кислоты в соединения формулы (VIII).
Гидролиз обычно осуществляют в инертных растворителях, в присутствии по меньшей мере одного основания, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0 до 90°С при атмосферном давлении.
Основания представляют собой, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития или гидроксид натрия, который каждый может применяться в форме водного раствора. Предпочтительными являются водные растворы гидроксида лития и гидроксида натрия.
Инертные растворители представляют собой, например, полярные растворители, такие как спирты, например, метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран или Ν-метилморфолин. Также представляется возможным использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительным является диоксан, этанол и смеси тетрагидрофурана и метанола.
Кроме того, приготовление в соответствии с изобретением соединений формулы (I) также может включать способ, где [С] соединения формулы (IX) о
N ОН
N N
12 в (IX), в которой К1 и К2 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с 4-пиперидиноном, получая соединения формулы (X)
|2 п (X), в которой К1 и К2 имеют значения, указанные выше, или [Н] соединения формулы (X)
|2 н (X), в которой К1 и К2 имеют значения, указанные выше, подвергают реакции с соединениями формулы (III)
В3 (III), в которой К3 и К4 имеют значения, указанные выше, в присутствии восстановителя, получая соединения формулы (I).
Реакцию в соответствии со способом [С] осуществляют аналогично реакциями в соответствии со способом [И].
Восстановители в реакции в соответствии со способом [Н] могут представлять собой, например, борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия, алюмогидрид лития бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или боран/тетрагидрофуран.
Кроме того, приготовление в соответствии с изобретением соединений формулы (I) также может включать способ, где [I] соединения формулы (XI)
х (XI), в которой X представляет собой галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, или сульфонилметан подвергают реакции с соединениями формулы (V)
- 10 032250 в которой Я3 и Я4 имеют значения, указанные выше, в присутствии дегидратирующего средства, получая соединения формулы (XII) о
α·ΎΎ' гХ(Х|1, в которой Я3 и Я4 имеют значения, указанные выше и X представляет собой галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, или сульфонилметан или [1] соединения формулы (XII)
Ν
Ν χ4
о
О ссс, в которой Я3 и Я4 имеют значения, указанные выше и X представляет собой галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, или сульфонилметан подвергают реакции с соединениями формулы (VII) н н н (VII), в которой Я1 и Я2 имеют значения, указанные выше, получая соединения формулы (I).
Дегидратирующие средства, указанные в реакции в соответствии со способом [I], могут представлять собой, например, те, которые описаны в связи с реакциями в соответствии со способом [Ό].
Восстановители, указанные в реакции в соответствии со способом [Д], могут представлять собой, например, те, которые описаны в связи с реакциями в соответствии со способом [А].
Изобретение также обеспечивает способ получения соединений формулы (I) или их соли, их сольваты или сольваты их солей, где этот процесс включает реакции в соответствии с описанными способами, выбранными из группы, включающие комбинации [А] и [В], [Е], [Г] и [В], [С] и [Ό], [А], [В] и [Ό], [Е], [Г], [В] и [Ό], [А], [В], [С] и [Ώ], и [Е], [Г], [В], [С] и [О].
Получение соединений формулы (I) может быть проиллюстрировано с помощью схем синтеза, представленных ниже.
Схема синтеза 1
Схема синтеза 2
(VI) (VII) (УШ) (IX)
Схема синтеза 3
Схема синтеза 4
- 11 032250
Схема синтеза 5
Изобретение также обеспечивает соединения формулы (VIII) или (IX)
в которой Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, и
Я5 представляет собой С1-С4-алкил, предпочтительно метил или этил, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Соединения в соответствии с изобретением имеют непредвиденно широкий спектр фармакологической активности, включая полезные фармакокинетические свойства. Они являются селективными антагонистами рецептора адренорецептор а2С, что приводит к расширению сосудов и/или ингибированию агрегации тромбоцитов и/или снижению кровяного давления и/или повышению коронарного или периферического кровотока. Следовательно, они являются пригодными для лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно сердечно-сосудистых нарушений, диабетических микроангиопатий, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых сердечных нарушений, расстройств периферических и коронарных сосудов, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, СЯЕ8Т-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий у людей и животных.
В особенности, соединения в соответствии с изобретением проявляют селективное для заболевания улучшение периферического кровотока (микро- и макроциркуляции) в патофизиологически измененных состояниях, например, вследствие диабета или атеросклероза.
Таким образом, соединения в соответствии с изобретением являются пригодными для применения в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний у людей и животных.
Следовательно, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения сердечнососудистых расстройств, таких как, например, для лечения высокого кровяного давления, для первичного и/или вторичного предотвращения, и также для лечения сердечной недостаточности, для лечения стабильной или нестабильной стенокардии, легочной гипертонии, расстройств периферических и коронарных сосудов (например, облитерирующего артериита), аритмий, для лечения тромбоэмболических нарушений и ишемий, таких как инфаркт миокарда, удар, переходящих и ишемических атак, нарушений периферического кровотока, для предотвращения рестенозов, например, после тромболизисных терапий, чрескожной транслюминальной ангиопластики (РТЛ§), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСЛз) и шунтирования, и также для лечения ишемического синдрома, артериосклероза, астматических нарушений, заболеваний мочеполовой системы, таких как, например, гипертрофия предстательной железы, эректильная дисфункция, нарушения половой функции у особей женского пола и недержание.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно использовать для лечения первичного и вторичного феномена Рейно, нарушений микроциркуляции, перемежающейся хромоты, периферических и автономных нейропатий, диабетических микроангиопатий, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях, диабетической эректильной дисфункции, СЯЕ8Т-синдрома, эритематоза, онихомикоза, шума в ушах, головокружения, внезапной глухоты, болезни Меньера и ревматических нарушений.
Соединения в соответствии с изобретением также пригодны для лечения респираторных дистресссиндромов и хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ), острой и хронической почечной недостаточности и способствования заживления ран и в настоящей заявке в особенности диабетического заживления ран.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения и/или профилактики
- 12 032250 сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета. Примеры сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета представляют собой диабетические нарушения сердечной деятельности, такие как, например, диабетические коронарные нарушения сердечной деятельности, диабетические коронарные микрососудистые расстройства сердечной деятельности (коронарное микрососудистое заболевание, МУЭ). диабетическая сердечная недостаточность, диабетическая кардиомиопатия и инфаркт миокарда, гипертония, диабетическая микроангиопатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия, удар, диабетическая нефропатия, диабетическая эректильная дисфункция, диабетические язвы на конечностях и синдром диабетической стопы. Кроме того, соединения в соответствии с изобретением пригодны для способствования заживления диабетических ран, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп. Способствование заживления ран диабетических язв стоп определено, например, как улучшенное ушивание ран.
Соединения в соответствии с изобретением, кроме того, также пригодны для контролирования мозгового кровотока и, следовательно, представляют собой эффективные средства для борьбы с мигренями. Они также пригодны для профилактики и контроля осложнений ишемического инсульта (апоплексия головного мозга), такого как удар, церебральная ишемия и черепно-мозговая травма. Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для контролирования болевых состояний.
Дополнительно, соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения и/или предотвращения микро- и макрососудистого повреждения (васкулита), реперфузионного повреждения, артериального и венозного тромбозов, отеков, опухолевых нарушений (рака кожи, липосарком, карцином желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, легких, почек, матки, предстательной железы и половых путей), нарушений центральной нервной системы и нейродегенеративных нарушений (удара, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции, эпилепсии, депрессий, рассеянного склероза, шизофрении), воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений (болезни Крона, неспецифического язвенного колита, красной волчанки, ревматоидного артрита, астмы), почечных нарушений (гломерулонефрита), нарушений щитовидной железы (гипертиреоза), гипергидроза, нарушений поджелудочной железы (панкреатита), фиброза печени, кожных нарушений (псориаза, акне, экземы, нейродермита, дерматита, кератита, образования рубцов, образования бородавок, обморожений), кожных трансплантатов, вирусных нарушений (НРУ, НСМУ, ИГУ), кахексии, остеопороза, ишемического некроза кости, подагры, недержания, для заживления ран, для заживления ран у пациентов, имеющих серповидно-клеточную анемию, и для ангиогенеза.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики нарушений, предпочтительно тромбоэмболических нарушений и/или тромбоэмболических осложнений.
Тромбоэмболические нарушения в контексте настоящего изобретения включают в особенности нарушение, такие как инфаркт миокарда с подъёмом сегмента 8Т (8ТЕМ1) и инфаркт миокарда без подъёма сегмента 8Т (не-8ТЕМ1), стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, реокклюзии и рестенозы после коронарных вмешательств, таких как ангиопластика, имплантация стента или аорто-коронарное шунтирование, окклюзионные болезни периферических артерий, эмболии лёгких, тромбозы глубоких вен и тромбозы почечных вен, транзиторные ишемические атаки и также тромботический и тромбоэмболический удар и легочная гипертония.
Следовательно, вещества также являются пригодными для предотвращения и лечения кардиогенных тромбоэмболий, таких как, например, ишемия головного мозга, удар и системные тромбоэмболии и ишемии, у пациентов с острыми, периодическими или постоянными сердечными аритмиями, такими как, например, фибрилляция предсердий, и пациентов, которых повергали электроимпульсной терапии, кроме того, у пациентов с нарушениями сердечных клапанов или с внутрисосудистыми объектами, такими как, например, искусственные клапаны сердца, катетеры, внутриаортальная баллонная контрпульсация и пейсмекерные зонды. Дополнительно, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения рассеянного внутрисосудистого свёртывания крови (ΌΚ.').
Тромбоэмболические осложнения также встречаются в связи с микроангиопатическими гемолитическими анемиями, экстракорпоральным кровообращением, таким как, например, гемодиализ, гемофильтрация, вспомогательные желудочковые системы и искусственные сердца, и также протезы сердечных клапанов.
Соединения в соответствии с изобретением чрезвычайно пригодны для первичного и/или вторичного предотвращения и для лечения сердечной недостаточности.
В контексте настоящего изобретения, термин сердечная недостаточность также включает более специфические или родственные типы заболевания, такие как недостаточность правого желудочка, недостаточность левого желудочка, глобальная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилятационная кардиомиопатия, врождённые пороки сердца, дефекты сердечных клапанов, сердечная недостаточность, связанная с дефектами сердечных клапанов, стеноз митральных клапанов, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность клапана аорты, стеноз трёхстворчатого клапана, недостаточность трёхстворчатого клапана, стеноз клапана лёгочной артерии, недостаточность клапана лёгочной артерии, комбинированные дефекты сердечных клапанов, воспаление миокарда
- 1з 032250 (миокардит), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, диабетическая сердечная недостаточность, алкогольная кардиомиопатия, нарушения сердечного депонирования, и диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.
Соединения в соответствии с изобретением чрезвычайно пригодны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых расстройств, в особенности сердечной недостаточности, и/или нарушений кровообращения и микроангиопатий, связанных с диабетом.
Соединения в соответствии с изобретением также являются пригодными для первичного и/или вторичного предотвращения и для лечения вышеуказанных нарушений у детей.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает соединения в соответствии с изобретением для применения в способе лечения и/или профилактики нарушений, в особенности нарушений, указанных выше.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает применение соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики нарушений, в особенности нарушений, указанных выше.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает применение соединений в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений, в особенности нарушений, указанных выше.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики нарушений, в особенности нарушений, указанных выше, используя терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает антагонисты рецептора адренорецептор а2С для применения в способе лечения и/или профилактики сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает антагонисты рецептора адренорецептор а2С для применения в способе лечения и/или профилактики диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает конкурентные антагонисты рецептора адренорецептор а2С для применения в способе лечения и/или профилактики сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере один антагонист рецептора адренорецептор а2С, в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами для лечения и/или профилактики сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере один антагонист рецептора адренорецептор а2С, в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами для лечения и/или профилактики диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности,
- 14 032250 диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере один конкурентный антагонист рецептора адренорецептор а2С, в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами для лечения и/или профилактики сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере один антагонист рецептора адренорецептор а2С, в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, включающей активные соединения, модулирующие липидный метаболизм, противодиабетические средства, гипотензивные средства, вещество, которое снижает тонус симпатической нервной системы, улучшающие перфузию и/или антитромботические средства и также антиоксиданты, антагонисты рецептора альдостерона и минералокортикоидов, антагонисты рецептора вазопрессина, органические нитраты и доноры N0, агонисты ГР рецептора, положительные инотропные соединения, сенсибилизаторы кальция, АСЕ ингибиторы, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, натрийуретические пептиды, ΝΟ-независимые стимуляторы гуанилатциклазы, ΝΟ-независимые активаторы гуанилатциклазы, ингибиторы нейтрофил-эластазы человека, соединения, которые ингибируют каскад передачи сигналов, соединения, которые модулируют энергетический метаболизм сердца, антагонисты рецептора хемокина, ингибиторы р38 киназы, ΝΡΥ агонисты, агонисты орексина, анорексигенные средства, РАЕ-АН ингибиторы, противовоспалительные средства, аналгезирующие средства, антидепрессивные средства и другие психотропные средства.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере один конкурентный антагонист рецептора адренорецептор а2С, в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, включающей активные соединения, модулирующие липидный метаболизм, противодиабетические средства, гипотензивные средства, вещество, которое снижает тонус симпатической нервной системы, улучшающие перфузию и/или антитромботические средства и также антиоксиданты, антагонисты рецептора альдостерона и минералокортикоидов, антагонисты рецептора вазопрессина, органические нитраты и доноры N0, агонисты ΣΡ рецептора, положительные инотропные соединения, сенсибилизаторы кальция, АСЕ ингибиторы, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, натрийуретические пептиды, ΝΟ-независимые стимуляторы гуанилатциклазы, ΝΟ-независимые активаторы гуанилатциклазы, ингибиторы нейтрофил-эластазы человека, соединения, которые ингибируют каскад передачи сигналов, соединения, которые модулируют энергетический метаболизм сердца, антагонисты рецептора хемокина, ингибиторы р38 киназы, ΝΡΥ агонисты, агонисты орексина, анорексигенные средства, РАЕ-АН ингибиторы, противовоспалительные средства, аналгезирующие средства, антидепрессивные средства и другие психотропные средства.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики сопутствующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора адренорецептор а2С или лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один антагонист рецептора адренорецептор а2С.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора адренорецептор а2С или лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один антагонист рецептора адренорецептор а2С.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики сопутст
- 15 032250 вующих патологий и/или осложнений сахарного диабета, диабетических нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных нарушений сердечной деятельности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, диабетической сердечной недостаточности, диабетической кардиомиопатии и инфаркта миокарда, диабетической микроангиопатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетических язв на конечностях, синдрома диабетической стопы, способствования заживления диабетических ран, и способствования заживления ран диабетических язв стоп у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного конкурентного антагониста рецептора адренорецептор а2С или лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один конкурентный антагонист рецептора адренорецептор а2С.
Антагонисты рецептора адренорецептор а2С в соответствии с изобретением являются лигандами рецепторов или соединениями, которые блокируют или ингибируют биологический ответ, индуцированный агонистами рецептора адренорецептор а2С. Антагонисты рецептора адренорецептор а2С в соответствии с изобретением включают, например, конкурентные антагонисты рецептора адренорецептор а2С, неконкурентные антагонисты рецептора адренорецептор а2С, обратные агонисты рецептора адренорецептор а2С, и аллостерические модуляторы.
Соединения в соответствии с изобретением можно использовать отдельно, или, при необходимости, в комбинации с другими активными соединениями. Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных активных соединений, в особенности для лечения и/или профилактики нарушений, указанных выше. Подходящие активные компоненты для комбинации представляют собой, в качестве примера и в качестве предпочтения: активные компоненты, которые модулируют метаболизм липидов, противодиабетические средства, гипотензивные средства, улучшающие перфузию и/или антитромботические средства, и также антиоксиданты, антагонисты рецептора альдостерона и минералокортикоидов, антагонисты рецептора вазопрессина, органические нитраты и доноры N0, агонисты ΙΡ рецептора, положительные инотропные активные соединения, сенсибилизаторы кальция, АСЕ ингибиторы, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, натрийуретические пептиды, ΝΟ-независимые стимуляторы гуанилатциклазы, ΝΟ-независимые активаторы гуанилатциклазы, ингибиторы эластазы нейтрофилов человека, соединения, которые ингибируют каскад передачи сигналов, соединения, которые модулируют энергетический метаболизм сердца, антагонисты рецептора хемокина, ингибиторы р38 киназы, ΝΡΥ агонисты, агонисты орексина, анорексигенные средства, ΡΑΕ-ΑΗ ингибиторы, противовоспалительные средства (СОХ ингибиторы, антагонисты рецептора ЬТВ4, ингибиторы синтеза ЬТВ4), аналгезирующие средства (аспирин), антидепрессанты и другие психотропные средства.
Настоящее изобретение обеспечивает, в особенности, комбинации по меньшей мере одного из соединений в соответствии с изобретением и по меньшей мере одного активного соединения, модифицирующего метаболизм липидов, противодиабетического, гипотензивного активного соединения и/или средства, имеющего антитромботическое действие.
Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно могут комбинироваться с одним или несколькими активными соединениями, указанными ниже.
