ES2579229T3 - Procedimientos y composiciones para la liberación sostenida de cromo - Google Patents

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Abstract

Una composición para administrar cromo a lo largo de un periodo de tiempo, que comprende histidinato de cromo y picolinato de cromo.

Description

DESCRIPCION
Procedimientos y composiciones para la liberacion sostenida de cromo 5 SOLICITUDES RELACIONADAS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo de la invencion
10
[0001] Se describen en el presente documento composiciones que comprenden, consisten esencialmente en,
o consisten en un complejo de cromo hidrofilo y un complejo de cromo lipofilo, y a sus usos, as! como a composiciones que comprenden, consisten esencialmente en o consisten en un primer y un segundo complejo de cromo, en las que el primer complejo de cromo se absorbe mas rapidamente que el segundo complejo de cromo, y a 15 sus usos. Tambien se describe en el presente documento el uso de composiciones que comprenden, consisten esencialmente o consiste en cromo e histidina, complejo de histidinato de cromo, trihistidinato de cromo, complejo de polihistidinato de cromo, acetato de cromo, cloruro de cromo o nicotinato de cromo o combinaciones de los mismos, incluyendo, sales, hidratos, solvatos farmaceuticamente aceptables o mezclas de los mismos en combinacion con otro complejo de cromo para la liberacion sostenida de cromo. Estas composiciones son utiles para mejorar una 20 variedad de afecciones incluyendo el slndrome cardiometabolico y afecciones, enfermedades y trastornos relacionados, mejorar la tolerancia a la glucosa y el metabolismo de la glucosa, tratamiento de la resistencia a la insulina, reducir los niveles de glucosa preprandiales y posprandiales, reducir la hiperglucemia y estabilizar la glucosa en el suero, reducir los acidos grasos libres, reducir los niveles de cortisol, mejorar los perfiles de llpidos y promover la perdida de peso.
25
Description de la tecnica relacionada Slndrome cardiometabolico
30 [0002] El slndrome cardiometabolico (SCM) describe una constelacion de anomallas cardiovasculares,
renales, metabolicas, protromboticas e inflamatorias inadaptadas. El SCM esta reconocido como una enfermedad por la Sociedad Americana de Endocrinologla, el Programa de Education Nacional del Colesterol y la Organization Mundial de la Salud, y se caracteriza por diferentes caracterlsticas destacadas tales como la obesidad, hipertension, dislipidemia, tolerancia alterada a la glucosa, aumento de marcadores inflamatorios tales como protelna C reactiva 35 (CRP), citoquinas, factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), interleuquinas 6 y 10 (IL-6 a IL-10), cambios en las moleculas de adhesion celular, cambios protromboticos y fibrinollticos, aumento del estres oxidativo y disfuncion endotelial. Juturu, 2006 DPG Medical Nutrition Therapy. Varias de las afecciones asociadas con el SCM, p. ej., obesidad, hiperlipidemia y diabetes, tienen una funcion causal en enfermedades cardiovasculares ateroscleroticas, que actualmente explican una proportion considerable de mortalidad y morbosidad en sociedades desarrolladas, en 40 desarrollo y subdesarrolladas.
Aterosclerosis
[0003] La aterosclerosis es una enfermedad que avanza lentamente caracterizada por la acumulacion de
45 colesterol dentro de la pared arterial. Sin querer estar ligado por ninguna teorla particular y solamente con el fin de ampliar el conocimiento en el campo, se cree que los llpidos depositados en lesiones ateroscleroticas derivan principalmente de lipoprotelnas que contienen apolipoprotelna B (apo B) en el plasma, que incluye quilomicrones, lipoprotelnas de muy baja densidad (VLDL), lipoprotelnas de densidad intermedia (IDL) y LDL. Las lipoprotelnas que contienen apo B, y en particular las LDL, estan asociadas con resultados adversos en la salud. En cambio, los 50 niveles en el suero de HDL se correlacionan inversamente con la cardiopatla coronaria. De hecho, se considera que niveles altos en el suero de HDL son un factor de riesgo negativo para la ECV, y los estudios sugieren que niveles altos de HDL en el plasma no solo son protectores contra la enfermedad arterial coronaria, sino que pueden realmente inducir la regresion de la placa aterosclerotica. Vease, p. ej., Badimon y col., 1992 Circulation 86:(Suppl. III) 86 94; Dansky y Fisher, 1999, Circulation 100:1762 3. Los datos tambien sugieren que el colesterol no HDL (no 55 HDL-C) puede ser un mejor predictor del factor de riesgo de ECV que el LDL-C. El Panel de tratamiento del adulto (the Adult Treatment Panel, ATP-III) recomendaba usar el no HDL-C para evaluar el riesgo de ECV en pacientes con diabetes mellitus de tipo II.
Colesterol
[0004] Como se ha discutido antes, el colesterol elevado en el suero esta asociado con la cardiopatla coronaria. El colesterol en la circulacion es transportado por lipoprotelnas del plasma, que son partlculas compuestas de llpidos complejos y protelnas que transportan llpidos en la sangre. La lipoprotelna de baja densidad
5 (LDL) y la lipoprotelna de alta densidad (HDL) son las principales protelnas transportadoras de colesterol. La LDL se cree que es responsable del suministro de colesterol desde el hlgado, donde se sintetiza u obtiene de fuentes de la dieta, a tejidos extrahepaticos en el cuerpo. El “transporte de colesterol inverso” se refiere al transporte de colesterol desde los tejidos hepaticos al hlgado, donde es catabolizado y eliminado. Se cree que las partlculas de HDL del plasma tienen una funcion principal en el proceso de transporte inverso, actuando como depuradores del colesterol 10 tisular. La HDL tambien es responsable de la eliminacion de llpido no colesterol, colesterol oxidado y otros productos oxidados del torrente sangulneo. Recientemente, se ha propuesto el Indice aterogenico del plasma (AI), definido como el logaritmo [log] de la relacion de la concentracion plasmatica de trigliceridos (TG) a colesterol-HDL (TG/HDL- C) como un marcador predictivo para la aterogenicidad del plasma y esta positivamente correlacionado con la enfermedad cardiovascular (EVC). Las anomallas de las subclases de lipoprotelnas que acompanan a la resistencia 15 a la insulina se caracterizan por partlculas de lipoprotelna de muy baja densidad (VLDL) enriquecidas en trigliceridos; partlculas de LDL empobrecidas en colesterol, pequenas; y partlculas de HDL pequenas. Ademas, se han asociado muchos estados graves de resistencia a la insulina con cifras progresivamente mayores de partlculas de VLDL, partlculas de lipoprotelnas de densidad intermedia, y los mas importante, partlculas LDL. La fuerte correlacion del Indice aterogenico en el plasma con el tamano de las partlculas de lipoprotelnas puede explicar su 20 asociacion con el riesgo de enfermedad cardiovascular (EVC). La dislipidemia aterogenica da como resultado una mayor formacion de placa aterosclerotica debido al desequilibrio entre un mayor numero de partlculas de LDL densas, pequenas, que llevan colesterol al endotelio vascular, y un menor numero de partlculas de HDL, que eliminan el colesterol de los vasos ateroscleroticos. La resistencia a la insulina es el defecto fisiologico inicial en la patogenesis de la diabetes, tal como la diabetes mellitus de tipo II (“DMT2”); el fenotipo de lipoprotelna aterogenica 25 asociado aumenta considerablemente el riesgo de ECV. La combinacion de estos factores puede conducir al slndrome cardiometabolico, que es diferentes del slndrome metabolico. La hiperinsulinemia a menudo agrupada con otros factores de riesgo cardiovasculares; la presencia de hiperinsulinemia endogena combinada con hipertrigliceridemia (HTG), mayor Indice de masa corporal, y menor HDL-C, aumentan el riesgo de muerte por CHD en pacientes con DMT2. Castro et al, 2003, Curr Hypertens Rep.5(5):393-40; Lastra y col. 2006, Curr Diab Rep. 30 6(3):207-12.
Transporte de colesterol
[0005] El sistema de transporte de gasas se puede dividir en dos rutas: una exogena para el colesterol y 35 trigliceridos absorbidos desde el intestino, y una endogena para el colesterol y trigliceridos que entran en el torrente
sangulneo desde el hlgado y otros tejidos no hepaticos.
[0006] En la ruta exogena, las grasas de la dieta son empaquetadas en partlculas de lipoprotelnas llamadas quilomicrones, que entran en el torrente sangulneo y suministrar sus trigliceridos al tejido adiposo para el
40 almacenamiento y al musculo para la oxidacion para suministrar energla. El resto de los quilomicrones que contienen esteres de colesterilo, se eliminan de la circulacion mediante un receptor especlfico encontrado solo en celulas hepaticas. Este colesterol despues esta disponible de nuevo para el metabolismo celular o para reciclado a tejidos extrahepaticos como lipoprotelnas del plasma.
45 [0007] En la ruta endogena, el hlgado segrega una partlcula de lipoprotelna de muy baja densidad (VLDL)
grande al torrente sangulneo. El nucleo de la VLDL consiste principalmente en trigliceridos sintetizados en el hlgado, con una cantidad menor de esteres de colesterilo sea sintetizados en el hlgado o reciclados de quilomicrones. Se presentan dos protelna predominantes en la superficie de las VLDL, apolipoprotelna B-100 (apo B-100) y apolipoprotelna E (apo E), aunque estan presentes otras apolipoprotelnas, tales como la apolipoprotelna CIII (apo 50 CIII) y apolipoprotelna CII (apo CII). Cuando las VLDL llegan a los capilares del tejido adiposo o el musculo, sus trigliceridos son extraldos. Esto produce la formacion de una nueva clase de partlculas llamadas lipoprotelna de densidad intermedia (IDL) o VLDL residual, de menor tamano y enriquecida en esteres de colesterilo con respecto a una VLDL, pero que retiene sus dos apoprotelnas.
55 [0008] En seres humanos, aproximadamente la mitad de las partlculas de IDL son eliminadas de la
circulacion rapidamente, en general en el espacio de 2 a 6 horas de su formacion. Esto se debe a que las partlculas IDL se unen estrechamente a celulas del hlgado, que extraen colesterol IDL para hacer nuevas VLDL y acidos biliares. La IDL que no es absorbida por el hlgado es catabolizada por la lipasa hepatica, una enzima unida a proteoglicanos en las celulas hepaticas. La Apo E se disocia de la IDL cuando se transforma en LDL. La Apo B-100
es la unica protelna de la LDL.
[0009] Principalmente, el hlgado absorbe y degrada el colesterol de la circulacion a acidos biliares, que son los productos finales del metabolismo del colesterol. La absorcion de partlculas que contienen colesterol es mediada
5 por receptores de LDL, que estan presentes en concentraciones altas en hepatocitos. El receptor de LDL se une tanto a la apo E como a la apo B-100 y es responsable de la union y eliminacion tanto de la IDL como de la LDL de la circulacion. Ademas, los receptores residuales son responsables de la eliminacion de quilomicrones y VLDL residuales, es decir, IDL. Sin embargo, la afinidad de la apo E por el receptor de LDL es mayor que la de la apo B- 100. Como resultado, las partlculas de LDL tienen una duracion de vida en la circulacion mucho mas larga que las 10 partlculas IDL; la LDL circula durante una media de dos dlas y medio antes de unirse a receptores de LDL en el hlgado y otros tejidos. Los niveles altos en el suero de LDL estan asociados positivamente con la cardiopatla coronaria. Por ejemplo, en la aterosclerosis el colesterol derivado de la LDL de la circulacion se acumula en las paredes de las arterias. Esta acumulacion forma placas voluminosas que inhiben el flujo de sangre hasta que finalmente se forma un coagulo, que obstruye una arteria que finalmente puede conducir al ataque cardiaco o 15 accidente cerebrovascular
[0010] Finalmente, la cantidad de colesterol intracelular liberado de la LDL controla el metabolismo del colesterol celular. La acumulacion de colesterol celular derivado de las VLDL y LDL controla tres procesos. Primero, reduce la capacidad de la celula para hacer su propio colesterol desactivando la slntesis de HMGCoA reductasa,
20 una enzima clave en la ruta biosintetica del colesterol. Segundo, la entrada de colesterol derivado de LDL promueve el almacenamiento del colesterol por la accion de la colesterol aciltransfersasa (“ACAT”), la enzima celular que convierte el colesterol en esteres de colesterilo que son depositados en gotas de almacenamiento. Tercero, la acumulacion de colesterol dentro de la celula dirige un mecanismo de retroalimentacion que inhibe la slntesis celular de los nuevos receptores de LDL. Las celulas, por lo tanto, ajustan su complemento de receptores de LDL de modo 25 que llevan suficiente colesterol para satisfacer sus necesidades metabolicas, sin sobrecarga.
[0011] Los niveles altos de lipoprotelnas que contienen apo B pueden estar atrapados en el espacio subendotelial de una arteria y sufrir oxidacion. La lipoprotelna oxidada es reconocida por receptores depuradores en macrofagos. La union de la lipoprotelna oxidada a los receptores depuradores puede enriquecer los macrofagos con
30 colesterol y esteres de colesterilo independientemente del receptor de LDL. Los macrofagos tambien pueden producir esteres de colesterilo por la accion de ACAT. La LDL tambien puede formar complejo con una glucoprotelna de alto peso molecular llamada apolipoprotelna (a), conocida tambien como apo(a), por un enlace disulfuro, El complejo de LDL-apo(a) se conoce como lipoprotelna(a) o Lp(a). Niveles elevados de Lp(a) son perjudiciales, habiendose asociado con aterosclerosis, cardiopatla coronaria, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, 35 infarto cerebral y reestenosis despues de angioplastia. Wang y col. 2006, J Lipid Res. 5.
Transporte inverso de colesterol
[0012] Las celulas perifericas (no hepaticas) obtienen predominantemente su colesterol de una combinacion 40 de slntesis local y absorcion de esterol preformado a partir de VLDL y LDL. Las celulas que expresan receptores
depuradores, tales como macrofagos y celulas musculares lisas, tambien pueden obtener el colesterol de lipoprotelnas que contienen apo B oxidadas. En cambio, el transporte inverso de colesterol (RCT) es la ruta por la cual el colesterol de las celulas perifericas puede volver al hlgado para reciclarlo a tejidos extrahepaticos, almacenamiento hepatico o excrecion en el intestino en la bilis. La ruta de RCT representa el unico medio de 45 eliminacion del colesterol de la mayorla de los tejidos extrahepaticos y es crucial para el mantenimiento de la estructura y funcion de la mayorla de las celulas en el cuerpo.
[0013] La enzima en la sangre implicada en la ruta de RCT, la lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT), convierte el colesterol derivado de celulas en esteres de colesterilo, que son secuestrados en la HDL destinada a la
50 eliminacion. La LCAT se produce principalmente en el hlgado y circula en el plasma asociada con la fraccion de HDL. La protelna de transferencia del ester de colesterol (CETP) y otra protelna de transferencia de llpidos, protelna de transferencia de fosfollpidos (PLTP), contribuye a remodelar mas la poblacion de HDL en la circulacion. La PTLP suministra lecitina a la HDL, y la CETP puede mover los esteres de colesterilo hechos por la LCAT a otras lipoprotelnas, en particular lipoprotelnas que contienen apoB, tales como la VLDL. Los trigliceridos de la HDL 55 pueden ser catabolizados por la lipasa de trigliceridos hepaticos extracelulares y la lipoprotelna-colesterol es eliminada por el hlgado por varios mecanismos.
[0014] Cada partlcula de HDL contiene al menos una molecula, y normalmente de 2 a 4 moleculas, de apolipoprotelna A I (apo A I). La Apo A I es sintetizada por el hlgado e intestino delgado como
preproapolipoprotelna, que es secretada como una proprotelna que es escindida rapidamente para generar un polipeptido maduro que tiene 243 restos de aminoacidos. La apo A I consiste principalmente en un segmento que se repite de 22 aminoacidos, espaciados por restos de prolina que rompen la helice. La apo A forma tres tipos de estructuras estables con llpidos: complejos pequenos pobres en llpidos denominados HDL pre-beta-1; partlculas 5 discoidales planas, denominadas HDL pre-beta-2, que contienen solo llpidos polares (p. ej., fosfollpido y colesterol); y partlculas esfericas que contienen tanto llpidos polares como no polares, denominadas HDL esferica o madura (HDL3 y HDL2). La mayorla de las HDL en la poblacion que circula contienen tanto apo A I como apo A II, una segunda protelna HDL principal. La fraccion de HDL que contiene solo Apo A I, denominada en el presente documento fraccion de HDL AI, parece que es mas efectiva en el RCT. Algunos estudios epidemiologicos respaldan 10 la hipotesis de que la fraccion de HDL Ai es antiaterogenica. Spady y col. 1999, Circulation. 100:576-578; Fielding CJ, Fielding PE .1995, J Lipid Res. 36:211-228.
[0015] La reaccion de la LCAT requiere una apolipoprotelna tal como la apo A I o A-IV como un activador. La apo A I es uno de los cofactores naturales para la LCAT. La conversion del colesterol en su ester secuestrado por
15 HDL previene la reentrada del colesterol en la celula, dando como resultado la eliminacion final del colesterol celular.
[0016] La HDL no esta implicada solo en el transporte inverso del colesterol, sino que tambien tiene una funcion en el transporte inverso de otros llpidos, p. ej., el transporte de llpidos de las celulas, organos y tejidos al hlgado para el catabolismo y excrecion. Dichos llpidos incluyen la esfingomielina, llpidos oxidados y
20 lisofosfatidilcolina. Por ejemplo, Robins y Fasulo han mostrado que la HDL estimula el transporte del esterol vegetal por el hlgado en secreciones biliares. Robins y Fasulo (1997, J. Clin. Invest. 99:380 384).
Sindrome cardiometabolico
25 [0017] Los datos disponibles sugieren que la resistencia a la insulina es responsable de mas de 40% de los
ataques cardiacos y es la causa subyacente de diferentes factores de riesgo, que conducen al sindrome cardiometabolico (SCM).
[0018] En los tejidos cardiovasculares hay dos rutas de senalizacion del receptor de insulina: una predomina 30 en tejidos metabolicos (mediada por fosfatidilinositol-3-quinasa); y una ruta de tipo factor de crecimiento (mediada
por MAPK). La primera ruta puede conducir a la aterosclerosis. Los pacientes que presentan multiples factores de riesgo cardiometabolicos tienen triple riesgo de experimentar un infarto de miocardio y/o accidente cerebrovascular y doble riesgo de mortalidad. Ademas, el riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2, si no esta ya presente, es 5 veces mayor que el riesgo en pacientes sin SCM.
35
[0019] Ademas de los riesgos discutidos antes, la hiperinsulinemia e hipertension, dos afecciones asociadas con el SCM tambien pueden contribuir significativamente a la enfermedad renal progresiva. Otros mecanismos que conducen potencialmente a la enfermedad renal progresiva y al SCM pueden incluir la disfuncion endotelial, hipertrofia ventricular izquierda (LVH), hiperreactividad cardiaca, dislipidemia, hiperglicemia, actividad del sistema de
40 renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) mejorado, estructura y funcion renal alteradas con natriuresis por presion alterada que conduce a la retencion de sodio, expansion de volumen, enfermedad renal progresiva, y finalmente enfermedad renal en fase terminal (ESRD).
[0020] Tambien se ha sugerido que el impacto del SCM es en gran medida independiente del control 45 glucemico, y esta asociado con varios factores de riesgo modificables descuidados y no modificables, tales como la
obesidad abdominal, en especial, la obesidad visceral. Un proceso fisiopatologico comun, tal como la disfuncion endotelial, inflamacion cronica de grado bajo o mayor fuga transvascular de macromoleculas, pueden subyacer en la asociacion entre microalbuminuria y enfermedad cardiovascular. La microalbuminuria se ha implicado como un factor de riesgo independiente para la eCv y mortalidad cardiovascular prematura para pacientes con diabetes mellitus de 50 tipo 1 y tipo 2, asi como para pacientes con hipertension esencial. La combinacion de la diabetes y factores de riesgo de CHD podria explicarse por las anomalias metabolicas que actualmente no se evaluan en la practica clinica diaria. Por lo tanto, se sugiere que con el fin de tratar de forma optima estos factores de riesgo, deberia prestarse atencion no solo a reducir los factores de riesgo, sino tambien a la mejora de las caracteristicas del SCM Juturu, 2006 DPGMNT.
