JP4361601B2 - 経口薬剤移送組成物およびその方法 - Google Patents
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Description
本発明は、経口薬剤移送に適した組成物に関し、特に、修飾アミノ酸類および修飾アミノ酸誘導体を生物学的活性ペプチド類等の感受性薬剤用キャリアとして使用する組成物に関する。修飾アミノ酸類またはその誘導体は、動物に対しての経口投与に適した生物学的活性剤類との非共有混合物を形成可能である。該組成物の調製方法および投与方法も開示されている。
発明の背景
生物学的薬剤、たとえばこれらに限定されるわけではないが、薬理学的薬剤および治療薬剤を動物に移送する従来の手段は、体による化学的バリアおよび物理的バリアのために、きびしく制限されることがある。胃腸管(GI)における過度なpH変化、強力な消化酵素、および、活性剤が胃腸管に浸透しないことなどの化学的及び物理的バリアがなければ、多くの生物学的活性剤の経口移送は、種々のルートで行われる。経口投与に典型的に適するわけではない薬剤としては、カルシトニンおよびインスリンなどの生物学的に活性なペプチドがあげられる。該物理化学バリアにより影響される他の化合物の例としては、多糖類、特にムコ多糖類があげられ、たとえばこれらに限定されるわけではないが、ヘパリン;ヘパリノイド類;抗生物質類;および他の有機物質類が挙げられる。該薬剤は、酸加水分解、酵素などにより胃腸管において直ちに破壊される。
破壊されやすい薬剤を経口投与する従来の方法は、人工的に腸壁の浸透性を向上させるために、添加物(たとえば、レゾルシノール類および非イオン界面活性剤、たとえばポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなど)と共に投与すること、および、酵素分解を抑制するために、酵素抑制剤(たとえば、膵臓トリプシン抑制剤、ジイソプロピルフルオロホスファート(DFF)およびトラシロール)を共に投与することに依存していた。リポソームはまた、インスリン及びヘパリン用の薬剤移送システムとしても開示されている。たとえば、文献(米国特許4,239,754;Patel et al.(1976)FEBS Letters Vol.62,p.60;およびHashimoto et al.Endocrinol.Japan,Vol.26,P.337)参照。しかしながら、前記薬剤移送システムを広範囲に使用することは、以下の理由から妨げられる:(1)添加物または抑制剤を毒性量使用する必要がある;(2)適当な低MW被移送体(cargo)の欠如;(3)システムの寿命および安定性が乏しく、保存性が適当でない;(4)システム調製の困難性;(5)活性成分を保護するためのシステムがない;および(6)活性剤の吸収促進用システムがない。
近年、混合アミノ酸類のプロテイノイド類または人工ポリマー類の微球体が、薬剤移送用として開示されている。たとえば、米国特許4,925,673は、微球体構造を有する薬剤およびその調製及び使用方法を開示する。該プロテイノイド微球体は、多くの活性剤を移送するのに有用である。
生物学的に活性な薬剤を広範囲に移送可能であり、容易に調製される簡便で高価ではない移送システムが所望されている。
発明の要旨
修飾アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体をキャリアとして組み入れている生物学的活性剤の経口薬剤移送用組成物が提供される。該組成物は、
(A)少なくとも1つの生物学的活性剤と;
(B)少なくとも1つのキャリアとを含有する組成物であって、該キャリアが、
(a)(i)アミノ酸の少なくとも1つのアシル化アルデヒド、
(ii)アミノ酸の少なくとも1つのアシル化ケトン、
(iii)ペプチドの少なくとも1つのアシル化アルデヒド、
(iv)ペプチドの少なくとも1つのアシル化ケトン、または、
(v)(a)(i)、(a)(ii)、(a)(iii)、および(a)(iv)の種々の組み合わせ;
(b)(i)カルボキシメチル−フェニルアラニン−ロイシン、
(ii)2−カルボキシ−3−フェニルプロピオニル−ロイシン、
(iii)2−ベンジルコハク酸、または、
(iv)アクチノニン、または、
(v)式: Ar−Y−(R1)n−OH
(式中、Arは、置換または無置換フェニルまたはナフチルであり;
Yは、−CO−または−SO2−であり;
R1は、−N(R4)−R3−CO−であり;
ここで、R3は、C1からC24アルキル、C1からC24アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1からC10アルキル)フェニル、(C1からC10アルケニル)フェニル、(C1からC10アルキル)ナフチル、(C1からC10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1からC10アルキル)、フェニル(C1からC10アルケニル)、ナフチル(C1からC10アルキル)、および、ナフチル(C1からC10アルケニル)であり;
R3は、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、−OH、−SH、−CO2R5、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、または、ヘテロアルカリール、または、これらの組み合わせにより、任意に置換され;
R5は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルであり;
R3には、任意に、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはこれらの組みあわせが入っていてもよく;
R4は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルであり;
nは、1から5である)で表わされる化合物;
(vi)(b)(i)、(b)(ii)、(b)(iii)、(b)(iv)、および(b)(v)の種々の組み合わせ;または、
(c)(a)と(b)の組み合わせを含有する、組成物である。
また、少なくとも1つの生物学的活性剤を、上記少なくとも1つのキャリアと、任意にビヒクルとを混合することを含有する、該組成物の調製方法も提供される。
他の実施態様においては、該無毒性キャリアが、投与前に生物学的活性剤とキャリアを混合または配合することによって、移送システムの一部として動物に経口投与される。該キャリアはまた、活性剤の存在下、微球体を形成可能である。活性剤を含有する微球体は、次いで経口投与される。また、本発明は、該組成物を含有する投与単位製剤を提供するものである。
図面の説明
図1は、アセチル=フェニルアラニン=アルデヒド、カルボメトキシPhe−Leu−OH、およびアセチル−Phe−Leu−Leu−Argアルデヒドキャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図2は、アセチルロイシン=アルデヒド、およびアセチルフェニルアラニン=アルデヒドキャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図3は、アセチルフェニルアラニン=アルデヒド、およびカルボメトキシPhe−Leu−OHキャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図4は、アセチルフェニルアラニン=アルデヒド、アセチル−Leu−Leu−Argアルデヒド、およびカルボメトキシPhe−Leu−OHキャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図5は、アセチルフェニルアラニン=アルデヒド、および4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸キャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに十二指腸注射投与した結果を示すグラフである。
図6は、アセチルフェニルアラニン=アルデヒド、N−アセチルリジノン、およびアセチル−Leu=アルデヒドキャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図7は、アセチルフェニルアラニン=アルデヒドキャリアのエタノール水溶液、ジメチルスルホキシド(DMSO)、およびオリーブ油ビヒクル、およびDMSOビヒクル単独で、サケのカルシトニンを用いて、ラットに十二指腸注射投与した結果を示すグラフである。
図8は、シクロヘキサノイル−フェニルアラニン=アルデヒドキャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図9は、炭酸水素ナトリウム溶液を予備投与後に、サケのカルシトニンを含有する修飾アミノ酸微球体製剤と、サケのカルシトニンを含有する溶解性修飾アミノ酸製剤の2投与量レベルで経口投与した後の、ラット血清カルシウムレベルを示すグラフである。
図10は、アセチル−Phe=アルデヒド、アクチノニン、およびカルボメトキシ−Phe−Leu−OHキャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図11は、4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸キャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図12は、3−(フェニルスルホンアミド)安息香酸および4−(フェニルスルホンアミド)馬尿酸キャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図13は、4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および4−(フェニルスルホンアミド)安息香酸キャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図14は、4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および4−(フェニルスルホンアミド)フェニル酢酸キャリアとともに、サケのカルシトニンを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図15は、4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸キャリアとともに、インターフェロンα2b(rhIFN)を用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図16は、4−(フェニルスルホンアミドメチル)安息香酸キャリアとともに、インターフェロンα2bを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図17は、4−(フェニルスルホンアミド)フェニル酢酸キャリアとともに、インターフェロンα2bを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図18は、4−(フェニルスルホンアミド)馬尿酸キャリアとともに、インターフェロンα2bを用いて、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図19および20は、4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸キャリアを用いた2投与量レベルで成長ホルモン単独で、下垂体を切除された(hypophysectomized)ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図21は、4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸キャリアとともに成長ホルモンを用いた、ノーマルなラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
図22は、キャリアとして4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸とともにジナトリウム=クロモグリカートを用いた、ラットに経口胃管投与した結果を示すグラフである。
発明の詳細な説明
修飾形態におけるアミノ酸およびアミノ酸誘導体が、種々の理由から経口投与不可能であると考えられていた、ヘパリンなどの多糖類、インスリン、カルシトニンなどのホルモン(これらに限られるわけではないが)を含有する、経口感受性生物学的活性剤を移送するのに使用可能である。たとえばインスリンは、胃腸管の変性状態に敏感である。ヘパリンもまた、その電荷および親水性特性のために、胃腸管からは容易に吸収されない。本発明による修飾アミノ酸および修飾アミノ酸誘導体とは対照的に、修飾していないフリーのアミノ酸は、不安定な生物学的活性剤の胃腸管における破壊に対して保護しない。
本発明の組成物は、種々の動物、たとえば、鳥類、哺乳類、たとえば霊長類、特にヒト、および虫類に生物学的活性剤を投与するのに有用である。
本発明により提供される他の優位性は、修飾アミノ酸誘導体を調製して単離する方法において、容易に入手可能で高価でない出発原料を使用することである。該方法は、簡便に実施され、商業的製品用にスケールアップことができる。
ここに開示するキャリアとともに使用するのに適する生物学的活性剤としては、胃腸粘膜を通過しないか、ゆっくりとわずかにしか通過せず、および/または胃腸管における酸および酵素によって化学的破壊を受けやすいペプチド類、特にスモールペプチドホルモン;多糖類、特にムコ多糖の混合物;炭水化物;脂質;またはこれらの混合物があげられるが、これらに限定されるわけではない。前記生物学的活性剤の例としては、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、成長ホルモン−放出ホルモン、インターフェロン、インターロイキン−II、インスリン、ヘパリン、特に低分子量ヘパリン、カルシトニン、エリスロポイエチン、心房性ナチュレティック(naturetic)因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、アドレノコルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、バソプレッシン、ナトリウムクロモリン(ナトリウム=またはジナトリウム=クロモグリカート)、バンコマイシン、デスフェリオキサミン(DFO)、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
さらに、本発明のキャリアは、殺虫剤等の他の活性剤を移送するのに使用可能である。
ここで使用するアミノ酸とは、天然または合成アミノ酸を含有する、少なくとも1つのフリーのアミン基を有する種々のカルボン酸である。好ましいアミノ酸としては、α−アミノ酸、より好ましくは天然α−アミノ酸であり、非α−アミノ酸も同様に有用である。
ここで使用するポリアミノ酸は、結合可能な他の基、たとえば、エステル、無水物または無水結合により形成された結合によって結合した2以上のアミノ酸またはペプチドのことをいう。
ペプチドとは、ペプチド結合により結合した2以上のアミノ酸を含有することを意味する。ペプチドは、2つのアミノ酸を含有するジペプチドから数百のアミノ酸を含有するするポリペプチドで、種々の長さのものであってもよい。文献(Chambers Biological Dictionary,editor Peter M.B.Walker,Cambridge,England:Chambers Cambridge,1989,page215)参照のこと。本発明において最も有用なペプチド類は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およびペンタペプチドがあげられる。好ましいペプチドは、ジペプチド、トリペプチドである。ペプチドは、ホモ−またはヘテロ−ペプチドであってもよく、天然アミノ酸、合成アミノ酸、またはこれらの組み合わせであってもよい。
ここで使用するアミノ酸誘導体およびペプチド誘導体とは、アミノ酸アルデヒドまたはケトンおよび/またはペプチドアルデヒドまたはケトンを意味し、ここで、−COOH基は、ケトンまたはアルデヒドに変換されているものである。
修飾アミノ酸、ペプチド、およびそれらの誘導体とは、以下に記載するように少なくとも1つのフリーのアミン基を、これと反応するアシル化剤またはスルホン化剤と反応させることによってアシル化またはスルホン化することにより修飾されたアミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、およびペプチド誘導体を意味する。