Активные компоненты, модулирующие метаболизм липидов, в качестве примера и в качестве предпочтения из группы, включающей ингибиторы ΗΜΟ-СоА редуктазы из класса статинов, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин, церивастатин или питавастатин, ингибиторы экспрессии ΗΜΟ-СоА редуктазы, ингибиторы синтеза сквалена, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, ВМ8-188494 или ТАК-475, ингибиторы АСАТ, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, мелинамид, пактимиб, эфлуцимиб или 8ΜΡ-797, индукторы рецептора ЬОЬ. ингибиторы абсорбции холестерина, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, эзетимиб, тиквисид или памаквисид, полимерные абосрбенты жирных кислот, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, холестирамин, колестипол, холесольвам, С1ю1е51аСе1 или холестимид, ингибиторы реабсорбции жирных кислот, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, ингибиторы Л8ВТ (= 1ВАТ), такие как элобиксибат (ΑΖΌ-7806), 8-8921, АК-105, каносимиб (ВАК1-1741, АУЕ-5530), 8С-435 или 8С-635, ингибиторы МТР, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, имплатапид или ПТ-130, ингибиторы липазы, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, орлистат, ЬрЬ активаторы, фибраты, ниацин, ингибиторы СЕТР, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, торцатрапиб, дальцетрапиб ОТТ-705) или СЕТР вакцина (Ауап1), ΡΡΑΗ-γ и/или ΡΡΑΗ-δ агонисты, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, пиоглитазон или росиглитазон и/или эндуробол (ОА-501516), КХК модуляторы, ЕХК модуляторы, ЬХК модуляторы, гормоны щитовидной железы и/или миметики щитовидной железы, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, Ό-тироксин или 3,5,3'-трииодотиронин (Т3), ингибиторы АТР цитрат лиазы, Ьр(а) антагонисты, антагонисты рецептора каннабиноида 1, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, римонабант или суринабант (8К-147778), агонисты рецептора лептина, агонисты рецептора бомбезина, агонисты рецептора гистамина, агонисты ниацинового
- 16 032250 рецептора, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, ниацин, аципимокс, ацифран или радекол, и антиоксиданты/поглотители свободных радикалов, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, пробукол, сукцинобукол (ΑΟΙ-1067), ВО-653 или АЕОЬ-10150;
противодиабетические средства, указанные в Ωίο Ко1е Ь181е 2014, раздел 12. Противодиабетические средства предпочтительно понимаются как обозначающие инсулин и производные инсулина и также перорально эффективные гипогликемические активные соединения. В данной заявке, инсулин и производные инсулина включают как инсулины животного происхождения, так и человека или биотехнологического происхождения и их смеси. Перорально эффективные гипогликемические активные соединения предпочтительно включают сульфонилмочевины, бигуаниды, производные меглитинида, ингибиторы глюкозидазы и РРАК-гамма агонисты. Сульфонилмочевины, которые могут быть упомянуты, представляют собой, в качестве примера и в качестве предпочтения, толбутамид, глибенкламид, глимепирид, глипизид или гликлазид, бигуаниды, которые могут быть упомянуты, представляют собой, в качестве примера и в качестве предпочтения, метформин, производные меглитинида, которые могут быть упомянуты, представляют собой, в качестве примера и в качестве предпочтения, репаглинид или натеглинид, ингибиторы глюкозидазы, которые могут быть упомянуты, представляют собой, в качестве примера и в качестве предпочтения, миглитол или акарбоза, оксадиазолидиноны, тиазолидиндионы, Агонисты ОЬР 1 рецептора, антагонисты глюкагона, сенсибилизаторы инсулина, Агонисты ССК 1 рецептора, агонисты рецептора лептина, ингибиторы печеночных ферментов, задействованных в стимуляцию глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы и вещества, открывающие калиевые каналы, такие как, например, те, которые описаны в \УО 97/26265 и \УО 99/03861;
гипотензивные активные соединения, в качестве примера и в качестве предпочтения из группы антагонистов кальция, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, нифедипин, амлодипин, верапамил или дилтиазем, антагонисты ангиотензина ΑΙΙ, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, лозартан, валсартан, кандесартан, эмбусартан или телмисартан, АСЕ ингибиторы, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, эналаприл, каптоприл, рамиприл, деларгил, фозиноприл, хиноприл, периндоприл или трандоприл, блокаторы бета-рецепторы, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, пропранолол, атенолол, тимолол, пиндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепиндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целипролол, бисопролол, картеолол, эсмолол, лабетамол, карведилол, адапролол, ландиолол, небиволол, эпанолол или буциндолол, блокаторы альфа-рецепторов, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, празозин, ЕСЕ ингибиторы, ингибиторы йю-киназы и ингибиторы вазопептидазы, и также диуретики, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, петлевой диуретик, такой как фуросемид, буметанид или торсемид, или тиазид или тиазидо-подобный диуретик, такой как хлортиазид или гидрохлортиазид или А1 антагонисты, такие как ролофиллин, тонопофиллин и 5ЬУ-320;
средства, которые снижают тонус симпатической нервной системы, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, резерпин, клонидин или альфа-метилдопа, или в комбинации с агонистом калиевого канала, таким как, в качестве примера и в качестве предпочтения, миноксидил, диазоксид, дигидралазин или гидралазин;
средства с антитромботическим действием, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, из группы ингибиторов агрегации тромбоцитов, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, аспирин, клопидогрель, тиклопидин, цилостазол или дипиридамол, или антикоагулянтов, такие как ингибиторы тромбина, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, ксимелагатран, мелагатран, бивалирудин или клексан, антагонист ОРИЬ/Ша, такой как, в качестве примера и в качестве предпочтения, тиробифан или абциксимаб, ингибитор фактора Ха, такой как, в качестве примера и в качестве предпочтения, ривароксабан, эдоксабан (Эи-176Ь). апиксабан, отамиксабан, фидексабан, разаксабан, фондапаринукс, идрапаринукс, РМО-3112, ΥΜ-150, КЕА-1982, ΕΜΌ-503982, МСМ-17, ΜΕΝ-1021, ΌΧ 9065а, ЭРС 906, ЛУ 803, 55К-126512 или 55К-128428, с гепарином или с низкомолекулярным (ЕМУ) производным гепарина или с антагонистом витамина К, таким как, в качестве примера и в качестве предпочтения, кумарин;
антагонисты альдостерона и минералокортикоидного рецептора, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, спиронолактон, эплеренон или финеренон;
антагонисты рецептора вазопрессина, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, сониваптан, толваптан, ликсиваптан или сатаваптан (5К-121463);
органические нитраты и доноры ΝΟ, такие как, в качестве примера и в качестве предпочтения, нитропруссид натрия, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или 5ΙΝ-1, или в комбинации с ингаляционным ΝΟ;
Агонисты 1Р рецептора, предпочтительными примерами являются илопрост, трепростинил, берапрост и селексипаг (N5-304);
соединения, имеющие положительно инотропное действие, предпочтительными примерами являются сердечные гликозиды (дигоксин), бета-адренергические и допаминергические агонисты, такие как изопротеренол, адреналин, норадреналин, допамин и добутамин;
сенсибилизаторы кальция, предпочтительным примером является левосимендан;
- 17 032250 соединения, которые ингибируют разложение циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и/или циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), например, ингибиторы фосфодиэстераз (ΡΌΕ) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в особенности ΡΌΕ 5 ингибиторы, такие как силденафил, варденафил и тадалафил, и ΡΌΕ 3 ингибиторы, такие как милринон;
натрийуретические пептиды, например, предсердный натрийуретический пептид (ΑΝΡ, анаритид), натрийуретический пептид В-типа или натрийуретический пептид головного мозга (ΒΝΡ, незиритид), натрийуретический пептид С-типа (ΟΝΡ) и уродилатин;
ΝΟ-независимые, но гем-зависимые стимуляторы гуанилатциклазы, такие как в особенности соединения, описанные в АО 00/06568, АО 00/06569, АО 02/42301 и АО 03/095451;
ΝΟ- и гем-независимые активаторы гуанилатциклазы, такие как в особенности соединения, описанные в АО 01/19355, АО 01/19776, АО 01/19778, АО 01/19780, АО 02/070462 и АО 02/070510;
ингибиторы нейтрофил-эластазы человека (ΗΝΕ), например, сивелестат и ΌΥ-890 (ВеИгап);
соединения, которые ингибируют каскад передачи сигналов, например, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы мультикиназы, в особенности сорафениб, иматиниб, гефитиниб и эрлотиниб; и/или соединения, которые оказывают влияние на энергетический метаболизм сердца, такие как, например, этомоксир, дихлорацетат, ранолазин и триметазидин.
В контексте настоящего изобретения, особенно предпочтительными являются комбинации, включающие по меньшей мере одно из соединений в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных активных соединений, выбранными из группы, включающей ингибиторы НМС-СоА редуктазы (статины), диуретики, блокаторы бета-рецепторов, органические нитраты и доноры NΟ, АСЕ ингибиторы, антагонисты ангиотензина АИ, антагонисты альдостерона и минералокортикоидного рецептора, антагонисты рецептора вазопрессина, ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, и также их применение для лечения и/или предотвращения нарушений, указанных выше.
Особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются комбинации, включающие по меньшей мере одно из соединений в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных активных соединений, выбранными из группы, включающей гепарин, противодиабетические средства, АСЕ ингибиторы, диуретики и антибиотики, и также к их применению в способе способствования заживления диабетических ран и для лечения и/или предотвращения диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Особенно предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются применение по меньшей мере одного из соединений в соответствии с изобретением в способе способствования заживления диабетических ран и для лечения и/или предотвращения диабетических язв на конечностях, в частности способствования заживления ран диабетических язв стоп, где соединение формулы (I) дополнительно применяют для одной или нескольких следующих физических и/или местных терапий: обработка ран, такая как перевязка, иссечение ран, уменьшение веса с подходящей обувью, ΡΌΟΕ (Ведгапех), гипербарическая кислородная терапия, лечение ран с отрицательным давлением.
Соединения в соответствии с изобретением могут действовать системно и/или местно. Для этой цели, они могут вводить подходящим образом, например, путем орального, парентерального, легочного, назального, сублингвального, лингвального, буккального, ректального, дермального, трансдермального, конъюнктивального или ушного пути, или в качестве импланта или стента.
Соединения в соответствии с изобретением можно вводить в подходящих формах для введения для этих путей введения.
Подходящие формы для введения для перорального введения представляют собой те, которые функционируют в соответствии с известным уровнем техники и доставляют соединения в соответствии с изобретением быстро и/или модифицированным образом, и которые содержат соединения в соответствии с изобретением в кристаллической и/или аморфной и/или растворенной форме, например, таблетки (без оболочки или покрытые оболочкой таблетки, например, имеющие кишечнорастворимую оболочку или оболочки, которые являются нерастворимыми или растворяются с замедлением или контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), таблетки, которые дезинтегрируются быстро во рту, или таблетки с пленочными покрытием/облатки, таблетки с пленочными покрытием/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки, покрытые сахарной оболочкой, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение можно осуществлять для избегания стадии абсорбции (например, путем внутривенного, внутриартериального, интракардиального, интраспинального или интралюмбального пути) или с включением абсорбции (например, путем внутримышечного, подкожного, внутрикожного, чрескожного или внутрибрюшинного пути). Подходящие формы для введения для парентерального введения включают препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Пероральное введение является предпочтительным.
В иллюстративном применении соединений формулы (I) для способствования заживления диабетических ран, в особенности для способствования заживления ран диабетических язв стоп, предпочтительным, дополнительно к пероральному введению, также является введение в форме препарата для местно
- 18 032250 го введения.
Для других путей введения, подходящие примеры представляют собой ингаляционные медикаменты (включая порошковые ингаляторы, небулайзеры), капли в нос, растворы или спреи; таблетки для лингвального, сублингвального или буккального введения, таблетки с пленочными покрытием/облатки или капсулы, суппозитории, препараты для ушей или глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, импланты или стенты.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть превращены в указанные формы для введения. Это может быть осуществлено с помощью способа, известного рег §е, путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями. Эти наполнители включают носители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульсификаторы и диспергирующие или смачивающие агенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитан олеат), связующие (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, например, оксиды железа) и ароматизаторы и/или модификаторы запаха.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением, предпочтительно совместно с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, и их применение для целей, указанных выше.
В целом, было обнаружено, что является благоприятным в случае перорального введения вводить количества от приблизительно 0,1 до 250 мг в течение 24 ч, предпочтительно 0,1 до 50 мг в течение 24 ч, для достижения эффективных результатов. Доза может быть разделена на множество введений в течение суток. Примерами являются введения два раза или три раза в сутки.
Тем не менее, может являться необходимым, если это потребуется, отклоняться от указанных количеств, специфично в зависимости от веса тела, пути введения, индивидуального ответа на активное соединение, природы препарата и времени или интервала, в течение которого происходит введение.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает соединение формулы (I), как описано выше, для применения в способе лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, СЯЕ8Т-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает соединение формулы (I), как описано выше, для применения в способе лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм сердечной недостаточности, нарушений периферического и кардиального кровообращения, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, периферических и автономных нейропатий, диабетических микроангиопатий, диабетических нефропатий, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях и СЯЕ8Т-синдрома, и также для диабетического заживления ран, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает соединение формулы (I), как описано выше, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, СЯЕ8Т-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает применение соединения формулы (I), как описано выше, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм сердечной недостаточности, нарушений периферического и кардиального кровообращения, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, периферических и автономных нейропатий, диабетических микроангиопатий, диабетических нефропатий, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях и СЯЕ8Т-синдрома, и также для диабетического заживления ран, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственное средство, содержащее соедине- 19 032250 ние формулы (I), как описано выше, в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I), как описано выше, в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, включающей активные соединения, модулирующие липидный метаболизм, противодиабетические средства, гипотензивные средства, вещество, которое снижает тонус симпатической нервной системы, улучшающие перфузию и/или антитромботические средства и также антиоксиданты, антагонисты рецептора альдостерона и минералокортикоидов, антагонисты рецептора вазопрессина, органические нитраты и доноры N0, агонисты ГР рецептора, положительные инотропные соединения, сенсибилизаторы кальция, АСЕ ингибиторы, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, натрийуретические пептиды, ΝΟ-независимые стимуляторы гуанилатциклазы, N0независимые активаторы гуанилатциклазы, ингибиторы нейтрофил-эластазы человека, соединения, которые ингибируют каскад передачи сигналов, соединения, которые модулируют энергетический метаболизм сердца, антагонисты рецептора хемокина, ингибиторы р38 киназы, ΝΡΥ агонисты, агонисты орексина, анорексигенные средства, РАЕ-АН ингибиторы, противовоспалительные средства, аналгезирующие средства, антидепрессивные средства и другие психотропные средства.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственное средство, как описано выше, для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, СЯЕ8Т-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает лекарственное средство, как описано выше, для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм сердечной недостаточности, нарушений периферического и кардиального кровообращения, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, периферических и автономных нейропатий, диабетических микроангиопатий, диабетических нефропатий, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях и СЯЕ8Т-синдрома, и также для диабетического заживления ран, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, СЯЕ8Т-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, и периферических и автономных нейропатий у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), как описано выше, или лекарственного средства, как описано выше.
Настоящее изобретение в дальнейшем обеспечивает способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм сердечной недостаточности, нарушений периферического и кардиального кровообращения, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты, периферических и автономных нейропатий, диабетических микроангиопатий, диабетических нефропатий, диабетической ретинопатии, диабетических язв на конечностях и СЯЕ8Т-синдрома, и также для диабетического заживления ран, в особенности способствования заживления ран диабетических язв стоп, у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), как описано выше, или лекарственного средства, как описано выше.
Если специально не указано иначе, проценты в текстах и примерах, которые представлены далее, представляют собой проценты по весу; части представляют собой весовые части. Соотношения растворителей, степени разбавления и данные по концентрации для жидкостей/жидких растворов в каждом случае основаны на объеме, мас./об. обозначает масса/объем. Например, 10% мас./об. обозначает: 100 мл раствора или суспензии содержит 10 г вещества.
В случае, если при синтезе промежуточных соединений и в иллюстративных примерах согласно изобретению, представленных ниже, соединение представлено в форме соли соответствующего основания или кислоты, то точный стехиометрический состав такой соли, как получено путем соответствующего приготовления и/или способа очистки, в целом не известен. Если специально не указано более подробно, добавления к названиям и структурным формулам, такие как гидрохлорид, трифторацетат,
- 20 032250 оксалатная соль, натриевая соль или хНС1, хСЕ3СООН, хС2О4 2-, х№Г не подразумевают стехиометричности в случае таких солей, но имеют только описательный характер по отношению к солеобразующим компонентам, которые там содержатся.
Это применяется соответственно, если промежуточные соединения для синтеза или иллюстративные примеры или их соли получают путем приготовления и/или способов очистки, описанных в форме сольватов, например, гидраты, неизвестного стехиометрического состава (в случае определенного типа).
А) Примеры.