55
[0021] La resistencia a la insulina es una afeccion que se caracteriza por la menor funcion de la insulina e hiperinsulinemia. Los individuos que tienen resistencia a la insulina tambien tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus, dislipidemia, hipertension, aterosclerosis, disfuncion endotelial, microalbuminuria, obesidad, depresion, sindrome X y sindrome del ovario poliquistico, entre otras afecciones. Ademas, todas las afecciones
mencionadas antes conllevan riesgo de desarrollar enfermedades asociadas. Por ejemplo, la diabetes aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades asociadas tales como la nefropatia diabetica, neuropatia y retinopatia.
[0022] La resistencia a la insulina puede ser resultado de tomar determinados tratamientos con farmacos 5 tales como las estatinas, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), esteroides, anticonceptivos orales,
hormonoterapia restitutiva (HRT), betabloqueantes, agentes de apertura de canales de potasio, diureticos, farmacos inmunosupresores, etc. Por ejemplo, S. Jula y col. describen que los niveles de insulina en el suero en ayunas aumento 13% y la resistencia a la insulina aumento en 14% en 120 pacientes masculinos hipercolesterolemicos no diabeticos que tomaban farmacos de tipo estatinas para reducir sus niveles de colesterol. A. Jula y col., 2002, JAMA 10 287:598-605, 604. Ademas, tambien se ha descrito que los betabloqueantes y los diureticos empeoran la resistencia a la insulina y que los pacientes que toman betabloqueantes tienen una incidencia 28% mayor de diabetes que los pacientes no tratados con hipertension. S. Julius y col., 2001, Am. J. Hypertens. 14:310S-316S, 313S.
[0023] La resistencia a la insulina tambien se ha descrito como un efecto secundario de una variedad de 15 anticonceptivos orales. En un estudio de los efectos metabolicos de los anticonceptivos esteroideos implantables, se
observo tolerancia alterada a la glucosa caracterizada por menor sensibilidad a la insulina despues de administracion de glucosa, en individuos con anticonceptivos implantables, tales como NORPLANT®, JADELLE®, y IMPLANON®. Dorfgliner, L.J., 2002, Contraception 65:47-62, Peterson, K.R., 2002, Danish Medical Bulletin 49:4360. Igualmente, se han asociado los anticonceptivos y la hormonoterapia restitutiva (“HRT”) con el inicio de 20 microalbuminuria. Monster, T.B.M y col., 2001, Arch Intern Med. 161:2000-2005.
[0024] A menudo los medicos prescribiran un farmaco hipoglucemico tal como metformina, que el paciente debe continuar tomando el resto de la vida del paciente, para individuos que presentan resistencia a la insulina.
25 La funcion del cromo
[0025] El aporte complementario en la dieta de cromo a individuos normales se ha descrito que conduce a mejoras en la tolerancia a la glucosa, concentraciones de Kpidos en el suero, incluyendo el colesterol de lipoproteina de alta densidad, insulina y union a insulina. Anderson, 1986 Clin. Psychol. Biochem. 4:31-41. El aporte
30 complementario de cromo en forma trivalente, p. ej., cloruro cromico se asocia con mejoras de los factores de riesgo asociados con la diabetes del adulto (tipo 2) y enfermedad cardiovascular.
[0026] El cromo es un oligoelemento nutricionalmente esencial. La necesidad del cromo en la dieta se establecio en 1959 por Schwartz. Schwartz, "Present Knowledge in Nutrition," pagina 571, 5a edicion (1984, the
35 Nutrition Foundation, Washington, DC). La disminucion de cromo se caracteriza por la alteracion del metabolismo de la glucosa, Kpidos y proteinas, y por una esperanza de vida acortada. El cromo es esencial para la actividad optima de la insulina en todos los sistemas dependientes de insulina conocidos. Boyle y col., 1977 Southern Med. J. 70:1449-1453. El cromo insuficiente en la dieta se ha asociado tanto con diabetes de inicio en la madurez como con enfermedad cardiovascular.
40
[0027] Las principales fuentes de energia para el cuerpo son la glucosa y los acidos grasos. La disminucion de cromo produce insulina biologicamente ineficaz y metabolismo de la glucosa comprometido. En estas condiciones, el cuerpo se basa principalmente en el metabolismo de lipidos para satisfacer sus requisitos de energia, lo que puede conducir a cantidades elevadas de acetil-CoA y cuerpos cetonicos. En algunos casos, algunos
45 de los acetil-CoA se pueden desviar para aumentar la biosintesis de colesterol, produciendo hipercolesterolemia. Como tal, la glicosuria, hipercolesterolemia y a menudo la cetoacidosis se asocian a menudo con la diabetes mellitus. El proceso aterosclerotico acelerado visto en la diabetes esta asociado con la hipercolesterolemia, Boyle y col., vease antes.
50 [0028] El cromo funciona como un cofactor para la insulina. Se une al receptor de insulina y potencia muchas,
e incluso quizas todas, sus funciones. Boyle y col., vease antes. Estas funciones incluyen, pero no se limitan a la regulacion del metabolismo de hidratos de carbono y Kpidos. Present Knowledge in Nutrition, vease antes, en la pagina 573-577. La introduccion de compuestos inorganicos de cromo por si mismos en individuos no es particularmente beneficiosa. El cromo debe convertirse de forma endogena en un complejo organico o debe
55 consumirse como una molecula biologicamente activa. Solo aproximadamente 0,5% del cromo inorganico ingerido, sin embargo, es asimilado en el cuerpo. Solo 1-2% de la mayoria de compuestos organicos de cromo son asimilados en el cuerpo. “Recommended Daily Allowances”, 9a edicion revisada, The National Academy of Sciences, pagina 160, 1980.
[0029] La patente de EE.UU. n° Re. 33.988 describe que cuando se administran metales esenciales
seleccionados, incluyendo el cromo, a mamlferos como complejos de coordination del acido picollnico sintetizados de forma exogena, estan directamente disponibles para la absorcion sin competencia de otros metales. La patente de EE.UU. n° Re. 33.988 describe una composition y procedimiento para complementar de forma selectiva metales 5 esenciales en la dieta humana y para facilitar la absorcion de estos metales por las celulas intestinales. Estos complejos son seguros, baratos, biocompatibles, y faciles de producir. Estos complejos de coordinacion de metales esenciales del acido picollnico (acido piridina-2-carboxllico) sintetizados de forma exogena tienen la siguiente formula estructural:
10
imagen1
[0030] donde M representa el cation metalico y n es igual a la Valencia del cation. Por ejemplo, cuando M es Cr y n=3, entonces el compuestos es tripicolinato de cromo. Otros picolinatos de cromo descritos incluyen del monopicolinato cromico y dipicolinato cromico.
15
[0031] La ingesta diaria recomendada (IDR) en EE.UU. de cromo es 120 pg. La patente de EE.UU. n° 5.087.623 describe la administration de tripicolinato cromico para el tratamiento de la diabetes del adulto en dosis en el intervalo de 50 a 500 pg. La patente de EE.UU. n° 6.329.361, describe el uso de dosis altas de tripicolinato cromico (que proporcionan 1.000-10.000 pg cromo/dla) para reducir la hiperglucemia y estabilizar el nivel de glucosa
20 en el suero en seres humanos con diabetes de tipo 2. Las patentes de Ee.UU. n° 5.789.401 y 5.929.066, describen una composicion de tripicolinato cromico-biotina y su uso en la disminucion de los niveles de glucosa en la sangre en seres humanos con diabetes de tipo 2.
[0032] Las patentes de EE.UU. n° 5.087.623; 5.087.624; y 5.175.156, describen el uso de tripicolinato
25 cromico para complementar el cromo de la dieta, reducir la hiperglucemia y estabilizar la glucosa en el suero, aumentar la masa corporal magra y reducir la grasa corporal, y controlar los niveles de llpidos en el suero, incluyendo reducir los niveles altos indeseables de colesterol-LDL en el suero y elevar los niveles de colesterol-llpido de alta densidad (HDL) en el suero. La solicitud de patente de EE.UU. n° de serie 10/090038 y 11/136.794 describe el uso de altas dosis de complejos de cromo (que proporcionan entre 1.000 y 10.000 pg/dla) y biotina para el 30 tratamiento de la dislipidemia, y aumentar los niveles de HDL en el suero.
35
[0033] Las patentes de EE.UU. n° 4.954.492 y 5.194.615, describen un complejo relacionado, nicotinato de
cromo, que tambien se usa para el aporte complementario de cromo de la dieta y disminuir los niveles de llpidos en el suero. El acido picollnico y el acido nicotlnico son isomeros de position que tienen las siguientes estructuras:
imagen2
COOH
N. XOOH
acido picollnico
acido mcotmico
[0034] El acido nicotlnico y el acido picollnico forman complejos de coordinacion con iones metalicos monovalentes, divalentes y trivalentes y facilitan la absorcion de estos metales transportandolos a traves de las
40 celulas intestinales y al torrente sangulneo.
[0035] Otros compuestos tales como farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como la aspirina y la indometacina, tambien se ha mostrado que facilitan la absorcion de cromo. Por ejemplo, Davis y col. demostraron que el CrCb administrado por via oral es facilitado por los farmacos antiinflamatorios no esteroideos
45 (AINE) aspirina e indometacina. Davis y col., 1995, J. Nutrition Res. 15:202-210 (1995); Kamath y col., 1997, J.
Nutrition 127:478-482. Estos farmacos inhiben la enzima ciclooxigenasa que convierte el acido araquidonico en diferentes prostaglandinas, produciendo la inhibicion de la formacion de moco intestinal y la disminucion del pH que facilita la absorcion de cromo.
5 [0036] La patente de EE.UU. n° 4.315.927 ensena que cuando metales esenciales seleccionados se
administran a mamlferos como complejos de coordination del acido picollnico sintetizados de forma exogena, estan directamente disponibles para la absorcion sin competencia de otros metales. Estos complejos son seguros, baratos, biocompatibles y faciles de producir.
10 [0037] El documento US 2003/211172 describe composiciones para prevenir sustancialmente las resacas.
Las composiciones incluyen los aminoacidos glicina y glutation, vitaminas B y al menos un compuesto mineral que incluye cada uno de magnesio, selenio y molibdeno.
[0038] El documento US 5164384 describe una formula mineral anabolica ergogenica para usar como un 15 complemento nutricional, formula de perdida de peso y agente de disminucion del colesterol. La formula comprende
500 pg de sulfato de vanadilo, 100 pg de picolinato de cromo, 100 pg de glicinato nicotinato de cromo y 25 mg de niacina.
[0039] El documento US 2005/069593 describe un complemento nutricional que es una combination de 720 oxo-deshidroepiandrosterona y acido linoleico conjugado, o derivados del mismo nutraceuticamente aceptables.
[0040] El documento US 2005/0233946 describe composiciones para el tratamiento de la diabetes y otros trastornos del metabolismo de la glucosa que comprenden un agente antidiabetico y uno o mas de una fuente biodisponible de cromo y vanadio.
25
[0041] Siguen siendo necesarias fuentes de cromo que presenten perfiles de absorcion favorables, y tambien que proporcionen la liberation del cromo del complejo de coordinacion una vez que esta dentro de la celula. Ademas, siguen siendo necesarias composiciones que proporcionen fuentes de cromo con diferentes perfiles de absorcion para proporcionar una fuente de cromo de action rapida y lenta.
30
RESUMEN DE LA INVENCION
[0042] Se exponen aspectos de la presente invention en las reivindicaciones adjuntas.
35 RESUMEN DE LA INVENCION
[0043] Se proporcionan en el presente documento composiciones mejoradas para complementar el cromo en individuos. Algunas realizaciones proporcionan composiciones para la administracion de cromo a lo largo de un periodo de tiempo. Dichas composiciones pueden comprender, consistir en, o consistir esencialmente en un
40 complejo de cromo lipofilo y un complejo de cromo hidrofilo, o un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo, en las que el primer complejo de cromo es absorbido mas rapidamente (accion rapida) que el segundo complejo de cromo (accion lenta), y en las que el complejo de cromo lipofilo o complejo de cromo de accion lenta es el picolinato de cromo o tripicolinato de cromo, y el complejo de cromo hidrofilo o complejo de cromo de accion rapida es el histidinato de cromo. En algunas realizaciones, el complejo de cromo de accion lenta o lipofilo es 45 picolinato de cromo. Se describen en el presente documento composiciones farmaceuticas que comprende una o mas composiciones descritas en el presente documento, con un vehlculo, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, los vehlculos farmaceuticamente aceptables pueden incluir vehlculos, excipientes, diluyentes y similares, as! como combinaciones o mezclas de los mismos.
50 [0044] Tambien se describen en el presente documento procedimientos de uso de las composiciones
descritas en el presente documento. Por ejemplo, se describen en el presente documento procedimientos para reducir los niveles de glucosa preprandial y posprandial, para reducir la hiperglucemia o estabilizar los niveles de glucosa en el suero, para mejorar la sensibilidad a la insulina, para reducir los niveles de acidos grasos libres y para tratar la dislipidemia, identificando a un sujeto que necesite una reduction de los niveles de glucosa preprandial y 55 posprandial, una reduccion de hiperglucemia, una estabilizacion de niveles de glucosa en el suero y mejora de la sensibilidad a la insulina, una reduccion de niveles de acidos grasos libres, o tratamiento para la dislipidemia, y proporcionando una cantidad terapeuticamente eficaz de las composiciones descritas antes a dicho individuo. En algunos procedimientos, la cantidad terapeuticamente eficaz del complejo de cromo de accion rapida y el de accion lenta proporciona un efecto de disminucion de la glucosa o efecto de estabilizacion de glucosa durante al menos 10
horas.
[0045] En algunos de los procedimientos descritos en el presente documento, el complejo de cromo hidrofilo y el complejo de cromo lipofilo, o el primer complejo de cromo y el segundo complejo de cromo, se pueden
5 proporcionar sustancialmente al mismo tiempo, p. ej., en una sola composicion. En otros procedimientos, el complejo de cromo hidrofilo y el complejo de cromo lipofilo o el primer complejo de cromo y el segundo complejo de cromo se pueden proporcionar secuencialmente en cualquier orden.
[0046] Tambien se describen en el presente documento composiciones para disminuir los niveles de glucosa 10 en el suero, para mejorar la sensibilidad a la insulina, para tratar la dislipidemia y para aumentar la masa muscular
magra. Las composiciones mejoradas pueden incluir cantidades sinergicamente eficaces de un complejo de cromo hidrofilo y uno lipofilo, p. ej., histidinato de cromo y picolinato de cromo, en las que la cantidad sinergicamente eficaz del histidinato de cromo y dicho picolinato de cromo tiene un efecto mayor que el aditivo en la disminucion de los niveles de glucosa en el suero, mejora de la sensibilidad a la insulina, tratamiento de la dislipidemia y aumento de la 15 masa muscular magra, respectivamente.
[0047] La relacion del complejo de cromo lipofilo o de accion lenta al complejo de cromo hidrofilo o de accion rapida puede ser 0,0001:1, 0,001:1, 0,01:1, 0,1:1, 0,2:1; 0,3:1, 0,4:1; 0,5:1; 0,75:1, 1:1, 1:1,1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,75:1, 2:1, 5:1, 10:1, 100:1, 500:1, o cualquier relacion entre ellos.
20
[0048] Tambien se describen en el presente documento composiciones que comprenden cromo e histidina, histidinato de cromo, complejos de histidinato de cromo, y combinaciones de los mismos, p. ej., cromo con histidinato de cromo o complejo de histidinato o polihistidinato o monohistidinato en combinacion con un complejo de cromo lipofilo, tal como picolinato de cromo. Las composiciones descritas en el presente documento se pueden usar
25 en combinacion con otros compuestos terapeuticos, tales como agentes hipocolesterolemiantes e hipoglucemiantes.
[0049] Las composiciones que incluyen cromo e histidina, histidinato de cromo, complejos de histidinato de cromo, y combinaciones de los mismos, en combinacion con complejos de cromo lipofilos o de accion lenta descritos en el presente documento proporcionan beneficios inesperados frente a diferentes fuentes de cromo, incluyendo
30 diferentes complejos de cromo conocidos, en el tratamiento y prevencion de una variedad de enfermedades y afecciones tales como, pero no limitadas a envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cancer, enfermedad cardiovascular, nefropatla diabetica, retinopatla diabetica, un trastorno del metabolismo de la glucosa, trastornos del metabolismo de llpidos, dislipidemia, dislipoproteinemia, hipertension, impotencia, inflamacion, resistencia a la insulina, eliminacion de llpidos en la bilis, obesidad, eliminacion de oxisteroles en la bilis, pancreatitis, enfermedad 35 de Parkinson, un trastorno asociado con el receptor activado por el proliferador de peroxisomas, enfermedad renal, septicemia, slndrome X, trastorno trombotico, y similares. Las composiciones y procedimientos descritos en el presente documento tambien se pueden usar para modular la protelna C reactiva o mejorar la produccion de bilis en un mamlfero, y eliminar o reducir los fosfollpidos en la bilis.
40 [0050] Por consiguiente, se describen en el presente documento procedimientos para tratar o prevenir el
slndrome cardiometabolico o una afeccion asociada con el mismo en un sujeto que tiene o esta en riesgo de desarrollar SCM o una afeccion asociada con el mismo, proporcionando al sujeto una composicion que contiene un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo en combinacion con al menos un complejo de cromo de accion lenta o lipofilo. Por ejemplo, se identifica un sujeto que tiene o esta en riesgo de desarrollar sCm o una afeccion asociada 45 con el mismo, y se proporciona una composicion que contiene una dosis eficaz de histidinato de cromo y/o al menos otro complejo de cromo, p. ej., picolinato de cromo.
[0051] Tambien se describen en el presente documento procedimientos para inhibir la slntesis de acidos
grasos hepaticos y esteroles en sujetos que lo necesiten, identificando sujetos que necesiten la inhibicion de acidos 50 grasos hepaticos o inhibicion de esterol, y proporcionando una cantidad terapeuticamente eficaz de las composiciones descritas en el presente documento al sujeto. Tambien se describe la administracion o suministro de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej., histidinato de cromo y un complejo de cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo, para prevenir o inhibir la slntesis de acidos grasos y esteroles.
55 [0052] Tambien se describen procedimientos para aumentar los niveles de HDL en un sujeto que necesite
mayores niveles de HDL, identificando un sujeto que lo necesite, y proporcionando una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion descrita en el presente documento. Por consiguiente, se describe en el presente documento el tratamiento o prevencion de enfermedades o trastornos que se pueden tratar o prevenir aumentando los niveles de HDL en sujetos que lo necesiten. Por ejemplo, a un sujeto que necesite mayores niveles de HDL, p. ej.
un sujeto puede creer que necesita o se puede autoidentificar o ser identificado usando procedimientos rutinarios, se le puede proporcionar una composicion que comprende, consiste esencialmente en o consiste en un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo, para aumentar los niveles de HDL.
5
[0053] Se describen en el presente documento procedimientos para disminuir los niveles de LDL en sujetos que necesiten una reduccion de los niveles de LDL, identificando a un sujeto que necesite una reduccion de los niveles de LDL, y proporcionando una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion descrita en el presente documento a dicho sujeto. Por ejemplo, se puede proporcionar a un sujeto que necesite menores niveles de LDL, un
10 complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo, para disminuir los niveles de LDL.
[0054] Se describen ademas en el presente documento procedimientos para mejorar la funcion endotelial en un sujeto que necesite mejorar la funcion endotelial, identificando a un sujeto que necesite mejorar la funcion
15 endotelial, p. ej., por autoidentificacion o por procedimientos cllnicos rutinarios, y proporcionando una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion descrita en el presente documento a dicho sujeto. Por ejemplo, se puede proporcionar a un sujeto que necesite mejorar la funcion endotelial, un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo, para mejorar la funcion endotelial.
20
[0055] Se describen en el presente documento procedimientos para mejorar al menos uno de los siguientes: tension arterial, tono vascular, relajacion vascular y flujo sangulneo coronario en un sujeto que lo necesite, identificando a un sujeto que necesite mejorar la tension arterial, tono vascular, relajacion vascular y flujo sangulneo coronario, usando procedimientos cllnicos rutinarios. Se puede proporcionar al sujeto una cantidad terapeuticamente
25 eficaz de una composicion descrita en el presente documento. Por ejemplo, se puede proporcionar a un sujeto que necesite mejorar la tension arterial, tono vascular, relajacion vascular y flujo sangulneo coronario, un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo, para mejorar la tension arterial, tono vascular, relajacion vascular y flujo sangulneo coronario.