本発明においてアミノ酸またはペプチドの成分として使用される好ましい天然アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、シスチン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタマート、またはO−ホスホセリンである。最も好ましいアミノ酸は、アルギニン、ロイシン、リジン、フェニルアラニン、チロシン、およびバリンである。
本発明においてアミノ酸またはペプチドの成分として使用される好ましい非天然アミノ酸は、β−アラニン、フェニルグリシン、α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、4−(4−アミノフェニル)酪酸、α−アミノイソ酪酸、ε−アミノカプロン酸、7−アミノヘプタン酸、β−アスパラギン酸、アミノ安息香酸、(アミノメチル)安息香酸、(アミノフェニル)酢酸、アミノ馬尿酸、γ−グルタミン酸、システイン(ACM)、ε−リジン、ε−リジン(A−Fmoc)、メチオニン=スルホン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、d−オルニチン、p−ニトロ−フェニルアラニン、ヒドロキシ=プロリン、およびチオプロリンである。
本発明に有用なアミノ酸は、以下の式: HN(R4)−(R2)n−OHで表わされる。
(式中、R2は、式:−R3−CO−で表わされ、ここで、R3は、C1からC24アルキル、C1からC24アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1からC10アルキル)フェニル、(C1からC10アルケニル)フェニル、(C1からC10アルキル)ナフチル、(C1からC10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1からC10アルキル)、フェニル(C1からC10アルケニル)、ナフチル(C1からC10アルキル)、および、ナフチル(C1からC10アルケニル)であり;
任意に、R3は、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、−OH、−SH、−CO2R5、またはこれらの組み合わせにより、置換され;
R5は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルであり;
R3には、任意に、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはこれらの組みあわせが入っていてもよく;
R4は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルである)。
フェニルまたはナフチル基は、任意に置換されてもよい。適当な置換基は、C1からC6アルキル、C1からC6アルケニル、C1からC6アルコキシ、ヒドロキシ、チオ、またはCO2R6であり、式中、R6は、水素原子、C1からC6アルキル、C1からC6アルケニルであるが、これらに限定されるわけではない。
本発明のアミノ酸誘導体またはペプチド誘導体は、アミノ酸エステルまたはペプチドエステルの適当な還元剤をもちいた還元反応によって容易に調製可能である。たとえば、アミノ酸アルデヒドまたはペプチドアルデヒドは、文献(R.Chen et al.,Biochemistry,1979,18,921−926)にしたがって調製可能である。アミノ酸またはペプチドケトンは、文献(Organic Syntheses,Col.Vol.IV,Wiley,(1963),pages5−6)にしたがって調製可能である。アミノ酸、ペプチド、アミノ酸エステル、ペプチドエステル、および、該誘導体を調製するのに必要な他の薬剤は、商業的に入手可能であり、たとえば、アルドリッチ社(ミルオーキー、WI、米国);シグマ社(セントルイス、MO、米国);およびフルカ社(ロンコンコマ、NY、米国)から入手可能である。
アミノ酸およびペプチドは、少なくとも1つのフリーのアミン基を、該少なくとも1つのフリーのアミン基と反応するアシル化剤またはスルホン化剤で、アシル化またはスルホン化することにより、修飾される。アミノ酸およびペプチドを修飾するのに適当な薬剤としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
式: R7−CO−XまたはR7−SO2−Xで表わされるアシル化剤またはスルホン化剤。
(式中、R7は、好ましくはC1からC20の、アルキルまたはアルケニル、または、C6からC20の芳香族である)。
R7基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。好ましい置換基は、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、CO2R8であり、ここでR8は、水素原子、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニルである。
好ましくは、R7は、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはナフチルである。より好ましくは、R7は、フェニル、またはアセチルである。Xは、脱離基である。基体分子が開裂する反応においては、その一部(炭素を含有しない部分)は、通常、脱離基と呼ばれる。文献(Advanced Organic Chemistry,2d edition,Jerry March,New York:McGraw−Hill Book(1977),page187)参照。典型的な脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
アミノ酸およびペプチド用アシル化剤またはスルホン化剤の例としては、ハロゲン化アシル、たとえばアセチル=クロライド、プロピル=クロライド、ベンゾイル=クロライド、ヒップリル=クロライドなど、ハロゲン化スルホニル、たとえば、ベンゼン=スルホニル=クロライド、および、無水物、たとえば、無水酢酸、プロピル酸無水物、安息香酸無水物、馬尿酸無水物などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましいアシル化剤またはスルホン化剤は、ベンゾイル=クロライド、ベンゼン=スルホニル=クロライド、およびヒップリル=クロライドである。
修飾酸化合物は、式: Ar−Y−(R1)n−OH
(式中、Arは、置換または無置換フェニルまたはナフチルであり;
Yは、−CO−または−SO2−であり;
R1は、−N(R4)−R3−CO−であり;
ここで、R3は、C1からC24アルキル、C1からC24アルケニル、フェニル、ナフチル、(C1からC10アルキル)フェニル、(C1からC10アルケニル)フェニル、(C1からC10アルキル)ナフチル、(C1からC10アルケニル)ナフチル、フェニル(C1からC10アルキル)、フェニル(C1からC10アルケニル)、ナフチル(C1からC10アルキル)、および、ナフチル(C1からC10アルケニル)であり;
R3は、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、−OH、−SH、−CO2R5、または、これらの組み合わせにより、任意に置換され;
R5は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルであり;
R3には、任意に、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、またはこれらの組みあわせが入っていてもよく;
R4は、水素原子、C1からC4アルキル、または、C1からC4アルケニルである)で表わされる化合物である。
アミノ酸誘導体およびペプチド誘導体は、少なくとも1つのフリーのアミン基を、該少なくとも1つのフリーのアミン基と反応するアシル化剤で、アシル化することにより修飾される。アミノ酸誘導体およびペプチド誘導体を修飾するのに有用な適当なアシル化剤の例は、以下の式で表わされる酸塩化物であるが、これらに限定されるわけではない。
式:R9−CO−X
式中、R9は、好ましくは炭素数1〜20の、アルキルまたはアルケニル、好ましくは炭素数1〜20の、シクロアルキルまたはシクロアルケニル、または、好ましくは炭素数6〜20の芳香族である。R9基は、置換されてもされていなくてもよい。好ましい置換基は、C1からC4アルキル、C1からC4アルケニル、C1からC4アルコキシ、CO2R10であり、ここでR10は、水素原子、C1からC4アルキル、またはC1からC4アルケニルである。好ましくは、R9基は、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、フェニル、ベンジル、またはナフチルである。より好ましくは、R9基は、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、またはアセチルである。Xは脱離基である。典型的な脱離基は、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子などのハロゲンであるが、これらに限定されるわけではない。
アミノ酸誘導体およびペプチド誘導体用アシル化剤の例としては、ハロゲン化アシル、たとえばアセチル=クロライド、プロピル=クロライド、シクロヘキサノイル=クロライド、シクロペンタノイル=クロライド、シクロヘプタノイル=クロライド、ベンゾイル=クロライド、ヒップリル=クロライドなど、および、無水物、たとえば、無水酢酸、プロピル酸無水物、シクロヘキサン酸無水物、安息香酸無水物、馬尿酸無水物などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましいアシル化剤は、ベンゾイル=クロライド、ベンゼン=スルホニル=クロライド、およびヒップリル=クロライド、アセチル=クロライド、シクロヘキサノイル=クロライド、シクロペンタノイル=クロライド、シクロヘプタノイル=クロライドである。
アミン基はまた、カルボン酸とジシクロヘキシルカルボジイミド等のカップリング剤との反応により変換可能である。ペプチドにおいては、1以上のアミノ酸が誘導体化(アルデヒドまたはケトン)および/または修飾(アシル化)されてもよい。
キャリア単独でまたは修飾アミノ酸またはペプチド誘導体とともに使用するキャリアとしては、カルボメトキシ修飾アミノ酸、カルボキシメチル−フェニルアラニン−ロイシン、2−カルボキシ−3−フェニルプロピオニル−ロイシン、2−ベンジルコハク酸およびアクチノニンが挙げられる。アクチノニン化合物としては、アクチノニンまたはエピアクチノニンおよびこれらの誘導体が挙げられる。該化合物は、以下の式で表わされる:
該化合物の誘導体は、米国特許5,206,384に開示されている。
アクチノニン誘導体は、以下の式:
(式中、R11は、スルホキシメチルまたはカルボキシまたは置換カルボキシ基であり、カルボキサミド、ヒドロキシアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択され、R12は、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアミノ、またはスルホキシアミノ基である)
で表わされる。
修飾アミノ酸誘導体またはペプチド誘導体は、当業者に公知の方法にしたがって、容易に調製し、修飾可能なものである。たとえば、本発明の修飾アミノ酸誘導体は、一つのアミノ酸誘導体またはペプチド誘導体または2以上のアミノ酸またはペプチド誘導体の混合物を、アミドを形成する誘導体に存在するフリーのアミノ部位と反応するアセチル化剤またはアミン修飾剤と、反応させることによって調製可能である。アミノ酸またはペプチドは、修飾して次いで誘導体化するか、誘導体化して次いで修飾するか、または、同時に、修飾して誘導体化することが可能である。保護基は、当業者に公知であるように、所望しない副反応を避けるために使用可能である。
本発明の修飾アミノ酸および修飾アミノ酸誘導体はまた、一つのアミノ酸、2種以上のアミノ酸、またはアミノ酸エステルの混合物を、アミドまたはスルホンアミドを形成するためのアミノ酸に存在するフリーのアミノ部位と反応するアミン修飾剤と、反応させてもよい。アミノ酸およびアミノ酸エステルは、商業的に入手可能であり、たとえば、アルドリッチ社(ミルオーキー、WI、米国);シグマ社(セントルイス、MO、米国);およびフルカ社(ロンコンコマ、NY、米国)から入手可能である。
たとえば、アミノ酸を、金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウムのアルカリ水溶液に溶解し、次いで約5℃から約70℃までのあいだの温度、好ましくは約10℃から約40℃までの間の温度で、約1時間から約4時間までの間、好ましくは約2.5時間、加熱可能である。アミノ酸におけるNH2基の当量あたり使用されるアルカリの量は、NH2基の当量あたり、約1.25から約3モルまでの間、好ましくは、約1.5から約2.25モルまでの間である。溶液のpHは、約8から約13までの間の範囲で、好ましくは、約10から約12までの間である。
アミノ修飾剤は、撹拌しながらアミノ酸溶液に添加される。該混合物の温度は、約5℃から約70℃までのあいだの温度、好ましくは約10℃から約40℃までの間の温度で、約1時間から約4時間までの間、保持される。アミノ酸の量に対して使用されるアミノ修飾剤の量は、アミノ酸における全フリーのNH2のモルに基づくものである。一般的には、アミノ修飾剤は、アミノ酸における全NH2基のモル当量あたり、約0.5から約2.5モル当量までのあいだの量、好ましくは約0.75から約1.25モル当量までの間の量で使用される。
反応は、pHが約2から約3までの間になるまで、適当な酸、たとえば濃塩酸で該混合物のpHを調節することによって終了させる。該混合物を室温で放置すると、透明な上層と白またはオフホワイトの沈殿物とが形成される。上層を捨て、修飾アミノ酸を下層からろ過して収集する。該粗修飾アミノ酸を次いで、pHが約9から約13までの間、好ましくはpHが約11から約13までの間で水に溶解する。不溶物をろ過により除去し、ろ液を真空で濃縮する。修飾アミノ酸の収率は一般的には、約30から約60%までの間、通常は約45%である。
所望ならば、アミノ酸エステル、たとえばアミノ酸のメチルまたはエチルエステルが、本発明の修飾アミノ酸を調製するのに使用可能である。ジメチルホルムアミドまたはピリジンなどの適当な有機溶媒に溶解されたアミノ酸エステルは、約5℃から約70℃までのあいだの温度、好ましくは約25℃の温度で、約7時間から約24時間までの間、アミノ酸修飾剤と反応させる。アミノ酸エステルに対して使用されたアミノ修飾剤の量は、アミノ酸の場合と同じである。
反応溶媒を、負圧下で除去し、エステル官能基部を、適当なアルカリ溶液、たとえば1N水酸化ナトリウムで、修飾アミノ酸エステルを、約50℃から約80℃までのあいだの温度、好ましくは約70℃の温度で、エステル基を加水分解し、フリーのカルボキシル基を有する修飾アミノ酸を形成するのに十分な時間、加水分解することによって、除去する。加水分解混合物を次いで、室温まで冷却し、たとえば25%塩酸水溶液で、pH約2から約2.5までの間に酸性化する。該修飾アミノ酸は、溶液から沈殿し、ろ過またはデカンデーションなどの常法にしたがって回収される。
該修飾アミノ酸は、再結晶またはカラムによる分離によって、精製可能である。適当な再結晶溶媒システムは、アセトニトリル、メタノールおよびテトラヒドロフランである。分離は、適当なカラムサポートを、たとえば、アルミナで、メタノール/n−プロパノール混合物を移動相として使用して;逆相カラムサポートをトリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物の混合物を移動相として用いて;および移動相として水を用いたイオン交換クロマトグラフィーで行ってもよい。陰イオン交換クロマトグラフィーが行われる場合には、後処理としての0−500mM塩化ナトリウム成分が使用される。修飾アミノ酸はまた、低分子量の非球体材料を除去するために、低級アルコール、たとえばメタノール、ブタノール、またはイソプロパノールを用いて、抽出することによって精製可能である。
適当な修飾アミノ酸誘導体としては、N−シクロヘキサノイル−Phe−アルデヒド、N−アセチル−Phe−アルデヒド、N−アセチル−Tyr−ケトン、N−アセチル−Lys−ケトン、および、N−アセチル−Leu−ケトンがあげられるが、これらに限定されるわけではない。特に、修飾アミノ酸誘導体としては、N−シクロヘキサノイル=フェニルラニン=アルデヒドが挙げられる。