Сокращения:
прибл. - приблизительно;
СЭ! - карбонилдиимидазол;
б - день (дни), дублет (в ЯМР);
ТСХ - тонкослойная хроматография;
ΌΟ - прямая химическая ионизация (в МС);
бб - дублет дублетов (в ЯМР);
ΌΜΆΡ - 4-диметиламинопиридин;
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО - диметил сульфоксид;
Э8С - дисукцинимидил карбонат;
т. - теории (в выходе);
экв. - эквивалент (ы);
Ε8I - электрораспылительная ионизация (в МС);
ч - час(ы);
НАТи - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилуроний гексафторфосфат;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография с высоким давлением;
НV - высокий вакуум;
ЬЭА - диизопропиламид лития;
т - мультиплет (в ЯМР);
мин - минута(ы);
МС - масс-спектроскопия;
ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса;
ΡΥΒΟΡ - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(пирролидино)фосфония;
с.| - квартет (в ЯМР);
ОФ - обращенная фаза (в ВЭЖХ);
КТ - комнатная температура;
К! - время удерживания (в ВЭЖХ);
- синглет (в ЯМР);
ΐ - триплет (в ЯМР);
Т3Р - пропилфосфиновый ангидрид 50% сила в этилацетате или ДМФА;
ТГФ - тетрагидрофуран.
Методы ЖХ-МС и ВЭЖХ
Метод 1 (ЖХ-МС): прибор: \Уа1ег8 АСфИПУ δφΌ ИРЬС система; колонка: \Уа1ег8 Аес.|иЦу ИРЬС Н88 Т3 1,8 μ 50 мм х 1 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 1,2 мин 5% А 2,0 мин 5% А; печь: 50°С; скорость потока: 0,40 мл/мин; УФ обнаружение: 210 - 400 нм.
Метод 2 (ЖХ-МС): прибор: ^а!ет8 АСфИПУ δφΌ ИРЬС система; колонка: ^а!ет8 ЛесщНу ИРЬС Н88 Т3 1,8 μ 50 мм х 1 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 1,2 мин 5% А 2,0 мин 5% А; печь: 50°С; скорость потока: 0,40 мл/мин; УФ обнаружение: 210 - 400 нм.
Метод 3 (ЖХ-МС): прибор: \Уа1ег8 АСфИПУ δφΌ ИРЬС система; колонка: \Уа1ег8 Асдийу ИРЬС Н88 Т3 1,8 μ 30 х 2 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1л ацетонитрила + 0,25 мл 99% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 1,2 мин 5% А 2,0 мин 5% А печь: 50°С; скорость потока: 0,60 мл/мин; УФ обнаружение: 208 - 400 нм.
Метод 4 (ЖХ-МС): прибор: Мютота88 фиайто Ртет1ет \νί11ι \Уа1ег8 ИРЬС Асдийу; колонка: ТНегто Нурет8б ΟΟΕΌ 1,9 μ 50 мм х 1 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А 0,1 мин 90% А 1,5 мин 10% А 2,2 мин 10% А; печь: 50°С; скорость потока: 0,33 мл/мин; УФ обнаружение: 210 нм.
Метод 5 (ЖХ-МС): МС прибор типа: \Уа1ег8 (М1сгота88) фиайто Мюто; ВЭЖХ прибор типа: АдПеп!
- 21 032250
1100 зепез; колонка: ТЬегто НурегзП ООБЭ 3 μ 20 мм х 4 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А 3,0 мин 10% А 4,0 мин 10% А 4,01 мин 100% А (скорость потока: 2,5 мл) 5,00 мин 100% А; печь: 50°С; скорость потока: 2 мл/мин; УФ обнаружение: 210 нм.
Метод 6 (ЖХ-МС): МС прибор типа: ^а!егз ΖΡ; ВЭЖХ прибор типа: АдИеи! 1100 8епез; ИУ ΌΑΌ; колонка: ТЬегто НурегзП 6014) 3 μ 20 мм х 4 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50% концентрированной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А 3,0 мин 10% А 4,0 мин 10% А 4,1 мин 100%; печь: 55°С; скорость потока: 2 мл/мин; УФ обнаружение: 210 нм.
Метод 7 (ЖХ-МС): МС прибор: ^а!егз (М1сготазз) РМ; ВЭЖХ прибор: АдИеи! 1100 зепез; колонка: АдПеп1 ΖОВΒΑX Ех!епй-С18 3,0 х 50 мм 3,5 микрон; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,01 моль карбонат аммония, подвижная фаза В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0,0 мин 98% А 0,2 мин 98% А 3,0 мин 5% А 4,5 мин 5% А ; печь: 40°С; скорость потока: 1,75 мл/мин; УФ обнаружение: 210 нм.
Метод 8 (ЖХ-МС): МС прибор: ^а!егз (М1сготазз) РиаИго М1сго; ВЭЖХ прибор: АдПеп! 1100 зепез; колонка: УМС-Тпаг! С18 3 μ 50 х 3 мм; подвижная фаза А: 1 л воды + 0,01 моль карбонат аммония, подвижная фаза В: 1л ацетонитрила; градиент: 0,0 мин 100% А 2,75 мин 5% А 4,5 мин 5% А; печь: 40°С; скорость потока: 1,25 мл/мин; УФ обнаружение: 210 нм
Метод 9 (препаративная ВЭЖХ): колонка: ^а!егз ХБпйде, 50 х 19 мм, 10 μηι, подвижная фаза А: вода + 0,5% гидроксид аммония, подвижная фаза В: ацетонитрил, 5 мин = 95% А, 25 мин = 50% А, 38 мин = 50% А, 38,1 мин = 5% А, 43 мин= 5% А, 43,01 мин= 95% А, 48,0 мин= 5% А; скорость потока 20 мл/мин, УФ обнаружение: 210 нм.
ЯМР данные указывали, если только сигналы не перекрывались растворителем.
Исходные вещества
Пример 1А. трет-Бутил 4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
150 г (753 ммоль) трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата и 120 г (903 ммоль) 1,2,3,4тетрагидроизохинолина растворяли в 1500 мл ТГФ, и 239 г (1129 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия добавляли при температуре смеси, поддерживаемой равной приблизительно 30°С. Смесь перемешивали при КТ приблизительно в течение другого 1 ч, и затем добавляли около 1000 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали с помощью приблизительно 500 мл этилацетата. Органическую фазу промывали с дополнительным количеством 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и с 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После этого органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Это обеспечивало получение 234 г (98% от теории) целевого продукта, который в дальнейшем подвергали обработке без дополнительной очистки. ЖХ-МС [Метод 1]: В, = 0,72 мин; МС (Е81роз): т/ζ = 317 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [част. на млн]= 1,47 (з, 9 Н) 1,48 - 1,60 (т, 2 Н) 1,75 - 1,94 (т, 3 Н) 2,56 - 2,66 (т, 1 Н) 2,67 - 2,81 (т, 2 Н) 2,81 - 2,93 (т, 4 Н) 3,78 (з, 2 Н) 4,08 - 4,27 (т, 1 Н) 6,98 - 7,05 (т, 1 Н) 7,07 - 7,14 (т, 3 Н).
Пример 2 А. 2-(Пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
210 г (664 ммоль) соединения из примера 1А растворяли в 1600 мл дихлорметана, и добавляли 830 мл (3318 ммоль) 4М соляной кислоты в диоксане, при температуре смеси, поддерживаемой при 25-30°С. Продукт начинал кристаллизоваться после того, как добавление приблизительно на 1/3 завершилось. Смесь перемешивали при КТ приблизительно в течение другого 20 ч, и затем добавляли приблизительно 2000 мл трет-бутил метилового эфира. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали с помощью трет-бутил метилового эфира и высушивали при пониженном давлении. Это обеспечивало получение 185 г (97% от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС [Метод 7]: В, = 2,08 мин; МС (Е81роз): т/ζ = 217 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-П6): δ [част. на млн]= 1,96 - 2,20 (т, 2Н), 2,28 - 2,44 (т, 2Н), 2,81 - 3,51 (т, 6Н), 3,51 - 3,80 (т, 3Н), 4,33 - 4,51 (т, 2Н), 7,17 - 7,35 (т, 4Н), 8,92 - 9,10 (т, 1Н), 9,12 - 9,32 (т, 1Н), 11,47 (Ьг. з, 1Н).
Пример 3А. трет-Бутил 4-(7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
- 22 032250
1,40 г (7,03 ммоль) трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата, 1,58 г (8,43 ммоль) 7-фтор-1,2,3,4тетрагидроизохинолин гидрохлорида и 2,45 мл (14,05 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина растворяли в 50 мл дихлорметана, и добавляли приблизительно 1,5 г молекулярных сит (4А). Суспензию перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли 2,23 г (10,54 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия, и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Для осуществления обработки, смесь разводили приблизительно с 50 мл дихлорметана и промывали два раза с помощью приблизительно 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные фазы экстрагировали один раз приблизительно с 50 мл дихлорметана. Смесь экстрагировали с помощью приблизительно 500 мл этилацетата. Органическую фазу промывали с дополнительным количеством 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и с 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После этого объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюция с циклогексаном/этилацетатом 5:1 - 2:1). Это обеспечивало получение 1,58 г (67% от теории) целевого продукта. ЖХ-МС [Метод 3]: К = 0,62 мин; МС (ЕЗфоз): т/ζ = 335 (М + Н)+
Пример 4А. 7-Фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
Ε
1,58 г (4,72 ммоль) соединения из примера 3А растворяли приблизительно в 30 мл дихлорметана, и добавляли 7,1 мл (28,35 ммоль) 4М соляной кислоты в диоксане. Смесь перемешивали при КТ приблизительно в течение другого 20 ч, и затем добавляли приблизительно 100 мл простого диэтилового эфира. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 1,17 г (81% от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [Метод 3]: К = 0,18 мин; МС (ЕЗфоз): т/ζ = 235 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4б): δ [част. на млн]= 1,96 - 2,17 (т, 2 Н), 2,27 - 2,43 (т, 2 Н), 2,85 - 3,08 (т, 3 Н), 3,50 - 3,62 (т, 1 Н), 3,20 - 3,47 (т, 3 Н), 3,63 - 3,78 (т, 1 Н), 4,30 - 4,58 (т, 2 Н), 7,07 - 7,17 (т, 2 Н), 7,21 - 7,41 (т, 1 Н),
8,86 - 9,26 (т, 1 Н), 11,49- 11,79 (т, 2 Н).
Пример 5 А. трет-Бутил 4-(6-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Е
1,73 г (8,66 ммоль) трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата, 1,95 г (10,39 ммоль) 6-фтор1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорида и 3,02 мл (17,32 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина растворяли в 50 мл дихлорметана, и добавляли приблизительно 10 г молекулярных сит (4А). Суспензию перемешивали при КТ в течение 1 часа. Затем добавляли 2,75 г (12,99 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия, и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Для осуществления обработки, смесь разводили приблизительно с 50 мл дихлорметана и промывали два раза с помощью приблизительно 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные фазы экстрагировали один раз приблизительно с 50 мл дихлорметана. Смесь экстрагировали с помощью приблизительно 500 мл этилацетата. Органическую фазу промывали с дополнительным количеством 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и с 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После этого объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюция с циклогексаном/этилацетатом 2:1 - 1:1). Это обеспечивало получение 2,73 г (94% от теории) целевого продукта. ЖХ-МС [Метод 1]: = 0,70 мин; МС (ЕЗфоз): т/ζ =
335 (М + Н)+
Пример 6А. 6-Фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
1=
2,73 г (8,16 ммоль) соединения из примера 5А растворяли приблизительно в 60 мл дихлорметана, и добавляли 10,2 мл (40,82 ммоль) 4М соляной кислоты в диоксане. Смесь перемешивали при КТ приблизительно в течение другого 20 ч, и затем добавляли приблизительно 100 мл простого диэтилового эфира. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали с помощью простого диэтилового эфира и высушивали под НУ. Это обеспечивало получение 2,24 г (89% от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС МС [Метод 8]: К = 2,20 мин; МС (ЕЗфоз): т/ζ = 235 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [част. на млн]= 1,99-2,15 (т, 2 Н), 2,28 - 2,42 (т, 2 Н), 2,85 - 3,11 (т, 3 Н), 3,50 - 3,62 (т, 1 Н), 3,24 - 3,48 (т, 3Н), 3,50 - 3,72 (т, 2 Н), 4,30 - 4,50 (т, 2 Н), 7,10 - 7,19 (т, 2 Н), 7,25 - 7,34 (т, 1 Н), 9,04 (δ Ьг, 1 Н), 9,24 (δ Ьг, 1 Н), 11,65 (δ Ьг, 1 Н).
Пример 7А. трет-Бутил 4-(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
- 23 032250
Аналогично получению соединения из примера 5А, 3,27 г (16,42 ммоль) трет-бутил 4оксопиперидин-1-карбоксилата, 3,93 г (10,39 ммоль) 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорида и 5,72 мл (32,84 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина подвергали реакции с 5,22 г (24,63 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия. Это обеспечивало получение 5,33 г (92% от теории) целевого продукта. ЖХ-МС [Метод 1]: К, = 0,60 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 347 (М + Н)+.
Пример 8А. 7-Метокси-2-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
ΗΝ'
ΌΗ,
Аналогично получению соединения из примера 6 А, 5,33 г (15,17 ммоль) соединения из примера 7 А подвергали реакции с 22,75 мг (91,01 ммоль) 4М соляной кислоты в диоксане. Это обеспечивало получение 4,39 г (91% от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС МС [Метод 8]: К( = 3,04 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 247 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-+): δ [част. на млн]= 1,97 - 2,05 (т, 2 Н) 2,25 - 2,42 (т, 2 Н) 2,84 - 3,03 (т, 3 Н) 3,11 - 3,22 (т, 1 Н) 3,30 - 3,61 (т, 4 Н), 3,62 - 3,71 (т, 1 Н),
3,74 (з, 3 Н,) 4,31 - 4,47 (т, 2 Н), 6,83 (з, 1 Н), 6,89 (ά, 1 Н), 7,17 (ά, 1 Н), 8,89 - 9,04 (т, 2 Н), 11,21 (Ьг. з, 1 Н).
Пример 9А. трет-Бутил 4-(6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Аналогично получению соединения из примера 5А, 2,59 г (13,02 ммоль) трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата и 2,55 г (15,62 ммоль) 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина подвергали реакции с 4,14 г (19,53 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия. Это обеспечивало получение 4,28 г (91% от теории) целевого продукта. ЖХ-МС [Метод 1]: К, = 0,65 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 347 (М + Н)+.
Пример 10А. 6-Метокси-2-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
ΗΝ'
Аналогично получению соединения из примера 6А, 4,28 г (11,86 ммоль) соединения из Примера 9А подвергали реакции с 17,79 мг (71,15 ммоль) 4М соляной кислоты в диоксане. Это обеспечивало получение 3,50 г (92% от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС МС [Метод 8]: К( = 2,62 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 247 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-+): δ [част. на млн]= 1,97 - 2,13 (т, 2 Н), 2,27 - 2,41 (т, 2 Н), 2,85 - 3,06 (т, 3 Н), 3,11 - 3,49 (т, 4 Н), 3,49 - 3,71 (т, 2 Н), 3,75 (з, 3 Н), 4,26 - 4,43 (т, 2 Н), 6,81 - 6,89 (т, 2 Н), 7,15 (ά, 1 Н), 8,88 - 9,20 (т, 2 Н), 11,31 (Ьг. з, 1 Н).
Пример 11А. Этил 2-[(2-метоксиэтил)амино]пиримидин-5-карбоксилат
0,42 мл (4,8 ммоль) 2-метоксиэтиламина добавляли по каплям к суспензии 1,00 г (4,34 ммоль) этил 2-(метилсульфонил)пиримидин-5-карбоксилата и 1,80 г (13,0 ммоль) карбоната калия в 10 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение 4 ч при КТ, реакционную смесь концентрировали и осадок ресуспендировали в дихлорметане и воде. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографически на силикагеле (элюция с циклогексаном/этилацетатом 95:5 -70:30), что обеспечивало получение 485 мг (50% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: К, = 0,69 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 226 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ [част. на млн]= 1,29 (I, 3Н), 3,25 (з, 3Н), 3,43 -3,57 (т, 4Н), 4,26 (ц, 2Н), 8,06 (Ьг. з., 1Н), 8,67 - 8,77 (т, 2Н).
Пример 12А. 2-[(2-Метоксиэтил)амино]пиримидин-5-карбоновая кислота
ΌΗ
10,8 мл 1 н. раствора гидроксида натрия добавляли к раствору 485 мг (2,15 ммоль) этил 2-[(2метоксиэтил)амино]пиримидин-5-карбоксилата в 10 мл диоксана, и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Для осуществления обработки, реакционную смесь концентрировали и подкисляли с помощью 1
- 24 032250
н. соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровывали, промывали два раза водой и высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 280 мг (бб% от теории) указанного в заглавии соединения. ЖХ-МС [Метод 8]: К( = 0,44 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 198 (М + Н)+. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Дб): δ [част. на млн]= 3,25 (з, 3Н), 3,42 - 3,5б (т, 4Н), 7,99 (ί, 1Н), 8,б3 - 8,7б (т, 2Н), 12,7 (Ьг. з, 1Н).