30 [0056] Tambien se describen procedimientos para disminuir los niveles de azucar en la sangre en ayunas y
postprandiales, disminuir los niveles de trigliceridos en el suero y mejorar la sensibilidad a la insulina, en un sujeto que lo necesite, identificando a un sujeto que necesite disminuir los niveles de azucar en la sangre en ayunas y postprandiales, y proporcionando una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion descrita en el presente documento a dicho sujeto. Por ejemplo, se puede proporcionar a un sujeto que necesite disminuir los niveles de
35 azucar en la sangre en ayunas y postprandiales, una composicion que comprende cromo e histidina, complejos de histidinato de cromo, o combinaciones de los mismos, en combinacion con al menos otro complejo de cromo de accion lenta. Tambien se describe la administration o suministro de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo, para disminuir los niveles de azucar en la sangre en ayunas y postprandiales.
40
[0057] Las composiciones descritas en el presente documento pueden mejorar los niveles de insulina en la sangre en ayunas y postprandiales, disminuir la hiperinsulinemia y disminuir la resistencia a la insulina en mamlferos. Por consiguiente, se describen procedimientos para el tratamiento o prevention de trastornos asociados con el slndrome cardiometabolico, tales como hiperglicemia, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina. Un sujeto
45 que necesite mejorar los niveles de insulina en la sangre en ayunas y postprandiales, una disminucion de la hiperinsulinemia o una disminucion de la resistencia a la insulina, puede creer que necesita o se puede autoidentificar o ser identificado por procedimientos rutinarios, y se le proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida y de accion lenta como se describe en el presente procedimiento. Por ejemplo, se puede proporcionar a un sujeto que necesite mejores niveles de insulina en la sangre en ayunas y
50 postprandiales, una disminucion de la hiperinsulinemia o una disminucion de la resistencia a la insulina, una composicion que contiene cromo e histidina, complejos de histidinato de cromo, o combinaciones de los mismos, en combinacion con al menos otro complejo de cromo de accion lenta o lipofilo. Tambien se describe la administracion o suministro de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo, para mejorar los niveles de insulina en la sangre en ayunas y
55 postprandiales, disminuir la hiperinsulinemia y disminuir la resistencia a la insulina.
[0058] Las composiciones descritas en el presente documento pueden disminuir la grasa corporal y aumentar la masa corporal magra, realizando as! mejoras en la composicion corporal en mamlferos. Por consiguiente, se describen procedimientos para disminuir la grasa corporal o aumentar la masa corporal magra en un sujeto,
identificando a un sujeto que necesite una disminucion de la grasa corporal o aumento de la masa corporal magra, y proporcionando a dicho sujeto una cantidad terapeutica de un complejo de cromo de accion rapida en combinacion con un complejo de cromo de accion lenta. Por ejemplo, se puede proporcionar a un sujeto que necesite una disminucion de la grasa corporal o un aumento de la masa corporal magra una composicion que comprende cromo e 5 histidina, complejos de histidinato de cromo o combinaciones de los mismos, en combinacion con al menos un complejo de cromo de accion lenta o lipofilo. Tambien se describe la administracion o suministro de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo, para disminuir la grasa corporal y aumentar la masa corporal magra.
10 [0059] Las composiciones descritas en el presente documento pueden disminuir marcadores inflamatorios, el
riesgo de ECV y diabetes, y reducir la obesidad en mamlferos. Por consiguiente, se describen procedimientos de disminucion de marcadores inflamatorios, disminucion de riesgo de EVC y diabetes o reduccion de obesidad en mamlferos, identificando a un sujeto que necesite una disminucion de marcadores inflamatorios, un sujeto en riesgo de EVC y diabetes o un sujeto que es obeso, usando procedimientos cllnicos rutinarios, y proporcionando al sujeto 15 una cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida en combinacion con un complejo de cromo de accion lenta. Tambien se describe la administracion o suministro de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo, para disminuir los marcadores inflamatorios.
20 [0060] Las composiciones descritas en el presente documento pueden disminuir marcadores asociados con
la funcion renal y ayudar a mejorar la funcion renal en mamlferos. Por consiguiente, se describen procedimientos para el tratamiento o prevencion de trastornos renales, identificando a un sujeto con o en riesgo de desarrollar un trastorno renal, p. ej., un sujeto con slndrome cardiometabolico y un trastorno renal, y proporcionando una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que contiene cromo e histidina, complejos de histidinato de cromo, o 25 combinaciones de los mismos, en combinacion con al menos un complejo de cromo de accion lenta o lipofilo. Tambien se describe la administracion o suministro de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo, para mejorar la funcion renal.
30 [0061] Las composiciones descritas en el presente documento pueden disminuir marcadores inflamatorios
asociados con la salud osea y ayudar a mejorar la salud y trastornos oseos, por ejemplo, en mamlferos. Por consiguiente, se describen procedimientos para el tratamiento o prevencion de trastornos del slndrome cardiometabolico con artritis y cardiopatla reumatica, identificando a un sujeto con SCM que tiene o esta en riesgo de desarrollar artritis o cardiopatla reumatica, usando procedimientos cllnicos rutinarios, y proporcionando al sujeto 35 una cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo.
[0062] Las composiciones descritas en el presente documento pueden mejorar la funcion inmunitaria
asociada con el slndrome cardiometabolico, por ejemplo, en mamlferos. Por consiguiente, se describen en el 40 presente documento procedimientos para el tratamiento o prevencion de trastornos de la funcion inmunitaria, identificando a un sujeto con SCM que necesite funcion inmunitaria mejorada, y proporcionando al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo.
45 [0063] Las composiciones descritas en el presente documento pueden mejorar la funcion metabolica
asociada con el slndrome cardiometabolico, diabetes, obesidad y enfermedad cardiovascular, por ejemplo, en mamlferos. Por consiguiente, se describen procedimientos de tratamiento o prevencion de trastornos del slndrome cardiometabolico con trastornos metabolicos. Un individuo con SCM, diabetes, obesidad o enfermedad cardiovascular y mala funcion metabolica, puede creer que necesita o se puede autoidentificar o ser identificado por 50 procedimientos rutinarios, y proporcionarle una cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo.
[0064] Las composiciones descritas en el presente documento pueden mejorar el estado del cromo asociado
55 con el slndrome cardiometabolico, diabetes, obesidad y enfermedad cardiovascular, pero no limitado a otras afecciones cronicas solas o en combinacion con otros trastornos, por ejemplo, en mamlferos. Por consiguiente, se describen procedimientos de tratamiento o prevencion de trastornos del slndrome cardiometabolico con estado de cromo bajo o deficiencia de cromo y procedimientos para mejorar la reduccion de cromo en tejidos debido a afecciones cronicas, identificando a un sujeto con SCM con estado de cromo bajo, y proporcionando al sujeto una
cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo.
[0065] Las composiciones descritas en el presente documento pueden mejorar el estado del perfil de 5 aminoacidos y la absorcion de cromo asociados con el slndrome cardiometabolico, diabetes, obesidad y enfermedad
cardiovascular, por ejemplo, en mamlferos. Por consiguiente, se describen en el presente documento procedimientos de tratamiento o prevencion de trastornos del slndrome cardiometabolico en sujetos con perfil de aminoacidos bajo, deficiencia de protelnas, o deficiencia de todos los aminoacidos y para mejorar la reduccion del perfil de aminoacidos, identificando a un sujeto con SCM y perfil de aminoacidos bajo, deficiencia de protelnas, y/o 10 estado o niveles de cromo bajos, y proporcionando al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo.
[0066] Las composiciones descritas en el presente documento pueden mejorar el intercambio y transporte de 15 niveles de cromo asociados con el slndrome cardiometabolico, diabetes, obesidad y enfermedad cardiovascular en
mamlferos y por lo tanto tambien se describen procedimientos para mejorar el intercambio y transporte de aminoacidos para funciones normales de los organos en el cuerpo, administrando al sujeto una dosis terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo. Se describen ademas procedimientos para 20 mejorar el perfil de aminoacidos o la deficiencia de protelnas o todos los aminoacidos, procedimientos para mejorar la reduccion del perfil de aminoacidos, y procedimientos para mejorar la absorcion de aminoacidos debida a afecciones cronicas y rellenar los niveles de aminoacidos en tejidos, administrando al sujeto una dosis terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo.
25
[0067] Las composiciones descritas en el presente documento mejoran el intercambio y transporte de niveles de cromo en los tejidos asociados con afecciones tales como envejecimiento, y enfermedades cronicas tales como el slndrome cardiometabolico, diabetes, obesidad y enfermedad cardiovascular en mamlferos. Por consiguiente, se describen procedimientos de mejora del intercambio de cromo junto con otros nutrientes y el transporte de cromo
30 para funciones normales de los organos en el cuerpo a los tejidos y mejorar el estado de cromo o la deficiencia de cromo o mejorar los niveles de cromo en tejidos tales como cabello, piel, unas de los pies, suero, sangre, plasma y aumentar las concentraciones tisulares en organos que incluyen cerebro, corazon, pulmon, hlgado, rinones, bazo y aorta. Se describen procedimientos para mejorar el estado de cromo y reponer el cromo en los tejidos y mejorar los niveles o estado del cromo en la fisiologla y bioqulmica debido a afecciones cronicas, administrando una dosis
35 terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un
complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo.
[0068] Las composiciones descritas en el presente documento alteran favorablemente el metabolismo de llpidos en mamlferos con dislipidemia al menos en parte potenciando la oxidacion de acidos grasos a traves del eje
40 regulador ACC/malonil-CoA/CPT-I. Por consiguiente, se describen en el presente documento procedimientos de tratamiento de la dislipidemia identificando un sujeto con un perfil de llpidos malo, y proporcionando una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion descrita en el presente documento al sujeto. Por ejemplo, se puede proporcionar a un sujeto con dislipidemia un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo. El complejo de cromo de accion
45 rapida o hidrofilo se puede formular con el complejo de cromo de accion lenta o lipofilo, Alternativamente, los
complejos de cromo de accion rapida y de accion lenta se pueden administrar por separado.
[0069] Se describen ademas procedimientos para reducir la grasa abdominal en sujetos que lo necesiten identificando al sujeto que necesite reduccion del contenido de grasa abdominal y proporcionando al sujeto una
50 cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo.
[0070] Se describen ademas procedimientos para reducir el colesterol total en el suero de un sujeto. Un sujeto que necesita una reduccion de los niveles de colesterol en el suero puede creer que necesita o se puede
55 autoidentificar o ser identificado, y proporcionarle una cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo, p. ej. histidinato de cromo y un complejo cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., picolinato de cromo, para disminuir los niveles de colesterol
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0071]
La figura 1 es una grafica de barras que muestra la diferencia de absorcion de glucosa por celulas de musculo esqueletico no estimuladas y estimuladas con insulina, cultivadas en presencia de picolinato de cromo o la 5 combinacion de picolinato de cromo/histidinato de cromo (1:1) comparado con cultivos no tratados.
Las figuras 2A y 2B son graficas de barras que muestran el cambio en los niveles de glucosa en el suero (mg/dl) en ratas alimentadas con una dieta normal (16A) o una dieta alta en grasas (DAG) (16B), complementada con picolinato de cromo (CrPic), histidinato de cromo (CrHis), o una combinacion de picolinato de cromo/histidinato de cromo 10 (CrPic:His) con respecto a ratas que no recibieron aporte complementario de cromo.
Las figuras 3A y 3B son graficas de barras que muestran el cambio en los niveles de colesterol en el suero (mg/dl) en ratas alimentadas con una dieta normal (17A) o una dieta alta en grasas (17B), complementada con picolinato de cromo (CrPic), histidinato de cromo (CrHis), o una combinacion de picolinato de cromo/histidinato de cromo 15 (CrPic:His) con respecto a ratas que no recibieron aporte complementario de cromo.
Las figuras 4A y 4B son graficas de barras que muestran el cambio en los niveles de trigliceridos en el suero (mg/dl) en ratas alimentadas con una dieta normal (18A) o una dieta alta en grasas (18B), complementada con picolinato de cromo (CrPic), histidinato de cromo (CrHis), o una combinacion de picolinato de cromo/histidinato de cromo 20 (CrPic:His) con respecto a ratas que no recibieron aporte complementario de cromo.
Las figuras 5A y 5B son graficas de barras que muestran el cambio en los niveles de acidos grasos libres (mmol/l) en ratas alimentadas con una dieta normal (18a) o una dieta alta en grasas (18B), complementada con picolinato de cromo (CrPic), histidinato de cromo (CrHis), o una combinacion de picolinato de cromo/histidinato de cromo 25 (CrPic:His) con respecto a ratas que no recibieron aporte complementario de cromo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA REALIZACION PREFERIDA
[0072] La presente descripcion se basa, en parte, en el descubrimiento nuevo e inesperado de que la 30 combinacion de un complejo de cromo lipofilo, de accion lenta que es el picolinato de cromo, con un complejo de
cromo hidrofilo, de accion rapida que es el histidinato de cromo, proporciona propiedades inesperadas y mejoradas cuando se compara con un complejo de cromo de accion rapida o uno de accion lenta solo. Por consiguiente, se describen en el presente documento composiciones que proporcionan administracion mejorada del cromo a un individuo, y procedimientos de usos de los mismos, que incluyen al menos un complejo de cromo lipofilo, de accion 35 lenta y al menos un complejo de cromo hidrofilo, de accion rapida.
[0073] En algunas realizaciones, las composiciones pueden comprender, consistir esencialmente en, o consistir en al menos dos componentes, un primer complejo de cromo hidrofilo que es histidinato de cromo, y un segundo complejo de cromo lipofilo que es picolinato de cromo, en las que el primer complejo de cromo es
40 absorbido mas rapidamente (“accion rapida”) que el segundo complejo de cromo (“accion lenta”).
[0074] Como se usa en el presente documento, la frase “a lo largo de un periodo de tiempo”, puede referirse a un periodo de minutos, horas o dlas. Por ejemplo, a lo largo de un periodo de tiempo puede referirse a al menos 10 minutos, al menos 15 minutos, al menos 30 minutos, al menos 60 minutos, al menos 75 minutos, al menos 90
45 minutos, al menos 105 minutos, al menos 120 minutos, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 9 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 14 horas, al menos 16, horas, al menos 18 horas, al menos 20 horas, al menos 22 horas, al menos un dla, al menos dos dlas, al menos tres dlas, al menos 4 dlas, al menos 5 dlas, al menos 6 dlas, al menos una semana, o cualquier intervalo de tiempo intermedio. En otras palabras, el cromo de la composicion puede ser absorbido por el 50 individuo al que se le administra a lo largo de un periodo de al menos 10 minutos, al menos 15 minutos, al menos 30 minutos, al menos 60 minutos, al menos 75 minutos, al menos 90 minutos, al menos 105 minutos, al menos 120 minutos, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 9 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 14 horas, al menos 16, horas, al menos 18 horas, al menos 20 horas, al menos 22 horas, al menos un dla, al menos dos dlas, al menos tres dlas, al menos 55 4 dlas, al menos 5 dlas, al menos 6 dlas, al menos una semana o cualquier intervalo intermedio.
[0075] En algunas realizaciones, las composiciones proporcionan cromo biodisponible durante un periodo de tiempo que es aproximadamente el mismo que el periodo de tiempo que un complejo de cromo de “accion lenta” solo proporciona cromo biodisponible. El termino “biodisponible” en referencia al cromo como se usa en el presente
documento, se entiende que se refiere a la cantidad de cromo que es absorbida por un individuo. En realizaciones preferidas, las composiciones proporcionan cromo biodisponible a lo largo de un periodo de tiempo total que es mayor que el periodo de tiempo que el complejo de cromo de “accion lenta” solo proporciona cromo biodisponible. Por ejemplo, las composiciones descritas en el presente documento pueden proporcionar cromo biodisponible 5 durante un periodo de tiempo que es al menos 10 minutos, al menos 15 minutos, al menos 30 minutos, al menos 60 minutos, al menos 75 minutos, al menos 90 minutos, al menos 105 minutos, al menos 120 minutos, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 6 horas, al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 9 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 14 horas, al menos 16, horas, al menos 18 horas, al menos 20 horas, al menos 22 horas, al menos un dla, al menos dos dlas, al menos tres dlas, al menos 4 dlas, al menos 5
10 dlas, al menos 6 dlas, al menos una semana o cualquier intervalo intermedio, mayor que el complejo de cromo de “accion lenta” solo. Administrando un complejo de cromo de accion lenta junto con un complejo de cromo de accion rapida, los autores de la invencion han podido lograr una liberacion y absorcion sostenida de cromo a lo largo de un periodo de tiempo.
15 [0076] Como se usa en el presente documento, la frase “complejo de cromo hidrofilo” o “complejo de cromo
de accion rapida” se refiere a un complejo de cromo que esta cargado a pH fisiologico o tiene propiedades polares. Los ejemplos no limitantes de complejos de cromo hidrofilos, de accion rapida incluyen acetato de cromo, cloruro de cromo, histidinato de cromo y nicotinato de cromo, y similares, o cualesquiera sales, hidratos, solvatos farmaceuticamente aceptables o mezclas de los mismos.
20
[0077] La expresion “complejo de cromo lipofilo” o “complejo de cromo de accion lenta” se refiere a un complejo de cromo que no esta cargado a pH fisiologico y que no tiene propiedades polares. El picolinato de cromo y cualesquiera sales, hidratos, solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, es un ejemplo no limitante de un complejo de cromo lipofilo, de accion lenta.
25
[0078] En realizaciones preferidas, el complejo de cromo o el complejo de cromo de “accion rapida” es histidinato de cromo, trihistidinato de cromo o polihistidinato de cromo, o cualquier combinacion de los mismos. Preferiblemente, el complejo de cromo lipofilo o el complejo de cromo de “accion lenta” es picolinato de cromo.
30 [0079] La terminologla usada en la description presentada en el presente documento no se pretende que sea
interpretada de ninguna forma limitada o restrictiva, simplemente porque se este usando junto con una descripcion detallada de ciertas realizaciones especlficas descritas en el presente documento. Ademas, las realizaciones descritas en el presente documento pueden incluir varias caracterlsticas nuevas, ninguna de las cuales individualmente es responsable sola de las propiedades deseables o que es esencial para la practica de la invencion
35 descrita en el presente documento. Como se usa en el presente documento, la expresion “complejos de cromo de accion lenta” o “complejo de cromo de accion lenta” incluye complejos de cromo trivalente, tales como picolinato de cromo, tripicolinato cromico y otros complejos de cromo lipofilos, sean conocidos ahora o se desarrollen en el futuro.
[0080] La presente invencion se basa, en parte, en el descubrimiento nuevo e inesperado de que cuando se
40 administra a un sujeto un complejo de cromo de accion rapida y un complejo de cromo de accion lenta, disminuyen
los slntomas y la incidencia de la resistencia a la insulina. Por consiguiente, se describe un procedimiento para la inhibition o la reduction de la resistencia a la insulina, o la disminucion del riesgo de desarrollar resistencia a la insulina o slntomas relacionados disminuyendo la glucosa y llpidos y mejorando la sensibilidad a la insulina administrando un complejo de cromo de accion rapida y uno de accion lenta, p. ej., histidinato de cromo y picolinato
45 de cromo.
[0081] Como se usa en el presente documento, la expresion “altera el metabolismo de llpidos” indica un cambio observable (medible) en al menos un aspecto del metabolismo de llpidos, incluyendo pero no limitado al contenido de llpidos totales en la sangre, colesterol HDL en la sangre, colesterol LDL en la sangre, colesterol VLDL
50 en la sangre, trigliceridos en la sangre, Lp(a) en la sangre, apo A-I en la sangre, apo E en la sangre y acidos grasos no esterificados en la sangre, esteres de acidos grasos, isomeros, isoformas y relaciones y la mejora de relaciones para reducir el riesgo de enfermedad cronica, pero no limitado a la diabetes, obesidad, hipertension, cardiopatla coronaria y enfermedad cardiovascular.
