JPH05239021A

JPH05239021A - 新規なアクチノニン誘導体

Info

Publication number: JPH05239021A
Application number: JP3248415A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Shibahara; 聖至柴原; Yoshiyuki Koyama; 義之小山; Shigeharu Inoue; 重治井上; Mitsugi Hachisu; 貢蜂須; Shinichi Kondo; 信一近藤; Takaaki Aoyanagi; 高明青柳; Tomio Takeuchi; 富雄竹内
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation; Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation; Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1990-09-04
Filing date: 1991-09-03
Publication date: 1993-09-17
Also published as: US5206384A; DE69119329D1; EP0474553A1; DE69119329T2; EP0474553B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（Ｉ）（式中、Ｒ^１はスルホキシメチル基またはカルボキシル
基、あるいはカルボキサミド基、ヒドロキシアミノカル
ボニル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれる置
換カルボキシル基を表わし、Ｒ^２はヒドロキシル基、ア
ルコキシ基、ヒドロキシアミノ基またはスルホキシアミ
ノ基を表わす）で示されるアクチノニン誘導体。【効果】このアクチノニン誘導体は血圧調整に関与する
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）に対して阻害活性
をもち、血圧降下剤として有効である。また、エンケフ
ァリネースに対しても阻害活性をもち、鎮痛剤として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は放線菌を培養して得られ
た抗生物質アクチノニンから、それの化学修飾により誘
導される酵素阻害物質、特にエンケファリネース、アン
ジオテンシン変換酵素を阻害する活性を有する新規なア
クチノニン誘導体およびそれらの塩類に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトを始めとするホ乳類の疾患におい
て、特定の酵素系を阻害することによる治療が広く行わ
れている。例えば高血圧症や心不全症では、アンジオテ
ンシン変換酵素を阻害する酵素阻害物質の投与による治
療法がよく知られている。これらの酵素阻害剤の多くは
純化学合成により得られた物であるが、本研究者らは微
生物代謝産物の中から酵素阻害剤を探索する研究を続け
てきた。その研究過程で抗生物質として公知の化合物ア
クチノニン（米国特許第３，２４０，７８７号明細書）
がペプチド分解酵素を幅広く阻害することを見出した
（「ジャーナル・オブ・アンチビオチックス」３８、１
６２９−１６３０頁（１９８５）並びに特開昭６１−１
５８４０号および特開昭６１−４２２８号公報参照）。

【０００３】また、アクチノニン類縁化合物の合成的研
究は抗菌作用を改善する目的で全合成的手段で行われて
おり、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテー・
パーキン・トランスＩ」１９７５、８４６頁に報告され
ている。

【０００４】本発明者らはアクチノニンが放線菌ストレ
プトミセス・ロゼオプルラタスを培養することで安価に
得られる工業用原料であり、またその分子は、天然のア
ミノ酸であるＬ−プロリンの還元体としてのＬ−プロリ
ノールと脂肪酸ヒドロキサミドとから成る特異の構造を
有することに着目し、アクチノニンを化学修飾すること
による酵素阻害剤の探索を行い、プロリルエンドペプチ
ダーゼを強く阻害するアクチノニン誘導体を見出した
（特開昭６３−３１０８６４号又は米国特許第４，９２
９，６３３号明細書参照）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは有用な酵
素阻害剤を創製し、高血圧症、心不全症など重要な疾患
の治療薬を探索しているが、これまで知られているアク
チノニンとその誘導体のアンジオテンシン変換酵素阻害
活性の程度は低く、実用に供されると言い難い。そこで
新規なアクチノニン誘導体の合成研究を精力的に行い、
アンジオテンシン変換酵素のみならず、エンケファリネ
ースにも強い阻害活性を有する新規なアクチノニン誘導
体を提供する目的で研究を重ねた。その結果、下記の一
般式（Ｉ）で表される一群の新規化合物としてのアクチ
ノニン誘導体を合成することに成功し、これらが所望の
酵素阻害活性を有することを見出した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明による
と、一般式（Ｉ）

【０００７】

【０００８】（式中、Ｒ^１はスルホキシメチル基または
カルボキシル基を表わし、あるいはカルボキサミド基、
ヒドロキシアミノカルボニル基およびアルコキシカルボ
ニル基から選ばれる置換カルボキシル基を表わし、Ｒ^２
はヒドロキシル基、アルコキシ基、ヒドロキシアミノ基
またはスルホキシアミノ基を表わす）で示される新規な
アクチノニン誘導体、およびそれらの塩類が提供され
る。