Пример 13 А. (рац)-Этил 2-[(1-метоксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-карбоксилат
Аналогично получению соединения из примера 11А, 493 мг (4,8 ммоль) 1-метокси-2-аминобутана, 1,00 г (4,34 ммоль) этил 2-(метилсульфонил)пиримидин-5-карбоксилата и 1,80 г (13,0 ммоль) карбоната калия подвергали реакции в 10 мл ацетонитрила. Это обеспечивало получение 412 мг (37% от теории) указанного в заглавии соединения. ЖХ-МС [Метод 8]: К = 2,5б мин; МС (Е^роз): т/ζ = 254 (М + Н)+ !НЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [част. на млн]= 0,8б (ί, 3Н), 1,28 (ί, 3Н), 1,39 -1,53 (т, 1Н), 1,59 (άά, 1Н), 3,24 (8, 3Н), 3,27 - 3,35 (т, 1Н), 3,3б - 3,42 (т, 1Н), 4,07 - 4,18 (т, 1Н), 4,25 (ц, 2Н), 7,92 (ά, 1Н), 8,б5 - 8,75 (т, 2Н).
Пример 14А. (рац)-2-[(1-Метоксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-карбоновая кислота
ΌΗ
412 мг (1,б3 ммоль) соединения из примера 13А подвергали реакции аналогично получению соединения из примера 12А. Это обеспечивало получение 280 мг (7б% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: К = 1,4б мин; МС (Е8Троз): т/ζ = 22б (М + Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [част. на млн]= 0,8б (ί, 3Н), 1,39 - 1,53 (т, 1Н), 1,53 - 1,б8 (т, 1Н), 3,24 (з, 3Н), 3,27 -3,34 (т, 1Н под сигналом воды), 3,3б - 3,42 (т, 1Н), 4,0б - 4,17 (т, 1Н), 7,82 (ά, 1Н), 8,б3 - 8,74 (т, 2Н), 12,бб (Ьг. з, 1Н).
Пример 15А. (рац)-Этил 2-[(1-гидроксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-карбоксилат но.
Аналогично получению соединения из примера 11 А, 0,45 мл (4,8 ммоль) ЭЬ-2-амино-1-бутанола, 1,00 г (4,34 ммоль) этил 2-(метилсульфонил)пиримидин-5-карбоксилата и 1,80 г (13,0 ммоль) карбоната калия подвергали реакции в 10 мл ацетонитрила. Это обеспечивало получение 485 мг (4б% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: К = 0,75 мин; МС (Е8Троз): т/ζ = 240 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [част. на млн]= 0,81 - 0,90 (ί, 3Н), 1,28 (ί, 3Н), 1,37 - 1,51 (т, 1Н), 1,б0 - 1,73 (т, 1Н), 3,34 - 3,41 (т, 1Н), 3,42 - 3,50 (т, 1Н), 3,89 - 3,99 (т, 1Н), 4,25 (ц, 2Н), 4,бб (ί, 1Н), 7,78 (ά, 1Н), 8,70 (ά, 2Н).
Пример 1бА. (рац)-2-[(1-Гидроксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-карбоновая кислота 'ОН но.
'Ν' Н
1,4 мг (4,05 ммоль) 3 н. раствора гидроксида натрия добавляли к 485 мг (2,03 ммоль) соединения из примера 15А в 5,0 мл этанола, и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Для осуществления обработки, реакционную смесь подкисляли с помощью 1 н. НС1. Полученный осадок отфильтровывали, промывали два раза водой и высушивали под ВВ. После этого водную фазу экстрагировали два раза в каждом случае с 30 мл этилацетата, и органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Это обеспечивало получение 250 мг (58% от теории) указанного в заглавии соединения в целом.
ЖХ-МС [Метод 1]: К = 0,44 мин; МС (Е8Троз): т/ζ = 212 (М + Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ [част. на млн]= 0,8б (ί, 3Н), 1,34 - 1,52 (т, 1Н), 1,5б - 1,74 (т, 1Н), 3,31 - 3,50 (т, 3Н), 3,84 - 3,99 (т, 1Н), 7,б7 (ά, 1Н), 8,б8 (ά, 2Н), 12,б7 (Ьг. з, 1Н).
Пример 17А. Метил 2-(2-окса-б-азаспиро[3.3]гепт-б-ил)пиримидин-5-карбоксилат
14,70 г (85,18 ммоль) метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата растворяли в 200 мл ацетонитрила, и добавляли 41,20 мг карбоната калия (298,14 ммоль), затем добавляли 24,17 г (127,77 ммоль) оксалатной соли 2-окса-б-азаспиро[3.3]гептана, приготовленной в соответствии с Апде\. СЬет. Ш. Εά. 2008, 47, 4512-4515, и смесь перемешивали при б0°С приблизительно в течение 1б ч. После этого смесь перемешивали с водой и экстрагировали три раза в каждом случае с 200 мл этилацетата. После этого водную
- 25 032250 фазу экстрагировали один раз с помощью приблизительно 200 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок перемешивали с помощью приблизительно 200 мл простого диэтилового эфира. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали с помощью небольшого количества простого диэтилового эфира и высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 17,70 г (88% от теории) целевого соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: К, = 0,61 мин; МС (ΕδΣροδ): т/ζ = 236 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ [част. на млн]= 3,33 (8, 3Н), 4,32 (8, 4Н), 4,73 (8, 4Н), 8,70- 8,81 (т, 2Н).
Пример 18А. 2-(2-Окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота
17,7 г метил 2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-карбоксилата (75 ммоль) изначально загружали в 120 мл этанола, добавляли 148 мл 1 молярного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь концентрировали и после этого вначале растворяли приблизительно в 150 мл воды и затем доводили до рН 5 с помощью 1 М соляной кислоты. Осажденный продукт отфильтровывали с отсасыванием и промывали водой. Это обеспечивало получение 16,3 г продукта (98% от теории).
ЖХ-МС [Метод 7]: К( = 0,53 мин; МС (Ε8Σρο8): т/ζ = 222 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ [част. на млн]= 4,30 (8, 4Н), 4,73 (8, 4Н), 8,74 (8, 2Н), 12,87 (Ьг. 8, 1Н).
Пример 19А. Этил 2-[(2К)-2-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоксилат
818 мг (4,78 ммоль) трет-бутил Ό-пролината добавляли по каплям к суспензии 1,00 г (4,34 ммоль) этил 2-(метилсульфонил)пиримидин-5-карбоксилата и 2,40 г (17,4 ммоль) карбоната калия в 10 мл ацетонитрила. После перемешивания при КТ в течение ночи, реакционную смесь разводили этилацетатом и отфильтровывали, осадок промывали с помощью этилацетата/дихлорметана и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографически на силикагеле (элюция с циклогексаном/этилацетатом 95:5 - 70:30), что обеспечивало получение 564 мг (40% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: К, = 1,19 мин; МС (Ε8Σρο8): т/ζ = 322 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ [част. на млн]= 1,29 (1, 3Н), 1,37 (8, 9Н), 1,87 -2,04 (т, 3Н), 2,26 - 2,39 (т, 1Н), 3,57 - 3,75 (т, 2Н), 4,27 (ц, 2Н), 4,44 - 4,48 (т, 1Н), 8,74 (ά, 1Н), 8,83 (ά, 1Н).
Пример 20А. 2-[(2К)-2-(трет-Бутоксикарбонил)пирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоновая кислота
8,6 мл 1 н. раствора гидроксида лития добавляли к раствору 564 мг (1,76 ммоль) соединения из примера 19А в 20 мл ТГФ/метанол (5:1), и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Для осуществления обработки, реакционную смесь концентрировали, подкисляли с помощью 6 н. соляной кислоты и концентрировали. Полученный осадок растирали в порошок с водой. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, и высушивали в вакуумной сушильной камере при 50°С. Это обеспечивало получение 400 мг (78% от теории) указанного в заглавии соединения. ЖХ-МС [Метод 1]: К, = 0,90 мин; МС (Εδ^): т/ζ = 294 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ [част. на млн]= 1,37 (8, 9Н),
1,87 - 2,04 (т, 3Н), 2,25 - 2,37 (т, 1Н), 3,56 - 3,73 (т, 2Н), 4,41 - 4,49 (т, 1Н), 8,71 (ά, 1Н), 8,81 (ά, 1Н), 12,41 - 13,33 (Ьг. 8, 1Н).
Пример 21А. трет-Бутил 1-(5-{[4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиримидин-2-ил)-Э-пролинат
Аналогично получению соединения из примера 1, 100 мг (0,341 ммоль) соединения из примера 20А и 99 мг (0,341 ммоль) соединения из примера 2А подвергали реакции с 0,42 мл (2,4 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 0,24 мл (0,41 ммоль) Τ3Ρ (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате). Это обеспечивало получение 97 мг (58% от теории) указанного в заглавии соединения.
- 26 032250
ЖХ-МС [Метод 8]: К( = 2,98 мин; МС (Е81ро8): т/ζ = 492 (М + Η)+. ‘Η-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [част. на млн]= 1,38 (8, 9Η), 1,45 - 1,62 (т, 2Η), 1,76 - 1,90 (т, 2Η), 1,90 - 2,04 (т, 3Η), 2,26 - 2,37 (т, 1Η), 2,65 - 2,74 (т, 1Η), 2,77 (8, 4Η), 2,80 - 3,25 (т, 2Η), 3,5 - 5,0 (Ьг. т, 2Η), 3,57 - 3,67 (т, 2Η), 3,70 (8, 2Η), 4,37 - 4,45 (т, 1Η), 7,00 - 7,12 (т, 4Η), 8,39 - 8,53 (т, 2Η).
Пример 22А. Метил 2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин-5-карбоксилат сн.
мг метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,32 ммоль) и 43 мг тиоморфолин 1,1-диоксида (0,32 ммоль) изначально загружали в 1 мл Ν-метилморфолинона, и добавляли 40 мг карбоната натрия (0,38 ммоль). После этого смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Смесь перемешивали с водой и осажденный продукт отфильтровывали с отсасыванием и промывали водой. Это обеспечивало получение 62 мг (72% от теории) целевого соединения. ЖХ-МС [Метод 1]: = 0,64 мин; МС (Е81ро8): т/ζ = 272 (М + Η)+
Пример 23 А. 2-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота
ΌΗ сг7/ о мг (0,25 ммоль) соединения из примера 22А растворяли в 2 мл метанола/ТГФ 1/1, и затем добавляли 0,25 мл 2 н. раствора гидроксида натрия (0,50 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и ресуспендировали в воде. После этого смесь подкисляли с помощью 1 н. водной соляной кислоты и экстрагировали два раза с помощью приблизительно 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 52 г (79 % от теории) указанного в заглавии соединения, которое подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки.
ЖХ-МС [Метод 1]: К, = 0,48 мин; МС (Е81ро8): т/ζ = 258 (М + Η)+.
Пример 24А. Метил 2-[-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-карбоксилат (цис изомер)
150 мг метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,87 ммоль) и 150 мг 2,6-диметилморфолина (1,30 ммоль) изначально загружали в 3 мл ацетонитрила, и добавляли 420 мг карбоната калия (3,04 ммоль). После этого смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Смесь перемешивали с водой и затем экстрагировали два раза с помощью приблизительно 20 мл этилацетата. Органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат 10:1 - 5:1). Это обеспечивало получение 124 мг (57% от теории) целевого соединения. ЖХ-МС [Метод 1]: К1 = 0,97 мин; МС (Е81ро8): т/ζ = 252 (М + Η)+.
Пример 25А. 2-[-2,6-Диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-карбоновая кислота (цис изомер) он
124 мг (0,49 ммоль) соединения из примера 24 А изначально загружали в 2 мл метанола/ТГФ 1:1, и затем добавляли 0,49 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали и ресуспендировали в воде. После этого смесь подкисляли с помощью 1 н. водной соляной кислоты и экстрагировали два раза с помощью приблизительно 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 106 г (91 % от теории) указанного в заглавии соединения, которое подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС [Метод 1]: К, = 0,72 мин; МС (Е81ро8): т/ζ = 238 (М + Η)+.
Пример 26А. Метил 2-[-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-карбоксилат (транс изомер)
150 мг метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,87 ммоль) и 150 мг 2,6-диметилморфолина (1,30
- 27 032250 ммоль) изначально загружали в 3 мл ацетонитрила, и добавляли 420 мг карбоната калия (3,04 ммоль). После этого, смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Смесь перемешивали с водой и затем экстрагировали два раза с помощью приблизительно 20 мл этилацетата. Органические фазы высушивали над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат 10:1 - 5:1). Это обеспечивало получение 38 мг продукта (17% от теории). ЖХ-МС [Метод 1]: Κΐ = 0,91 мин; МС (Е81роз): т/ζ = 252 (М + Н)+ Пример 27А. 2-[-2,6-Диметилморфолин-4-ил]пиримидин-5-карбоновая кислота (транс изомер)
он мг (0,14 ммоль) соединения из примера 26 А изначально загружали в 2 мл метанола/ТГФ 1:1, и затем добавляли 0,14 мл (0,28 ммоль) 2 н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и ресуспендировали в воде. После этого смесь подкисляли с помощью 1 н. водной соляной кислоты и экстрагировали два раза с помощью приблизительно 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 27 г (78 % от теории) указанного в заглавии соединения, которое подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС [Метод 1]: Κΐ = 0,68 мин; МС (Е81роз): т/ζ = 238 (М + Н)+
Пример 28А. Метил 2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-карбоксилат
О хсн„
О 3
мг метил 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,44 ммоль) и 99 мг 2,2-диметилморфолин гидрохлорида (0,65 ммоль) изначально загружали в 3 мл ацетонитрила, и добавляли 300 мг карбоната калия (2,17 ммоль). После этого, смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Смесь перемешивали с водой и затем экстрагировали два раза с помощью приблизительно 20 мл этилацетата. Органические фазы высушивали над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: циклогексан/этилацетат 10:1 - 5:1). Это обеспечивало получение 104 мг продукта (95% от теории). ЖХ-МС [Метод 1]: Κΐ = 0,91 мин; МС (Е81роз): т/ζ = 252 (М + Н)+.
Пример 29А. Метил 2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота о
он
104 мг (0,41 ммоль) соединения из примера 28 А изначально загружали в 2 мл метанола/ТГФ 1/1, и затем добавляли 0,41 мл (0,82 ммоль) 2 н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и ресуспендировали в воде. После этого смесь подкисляли с помощью 1 н. водной соляной кислоты и экстрагировали два раза с помощью приблизительно 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок высушивали под ВВ. Это обеспечивало получение 86 г (88 % от теории) указанного в заглавии соединения, которое подвергали дальнейшей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС [Метод 1]: Κΐ = 0,67 мин; МС (Е81роз): т/ζ = 238 (М + Н)+
Иллюстративные примеры
Пример 1. [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1-ил]{2-[(2-метоксиэтил)амино] пиримидин-5-ил} метанон о
N нас
0,35 мл (2,0 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,20 мл (0,34 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате) добавляли к смеси 56 мг (0,28 ммоль) соединения из примера 12А и 72 мг (0,29 ммоль) соединения из Примера 2 А в 2,4 мл ацетонитрила, и после этого смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Для осуществления обработки, добавляли 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, смесь перемешивали в течение 15 мин, фильтровали через картридж Ех1ге1и1 и элюировали с помощью дихлорметана и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9], получая 47 мг (41% от теории) указанного в заглавии соедине
- 28 032250 ния.
ЖХ-МС [Метод 8]: Я, = 2,34 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 396 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,): δ [част. на млн]= 1,45 - 1,62 (т, 2Н), 1,79 - 1,92 (т, 2Н), 2,63 - 2,74 (т, 1Н), 2,77 (з, 4Н), 2,81 - 3,19 (т, 2Н), 3,26 (з, 3Н), 3,41 -3,52 (т, 4Н), 3,70 (з, 2Н), 3,78 - 4,64 (т, 2Н), 7,00 - 7,21 (т, 4Н), 7,57 - 7,65 (т, 1Н), 8,29 - 8,44 (т, 2Н).
Пример 2. (рац)-[4-(7-Фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1-ил]{2-[(1 -метоксибутан2-ил)амино]пиримидин-5-ил}метанон
Аналогично получению соединения из примера 1, 56 мг (0,249 ммоль) соединения из примера 13А и 76,4 мг (0,294 ммоль) соединения из примера 4А подвергали реакции с 0,30 мл (1,7 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,30 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате). Это обеспечивало получение 56,0 мг (51% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Я, = 2,63 мин; МС (ΕδΣροδ): т/ζ = 442 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЙ6): δ [част. на млн]= 0,87 (I, 3Н), 1,39 - 1,70 (т, 4Н), 1,77 - 1,91 (т, 2Н), 2,63 - 2,80 (т, 5Н), 2,81 - 3,16 (т, 2Н),
3,24 (з, 3Н), 3,27 - 3,34 (т, 1Н под сигналом воды), 3,36 - 3,43 (т, 1Н), 3,70 (з, 2Н), 3,79 - 4,47 (т, 3Н), 6,85 - 6,97 (т, 2Н), 7,06 - 7,15 (т, 1Н), 7,44 (ά, 1Н), 8,36 (з, 2Н).