55 [0082] Como se usa en el presente documento, la expresion “altera el metabolismo de la glucosa” indica un
cambio observable (medible) en al menos un aspecto del metabolismo de la glucosa, incluyendo, pero no limitado al contenido total de glucosa en la sangre, insulina en la sangre, la relation de insulina en la sangre a glucosa en la sangre, hemoglobina glucosada, HMOA-IR, funcion de celulas beta, compuesto de Indice de sensibilidad a la insulina, hiperglucemia, hiperglucemia, hipoglucemia, hormonas, potenciacion de actividades enzimaticas, mejora de
desequilibrio hormonal causado por la resistencia a la insulina, metabolismo de glucosa anomalo, lipodistrofia, reduccion de resistencia a la insulina cerebral, sensibilidad a la insulina y consumo de oxigeno. El metabolismo anomalo de la glucosa en afecciones tales como el sindrome del ovario poliquistico, VIH, lipodistrofia en VIH, enfermedad de Alzheimer, trastornos de salud mental, lipodistrofia, afecciones de desequilibrio hormonal, 5 hipertension, obesidad y enfermedad cardiovascular y sindrome cardiometabolico.
[0083] La “resistencia a la insulina” se refiere a una afeccion caracterizada por la menor funcion de la insulina e hiperinsulinemia, causada o exacerbada por farmacos y afecciones patologicas tales como la obesidad, diabetes, EVC, en un ser humano u otro animal. Los ejemplos de farmacos que inducen resistencia a la insulina incluyen, sin
10 limitation, farmacos tipo estatinas tales como simvastatina, cerivastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina y lovastatina; farmacos antiinflamatorios no esteroideos tales como cimicifuga, salicilato de colina-salicilato de magnesio, diclofenaco sodico, diclofenaco potasico, diflunisal, etodolac, fenoprofeno de calcio, floctafenina, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco trometamina, salicilato de magnesio, acido mefenamico, nabumetona, naproxeno, naproxeno de sodio, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, salsalato, 15 salicilato sodico, sulindaco, tenoxicam, acido taiprofenico y tolmetina de sodio; esteroides tales como hidrocortisona, dexametasona, y metilprednisolona; anticonceptivos incluyendo anticonceptivos orales tales como estrogeno, progesterona y progestina asi como anticonceptivos implantables tales como levonorgestrel, etonogestrel, acetato de nomegestrol y nestorona; farmacos de hormonoterapia restitutiva (HRT) que incluyen estrogenos equinos conjugados, estrogenos esterificados, estradiol, estrona, estrogenos conjugados sinteticos, estropipato, estropipato, 20 etinil-estradiol, noretindrona, acetato de medroxiprogesterona, progestina, progesterona natural, tamoxifeno, testosterona y raloxifeno; farmacos betabloqueantes que incluyen acebutolol, atenolol, betaxolol, bucinodol, carteolol, labetalol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol y timolol; y diureticos. Existen tres tipos principales de diureticos que incluyen tiazidas, diureticos del asa y agentes ahorradores de potasio. Como se usa en el presente documento el termino “diuretico” o “diureticos” incluye, sin limitacion, hidroclorotiazida, clortalidona, 25 clorotiazida, indapamida, metolazona, amilorida, espironolactona, triamtereno, furosemida, bumetanida, acido etacrinico y torsemida. Algunos farmacos inmunosupresores tales como prednisolona, ciclosporina A y tacromlimus y moduladores de canales de potasio tales como nicorandil, tambien estan incluidos en la definition de farmacos que inducen resistencia a la insulina, tales como, por ejemplo antidepresivos. La lista anterior se proporciona solo con fines de ejemplo y se entiende que la definicion de “farmaco que induce resistencia a la insulina” incluye aquellos 30 farmacos que inducen resistencia a la insulina, que no se han citado especificamente antes, asi como aquellos farmacos que se encuentra que inducen resistencia a la insulina, existan hoy en dia o se desarrollen en el futuro. Los ejemplos de dieta que induce resistencia a la insulina incluyen dietas con alto contenido de grasas, hidratos de carbono, bajo contenido de fibra dietetica, alimentos con indice glucemico alto, alto contenido de fructosa en alimentos funcionales, bebidas y barritas.
35
[0084] Tambien se describe el uso de composiciones que comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en cromo e histidina, complejo de histidinato de cromo, trihistidinato de cromo, complejo de polihistidinato de cromo, o combinaciones de los mismos, incluyendo, sales, hidratos, solvatos farmaceuticamente aceptables o mezclas de los mismos en combination con un segundo complejo de cromo de action lenta, para el tratamiento o
40 prevention del sindrome cardiometabolico y afecciones, enfermedades y trastornos relacionados.
[0085] El termino “tratar” o “tratamiento” no significa necesariamente la cura total. Cualquier alivio de cualquier signo o sintoma indeseado de la enfermedad en cualquier medida o la ralentizacion del avance, o incluso la prevencion de la enfermedad o afeccion, se puede considerar tratamiento.
45
[0086] Tambien se describe el uso de composiciones que comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en cromo e histidina, complejo de histidinato de cromo, trihistidinato de cromo, complejo de polihistidinato de cromo, o combinaciones de los mismos, incluyendo sales, hidratos, solvatos farmaceuticamente aceptables o mezclas de los mismos en combinacion con un segundo complejo de cromo de accion lenta, para el mantenimiento
50 de niveles de glucosa en el suero, niveles de colesterol en el suero, niveles de trigliceridos en el suero o niveles de acidos grasos libres en el suero sanos o normales, y/o la prevencion del desarrollo de hiperglucemia, dislipidemia, colesterol alto, trigliceridos altos, o niveles de acidos grasos libres. En algunos casos, el sujeto puede tener niveles normales en sangre de glucosa, colesterol, trigliceridos o acidos grasos libres. Por lo tanto, se describe el mantenimiento de niveles de glucosa plasmaticos en ayunas en menos de aproximadamente 100 mg/dl (5,55 mmol 55 por litro) en un sujeto, por ejemplo, en un sujeto sano. Tambien se describe el mantenimiento de los niveles de colesterol total en el suero por debajo de aproximadamente 200 mg/dl, el mantenimiento de los niveles de HDL en el suero por encima de aproximadamente 40-50 mg/dl; el mantenimiento de los niveles de LDL en el suero por debajo de aproximadamente 100 mg/dl, el mantenimiento de los trigliceridos en el suero por debajo de aproximadamente 150 mg/dl, o similares.
La funcion de histidina/histidinato
[0087] La histidina es uno de los 20 aminoacidos naturales mas comunes presentes en las protelnas. En el 5 sentido nutricional, en seres humanos, la histidina se considera un aminoacido esencial para la funcion sana normal.
Las cadenas laterales de imidazol y el pKa relativamente neutro de la histidina (aproximadamente 6,0) significan que cambios relativamente pequenos en el pH celular cambiaran su carga. Por esta razon, la cadena lateral del aminoacido llega a tener un uso considerable como ligando de coordinacion en metaloprotelnas, y tambien como un sitio catalltico en determinadas enzimas. La cadena lateral de imidazol tiene dos nitrogenos con diferentes 10 propiedades: uno esta unido a hidrogeno y dona su par de electrones solitario al anillo aromatico y como tal es ligeramente acido; el otro dona solo un electron al anillo de modo que tiene un par solitario libre y es basico. Estas propiedades son explotadas de diferentes formas en las protelnas. En las triadas catallticas, el nitrogeno basico de la histidina se usa para abstraer un proton de la serina, treonina o cistelna, para activarlos como un nucleofilo. En un transportador de protones de histidina, la histidina se usa para transportar protones rapidamente, puede hacerlo 15 abstrayendo un proton de su nitrogeno basico para hacer un compuesto intermedio con carga positiva y despues usar otra molecula, un tampon, para extraer el proton de su nitrogeno acido. En las anhidrasas carbonicas se usa un transportador de protones de histidina para transportar protones rapidamente fuera de una molecula de agua unida a cinc para regenerar rapidamente la forma activa de la enzima. El aminoacido es un precursor para la bioslntesis de histamina y carnosina.
20
[0088] La histidina tiene dos formas enantiomeras: D-histidina y L-histidina. La estructura de la histidina se muestra mas adelante. La histidina es un aminoacido basico esencial que tambien es un precursor de histamina, un compuesto liberado por celulas del sistema inmunitario durante una reaccion alergica. La histamina es necesaria para el crecimiento y la reparacion de tejido, as! como para el mantenimiento de las vainas de mielina que actuan
25 como protectoras para las celulas nerviosas. Se requiere ademas para la fabricacion tanto de globulos rojos como blancos, y ayuda a proteger al cuerpo del dano causado por la radiacion y en la eliminacion de metales pesados del cuerpo. En el estomago, la histidina tambien es util para producir jugos gastricos, y las personas con escasez de jugos gastricos o que padecen indigestion, tambien se pueden beneficiar de este nutriente. La histidina tambien se usa para la excitacion, funcionamiento y disfrute sexual. La histidinemia es un error innato del metabolismo de la 30 histidina debido a una deficiencia de la enzima histidasa, donde se encuentran niveles altos de histidina en la sangre y la orina, y se puede poner de manifiesto en trastornos del habla y retraso mental.
[0089] Las composiciones descritas en el presente documento que comprenden cromo e histidina, o complejos de histidinato de cromo tales como histidinato de cromo, trihistidinato de cromo, y polihistidinato de cromo,
35 o combinaciones de los mismos, p. ej., que incluyen componentes de algunas de las composiciones descritas en el presente documento para la administracion de cromo a lo largo de un periodo de tiempo, presentan mejor absorcion en mamlferos frente a otros complejos de cromo conocidos. En particular, las composiciones descritas en el presente documento muestran absorcion superior y liberacion intracelular de cromo del complejo de histidinato.
imagen3
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[0090] Varias de las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir cromo e histidina o complejos de histidinato de cromo en combinacion con otros complejos de cromo que incluyen picolinato de cromo,
5 nicotinato de cromo, cloruro de cromo, agrupacion de oxo-acetato de tricromo(III) ([Cr(3)O(OAc)(6)](+)), cation biomimetico [Cr(3)O(O(2)CCH(2)CH(3))(6)(H(2)o)(3)](+) y trifenilalanina-cromo, y cualquier otro complejos de cromo conocido ahora o descubierto en el futuro.
[0091] Las composiciones descritas en el presente documento pueden contener uno o mas centros quirales 10 y/o dobles enlaces y, por lo tanto, existir como estereoisomeros, tales como isomeros de doble enlace (es decir,
isomeros geometricos), enantiomeros o diastereoisomeros. Las estructuras qulmicas representadas en el presente documento, y por lo tanto las composiciones descritas en el presente documento, abarcan todos los enantiomeros y estereoisomeros correspondientes de los compuestos o composiciones, es decir, tanto la forma estereoisomericamente pura (p. ej., isomero geometrico puro, enantiomero puro o diastereoisomero puro) como las 15 mezclas de enantiomeros y estereoisomeros.
[0092] Como se usa en el presente documento, una composicion que comprende “sustancialmente” un compuesto significa que la composicion contiene mas de aproximadamente 80% en peso, mas preferiblemente mas de aproximadamente 90% en peso, incluso mas preferiblemente mas de aproximadamente 95% en peso, y lo
20 preferiblemente mas de aproximadamente 97% en peso del compuesto. Como se usa en el presente documento, una composicion que comprende “sustancialmente” un complejo de cromo se refiere a una composicion que contiene mas de o igual a 7,0% de cromo trivalente o de la dieta. Preferiblemente, un certificado de analisis de las composiciones descritas en el presente documento indican que las composiciones son negativas para el crecimiento microbiano, levaduras y mohos, deben estar presentes en menos de 300 celulas/g y los metales toxicos deben ser 25 menos de 1 ppm.
[0093] Las composiciones descritas en el presente documento pueden estar en forma de sales farmaceuticamente eficaces. La frase “sal o sales farmaceuticamente aceptables” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a sales de grupos acido o basicos que pueden estar presentes en las
30 composiciones descritas en el presente documento. Los compuestos que son de naturaleza basica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diferentes acidos inorganicos y organicos. Los acidos que se pueden usar para preparar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos basicos, son aquellos que forman sales de adicion no toxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacologicamente aceptables, incluyendo, pero no limitados a sulfurico, cltrico, maleico, acetico, oxalico, sales de hidrocloruro, hidrobromuro, 35 hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato, citrato acido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, mentanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos presentes en las composiciones descritas en el presente documento que incluyen un resto de aminoacido tambien pueden formar 40 sales farmaceuticamente aceptables con diferentes aminoacidos, ademas de los acidos mencionados antes. Los presentes compuestos en las composiciones descritas en el presente documento que son de naturaleza acida, son capaces de formar sales con bases con diferentes cationes farmacologicamente aceptables. Los ejemplos no limitantes de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinoterreos y, en particular, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio, silicio, fosforo y hierro.
45
[0094] Como se usa en el presente documento, el termino “hidrato” significa un compuesto o una sal del mismo, que ademas incluye una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. El termino hidrato incluye solvatos, que son cantidades estequiometricas o no estequiometricas de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son
50 volatiles, no toxicos, y/o aceptables para la administracion a seres humanos en cantidades de trazas.
[0095] La cantidad de un compuesto que sera eficaz en el tratamiento de un trastorno o afeccion particular descrito en el presente documento dependera de la naturaleza del trastorno o afeccion, y se puede determinar por tecnicas clinicas convencionales. Ademas, se pueden usar opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a
5 identificar intervalos de dosis optimos. La dosis precisa que se va a usar en las composiciones tambien dependera de la via de administracion, y la gravedad de la enfermedad o trastorno, y debe decidirse de acuerdo con el criterio del medico y en cada circunstancia. Sin embargo, intervalos de dosis adecuados para la administracion oral en general son de aproximadamente 0,001 miligramos a 5000 mg de un complejo de cromo total (p. ej., de accion rapida y de accion lenta combinados) por kilogramo de peso corporal. En realizaciones preferidas, la dosis oral es de 10 0,01 mg de complejo de cromo total a 1000 mg por kilogramo de peso corporal, mas preferiblemente de 0,1 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal, mas preferiblemente de 0,5 mg a 25 mg por kilogramo de peso corporal, y todavia mas preferiblemente de 1 mg a 10 mg por kilogramo de peso corporal. Las cantidades de dosis descritas en el presente documento se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si se administra mas de un complejo de cromo o mas de una composicion descritos en el presente documento, las dosis preferidas 15 corresponden a la cantidad total administrada de las composiciones descritas en el presente documento. Las composiciones orales preferiblemente contiene de 10% a 95% de principio activo.
[0096] Las composiciones descritas en el presente documento se pueden formular preferiblemente con otros principios activos como un agente de accion lenta o agente de accion prolongada ademas de los farmacos, o solo
20 antes de comidas y/o despues de comidas. Las dosis eficaces se pueden extrapolar de las curvas de dosis- respuesta derivadas de sistemas de ensayo in vitro o de modelos animales. Dichos modelos animales y sistemas son bien conocidos en la tecnica.
[0097] De acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento, la cantidad de cromo 25 proporcionada por las composiciones que comprenden complejos de accion rapida y de accion lenta descritos en el
presente documento puede ser al menos 50 mg al dia, por ejemplo, al menos 60 mg, al menos 70 mg, al menos 80 mg, al menos 90 mg, al menos 100 mg, al menos 125 mg, al menos 150 mg, al menos 200 mg, al menos 250 mg, al menos 300 mg, al menos 350 mg, al menos 400 mg, al menos 450 mg, al menos 500 mg, al menos 550 mg, al menos 600 mg, al menos 650 mg, al menos 700 mg, al menos 750 mg, al menos 800 mg, al menos 850 mg, al 30 menos 900 mg, al menos 950 mg, al menos 1,000 mg, al menos 1500 mg, al menos 2,000 mg, al menos 2500 mg, al menos 3000 mg, al menos 3500 mg, al menos 4000 mg, al menos 4500 mg o al menos 5000 mg de complejo de cromo/dia.
[0098] Los complejos de cromo de accion rapida y de accion lenta se pueden proporcionar a un sujeto de 35 modo que la relacion de cromo en forma de un complejo de cromo de “accion rapida” al cromo en la forma de un
complejo de cromo de “accion lenta” esta en cualquier sitio de 10:1 a 1:10, p. ej., 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1;8, 1:9, 1:10, o cualquier fraccion intermedia. En algunos casos, la relacion de cromo proporcionada en la forma de complejo de cromo de accion rapida al complejo de cromo de accion lenta es 1:1.
40 [0099] A modo de ejemplo, el nivel de cromo usado para complementar con el fin de inhibir el inicio de la
resistencia a la insulina es al menos aproximadamente 50 mg/dia. El picolinato de cromo y cloruro de cromo se han administrado a ratas en niveles de varios miles de veces el Kmite superior de la ingesta diaria estimada segura y adecuada (ESADDI) para el cromo para seres humanos (basado en el peso corporal) sin efectos toxicos. R. Anderson y col., “Lack of Toxicity of Chromium Chloride and Picolinate”, 16 J. Am. Coll. Nutr. 273-279 (1997). 45 Mientras que el nivel de cromo, en forma de complejos de cromo de accion rapida y de accion lenta, usado para el aporte complementario puede estar dentro de varios miles de veces el limite superior de la ESADDI, preferiblemente, la cantidad total de cromo proporcionada por los complejos de accion rapida y de accion lenta es entre aproximadamente 50 y 2.000 mg/dia. Mas preferiblemente, la cantidad de cromo total es entre aproximadamente 300 y 1.000 mg/dia. Lo mas preferiblemente, la cantidad de cromo total esta entre aproximadamente 400 y 1.000 50 mg/dia, en particular preferiblemente, la cantidad de cromo total esta entre aproximadamente 600 y 1.000 mg/dia. Estas dosis se basan en un ser humano adulto de 70 kg, y esta dosis se puede aplicar por kilogramo a seres humanos o animales de diferentes pesos.
[0100] La cantidad de complejo de cromo de accion rapida y la cantidad de complejo de cromo de accion
55 lenta en una composicion proporciona un efecto mayor que el aditivo en la disminucion de los niveles de glucosa del suero que cualquiera de los complejos solos. La cantidad del complejo de cromo de accion rapida y la cantidad del complejo de cromo de accion lenta en una composicion proporciona un efecto sinergico o mayor que el aditivo en la mejora de la sensibilidad a la insulina. La cantidad del complejo de cromo de accion rapida y la cantidad del complejo de cromo de accion lenta en una composicion proporciona un efecto mayor que el aditivo en el tratamiento
de la dislipidemia. La cantidad del complejo de cromo de accion rapida y la cantidad del complejo de cromo de accion lenta en una composicion proporciona un efecto mayor que el aditivo en la disminucion del colesterol del suero, disminucion de trigliceridos del suero, disminucion de niveles de acidos grasos libres o aumento de niveles de HDL. La cantidad del complejo de cromo de accion rapida y la cantidad del complejo de cromo de accion lenta en 5 una composicion proporciona un efecto mayor que el aditivo en el aumento de la masa muscular magra.
[0101] Las composiciones descritas en el presente documento se proporcionan en una cantidad eficaz para prevenir la resistencia a la insulina. Como se usa en el presente documento, la expresion “resistencia a la insulina (RI)” se refiere a un estado fisiologico anomalo en el que las celulas no responden adecuadamente a la insulina, de
10 modo que la glucosa en la sangre no puede entrar eficazmente en las celulas y, por lo tanto, conduce a hiperglucemia. Se cree que la resistencia a la insulina afecta a uno de cada tres americanos adultos lo que suma aproximadamente 99,3 millones de americanos con algun grado de resistencia a la insulina. Las alteraciones cardiovasculares y metabolicas asociadas con la RI puede conducir individualmente y de forma interdependiente a un aumento sustancial en la enfermedad cardiovascular (ECV) morbosidad y mortalidad, haciendo del slndrome 15 cardiometabolico un factor de riesgo confirmado y fuerte para la ECV prematura y grave y accidente cerebrovascular. Por ejemplo, se proporciona a sujeto una composicion que comprende un complejo de cromo de accion rapida tal como histidinato en combinacion con una cantidad suficiente de un complejo de cromo de accion lenta para inhibir o reducir el riesgo de inicio de la resistencia a la insulina. El complejo de cromo de accion rapida se puede formular junto con el complejo de cromo de accion lenta o el complejo de cromo de accion rapida se puede 20 administrar antes por separado, sustancialmente al mismo tiempo o despues del complejo de cromo de accion lenta. La evaluacion de los efectos de las composiciones en la resistencia a la insulina se pueden determinar facilmente usando tecnicas rutinarias conocidas por el experto en la materia, y descritas, por ejemplo, en la solicitud de patente de EE.UU. n° 10/090.038. Preferiblemente, la cantidad suficiente de cromo proporcionado por los complejos de cromo de accion rapida y accion lenta y contenida en la composicion, es entre aproximadamente 50 pg y 25 aproximadamente 200 pg.