【０００９】なお、本発明による一般式（Ｉ）の化合物
の塩の例としては、本発明化合物（Ｉ）にカルボキシル
基及び（又は）スルホキシル基が存在する場合のこれら
酸性の基のアルカリ金属、例えばナトリウム又はカリウ
ムとの塩、あるいはアルカリ土類金属、例えばカルシウ
ム又はマグネシウムとの塩、若しくは本発明化合物
（Ｉ）にあるアミノ基及び（又は）イミノ基と薬学的に
許容できる無機酸、例えば塩酸又は硫酸、あるいは有機
酸、例えば酢酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、等との酸
付加塩が挙げられる。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は
アンジオテンシン変換酵素並びにエンケファリネースに
強い阻害活性を有する。その強さは出発化合物であるア
クチノニンのそれに比べ５倍から１０００倍増強され
た。

【００１１】さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は
アミノペプチダーゼに対しても強い阻害活性を有してい
る。しかもこれらの酵素阻害活性は酵素特異的であり、
本発明者らが特開昭６３−３１０８６４号に記載したア
クチノニン誘導体と異なり、プロリルエンドペプチダー
ゼに対しては弱い阻害活性しか示さない。

【００１２】次に、本発明の化合物の例として以下の化
合物がある。

【００１３】（１）次式（Ia）で示される（２Ｒ）−２
−（スルホキシアミノカルボニルメチル）ヘプタノイル
−Ｌ−バリル−（２Ｓ）−２−（スルホキシメチル）ピ
ロリジン

【００１４】

【００１５】（２）次式（Ib）で示される（２Ｒ）−２
−（ヒドロキシアミノカルボニルメチル）ヘプタノイル
−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン

【００１６】

【００１７】（３）次式（Ic）で示される（２Ｒ）−２
−（ヒドロキシアミノカルボニルメチル）ヘプタノイル
−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン・メチルエステル

【００１８】

【００１９】（４）次式（Id）で示される（２Ｒ）−２
−（ヒドロキシアミノカルボニルメチル）ヘプタノイル
−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン・ヒドロキサミド

【００２０】

【００２１】（５）次式（Ie）で示される（２Ｒ）−２
−（メトキシカルボニルメチル）ヘプタノイル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリン・ヒドロキサミド

【００２２】

【００２３】（６）次式（If）で示される（２Ｒ）−２
−（カルボキシメチル）ヘプタノイル−Ｌ−バリル−Ｌ
−プロリン・ヒドロキサミド

【００２４】

【００２５】（７）次式（Ig）で示される（２Ｒ）−２
−（ヒドロキシアミノカルボニルメチル）ヘプタノイル
−Ｌ−バリル−（２Ｓ）−２−（スルホキシメチル）ピ
ロリジン

【００２６】

【００２７】一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の
うちの具体例としての前記の式（Ia）〜式（Ig）の化合
物は、下記の式（II）で示されるアクチノニンから出発
して、例えば下記の工程図１〜５で示される反応工程よ
りなる方法で夫々に製造される。

【００２８】

【００２９】

【００３０】

【００３１】

【００３２】

【００３３】上記の工程図１〜５に沿い本発明による化
合物の製造法を具体的に説明する。

【００３４】先づ、工程図１について、本発明による式
（Ib）の化合物の製造のための反応工程を説明するに、
式（II）の出発物質アクチノニンを水に懸濁し、氷冷下
で過ヨウ素酸ナトリウムで処理することにより、アクチ
ノニンから脱ヒドロキシアミノ化反応を行うと、式(II
I) の２−カルボキシメチル体を得る。次いで、式（II
I)の中間体化合物をジアゾメタンでメチル化処理するこ
とにより、式（IV）のメチルエステル体が得られる。こ
の中間体化合物（IV）のピロリジン核上のヒドロキシメ
チル基を通常の酸化処理、好ましくは酸化剤としてクロ
ム酸−ピリジン錯体で処理し式（Ｖ）のプロリン誘導体
を与える。

【００３５】この化合物（Ｖ）をヒドロキシアミンで処
理し、メチルエステル部位をヒドロキシアミノ化するこ
とにより、目的物として本発明の一般式（Ｉ）において
Ｒ^１がカルボキシル基で且つＲ^２がヒドロキシアミノ基
である式（Ib）の化合物を与える。