Пример 3. (рац)-[4-(6-Фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил]{2-[(1-метоксибутан2-ил)амино]пиримидин-5-ил}метанон
Аналогично получению соединения из примера 1, 56 мг (0,249 ммоль) соединения из примера 13А и 76,4 мг (0,294 ммоль) соединения из примера 6А подвергали реакции с 0,30 мл (1,7 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,30 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате). Это обеспечивало получение 61 мг (55% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Я, = 2,62 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 442 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [част. на млн]= 0,87 (ΐ, 3Н), 1,40 - 1,67 (т, 4Н), 1,78 - 1,92 (т, 2Н), 2,64 - 2,83 (т, 5Н), 2,83 - 3,14 (т, 2Н),
3,24 (з, 3Н), 3,27 - 3,35 (т, 1Н под сигналом воды), 3,35 - 3,42 (т, 1Н), 3,68 (з, 2Н), 3,72 - 4,55 (т, 3Н),
6,88 - 6,96 (т, 2Н), 7,04 - 7,12 (т, 1Н), 7,43 (ά, 1Н), 8,36 (з, 2Н).
Пример 4. (рац)-{2-[(1-Метоксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-ил}[4-(7-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил] метанон
Аналогично получению соединения из примера 1, 56 мг (0,25 ммоль) соединения из примера 13А и 79 мг (0,29 ммоль) соединения из примера 8А подвергали реакции с 0,30 мл (1,7 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,30 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате). Это обеспечивало получение 67 мг (59% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Я, = 2,57 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 454 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [част. на млн]= 0,87 (ΐ, 3Н), 1,39 - 1,70 (т, 4Н), 1,78 - 1,90 (т, 2Н), 2,63 - 2,78 (т, 5Н), 2,81 - 3,13 (т, 2Н),
3,24 (з, 3Н), 3,31 (т, 1Н под сигналом воды), 3,35 - 3,42 (т, 1Н), 3,63 - 3,73 (т, 5Н), 3,74 - 4,51 (т, 3Н), 6,61 (ά, 1Н), 6,65 - 6,71 (т, 1Н), 6,98 (ά, 1Н), 7,43 (ά, 1Н), 8,36 (з, 2Н).
Пример 5. (рац)-{2-[(1-Метоксибутан-2-ил)амино]пиримидин-5-ил}[4-(6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1-ил] метанон
Аналогично получению соединения из примера 1, 56 мг (0,25 ммоль) соединения из примера 13А и 79 мг (0,29 ммоль) соединения из примера 10А подвергали реакции с 0,30 мл (1,7 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,30 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате). Это обеспечивало получение 52 мг (46% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Я, = 2,55 мин; МС (ЕЗ^оз): т/ζ = 454 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.,): δ [част. на млн]= 0,87 (I, 3Н), 1,39 - 1,67 (т, 4Н), 1,77 - 1,90 (т, 2Н), 2,62 - 2,79 (т, 5Н), 2,81 - 3,13 (т, 2Н),
3,24 (з, 3Н), 3,27 -3,34 (т, 1Н под сигналом воды), 3,35 - 3,43 (т, 1Н), 3,63 (з, 2н), 3,69 (з, 3Н), 3,82 - 4,43 (т, 3Н), 6,64 (ά, 1Н), 6,65 - 6,71 (т, 1Н), 6,95 (ά, 1Н), 7,43 (ά, 1Н), 8,36 (з, 2Н).
- 29 032250
Пример 6. (рац)- [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил ]{2-[(1 -метоксибутан-2-ил) амино]пиримидин-5-ил}метанон
Аналогично получению соединения из примера 1, 56 мг (0,25 ммоль) соединения из примера 13 А и 63 мг (0,29 ммоль) соединения из примера 2А подвергали реакции с 0,30 мл (1,7 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,30 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате). Это обеспечивало получение 52 мг (46% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: КГ = 2,60 мин; МС (Е8!роз): ш/ζ = 424 (М + Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [част. на млн]= 0,87 (!, 3Н), 1,38 - 1,68 (ш, 4Н), 1,79 - 1,92 (ш, 2Н), 2,64 - 2,74 (ш, 1Н), 2,77 (з, 4Н), 2,81 -
3,12 (ш, 2Н), 3,24 (з, 3Н), 3,27 - 3,33 (ш, 1Н под сигналом воды), 3,35 - 3,42 (ш, 1Н), 3,70 (з, 2Н), 3,75
4,40 (ш, 3Н), 6,99 - 7,14 (ш, 4Н), 7,43 (ά, 1Н), 8,36 (з, 2Н).
Пример 7. (рац)- [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил]{2-[(1-гидроксибутан-2-ил) амино]пиримидин-5-ил}метанон но.
0,29 мл (1,7 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,17 мл (0,28 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате) добавляли к смеси 50 мг (0,24 ммоль) соединения из примера 16А и 60 мг (0,24 ммоль) соединения из примера 2А в 2,0 мл ацетонитрила, и после этого смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Для осуществления обработки, добавляли 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, смесь перемешивали в течение 15 мин, фильтровали через картридж ЕхГге1иГ и элюировали с помощью дихлорметана и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9], получая 53 мг (54% от теории) указанного в заглавии соедине ния.
ЖХ-МС [Метод 8]: ВГ = 2,29 мин; МС (Е81роз): ш/ζ = 410 (М + Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [част. на млн]= 0,87 (Г, 3Н), 1,38 - 1,60 (ш, 3Н), 1,60 - 1,74 (ш, 1Н), 1,80 - 1,91 (ш, 2Н), 2,65 - 2,74 (ш, 1Н), 2,77 (з, 4Н), 2,80 - 3,15 (ш, 2Н), 3,33 - 3,40 (ш, 1Н), 3,42 - 3,50 (ш, 1Н), 3,70 (з, 2Н), 3,82 - 4,56 (ш, 3Н), 4,62 (Г, 1Н), 7,01 - 7,12 (ш, 4Н), 7,23 - 7,31 (ш, 1Н), 8,35 (з, 2Н).
Пример 8. [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил][2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6ил)пиримидин-5-ил]метанон
61,0 мл (350,3 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 50,05 мл (84,1 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате) добавляли к смеси 15,5 мг (70,1 ммоль) соединения из примера 18А и 20,27 мг (70,1 ммоль) соединения из примера 2А в 320 мл ацетонитрила, и после этого смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Для осуществления обработки, добавляли 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. затем добавляли дополнительно 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью 500 мл этилацетата. Органическую фазу промывали в каждом случае один раз с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и раствора хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. 100 мл метанола добавляли к полученному неочищенному продукту и смесь нагревали до 55°С, что не обеспечивало получения прозрачного раствора. При перемешивании, смесь охлаждали до КТ, и затем добавляли 250 мл простого диэтилового эфира. Через 30 мин, осажденное твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали с помощью небольшого количества простого диэтилового эфира и высушивали под ВВ. Получали 17,2 г (59% от теории) целевого соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: В, = 0,50 мин; МС (Е81роз): ш/ζ = 420 (М + Н)+ 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [част. на млн]= 1,43 - 1,60 (ш, 2Н), 1,77 - 1,93 (ш, 2Н), 2,63 - 2,73 (ш, 1Н), 2,77 (з, 4Н), 2,81 - 3,15 (ш, 2Н), 3,5 - 4,7 (Ыг. М, 2Н), 3,70 (з, 2Н), 4,26 (з, 4Н), 4,73 (з, 4Н), 6,99 - 7,13 (ш, 4Н), 8,43 (з, 2Н).
Пример 9. [4-(7-Фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2-окса-6-азаспиро[3.3] гепт-6-ил)пиримидин-5-ил]метанон
0,28 мл (1,6 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,16 мл (0,27 ммоль) Т3Р (50% по весу концен
- 30 032250 трированного раствора в этилацетате) добавляли к смеси 58 мг (0,23 ммоль) соединения из примера 18А и 69 мг (0,23 ммоль) соединения из примера 4А в 1,9 мл ацетонитрила, и после этого смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Для осуществления обработки, добавляли 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, смесь перемешивали в течение 15 мин, фильтровали через картридж Ех1ге1и1 и элюировали с помощью дихлорметана и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9], получая 30 мг (29% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Я, = 2,29 мин; МС (ΕδΣροδ): т/ζ = 438 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ [част. на млн]= 1,43 - 1,57 (т, 2Н), 1,77 - 1,89 (т, 2Н), 2,75 (8, 5Н), 2,79 - 3,24 (т, 2Н), 3,70 (8, 2Н), 3,00 5,00 (Ьг. т, 2Н под сигналом воды), 4,26 (8, 4Н), 4,73 (8, 4Н), 6,86 - 6,96 (т, 2Н), 7,11 (άά, 1Н), 8,43 (8, 2Н).
Пример 10. [4-(6-Метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2-окса-6-азаспиро [3.3]гепт-6-ил)пиримидин-5-ил]метанон
0,28 мл (1,6 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 0,16 мл (0,27 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате) добавляли к смеси 58 мг (0,23 ммоль) соединения из примера 18А и 72 мг (0,23 ммоль) соединения из примера 10А в 1,9 мл ацетонитрила, и после этого смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Для осуществления обработки, добавляли 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, смесь перемешивали в течение 15 мин, фильтровали через картридж Ех1ге1и1 и элюировали с помощью дихлорметана и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9], получая 30 мг (29% от теории) указанного в заглавии соединения.
ЖХ-МС [Метод 8]: Я, = 2,21 мин; МС (ΕδΣροδ): т/ζ = 450 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ [част. на млн]= 1,44 - 1,58 (т, 2Н), 1,79 - 1,89 (т, 2Н), 2,60 - 2,78 (т, 5Н), 2,79 - 3,21 (т, 2Н), 3,00 - 5,00 (Ьг. т, 2Н под сигналом воды), 3,62 (8, 2Н), 3,69 (8, 3Н), 4,26 (8, 4Н), 4,72 (8, 4Н), 6,62 - 6,70 (т, 2Н), 6,94 (ά, 1Н), 8,43 (8, 2Н).
Пример 11. 1-(5-{[4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиримидин-2ил)-Б-пролин гидрохлорид
0,46 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане добавляли к раствору 90 мг (0,183 ммоль) соединения из примера 21А в 3,5 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем добавляли дополнительно 0,46 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане и смесь перемешивали до тех пор, пока все исходное вещество не превращалось. После этого реакционную смесь концентрировали, и полученный осадок растирали в порошок с простым диэтиловом эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали под ВВ, получая 82 мг (94% от теории) указанного в заглавии соединения. ЖХ-МС [Метод 1]: Я, = 0,53 мин; МС (Ε8Σρο8): т/ζ = 436 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ [част. на млн]= 1,71 - 1,89 (т, 2Н),
1,89 - 2,09 (т, 3Н), 2,09 - 2,25 (т, 2Н), 2,29 - 2,38 (т, 1Н), 2,80 - 3,42 (т, 6Н), 3,00 - 5,00 (Ьг. т, 3Н под сигналом воды), 3,86 - 4,38 (т, 2Н), 4,39 - 4,51 (т, 3Н), 7,17 - 7,34 (т, 4Н), 8,41 - 8,56 (т, 2Н), 10,51 10,65 (т, 1Н), 11,54 - 13,23 (т, 1Н).
Пример 12. [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил][2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4ил)пиримидин-5-ил] метанон
мг (0,20 ммоль) соединения из Примера 23А и 57 мг (0,20 ммоль) соединения из примера 2А изначально загружали в 2 мл ацетонитрила, и добавляли 0,17 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,99 ммоль). Затем добавляли по каплям 0,14 мл (0,24 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После концентрирования, осадок разводили с помощью 20 мл этилацетата, и добавляли приблизительно 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Через 10 минут, смесь разводили с водой и экстрагировали два раза в каждом случае с 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9]. Это обеспечивало получение 62 мг (68% от теории) целевого соединения. ЖХ-МС
- 31 032250 [Метод 1]: К, = 0,54 мин; МС (ЕЗТроз): т/ζ = 456 (М + Н)+ Н-ЯМР (400 МГц, Д\1С()-+..): δ [част. на млн]= 1,37 - 1,68 (т, 2Н), 1,75 - 1,99 (т, 2Н), 2,44 - 2,52 (т, 4Н), 2,78 (Ьг. 8, 4Н), 3,13 - 3,27 (т, 4Н), 3,50 4,07 (т, 3Н), 4,25 (Ьг. 8, 4Н), 7,00 - 7,17 (т, 4Н), 8,54 (8, 2Н).
Пример 13. [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)пиперидин-1 -ил][2-(2,6-диметилморфолин-4-ил) пиримидин-5-ил]метанон (цис изомер)
106 мг (0,45 ммоль) соединения из примера 25 А и 130 мг (0,45 ммоль) соединения из примера 2А изначально загружали в 2 мл ацетонитрила, и добавляли 0,39 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,23 ммоль). Затем добавляли по каплям 0,32 мл (0,54 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После концентрирования, осадок разводили с помощью 20 мл этилацетата, и добавляли приблизительно 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Через 10 мин, смесь разводили с водой и экстрагировали два раза в каждом случае с 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9]. Это обеспечивало получение 125 мг (58% от теории) целевого соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: К, = 0,63 мин; МС (Е8фо8): т/ζ = 436 (М + Н)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ [част. на млн]= 1,15 (δ, 3Н), 1,16 (δ, 3Н), 1,46 -1,58 (т, 2Н), 1,79 - 1,93 (т, 2Н), 2,54 - 2,63 (т, 2Н), 2,65 2,73 (т, 1Н), 2,77 (δ, 4Н), 2,80 - 3,20 (Ьг. т, 2Н), 3,31 (δ, 2Н), 3,50 - 3,61 (т, 2Н), 3,80 - 4,50 (Ьг. т, 2Н), 4,51 - 4,60 (т, 2Н), 7,00 - 7,12 (т, 4Н), 8,46 (δ, 2Н).
Пример 14. [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2,6-диметилморфолин-4-ил) пиримидин-5-ил] метанон (транс изомер)
сн3 мг (0,11 ммоль) соединения из примера 27А и 33 мг (0,11 ммоль) соединения из примера 2А изначально загружали в 2 мл ацетонитрила, и добавляли 0,10 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,57 ммоль). Затем добавляли по каплям 0,08 мл (0,14 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После концентрирования, осадок разводили с помощью 20 мл этилацетата, и добавляли приблизительно 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Через 10 мин, смесь разводили с водой и экстрагировали два раза в каждом случае с 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9]. Это обеспечивало получение 32 мг (65% от теории) целевого соединения. ЖХ-МС [Метод 1]: К, = 0,61 мин; МС (Έδ^δ): т/ζ = 436 (М + Н)+ ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ [част. на млн]= 1,12 (δ, 3Н), 1,14 (δ, 3Н), 1,44 -1,61 (т, 2Н), 1,79 - 1,91 (т, 2Н), 2,64 - 2,80 (т, 5Н), 2,80 - 3,20 (Ьг. т, 2Н), 3,45 3,56 (т, 2Н), 3,70 (δ, 2Н), 3,80 - 4,50 (Ьг. т, 2Н), 3,83 - 3,93 (т, 2Н), 3,94 - 4,06 (т, 2Н), 6,99 - 7,12 (т, 4Н), 8,45 (δ, 2Н).
Пример 15. [4-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил][2-(2,2-диметилморфолин-4-ил) пиримидин-5-ил]метанон
н зс сн3 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 29А и 105 мг (0,36 ммоль) соединения из примера 2А изначально загружали в 2 мл ацетонитрила, и добавляли 0,32 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,81 ммоль). Затем добавляли по каплям 0,26 мл (0,44 ммоль) Т3Р (50% по весу концентрированного раствора в этилацетате), и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После концентрирования, осадок разводили с помощью 20 мл этилацетата, и добавляли приблизительно 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Через 10 мин, смесь разводили с водой и экстрагировали два раза в каждом случае с 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ [Метод 9]. Это обеспечивало получение 116 мг (73% от теории) целевого соединения.
ЖХ-МС [Метод 1]: К, = 0,70 мин; МС (ЗЕ^): т/ζ = 436 (М + Н)+. Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-®): δ [част. на млн]= 1,17 (δ, 6Н), 1,45 - 1,60 (т, 2Н), 1,80 - 1,91 (т, 2Н), 2,65 - 2,80 (т, 6Н), 2,80 - 3,20 (Ьг. т, 2Н), 3,64 (δ, 2Н), 3,67 -3,72 (т, 3Н), 3,73 - 3,79 (т, 2Н), 3,80 - 4,50 (Ьг. т, 2Н), 7,00 - 7,13 (т, 4Н), 8,46 (δ,
- 32 032250
2Н).
В) Оценка физиологической эффективности.
Пригодность соединений в соответствии с изобретением для лечения сердечно-сосудистых нарушений может быть продемонстрирована на следующих системах для анализа:
В-1) Исследования т νϊίΓΟ.
В-1а) Антагонизм по отношению к адренорецепторам.
Антагонизм по отношению к адренорецептору а1А тестировали, используя клеточную линию СНО с рекомбинантным а1А рецептором человека, которая дополнительно также рекомбинантно экспрессирует ш1Аес| (митохондриальный экворин). Антагонизм по отношению к адренорецептору а2А тестировали, используя клеточную линию СНО с рекомбинантным а2А-Оа16 слитым рецепторным белком человека (Ρе^к^ηΕ1те^ кИ’е Зс1епсе8), которая дополнительно также рекомбинантно экспрессирует ш1Аес|. Антагонизм по отношению к адренорецептору α2Β тестировали, используя клеточную линию СНО с рекомбинантным α2Β рецептором человека (Ρе^к^ηΕ1те^ кИё Зс1епсе8), которая дополнительно также рекомбинантно экспрессирует ш1Аес|. Антагонизм по отношению к адренорецептору а2С тестировали, используя клеточную линию СНО с рекомбинантным а2С рецептором человека, которая дополнительно также рекомбинантно экспрессирует химерный С белок (Θαςϊ3) и тЮЬ (митохондриальный обелин).