[0102] Ventajosamente, se administra a un individuo una dosis farmaceuticamente eficaz de un complejo de cromo hidrofilo tal como histidinato de cromo en combinacion con al menos otro complejo de cromo lipofilo. Los complejos de cromo de accion rapida y accion lenta se pueden administrar sustancialmente simultaneamente, o se
30 pueden proporcionar al sujeto los complejos de cromo hidrofilo de accion rapida y lipofilo de accion lenta secuencialmente en cualquier orden. Si se administran por separado, el complejo de cromo de accion rapida y de accion lenta se deben dar de una forma proxima en el tiempo, p. ej., en el espacio de un periodo de 24 horas. Mas en particular, los complejos de cromo de accion rapida y accion lenta se pueden dar separados una hora uno de otro. Un experto en la materia apreciara que los otros componentes se pueden anadir por separado o incorporar en 35 una sola formulacion para potenciar los efectos del cromo.
[0103] Las composiciones descritas en el presente documento se pueden proporcionar antes o simultaneamente con un alimento que induce resistencia a la insulina. Los alimentos que inducen resistencia a la insulina en general tienen Indices glucemicos altos, por ejemplo, por encima de 50. En otras realizaciones, las
40 composiciones se proporcionan despues del alimento que induce resistencia a la insulina. Cuando las composiciones y los alimentos que inducen resistencia a la insulina no se proporcionan simultaneamente, la composicion y el alimento se proporcionan preferiblemente de una forma proxima en el tiempo, p. ej., en el espacio de 24 horas, y mas preferiblemente en el espacio de una hora.
45 [0104] Se pueden incluir ventajosamente agentes de quelacion no complejados en las composiciones para
facilitar la absorcion de otro cromo ingerido, as! como de otros metales incluyendo, pero no limitados a cobre, hierro, magnesio, manganeso y cinc. Los agentes quelantes adecuados incluyen histidina, cualquier aminoacido esencial D o L, formulas de triaminoacidos que incluyen, pero no se limitan a trifenilalanina, trihistidina triarginina, acido picollnico, acido nicotlnico, o tanto acido picollnico como acido nicotlnico. Por lo tanto, las composiciones descritas 50 son formas facilmente absorbibles de complejo de cromo que tambien facilitan la absorcion de otros metales esenciales en la dieta humana. Algunos agentes quelantes se pueden anadir para facilitar la absorcion del complejo de cromo, o la combinacion de complejos de cromo en las composiciones descritas en el presente documento. Los agentes quelantes tales como la histidina, acido picollnico y acido nicotlnico estan disponibles de muchas fuentes comerciales, que incluyen Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) (acido picollnico; n° de catalogo P5503; acido nicotlnico; n° 55 de catalogo PN4126). Preferiblemente, la relacion de cualquiera del complejo de cromo de accion rapida o accion lenta o la combinacion de accion rapida y accion lenta, al agente quelante es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10 (p/p), mas preferiblemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5 (p/p). Alternativamente, la relacion molar del complejo de cromo al agente quelante no complejado es preferiblemente 1:1, y puede ser de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:10. Los agentes quelantes con aminoacido D o L o con
formas tri o mono y di de cromo forman complejos con triaminoacidos o uno o mas aminoacidos como, pero no limitados a trifenilalanina-cromo, trihistidina-cromo, polifenilalanina-cromo, polihistidina-cromo, polinicotinato-cromo, difenilalanina-cromo, acido dipicolmico-cromo, dihistidina-cromo etc. Se puede incluir mas de un agente quelante, p. ej., tanto acido nicotinico como picolinico en las composiciones descritas en el presente documento, o administrar al 5 sujeto en los procedimientos descritos en el presente documento.
[0105] La administracion de las composiciones descritas en el presente documento puede ser por cualquiera
de los procedimientos de administracion descritos a continuacion o por procedimientos de suministro conocidos por el experto en la materia. Las composiciones se pueden administrar por via oral, por nutricion parenteral, p. ej., tubo 10 de alimentacion o via intravenosa, y por otros medios conocidos. El histidinato de cromo en combinacion con otros complejos de cromo o nutrientes esenciales, pero no limitados a acidos grasos, hidratos de carbono, minerales y vitaminas etc., es una fuente de complejo de cromo de accion rapida particularmente preferida debido a su alto nivel de biodisponibilidad, pero tambien se pueden usar otros complejos de cromo hidrofilos de accion rapida.
15 [0106] Para la administracion oral, las composiciones descritas en el presente documento se pueden
proporcionar como un comprimido, suspension acuosa o de aceite, polvo o granulo dispersable, emulsion, capsula dura o blanda, jarabe, elixir o bebida. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticamente aceptables, y dichas composiciones pueden contener uno o mas de los siguientes agentes: edulcorantes, agentes 20 aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los agentes edulcorantes y aromatizantes aumentaran la palatabilidad de la preparacion. Los comprimidos que contiene complejos de cromo mezclados con otros excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos adecuados para la fabricacion de comprimidos, son aceptables. Los vehiculos farmaceuticamente aceptables tales como excipientes, son compatibles con los otros ingredientes de la formulacion (asi como no perjudiciales para el paciente). Dichos excipientes incluyen diluyentes inertes tales como 25 carbonato de calcio, carbonato sodico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sodico; agentes de granulacion y disgregacion, tales como almidon de maiz o acido alginico; agentes aglutinantes tales como almidon, gelatina o goma arabiga; y agentes lubricantes tales como estearato magnesico, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o se pueden recubrir por tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y de esta forma proporcionar una accion sostenida a lo largo de un periodo de tiempo 30 mas largo. Por ejemplo, se puede usar un material de retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
[0107] Las formulaciones para uso oral tambien se pueden preparar como capsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo carbonato calcico, fosfato calcico o
35 caolin, o como capsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina liquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas pueden contener el complejo de cromo de la invencion mezclado con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen agentes de suspension, agentes de dispersion o humectantes, uno o mas conservantes, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes y uno o mas agentes edulcorantes 40 tales como sacarosa o sacarina.
[0108] Las suspensiones en aceite se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina Kquida. La suspension en aceite puede contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina
45 dura o alcohol cetilico. Se pueden anadir agentes edulcorantes, tales como los expuestos antes, y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparacion oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante un antioxidante anadido tal como acido ascorbico. Los polvos y granulos dispersables de la invencion adecuados para preparar una suspension acuosa por adicion de agua, proporcionan el principio activo mezclado con un agente de dispersion o humectante, un agente de suspension y uno o mas conservantes. Tambien 50 pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
[0109] Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambien pueden contener un emulgente, un conservante, un agente aromatizante o un agente colorante.
55
[0110] Las preparaciones de complejos de cromo para la administracion parenteral pueden estar en forma de una preparacion inyectable esteril, tal como una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension se puede formular de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la tecnica usando agentes de dispersion o humectantes y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o
suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente aceptable por via parenteral no toxico, tal como una solucion en 1,3-butanodiol. Los diluyentes adecuados incluyen, por ejemplo, solucion de Ringer y solucion de cloruro sodico isotonica. Ademas, se pueden usar aceites fijos esteriles de forma convencional como un disolvente o medio de suspension. Para este proposito, se puede usar cualquier aceite fijo blando incluyendo mono y digliceridos 5 sinteticos. Ademas, se pueden usar igualmente acidos grasos tales como acido oleico en la preparacion de preparaciones inyectables.
[0111] Las composiciones farmaceuticas tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral tal
10 como parafina llquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas naturales tales como goma arabiga y goma de tragacanto, fosfatidos naturales, tales como lecitina de soja, esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhldridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitan, y productos de condensacion de estos esteres parciales con oxido de etileno, tales como monooleato de sorbitan polioxietilenico. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
15
[0112] El experto en la materia apreciara que la cantidad de histidina y cromo en combinacion con el complejo de cromo, que se puede combinar con el material vehlculo para producir una forma farmaceutica individual variara dependiendo del hospedante tratado y el modo de administration particular.
20 [0113] Cuando se administra a un mamlfero, p. ej., a un animal para uso veterinario o para mejorar el
ganado, o a un ser humano para uso terapeutico, las composiciones descritas en el presente documento se administran en forma aislada o como la forma aislada en una composicion terapeutica. Como se usa en el presente documento, “aislado” significa que las composiciones descritas en el presente documento estan separadas de otros componentes de (a) una fuente natural, tal como una planta o celula o alimento, preferiblemente cultivo bacteriano, o 25 (b) una mezcla de reaction qulmica organica sintetica. Preferiblemente, las composiciones descritas en el presente documento se purifican por tecnicas convencionales. Como se usa en el presente documento, “purificado” significa que cuando se alsla, el aislado contiene al menos 95%, preferiblemente al menos 98% de la composition.
[0114] Las composiciones descritas en el presente documento se pueden proporcionar al sujeto por via oral. 30 Alternativamente, las composiciones descritas en el presente documento se proporcionan por cualquier otra via
conveniente, por ejemplo, por infusion intravenosa o inyeccion de bolo, por absorcion a traves de revestimiento epitelial o mucocutaneo (p. ej., mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se pueden administrar junto con otro agente biologicamente activo. La administracion puede ser sistemica o local. Los diferentes sistemas de suministro en los procedimientos descritos en el presente documento incluyen, por ejemplo, encapsulation en liposomas, 35 micropartlculas, microcapsulas, capsulas, etc., y se pueden usar para administrar un compuesto de la invention. Se puede administrar mas de una composicion descrita en el presente documento a un individuo.
[0115] Otros modos de administracion utiles en los procedimientos incluyen, pero no se limitan a la via intradermica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutanea, intranasal, epidural, sublingual, intranasal,
40 intracerebral, intravaginal, transdermica, rectal, por inhalation, o topica, en particular en los oldos, nariz, ojos o piel. El modo de administracion preferido se deja a discretion del profesional y dependera en parte del sitio de la afeccion que se va a tratar. En la mayorla de los casos, la administracion producira la liberation de las composiciones descritas en el presente documento en el torrente sangulneo.
45 [0116] Puede ser conveniente administrar una o mas composiciones descritas en el presente documento
localmente en la zona que necesita tratamiento. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a modo de limitation, por infusion local durante la cirugla, aplicacion topica, p. ej., junto con un aposito para heridas despues de cirugla, por inyeccion, mediante un cateter, mediante un supositorio, o mediante un implante, siendo dicho implante un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas Sialastic, o fibras. La administracion 50 puede ser por inyeccion directa en el sitio (o sitio anterior) de un tejido con placa atersoclerotica.
[0117] En algunos procedimientos, por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, puede ser conveniente introducir una o mas composiciones descritas en el presente documento en el sistema nervioso central por cualquier via adecuada, incluyendo la inyeccion intraventricular, intratecal o epidural. La inyeccion
55 intraventricular puede ser facilitada por un cateter intraventricular, por ejemplo, unido a un deposito, tal como un deposito Ommaya.
[0118] Tambien se puede usar la administracion pulmonar, p. ej., usando un inhalador o nebulizador, y la formulation con un agente de aerosol, o por perfusion en un fluorocarbono o tensioactivo pulmonar sintetico. Las
composiciones descritas en el presente documento se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y vehlcuios tradicionales tales como trigliceridos.
[0119] Preferiblemente, las composiciones descritas en el presente documento se formulan con un vehlculo 5 farmaceuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, “farmaceuticamente aceptable” significa
aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o citado en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para usar en animales, y mas en particular en seres humanos. El termino “vehlculo” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehlculo, con el que se administra un compuesto de la invention. Dichos vehlculos farmaceuticos pueden ser llquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los de origen 10 del petroleo, animal, vegetal o sintetico, tal como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo y similar. Los vehlculos farmaceuticos pueden ser solution salina, goma arabiga, gelatina, pasta de almidon, talco, queratina, sllice coloidal, urea, y similares. Ademas, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. Cuando se administran a un paciente, las composiciones descritas en el presente documento y los vehlculos farmaceuticamente aceptables preferiblemente son esteriles. El agua es un 15 vehlculo preferido cuando las composiciones descritas en el presente documento se administran por via intravenosa. Tambien se pueden usar soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehlculos llquidos, en particular para soluciones inyectables. Los vehlculos farmaceuticos adecuados tambien incluyen excipientes tales como almidon, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sllice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sodico, leche en polvo desnatada, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y 20 similares. Las composiciones descritas, si se desea, tambien pueden contener cantidades minoritarias de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes de tamponamiento del pH.
[0120] Las composiciones descritas pueden tener forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, plldoras, pelets, capsulas, capsulas que contienen llquidos, polvos, formulaciones de liberation
25 sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizadores, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para usar.
[0121] Las composiciones descritas en el presente documento se pueden formular para suministro oral, por ejemplo en forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, granulos, polvos, emulsiones,
30 capsulas, jarabes o elixires. Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento para suministro oral tambien se pueden formular en alimentos y mezclas de alimentos. Las composiciones administradas por via oral pueden contener uno o mas agentes opcionalmente, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparation farmaceuticamente agradable de sabor. Ademas, cuando 35 estan en forma de comprimido o plldora, las composiciones se pueden recubrir para retrasar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal, proporcionando as! una action sostenida a lo largo de un periodo prolongado de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto director osmoticamente activo, tambien son adecuadas para compuestos y composiciones administrados por via oral descritos en el presente documento. En estas ultimas plataformas, el compuesto director esta embebido en el fluido del entorno que rodea la 40 capsula, y se hincha para desplazar el agente o composition de agentes a traves de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro de orden esencialmente cero a diferencia de los perfiles de enriquecimiento o formulaciones de liberacion inmediata. Tambien se puede usar un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehlculos estandar tales como manitol, lactosa, almidon, estearato magnesico, sacarina sodica, celulosa, 45 carbonato magnesico, etc. Dichos vehlculos son preferiblemente de calidad farmaceutica.
[0122] Las composiciones descritas en el presente documento pueden estar en forma de paquetes nutriceuticos no limitados a alimentos, bebidas, barritas, complementos dieteticos, capsulas, forma de polvo o forma de gelatina, paquetes o kits farmaceuticos que comprenden uno o mas envases llenos con una o mas
50 composiciones descritas en el presente documento. Opcionalmente asociada con dicho o dichos envases puede haber una nota en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabrication, uso o venta de productos farmaceuticos o biologicos, cuya nota refleja la aprobacion por la agencia de la fabricacion, uso o venta para la administration humana. El kit puede contener mas de un compuesto descrito en el presente documento. Opcionalmente, el kit comprende un compuesto descrito en el presente documento y otro compuesto mediador de 55 llpidos, farmacos de control glucemico y antihipertensores, incluyendo, pero no limitado a insulina, estatina, una tiazolidinadiona o un fibrato o modificaciones dieteticas.
[0123] Las composiciones descritas en el presente documento se pueden ensayar in vitro o in vivo, para la actividad terapeutica o profilactica deseada, antes de uso en seres humanos. Por ejemplo, se pueden usar ensayos
in vitro para determinar si la administracion de un compuesto especlfico descrito en el presente documento o una combinacion de composiciones descritas en el presente documento se prefiere para disminuir la slntesis de acidos grasos. Las composiciones descritas en el presente documento tambien se ha demostrado que son eficaces y seguras usando sistemas de modelos animales.
5
[0124] A lo largo de la memoria descriptiva hay referencias para identificar un sujeto que necesite administracion de un complejo de cromo que incluye un complejo de cromo hidrofilo y un complejo de cromo lipofilo. El termino identification no se pretende que sea limitante e incluye en cada caso que el sujeto crea que los complejos de cromo beneficiaran al sujeto, la autoidentificacion y la identificacion por una tercera parte usando
10 diferentes tecnicas. La identificacion puede ser de al menos una afeccion seleccionada del grupo que consiste en: resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular, enfermedad renal progresiva, enfermedad renal en fase terminal, disfuncion endotelial, hipertrofia ventricular izquierda, hiperreactividad cardlaca, dislipidemia, hiperglucemia, actividad de la angiotensina renina mejorada, slndrome de aldosterona, natriuresis por presion alterada, inflamacion cronica de bajo grado, diabetes mellitus, hipertension, aterosclerosis, micoralbuminuria, obesidad, depresion, 15 slndrome X, y slndrome del ovario poliqulstico. La identificacion puede comprender identificar un individuo que toma una composition que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: compuestos antiinflamatorios no esteroideos, anticonceptivos orales, anticonceptivos esteroideos implantables, hormonoterapia restitutiva, betabloqueantes, agentes de apertura de canales de potasio y farmacos inmunosupresores.
20 Usos terapeuticos de histidina/histidinato de cromo
[0125] De acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento, se proporciona una composicion que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en cromo e histidina, complejo de histidinato de cromo, trihistidinato de cromo, o complejo de polihistidinato de cromo, o cualquier combinacion de los mismos, y un
25 segundo complejo de cromo que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en un complejo de cromo de action lenta tal como el picolinato de cromo, a un sujeto, tal como un mamlfero, con o en riesgo de envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cancer, enfermedad cardiovascular, nefropatla diabetica, retinopatla diabetica, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, potenciacion de la production de bilis, potenciacion del transporte inverso de llpidos, hipertension, impotencia, inflamacion, resistencia a la insulina, 30 elimination de llpidos en la bilis, modulation de protelna C reactiva, obesidad, elimination de oxisteroles en la bilis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado con el receptor activado por el proliferador de peroxisomas, eliminacion de fosfollpidos en la bilis, enfermedad renal, septicemia, trastornos del slndrome metabolico (p. ej., slndrome X), un trastorno trombotico, enfermedad gastrointestinal, slndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), artritis (p. ej., artritis 35 reumatoide, osteoartritis), enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus eritematoso sistemico), esclerodermia, espondilitis anquilosante, gota y seudogota, dolor muscular: polimiositis/polimialgia reumatica/fibrositis; infection y artritis, artritis reumatoide juvenil, tendinitis, bursitis y/u otro reumatismo de tejido blando.
[0126] Como se usa en el presente documento, el termino “tratamiento” o “tratar” se refiere a una mejora de 40 una enfermedad o trastorno o al menos un slntoma discernible del mismo. El termino “tratamiento” o “tratar” se
refiere a inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, sea flsicamente, p. ej., estabilizacion de un slntoma discernible, o fisiologicamente, p. ej., estabilizacion de un parametro flsico, o ambos.
[0127] Las composiciones descritas en el presente documento se pueden proporcionar a un sujeto tal como 45 un mamlfero, como una medida preventiva contra dichas enfermedades. Como se usa en el presente documento,
“prevention” o “prevenir” se refiere a una reduction del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno dado solo o en combinacion con otra afeccion cllnica.
[0128] Las composiciones descritas en el presente documento se pueden proporcionar como una medida 50 preventiva a un paciente, preferiblemente un ser humano que tiene una predisposition genetica al envejecimiento,
enfermedad de Alzheimer, cancer, enfermedad cardiovascular, nefropatla diabetica, retinopatla diabetica, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, potenciacion de la produccion de bilis, potenciacion del transporte inverso de llpidos, hipertension, impotencia, inflamacion, resistencia a la insulina, eliminacion de llpidos en la bilis, modulacion de protelna C reactiva, obesidad, eliminacion de oxisteroles en la bilis, 55 pancreatitis, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado con el receptor activado por el proliferador de peroxisomas, eliminacion de fosfollpidos en la bilis, enfermedad renal, septicemia, trastornos del slndrome metabolico (p. ej., slndrome X), un trastorno trombotico, procesos y enfermedades inflamatorias tales como enfermedad gastrointestinal, slndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), artritis (p. ej., artritis reumatoide, osteoartritis), enfermedades
autoinmunitarias (p. ej., lupus eritematoso sistemico), esclerodermia, espondilitis anquilosante, gota y seudogota, dolor muscular: polimiositis/polimialgia reumatica/fibrositis; infeccion y artritis, artritis reumatoide juvenil, tendinitis, bursitis y otro reumatismo de tejido blando. Los ejemplos de dichas predisposiciones geneticas incluyen, pero no se limitan al alelo di-elect cons.4 de la apolipoprotelna E, que aumenta la probabilidad de enfermedad de Alzheimer;
5 una perdida de funcion o mutacion nula del promotor o region que codifica el gen de la lipoprotelna lipasa (p. ej., mutaciones en las regiones codificantes que resultan de las sustituciones D9N y N291S; para una revision de las mutaciones geneticas en el gen de la lipoprotelna lipasa que aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares, dislipidemias y dislipoproteinemias (Hayden y Ma, 1992, Mol. Cell Biochem, 113:171 176); e hiperlipidemia combinada familiar e hipercolesterolemia familiar.