特に、生物学的活性剤としては、カルシトニンが挙げられ、キャリアとしては、アセチル=フェニルアラニン=アルデヒド、カルボメトキシ=フェニルアラニルロイシンおよびアセチル−Phe−Leu−Leu−アルデヒドが挙げられる。
また、特に、前記生物学的活性剤が、1.5μg/mLのカルシトニン、132mg/mlのアセチル=フェニルアラニン、33mg/mLのカルボメトキシ=フェニルアラニルロイシン、および、25mg/mLのアセチル−Phe−Leu−Leu−Argアルデヒドを含有するものである。
ある実施態様においては、修飾および/または修飾誘導体化アミノ酸は、直接的に、投与前に、活性成分とキャリアとを単純に混合することによって、移送キャリアとして使用可能である。別の実施態様においては、修飾アミノ酸は、活性剤を含有する微球体を形成するために使用可能である。本発明の修飾および/または修飾誘導体化アミノ酸は特に、ある薬理剤、たとえば、それ自体で胃腸粘膜を通過しないか、または、ゆっくりとしか通過しない、および/または、胃腸管における酸および酵素によって化学的分解を受けやすい、スモールペプチドホルモンの経口投与用に有用である。
修飾アミノ酸が微球体に変換される場合には、該混合物は、任意に、約20℃から約50℃までのあいだの温度、好ましくは約40℃の温度で、修飾アミノ酸が溶解するまで加熱される。最終溶液は、溶液のmLあたり、修飾アミノ酸を、約1mgから約2000mgまでの間、好ましくは、約1mgから約500mgまでの間で含有する。最終溶液中における活性剤の濃度は、治療の必要投与量に応じて、種々に変換される。必要な場合には、正確な濃度は、たとえば逆相HPLC分析によって定められる。
修飾アミノ酸が微球体を調製するのに使用される場合には、以下に示す他の方法が用いられる。修飾アミノ酸を、脱イオン水に、約75から200mg/mlまでの間の濃度で、好ましくは約100mg/mlの濃度で、約25℃から約60℃まで、好ましくは約40℃の温度で溶解する。溶液中に粒状物が残るので、ろ過などの常法にしたがって取り除くことが可能である。
約40℃の温度に保持された修飾アミノ酸溶液は、約0.05から約2Nまでの、好ましくは約1.7Nの酸濃度の酸水溶液(約40℃)と、1:1(V/V)で混合する。得られた混合物はさらに、40℃で、微球体形成に有効な期間、インキュベートされ、微球体の形成は、光顕微鏡で観察される。本発明を実施するにあたり、好ましい添加の順序は、修飾アミノ酸溶液を酸水溶液に添加することである。
微球体形成用の適当な酸としては、(a)修飾アミノ酸に悪影響、たとえば化学分解などを与えないもの、(b)微球体形成を妨害しないもの、(c)被移送体(cargo)の微球体カプセル化を妨害しないもの、(d)被移送体(cargo)と逆相互作用しないものが挙げられる。
本発明で使用される好ましい酸は、酢酸、クエン酸、塩酸、りん酸、リンゴ酸、およびマレイン酸である。
本発明を実施するにあたり、微球体安定化添加剤が、微球体形成工程の前に、酸水溶液に、またはアミノ酸溶液に組み入れられてもよい。ある薬剤においては、このような添加剤の存在によって、溶液中における微球体の安定性および/または分散性が促進されるものである。
安定化添加剤は、約0.1から5%(W/V)までの間、好ましくは約0.5%(W/V)の濃度で使用可能である。適当な微球体安定化添加剤としては、アカシアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリリジンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい安定化添加剤は、アカシアゴム、ゼラチン、およびメチルセルロースである。
上記条件下、修飾アミノ酸分子は、中空または固形マトリックスタイプの微球体を形成し、ここで、被移送体は、キャリアマトリックスまたはカプセルタイプの微球体カプセル液体または固体被移送体に分布される。修飾アミノ酸微球体が、溶解可能な材料、たとえば前記酸水溶液中における薬剤の存在下に形成される場合には、該材料は、微球体内にカプセル化されるものである。このように、薬剤学的に活性な材料、たとえば、ペプチド、タンパク質、および多糖と同様、経口ルートでは通常生物学的活性が低くなる有機分子、たとえば抗微生物剤をカプセル化することが可能である。微球体によってカプセル化可能な薬剤の量は、キャリアへの被移送体の親和性と同様、カプセル化溶液中における薬剤の濃度を含むファクターの数に依存する。
本発明の修飾アミノ酸微球体は、薬剤学的に無害であり、活性剤の物理的および生物的特性を変えないものである。さらに、カプセル化工程は、活性剤の薬剤学的特性を変えないものである。種々の薬剤が、アミノ酸微球体内にカプセル化可能である。該システムは特に、微球体がターゲットゾーン(すなわち微球体の中身が遊離されるべき場所)に到達する前に、投与された動物の生体内の条件によって破壊されたり、効果がほとんどなくなる化学的または生物学的薬剤を、および、胃腸管においてほとんど吸収されない薬剤を移送するのに優位である。ターゲットゾーンは、使用される薬剤に依存して種々変えることが可能である。
微球体の粒子径は、胃腸管のターゲットエリアにおいて、活性剤を放出することを決定するのに重要な役割を有している。好ましい微球体は、約<0.1ミクロンから約10ミクロンまでの間、好ましくは約0.5ミクロンから約5ミクロンまでの間の粒子径を有する。微球体は、胃腸管内のターゲットエリアにおいて活性剤を効果的に放出するのに十分小さい。小さい微球体はまた、適当なキャリア流体(たとえば等張食塩水)に懸濁させ、直接循環システムに筋肉内または皮下注射することによって、非経口的に投与可能である。選択された投与モードは、無論、投与される薬剤の必要性に応じて変えられる。大きいアミノ酸微球体(>50ミクロン)は、経口移送システムとしてあまり効果的ではない傾向である。
修飾アミノ酸を水または活性剤を含有する水溶液と接触させることによって形成された微球体のサイズは、物理的または化学的パラメーター、たとえば、カプセル溶液のイオン強度、浸透圧、またはpH、溶液中のイオンサイズなどを操作することによって、および、カプセル化工程において使用された酸の選択によって制御可能である。
典型的には、本発明の薬理学的組成物は、投与の直前に、活性成分の水溶液とキャリアの水溶液を混合することにより調製する。または、キャリアおよび生物学的活性成分は、製造工程中に混合可能である。該溶液は任意に、りん酸緩衝液塩、クエン酸、酢酸、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの添加剤を含有してもよい。
本発明の実施に際して、安定化添加剤をキャリア溶液に組み入れてもよい。該添加剤の存在によって、溶液中の薬剤の安定性および分散性が促進される場合がある。
安定化添加剤は、約0.1から5%(W/V)までの間、好ましくは約0.5%(W/V)の濃度で使用可能である。適当な安定化添加剤としては、アカシアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリリジンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい安定化添加剤は、アカシアゴム、ゼラチン、およびメチルセルロースである。
組成物における活性剤の量は、薬理学的または生物学的有効量である。しかしながら、該量は、組成物が投与単位製剤で使用される場合、たとえばカプセル、錠剤、または液剤で使用される場合、薬理学的または生物学的有効量よりもすくなく含有してもよい。なぜならば、投与単離製剤は、キャリア/生物学的活性剤組成物を種々含有してもよく、また、薬理学的または生物学的有効量の分配量を含有してもよいからである。全有効量は、生物学的活性剤の全薬理学的または生物学的有効量において含有される累積単位によって投与される。
使用される生物学的活性剤の全量は、当業者には定めることが可能である。しかしながら、驚くべきことに、ある生物学的活性剤、たとえばカルシトニンでは、現在開示されたキャリアを使用すると、極度に効率的な移送が行われる。したがって、同じ血液レベルで治療効果を達成しながら、従来の投与単位製剤または移送システムにおいて使用されるものよりも少ない量の生物学的活性剤を投与することが可能である。
本発明の組成物におけるキャリアの量は、移送有効量であり、当業者に良く知られた方法によって生物学的活性剤または特別なキャリアに合わせて定めることが可能である。
投与単位製剤はまた、付形剤;希釈剤;分解剤;潤滑剤;かそ剤;着色剤、及びビヒクルなどを含有可能であり、たとえば、水、1,2−プロパンジオール、エタノール、オリーブ油、またはこれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本発明の組成物または投与単位製剤の投与は、経口でも十二指腸注射でもよい。
実施例
本発明を以下の実施例においてさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるわけではない。
実施例1
N−シクロヘキサノイルフェニルアラニン=アルデヒドの調製
フェニルアラニン=メチル=エステル(1g、0.0046モル)を、5mLのピリジンに溶解した。塩化シクロヘキサノイル(0.62mL)を添加し、該混合物を2時間撹拌した。反応混合物を粉砕した氷入の塩酸(1N)に注いだ。該混合物を2回トルエンで抽出した。得られたトルエン抽出物を真空濃縮したところ、1.1gのN−シクロヘキサノイルフェニルアラニン=メチル=エステルが得られた。
N−シクロヘキサノイルフェニルアラニン=メチル=エステル(0.5g)を、エチレングリコールジメチルエーテル(20mL)に溶解した。該溶液を−70℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1.5M溶液を2.04mL)を添加した。得られた反応混合物を−70℃で2時間撹拌した。反応は、2N塩酸を滴下することにより終了させた。該混合物を冷却した酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、白色固体が得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):9.5(s,1H)、8.2(d,1H)、7.2(m,5H)、4.2(m,1H)、3.2(d,1H)、2.7(d,1H)、2.1(m,1H)、1.6(br.m,4H)、1.2(br.m,6H)。
IR(KBr):3300,3050,2900,2850,2800,1700,1600,1500cm−1。質量分析:M+1 m/e 261。
実施例2
N−アセチルフェニルアラニン=アルデヒドの調製
N−アセチルフェニルアラニン=メチル=エステル(4.2g、19モル)を、エチレングリコールジメチルエーテルに溶解した。該溶液を−70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(25.3mLの1.5Mトルエン溶液、39モル)を添加した。得られた反応混合物を−70℃で2時間撹拌した。反応は、2Nの塩酸を添加することによって終了させた。該混合物を、冷却した酢酸エチルで4回、およびトルエンで4回抽出した。抽出物を混合し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、白い固体が2.7g得られた。NMRから、文献(Biochemistry,1979,18,921−926)に記載の化合物と良い一致を示した。
実施例3
3−アセトアミド−4−(p−ヒドロキシ)フェニル−2−ブタノン(N−アセチルチロシノン)の調製
チロシン(28.9g、16モル)、無水酢酸(97.9g、96モル)、およびピリジン(35g、16モル)の混合物を、100℃で1時間加熱した。反応混合物を真空濃縮したところ、黄色のオイルが得られた。得られたオイルを減圧濃縮したところ、29.9gのオイルが得られた。
1H NMR(DMSO−d6):NMR(d6−DMSO);8.2(d,1H)、7.3(d,2H)、7.0(d,2H)、4.4(m,1H)、3.1(dd,1H)、2.7(dd,1H)、2.3(s,3H)、1.8(s,3H)。
実施例4
3−アセトアミド−7−アミノ−2−ブタノン(N−アセチルリジノン)の調製
実施例3の方法にしたがって、リジンをN−アセチルリジノンに変換した。
1H NMR(DMSO−d6):8.1(d,1H)、7.8(br.m,1H)、4.1(m,1H)、3.0(m,2H)、2.0(s,3H)、1.9(s,3H)、1.3(br.m,6H)。
実施例5
3−アセトアミド−5−メチル−2−ブタノン(N−アセチルロイシノン)の調製
実施例3の方法にしたがって、ロイシンをN−アセチルロイシノンに変換した。
1H NMR(DMSO−d6):8.1(d,1H)、4.2(m,1H)、2.0(s,3H)、1.8(s,3H)、0.8(d,6H)。
実施例6
4−(4−アミノフェニル)酪酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
4−(4−アミノフェニル)酪酸(20g、11モル)を、2N水酸化ナトリウム水溶液、110mLに溶解した。室温で約5分撹拌後、塩化ベンゼンスルホニル(14.2mL、0.11モル)を15分間かけてアミノ酸溶液に滴下した。室温で約3時間撹拌後、該混合物を塩酸を添加することによってpH2まで酸性化した。これを、ろ過すると明茶色の沈殿物が得られた。該沈殿物を温水で洗浄して、乾燥した。4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸の収率は、24.3g(69%)であった。融点は123−25℃であった。
必要ならば、修飾アミノ酸は再結晶および/またはクロマトグラフィーで精製してもよい。
実施例7
4−アミノ安息香酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
実施例6の方法にしたがって、4−アミノ安息香酸を4−(フェニルスルホンアミド)安息香酸に変換した。
実施例8
4−アミノフェニル酢酸、4−アミノ馬尿酸、および4−アミノメチル安息香酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
実施例6の方法にしたがって、4−アミノフェニル酢酸、4−アミノ馬尿酸、および4−アミノメチル安息香酸を、それぞれ4−(フェニルスルホンアミド)フェニル酢酸、4−(フェニルスルホンアミド)馬尿酸、および4−(フェニルスルホンアミドメチル)安息香酸に変換した。
実施例9
アミノ酸の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
化学修飾する前に、16のアミノ酸の混合物を調製した。該混合物の成分を表1に示す。65gのアミノ酸混合物([−NH2]基の全濃度=0.61モル)を、室温で1N水酸化ナトリウム溶液、760mL(0.7625当量)に溶解した。20分間撹拌後、塩化ベンゼンスルホニル(78ml、1当量)を20分間かけて添加した。反応混合物をついで2.5時間、加熱することなしに撹拌した。沈殿がおきるので、pH9.3になるまでNaOH(2N)溶液をさらに添加した。該反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。該混合物を希塩酸(38%、1:4)を用いて酸性化すると、クリーム色の沈殿が生じた。得られた沈殿をデカンテーションによって単離し、水酸化ナトリウム(2N)溶液に溶解した。該溶液を次いで真空濃縮したところ、黄色の固体が得られ、これは、凍結乾燥された。
実施例10
5つのアミノ酸混合物の塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
アミノ酸混合物(表2参照)、86.1g(NH2、0.85モル)を、2N水酸化ナトリウム水溶液、643mL(1.5当量)に溶解した。室温で30分間撹拌後、塩化ベンゼンスルホニル(108mL、0.86当量)を15分間かけて該アミノ酸溶液に滴下した。反応混合物をついで室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物のpH(pH5)を、NaOH(2N)溶液によってpH9に調節した。該反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。該混合物びpHを希塩酸(4:1、H2O:HCl)を用いてpH2.5にすると、形成された修飾アミノ酸の沈殿が生じた。上澄みをすてて、得られた黄色の沈殿をデカンテーションによって単離し、水で洗浄後、水酸化ナトリウム(2N)に溶解した。該溶液を次いで真空濃縮したところ、黄色の固体が得られ、これは、凍結乾燥された。粗修飾アミノ酸の収率は、137.9gであった。
実施例11
5つのアミノ酸混合物の塩化ベンゾイルを用いた修飾
アミノ酸混合物(実施例10における表2参照)、86g(NH2、0.85モル)を、2N水酸化ナトリウム水溶液、637mL(1.5当量)に溶解した。室温で10分間撹拌後、塩化ベンゾイル(99mL、0.85モル)を10分間かけて該アミノ酸溶液に滴下した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物のpH(pH12)を、希塩酸(4:1、H2O:HCl)を用いてpH2.5にすると、形成された修飾アミノ酸の沈殿が生じた。1時間放置した後、得られた沈殿をデカンテーションによって単離し、水で洗浄後、水酸化ナトリウム(2N)に溶解した。該溶液を次いで真空濃縮したところ、白色の固体として修飾が得られた。(220.5g)。
実施例12
L−バリンの塩化ベンゼンスルホニルを用いた修飾
L−バリン(50g、0.43モル)を、2N水酸化ナトリウム溶液、376mL(0.75当量)に、室温で10分間撹拌することにより溶解した。塩化ベンゼンスルホニル(68.7mL、0.38モル、1.25当量)を20分間かけて該アミノ酸溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、沈殿が生じた。沈殿を、さらなる2N水酸化ナトリウム水溶液、200mLを添加することによって溶解した。さらに30分間撹拌後、希塩酸(4:1、H2O:HCl)を用いてpH2.6になるまで添加した。形成された修飾アミノ酸の沈殿が生じ、デカンテーションによって回収した。該沈殿物を、水酸化ナトリウム(2N)に溶解し、次いで真空濃縮したところ、白色の固体が得られた。粗修飾アミノ酸の収率=84.6g、77%。
実施例13
フェニルアラニン=メチル=エステルの塩化ヒップリルを用いた修飾
L−フェニルアラニン=メチル=エステル、塩酸塩(15g、0.084モル)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(100mL)に溶解し、これにピリジン(30mL)を添加した。塩化ヒップリル(16.6g、0.084モル、100mLのDMF中)を直ちに2回にわけてアミノ酸エステル溶液に添加した。反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。該反応混合物を次いで真空減圧して、1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。該溶液を、メチルエステルをフリーのカルボキシル基に加水分解するために、70℃で3時間加熱した。該溶液を、希塩酸(3:1、H2O:HCl)を用いてpH2.25になるまで酸性化した。ゴム状の沈殿物が形成され、回収した後、1N水酸化ナトリウムに溶解した。該溶液を真空濃縮したところ、粗修飾アミノ酸生成物が18.6g得られた(収率:18.6g)。アセトニトリルから再結晶したところ、精製修飾フェニルアラニン(12g)が白色粉末として得られた。融点:223−225℃。
実施例14
投与溶液の調製
試験管において、568mgのアセチル=フェニルアラニン=アルデヒド、132mgのカルボメトキシ=フェニルアラニルロイシン、および100mgのアセチル−Phe−Leu−Leu−Arg=アルデヒドを、2.9mlの15%エタノール中に添加した。該溶液を撹拌し、水酸化ナトリウム(1.0N)を添加してpHを7.2まで上げた。水を添加することによって、全容量を4.0mLとした。該サンプルは、200mg/mLのキャリア濃度を有する。カルシトニン(6μg)を該溶液に添加した。全カルシトニン濃度は、1.5μg/mLであった。
類似の方法にしたがって、668mgのアセチル=フェニルアラニン=アルデヒドおよび132mgのカルボメトキシ=フェニルアラニルロイシンをキャリア組成物として有する第2溶液と、キャリアであるアセチル=フェニルアラニン=アルデヒドを有する第3溶液を調製した。各溶液は、1.5μg/mLのカルシトニン濃度を有した。
実施例15
修飾アミノ酸/鮭カルシトニン組成物の調製
(a)カプセル化された鮭カルシトニンを含有する修飾アミノ酸微球体の調製
実施例9にしたがって調製された修飾アミノ酸混合物を、蒸留水(pH7.2)に、40℃で、100mg/mlの濃度で溶解した。該溶液を次いで、0.2ミクロンフィルターでろ過し、温度を40℃に保持した。鮭カルシトニン(サンドズ コーポレーション、バジル、スイス)を、クエン酸(1.7N)水溶液およびゼラチン(5%)に、濃度150mg/mlで溶解した。該溶液を次いで40℃に加熱した。上記2つの加熱溶液を次いで1:1(v/v)で混合した。得られた微球体懸濁液をガラスウールでろ過し、1000gで50分間遠心分離した。得られたペレットを、0.85Nクエン酸を用いて再懸濁し、オリジナル容量の1/5から1/7の容量にした。再懸濁ペレットの鮭カルシトニン濃度は、HPLCによって定められた。さらなる微球体を、上記方法にしたがって、鮭カルシトニンなしで調製した。該”空の微球体”は、カプセル化した鮭カルシトニン微球体調製物を動物テスト用の最終投与懸濁液に希釈するのに使用された。
(b)溶解性修飾アミノ酸キャリア/鮭カルシトニンシステムの調製
鮭カルシトニンを含有する溶解性アミノ酸投与製剤を、修飾アミノ酸材料を蒸留水(pH8)中に適当な濃度に溶解することによって調製した。該溶液を40℃まで加熱し、次いで0.2ミクロンフィルターでろ過した。鮭カルシトニンもまた、蒸留水に溶解し、次いで、修飾アミノ酸溶液に、経口投与する前に添加した。
実施例16
ラットにおけるインビボ実験
断食した6匹のラットを麻酔し、経口胃管投与によって、実施例15にしたがって調製されたカルシトニン/キャリア製剤の1つを投与した。各サンプルのカルシトニン濃度は、1.5μg/mlであった。各ラットは、2mL/kgずつ投与された。血液サンプルを尾の動脈から連続的に収集した。血清カルシウムは、ディマンドTM・カルシウム・キット(シグマ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、ミッソーリ、米国から入手可能)を用いたテストによって定めた。テストの結果を図1に示す。
実施例17
400mg/kgのアセチル−Leu=アルデヒドと10μg/kgのカルシトニン、400mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドと10μg/kgのカルシトニン、200mg/kgのアセチル−Leu=アルデヒド、200mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドと10μg/kgのカルシトニンを有する3つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例16に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図2に示す。
実施例18
350mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒド、50mg/kgのカルボメトキシ−Phe−Leu−OHおよび3μg/kgのカルシトニン、400mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒド、50mg/kgのカルボメトキシ−Phe−Leu−OHおよび10μg/kgのカルシトニンを有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例16に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図3に示す。
実施例19
プロピレングリコールにおける50mg/kgのカルボメトキシ−Phe−Leu−OHと3μg/kgのカルシトニン、284mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドと66mg/kgのアセチル−Leu−Leu−Arg=アルデヒド;水性エタノールにおける50mg/kgのカルボメトキシ−Phe−Leu−OHと3μg/kgのカルシトニン、284mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドと66mg/kgのアセチル−Leu−Leu−Arg=アルデヒド;と3μg/kgのカルシトニンを有する3つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例16に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図4に示す。
実施例20
プロピレングリコールにおける1.5μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸;水性エタノールにおける1.5μg/kgのカルシトニン、200mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドと200mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸;1.5μg/kgのカルシトニンを有する3つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを断食したラットに十二指腸内注射することにより投与した。テストの結果を図5に示す。
実施例21
水性エタノールにおける10μg/kgのカルシトニンと600mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒド;10μg/kgのカルシトニン、200mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒド、200mg/kgのN−アセチルリジノン、200mg/kgのアセチル−Leu=アルデヒドを有するサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例16に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図6に示す。
実施例22
水性エタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、およびオリーブ油における、3μg/kgのカルシトニンと200mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドを有する3つのサンプルを、それぞれ調製した。さらに、DMSOにおける、3μg/kgのカルシトニンのみのサンプルも調製した。該サンプルを断食したラットに十二指腸内注射することにより投与した。テストの結果を図7に示す。
実施例23
水性エタノールにおける3μg/kgのカルシトニンと400mg/kgのシクロヘキサノイル−Phe=アルデヒドを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例16に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図8に示す。
実施例24
実施例16に記載したように、カプセル化したカルシトニンおよび溶解性修飾アミノ酸キャリア/カルシトニンシステムを含有する修飾アミノ酸微球体のインビボ評価が、ラットにおいて行われた。ラットは、経口投与製剤を胃管投与され、血液サンプルが、血清カルシウム濃度決定のために、種々の時間に採取された。
9匹のラットが以下の3グループに分けられた。
1.カルシトニン微球体:10ugカルシトニン/kg体重、経口胃管投与(3匹);
2.カルシトニン微球体:30ugカルシトニン/kg体重、経口胃管投与(3匹);および
3.溶解性修飾アミノ酸/カルシトニンシステム:30ugカルシトニン/kg体重、経口胃管投与(3匹)。該ラットは溶解性システム投与の前に、炭酸水素ナトリウム水溶液、0.7meqが予め投与された。
ラットの経口胃管投与が行われる。カルシトニン微球体は、投与直前に調製され、グループ1およびグループ2のラットが各々、微球体懸濁液を適量摂取する。グループ3のラットは、カプセル化していないカルシトニン/修飾アミノ酸システムを摂取する。血液を約0.5ml、各ラットから、投与直前(0時間)、投与後1時間、2時間、および3時間、採取する。血液サンプルからの血清が−20℃で保存される。
グループ1〜3のラットから採取された血清のカルシウムレベルを、常法にしたがって分析する。ラットにおける実験結果から、カルシトニンを、基準レベルと比較して、修飾アミノ酸微球体のカプセル、または修飾アミノ酸の混合物のいずれかで経口投与した場合、薬学活性が非常に上昇すること(すなわち、血清カルシウムレベルが減少すること)が例証された。図9に示すように、鮭カルシトニンを含有する溶解性修飾アミノ酸溶液によって、経口投与後の基準レベルと比較すると、薬学活性を上昇すること(すなわち、血清カルシウムレベルが減少すること)が例証される。
実施例25
10μg/kgのカルシトニン、33ng/kgのアクチノニンと366mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒド;10μg/kgのカルシトニン、33mg/kgのカルボキシ−Phe−Leu−OH、366mg/kgのアセチル−Phe=アルデヒドを有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図10に示す。
実施例26
3μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸;および10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸を有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図11に示す。
実施例27
10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの3−(フェニルスルホンアミド)安息香酸;および10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)馬尿酸を有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図12に示す。
実施例28
10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸;および10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)安息香酸を有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図13に示す。
実施例29
10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸;および10μg/kgのカルシトニンと400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)フェニル酢酸を有する2つのサンプルを、それぞれ調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図14に示す。
ラットにおけるインターフェロン製剤のインビボ評価
pH約7〜8のトリズマ(Trizma)塩酸塩緩衝液(Tris−HCl)における本発明のキャリアとインターフェロンα2bを含有するサンプルが調製された。動物に経口胃管投与によって薬剤が投与された。移送は、ヒトインターフェロンαのエリーザ分析を用いて評価された。
実施例30
緩衝液中の800mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および1000μg/kgのインターフェロンα2bを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図15に示す。
実施例31
緩衝液中の400mg/kgの4−(フェニルスルホンアミドメチル)安息香酸および1000μg/kgのインターフェロンα2bを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図16に示す。
実施例32
緩衝液中の800mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)フェニル酢酸および1000μg/kgのインターフェロンα2bを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図17に示す。
実施例33
緩衝液中の600mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)馬尿酸および1000μg/kgのインターフェロンα2bを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例14に記載したように断食したラットに与えた。テストの結果を図18に示す。
ラットにおける成長ホルモン製剤のインビボ評価
本発明のキャリアと成長ホルモンを含有するサンプルが調製された。動物に経口胃管投与によって薬剤が投与された。移送は、成長ホルモンのエリーザ分析を用いて評価された。
実施例34
1000mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および1mg/kgの成長ホルモンを有するサンプルを調製した。該サンプルを実施例14に記載したように下垂体を切除された(hypophysectomized)ラットに与えた。テストの結果を図19に示す。
実施例35
500mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および1mg/kgの成長ホルモンを有するサンプルを調製した。比較として、キャリアなしの成長ホルモンのサンプルをラットに投与した。該サンプルを実施例14に記載したように下垂体を切除された(hypophysectomized)ラットに与えた。テストの結果を図20に示す。
実施例36
500mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および6mg/kgの成長ホルモンを有する2つのサンプルを調製した。該サンプルを実施例14に記載したように通常のラットに与えた。テストの結果を図21に示す。
ラットにおけるクロモグリコラート製剤のインビボ評価
実施例37
本発明のキャリアとジナトリウム=クロモグリコラートを含有するサンプルが調製された。サンプルは、0.85Nクエン酸および0.5%アカシア中における、200mg/kgの4−(フェニルスルホンアミド)−4−フェニル酪酸および50mg/kgのジナトリウム=クロモグリカートを含有した。動物に経口胃管投与によって薬剤が投与された。移送は、文献(A.Yoshimi,in Pharmcobio−Dyn.,15,pages681−686,(1992))記載の方法を用いて評価された。テストの結果を図22に示した。
実施例および図面のデータから明らかなように、本発明の組成物を使用すると、生物学的活性剤の移送において非常に優位である。
ここで述べた全ての特許、出願、および公表文献は、本願に参照して組み入れられるものである。
本発明の種々の変換は、上記記載から当業者には明らかであろう。たとえば、アミド結合以外の結合、たとえばエステルまたは無水結合によって形成されたポリ(アミノ酸)は、本発明によるキャリアとして使用するのに、誘導体化および修飾可能である。これら全ての変換は、添付の請求の範囲内のものである。
Claims (11)
- (A)少なくとも1つの生物学的活性剤と;
(B)(i)アミノ酸の少なくとも1つのアシル化アルデヒド、
(ii)アミノ酸の少なくとも1つのアシル化ケトン、
(iii)ペプチドの少なくとも1つのアシル化アルデヒド、
(iv)ペプチドの少なくとも1つのアシル化ケトン、又は、
(v)それらのあらゆる組み合わせ
を含む少なくとも1つのキャリア
を含有する経口組成物。 - 前記アミノ酸が、天然アミノ酸である、請求項1に記載の組成物。
- 前記アミノ酸が、合成アミノ酸である、請求項1に記載の組成物。
- 前記アミノ酸が、α−アミノ酸である、請求項1に記載の組成物。
- 前記アミノ酸が、非α−アミノ酸である、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、製薬的又は治療用薬剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的活性剤が、ペプチド、多糖、ムコ多糖、炭水化物、脂質、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記アシル化アルデヒドまたはアシル化ケトンが、式:R9−C(=O)−X[式中、R9は芳香族であり、Xは脱離基である]を有するアシル化剤によってアシル化される、請求項1に記載の組成物。
- (A)請求項1に記載の組成物;および
(B)(a)賦形剤、
(b)希釈剤、
(c)崩壊剤、
(d)潤滑剤、
(e)可塑剤、
(f)着色剤、
(g)投与ビヒクル、または
(h)これらのあらゆる組み合わせ
を含む、投与単位。 - 生物学的活性剤を含む経口組成物の製造における、
(i)アミノ酸の少なくとも1つのアシル化アルデヒド、
(ii)アミノ酸の少なくとも1つのアシル化ケトン、
(iii)ペプチドの少なくとも1つのアシル化アルデヒド、
(iv)ペプチドの少なくとも1つのアシル化ケトン、又は、
(v)それらのあらゆる組み合わせ
を含む少なくとも1つのキャリアの使用。 - (A)少なくとも1つの生物学的活性剤と;
(B)(i)アミノ酸の少なくとも1つのアシル化アルデヒド、
(ii)アミノ酸の少なくとも1つのアシル化ケトン、
(iii)ペプチドの少なくとも1つのアシル化アルデヒド、
(iv)ペプチドの少なくとも1つのアシル化ケトン、又は、
(v)それらのあらゆる組み合わせ
を含む少なくとも1つのキャリア
を混合することを含む、経口組成物の調製方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006273875A (ja) * | 1993-04-22 | 2006-10-12 | Emisphere Technolgies Inc | 経口薬剤移送組成物およびその方法 |
Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6331318B1 (en) * | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US5447728A (en) * | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
US6916489B2 (en) * | 1992-06-15 | 2005-07-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US20010003001A1 (en) | 1993-04-22 | 2001-06-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5643957A (en) * | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5709861A (en) * | 1993-04-22 | 1998-01-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
US6610329B2 (en) | 1993-04-22 | 2003-08-26 | Emisphere Technologies Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
HU227385B1 (en) * | 1995-03-31 | 2011-05-30 | Emisphere Tech Inc | Salicylic acid amide derivatives for delivering active agents |
KR100489667B1 (ko) * | 1995-03-31 | 2006-01-12 | 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 | 활성제전달용화합물및조성물 |
EP1792624A1 (en) * | 1995-03-31 | 2007-06-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids and compositions comprising them for delivering active agents |
US5650386A (en) * | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5667806A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
IL126318A (en) | 1996-03-29 | 2004-09-27 | Emisphere Tech Inc | Compounds and compositions for delivering active agents and some novel carrier compounds |
EP0886471A4 (en) * | 1996-11-18 | 2002-07-17 | Emisphere Tech Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR INDUCING ORAL TOLERANCE IN MUZZLES |
US6358504B1 (en) * | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
JPH11279040A (ja) * | 1998-03-27 | 1999-10-12 | Kao Corp | 皮膚外用剤 |
WO2000006184A1 (en) | 1998-07-27 | 2000-02-10 | Emisphere Technologies, Inc. | Pulmonary delivery of active agents |
US6440929B1 (en) | 1998-07-27 | 2002-08-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Pulmonary delivery of active agents |
US6991798B1 (en) | 1998-08-07 | 2006-01-31 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
AU5471199A (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
AU3581300A (en) * | 1999-01-08 | 2000-07-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymeric delivery agents and delivery agent compounds |
US7084279B1 (en) | 1999-02-11 | 2006-08-01 | Emisphere Technologies Inc. | Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents |
AU3378100A (en) | 1999-02-26 | 2000-09-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
IL145546A0 (en) * | 1999-04-05 | 2002-06-30 | Emisphere Tech Inc | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents |
US6346264B1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-02-12 | International Health Products And Services Ltd. | Supplement for restoring growth hormone levels |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
US6375948B1 (en) * | 1999-07-12 | 2002-04-23 | Kao Corporation | Treating method for suppressing hair growth |
US7279597B1 (en) | 1999-11-05 | 2007-10-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
US7129274B1 (en) | 1999-11-05 | 2006-10-31 | Emisphere Technologies Inc. | Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
JP4850379B2 (ja) | 1999-12-16 | 2012-01-11 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を輸送するための化合物及び組成物 |
JP4879433B2 (ja) | 2000-01-13 | 2012-02-22 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 活性剤を送達するための化合物および組成物 |
PT1299348E (pt) * | 2000-06-29 | 2008-05-12 | Emisphere Tech Inc | Compostos e composições para administração de agentes activos |
WO2002020466A1 (en) | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Cyanophenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
IL154118A0 (en) * | 2000-09-08 | 2003-07-31 | Gryphon Therapeutics Inc | "pseudo"-native chemical ligation |
MXPA03007857A (es) | 2001-03-01 | 2004-05-24 | Emisphere Tech Inc | Compuestos y composiciones para entregar agentes activos. |
US20030225300A1 (en) * | 2001-04-19 | 2003-12-04 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US7008650B2 (en) * | 2001-08-09 | 2006-03-07 | Lam Paul Y S | Compositions for the treatment of acquired immunodeficiency disease |
CA2466863A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral pharmaceutical compositions comprising cromolyn sodium and an acylated amino acid |
EP1469827B1 (en) | 2002-01-09 | 2017-12-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4- (4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino butanoate |
WO2003072195A2 (en) | 2002-02-20 | 2003-09-04 | Eli Lilly And Company | Method for administering glp-1 molecules |
US6923175B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-08-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
BRPI0411165A (pt) * | 2003-05-14 | 2006-07-11 | Emisphere Tech Inc | composição farmacêutica, forma de unidade de dosagem e métodos para preparar seu uso |
FR2855521B1 (fr) * | 2003-05-28 | 2005-08-05 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques. |
US20060286129A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
WO2005115406A2 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-08 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-(2-hydroxyphenoxy)octyldiethanolamine and salts thereof for delivery of active agents |
BRPI0510221A (pt) * | 2004-05-14 | 2007-10-23 | Emisphere Tech Inc | composto de aril cetona, composição, forma de dosagem unitária, uso da composição e método para preparar uma composição |
EP2279732B1 (en) * | 2004-05-14 | 2019-03-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US20080132527A1 (en) | 2004-05-19 | 2008-06-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions For Delivering Acyclovir |
EP1750721A4 (en) | 2004-05-19 | 2012-10-31 | Emisphere Tech Inc | TOPICAL FORMULATIONS BASED ON CROMOGLYCIC ACID |
JP2008509145A (ja) * | 2004-08-03 | 2008-03-27 | エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド | 抗糖尿病性経口インスリン−ビグアニドの組み合わせ |
EP1781257B1 (en) * | 2004-08-13 | 2018-12-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent |
DK1786784T3 (da) | 2004-08-20 | 2011-02-14 | Mannkind Corp | Katalyse af diketopiperazinsyntese |
EP2322180B1 (en) | 2004-08-23 | 2015-05-27 | MannKind Corporation | Diketopiperazine salts for drug delivery |
ES2535311T3 (es) | 2004-12-29 | 2015-05-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulaciones farmacéuticas de sales de galio |
WO2007011958A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Intraoral dosage forms of glucagon |
AU2006280953B2 (en) * | 2005-08-19 | 2013-01-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Cyclopropyl compounds and compositions for delivering active agents |
US20070049557A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Hashim Ahmed | Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers |
US7799344B2 (en) | 2005-09-14 | 2010-09-21 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
ES2647080T3 (es) | 2006-02-22 | 2017-12-19 | Mannkind Corporation | Un método para mejorar las propiedades farmacéuticas de micropartículas que comprenden dicetopiperazina y un agente activo |
WO2007121318A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
WO2007121471A2 (en) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Dialkyl ether delivery agents |
WO2008003050A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Gallium nitrate formulations |
WO2008014430A1 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Emisphere Technologies, Inc. | Arylsulfanyl compounds and compositions for delivering active agents |
EP2053918B1 (en) | 2006-08-18 | 2014-07-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Propyl phenoxy ethers for use as delivery agents |
EP2057112B1 (en) * | 2006-08-31 | 2018-12-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
CA2676930C (en) | 2007-02-08 | 2015-09-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenylalkylcarboxylic acid delivery agents |
WO2008101240A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds having a cyclic moiety and compositions for delivering active agents |
EP3050568B1 (en) | 2007-03-13 | 2020-12-02 | JDS Therapeutics, LLC | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
WO2008116141A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Allylqxy and alkyloxy benzoic acid delivery agents |
US20080260823A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Sciele Pharma, Inc. | Orally disintegrating tablet comprising glycopyrrolate for treating sialorrhea |
WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
WO2009033768A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
ES2929343T3 (es) | 2008-06-13 | 2022-11-28 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
EP2609954B1 (en) | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
EP2236617A1 (en) * | 2009-03-31 | 2010-10-06 | Leukocare Ag | Methods of terminal sterilization of biofunctional compositions |
AU2010259943C1 (en) | 2009-06-12 | 2016-03-03 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
WO2011017346A2 (en) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Emisphere Technologies, Inc. | Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects |
CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
CN102985125A (zh) | 2010-06-21 | 2013-03-20 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
CN105749253A (zh) | 2011-03-01 | 2016-07-13 | Jds治疗有限公司 | 用于预防和治疗糖尿病、低血糖症及相关病症的胰岛素和铬组合物 |
BR122020008875B8 (pt) | 2011-04-01 | 2022-12-06 | Mannkind Corp | Embalagem de bolha e método de fabricação de uma embalagem de bolhas |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
AU2012328885B2 (en) | 2011-10-24 | 2017-08-31 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
EP2872205B1 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-08 | MannKind Corporation | Dry powder drug delivery systems |
CA2882719C (en) | 2012-08-23 | 2021-01-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenoxy alkyl diethanolamine and diisopropanolamine compounds for delivering active agents |
PT2897620T (pt) | 2012-09-21 | 2020-09-03 | Intensity Therapeutics Inc | Método de tratamento de cancro |
US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
AU2014228415B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-09 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
CN105517607A (zh) | 2013-08-05 | 2016-04-20 | 曼金德公司 | 吹入设备和方法 |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
US9629894B2 (en) | 2015-01-07 | 2017-04-25 | Trigemina, Inc. | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use |
US11865121B2 (en) | 2016-02-11 | 2024-01-09 | Nutrition21, LLC | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
Family Cites Families (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US24899A (en) * | 1859-07-26 | Edwabd f | ||
US2671451A (en) * | 1952-06-16 | 1954-03-09 | Stephen J Bolger | Remedial pill |
BE530009A (ja) | 1953-06-30 | |||
US2868740A (en) * | 1954-03-25 | 1959-01-13 | Swift & Co | Method of copolymerizing acrylic or methacrylic acid with proteinaceous material and product obtained |
US2862918A (en) * | 1956-03-12 | 1958-12-02 | Glidden Co | Acylated, isolated, partially-hydrolyzed, soya protein and process |
NL224379A (ja) * | 1957-01-30 | |||
US3057344A (en) * | 1957-05-21 | 1962-10-09 | Abella Carlos Alberto | Capsule for the study of the digestive tract and method of using the same |
US3016308A (en) * | 1957-08-06 | 1962-01-09 | Moore Business Forms Inc | Recording paper coated with microscopic capsules of coloring material, capsules and method of making |
US3052655A (en) * | 1958-08-01 | 1962-09-04 | Sidney W Fox | Thermal polymerization of amino acid mixtures containing aspartic acid or a thermal precursor of aspartic acid |
US3076790A (en) * | 1958-08-01 | 1963-02-05 | Sidney W Fox | Method of making copolymers of amino acids containing glutamic acid |
FR1351358A (fr) | 1958-12-22 | 1964-02-07 | Ncr Co | Procédé de formation de revêtements imperméables pour des matières en particules par séparation de phases liquides |
FR1468601A (fr) | 1958-12-22 | 1967-02-10 | Ncr Co | Procédé de formation d'enduits protecteurs pour des particules solides et liquides |
GB929401A (en) | 1958-12-22 | 1963-06-19 | Upjohn Co | Encapsulated emulsions and processes for their preparation |
NL246985A (ja) * | 1958-12-31 | |||
US3170802A (en) * | 1960-12-14 | 1965-02-23 | Zh Noda Sangyo Kagaku Kenkyush | Method for treatment of soybean proteins |
GB1075952A (en) | 1962-12-31 | 1967-07-19 | Gelatine And Glue Res Ass | Microscopic capsules and methods of making them |
US3748277A (en) * | 1965-10-14 | 1973-07-24 | Ncr Co | Process of forming minute capsules |
US3474777A (en) * | 1966-02-10 | 1969-10-28 | Amp Inc | Method of administering therapeutic agents |
US3576758A (en) * | 1966-10-17 | 1971-04-27 | Ncr Co | Treatment of polypeptide-containing hydrophilic polymeric capsule wall material with uranium and vanadium compounds |
FR7981M (ja) * | 1967-10-21 | 1970-06-08 | ||
US3491093A (en) * | 1967-11-29 | 1970-01-20 | Endo Lab | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles |
US3565559A (en) * | 1968-03-11 | 1971-02-23 | Sumitomo Chemical Co | Process for making microcapsules |
US3574832A (en) * | 1968-05-29 | 1971-04-13 | American Cyanamid Co | Therapeutic heparin-surfactant compositions |
US3567650A (en) * | 1969-02-14 | 1971-03-02 | Ncr Co | Method of making microscopic capsules |
US3937668A (en) * | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
US3725113A (en) * | 1970-12-17 | 1973-04-03 | Research Corp | Blood compatible microencapsulated detoxicants and method for making |
US3822348A (en) * | 1970-12-28 | 1974-07-02 | Toyo Jozo Kk | Hormone-like substance having serum calcium reducing property |
US3962416A (en) * | 1971-01-25 | 1976-06-08 | Sol Katzen | Preserved nutrients and products |
IL36670A (en) * | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
US3794561A (en) * | 1971-09-30 | 1974-02-26 | Sasaki T | Biologically active peptide and method of preparing the same |
US3933873A (en) * | 1971-12-08 | 1976-01-20 | Texaco Inc. | Preparation of omega-aminoalkanoic acids |
US3816404A (en) * | 1971-12-08 | 1974-06-11 | Texaco Inc | Preparation of caprolactam |
US3795739A (en) * | 1972-02-14 | 1974-03-05 | Hoffmann La Roche | Treatment of parkinson disease |
JPS5210427B2 (ja) * | 1972-07-19 | 1977-03-24 | ||
US4351337A (en) * | 1973-05-17 | 1982-09-28 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same |
US4450150A (en) * | 1973-05-17 | 1984-05-22 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same |
CA1045977A (en) | 1973-05-17 | 1979-01-09 | Arthur D. Little | Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same |
DE2343037A1 (de) | 1973-08-25 | 1975-03-06 | Hoechst Ag | Arzneimittel mit antidepressiver wirkung |
US3939253A (en) * | 1973-11-02 | 1976-02-17 | Interx Research Corporation | Novel, transient pro-drug forms of l-dopa useful in the treatment of parkinson's disease |
GB1459488A (en) * | 1974-03-19 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazinedione derivatives |
US4061466A (en) * | 1974-10-16 | 1977-12-06 | Ingvar Gosta Holger Sjoholm | Biologically active composition and the use thereof |
US4183849A (en) * | 1975-01-15 | 1980-01-15 | Nordisk Insulinlaboratorium | Therapeutic insulin preparation and a process for the production of a stable insulin preparation with protracted effect |
US4048268A (en) * | 1975-02-19 | 1977-09-13 | Eli Lilly And Company | Stabilization method |
US4035507A (en) * | 1975-04-17 | 1977-07-12 | Interx Research Corporation | Novel, transient pro-drug forms of L-DOPA to treat Parkinson's disease |
CA1077842A (en) | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
US4405598A (en) * | 1976-01-30 | 1983-09-20 | Fisons, Limited | Composition for treating asthma |
US4117801A (en) * | 1976-06-10 | 1978-10-03 | Eastman Kodak Company | Apparatus for spray coating discrete particles |
US4357259A (en) * | 1977-08-01 | 1982-11-02 | Northwestern University | Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres |
US4217370A (en) * | 1977-08-25 | 1980-08-12 | Blue Wing Corporation | Lipid-containing feed supplements and foodstuffs |
US4199561A (en) * | 1979-02-26 | 1980-04-22 | The Dow Chemical Company | Coated nutrients and medicaments for veterinary use |
US4352883A (en) * | 1979-03-28 | 1982-10-05 | Damon Corporation | Encapsulation of biological material |
US4345588A (en) * | 1979-04-23 | 1982-08-24 | Northwestern University | Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed |
US4272506A (en) * | 1979-08-31 | 1981-06-09 | Syva Company | Purification of reagents by disulfide immobilization |
HU181009B (en) * | 1980-01-18 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing angiotensin-ii analogues with antagonictic activity containing in position 1 sarcosyl,hydroxyacetyl or l-alpha-aminoxy-propionyl group and in positiona 8 esteric group |
NZ196349A (en) * | 1980-03-07 | 1984-08-24 | Interx Research Corp | Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents |
IT1148784B (it) * | 1980-04-09 | 1986-12-03 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido |
DE3016170A1 (de) * | 1980-04-26 | 1981-10-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrokapseln mit definierter oeffnungstemperatur, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
US4289759A (en) * | 1980-06-23 | 1981-09-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Immunoregulatory diketopiperazine compounds |
US4348384A (en) * | 1980-10-17 | 1982-09-07 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX |
US4442090A (en) * | 1980-11-09 | 1984-04-10 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use |
US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
GB2092136B (en) * | 1981-01-17 | 1985-06-05 | Mitsui Toatsu Chemicals | Production of n-substituted amide compounds |
US4483807A (en) * | 1981-01-27 | 1984-11-20 | Japan Atomic Energy Research Institute | Process for producing a slow release composite |
JPS57146721A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-10 | Toyo Jozo Co Ltd | Improver for absorption |
JPS58140026A (ja) * | 1982-01-14 | 1983-08-19 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
CA1188987A (en) * | 1981-03-06 | 1985-06-18 | Masataka Morishita | Preparation having excellent absorption property |
NZ201010A (en) | 1981-06-19 | 1986-02-21 | Ciba Geigy Ag | The treatment of inflammation diseases using desferrioxamine |
US4446138A (en) * | 1982-02-10 | 1984-05-01 | Pack Howard M | Method and composition for reducing weight |
CA1241646A (en) * | 1982-02-22 | 1988-09-06 | Adolfo J. De Bold | Atrial natriuretic factor |
US4518433A (en) * | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
US4473620A (en) * | 1982-12-23 | 1984-09-25 | Eastman Kodak Company | Encapsulated butylated hydroxyanisole |
US4886663A (en) * | 1983-01-03 | 1989-12-12 | Scripps Clinic And Research Foundation | Synthetic heat-stable enterotoxin polypeptide of Escherichia coli and multimers thereof |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
CA1196862A (en) * | 1983-06-01 | 1985-11-19 | Anthony M.F. Sun | Microencapsulation of living tissue and cells |
CA1196863A (en) * | 1983-06-08 | 1985-11-19 | Mattheus F.A. Goosen | Slow release injectable insulin composition |
US4462839A (en) * | 1983-06-16 | 1984-07-31 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
US4608278A (en) * | 1983-06-22 | 1986-08-26 | The Ohio State University Research Foundation | Small particule formation and encapsulation |
US4671954A (en) * | 1983-12-13 | 1987-06-09 | University Of Florida | Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof |
US4590265A (en) * | 1984-02-17 | 1986-05-20 | Eastman Kodak Company | Carboxylated cellulose ester and manufacture thereof |
JPS60176549A (ja) * | 1984-02-22 | 1985-09-10 | Nisshin Oil Mills Ltd:The | たん白分解物の製造法 |
US4703042A (en) * | 1984-05-21 | 1987-10-27 | Bodor Nicholas S | Orally active heparin salts containing multivalent cationic units |
FR2565102B1 (fr) * | 1984-06-05 | 1987-03-20 | Paris Sud Universite | Microcapsules biodegradables a base de serumalbumine, leur preparation et leur application a la liberation in situ de medicuments |
US4757066A (en) * | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
IT1177384B (it) * | 1984-12-12 | 1987-08-26 | Boeehringer Biochemia Robin Sp | Prodotti dietetici granulari a base di amminoacidi e procedimento per la loro preparazione |
US4708952A (en) * | 1985-02-06 | 1987-11-24 | Aida Salatinjants | Method of treatment of the infectious and viral diseases by one time interference |
CS254355B1 (en) * | 1985-04-10 | 1988-01-15 | Vladimir Saudek | Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances |
US4897444A (en) * | 1985-05-31 | 1990-01-30 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Immobilized fluorogenic substrates for enzymes; and processes for their preparation |
US4757024A (en) * | 1985-05-31 | 1988-07-12 | Biostar Medical Products, Inc. | Immune complex detection method and article using immunologically non-specific immunoglobulins |
US4789734A (en) * | 1985-08-06 | 1988-12-06 | La Jolla Cancer Research Foundation | Vitronectin specific cell receptor derived from mammalian mesenchymal tissue |
IT1214629B (it) * | 1985-08-29 | 1990-01-18 | Formenti Farmaceutici Spa | Procedimento di microincapsulazione di un medicamento,medicamento cosi'preparato,e composizioni farmaceutiche che lo comprendono |
EP0225130B1 (en) * | 1985-11-22 | 1991-10-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Liposome composition |
IT1188550B (it) * | 1986-02-07 | 1988-01-14 | Sclavo Spa | Peptide sintetico ad attivita' interleukina 1 umana |
US4919939A (en) * | 1986-04-29 | 1990-04-24 | Pharmetrix Corporation | Periodontal disease treatment system |
IE59720B1 (en) | 1986-08-11 | 1994-03-23 | Innovata Biomed Ltd | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
JP2876058B2 (ja) * | 1986-08-18 | 1999-03-31 | エミスフィア・テクノロジーズ・インコーポレイテッド | 薬物送達システム |
DE3700128A1 (de) * | 1987-01-03 | 1988-07-14 | Hoechst Ag | Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe |
US5077278A (en) * | 1987-01-23 | 1991-12-31 | Pfizer Inc. | Non-natural demethylavermectins compositions and method of use |
US5069936A (en) * | 1987-06-25 | 1991-12-03 | Yen Richard C K | Manufacturing protein microspheres |
MX12394A (es) | 1987-07-23 | 1993-12-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento par la obtencion de carbamatos de polietilenglicol. |
US4895725A (en) * | 1987-08-24 | 1990-01-23 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Microencapsulation of fish oil |
US5067961A (en) * | 1988-02-18 | 1991-11-26 | Autogenesis Technologies, Inc. | Non-biodegradable two phase corneal implant and method for preparing same |
JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
US5055300A (en) * | 1988-06-17 | 1991-10-08 | Basic Bio Systems, Inc. | Time release protein |
FR2636238B1 (fr) * | 1988-09-14 | 1994-01-21 | Morelle Jean | Nouvelles compositions antisudorales |
GB8822857D0 (en) | 1988-09-29 | 1988-11-02 | Patralan Ltd | Pharmaceutical formulations |
GB8823731D0 (en) | 1988-10-10 | 1988-11-16 | Smith Kline French Lab | Biologically active compounds |
US5039481A (en) * | 1988-12-16 | 1991-08-13 | Clean Air, Inc. | Aliphatic polycarboxylic acids as air purification compositions |
US4983402A (en) * | 1989-02-24 | 1991-01-08 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Orally administerable ANF |
US4976968A (en) * | 1989-02-24 | 1990-12-11 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Anhydrous delivery systems for pharmacological agents |
CA2012306A1 (en) | 1989-03-28 | 1990-09-28 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
US5122367A (en) * | 1989-03-31 | 1992-06-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyanhydride bioerodible controlled release implants for administration of stabilized growth hormone |
US4963364A (en) * | 1989-04-10 | 1990-10-16 | Fox Sidney W | Microencapsulated antitumor agent |
US5100918A (en) * | 1989-05-25 | 1992-03-31 | Sterling Drug, Inc. | Prevention or treatment of sunburn using the S(+) isomer of ibuprofen |
US4996292A (en) * | 1989-06-30 | 1991-02-26 | Fox Sidney W | Self-sealing artificial skin comprising copoly-alpha-amino acid |
JP2911496B2 (ja) | 1989-09-11 | 1999-06-23 | 帝國製薬株式会社 | 生理活性ポリペプチド含有高吸収性経膣剤 |
US5271961A (en) | 1989-11-06 | 1993-12-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for producing protein microspheres |
US5216124A (en) | 1989-12-15 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted cyclic tetrapeptides |
US5126147A (en) | 1990-02-08 | 1992-06-30 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
FR2658076B1 (fr) | 1990-02-12 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Composition cosmetique contenant des copolymeres d'aminoacides, utile comme agent hydratant. |
JP3249147B2 (ja) | 1990-06-01 | 2002-01-21 | キリン−アムジエン・インコーポレーテツド | 生理活性蛋白含有経口製剤 |
CA2046830C (en) | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
US5451410A (en) | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
JPH05239021A (ja) | 1990-09-04 | 1993-09-17 | Microbial Chem Res Found | 新規なアクチノニン誘導体 |
US5418010A (en) | 1990-10-05 | 1995-05-23 | Griffith Laboratories Worldwide, Inc. | Microencapsulation process |
DE4033419A1 (de) | 1990-10-20 | 1992-04-23 | Wolman Gmbh Dr | Polymere stickstoffverbindungen und metall fixierende saeuren enthaltende holzschutzmittel |
US5137892A (en) | 1990-12-12 | 1992-08-11 | Abbott Laboratories | Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives |
US5244653A (en) | 1991-05-01 | 1993-09-14 | Isp Chemicals Inc. | Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative |
US5250236A (en) | 1991-08-05 | 1993-10-05 | Gasco Maria R | Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution |
ZA93929B (en) | 1992-02-18 | 1993-09-10 | Akzo Nv | A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules. |
US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
US5310535A (en) | 1992-04-24 | 1994-05-10 | The Dow Chemical Company | Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes thereof for conjugation to antibodies |
US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US5362478A (en) | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
ES2163444T3 (es) * | 1993-04-22 | 2002-02-01 | Emisphere Tech Inc | Composiciones y metodos para la administracion oral de farmacos. |
EP0621300B1 (fr) | 1993-04-23 | 1998-09-30 | Rhodia Chimie | Acide polyanhydroaspartique et ses hydrolysats biodégradables |
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2006
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Cited By (2)
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JP2006273875A (ja) * | 1993-04-22 | 2006-10-12 | Emisphere Technolgies Inc | 経口薬剤移送組成物およびその方法 |
JP4657164B2 (ja) * | 1993-04-22 | 2011-03-23 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 経口薬剤移送組成物およびその方法 |
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