Клетки культивировали при 37°С и 5% СО2 в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко/ΝυΤ т1х Р12 с Ь-глутамин, которая дополнительно содержит 10% (об./об.) инактивированной эмбриональной бычьей сыворотки, 1 мМ пирувата натрия, 0,9 мМ бикарбоната натрия, 50 Ед./мл пенициллин, 50 мкг/мл стрептомицина, 2,5 мкг/мл амфотерицина В и 1 мг/мл Генетицина. Клетки пересевали с бесферментным буфером для диссоциации клеток на основании среды Хэнкса. Все используемые реагенты для культивирования клеток были от [пуИгодеп (Саг18Ьаб, иЗА).
Измерения осуществляли в белых микротитровальных планшетах на 384 лунки. 2000 клеток/лунку высевали в объем 25 мкл и культивировали в течение одного дня при 30°С и 5% СО2 в среде для культивирования клеток с целентеразином (а2А и α2Β: 5 мкг/мл; а1а/с и а2С: 2,5 мкг/мл). К клеткам добавляли серийные разведения тестируемых веществ (10 мкл). Через 5 минут, к клеткам добавляли норадреналин (35 мкл; конечные концентрации: 20 нМ (а1а/с и а2С) или 200 нМ (а2А и α2Β)), и измеряли излучаемый свет в течение 50 секунд, используя СС1) (прибор с зарядовой связью) камеру (Натата18и СогрогаЧоп, δΐιίζιιοίχίΐ, Дарап) в свето-непроницаемой кассете. Тестируемые вещества тестировали вплоть до максимальной концентрации 10 мкМ. Значения КД, рассчитывали из соответствующих кривых зависимости доза-эффект. Результаты для антагонизма по отношению к адренорецептору а2С представлены в табл. 1:
Таблица 1
№ примера 1С50 [нМ] № примера 1С50 [нМ] № примера 1С50 [нМ]
1 82 2 26 3 24
4 5 5 20 6 31
7 68 8 23 9 16
10 30 11 96 12 26
13 47 14 24 15 68
В-1Ь) Исследования связывания на а1- и а2-адренергических рецепторах человека.
Для приготовления клеточных мембран с а1- и а2-адренергическими рецепторами человека, клетки СНО, стабильно экспрессирующие а1- и а2-адренергические рецепторы, лизировали и затем подвергали дифференциальному центрифугированию. После лизиса в буфере для связывания (50 мМ трис(гидроксиметил)аминометан / 1 н. соляной кислоты, 5 мМ хлорид магния, рН 7,4), используя и11га Тиггах (1а11пке&Кипке1, ^а-Аегк), гомогенат центрифугировали при 1000 д и при 4°С в течение 10 мин. Полученный осадок отбрасывали и супернатант центрифугировали при 20000 д и при 4°С в течение 30 мин. Супернатант отбрасывали и осадок ресуспендировали в буфере для связывания и хранили при -70°С до тестирования связывания. Для тестирования связывания, радиоактивно меченные лиганды 3Н-МК-912 (2,2 3,2 ТБк/ммоль, кегк|пк1тег) (0,4 нМ для а2С-абгК^ и 1 нМ для а2А-абгК^), 0,25 нМ 3Н-празозин (а1АСадгК^; 2,6 - 3,3 ТБк/ммоль, Ρе^к^ηΕ1те^), 0,25 нМ 3Н-раувольсцин (а^-абсК^, 2,6 - 3,2 ТБк/ммоль, кегкь пк1тег) инкубировали в течение 60 мин с 5 - 20 мкг клеточных мембран в буфере для связывания (общий объем клеток 0,2 мл) в присутствии тестируемых веществ при 30°С в фильтровальных планшетах на 96 лунок (РС/Β стекловолокно, Ми1118сгееп МйНроге). Инкубирование останавливали путем аспирации несвязаннной радиоактивности и после этого планшеты промывали буфером для связывания и затем высушивали при 40°С в течение 1 ч. После этого добавляли жидкий сцинтиллятор (ШНта бок!, Ρе^к^ηΕ1те^) и радиоактивность, которая осталась на планшетах, измеряли в жидкостном сцинтилляционном счётчике (М1сгоЬе1а, Аа11ас). Неспецифическое связывание определяли как радиоактивность в присутствии 1-10 мкМ АБ-4101 (а2С-абгК^ и (а2А-абгК^), празозина (а^-абсК^ и а1АС-абгК^) (все от Зфта) и оно в целом составляло <25% связанной общей радиоактивности. Данные связывания (^50 и константу диссоциации К0 определяли, используя программу СгарКОаО Ρπ8ΐη версия 4.0.
- 33 032250
В-2) Исследования ΐη у1уо.
В-2а) Исследования расслабления на выделенных хвостовых артериях у крыс.
Самцов крыс У181аг (200-250 г) умертвляли с помощью углекислого газа. Хвостовую артерию препарировали и инкубировали в буфере КгеЬ8-Неп8е1е11 при 4°С в течение 17 ч (состав в ммоль/л: №С1 112, КС1 5,9, СаС12 2,0 МдС12 1,2, №112РО)| 1,2, №11СО3 25, глюкоза 11,5). Артерию нарезали на кольца длиной 2 мм, переносили в систему для исследования органа, заполненную 5 мл буфера КгеЬ8-Неп8е1е11 и присоединяли к проволочному миографу (ΌΜΤ, Бептагк). Буфер нагревали до 27°С и обрызгивали с помощью 95% О2, 5% СО2. Перед каждым экспериментом, способность реагировать препарата тестировали путем добавления калий-содержащего раствора КгеЬ8-Неп8е1еЧ (50 ммоль/л КС1). После фазы уравновешивания 60 минут, сокращение сосудистых колец индуцировали с помощью 30 нмоль/л иК 14.304. После этого тестируемое вещество добавляли кумулятивно в возрастающей концентрации. Расслабление проявлялось как уменьшение сокращений, индуцированных иК 14.304.
В-2Ь) Гемодинамика СНЕ у крыс.
Зрелых самцов Ш181аг, /1)1;...Сг1-керг £а/£а, 8НК-8Р или крыс 8ргадие Ба^1еу (Скаг1е8 К1уег; 250 - 300 г) анестезировали с помощью 5% изофлурана в клетке для анестезии, интубировали и затем искусственно вентилировали (скорость: 60 дыханий/мин; соотношение вдоха к выдоху: 50:50; положительное давление в конце выдоха: 1 см Н2О; дыхательный объем: 10 мл/кг веса тела; РЮ2: 0,5; 2% изофлурана). Температуру тела поддерживали равной 37-38°С путем нагревания мата. 0,05 мг/кг. Подкожно вводили Тетде81с в качестве обезболивающего. Для измерения гемодинамики, крыс подвергали трахеотомии и вентилировали искусственно (скорость: 60 дыханий/мин; соотношение вдоха к выдоху: 50:50; положительное давление в конце выдоха: 1 см Н2О; дыхательный объем: 10 мл/кг веса тела; РЮ2: 0,5). Анестезию поддерживали путем ингаляционной анестезии изофлураном. Давление в левом желудочке определяли через левую сонную артерию, используя МШаг микроверхушечный катетер (МШаг 8РК-320 2Б). Систолическое давление в левом желудочке (зЬУР), конечное диастолическое давление в желудочке (БУЕБР), сократительную способность (ОРШ) и силу расслабления (ШРШ) определяли в качестве производных параметров. После измерений гемодинамики, сердце удаляли и определяли соотношение правого к левому желудочку, включая перегородку. Кроме того, получали образцы плазмы для определения биомаркеров в плазме и концентрации веществ в плазме.
В-2с) Измерение кровотока и кровяного давления у крыс.
Крыс У181аг (Н80 СрЬ:Уи) весом 250 - 350 г или крыс ΖΌΡ (2ВБ/Сг1-Берг £а/£а) весом 330 - 520 г анестезировали, используя 2,5% изофлурана в смеси кислород/закись азота (40:60). Для определения кровотока в сонной артерии и бедренной артерии, анестезированную крысу переворачивали в положение лежа на спине, и затем осторожно открывали доступ к левой сонной артерии и правой бедренной артерии. Кровоток измеряли путем помещения зондов для измерения скорости кровотока (Тгапзошс Е1о\\ргоЬе) в сосуды. Путем интродукции РЕ50 артериального катетера в левую бедренную артерию, определяли кровяное давление и частоту сердечных сокращений (Номер Трансдуктора 5203660: от Вгаип СН). Вещества вводили в виде болюсной инъекции или непрерывной инфузии через венозный катетер в левой бедренной вене.
После подготовки животных, был 5-ти минутный исходный интервал. После этого начинали инфузию антагониста рецептора ΑΚ альфаС. В состоянии равновесия (через 32 мин после начала эксперимента), определяли бедренный кровоток по отношению к (% отличия) к исходному кровотоку.
Соединение из примера 8 проявило зависимое от дозы увеличение бедренного кровотока у диабетических ΖΌΡ £а/£а животных в дозах 0,1, 0,3 и 1 мкг/кг. У крысы У181аг, не наблюдали повышения бедренного кровотока вплоть до дозы 1 мкг/кг/мин. В то же время, не наблюдали изменений измеряемого кровяного давления и частоты сердечных сокращений. Плацебо: 10% этанол / 40% РЕ0400 / 50% №С1. Данные (средние значения) представлены в табл. 2.
Таблица 2
Изменение бедренного кровотока в %
Крыса ΖϋΡ (п=3) Крыса \¥181аг
Плацебо 6,3 -1,2 (п=4)
Пример 8; 0,1 мкг/кг/мин 12,3 не измеряли
Пример 8; 0,3 мкг/кг/мин 65,0 не измеряли
Пример 8; 1 мкг/кг/мин 131,3 -6,7 (п=7)
Β-2ά) Исследование веществ, улучшающих перфузию (гемодинамику).
Для уменьшения перфузии, правую наружную подвздошную артерию у анестезированных (например, анестезия путем ингаляции изофлурана, энфлурана) крыс (например, Ζ^Б/С^1-^ер^ £а/£а) лигировали в стерильных условиях. В зависимости от степени коллатеризации животных, может возникнуть дополнительная необходимость лигировать бедренную артерию для уменьшения перфузии. После операции или даже превентивно, тестируемых животных лечили перорально, внутрижелудочно (поглощение через
- 34 032250 желудочный зонд или через пищу или питьевую воду), внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, ингаляционно или подкожно с помощью тестируемых веществ. Тестируемые вещества вводили энтерально или парентерально, один раз или более одного раза в сутки в течение периода вплоть до 50 недель, или введение было непрерывным через имплантированные подкожно осмотические мини-насосы (например, насосы Α1ζеΐ). При осуществлении эксперимента, документировали микроперфузию и температуру нижних конечностей. В данном случае, при анестезии, чувствительный к температуре лазерный допплеровский зонд (ΡττίΠιιχ) прикрепляли с помощью адгезива к лапам крыс, предоставляя возможность изменения микроперфузии и температуры кожи. В зависимости от протокола тестирования, образцы, такие как кровь (промежуточная диагностика) и другие жидкости организма, мочу или органы удаляли для проведения дальнейших исследований т νίΐΐΌ, или, для документирования, гемодинамику, кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряли с помощью катетера в сонной артерии. После окончания эксперимента, животных безболезненно умертвляли.
В-2е) Исследование веществ, улучшающих перфузию (микроциркуляция).
У диабетических ^БРРа/Ра) и здоровых крыс (\181аг), лазерный доплеровский датчик присоединяли в условиях анестезии (анестезия изофлураном) на подошву лапы для измерения кожной микроциркуляции. Тестируемые животные получали лечение один раз тестируемыми веществами. При осуществлении эксперимента, непрерывно записывали микроперфузию и температуру нижних конечностей. В данном случае, чувствительный к температуре лазерный доплеровский датчик (Ρβηβυχ, О2С) прикрепляли с помощью адгезива к лапам животных, предоставляя возможность измерения микроперфузии и температуры кожи. Измерение значений микроциркуляции осуществляли на обеих лапах через 30 мин после перорального введения тестируемого вещества. На основании этих данных, рассчитывали средние значения и сравнивали с такими значениями для животных, леченных плацебо. Определяли минимальные эффективные дозы (ΜΕΌ), при которых тестируемые вещества проявляли значительно улучшенную микроциркуляцию по сравнению с плацебо (наполнитель = 10% ΕΐΟΗ + 30% ΡΕΟ400 + 60% воды для инъекций; 1 мл/кг) и показатель, на сколько микроциркуляция улучшилась при этой дозе по сравнению с плацебо. Также определяли ΜΕΌ для существенного повышения температуры кожи (критерий Стьюдента).
Данные микроциркуляции для антагониста рецептора адренорецептор с/2С соединения из примера 8 и для сравнительного вещества ОКМ12741, антагониста рецептора ΑК а2с от Опоп, представлены в табл. 3.
Таблица 3
№ примера ΜΕϋ [мг/кг] микроциркуляция ΜΕϋ [мг/кг] температура кожи
8 0,03 (1,8х) 0,01
ОКМ-12741 (Опоп) 0,1 (1,9х) 0,01
В-21) Исследование веществ, улучшающих перфузию (двигательная функция) при тестировании на бегущей дорожке.
Для определения двигательной функции, беговое поведение мышей (например, еNΟ8 нокаутные мыши, мыши дикого типа С-57 В16 или АроЕ нокаутные мыши) исследовали на бегущих дорожках. Для того, чтобы мышь привыкла использовать беговую дорожку добровольно, за 4-5 недель перед началом эксперимента животных бросали самостоятельно в клетки с бегущей дорожкой и тренировали. За 2 недели до начала эксперимента, движения мышей на бегущих дорожках записывали с помощью фотоэлемента, связанного с компьютером, и определяли различные беговые параметры, такие как, например, суточное пройденное расстояние, индивидуально пройденное расстояние, а также и их временное распределение в течение суток. В соответствии с их природным беговым поведением, животных рандомизировали на группы (8-12 животных) (контрольная группа, плацебо-группа и одна или несколько групп, которые получали вещество). После фазы адаптации, которая продолжалась 2 недели, для уменьшения перфузии в задних лапах бедренные артерии на обеих сторонах лигировали под анестезией и в стерильных условиях (например, анестезия путем ингаляции изофлурана). После операции или даже превентивно, тестируемых животных лечили перорально, внутрижелудочно (поглощение через желудочный зонд или через пищу или питьевую воду), внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, ингаляционно или подкожно с помощью тестируемых веществ. Тестируемые вещества вводили энтерально или парентерально, один раз или более одного раза в сутки в течение периода вплоть до 5 недель, или ведение было непрерывным через имплантированные подкожно осмотические мини-насосы. За беговым поведением животных наблюдали и записывали в течение периода несколько недель после операции. После окончания эксперимента, животных безболезненно умертвляли. В зависимости от протокола тестирования, образцы, такие как кровь и другие жидкости организма или органы, удаляли для проведения дальнейших исследований т νΐΐΐΌ (8. УодеЕЬегдег №ие Т1егтобе11е Риг б1е 1пб1ка1юп С1аиб1са1ю 1п1егт111еп8 [Новые животные модели для показания перемежающейся хромота] (книжка небольшого формата), издательство: УУВ ЬаиРег8^ейег Уег1ад (МагсР 2006), 18В^10: 383595007Х, 18В^13: 978-3835950078).
В-2д) Исследование веществ, улучшающих перфузию (измерение окклюзионного давления).
- 35 032250
Для уменьшения перфузии, правую наружную подвздошную артерию у анестезированных (например, анестезия путем ингаляции изофлурана) крыс (например, ΖΌΕ крысы) лигировали в стерильных условиях. В зависимости от степени коллатеризации животных, может возникнуть дополнительная необходимость лигировать бедренную артерию для уменьшения перфузии. После операции или даже превентивно, тестируемых животных лечили перорально, внутрижелудочно (поглощение через желудочный зонд или через пищу или питьевую воду), внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, ингаляционно или подкожно с помощью тестируемых веществ. Тестируемые вещества вводили энтерально или парентерально, один раз или более одного раза в сутки в течение периода вплоть до 5 недель, или ведение было непрерывным через имплантированные подкожно осмотические мини-насосы (например, А1ζеί насосы). Окклюзионные давления животных измеряли перед операцией (последующая рандомизация) и один раз каждую неделю в течение периода вплоть до 2 месяцев после операции. В данном случае, под анестезией надувную манжету помещали вокруг задних лап крыс, и терморегулируемый лазерный доплеровский датчик (РепЛгх) прикрепляли с помощью адгезива на лапы. Манжеты надували до тех пор, пока лазерные доплеровские датчики уже больше не измеряли какого-либо кровотока. Затем давление в манжетах непрерывно уменьшали и определяли давление, при котором снова обнаруживали кровоток. В зависимости от протокола тестирования, образцы, такие как кровь (промежуточная диагностика) и другие жидкости организма или органы, удаляли для проведения дальнейших исследований ίη νίίΐΌ. После окончания эксперимента, животных безболезненно умертвляли (З. Vоде1зЬе^дег №ие ПегтоДеИе Гиг Ле !пП1ка11оп СкшШсаЕо ШегтЛепз [Новые животные модели для показания перемежающейся хромота] (книжка небольшого формата), издательство: УУБ ЬаиГегз\е11ег Vе^1ад (Магсй 200б), Σ8ΒΝ-10: 383595007Х, Σ8ΒΝ-13: 978-3835950078.)