【００３６】次に、工程図２について、本発明による式
（Ic）及び式（Id）の化合物の製造について説明する
に、工程図１の方法で得られた式（Ib）の化合物のカル
ボキシル基をジアゾメタンでメチル化すると、一般式
（Ｉ）においてＲ^１がメトキシカルボニル基で且つＲ^２
がヒドロキシアミノ基である化合物（Ic）を得る。次い
で、得られた化合物（Ic）をヒドロキシアミンで処理し
て、ヒドロキシアミノ化を行うことにより一般式（Ｉ）
においてＲ^１がヒドロキシカルボニルアミノ基で且つＲ
^２がヒドロキシアミノ基である化合物（Id）を得ること
が出来る。

【００３７】更に、工程図３について、本発明の化合物
の内、一般式（Ｉ）においてＲ^２がヒドロキシル基また
はメトキシ基の化合物は、工程図１の方法で得られた化
合物（IV）もしくは化合物（Ｖ）から誘導される。一般
式（Ｉ）でＲ^１がヒドロキシアミノカルボニル基である
化合物は化合物（Ｖ）のプロリン部分を変換することに
より誘導される。

【００３８】化合物（Ｖ）をクロル化剤でクロル化する
ことにより、酸クロリド、化合物（VI）を与える。クロ
ル化剤としてはオキザリルクロリド、チオニルクロリ
ド、五塩化リン等が用いられるが、好ましくはチオニル
クロリドが簡便であり収率よく化合物（VI）を与える。
次いで化合物（VI）をヒドロキシアミンで処理し、ヒド
ロキシアミノ化を行うと、本発明の一般式（Ｉ）におい
てＲ^１がヒドロキシアミノカルボニル基で且つＲ^２がメ
トキシ基である式（Ie）の化合物を生成する。この式
（Ie）の化合物をアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩で水
中でアルカリ性条件下で加水分解によりメトキシ基を脱
離すると、Ｒ^１がヒドロキシアミノカルボニル基で且つ
Ｒ^２がヒドロキシル基である式（If）の化合物を与え
る。

【００３９】また、工程図３について、式（Ie）の化合
物をヒドロキシアミンで処理すると、式（Id）の化合物
が得られる。

【００４０】更に、工程図４について、式（Ig）の化合
物の製造を説明するに、工程図１の方法で得られた式
（IV）の化合物を出発化合物として用いて、一般式
（Ｉ）において、Ｒ^１がスルホキシメチル基である化合
物（Ig）が誘導される。このためには、まず化合物（I
V）を、例えばピリジン−無水硫酸錯体でスルホン化す
ることにより、式（VII)のスルホキシメチル化合物が得
られる。次いで式（VII)の化合物をヒドロキシアミンと
の反応でヒドロキシアミノ化することにより、一般式
（Ｉ）において、Ｒ^１がスルホキシメチル基で且つＲ^２
がヒドロキシアミノ基である式（Ig）の化合物が得られ
る。

【００４１】次に、工程図５について、本発明による式
（Ia）の化合物の製造を説明するに、式（II）のアクチ
ノニンをピリジンに懸濁し、ピリジン−無水硫酸錯体す
なわちピリジン−３酸化硫黄錯体で氷冷下に処理する。
これによりＯ−スルホン化が進行してビス−Ｏ−スルホ
ン化体である目的物として本発明の一般式（Ｉ）におい
てＲ^１がスルホキシメチル基で且つＲ^２がスルホキシア
ミノ基である化合物（Ia）を与える。この際、Ｏ−スル
ホン化の試薬としては、無水硫酸と有機塩基もしくは無
機塩基の組合せであれば、反応は進行するが、前述した
有機塩基であるピリジンを溶媒に用い、ピリジンと無水
硫酸の錯体を用いるのが簡便で収率も良い。

【００４２】

【発明の効果】次に、本発明による一般式（Ｉ）の化合
物の各種酵素に対する阻害活性について記載する。

【００４３】（イ）本発明の一般式（Ｉ）の化合物は各
種酵素に対する阻害作用を有しており、哺乳類の疾患の
治療に役立つことが期待される。先ず、脳内のペプチド
ホルモンであるアンジオテンシンＩをアンジオテンシン
IIに変換することにより血圧調整に関与するアンジオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）に対する本発明化合物の阻害
活性を示す。ＡＣＥに対する阻害活性は文献「アナリチ
カル・バイオケミストリー」８４巻、３６１頁（１９７
８年）に記載の方法に従って酵素活性を５０％阻止する
各々の供試化合物の濃度（ＩＣ_５０）として測定した。
その試験結果を表１に示す。

【００４４】

【００４５】表１の結果で明らかの様に、本発明の式
（Ia）、（Ib）、（Id）の化合物は、対照のアクチノニ
ンに比べ、ＡＣＥに対して１０倍から１，０００倍の強
い阻害活性を示した。従って、本発明の一般式（Ｉ）の
化合物はアクチノニンに比べて顕著に向上されたＡＣＥ
阻害活性を有する。

【００４６】ＡＣＥ阻害活性をもつ化合物は、一般に血
圧降下作用を有することが良く知られており（「日本臨
床」１９８６年春季増刊号、通巻第５４０号４８１〜４
８８頁（昭和６１年３月３日発行）及び「臨床薬物治療
学大系」１１「循環器疾患」２４１〜２４３頁（情報開
発研究所発行）参照）、従って本発明化合物は、上記の
如く高いＡＣＥ阻害活性を有するものであるから、血圧
降下剤として有効であることが明らかである。

【００４７】（ロ）次に、本発明の一般式（Ｉ）の化合
物のエンケファリネースに対する阻害活性を示す。エン
ケファリネースは脳内のペプチドホルモンであり、鎮痛
作用を発揮するエンケファリンの分解酵素である。従っ
て、エンケファリネースの阻害剤は耽でき性の無い鎮痛
剤として期待されている。

【００４８】エンケファリネースの酵素活性を50％阻止
する本発明化合物の濃度（ＩＣ_５０）（Ｍ濃度）を測定
したので、その結果を表２に要約して示す。

【００４９】

【００５０】表２の結果で明らかの様に、本発明の式
（Ib）の化合物は、対照のアクチノニンに比べ、そのエ
ンケファリネースに対する阻害作用が１０倍以上増強さ
れた。

【００５１】次に一般式（Ｉ）の化合物の製造を、後記
の実施例にて説明する。

【００５２】実施例１（ａ）式（III)の化合物の合成アクチノニン１ｇを水１００ｍｌ、エーテル２０ｍｌに
懸濁し、１．５Ｎ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液２５ｍｌ
を加え、室温で２時間撹拌して反応させた。反応液を食
塩で飽和後、エーテル５０ｍｌで３回抽出、エーテル層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで３回抽出し
た。水層を２Ｎ塩酸水でｐＨ＜２とし食塩で飽和後、エ
ーテル５０ｍｌで３回抽出した。エーテル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後に、減圧濃縮すると、工程図１
に示した式（III)の脱ヒドロキシアミノ化化合物の７９
５ｍｇ（収率：８３％）を得た。

【００５３】融点：40〜42℃ FD-MS(m/z): 371(M+H), IRmax(cm^−１): 2800(-OH), 1720(-CO), NMR(400MHz, CDCl_３): 0.86 (3H, t, J=6.7Hz, -CH_３),
0.94及び0.96 (各3H, d, J=6.6Hz, Me of val),1.24 (6
H, broad, -CH_２×3), 1.44 (2H, m, -CH_２), 1.5-1.8
(2H, m),1.8-2.1(4H, m), 2.46(1H, m, -CH-N<), 4.24
(1H, m),4.60(1H, t, J=8.5, -COCH<), 7.39(1H, d, J=
9.2, -NH) （ｂ）式（IV）の化合物の合成前項（ａ）で得た式（III)の化合物６９５ｍｇをエーテ
ル１４ｍｌに溶解し、室温でジアゾメタンのエーテル溶
液を加えた。メチル化反応の終了の確認後、反応液のエ
ーテル層を水５ｍｌで４回洗い無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後に減圧濃縮すると、式（IV）のメチルエステル
化合物の７１０ｍｇ（収率：９８％）を得た。

【００５４】〔α〕_Ｄ-49.0 °(c 1.0, メタノール) FD-MS(m/z): 385(M+1), IR(KBr): 1730 (-CO_２) , 1190, 1160cm^−１ NMR(400MHz, CDCl_３)(TMS): 0.86(3H, t, J=6.8Hz, -CH
_３),1.25 (6H, broad, -CH_２×3), 1.4(1H, m, -CH-),
1.60(2H, m, -CH-),1.8-2.2(4H, m, -CH- 及び -CH_３),
2.42(1H, q, J=3.9 及び16.0, -CHCO),3.49(1H, dt, J=
2.9及び7.3-CHN<),3.55-3.7(5H, s 及び m, CH_３O _２C
-及びCH_２OH),3.90(1H, m, J=2.9 及び7.3-CHN<),4.23
(1H, dd, J=3.1及び7.1, -CH_２-),4.62(1H, dd, J=7.1
及び9.0, -COCN<), 6.44(1H, d, J=9.0, NH) （ｃ）式（Ｖ）の化合物の合成前項（ｂ）で得た式（IV）の化合物６３７ｍｇを無水ジ
メチルホルムアミド１６ｍｌに溶解し、ピリジニウムク
ロロジクロメート（ＰＤＣ）１．４３ｇを加え、室温で
一夜攪拌下に酸化反応させた。更にＰＤＣ０．７２ｇ
を加え室温で、５時間反応させた。水４８ｍｌを加え、
エーテル４８ｍｌで４回抽出した。エーテル層を水１０
ｍｌで２回洗い、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２０ｍｌで３回抽出、１０％硫酸水素カリウム水溶液で
ｐＨ２〜３とし、エーテル４８ｍｌで３回抽出、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、さらに減圧濃縮させると、式
（Ｖ）のカルボン酸化合物３７７ｍｇ（収率：５７％）
を得た。

【００５５】融点：102 〜104 ℃ 〔α〕_Ｄ-76 °(c 1.0, メタノール) FD-MS: 399(M+H), IR(KBr): 2700-2200(-COOH), 1730(エステル), 1610 (-
CO_２) cm^−１ NMR(400MHz, CDCl_３): 0.86 (3H, t, J=6.8, -CH_３),0.
97及び1.03 (各3H, d, -CH_３of Val), 1.1-1.4 (6H, m,
-CH_２- ×3),1.4-1.6(2H, m, -CH_２-), 1.9-2.3(5H,
m, -CH<, -CH_２×2 of Pro),2.32(1H, dd, J=6.1及び1
4.7, -CHNHOH), 2.80(1H, m, -COCH<),3.75及び3.89 (2
H, m, -CH_２- of Pro),4.25(1H, dd, J=5.4及び8.5,-CH
- of Pro),4.47(1H, d, J=8.9, -COCH<), 元素分析（Ｃ_２０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_６・1/4 Ｈ_２Ｏ): 計算値: C 59.66, H 8.80, N 6.96％実測値: C 59.66, H 8.80, N 6.91％（ｄ）式（Ib）の化合物の合成水酸化カリウム２７７ｍｇをメタノール溶液０．７ｍｌ
に溶解し、これにヒドロキシアミン塩酸塩１４３ｍｇの
メタノール溶液１ｍｌを０℃で加えた。生じた沈澱を濾
去し、その濾液を前項（ｃ）で得た式（Ｖ）の化合物３
９．９ｍｇのメタノール溶液０．１ｍｌに加え、一夜攪
拌して反応させた。メタノール洗浄したダウエックス５
０Ｗ×２（Ｈ^＋）レジンを加え、ｐＨ２とする。レジン
を濾去し濾液を減圧濃縮し、残渣を得た。これに炭酸水
素ナトリウム２１．８ｍｇの水溶液１ｍｌを加え、溶解
した。ダイアイオンＨＰ−２０レジン４ｍｌ（φ１０×
５０ｍｍ）に吸着させ、水、５％メタノールで順次展開
溶離し、目的物を含む分画を集めて濃縮すると、工程図
１に示した式（Ib）のヒドロキサム酸化合物の２８ｍｇ
（収率：６８％）を得た。

【００５６】融点：153 〜154 ℃ 〔α〕_Ｄ-83.1 °(c 1.0, メタノール) IR(KBr): 3250, 1620, 1450, 1390cm-1 NMR(400MHz, CDCl_３): 0.86 (3H, t, J=6.8Hz, -CH_３),
0.97及び1.03( 各 3H, d, J=6.7, -CH_３of Val),1.1-1.
4(6H, m, -CH_２- ×3), 1.4-1.6(2H, m, -CH_２-),1.9-
2.3(5H, m, -CH< 及び -CH_２of Pro),2.32(1H, dd, J=
6.1及び14.7, -CHNHOH),4.25(1H, dd, J=5.4及び 8.5,
-C_２H- of Pro),4.47(1H, d, J=8.9, COCH<), 7.07(1H,
d, J=8.2, -CONH)実施例２式（Ic）の化合物の合成実施例１で得た式（Ib）の化合物１０２ｍｇを水３．１
ｍｌに溶解し、１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、
ｐＨ２とする。これを濃縮しメタノール１４．４ｍｌで
２回抽出する。抽出液から沈澱を濾去、濾液を濃縮し
た。残渣をメタノール１４．４ｍｌに溶かし、ジアゾメ
タンのエーテル溶液を徐々に加え、メチルエステル化を
行った。反応の完了の確認後、反応液を減圧濃縮した。
エーテル２８．８ｍｌに溶かし、水７．２ｍｌで２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥、減圧濃縮する
と、式（Ic）のメチルエステル化合物８６ｍｇ（収率：
８４％）を得た。

【００５７】融点：174 〜175 ℃ 〔α〕_Ｄ-95.1 °(c 1.0, メタノール) FD-MS: 414(M+H) IR(KBr): 1745(-COO⁻), 1195, 1170 cm^−１ NMR(400MHz, CDCl_３): 0.88 (3H, t, J=6.7, -CH_３),1.
00及び1.02 (各 3H, d, J=6.7, -CH_３of Val),1.26 (6
H, m, -CH_２- ×3), 1.40及び1.54 (各1H, m, -CH_２),
1.9-2.1(3H, m, C_４H _２及び C_３H of Pro),2.1-2.4(3
H, m, C_３H of Pro及び -CH_２CO), 2.78(1H, m, COCH
<),4.39 (2H, m, C_２H of Pro及びCOCH<)実施例３式（Ie）の化合物の合成実施例１（ｃ）で得た式（Ｖ）の化合物１０７．６ｍｇ
を塩化メチレン２．７ｍｌに溶解し、０℃でトリエチル
アミン４９μｌを加えた。次いでクロルギ酸エチル３１
μｌを加え、同温度で３０分間攪拌して反応させた。生
成した式（VI）の酸クロリドを含む反応液に、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩５６．２ｍｇのメタノール２．７ｍｌ
の溶液に０℃でＴＥＡ１１２．６μｌを加えた溶液を
加え、２時間攪拌して反応させた。反応液に塩化メチレ
ン５．４ｍｌを加え、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ２とした飽和
食塩水２ｍｌで３回洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水乾
燥、減圧濃縮し、粗生成物１２０ｍｇを得た。これを重
曹２４．４ｍｇ（１．１ｅｑ）を含む水６．４ｍｌに溶
かし、ダイアイオンＨＰ−２０レジン１１ｍｌ（φ１０
×１３５ｍｍ）に吸着し、水、５％ＭｅＯＨ、２０％Ｍ
ｅＯＨ、５０％ＭｅＯＨ、８０％ＭｅＯＨ（各２２ｍ
ｌ）で順次溶離し、目的物を含む分画を合し、さらに濃
縮すると、式（Ie）のヒドロキサム酸化合物８５．６ｍ
ｇ（収率：７３％）を得た。

【００５８】融点：49〜50℃ 〔α〕_Ｄ-80.9 °(c 1.0, メタノール) FD-MS: 413(M^＋) IR(KBr): 3250, 1750, 1620, 1530, 1420 cm^−１ NMR(400MHz, CD_３OD): 0.88 (3H, t, J=6.9, -CH_３),0.
99及び1.00( 各 3H, d, J=6.8, -CH_３×2 of Val),1.25
(6H, broad M, -CH_２- ×3), 1.40及び1.52 (各1H, m,
-CH_２-),1.9-2.2(5H, m, -CH<, C_３H _２及び C_４H _２o
f Pro),2.41(1H, dd, J=4.9及び16.4, -CHCO),2.61(1H,
dd, J=9.9及び16.4,-CHCO), 2.77(1H, m, -COCH<),3.6
3(3H, s, CH_３CO), 3.68 及び3.95( 各1H, m, C_５H of
Pro),4.25(1H, dd, J=5.6及び7.4, C_２H of Pro),4.40
(1H, d, J=8.7, -CHCH<)実施例４式（Id）の化合物の合成水酸化カリウム８４７ｍｇをメタノール２．１ｍｌに溶
解し、これにヒドロキシアミン塩酸塩４３８ｍｇのメタ
ノール溶液３．１ｍｌを０℃で加えた。生じた沈澱を濾
過し、濾液を式（Ie）の化合物のメタノール溶液３．３
ｍｌに加え、室温で３時間反応させた。反応液にメタノ
ールで洗浄したダウエックス５０Ｗ×２（Ｈ^＋）レジン
を加え、ｐＨ２とする。レジンを濾去し、濾液を減圧濃
縮し残渣を得た。これに炭酸水素ナトリウム１１３ｍｇ
の水溶液２０ｍｌを加え、溶解する。ダイアイオンＨＰ
−２０レジン１０ｍｌ（φ１０×１２０ｍｍ）に吸着さ
せ、水、５％ＭｅＯＨ、２０％ＭｅＯＨ、５０％ＭｅＯ
Ｈで順次展開溶離し、目的物を分画を集め、濃縮する
と、式（Id）のジヒドロキサム酸化合物８１ｍｇを得た
（収率：５８％）。

【００５９】融点：169 〜171 ℃ FD-MS: 415 IR(KBr): 1670, 1610, 1440, 1060cm-1 NMR(400MHz, D _２O): 0.83(3H, d, J=6.7Hz, -CH_３),0.
94及び0.96( 各 3H, d, J=6.7, -CH_３of Val),1.27(6H,
m, -CH _２×2), 1.48(2H ，m ，-CH _２) ，1.8-2.5(7
H，m ，-CH<, -CH_２- ×2 of Pro， -CH_２-CONHOH)，
2.79(1H, m, -COCH<), 3.72 及び3.94( 各1H, m, -C_５
H _２of Pro),4.25(1H, m, C_２H of Pro), 4.42(1H, m,
-COCH<) 更に、前出の式（Ia）の化合物、すなわち（２Ｒ）−２
−（スルホキシアミノカルボニルメチル）ヘプタノイル
−Ｌ−バリル−（２Ｓ）−２−（スルホキシメチル）ピ
ロリジンがアクチノニンをピリジン−３酸化硫黄錯体で
スルホン化することによって合成され、この化合物は次
の物性を示した。

【００６０】融点：108 〜115 ℃ IR(KBr): 1650(CONH), 1250-1270(-SO_３-), 1160(-SO_３
-)cm^−１ NMR(CDCl_３) ，δppm: 0.74(3H, d), 0.78(3H, t), 0.8
5(3H, d),1.13(6H, m), 1.80 及び1.52(2H, m), 1.80-
2.02(4H, m), 2.15(1H, m),2.44(1H, dd), 2.58(1H ，
m)，2.78(1H, dd), 3.57(1H, m), 3.64(3H),3.72(1H,
m), 4.42(1H, dd), 4.49(1H, dd), 6.18(1H, d) また、式（If）の化合物、すなわち（２Ｒ）−２−（カ
ルボキシメチル）ヘプタノイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロ
リン・ヒドロキサミドが式（Ie）の化合物をアルカリ性
条件下で加水分解することによって得られて、この化合
物は次の物性を示した。

【００６１】融点：134 〜139 ℃ IR(KBr）: 2800(-OH), 1735(CO) cm^−１ NMR(CDCl_３) ，δppm: 0.74(3H, d, -CH_３), 0.76(3H,
t, -CH_３),0.83(3H, d, J=6.9Hz, -CH_３), 1.13(6H, m,
CH_２- ×2 ),1.30及び1.51( 各1H, m, -CH_２-), 1.8-
2.05(4H, m, Pro),2.13(1H, m, Pro), 2.44(1H, dd, J=
4.9及び 16.7, -CH_２CO),2.55(1H, m, -CHCO), 2.77(1H
，dd, J=8.8 及び16.7, -CHCO)，3.57(1H, m, Pro),
3.64(3H, J=5.3 及び8.6, Pro),3.72(1H, m, Pro), 4.
40(1H, dd, J=5.3及び8.6, Pro),4.49(1H, dd, J=6.7及
び9.0, -CHCO), 6.19(1H, d, J=9.0, NH) さらに、式（Ig）の化合物、すなわち（２Ｒ）−２−
（ヒドロキシアミノカルボニルメチル）ヘプタノイル−
Ｌ−バリル−（２Ｓ）−２−（スルホキシメチル）ピロ
リジンが実施例１（ｃ）で得られた化合物（IV）をスル
ホン化して得られた化合物（VII)をヒドロキシアミノ化
して合成され、この化合物は下記の物性を示した。

【００６２】融点：122 〜127 ℃ IR(KBr): 1750(CO), 1659(CONH), 1260-1280(-SO_３-),
1160(-SO_３-)cm^−１NMR(CDCl_３) ，δppm: 0.74(3H,
d), 0.76(3H, t), 0.85(3H, d),1.12(6H, m), 1.28 及
び1.50(2H, m), 1.78-2.02(4H, m), 2.15(1H, m),2.44
(1H, dd), 2.58(1H, m), 2.78(1H，dd) ，3.57(1H, m),
3.64(3H),3.75(1H, m), 4.43(1H, dd) ， 4.49(1H, d
d), 6.20(1H, d)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＥＱ 8314−4ＣＣ１２Ｎ 9/99 (72)発明者井上重治神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者蜂須貢神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者近藤信一神奈川県横浜市緑区市ケ尾町1157−１市が尾アネツクス801 (72)発明者青柳高明神奈川県藤沢市本鵠沼３−３−６ (72)発明者竹内富雄東京都品川区東五反田５−１−11 ニユーフジマンシヨン701

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、Ｒ^１はスルホキシメチル基またはカルボキシル
基を表わし、あるいはカルボキサミド基、ヒドロキシア
ミノカルボニル基およびアルコキシカルボニル基から選
ばれる置換カルボキシル基を表わし、Ｒ^２はヒドロキシ
ル基、アルコキシ基、ヒドロキシアミノ基またはスルホ
キシアミノ基を表わす）で示されるアクチノニン誘導
体、およびそれらの塩類。
【請求項２】一般式（Ｉ）においてＲ^１がスルホキシ
メチル基−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈで、Ｒ^２がスルホキシアミ
ノ基−ＮＨＯＳＯ_３Ｈである場合の化合物、すなわち
（２Ｒ）−２−（スルホキシアミノカルボニルメチル）
ヘプタノイル−Ｌ−バリル−（２Ｓ）−２−（スルホキ
シメチル）ピロリジンである請求項１記載の化合物、お
よびその塩類。
【請求項３】一般式（Ｉ）においてＲ^１がカルボキシ
ル基−ＣＯＯＨで、Ｒ^２がヒドロキシアミノ基−ＮＨＯ
Ｈである場合の化合物、すなわち（２Ｒ）−２−（ヒド
ロキシアミノカルボニルメチル）ヘプタノイル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリンである請求項１記載の化合物、およ
びその塩類。
【請求項４】一般式（Ｉ）においてＲ^１がメトキシカ
ルボニル基−ＣＯＯＣＨ_３で、Ｒ^２がヒドロキシアミノ
基−ＮＨＯＨである場合の化合物、すなわち（２Ｒ）−
２−（ヒドロキシアミノカルボニルメチル）ヘプタノイ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン・メチルエステルである
請求項１記載の化合物、およびその塩類。
【請求項５】一般式（Ｉ）においてＲ^１がヒドロキシ
アミノカルボニル基−ＣＯＮＨＯＨで、Ｒ^２がヒドロキ
シアミノ基−ＮＨＯＨである場合の化合物、すなわち
（２Ｒ）−２−（ヒドロキシアミノカルボニルメチル）
ヘプタノイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン・ヒドロキサ
ミドである請求項１記載の化合物、およびその塩類。
【請求項６】一般式（Ｉ）においてＲ^１がヒドロキシ
アミノカルボニル基−ＣＯＮＨＯＨで、Ｒ^２がメトキシ
基−ＯＣＨ_３である場合の化合物、すなわち（２Ｒ）−
２−（メトキシカルボニルメチル）ヘプタノイル−Ｌ−
バリル−Ｌ−プロリン・ヒドロキサミドである請求項１
記載の化合物、およびその塩類。
【請求項７】一般式（Ｉ）においてＲ^１がヒドロキシ
アミノカルボニル基−ＣＯＮＨＯＨで、Ｒ^２がヒドロキ
シル基−ＯＨである場合の化合物、すなわち（２Ｒ）−
２−（カルボキシメチル）ヘプタノイル−Ｌ−バリル−
Ｌ−プロリン・ヒドロキサミドである請求項１項記載の
化合物、およびその塩類。
【請求項８】一般式（Ｉ）においてＲ^１がスルホキシ
メチル基−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈで、Ｒ^２がヒドロキシアミ
ノ基−ＮＨＯＨである場合の化合物、すなわち（２Ｒ）
−２−（ヒドロキシアミノカルボニルメチル）ヘプタノ
イル−Ｌ−バリル−（２Ｓ）−２−（スルホキシメチ
ル）ピロリジンである請求項１記載の化合物、およびそ
の塩類。