10
[0129] Las composiciones descritas en el presente documento se pueden proporcionar a un sujeto como una medida preventiva a un mamlfero que tiene una predisposicion no genetica al slndrome cardiometabolico, al envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cancer, enfermedad cardiovascular, nefropatla diabetica, retinopatla diabetica, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, potenciacion de la produccion
15 de bilis, potenciacion del transporte inverso de llpidos, hipertension, impotencia, inflamacion, resistencia a la insulina, eliminacion de llpidos en la bilis, modulacion de protelna C reactiva, obesidad, eliminacion de oxisteroles en la bilis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, un trastorno asociado con el receptor activado por el proliferador de peroxisomas, eliminacion de fosfollpidos en la bilis, enfermedad renal, septicemia, trastornos del slndrome metabolico (p. ej., slndrome X), un trastorno trombotico, procesos y enfermedades inflamatorias tales como 20 enfermedad gastrointestinal, slndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), artritis (p. ej., artritis reumatoide, osteoartritis), enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus eritematoso sistemico), esclerodermia, espondilitis anquilosante, gota y seudogota, dolor muscular: polimiositis/polimialgia reumatica/fibrositis; infeccion y artritis, artritis reumatoide juvenil, tendinitis, bursitis y otro reumatismo de tejido blando. Los ejemplos de dichas predisposiciones no geneticas incluyen pero no 25 se limitan a cirugla de derivacion cardiaca y angioplastia coronaria transluminal percutanea, que a menudo conduce a reestenosis, una forma acelerada de atersoclerosis; diabetes en mujeres, que a menudo conduce a la enfermedad del ovario poliqulstico; y enfermedad cardiovascular, que a menudo conduce a impotencia. Por consiguiente, las composiciones descritas en el presente documento se pueden usar para prevenir una enfermedad o trastorno y tratar simultaneamente otra enfermedad (p. ej., prevencion de la enfermedad del ovario poliqulstico mientras se trata 30 la diabetes; prevencion de la impotencia mientras se trata una enfermedad cardiovascular).
[0130] Las composiciones descritas en el presente documento se pueden proporcionar a un sujeto para inhibir el inicio de la resistencia a la insulina en un sujeto, basandose en criterios que incluyen, pero no se limitan a antecedentes familiares, dieta y uso de farmacos. Por ejemplo, un individuo con riesgo de desarrollar resistencia a la insulina puede creer que necesite o puede autoidentificarse o ser identificado basandose en los antecedentes
35 familiares, obesidad, diabetes, ECV y otras afecciones patologicas asociadas que incluyen depresion, enfermedades o trastornos de salud mental, alteraciones del metabolismo de la glucosa y llpidos, una dieta alta en grasas, hidratos de carbono, bajo contenido de fibra dietetica, deficiencia de nutrientes esenciales y no limitado a farmacos tales como farmaco de tipo estatinas, farmaco antiinflamatorio no esteroide, esteroide, anticonceptivo oral, hormonoterapia restitutiva, betabloqueante, agente de apertura de canales de potasio, o farmacos diureticos y 40 antidepresivos. Por consiguiente, se describe un procedimiento para inhibir el desarrollo de la resistencia a la insulina inducida por farmacos que incluye administrar un complejo de cromo hidrofilo de accion rapida y uno lipofilo de accion lenta, a un individuo que recibe una dosis simultanea de un farmaco que induce resistencia a la insulina. Ventajosamente, la cantidad de complejo de cromo administrada es una cantidad eficaz para inhibir el desarrollo de la resistencia a la insulina.
45
[0131] La administracion de una dosis eficaz de una composicion descrita en el presente documento (p. ej., histidinato de cromo y picolinato de cromo) a sujetos que tienen una dieta o toman farmacos que se han asociado con el inicio de resistencia a la insulina, inhibe o atenua realmente el inicio de la resistencia a la insulina. El aporte complementario de un complejo de cromo de accion rapida y uno de accion lenta, inhibe la induccion de la
50 resistencia a la insulina. No desarrollando resistencia a la insulina en primer lugar, el paciente no esta expuesto a las enfermedades y riesgos asociados. Ademas, no es necesario que el paciente tome medicamentos adicionales, y a veces costosos, para tratar la resistencia a la insulina y enfermedades asociadas.
[0132] Sin querer estar limitado por una teorla particular, los autores de la invention proponen que este 55 aporte complementario de combination de cromo con complejo de cromo de accion rapida y accion lenta inhibe el
que se desarrolle resistencia a la insulina mejorando la sensibilidad a la insulina y los niveles de perfiles de llpidos y disminuyendo el azucar en la sangre. Por consiguiente, se describe un procedimiento para inhibir o reducir el riesgo de resistencia a la insulina por el aporte complementario de la combinacion de cromo.
[0133] El aporte complementario de cromo incluye la administracion de un complejo de cromo de accion rapida tal como histidinato en combinacion con al menos otro complejo de cromo de accion lenta a un individuo. Ventajosamente, los complejos de cromo de accion rapida y lenta son sinteticos. La slntesis y uso de picolinatos de cromo, por ejemplo, se describe en las patentes de EE.UU. n° Re 33.988 y 5.087.623. El tripicolinato cromico esta
5 disponible en establecimientos de alimentos saludables, farmacias y otras fuentes comerciales. La slntesis y uso del polinicotinato cromico se describe en la patente de EE.UU. n° 5.194.615.
[0134] La inhibicion de la resistencia a la insulina se logra administrando una dosis eficaz de complejo de cromo de accion rapida tal como complejo de histidinato de cromo con un complejo de cromo de accion lenta tal
10 como picolinato de cromo, a un individuo por separado o como una sola composition. Un sujeto puede empezar el aporte complementario de cromo al inicio de su tratamiento con resistencia a la insulina. Alternativamente, el sujeto puede empezar el aporte complementario con un complejo de cromo despues de haber empezado el tratamiento del sujeto con resistencia a la insulina, pero antes de desarrollar la resistencia a la insulina.
15 [0135] La resistencia a la insulina es un parametro patogeno clave de la diabetes de tipo 2, y las
intervenciones cllnicas que mejoran la sensibilidad a la insulina se considera que son piedras angulares en el tratamiento integral de la enfermedad. Ademas, la relation de la resistencia a la insulina con la enfermedad cardiovascular y sus factores de riesgo asociados se han confirmado en los ultimos anos. Por lo tanto, se describen procedimientos y composiciones para impedir el desarrollo de resistencia a la insulina, que comprenden la 20 administracion de complejos de cromo de accion rapida y de accion lenta con un farmaco hipoglucemico tal como la metformina, que inhiben que se desarrolle la resistencia a la insulina. Las combinaciones de agentes farmacologicos (tales como sulfonilureas/metformina, sulfonilureas/glitazonas y metformina/glitazonas) son intervenciones farmacologicas muy eficaces que parece que disminuyen tanto los niveles de glucosa como de insulina. Ademas, hay pruebas de que la terapia triple de farmacos (p. ej., sulfonilureas/metformina/glitazonas) puede disminuir la 25 glucemia cllnica ademas de disminuir los niveles de insulina. Por lo tanto, tambien se pueden administrar composiciones que comprenden un complejo de cromo hidrofobo y un complejo de cromo hidrofilo con metformina, sulfonilureas y glitazonas o combinaciones de las mismas, a un sujeto que toma farmacos que inducen resistencia a la insulina para inhibir el inicio de dicha resistencia a la insulina.
30 [0136] La description representa la tecnologla presente en cuanto que el sujeto tiene una posibilidad de
desarrollar resistencia a la insulina o diabetes o afecciones asociadas no limitadas a enfermedad cardiovascular, obesidad, diabetes, combinacion de una o dos afecciones patologicas basadas en las directrices de la ATPIII y o debido a afecciones de salud mental tales como depresion, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y otras afecciones tales como VIH, lipodistrofia por VIH y slndrome del ovario poliqulstico. La resistencia a la insulina puede 35 deberse a antecedentes familiares, peso corporal, dieta y farmacos.
Tratamiento de enfermedades cardiovasculares
[0137] Estos son procedimientos descritos para el tratamiento o prevention de una enfermedad 40 cardiovascular, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion
que comprende, consiste esencialmente en o consiste en cromo e histidina, o un complejo de histidinato de cromo con un cromo de accion lenta y un vehlculo farmaceuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, la expresion “enfermedades cardiovasculares” se refiere a enfermedades del corazon y sistema circulatorio. Estas enfermedades a menudo estan asociadas con dislipoproteinemias y/o dislipidemias y/o hiperlipoproteinemias 45 familiares, hipercolesterolemia e hiperlipidemia. Las enfermedades cardiovasculares para las que las composiciones descritas en el presente documento son utiles para prevenirlas o tratarlas incluyen, pero no se limitan a arteriosclerosis; aterosclerosis; accidente cerebrovascular; isquemia, disfunciones del endotelio, en particular aquellas disfunciones que afectan a la elasticidad de los vasos sangulneos; enfermedad vascular periferica; cardiopatla coronaria; infarto de miocardio; infarto cerebral y reestenosis.
50
[0138] Las composiciones descritas en el presente documento, p. ej., un cromo de accion rapida tal como histidinato de cromo con un complejo de cromo de accion lenta, p. ej., picolinato de cromo, se pueden usar en procedimientos para tratar la enfermedad cardiovascular y sus patologlas relacionadas que incluyen, por ejemplo, hipertrofia, hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardica, lesiones por isquemia y reperfusion
55 en un organo, arritmia e infarto de miocardio. Se describe un procedimiento de tratamiento de enfermedades cardiovasculares en un mamlfero administrando simultaneamente al mamlfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto terapeutico cardiovascular, y un complejo de cromo hidrofilo y un complejo de cromo lipofilo. Los compuestos terapeuticos cardiovasculares adecuados para usar en procedimientos descritos en el presente documento incluyen un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de
angiotensina II, un bloqueante de canales de calcio, un agente antitrombotico, un antagonista de receptor 13- adrenergico, un vasodilatador, un diuretico, un antagonista de receptor a-adrenergico, un antioxidante, y una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el compuesto terapeutico cardiovascular es PPADS.
5 Tratamiento de dislipidemias
[0139] Tambien se describen procedimientos de tratamiento o prevention de una dislipidemia que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de la composition descrita en el presente documento, es decir un complejo de cromo hidrofilo de action rapida en combination con un complejo de
10 cromo de accion lenta o lipofilo, p. ej., complejo de histidinato de cromo, un complejo de picolinato de cromo y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
[0140] Como se usa en el presente documento, el termino “dislipidemias” se refiere a trastornos que conducen a o se ponen de manifiesto por niveles aberrantes de llpidos en la circulation. En la medida en que los
15 niveles de llpidos en la sangre son demasiado altos, las composiciones descritas en el presente documento se administran a un paciente para restablecer los niveles normales. Los niveles normales de llpidos se describen en tratados medicos conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, los niveles recomendados en la sangre de LDL, HDL, trigliceridos libres y otros parametros relacionados con el metabolismo de llpidos se pueden encontrar en el sitio web de la Asociacion Americana del Corazon y en el del Programa de Education Nacional sobre el Colesterol
20 del Instituto Nacional del Corazon, los Pulmones y la Sangre (
http://www.americanheart.org/cholesterol/about_level.html y

http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hbc_what.html, respectivamente). Actualmente, el nivel
recomendado de colesterol HDL en la sangre es superior a 35 mg/dl; el nivel recomendado de colesterol LDL en la sangre es inferior a 70 mg/dl si tienen multiples factores de riesgo; la relation de colesterol LDL:HDL recomendada
25 en la sangre es inferior a 5:1, idealmente 3,5:1; y el nivel recomendado de trigliceridos libres en la sangre es menor de 200 mg/dl.
[0141] Las dislipidemias para las que las composiciones descritas en el presente documento son utiles para prevenirlas o tratarlas incluyen hiperlipidemia y niveles bajos en la sangre del colesterol lipoprotelna de alta densidad
30 (HDL). La hiperlipidemia para prevenir o tratar mediante los compuestos descritos en el presente documento puede ser hipercolesterolemia familiar; hiperlipidemia combinada familiar; niveles o actividad de lipoprotelna lipasa reducidos o deficientes, incluyendo reducciones o deficiencias que resultan de mutaciones de la lipoprotelna lipasa; hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; niveles altos en la sangre de cuerpos ureicos (p. ej., acido beta-OH- butlrico); niveles altos en la sangre de colesterol Lp(a); niveles altos en la sangre de colesterol lipoprotelna de baja
35 densidad (LDL); niveles en la sangre de colesterol lipoprotelna de muy baja densidad (VLDL) y niveles altos en la sangre de acidos grasos no esterificados.
[0142] Se describen ademas procedimientos para alterar el metabolismo de llpidos en un paciente, p. ej., reducir la LDL en la sangre de un paciente, reducir los trigliceridos libres en la sangre de un paciente, aumentar la
40 relacion de HDL a LDL en la sangre de un paciente, e inhibir la slntesis de acidos grasos saponificados y/o no saponificados, comprendiendo dichos procedimientos administrar al paciente un compuesto o una composicion que comprende un complejo de cromo de accion rapida y un complejo de cromo de accion lenta en una cantidad eficaz para alterar el metabolismo de llpidos.
45 Tratamiento de dislipoproteinemias
[0143] Tambien se describen procedimiento para el tratamiento o prevencion de una dislipoproteinemia que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un complejo de cromo de accion rapida, un complejo de cromo de accion lenta, y un vehlculo
50 terapeutica/nutricionalmente aceptable.
[0144] Como se usa en el presente documento, el termino “dislipoproteinemias” se refiere a los trastornos que conducen a o se ponen de manifiesto por niveles aberrantes de lipoprotelnas en la circulacion. En la medida en que los niveles de lipoprotelnas en la sangre son demasiado altos, las composiciones descritas en el presente
55 documento se administran a un paciente para restablecer los niveles normales. A la inversa, en la medida en que los niveles de lipoprotelnas en la sangre son demasiado bajos, las composiciones descritas en el presente documento se administran a un paciente para restablecer los niveles normales. Los niveles normales de lipoprotelnas se describen en tratados medicos conocidos para los expertos en la materia.
[0145] Las dislipoproteinas para las que las composiciones descritas en el presente documento son utiles
para prevenirlas o tratarlas incluyen, pero no se limitan a niveles altos en la sangre de LDL; niveles altos en la sangre de apolipoproteina B (apo B); niveles altos en la sangre de Lp(a); niveles altos en la sangre de apo(a); niveles altos en la sangre de VLDL; niveles bajos en la sangre de HDL; niveles o actividad de la lipoproteina lipasa 5 reducidos o deficientes, incluyendo reducciones o deficiencias que resultan de mutaciones de la lipoproteina lipasa; hipoalfalipoproteinemia; anomalias de lipoproteinas asociadas con la diabetes; anomalias de lipoproteinas asociadas con la obesidad; anomalias de lipoproteinas asociadas con la enfermedad de Alzheimer; e hiperlipidemia combinada familiar.
10 [0146] Se describen ademas procedimientos para reducir los niveles de apo C-II en la sangre de un paciente;
reducir los niveles de apo C-III en la sangre de un paciente; elevar los niveles de HDL, proteinas asociadas, incluyendo, pero no limitadas a apo A-I, apo A-II, apo A-IV y apo E en la sangre de un paciente; elevar los niveles de apo E en la sangre de un paciente, y promover la eliminacion de trigliceridos de la sangre de un paciente, comprendiendo dichos procedimientos administrar al paciente un complejo de cromo de accion rapida y un complejo 15 de cromo de accion lenta en una cantidad eficaz para llevar a cabo dicha reduccion, elevacion o promocion, respectivamente.
Tratamiento de trastornos del metabolismo de la glucosa
20 [0147] Tambien se describen procedimientos para el tratamiento o prevention de un trastorno del
metabolismo de la glucosa, que comprende proporcionar a un sujeto con o en riesgo de desarrollar un trastorno del metabolismo de la glucosa, una cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de accion rapida y un complejo de cromo de accion lenta y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, la expresion “trastornos del metabolismo de la glucosa” se refiere a trastornos que conducen a o se 25 ponen de manifiesto por el almacenamiento y/o uso aberrante de la glucosa. En la medida en que las senales del metabolismo de la glucosa (es decir, insulina en la sangre, azucar en la sangre) son demasiado altas, se administran las composiciones descritas en el presente documento a un paciente para restablecer los niveles normales. A la inversa, en la medida en que las senales del metabolismo de la glucosa son demasiado bajas, se administran las composiciones descritas en el presente documento a un paciente para restablecer los niveles normales. Las senales 30 normales del metabolismo de la glucosa se describen en tratados medicos conocidos por los expertos en la materia.
[0148] Los trastornos del metabolismo de la glucosa para los que las composiciones descritas en el presente
documento son utiles para prevenirlos o tratarlos incluyen, pro no se limitan a tolerancia alterada a la glucosa; resistencia a la insulina; cancer de mama, colon o prostata relacionados con la resistencia a la insulina, diabetes, 35 incluyendo, pero no limitada a la diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus gestacional (DMG) y diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY); pancreatitis; hipertension; enfermedad del ovario poliquistico; lipodistrofia por VIH, desequilibrio hormonal, hipercortisolismo, disfuncion endotelial, enfermedad de Alzheimer, envejecimiento y niveles altos en la sangre de insulina y/o glucosa.
40 [0149] Se describen ademas procedimientos para alterar el metabolismo de la glucosa en un paciente, por
ejemplo para aumentar la sensibilidad a la insulina y/o consumo de oxigeno de un paciente, comprendiendo dichos procedimientos administrar al mamifero un compuesto o una composition que comprende un complejo de cromo de accion rapida o hidrofilo en combination con un complejo de cromo de accion lenta o lipofilo, en una cantidad eficaz para alterar el metabolismo de la glucosa.
45
Tratamiento de trastornos asociados con PPAR
[0150] Tambien se describen procedimientos para el tratamiento o prevencion de un trastorno asociado con
PPAR, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo 50 lipofilo y un complejo de cromo hidrofilo (p. ej., histidinato de cromo) y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, el “tratamiento o prevencion de trastornos asociados con PPAR” abarca el tratamiento o prevencion de la artritis reumatoide; esclerosis multiple; psoriasis; enfermedades inflamatorias intestinales; cancer de mama, colon o prostata; niveles bajos en la sangre de HDL; niveles bajos en la sangre, linfa y Kquido cefalorraquideo de apo E; niveles bajos en la sangre, linfa y liquido cefalorraquideo de apo A-I; niveles altos 55 en la sangre de VLDL; niveles altos en la sangre de LDL; niveles altos en la sangre de trigliceridos; niveles altos en la sangre de apo B; niveles altos en la sangre de apo C-III y relation reducida de lipasa hepatica post-heparina a actividad de lipoproteina lipasa. La HDL puede estar elevada en la linfa y/o liquido cefalorraquideo.
Tratamiento de enfermedades renales
[0151] Se describen ademas procedimientos para el tratamiento o prevencion de una enfermedad renal, que
comprenden administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un complejo de cromo de accion rapida y un complejo de cromo de accion lenta y un vehlculo farmaceuticamente 5 aceptable. Las enfermedades renales que se pueden tratar mediante los compuestos descritos en el presente documento incluyen enfermedades glomerulares (incluyendo, pero no limitadas a glomerulonefritis aguda y cronica, glomerulonefritis rapidamente progresiva, slndrome nefrotico, glomerulonefritis proliferativa focal, lesiones glomerulares asociada con la enfermedad sistemica, tales como el lupus eritematoso sistemico, slndrome de Goodpasture, mieloma multiple, diabetes, neoplasia, enfermedad de celulas falciformes, y enfermedades 10 inflamatorias cronicas), enfermedades tubulares (incluyendo, pero no limitadas a la necrosis tubular aguda e insuficiencia renal aguda, enfermedad renal poliqulstica del rinon en esponja medular, enfermedad qulstica medular, diabetes nefrogenica, y acidosis tubular renal), enfermedades tubulointersticiales (incluyendo pero no limitadas a, pielonefritis, nefritis tubulointersticial inducida por farmacos y toxinas, nefropatla hipercalcemica, y nefropatla hipopotasemica), insuficiencia renal aguda y rapidamente progresiva, insuficiencia renal cronica, nefrolitiasis, o 15 tumores (incluyendo, pero no limitados a carcinoma de celulas renales y nefroblastoma). Las enfermedades renales que se pueden tratar mediante los compuestos de la presente invention son enfermedades vasculares, incluyendo pero no limitadas a la hipertension, nefroesclerosis, anemia hemolltica microangiopatica, enfermedad renal ateroembolica, necrosis cortical difusa e infartos renales.
20 Tratamiento del cancer
[0152] Se describen en el presente documento procedimientos para el tratamiento o prevencion del cancer, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un complejo de cromo de accion rapida tal como histidinato de cromo, un complejo de cromo de accion
25 lenta tal como picolinato de cromo, y un vehlculo farmaceuticamente aceptable. Los tipos de cancer que se pueden tratar usando el aporte complementario de la combination de cromo incluyen, pero no se limitan a fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, mesotelioma sinovioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, cancer de colon, cancer colorrectal, cancer de rinon, cancer de pancreas, cancer de hueso, 30 cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, cancer de esofago, cancer de estomago, cancer oral, cancer nasal, cancer de garganta, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas basales, adenocarcinoma, carcinoma de glandulas sudorlparas, carcinoma de glandulas sebaceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogenico, carcinoma de celulas renales, hepatoma, carcinoma de conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cancer de 35 cuello uterino, cancer de utero, cancer testicular, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma de vejiga, cancer de pulmon, carcinoma epitelial, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acustico, oligodendroglioma, meningioma, cancer de piel, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, cancer transmitido por la sangre, incluyendo, pero no limitado a: leucemia de linfoblastica aguda linfocitos B, leucemia linfoblastica aguda de linfocitos T, leucemia 40 mieloblastica aguda, "LMA", leucemia promielocltica aguda "APL", leucemia monoblastica aguda, leucemia eritroleucemica aguda, leucemia megacarioblastica aguda, leucemia mielomonocltica aguda, leucemia no linfocltica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mieloide cronica, "LMC", leucemia linfocltica cronica, "CLL", leucemia de celulas pilosas, mieloma multiple, leucemias aguda y cronica, leucemias mieloides linfoblasticas, leucemias mieloclticas linfoclticas, linfomas: tales como enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma 45 multiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de cadena pesada, y policitemia vera.
[0153] El cancer incluyendo, pero no limitado a tumor, metastasis o cualquier enfermedad o trastorno caracterizado por el crecimiento incontrolado de celulas, se puede tratar o prevenir por aporte complementario de combinacion de cromo como se describe en el presente documento.
50
Tratamiento de otras enfermedades
[0154] Tambien se describen procedimientos para el tratamiento o prevencion de la enfermedad de Alzheimer, slndrome X, septicemia, trastornos tromboticos, obesidad, pancreatitis, hipertension, inflamacion e
55 impotencia, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende, consiste esencialmente en o consiste en un complejo de cromo de accion rapida, un complejo de cromo de accion lenta, y un vehlculo nutricionalmente aceptable.
[0155] Como se usa en el presente documento, el “tratamiento o prevencion de la enfermedad de Alzheimer”
abarca el tratamiento o prevencion de anomallas de lipoprotelnas asociadas con la enfermedad de Alzheimer.
[0156] Como se usa en el presente documento, el “tratamiento o prevencion del slndrome X o slndrome metabolico” abarca el tratamiento o prevencion de un slntoma del mismo, incluyendo, pero no limitado a la tolerancia
5 alterada a la glucosa, hipertension y dislipidemia/dislipoproteinemia.
[0157] Como se usa en el presente documento, el “tratamiento o prevencion de la septicemia” abarca el tratamiento o prevencion del choque septico.
10 [0158] Como se usa en el presente documento, el “tratamiento o prevencion de trastornos tromboticos”
abarca el tratamiento o prevencion de niveles altos en la sangre de fibrinogeno y promocion de fibrinolisis.
[0159] Ademas del tratamiento o prevencion de la obesidad, las composiciones descritas en el presente documento se pueden administrar a un individuo para promover la reduccion de peso del individuo.
15
[0160] Como se usa en el presente documento, el “tratamiento o prevencion de la nefropatla diabetica” abarca el tratamiento o prevencion de enfermedad renal que se desarrolla como resultado de la diabetes mellitus (DM). La DM es un trastorno en el que el cuerpo no es capaz de metabolizar hidratos de carbono (p. ej., almidones de alimentos, azucares, celulosa) de forma adecuada. La enfermedad se caracteriza por cantidades excesivas de
20 azucar en la sangre (hiperglucemia) y la orina; production y/o uso inadecuados de insulina; y por sed, hambre y perdida de peso. Por lo tanto, las composiciones descritas en el presente documento tambien se pueden usar para tratar o prevenir la diabetes mellitus.
[0161] Como se usa en el presente documento, el “tratamiento o prevencion de la retinopatla diabetica” 25 abarca el tratamiento o prevencion de complicaciones de la diabetes que conducen o causan ceguera. La retinopatla
diabetica se produce cuando la diabetes dana los pequenos vasos sangulneos dentro de la retina, el tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo.
[0162] Como se usa en el presente documento, el “tratamiento o prevencion de la impotencia” abarca el 30 tratamiento o prevencion de la disfuncion erectil, que abarca la incapacidad repetida de conseguir o mantener una
erection firme suficiente para la relation sexual. La palabra “impotencia” tambien se puede usar para describir otros problemas que interfieren con la relacion sexual y reproduction, tales como la falta de deseo sexual y problemas con la eyaculacion u orgasmo. La expresion “tratamiento o prevencion de la impotencia” incluye, pero no se limita a la impotencia que se produce como resultado del dano a nervios, arterias, musculos lisos y tejidos fibrosos, o como 35 resultado de una enfermedad, tal como, pero no limitada a diabetes, enfermedad renal, alcoholismo cronico, esclerosis multiple, aterosclerosis, enfermedad vascular y enfermedad neurologica.
[0163] Como se usa en el presente documento, el “tratamiento o prevencion de la hipertension” abarca el tratamiento o prevencion del flujo de sangre a traves de vasos con una fuerza mayor de lo normal, que tensa el
40 corazon; dana las arterias; y aumenta el riesgo de ataque cardiaco, accidente cerebrovascular y problemas renales. El termino hipertension incluye, pero no se limita a enfermedad cardiovascular, hipertension esencial, hiperpiesia, hiperpiesis, hipertension maligna, hipertension secundaria, o seudohipertension de bata blanca.
[0164] Como se usa en el presente documento, el “tratamiento o prevencion de la inflamacion” abarca el 45 tratamiento o prevencion de enfermedades inflamatorias incluyendo, pero no limitadas a trastornos inflamatorios
cronicos de las articulaciones incluyendo la artritis, p. ej., artritis reumatoide y osteoartritis; slndrome de dificultad respiratoria, enfermedades inflamatorias del intestino tales como ileitis, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; y trastornos pulmonares inflamatorios como asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica, trastornos inflamatorios del ojo tales como distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, uveitis, oftalmitis simpatica y endoftalmitis; trastornos 50 inflamatorios de la encia, p. ej., periodontitis y gingivitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del rinon, incluyendo glomerulonefritis y nefrosis; trastornos inflamatorios de la piel incluyendo acne, esclerodermatitis, psoriasis, eczema, fotoenvejecimiento y arrugas; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo la neurodegeneracion relacionada con el SIDA, accidente cerebrovascular, traumatismo neuronal, enfermedad de Alzheimer, encefalomielitis y encefalitis viral o autoinmunitaria; enfermedades autoinmunitarias 55 incluyendo vasculitis mediada por inmunocomplejos, lupus eritematoso sistemico; lupus eritematoso sistemico (LES); y enfermedades inflamatorias del corazon tales como cardiomiopatia.
Terapia de combination
[0165] Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden usar en terapia de
combinacion con al menos otro agente terapeutico. El aporte complementario de combinacion de cromo descrito en el presente documento (p. ej., un complejo de cromo de accion rapida y un complejo de cromo de accion lenta) y el agente terapeutico pueden actuar de forma aditiva, o mas preferiblemente, sinergica. El aporte complementario de 5 combinacion de cromo descrito en el presente documento se puede administrar simultaneamente con la administracion de otro agente terapeutico, que puede ser parte del mismo aporte complementario de combinacion de cromo descrito en el presente documento o una composition diferente. Alternativamente, se administran tanto un complejo de cromo hidrofilo como un complejo de cromo lipofilo antes o posteriormente a la administracion de otro agente terapeutico. Puesto que muchos de los trastornos para los que las composiciones descritas en el presente 10 documento son utiles para tratar son enfermedades cronicas, la terapia de combinacion puede implicar alternar entre la administracion de un aporte complementario de combinacion de cromo y una composicion que comprende otro agente terapeutico, p. ej., para minimizar la toxicidad asociada con un farmaco particular. La duration de la administracion de cada farmaco o agente terapeutico puede ser, p. ej., un mes, 3 meses, 6 meses o un ano. Cuando una composicion descrita en el presente documento se administra simultaneamente con otro agente terapeutico que 15 produce potencialmente efectos secundarios adversos incluyendo, pero no limitados a toxicidad, el agente terapeutico se puede administrar ventajosamente con una dosis que esta por debajo del umbral al que se produce el efecto adverso. Las dosis estandar para los compuestos descritos a continuation son conocidas para los expertos en la materia.
20 [0166] El aporte complementario de combinacion de cromo se puede administrar junto con una estatina. Las
estatinas para usar en combinacion con los compuestos y composiciones descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina, y cerivastatina.
[0167] El aporte complementario de combinacion de cromo tambien se puede administrar junto con un
25 agonista de PPAR, por ejemplo, una tiazolidinodiona o un fibrato. Las tiazolidinodionas para usar en combinacion con los compuestos y composiciones descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a 5-((4-(2- (metil-2- piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinodiona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, WAY 120.744, englitazona, AD 5075, darglitazona, y rosiglitazona. Los fibratos para usa en combinacion con los compuestos y composiciones descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a gemfibrozil, fenofibrato, clofibrato o 30 ciprofibrato. Como se ha mencionado previamente, una cantidad terapeuticamente eficaz de un fibrato o tiazolidinodiona a menudo tiene efectos secundarios toxicos. Por consiguiente, cuando se administra un aporte complementario de combinacion de cromo en combinacion con un agonista de PPAR, la dosis del agonista de PPAR preferiblemente es inferior a la que va acompanada de efectos secundarios toxicos.
35 [0168] El aporte complementario de combinacion de cromo tambien se puede administrar junto con una
resina de union a acidos biliares. Las resinas de union a acidos biliares para usar en combinacion con los compuestos y composiciones descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a colesterilamina e hidrocloruro de colestipol. Las presentes composiciones tambien se pueden administrar junto con niacina o acido nicotlnico. Las presentes composiciones tambien se pueden administrar junto con un agonista de RXR. Los 40 agonistas de RXR para usar en combinacion con las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a LG 100268, LGD 1069, acido 9-cis-retinoico, acido 2-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro- 2-naftil)ci clopropil) piridina-5-carboxllico o acido 4-((3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-
carbonil)benzoico. El aporte complementario de combinacion de cromo tambien se puede administrar junto con un farmaco antiobesidad. Los farmacos antiobesidad para usar en combinacion con el aporte complementario de 45 combinacion de cromo descrito en el presente documento incluyen, pero no se limitan a agonistas del receptor 13- adrenergico, preferiblemente agonistas del receptor 3 3, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, bupropion, fluoxetina y fentermina. El aporte complementario de combinacion de cromo tambien se puede administrar junto con una hormona. Las hormonas para usar en combinacion con las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a hormona tiroidea, estrogeno e insulina. Las insulinas preferidas incluyen, pero no se 50 limitan a insulina inyectable, insulina transdermica, insulina inhalada o cualquier combinacion de las mismas. Como una alternativa a la insulina, se puede usar un derivado de insulina, secretagogo, sensibilizador o mimetico. Los secretagogos de insulina para usar en combinacion con el aporte complementario de combinacion de cromo descrito en el presente documento incluyen, pero no se limitan a forskolina, dibutril cAMP o isobutilmetilxantina (IBMX).
55 [0169] El aporte complementario de combinacion de cromo tambien se puede administrar junto con un
inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 (“PDE5”) para tratar o prevenir trastornos tales como, pero no limitados a impotencia. En una realizacion particular, la combinacion es una combinacion sinergica de un aporte complementario de combinacion de cromo y un inhibidor de PDE5.
[0170] Las presentes composiciones tambien se pueden administrar junto con una tirfostina o un analogo de
la misma. Las tirfostinas para usar con el aporte complementario de combinacion de cromo incluyen, pero no se limitan a tirfostina 51.
5 [0171] Las presentes composiciones tambien se pueden administrar junto con farmacos basados en
sulfonilureas. Los farmacos basados en sulfonilureas para usar en el aporte complementario de combinacion de cromo descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a glisoxepida, gliburida, acetohexamida, clorpropamida, glibomurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida y tolciclamida. El aporte complementario de combinacion de cromo tambien se puede administrar junto con biguanida. 10 Las biguanidas para usar en combinacion con las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a metformina, fenformina y buformina.
[0172] El aporte complementario de combinacion de cromo tambien se puede administrar junto con un
inhibidor de a-glucosidasa. Los inhibidores de a-glucosidasa para usar en combinacion con el aporte
15 complementario de combinacion de cromo incluyen, pero no se limitan a acarbosa y miglitol.
[0173] El aporte complementario de combinacion de cromo tambien se puede administrar junto con un agonista de apo A-I. En una realization el agonista de apo A-I es la forma Milano de la apo A-I (apo A-IM). La apo AIM para administrar junto con el aporte complementario de combinacion de cromo se puede producir por el
20 procedimiento de la patente de EE.UU. n° 5.721.114 de Abrahamsen. El agonista de la apo A-I puede ser un agonista peptldico. El agonista peptldico de la apo A-I para administrar en combinacion con el aporte
complementario de combinacion de cromo puede ser un peptido de las patentes de EE.UU. n° 6.004.925 o 6.037.323 de Dasseux.
25 [0174] El aporte complementario de combinacion de cromo tambien se puede administrar junto con la
apolipoprotelna E (apo E).
[0175] El aporte complementario de combinacion de cromo se puede administrar junto con un farmaco elevador de la HDL; un potenciador de la HDL; o un regulador de la apolipoprotelna A-I, apolipoprotelna A-IV y/o
30 genes de apolipoprotelna.
[0176] El otro agente terapeutico puede ser un agente antiemetico. Los agentes antiemeticos adecuados
incluyen, pero no se limitan a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina,
trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetil-leucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron,
35 benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metallatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida,
tetrahidrocanabinoles, tietilperazina, tioproperazina y tropisetron.
[0177] El otro agente terapeutico puede ser un factor estimulador de colonias hematopoyeticas. Los factores 40 estimuladores de colonias hematopoyeticas incluyen, pero no se limitan a filgrastim, sargramostima, molgramostima
y eritropoietina a.
[0178] El otro agente terapeutico puede ser un agente analgesico opiaceo o no opiaceo. Los agentes analgesicos opiaceos incluyen, pero no se limitan a morfina, herorlna, hidromofrona, hidrocodona, oximorfona,
45 oxicodona, metopon, apomorfina, normorfina, etorfina, buprenorfina, meperidina, lopermida, anileridina, etoheptazina, piminidina, betaprodina, difenoxilato, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo, levorfanol, dextrometorfano, fenazocina, pentazocina, ciclazocina, metadona, isomethdona y propoxifeno. Los agentes
analgesicos no opiaceos adecuados incluyen, pero no se limitan a aspirina, celecoxib, rofecoxib, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, indometacina, ketorolaco, meclofenamato, 50 acido mefanamico, nabumetona, naproxeno, piroxicam y sulindaco.
Terapia de combinacion de enfermedades cardiovasculares
[0179] El aporte complementario de combinacion de cromo (p. ej., complejo de cromo de action lenta y 55 complejo de cromo de accion rapida) se puede administrar junto con un farmaco cardiovascular conocido. Los
farmacos cardiovasculares para usar en combinacion con el aporte complementario de combinacion de cromo para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a farmacos antiadrenergicos perifericos, farmacos antihipertensores que actuan centralmente (p.ej., metildopa, metildopa-HCl), vasodilatadores directos antihipertensores (p. ej., diazoxida, hidralazina HCl), farmacos que afectan al sistema de renina-angiotensina,
vasodilatadores perifericos, fentolamina, farmacos antiangina, glucosidos cardiacos, inodilatadores (p. ej., aminona, milrinona, enoximona, fenoximona, imazodan, sulmazol), farmacos antidisrltmicos, bloqueantes de la entrada de calcio, ranitina, bosentan, y rezulina.
5 Usos quirurgicos
[0180] Las enfermedades cardiovasculares tales como la aterosclerosis a menudo requieren procedimientos
quirurgicos tales como la angioplastia. La angioplastia a menudo va acompanada por la colocacion de un estructura metalica en forma de tubo llamada una “endoprotesis vascular” en una arteria coronaria danada. Para afecciones 10 mas graves, puede ser necesaria la cirugla a corazon abierto tal como la cirugla de derivacion coronaria. Estos procedimientos quirurgicos implican el uso de dispositivos quirurgicos invasivos y/o implantes, y estan asociados con un riesgo alto de reestenosis y trombosis. Por consiguiente, el aporte complementario de combinacion de cromo descrito en el presente documento (es decir, un complejo de cromo lipofilo y un complejo de cromo hidrofilo) se puede usar como recubrimientos en dispositivos quirurgicos (p. ej., cateteres) e implantes (p. ej., endoprotesis 15 vascular) para reducir el riesgo de reestenosis y trombosis asociados con los procedimientos invasivos usados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Uso veterinario y en ganado
20 [0181] El aporte complementario de combinacion de cromo (es decir, un complejo de cromo lipofilo y un
complejo de cromo hidrofilo) se puede administrar a un animal o animal no humano para uso veterinario para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento.
[0182] El animal no humano puede ser una mascota domestica o un animal de ganaderla. Preferiblemente, el 25 animal no humano es un mamlfero, lo mas preferiblemente una vaca, caballo, oveja, cerdo, gato, perro, raton, rata,
conejo o cobaya. Alternativamente, el animal no humano puede ser una especie de ave de corral, lo mas preferiblemente un pollo, pavo, pato, ganso o codorniz.
[0183] Ademas de los usos veterinarios, el aporte complementario de combinacion de cromo descrito en el 30 presente documento se puede usar para reducir el contenido de grasa del ganado para producir carnes mas magras.
Alternativamente, el aporte complementario de combinacion de cromo descrito en el presente documento se puede usar para reducir el contenido de colesterol de huevos, administrando los compuestos a una hembra de pollo, codorniz o pato. Para usos animales no humanos, las composiciones descritas en el presente documento se pueden administrar por la alimentacion de los animales o por via oral como una composicion en pocion.
35
Administration y composiciones terapeuticas/profilacticas
[0184] Debido a la actividad del aporte complementario de combinacion de cromo descrito en el presente documento, son utiles en medicina veterinaria y humana. Como se ha descrito antes, el aporte complementario de
40 combinacion de cromo descrito en el presente documento es util para el tratamiento o prevention del slndrome cardiometabolico, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, cancer, enfermedad cardiovascular, nefropatla diabetica, retinopatla diabetica, un trastorno del metabolismo de la glucosa, dislipidemia, dislipoproteinemia, hipertension, impotencia, inflamacion, resistencia a la insulina, elimination de llpidos en la bilis, modulation de protelna C reactiva, obesidad, eliminacion de oxisteroles en la bilis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, un 45 trastorno asociado con el receptor activado por el proliferador de peroxisomas, eliminacion de fosfollpidos en la bilis, enfermedad renal, septicemia, trastornos del slndrome metabolico (p. ej., slndrome X), un trastorno trombotico, potenciacion de la production de bilis, potenciacion del transporte inverso de llpidos, procesos y enfermedades inflamatorias tales como enfermedad gastrointestinal, slndrome del intestino irritable (SIl), enfermedad inflamatoria del intestino (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), artritis (p. ej., artritis reumatoide, osteoartritis), 50 enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus eritematoso sistemico), esclerodermia, espondilitis anquilosante, gota y seudogota, dolor muscular: polimiositis/polimialgia reumatica/fibrositis; infection y artritis, artritis reumatoide juvenil, tendinitis, bursitis y/u otro reumatismo de tejido blando.
[0185] Se describen en el presente documento procedimientos de tratamiento y profilaxis de las afecciones 55 citadas antes, proporcionando a un sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un complejo de cromo de action
rapida y un complejo de cromo de accion lenta como se describe en el presente documento. En los diferentes procedimientos descritos en el presente documento, el sujeto puede ser un mamlfero tal como un animal que incluye, pero no se limita, a un animal tal como una vaca, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, raton, rata, conejo, cobaya, etc., y lo mas preferiblemente un ser humano.
[0186] El aporte complementario de combinacion de cromo descrito en el presente documento es util para procedimientos para el tratamiento de la diabetes y patologlas relacionadas, enfermedades cardiovasculares y relacionadas, tales como, por ejemplo, retinopatla diabetica, nefropatla diabetica, neuropatla diabetica, problemas
5 de los pies por diabetes, infecciones e inflamaciones por diabetes, diabetes con complicaciones cardiovasculares tales como hipertrofia, hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardica, lesiones por isquemia y reperfusion en un organo, arritmia, e infarto de miocardio. Se describe un procedimiento para tratar la enfermedad cardiovascular en un mamlfero administrando simultaneamente al mamlfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un aporte complementario de combinacion de cromo descrito en el presente documento (p. ej., un complejo de 10 cromo lipofilo y un complejo de cromo hidrofilo) y un compuesto terapeutico cardiovascular tal como cromo histidina o complejo de cromo. Los compuestos terapeuticos cardiovasculares adecuados para usar en procedimientos descritos en el presente documento incluyen un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueante de canales de calcio, un agente antitrombotico, un antagonista de receptor 13-adrenergico, un vasodilatador, un diuretico, un antagonista de receptor a-adrenergico, un antioxidante, y 15 una mezcla de los mismos.
[0187] El aporte complementario de combinacion de cromo descrito en el presente documento es util para los procedimientos de tratamiento de la obesidad y patologlas relacionadas, obesidad relacionada con complicaciones tales como la diabetes, factores de riesgo de la diabetes, resistencia a leptina, distribucion de grasa abdominal,
20 enfermedad cardiovascular y sus patologlas relacionadas, enfermedades cardiovasculares y relacionadas, tales como, por ejemplo, hipertrofia, hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardica, lesiones por isquemia y reperfusion en un organo, arritmia, e infarto de miocardio. Se describe un procedimiento para tratar la obesidad y sus complicaciones asociadas tales como la diabetes, enfermedad cardiovascular y resistencia a la insulina en un mamlfero, administrando simultaneamente al mamlfero una cantidad terapeuticamente eficaz de un 25 aporte complementario de combinacion de cromo (p. ej., un complejo de cromo lipofilo y un complejo de cromo hidrofilo) y un compuesto terapeutico cardiovascular. Los compuestos terapeuticos cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueante de canales de calcio, un agente antitrombotico, un antagonista de receptor 13-adrenergico, un vasodilatador, un diuretico, un antagonista de receptor a-adrenergico, un antioxidante, farmacos 30 antihiperglucemicos, insulina, farmacos antiobesidad, antidepresivos, etc., y una mezcla de los mismos.
[0188] La presente invencion se describe ademas en los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan con fines ilustrativos.
35 EJEMPLO 1
La combinacion de picolinato de cromo/histidinato de cromo mejora la absorcion de glucosa in vitro
[0189] El siguiente ejemplo describe experimentos que comparaban los efectos del aporte complementario de 40 cromo en la forma de picolinato de cromo frente a la combinacion de picolinato de cromo:histidinato de cromo (1:1
cromo elemental) en la absorcion de glucosa en celulas de musculo esqueletico. Las cantidades de picolinato de cromo y de la combinacion se ajustaron para as! proporcionar cantidades equimolares de cromo elemental. Para la combinacion, 50% del cromo elemental se proporciono en forma de picolinato de cromo y 50% se proporciono en forma de histidinato de cromo. Para evaluar la absorcion de glucosa, se anadio [3H]C-desoxiglucosa a los cultivos de 45 musculo esqueletico, en medio con o sin insulina y con o sin el aporte complementario de cromo indicado. Se calculo la absorcion de glucosa marcada por las celulas.
[0190] La figura 1 muestra el porcentaje de aumento en la absorcion de glucosa en cultivos que reciben aporte complementario de cromo frente a cultivos sin aporte complementario de cromo, en presencia y ausencia de
50 insulina. Tanto el picolinato de cromo como la combinacion de picolinato de cromo/histidinato de cromo estimulaban la absorcion de glucosa en celulas estimuladas con insulina. La combinacion potenciaba la absorcion tanto en los cultivos basales como en los estimulados con insulina en un grado mayor que el picolinato de cromo, incluso aunque los cultivos se trataron con cantidades equivalentes de cromo elemental.
55 EJEMPLO 2
La combinacion de picolinato de cromo/histidinato de cromo mejora de forma sinergica los niveles de glucosa, niveles de colesterol, niveles de trigliceridos y niveles de acidos grasos libres in vivo
[0191] El siguiente ejemplo describe una serie de experimentos que comparaban los efectos del aporte complementario de cromo en forma de picolinato de cromo, histidinato de cromo y una combination de picolinato de cromo/histidinato de cromo en diferentes funciones metabolicas en ratas alimentadas con dietas normales y con alto contenido en grasas.
5
[0192] Las ratas Wistar se criaron a una temperatura de (22 ± 2°C), humedad (55 ± 5%) y un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 h. Se proporciono alimento en pelets y agua a voluntad.
[0193] Las ratas se asignaron aleatoriamente a uno de 8 grupos de tratamiento.
10
Grupo 1: Las ratas de control se alimentaron con una dieta estandar (12% de calorlas como grasa) durante 12 semanas.
Grupo 2: Las ratas se alimentaron con dieta estandar con picolinato de cromo (14,3 pg, que proporcionan 1,43 pg de 15 cromo) incluido en el agua durante 12 semanas.
Grupo 3: Las ratas se alimentaron con dieta estandar con histidinato de cromo (19,7 pg, que proporcionan 1,43 pg de cromo) incluido en el agua durante 12 semanas.
20 Grupo 4: Las ratas se alimentaron con dieta estandar con picolinato de cromo (7,15 pg) e histidinato de cromo (9,85 pg) que proporcionan 1,43 pg de cromo total, incluido en el agua durante 12 semanas.
Grupo 5: Las ratas se alimentaron con una dieta alta en grasas (40% de las calorlas como grasa) durante 12 semanas.
25
Grupo 6: Las ratas se alimentaron con una dieta alta en grasas (40% de las calorlas como grasa) y con picolinato de cromo (14,3 pg, que proporcionan 1,43 pg de cromo) incluido en el agua durante 12 semanas.
Grupo 7: Las ratas se alimentaron con una dieta alta en grasas (40% de las calorlas como grasa) y con histidinato 30 de cromo (19,7 pg, que proporcionan 1,43 pg de cromo) incluido en el agua durante 12 semanas.
Grupo 8: Las ratas se alimentaron con una dieta alta en grasas (40% de las calorlas como grasa) y con picolinato de cromo (7,15 pg) e histidinato de cromo (9,85 pg) que proporcionan 1,43 pg de cromo total, incluido en el agua durante 12 semanas.
35
[0194] Se midieron el peso corporal, niveles de glucosa en el suero, Indice de sensibilidad a la insulina compuesto (CISI), colesterol en el suero, trigliceridos en el suero y acidos grasos libres en el suero. Los niveles iniciales para las ratas de control (sin aporte complementario de cromo) que se alimentaron con dietas normal o con alto contenido en grasas se muestran en la tabla 1, a continuation.
40
Tabla 1
Ratas normales Ratas con dieta alta en grasas
Peso corporal (g)
277 317
Glucosa en el suero (mg/dl)
100 130
CISI (mg/dl)
2,7 1,6
Colesterol en el suero (mg/dl)
58 112
Trigliceridos en el suero (mg/dl)
46 107
Acidos grasos libres (mmol/l)
1,4 3,1
[0195] Se midieron los niveles de glucosa en el suero, niveles de colesterol en el suero, niveles de trigliceridos en el suero y niveles de acidos grasos libres, en todos los grupos despues de 12 semanas. Los datos se
45 presentan en las figuras 2A-5B.
[0196] El histidinato de cromo disminuyo los niveles de glucosa en el suero tanto en las ratas alimentadas con dieta normal como con alto contenido en grasa en un grado significativamente mayor que el picolinato de cromo. Sorprendentemente, el grupo de tratamiento que recibio picolinato de cromo/histidinato de cromo (en la misma
50 cantidad total de cromo elemental que la proporcionada por el picolinato de cromo o histidinato de cromo solos) presento una reduction significativamente mayor de los niveles de glucosa en el suero que los grupos de tratamiento que recibieron aporte complementario de cromo en la forma del cromo de picolinato de cromo o histidinato de cromo
solos. Figuras 2A y 2B. El efecto sinergico de la combinacion no se podrla haber predicho.
[0197] El picolinato de cromo, histidinato de cromo y la combinacion de picolinato de cromo/histidinato de cromo produjo una disminucion significativa en los niveles de colesterol total en el suero en ratas alimentadas con
5 una dieta normal. Figura 3A. Sorprendentemente, el grupo de tratamiento que recibio el picolinato de cromo/histidinato de cromo (en la misma cantidad total de cromo elemental que la proporcionada por el picolinato de cromo o histidinato de cromo solos) tuvo niveles de colesterol en el suero significativamente menores que los grupos de tratamiento que recibieron el aporte complementario de cromo en la forma del cromo de picolinato de cromo o histidinato de cromo solos. Figura 3b. El efecto sinergico de la combinacion no se podrla haber predicho.
10
[0198] El picolinato de cromo, histidinato de cromo y la combinacion de picolinato de cromo/histidinato de cromo produjo una disminucion significativa en los niveles de trigliceridos en el suero en ratas alimentadas con una dieta normal o con alto contenido en grasas. Figuras 4A y 4B. Sorprendentemente, el grupo de tratamiento que recibio el picolinato de cromo/histidinato de cromo (en la misma cantidad total de cromo elemental que la
15 proporcionada por el picolinato de cromo o histidinato de cromo solos) tuvo niveles de trigliceridos en el suero significativamente menores que los grupos de tratamiento que recibieron el aporte complementario de cromo en la forma del cromo de picolinato de cromo o histidinato de cromo solos. Figura 4B. El efecto sinergico de la combinacion no se podrla haber predicho.
20 [0199] El picolinato de cromo, histidinato de cromo y la combinacion de picolinato de cromo/histidinato de
cromo produjo una disminucion significativa en los niveles de acidos grasos libres en el suero en ratas alimentadas con una dieta normal o con alto contenido en grasas. Figuras 5A y 5B. Sorprendentemente, el grupo de tratamiento que recibio el picolinato de cromo/histidinato de cromo (en la misma cantidad total de cromo elemental que la proporcionada por el picolinato de cromo o histidinato de cromo solos) tuvo niveles de acidos grasos libres en el
25 suero significativamente menores que los grupos de tratamiento que recibieron el aporte complementario de cromo en la forma del cromo de picolinato de cromo o histidinato de cromo solos. Figura 5B. El efecto sinergico de la combinacion no se podrla haber predicho.
EJEMPLO 3
30
Aporte complementario de combinacion de cromo para lograr la liberation sostenida del cromo
[0200] El aporte complementario de la combinacion con un complejo de cromo de action rapida y un complejo de cromo de accion lenta produce la liberacion sostenida del cromo a lo largo de un periodo de tiempo.
35 Mas especlficamente, el aporte complementario de combinacion de cromo es util para lograr la absorcion de cromo sostenida, prolongada, en un individuo que lo necesite. El aporte complementario de cromo tiene muchas indicaciones terapeuticas. Por ejemplo, el cromo se ha asociado con la mejora del metabolismo de la glucosa, la mitigation de la resistencia a la insulina, mejora de los slntomas asociados con la hiperglucemia, mejora de los perfiles de llpidos, promotion de la masa corporal magra y la reduction de la obesidad.
40
[0201] Uno de los aspectos sorprendentes de la presente invention es el descubrimiento de que el aporte complementario de la combinacion de cromo con un complejo de cromo hidrofilo y un complejo de cromo lipofilo produce un efecto mayor que el aditivo para mejorar algunas de las enfermedades, afecciones y slntomas asociados descritos antes. Sin querer estar ligados por una teorla particular, se cree que los efectos sinergicos observados con
45 la terapia de combinacion de cromo se pueden atribuir a lograr la rapida absorcion del cromo por el aporte complementario del complejo de cromo hidrofilo y la absorcion sostenida a largo plazo por el aporte complementario del complejo de cromo lipofilo. Mediante la combinacion de un complejo de cromo de accion rapida con un complejo de cromo de accion lenta, se consigue la absorcion sostenida, prolongada de cromo por un individuo que lo necesite.
50 [0202] Se identifica un individuo que presenta metabolismo de glucosa malo (p. ej., se autoidentifica o se
identifica por otros medios). Se administra al individuo un complemento nutricional que comprende una dosis eficaz de histidinato de cromo y una dosis eficaz de picolinato de cromo. Se vigila el metabolismo de la glucosa y se observa una mejora en el metabolismo de la glucosa.
55 [0203] Se identifica un individuo con resistencia a la insulina (p. ej., se autoidentifica o se identifica por otros
medios). Se administra al individuo una bebida dietetica que comprende una dosis eficaz de histidinato de cromo y una dosis eficaz de picolinato de cromo. Se vigila la respuesta del individuo a la insulina. El aporte complementario con histidinato de cromo y picolinato de cromo produce una mejora en la sensibilidad a la insulina.
[0204] Como se usa en las siguientes reivindicaciones y a lo largo de esta descripcion, por la frase “consiste
esencialmente en” se entiende que incluye cualesquiera elementos citados despues de la frase, y limitado a otros elementos que no interfieren con o contribuyen a la actividad o accion especificada en la descripcion para los elementos citados. Por lo tanto, la frase “que consiste esencialmente en” indica que se requieren o son obligatorios 5 los elementos citados, pero que otros elementos son opcionales y pueden o no estar presentes dependiendo de si afectan o no a la actividad o accion de los elementos citados.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion para administrar cromo a lo largo de un periodo de tiempo, que comprende histidinato de cromo y picolinato de cromo.
    5
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que dicha composicion consiste esencialmente en histidinato de cromo y picolinato de cromo.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, en la que el picolinato de cromo es 10 tripicolinato de cromo.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que ademas comprende un vehlculo nutricionalmente aceptable.
    15 5. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo, en los que dicho primer complejo de
    cromo es absorbido mas rapidamente que dicho segundo complejo de cromo y dicho segundo complejo de cromo es absorbido mas lentamente que dicho primer complejo de cromo, para usar como un medicamento, y en los que dicho primer complejo de cromo es histidinato de cromo y en los que dicho complejo de cromo es picolinato de cromo.
    20
  5. 6. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para reducir los niveles de glucosa preprandial y posprandial, que comprende:
    coadministrar una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto, y en los que dicho primer complejo de cromo es 25 histidinato de cromo y en los que dicho segundo complejo de cromo es picolinato de cromo.
  6. 7. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para reducir la hiperglucemia o estabilizar los niveles de glucosa en el suero, que comprende:
    30 coadministrar una cantidad sinergicamente eficaz a un sujeto, y en los que dicho primer complejo de cromo es histidinato de cromo y en los que dicho segundo complejo de cromo es picolinato de cromo.
  7. 8. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para mejorar la sensibilidad
    a la insulina, que comprende:
    35
    coadministrar una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto, y en los que dicho primer complejo de cromo es histidinato de cromo y en los que dicho segundo complejo de cromo es picolinato de cromo.
  8. 9. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para reducir los niveles de 40 acidos grasos libres en un sujeto que lo necesite, que comprende:
    coadministrar una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto, y en los que dicho primer complejo de cromo es histidinato de cromo y en los que dicho segundo complejo de cromo es picolinato de cromo.
    45 10. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para tratar o prevenir la
    dislipidemia, que comprende:
    coadministrar una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto, y en los que dicho primer complejo de cromo es histidinato de cromo y en los que dicho segundo complejo de cromo es picolinato de cromo.
    50
  9. 11. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para reducir el riesgo de desarrollar slndrome cardiometabolico, que comprende:
    coadministrar una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto, y en los que dicho primer complejo de cromo es 55 histidinato de cromo y en los que dicho segundo complejo de cromo es picolinato de cromo.
  10. 12. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para tratar o prevenir los trastornos del metabolismo de la glucosa, que comprende:
    coadministrar una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto, y en los que dicho primer complejo de cromo es histidinato de cromo y en los que dicho segundo complejo de cromo es picolinato de cromo.
  11. 13. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para reducir el nivel de
    5 colesterol total en el suero de un sujeto, que comprende:
    coadministrar una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto, y en los que dicho primer complejo de cromo es histidinato de cromo y en los que dicho segundo complejo de cromo es picolinato de cromo.
    10 14. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para tratar o prevenir la
    obesidad, que comprende:
    coadministrar una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto, y en los que dicho primer complejo de cromo es histidinato de cromo y en los que dicho segundo complejo de cromo es picolinato de cromo.
    15
  12. 15. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para prevenir la hiperglucemia, que comprende:
    coadministrar una cantidad terapeuticamente eficaz a un sujeto, y en los que dicho primer complejo de cromo es 20 histidinato de cromo y en los que dicho segundo complejo de cromo es picolinato de cromo.
  13. 16. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15, en los que dicho picolinato de cromo es tripicolinato de cromo.
    25 17. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar de acuerdo con una
    cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15, en los que dicho primer complejo de cromo y dicho segundo complejo de
    cromo se administran sustancialmente al mismo tiempo.
  14. 18. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar de acuerdo con una
    30 cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15, en los que dicho primer complejo de cromo y dicho segundo complejo de
    cromo se administran secuencialmente en cualquier orden.
  15. 19. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo de acuerdo con la reivindicacion 6 o reivindicacion 7, para usar para reducir los niveles de glucosa preprandial y posprandial, o reducir la hiperglucemia,
    35 o estabilizar los niveles de glucosa en el suero, en los que dicha cantidad terapeuticamente eficaz de dicho primer complejo de cromo y de dicho segundo complejo de cromo proporciona un efecto de disminucion de la glucosa durante al menos 2 horas.
  16. 20. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo de acuerdo con la reivindicacion 19, 40 para usar para reducir los niveles de glucosa preprandial y posprandial, o reducir la hiperglucemia, o estabilizar los
    niveles de glucosa en el suero, en los que dicha cantidad terapeuticamente eficaz de dicho primer complejo de cromo y de dicho segundo complejo de cromo proporciona un efecto de disminucion de la glucosa durante al menos 10 horas.
    45 21. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para reducir los niveles de glucosa en
    el suero, que comprende una cantidad sinergicamente eficaz de histidinato de cromo y picolinato de cromo, en la que dicha cantidad sinergicamente eficaz de histidinato de cromo y dicho picolinato de cromo tiene un efecto mayor que el aditivo en la disminucion de los niveles de glucosa en el suero.
    50 22. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para mejorar la sensibilidad
    a la insulina, que comprende una cantidad sinergicamente eficaz de histidinato de cromo y picolinato de cromo, en la que dicha cantidad sinergicamente eficaz de histidinato de cromo y dicho picolinato de cromo tiene un efecto mayor que el aditivo en la mejora de la sensibilidad a la insulina.
    55 23. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar para tratar la dislipidemia,
    que comprende una cantidad sinergicamente eficaz de histidinato de cromo y picolinato de cromo, en la que dicha cantidad sinergicamente eficaz de histidinato de cromo y dicho picolinato de cromo tiene un efecto mayor que el aditivo en el tratamiento de la dislipidemia.
  17. 24. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar en el tratamiento o prevencion de la obesidad, que comprende una cantidad sinergicamente eficaz de histidinato de cromo y picolinato de cromo, en donde dicha cantidad sinergicamente eficaz de histidinato de cromo y dicho picolinato de cromo tiene un efecto mayor que el aditivo en el aumento de la masa muscular magra.
    5
  18. 25. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar de acuerdo con una
    cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, que ademas comprende un vehlculo nutricionalmente aceptable.
  19. 26. Un primer complejo de cromo y un segundo complejo de cromo para usar de acuerdo con una
    10 cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en donde dicho picolinato de cromo es tripicolinato de cromo.
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