Β-211) Исследование веществ, оказывающих влияние на заживление ран (язвенная модель).
Для индуцирования неглубокого ранения, диабетические мыши (ДЬ/йЬ, то есть ВКЗ.Сд-т Эоск7т +/+ ЬерЛЬ /1 мыши) анестезировали с помощью изофлурана. Непрерывное повреждение (10 мм х 10 мм) наносили на левую сторону поверхности кожи, где была удалена шерсть и которую дезинфицировали. После этого животных рандомизировали на различные группы для лечения. Во всех группа, раны покрывали повязкой (Зуз1адешх ХУонЮ Мападетепк ИК). Каждый день (с дня 1 после нанесения раны) животных подвергали лечению через желудочный зонд (200 мкл, наполнитель = 10% ЕЮН + 30% РЕС400 + б0% вода для инъекций) с веществами в указанных дозах. В дни 4, 8, 12, 1б и 20, животных анестезировали, повязку удаляли и измеряли размер раны, используя цифровые фотографии. Фотографии оценивали с помощью автоматизированного калиброванного планиметрического процесса.
Результаты представлены на фиг. 1 в виде оставшихся размеров ран в течение эксперимента. Для этого, все индивидуальные значения переводили в процент к индивидуальному животному в день нанесения раны. Представлены средние значения +/- СКО.
В-21) Исследование веществ, поражающих функцию почек.
У животных, страдающих от острого или связанного с заболеванием поражения почек (например, 3ΤΖ крысы, ΖΌΕ крысы, ΖΌΕ крысы с ЭОСЛ имплантом, ϋϋΟ модель поражения почек, модель гломерулонефрита, диабет, атеросклероз), измеряли диурез через равные промежутки времени перед или во время непрерывного лечения с помощью тестируемых веществ. Тестируемых животных лечили перорально, внутрижелудочно (поглощение через желудочный зонд или через пищу или питьевую воду), внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, ингаляционно или подкожно с помощью тестируемых веществ. Тестируемые вещества вводили энтерально или парентерально, один раз или больше одного раза в сутки, или ведение было непрерывным через имплантированные подкожно осмотические мини-насосы (например, А1ζеί насосы). В течение полной продолжительности теста, определяли параметры плазмы и мочи.
Β-2-ΐ) Гемодинамика у анестезированных собак.
Использовали Неа1Лу Мопдге1® собак (МагзЬа11 ВюКезоигсез, МагзЬа11 Еагтз Лс; С1у4е ΝΥ; ИЗА) или Мопдге1® собак, страдающих от сердечной недостаточности обоих полов и весом 25-35 кг. Анестезию инициировали путем медленного внутривенного введения 25 мг/кг тиопентала натрия (Тгарапа1®) и 0,15 мг/кг алкуроний хлорида (АНоГегт®) и поддерживали в течение эксперимента с помощью непрерывной инфузии 0,04 мг/кг*ч фентанила (Фентанил®), 0,25 мг/кг*ч дроперидола (Дигидробензперидол®) и 15 мкг/кг/ч алкуроний хлорид (Аллоферин®). После интубации, животных вентилировали с помощью вентилятора при постоянном дыхательном объеме таким образом, что достигали концентрацию СО2 в конце спокойного выдоха около 5%. Вентиляцию осуществляли комнатным воздухом, обогащенным приблизительно 30% кислорода (нормоксия). Для измерения гемодинамических параметров, катетер, заполненный жидкостью, имплантировали в бедренную артерию для измерения кровяного давления. Катетер З\аη-Саηζ®. имеющий два просвета, интродуцировали по направлению потока через яремную вену в легочную артерию (дистальный просвет для измерения давления в легочной артерии, проксимальный просвет для измерения центрального венозного давления). Используя температурный датчик на верхушке катетера, определяли непрерывный сердечный выброс (ССО). Кровоток измеряли в различных сосудистых руслах, таких как коронарная артерия, сонная артерия или бедренная артерия путем помеще
- 3б 032250 ния потоковых зондов (Тгапзошс Е1о\\ргоЬе) в необходимые сосуды. Давление в левом желудочке измеряли после интродукции микроверхушечного катетера (МШаг® 1пз1гитеп1з) через сонную артерию в левый желудочек, и из него определяли бР/б! соотношение как критерий сократительной способности. Вещества вводили внутривенно через бедренную вену или интрадуоденально в виде кривой кумулятивная доза /активность (болюсная или непрерывная инфузия). Записывали гемодинамические сигналы и оценивали с помощью датчиков давления / усилителей и РОИЕМАН® в качестве программного обеспечения сбора данных.
Для индуцирования сердечной недостаточности, пейсмейкер имплантировали собакам в стерильных условиях. После индукции анестезии с пентобарбиталом Ν;·ι (15 - 30 мг кг-1 в/в) с последующей интубацией и дальнейшей вентиляцией (комнатный воздух; 8и11а 808, Эгадег®. Сегтапу), анестезию поддерживали путем непрерывной инфузии пентобарбитала (1-5 мг кг-1 ч-1) и фентанила (10-40 мкг кг-1 ч-1). Кабель пейсмейкера (8е!гох 860®, Вюйошк, Сегтапу) имплантировали посредством надсекания левой яремной вены и помещали в правый желудочек. Кабель присоединяли к пейсмейкеру (Ьодоз®, В1о1гоп1к, Сегтапу), который устанавливали в небольшой подкожный карман между лопатками. Стимуляцию желудочков начинали только через 7 дней после хирургического вмешательства, для получения сердечной недостаточности при частоте 220 ударов/мин в течение периода 10-28 дней.
В-2к) Определение антидепрессивного эффекта в тесте принудительного плавания крыс.
Крысы, которых принуждали плавать в узкой комнате, из которой они не могли выбраться, адаптировались после начальной фазы повышенной активности, путем принятия характерной ригидной позы и осуществляли только движения, которые являются абсолютно необходимыми для поддержания головы над водой. Эта неподвижность может быть уменьшена с помощью различных клинически активных антидепрессантов (например, Сгуап 1Р, Магкои А, Ьиск1 I. Аззеззтд апйбергеззап! асйуйу ίπ гобегИз: гесеп! беуе1ортеп1з апб Ги1иге пеебз. Тгепбз РНагтасо1. 8сг 2002; 23:238-245). Метод, используемый в данном случае, основывался на протоколе РогзоЙ и др. (РогзоЙ ВО, Ап!оп С, В1ауе1 Ν, Ла1Гге М. Вейауюига1 безрай ш га(з: а пе\\' тобе1 зепзШуе Ю апйбергеззап! 1геа1теп1з. Еиг. 1. РНагтасо1. 1978; 47:379-91; и РогзоЙ ВО, Вгоззагб С, Наи1Ьо1з С, Воих 8. Вобеп! тобе1з оГ бергеззюп: Гогсеб з\\'ппттд апб 1аб зизрепзюп ЬеНауюга1 безрай 1ез(з т га!з апб тке. Сигг. Рго!ос. №игозсг 2001; СНар!ег 8:Ипб 8,10А, 1-10) и Эе Угу е! а1. (Эе Угу 1, Маиге1 8, 8сЬге1Ьег В, бе Веип В, .кпМзсН КВ. Сотрапзоп оГ Нурепсит ех1гас1з \νί11ι 1т1ргатте апб Диохейпе ш ашта1 тобе1з оГ бергеззюп апб а1сойойзт. Еиг. №игорзусйорйагтасо1оду 1999; 9:461468). В двух сеансах (тренировка и тестирование) с интервалом 24 ч, крысы принудительно плавали в узком цилиндре с водой, из которого они не могли убежать. Сеанс тренировки (продолжительность 15 мин) осуществляли перед лечением с применением вещества без записи поведения для ознакомления крыс с 5-ти минутным сеансом тестирования через 24 ч. На протяжении обоих сеансов, крыс индивидуально помещали в цилиндры с водой, которые были оптически отделены друг от друга. После сеанса, крыс удаляли из воды и умертвляли. Приблизительно за 24, 5 и 1 ч перед сеансом тестирования, крыс лечили с помощью тестируемого вещества или раствора носителя; первое введение осуществляли сразу после тренировочного сеанса. 3 введения веществ перед сеансом тестирования приводило к более стабильным фармакологическим результатам по сравнению с однократным введением. Сеансы тестирования записывали в электронном виде, используя наблюдение видеокамерой и, после сохранения, анализировали офлайн, используя компьютер. Для каждого животного, поведение анализировали 3-4 независимых наблюдателей, которые оценивали общее время неподвижности в секундах в течение 5-минутного сеанса тестирования.
Пассивное поведение или неподвижность определяли как крыса, которая дрейфует в воде в вертикальном положении и осуществляет только незначительные движения для поддержания головы над водой или для поддержания всего тела в сбалансированном стабильном положении. В отличие от этого, активное поведение характеризовалось активными плавательными движениями, например, волевыми движениями передних или задних лап и/или хвоста, поднимание или ныряние.
Для каждого животного и леченной группы, рассчитывали среднее значение продолжительности неподвижности, определенное наблюдателями. Отличия в продолжительности неподвижности между группами исследовали статистически с помощью ΑNОУΑ или подходящего непараметрического критерия с р <0,05 в качестве уровня достоверности.
В-21) Радиотелеметрическое измерение кровяного давления и частоты сердечных сокращений у крыс в сознании.
Применяли коммерчески доступную телеметрическую систему от Эа1а 8с1епсез 1п1егпа1юпа1 Ό8Ι, И8А, для оценки крыс в сознании, как описано ниже. Система состояла из 3 основных компонентов: (1) имплантированные передатчики (РНузю1е1® телеметрический передатчик), (2) приемники (РНуз1о1е1® приемник), которые связаны через мультиплексор (Ό8Ι Эа1а ЕхсНапде Майтх) с (3) компьютером для сбора данных. Телеметрическая система предоставляла возможность непрерывно записывать кровяное давление, частоту сердечных сокращений и движения тела животных в сознании в их обычной среде обитания.
Исследования проводили на взрослых самках крыс ^У1з1аг с весом тела >200 г. После имплантации
- 37 032250 передатчика, экспериментальных животных помещали отдельно в клетки типа III Макго1оп®. Они имели свободный доступ к стандартному питанию и воде. Режим день /ночь в тестируемой лаборатории устанавливали путем изменения освещения комнаты.
Имплантация передатчика.
Используемые телеметрические передатчики (РА-С40, ИЗЕ) хирургически имплантировали в асептических условиях экспериментальным животным по меньшей мере за 14 дней до начала первого экспериментального использования.
Для имплантации, животных натощак анестезировали с помощью изофлурана (ЕоНо®, АЬЬой, инициация 5%, поддержание 2%) и сбривали и дезинфицировали большую площадь их живота. После раскрытия брюшной полости по белой линии, заполненный жидкостью измерительный катетер вставляли в нисходящую аорту в черепном направлении выше бифуркации и фиксировали с помощью тканевого клея (Уе1Вопб™, 3М). Корпус передатчика фиксировали внутрибрюшинно к мышцам брюшной стенки, и рану зашивали послойно. После операции вводили антибиотик (ИгзосусНп® 10%, 60 мг/кг п/к, 0,06 мл/100 г веса тела, Зегит^егк ВетЬигд АС, Сегтапу) для профилактики инфекций и обезболивающее (К1табу1®, 4 мг/кг з.с., Рί'ιζе^, Сегтапу).
Вещества и растворы.
Если специально не указано иначе, исследуемые вещества вводили перорально группе животных в каждом случае (п = 6). В соответствии с вводимым объемом 2 мл/кг веса тела, тестируемые вещества растворяли в подходящих смесях растворителей. Группу животных, леченных растворителем (плацебо/наполнительно = диэтиленгликоль монооэтиловый эфир, ТгапзсЩо1®, 2 мл/кг перорально), использовали в качестве контроля.
Процедура тестирования.
Телеметрическая измерительная система сконфигурирована для 24 животных.
Каждая из оснащенных приборами крыс, живущих в системе, получала отдельную приемную антенну (КРС-1 Приемник, 08!). Имплантированные передатчики активировали наружно через инсталлированный электромагнитный переключатель и включали на передачу в течение предварительного цикла эксперимента. Испускаемые сигналы обнаруживали онлайн с помощью системы сбора данных (Иа1ас|иез! ™ А.К.Т. для \¥шс1о\\'з, ИЗЕ) и обрабатывали соответствующим образом.
В стандартной процедуре, измеряли следующие параметры в течение 10-ти секундных периодов в каждом случае: (1) систолическое кровяное давление (ЗВР), (2) диастолическое кровяное давление (ОВР), (3) среднее артериальное давление (МАР) и (4) частоту сердечных сокращений (НК) и (5) активность (АСТ). Эти параметры измеряли в течение 24 часов после введения.
Проведение измерений повторяли под контролем компьютера с 5-ти минутными интервалами. Полученные исходные данные в виде абсолютных значений корректировали на диаграмме с измеренным в настоящий момент атмосферным давлением (контрольный монитор атмосферного давления, АРК-1, ИЗЕ).
Оценка.
После окончания эксперимента, полученные индивидуальные данные сортировали, используя программное обеспечение для анализа данных (Иа1:адиез1:™ А.К.Т. 4,1 Апа1уз1з). За холостое значение принимала среднее значение предварительного цикла (то есть перед введением веществ) (4 абсолютных значения) и его сравнивали с абсолютным значением измерения, получая отклонение в %. Данные сглаживали относительно предварительно установленного периода путем определения средних значение (15-ти минутное среднее значение).
Литература:
К. λΥίΐΐε, К. Ни, I. 8м4а1ек, С. Μϋ88Ϊ§, О. Ετΐΐ апб В. Ьешшег, Ехрепшеп1а1 ЬеаП
ГаИиге ίη га!з: είϊεοΐδ оп сагбюуазсШаг слгсасНап гкуШшз апб оп шуосагб1а1 βабгепег§1с 81§паНп§, Сагбюуазс. Кез. 47 (2): 203-405, 2000.
Результаты.
Результаты, представленные на фигурах 2- 5, для соединения из Примера 8 по сравнению с антагонистом рецептора адренорецептор а2С от Опоп (ОКМ-12741), который был тестирован для лечения болезни Альцгеймера и синдрома Рейно.
Пример 8 не проявил гемодинамических влияний (кровяное давление, частота сердечных сокращений) вплоть до пероральной дозы 1 мг/кг; с наблюдаемым незначительным транзиторным повышением частоты сердечных сокращений для доз 3 и 10 мг/кг. В отличие от этого, сравнительное вещество ОКМ12741, антагонист АК а2с рецептора от Опоп, проявило дополнительное уменьшение кровяного давления при 10 мг/кг.
Пояснение фигур
Фиг. 1: В-2И) Исследование веществ, оказывающих влияние на заживление ран (язвенная модель). Оставшаяся раневая площадь в % по сравнению с животными, леченными плацебо на 6Ь6Ь мышах.
- 38 032250
Среднее значение ± СКО (п=10).
Фиг. 2: В-21) Частота сердечных сокращений в % отклонения в зависимости от времени [ч] после подкожного введения, пример 8.
Фиг. 3: В-21) Среднее артериальное давление в % отклонения в зависимости от времени [ч] после подкожного введения, пример 8.
Фиг. 4: В-21) Частота сердечных сокращений в % отклонения в зависимости от времени [ч] после подкожного введения, сравнительный пример 0ЯМ12741.
Фиг. 5: В-21) Среднее артериальное давление в % отклонения в зависимости от времени [ч] после подкожного введения, сравнительный пример 0ЯМ12741.
С) Иллюстративные примеры фармацевтических композиций.
Вещества в соответствии с изобретением могут быть превращены в фармацевтические препараты следующим образом.
Таблетка.
Состав:
100 мг соединения из примера 1, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала, 10 мг поливинилпирролидона (ΡνΡ 25) (от ВАЗЕ, Сегтапу) и 2 мг стеарата магния.
Вес таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус кривизны 12 мм.
Получение:
Смесь соединения из примера 1, лактозы и крахмала гранулировали с 5% концентрированным раствором (мас./мас.) ΡνΡ в воде. После высушивания, гранулы смешивали со стеаратом магния в течение 5 мин. Эту смесь спрессовывали на общепринятом таблетировочном прессе (см. выше относительно формата таблетки).
Пероральная суспензия.
Состав:
1000 мг соединения из примера 1, 1000 мг этанола (96%), 400 мг Κйοά^де1 (ксантановая камедь) (от ЕМС, ИЗА) и 99 г воды.
мл пероральной суспензии соответствовало единичной дозе 100 мг соединения в соответствии с изобретением.
Получение:
КЬод1де1 суспендировали в этаноле, и к суспензии добавляли соединение из Примера 1. При перемешивании добавляли воду. Смесь перемешивали приблизительно в течение 6 ч, пока не завершалось набухание Κйοά^де1.
Раствор для внутривенного введения.
Состав:
мг соединения из примера 1, 15 г полиэтиленгликоля 400 и 250 г воды для инъекций.
Получение:
Соединение из примера 1 растворяли совместно с полиэтиленгликолем 400 путем перемешивание в воде. Раствор стерилизовали путем фильтрации (диаметр пор 0,22 мкм) и диспергировали в асептических условиях в стерилизованные нагреванием стерильные флаконы. Флаконы запечатывали с помощью инфузионных пробок и зажимных колпачков.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой
    Я1 представляет собой С1-С6-алкил или С3-С5-циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, С1-С4-алкокси и гало-С1-С4-алкокси, и
    Я2 представляет собой водород или С1-С4-алкил, или
    Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Ν-гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, 1-оксидотиоморфолина или 1,1-диоксидотиоморфолина, где Ν-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, СгС4-алкил, СгС4-алкокси, С1-С4-алкокси-СгС4-алкил, галоген и гидрокси-С1-С6-алкил, или где Ν-гетероцикл может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода Ν-гетероцикла,
    - 39 032250 к которому они совместно присоединены, образуют 4-членный гетероцикл, выбранный из азетидина, оксетана или 1,1-диоксидотиетана, где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,
    К3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
    К4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
    К1 представляет собой С1-С6-алкил или С3-С5-циклоалкил, где алкил замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси и С1-С4-алкокси, и
    К2 представляет собой водород или С1-С4-алкил, или
    К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Ν-гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, 1-оксидотиоморфолина или 1,1-диоксидотиоморфолина, где Ν-гетероцикл может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, гидрокси, монофторметил, дифторметил, трифторметил, гидроксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси и галоген, или где Ν-гетероцикл может иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода Ν-гетероцикла, к которому они совместно присоединены, образуют 4-членный гетероцикл, выбранный из азетидина, оксетана или 1,1-диоксидотиетана, где этот гетероцикл в свою очередь может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей оксо, метил и этил,
    К3 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и
    К4 представляет собой водород, фтор, метокси или этокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
    К1 представляет собой С2-С6-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, метокси и этокси, и
    К2 представляет собой водород, или
    К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей гидрокси, трифторметил, гидроксикарбонил, С1-С3-алкил, метокси и метоксиметил, или где азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, пиперазин и морфолин могут иметь два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина или морфолина, к которому они совместно присоединены, образуют азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан, где этот азетидин, оксетан или 1,1-диоксидотиетан в свою очередь может быть замещен 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей метил и этил,
    К3 представляет собой водород и
    К4 представляет собой водород, фтор или метокси, или
    К3 представляет собой водород, фтор или метокси и
    К4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1 или 3, в которой К1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и
    К2 представляет собой водород, или
    К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксикарбонил, метил, трифторметил, метокси и метоксиметил, или
    К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан или 1,1-диоксидотиетан,
    К3 представляет собой водород, фтор или метокси и
    К4 представляет собой водород, или
    К3 представляет собой водород и
    - 40 032250
    Я4 представляет собой водород, фтор или метокси, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, в которой
    Я1 представляет собой С2-С4-алкил, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и метокси, и
    Я2 представляет собой водород, или
    Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин, где азетидин, пирролидин, морфолин или 1,1-диоксидотиоморфолин могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксикарбонил и метил, или
    Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин может иметь два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
    Я3 представляет собой водород и
    Я4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, в которой
    Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые, вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан,
    Я3 представляет собой водород и
    Я4 представляет собой водород, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
  7. 7. Способ получения соединения формулы (I) или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей по п.1, включающий следующие стадии:
    где [А] соединение формулы (II) подвергают реакции с соединением формулы (III) в которой Я3 и Я4 имеют значения, указанные в п.1, в присутствии восстановителя, получая соединение формулы (IV) в которой Я3 и Я4 имеют значения, указанные в п.1, [В] соединение формулы (IV)
    - 41 032250 в которой В3 и В4 имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции в присутствии кислоты, получая соединение формулы (V) в которой В3 и В4 имеют значения, указанные в п.1, [С] соединение формулы (VI) о
    NО х Ν(VI), в которой X представляет собой галоген или сульфонилметан и В5 представляет собой С1-С4-алкил, подвергают реакции в присутствии основания с соединением формулы (VII)
    Н
    1 Xх* 2 К К (VII), в которой В1 и В2 имеют значения, указанные в п.1, получая соединение формулы (VIII) о
    NсЛ
    N N |2 * (VIII), в которой В1 и В2 имеют значения, указанные в п.1, и В5 имеет значения, как определено выше, [Ό] соединение формулы (IX) в которой В1 и В2 имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы (V) в которой В3 и В4 имеют значения, указанные в п.1, в присутствии дегидратирующего средства, получая соединение формулы (I).
  8. 8. Соединение формулы (VIII) или (IX) о
    о он или (VIII) (IX), в которой В1 и В2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, где азетидин имеет два заместителя, которые вместе с атомом углерода азетидина, к которому они совместно присоединены, образуют оксетан, и
    В5 представляет собой С1-С4-алкил, и их соли, их сольваты и сольваты их солей.
  9. 9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в качестве антагонистов адренорецептора а2С.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, СЯЕЗТ-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий.
  11. 11. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
  12. 12. Лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными соединениями, выбранными из группы, включающей гипотензивные средства, вещество, которое снижает тонус симпатической нервной системы, органические нитраты и доноры Ν0, соединения, модулирующие цГМФ и цАМФ, противовоспалительные средства.
  13. 13. Лекарственное средство по п.11 или 12 для лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, СЯЕЗТ-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий.
  14. 14. Способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных форм диабетических микроангиопатий, диабетического заживления ран, диабетических язв на конечностях, для способствования заживления ран диабетических язв стоп, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической эректильной дисфункции, диабетической сердечной недостаточности, диабетических коронарных микрососудистых расстройств сердечной деятельности, периферических и кардиальных сосудистых нарушений, тромбоэмболических нарушений и ишемий, нарушений периферического кровообращения, феномена Рейно, СЯЕЗТ-синдрома, микроциркуляторных нарушений, перемежающейся хромоты и периферических и автономных нейропатий у людей и животных путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или лекарственного средства по любому из пп.11-13.
    В-2Н) Исследование веществ, оказывающих влияние на заживление ран (язвенная модель), соединение из примера 8. Оставшаяся раневая площадь в % по сравнению с животными, леченными плацебо на ά6ά6 мышах. Среднее значение ± СКО (п=10).
    Тест II
    М Плацебо
    Тест I
    Плацебо
    Дни
EA201600477A 2013-12-19 2014-12-16 Замещенные пиперидинилтетрагидрохинолины и их применение в качестве антагонистов альфа-2c-адренорецепторов EA032250B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13198385 2013-12-19
EP14192877 2014-11-12
PCT/EP2014/077862 WO2015091414A2 (de) 2013-12-19 2014-12-16 Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600477A1 EA201600477A1 (ru) 2016-11-30
EA032250B1 true EA032250B1 (ru) 2019-04-30

Family

ID=52101341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600477A EA032250B1 (ru) 2013-12-19 2014-12-16 Замещенные пиперидинилтетрагидрохинолины и их применение в качестве антагонистов альфа-2c-адренорецепторов

Country Status (38)

Country Link
US (3) US9944621B2 (ru)
EP (2) EP3083592B1 (ru)
JP (2) JP6487922B2 (ru)
KR (1) KR20160098425A (ru)
CN (1) CN106458978B (ru)
AP (1) AP2016009276A0 (ru)
AU (2) AU2014364732B2 (ru)
BR (1) BR112016014008A2 (ru)
CA (1) CA2934108C (ru)
CL (1) CL2016001578A1 (ru)
CR (1) CR20160276A (ru)
CU (1) CU24390B1 (ru)
CY (1) CY1120701T1 (ru)
DK (1) DK3083592T3 (ru)
DO (1) DOP2016000149A (ru)
EA (1) EA032250B1 (ru)
ES (1) ES2689023T3 (ru)
HR (1) HRP20181536T1 (ru)
HU (1) HUE039942T2 (ru)
IL (1) IL246246B (ru)
JO (2) JOP20200052A1 (ru)
LT (1) LT3083592T (ru)
MX (1) MX365289B (ru)
MY (1) MY177393A (ru)
NI (1) NI201600084A (ru)
NZ (1) NZ758272A (ru)
PE (1) PE20160846A1 (ru)
PH (1) PH12016501190B1 (ru)
PL (1) PL3083592T3 (ru)
PT (1) PT3083592T (ru)
RS (1) RS57835B1 (ru)
SG (1) SG11201604978QA (ru)
SI (1) SI3083592T1 (ru)
TN (1) TN2016000250A1 (ru)
TW (1) TWI667234B (ru)
UA (1) UA120702C2 (ru)
UY (1) UY35887A (ru)
WO (1) WO2015091414A2 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
US20190008867A1 (en) 2015-11-13 2019-01-10 Ph Pharma Co., Ltd. 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
US20200230136A1 (en) 2017-04-27 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Selective adrenoreceptor alpha2c receptor antagonists alone, or in combination with chymase inhibitors for use in the treatment and/or prophylaxis of peripheral artery diseases (pad)
CN110917195A (zh) * 2018-08-20 2020-03-27 山西惠尔健生物科技有限公司 肌松剂阿库氯铵（Alcuronium chloride）可作为抗心律失常药物
BR112021007830A2 (pt) 2018-11-20 2021-08-03 Bayer Aktiengesellschaft antagonistas do adrenoceptor-alfa2 do subtipo c (al-fa-2c) para o tratamento da apneia do sono
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
CN113330009B (zh) * 2019-03-12 2024-02-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环化合物、其制备方法及用途
WO2022135335A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 上海济煜医药科技有限公司 三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004067513A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Oy Juvantia Pharma Ltd Antagonists for alpha-2 adrenoceptors
WO2010058060A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Orion Corporation Aryl piperazine and their use as alpha2c antagonists

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT650476E (pt) 1993-04-07 2002-11-29 Otsuka Pharma Co Ltd Agente vasodilatador periferico que contem derivados n-acilados de 4-amino-piperidina como ingredientes activos
WO1997026265A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
US6294517B1 (en) * 1996-02-02 2001-09-25 Nitromed, Inc. Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
KR20010021936A (ko) 1997-07-16 2001-03-15 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용
DE19734557A1 (de) 1997-08-04 1999-02-11 Oliver Lang Netzanschlußloses Kleinleistungs-Haushaltsgerät
GB9808599D0 (en) * 1998-04-22 1998-06-24 Nycomed Imaging As Improvements in or realting to contrast agents
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
UA69420C2 (ru) * 1998-10-06 2004-09-15 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ D3-ПИПЕРИДИНЫ КАК a<sub>2-АНТАГОНИСТЫ
IL145742A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Schering Corp Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
FI20000480A0 (fi) * 2000-03-01 2000-03-01 Orion Yhtymae Oyj Kinoliini- ja naftaleenijohdannaisia alfa-2 antagonisteina
US6444681B1 (en) 2000-06-09 2002-09-03 The Ohio State University Research Foundation Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
GB0108876D0 (en) 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
JPWO2003028732A1 (ja) * 2001-09-28 2005-01-13 協和醗酵工業株式会社 受容体拮抗剤
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
JP4757802B2 (ja) 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
GB0326992D0 (en) 2003-11-20 2003-12-24 Dawson Philip J Valve control system
ATE428422T1 (de) 2004-02-05 2009-05-15 Schering Corp Piperidin-derivate als ccr3-antagonisten
EA200702128A1 (ru) 2005-03-31 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Фенильные и пиридильные модуляторы lta4h
US7700592B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
JP5240586B2 (ja) * 2007-01-29 2013-07-17 ブイライフ サイエンス テクノロジーズ ピーブイティー リミテッド 糖尿病性合併症治療用薬学的組成物
ES2579229T3 (es) 2007-03-13 2016-08-08 Jds Therapeutics, Llc Procedimientos y composiciones para la liberación sostenida de cromo
EP2323734A1 (en) 2008-08-04 2011-05-25 Schering Corporation Cyclopropylchromene derivatives as modulators of the alpha-2c receptor
AR073630A1 (es) 2008-10-07 2010-11-17 Schering Corp Analogos de espiroaminooxazolina como moduladores de los receptores adrenergicos alfa2c
PL2379525T3 (pl) * 2008-12-19 2016-01-29 Centrexion Therapeutics Corp Cykliczne pirymidyno-4-karboksamidy jako antagoniści receptora CCR2 do leczenia stanów zapalnych, astmy oraz COPD
AU2010303545B2 (en) 2009-10-06 2016-05-12 Allergan, Inc. 2H-pyrrol-5-amine derivatives as alpha adrenergic receptor modulators
WO2011156803A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Transdel Pharmaceuticals, Inc. Anti-cellulite composition and method of treating cellulite
EP2688890B1 (en) 2011-03-22 2017-08-30 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
JP2017503778A (ja) * 2013-12-19 2017-02-02 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アドレナリン受容体α２Ｃ拮抗薬としての置換されたビピペリジニル誘導体
CN105980374A (zh) * 2013-12-19 2016-09-28 拜耳制药股份公司 取代的哌啶基四氢喹啉

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004067513A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Oy Juvantia Pharma Ltd Antagonists for alpha-2 adrenoceptors
WO2010058060A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Orion Corporation Aryl piperazine and their use as alpha2c antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAGDALENA BUJALSKA, ARA�NA MONIKA, MAKULSKA-NOWAK HELENA, GUMU�KA STANIS�AW W: "a 1 -and a 2 -Adrenoreceptor antagonists in streptozotocin-and vincristine-induced hyperalgesia", PHARMACOLOGICAL REPORTS, INSTITUTE OF PHARMACOLOGY, POLISH ACADEMY OF SCIENCES, vol. 60, no. 4, 1 July 2008 (2008-07-01), pages 499 - 507, XP055164161, ISSN: 17341140 *

Also Published As

Publication number Publication date
TWI667234B (zh) 2019-08-01
EP3083592A2 (de) 2016-10-26
AU2014364732B2 (en) 2019-03-28
AP2016009276A0 (en) 2016-06-30
CN106458978B (zh) 2019-06-28
CY1120701T1 (el) 2019-12-11
EP3083592B1 (de) 2018-06-27
EA201600477A1 (ru) 2016-11-30
MY177393A (en) 2020-09-14
CN106458978A (zh) 2017-02-22
KR20160098425A (ko) 2016-08-18
BR112016014008A2 (pt) 2017-08-08
AU2019202709A1 (en) 2019-05-16
IL246246B (en) 2019-10-31
DK3083592T3 (en) 2018-10-15
US20180141930A1 (en) 2018-05-24
UA120702C2 (uk) 2020-01-27
NZ721374A (en) 2021-07-30
HUE039942T2 (hu) 2019-02-28
US10961221B2 (en) 2021-03-30
AU2019202709B2 (en) 2020-10-22
PH12016501190A1 (en) 2016-07-25
CA2934108A1 (en) 2015-06-25
SG11201604978QA (en) 2016-07-28
TN2016000250A1 (en) 2017-10-06
PL3083592T3 (pl) 2018-12-31
CR20160276A (es) 2016-10-20
JP2017500321A (ja) 2017-01-05
HRP20181536T1 (hr) 2018-11-16
TW201609701A (zh) 2016-03-16
NI201600084A (es) 2017-05-12
DOP2016000149A (es) 2016-07-15
RS57835B1 (sr) 2018-12-31
ES2689023T3 (es) 2018-11-08
JOP20200052A1 (ar) 2017-06-16
US20160318901A1 (en) 2016-11-03
LT3083592T (lt) 2018-09-25
PE20160846A1 (es) 2016-09-23
JO3649B1 (ar) 2020-08-27
WO2015091414A2 (de) 2015-06-25
CU20160088A7 (es) 2016-10-28
UY35887A (es) 2015-07-31
US9944621B2 (en) 2018-04-17
JP6487922B2 (ja) 2019-03-20
CL2016001578A1 (es) 2017-01-13
MX2016008113A (es) 2016-10-31
EP3329920A2 (de) 2018-06-06
SI3083592T1 (sl) 2018-09-28
PT3083592T (pt) 2018-10-26
CU24390B1 (es) 2019-04-04
PH12016501190B1 (en) 2016-07-25
JP2019048875A (ja) 2019-03-28
AU2014364732A1 (en) 2016-07-07
CA2934108C (en) 2022-11-29
US20180141931A1 (en) 2018-05-24
NZ758272A (en) 2021-11-26
IL246246A0 (en) 2016-07-31
US10323020B2 (en) 2019-06-18
WO2015091414A3 (de) 2015-08-20
EP3329920A3 (de) 2019-01-09
MX365289B (es) 2019-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032250B1 (ru) Замещенные пиперидинилтетрагидрохинолины и их применение в качестве антагонистов альфа-2c-адренорецепторов
US20160318866A1 (en) Substituted bipiperidinyl derivatives
KR20150036084A (ko) 신규 5-아미노테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 및 그의 용도
US9624198B2 (en) Substituted piperidinyltetrahydroquinolines
CN104703964A (zh) 取代氨基茚满-和氨基萘满甲酸及其用途
US9624199B2 (en) Substituted bipiperidinyl derivatives
NZ721374B2 (en) Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines and their use as alpha-2c adrenoreceptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM