JPH07228549A - 新規な４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規な４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体及びその製造方法Info
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- JPH07228549A JPH07228549A JP2033994A JP2033994A JPH07228549A JP H07228549 A JPH07228549 A JP H07228549A JP 2033994 A JP2033994 A JP 2033994A JP 2033994 A JP2033994 A JP 2033994A JP H07228549 A JPH07228549 A JP H07228549A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】有用な医薬中間体である（２Ｓ，３Ｓ）−４−
アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体及びその製
造方法を提供する。 【構成】式（１）に示す光学活性化合物である（２Ｓ，
３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導
体。 （式中Ｑは水素原子、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ１Ｒ
２（Ｒ１及びＲ２は独立に、水素原子、アルキル、アシ
ル、アリールである。また、これらは一緒になって環を
形成していてもよい。）、又はＯＲ３（Ｒ３は水素原
子、アルキル、アシル、アリールである。）であり、Ｒ
はアミノ酸エステル若しくはアミノ酸からのアミノ、若
しくはＮＨＲ４（Ｒ４は水素原子、アルキル、アリー
ル、アシルである。）
アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体及びその製
造方法を提供する。 【構成】式（１）に示す光学活性化合物である（２Ｓ，
３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導
体。 （式中Ｑは水素原子、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ１Ｒ
２（Ｒ１及びＲ２は独立に、水素原子、アルキル、アシ
ル、アリールである。また、これらは一緒になって環を
形成していてもよい。）、又はＯＲ３（Ｒ３は水素原
子、アルキル、アシル、アリールである。）であり、Ｒ
はアミノ酸エステル若しくはアミノ酸からのアミノ、若
しくはＮＨＲ４（Ｒ４は水素原子、アルキル、アリー
ル、アシルである。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な４−アリール−
２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）及びその製造方
法に関する。また、本発明は、該酪酸誘導体（１）を用
いたベスタチン及びその誘導体（２）の製造方法に関す
る。更に本発明は、前記酪酸誘導体（１）の製造方法に
おける新規な中間体（７）に関する。
２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）及びその製造方
法に関する。また、本発明は、該酪酸誘導体（１）を用
いたベスタチン及びその誘導体（２）の製造方法に関す
る。更に本発明は、前記酪酸誘導体（１）の製造方法に
おける新規な中間体（７）に関する。
【０００２】
【従来の技術】ベスタチン（２ａ）は、αアミノペプチ
ダーゼＢの阻害剤（H. Umezawa, T. Aoyagi, H. Suda,
M. Hamada, T. Takeuti, J. Antibiot., 29, 97 及び10
0 (1976 ）；特開昭５２１１６４３５）及びガン治療の
免疫療法剤（特開昭５２１１７４３５）として公知の化
合物である。また、近年ロイコトリエンＡ水解酵素阻害
（L. Orinig, G.,Krivi, F. A. Fitzpatrick, J. Biol.
Chem., 266, 1375-1378(1991) ）の活性があることも
報告されている。ペスタチンは、これらの酵素を阻害
し、ブラジキニンの生成を阻害することにより抗炎症作
用を有するとされている（特開昭５２１１６４３５
号）。また、ベスタチンのフェニル基が、オルトクロ
ロ、パラクロロ、パラニトロ、パラアミノ、パラメチル
等で置換されたフェニル誘導体であるもの、或いはアミ
ノ酸が、セリン、メチオニン、アラニン、バリン、イソ
ロイシン等のロイシン以外のアミノ酸に置換されたもの
もαアミノペプチダーゼＢ、或いはロイシンアミノペプ
チダーゼに対してベスタチンと同様の活性があることが
知られている（R. Nishizawa, T. Saino, T. Takita,
H. Suda, T. Aoyagi, H. Umezawa, J. Med. Chem., 20,
510-515 (1977)）。従って、ベスタチンと同等の阻害
活性を示すこれらの誘導体もまた有用であると考えられ
る。
ダーゼＢの阻害剤（H. Umezawa, T. Aoyagi, H. Suda,
M. Hamada, T. Takeuti, J. Antibiot., 29, 97 及び10
0 (1976 ）；特開昭５２１１６４３５）及びガン治療の
免疫療法剤（特開昭５２１１７４３５）として公知の化
合物である。また、近年ロイコトリエンＡ水解酵素阻害
（L. Orinig, G.,Krivi, F. A. Fitzpatrick, J. Biol.
Chem., 266, 1375-1378(1991) ）の活性があることも
報告されている。ペスタチンは、これらの酵素を阻害
し、ブラジキニンの生成を阻害することにより抗炎症作
用を有するとされている（特開昭５２１１６４３５
号）。また、ベスタチンのフェニル基が、オルトクロ
ロ、パラクロロ、パラニトロ、パラアミノ、パラメチル
等で置換されたフェニル誘導体であるもの、或いはアミ
ノ酸が、セリン、メチオニン、アラニン、バリン、イソ
ロイシン等のロイシン以外のアミノ酸に置換されたもの
もαアミノペプチダーゼＢ、或いはロイシンアミノペプ
チダーゼに対してベスタチンと同様の活性があることが
知られている（R. Nishizawa, T. Saino, T. Takita,
H. Suda, T. Aoyagi, H. Umezawa, J. Med. Chem., 20,
510-515 (1977)）。従って、ベスタチンと同等の阻害
活性を示すこれらの誘導体もまた有用であると考えられ
る。
【０００３】このように、ベスタチン及びその誘導体
は、医薬の分野で重要であるので、その簡便な製造方法
と製造原料を提供することは、医薬の分野で重要である
ばかりでなく、医薬品の製造においても重要である。
は、医薬の分野で重要であるので、その簡便な製造方法
と製造原料を提供することは、医薬の分野で重要である
ばかりでなく、医薬品の製造においても重要である。
【０００４】
【化１２】
【０００５】上述のような活性を有するベスタチンの合
成法としては、以下のものが知られている。 （１）不飽和カルボン酸をエポキシ化又は水和し、次い
でアミノ基を導入する方法（K. Kato, T. Saino, R. Ni
shizawa, T. Takita, H. Umezawa, J. Chem. Soc., Per
kin I, 1980, 1618-1621）。 （２）Ｄ−フェニルアラニンを出発原料として、増炭反
応により炭素を１つ導入し、さらいロイシンと結合する
方法（R. Nishizawa, T. Saino, T. Takita, H.Suda.
T. Aoyagi, H. Umezawa, J. Med. Chem., 20, 510-515
(1977)）。 （３）リンゴ酸を出発原料とし、これにフェニル基を導
入し、更にリンゴ酸のカルボキシル基に、Ｃｒｕｔｉｕ
ｓ反応によってアミノ基を導入する方法（B. H.Norman,
M. L. Morris, Tetrahedron Lett., 33, 6803-6906 (1
992) ）。 （４）光学活性な２，３−ジヒドロキシ−４−フェニル
酪酸をアジド化する方法（W. H. Pearson 及びJ. V. Hi
nes, J. Org. Chem., 54, 4235-4237 (1989)）。 （５）Ｄ−フェニルアラニンを出発原料として、光学活
性なホモアリルアミンを得、更にヨウ素化体を経てベス
タチンを合成する方法（S. Kobayashi, T. Isobe, M. O
hno,Tetrahedron Lett., 44, 5079-5082 (1984) ）。
成法としては、以下のものが知られている。 （１）不飽和カルボン酸をエポキシ化又は水和し、次い
でアミノ基を導入する方法（K. Kato, T. Saino, R. Ni
shizawa, T. Takita, H. Umezawa, J. Chem. Soc., Per
kin I, 1980, 1618-1621）。 （２）Ｄ−フェニルアラニンを出発原料として、増炭反
応により炭素を１つ導入し、さらいロイシンと結合する
方法（R. Nishizawa, T. Saino, T. Takita, H.Suda.
T. Aoyagi, H. Umezawa, J. Med. Chem., 20, 510-515
(1977)）。 （３）リンゴ酸を出発原料とし、これにフェニル基を導
入し、更にリンゴ酸のカルボキシル基に、Ｃｒｕｔｉｕ
ｓ反応によってアミノ基を導入する方法（B. H.Norman,
M. L. Morris, Tetrahedron Lett., 33, 6803-6906 (1
992) ）。 （４）光学活性な２，３−ジヒドロキシ−４−フェニル
酪酸をアジド化する方法（W. H. Pearson 及びJ. V. Hi
nes, J. Org. Chem., 54, 4235-4237 (1989)）。 （５）Ｄ−フェニルアラニンを出発原料として、光学活
性なホモアリルアミンを得、更にヨウ素化体を経てベス
タチンを合成する方法（S. Kobayashi, T. Isobe, M. O
hno,Tetrahedron Lett., 44, 5079-5082 (1984) ）。
【０００６】第一の合成法においては、生成物はラセミ
体として得られる。ベスタチンの活性がアミノ基とヒド
ロキシル基の絶対配置に依存している（R. Umezawa, J.
Med. Chem., 20, 510-515 (1977) ）ことが知られてい
るので、第一の方法では、光学分割をしなければならな
いという問題がある。また、目的のｔｈｒｅｏ体を得る
ためにはｃｉｓのオレフィンが必要であり、このものを
得るには更に困難が伴うという欠点もある。
体として得られる。ベスタチンの活性がアミノ基とヒド
ロキシル基の絶対配置に依存している（R. Umezawa, J.
Med. Chem., 20, 510-515 (1977) ）ことが知られてい
るので、第一の方法では、光学分割をしなければならな
いという問題がある。また、目的のｔｈｒｅｏ体を得る
ためにはｃｉｓのオレフィンが必要であり、このものを
得るには更に困難が伴うという欠点もある。
【０００７】第２の方法では、非天然型のアミノ酸を用
いる必要があり、この化合物の入手が困難であるという
欠点を有している。第３の方法では、爆発の危険がある
Ｃｒｕｔｉｕｓ反応を使用しなければならないという欠
点がある。
いる必要があり、この化合物の入手が困難であるという
欠点を有している。第３の方法では、爆発の危険がある
Ｃｒｕｔｉｕｓ反応を使用しなければならないという欠
点がある。
【０００８】第４の方法で、W. H. Pearson らは、キラ
ル化合物を使用してベスタチン誘導体を製造している。
この方法での光学誘導率は、キラル化合物を使用してい
るにもかかわらず、５．６：１と低いものであるため、
製造の効率が良くない。また、キラル化合物の入手にも
困難が伴うという欠点がある。
ル化合物を使用してベスタチン誘導体を製造している。
この方法での光学誘導率は、キラル化合物を使用してい
るにもかかわらず、５．６：１と低いものであるため、
製造の効率が良くない。また、キラル化合物の入手にも
困難が伴うという欠点がある。
【０００９】第５の方法でも、非天然型のアミノ酸を使
用するため、先の第２の方法で述べた欠点がある。ま
た、例えば上記第４の合成法で用いられているようなア
ジド化では、２，３−ジヒドロキシ−４−フェニル酪酸
の２つの水酸基の３位のみを位置選択的且つ立体選択的
にアジド基に変換することが必要である。一般に、アル
コールのアジド基への変換は、アジド基に置換する水酸
基にパラトルエンスルホニル基を導入し、その後金属ア
ジドを反応させることによって行われる。この方法で
は、複数の水酸基がある場合、パラトルエンスルホニル
基を目的の水酸基に選択的に導入することが必要である
が、通常何れかの水酸基に優先的にパラトルエンスルホ
ニル基を導入することは難しい。例えば、上記の２，３
−ジヒドロキシ−４−フェニル酪酸の場合は、反応性の
高い２位の水酸基に優先的にパラトルエンスルホニル基
が導入されてしまう（K. Kato, T. Saino, R. Nishizaw
a, T. Takita, H. Umezawa, J. Chem. Soc., Perkin I,
(1980) 1618-1621 ）。従って、上記２，３−ジヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸の３位の水酸基を選択的にアジ
ド化する方法の開発が待たれている。
用するため、先の第２の方法で述べた欠点がある。ま
た、例えば上記第４の合成法で用いられているようなア
ジド化では、２，３−ジヒドロキシ−４−フェニル酪酸
の２つの水酸基の３位のみを位置選択的且つ立体選択的
にアジド基に変換することが必要である。一般に、アル
コールのアジド基への変換は、アジド基に置換する水酸
基にパラトルエンスルホニル基を導入し、その後金属ア
ジドを反応させることによって行われる。この方法で
は、複数の水酸基がある場合、パラトルエンスルホニル
基を目的の水酸基に選択的に導入することが必要である
が、通常何れかの水酸基に優先的にパラトルエンスルホ
ニル基を導入することは難しい。例えば、上記の２，３
−ジヒドロキシ−４−フェニル酪酸の場合は、反応性の
高い２位の水酸基に優先的にパラトルエンスルホニル基
が導入されてしまう（K. Kato, T. Saino, R. Nishizaw
a, T. Takita, H. Umezawa, J. Chem. Soc., Perkin I,
(1980) 1618-1621 ）。従って、上記２，３−ジヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸の３位の水酸基を選択的にアジ
ド化する方法の開発が待たれている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる点に
鑑みてなされたものであり、その第一の目的は、医薬品
の製造に有用であり、且つベスタチン誘導体を合成する
ための重要な中間体である４−アリール−２，３−ジヒ
ドロキシ酪酸誘導体（１）を提供することにある。
鑑みてなされたものであり、その第一の目的は、医薬品
の製造に有用であり、且つベスタチン誘導体を合成する
ための重要な中間体である４−アリール−２，３−ジヒ
ドロキシ酪酸誘導体（１）を提供することにある。
【００１１】また、本発明の第二の目的は、入手容易な
出発原料から、前記４−アリール−２，３−ジヒドロキ
シ酪酸誘導体（１）を製造するための方法を提供するこ
とにある。
出発原料から、前記４−アリール−２，３−ジヒドロキ
シ酪酸誘導体（１）を製造するための方法を提供するこ
とにある。
【００１２】更に、本発明の第３の目的は、前記４−ア
リール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）から、
ベスタチン及びその誘導体を調製するための方法を提供
することにある。
リール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）から、
ベスタチン及びその誘導体を調製するための方法を提供
することにある。
【００１３】また、本発明の第４の目的は、前記４−ア
リール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）を製造
するための重要な中間体、（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリー
ル−２，３−イソプロピリデンジオキシ酪酸（７）を提
供することにある。
リール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）を製造
するための重要な中間体、（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリー
ル−２，３−イソプロピリデンジオキシ酪酸（７）を提
供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】ベスタチン誘導体は、種
々の薬理活性が期待でき医薬品として使用しうることも
期待される。しかし、ベスタチン誘導体を光学的に純粋
な形で得ることは非常に困難であった。本願発明者らは
入手容易な原料から必要な官能基を構築することを鋭意
研究した結果、安価なＤ−リボースから、ベスタチン誘
導体を調製するための重要な中間体である４−アリール
−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体を得ることに成功し
た。また、該４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸
誘導体の３位の水酸基のみをアジド基に位置選択的且つ
立体選択的に置換する方法を確立することに成功し、本
発明を完成するに至った。
々の薬理活性が期待でき医薬品として使用しうることも
期待される。しかし、ベスタチン誘導体を光学的に純粋
な形で得ることは非常に困難であった。本願発明者らは
入手容易な原料から必要な官能基を構築することを鋭意
研究した結果、安価なＤ−リボースから、ベスタチン誘
導体を調製するための重要な中間体である４−アリール
−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体を得ることに成功し
た。また、該４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸
誘導体の３位の水酸基のみをアジド基に位置選択的且つ
立体選択的に置換する方法を確立することに成功し、本
発明を完成するに至った。
【００１５】従って、本発明の目的は、以下に示す（２
Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸
誘導体（１）の製造方法、及び該酪酸誘導体（１）を用
いたベスタチン及びその誘導体の製造方法によって達成
される。また、本発明は該方法で製造される（２Ｓ，３
Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体
（１）及び（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−置
換ジオキシ酪酸（７）に関する。
Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸
誘導体（１）の製造方法、及び該酪酸誘導体（１）を用
いたベスタチン及びその誘導体の製造方法によって達成
される。また、本発明は該方法で製造される（２Ｓ，３
Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体
（１）及び（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−置
換ジオキシ酪酸（７）に関する。
【００１６】従って、本発明の一側面は、以下の（ａ）
から（ｆ）の工程を具備する、新規な光学活性化合物
（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ
酪酸誘導体（１）を製造するための方法である。
から（ｆ）の工程を具備する、新規な光学活性化合物
（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ
酪酸誘導体（１）を製造するための方法である。
【００１７】（ａ）下記化１３に示す、２，３−イソプ
ロピリデン−Ｄ−リボフラノース（３）の１位にアリー
ル基を導入し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アリール−
３，５−ジヒドロキシ−３，４−イソプロピリデンジオ
キシペンタン−１−オール（４）を得る工程；
ロピリデン−Ｄ−リボフラノース（３）の１位にアリー
ル基を導入し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アリール−
３，５−ジヒドロキシ−３，４−イソプロピリデンジオ
キシペンタン−１−オール（４）を得る工程；
【００１８】
【化１３】
【００１９】但し、式中Ｑは水素原子、ニトロ、ハロゲ
ン、ＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ2は独立に、水素原子、ア
ルキル、アシル、アリールである。また、これらは一緒
になって環を形成していてもよい。）、又はＯＲ3 （Ｒ
3 は水素原子、アルキル、アシル、アリールである。）
であり、Ｒはアミノ酸若しくはアミノ酸エステルからの
アミノ、若しくはＮＨＲ4 （Ｒ4 は水素原子、アルキ
ル、アリール、アシルである。）である。Ｘ’はハロゲ
ン原子である。
ン、ＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ2は独立に、水素原子、ア
ルキル、アシル、アリールである。また、これらは一緒
になって環を形成していてもよい。）、又はＯＲ3 （Ｒ
3 は水素原子、アルキル、アシル、アリールである。）
であり、Ｒはアミノ酸若しくはアミノ酸エステルからの
アミノ、若しくはＮＨＲ4 （Ｒ4 は水素原子、アルキ
ル、アリール、アシルである。）である。Ｘ’はハロゲ
ン原子である。
【００２０】（ｂ）下記化１４に示すように、前記（２
Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アリール−３，５−ジヒドロキ
シ−３，４−イソプロピリデンジオキシペンタン−１−
オール（４）の１，２−ジオール部を酸化的に切断し、
（３Ｒ，４Ｓ）−５−アリール−２−ヒドロキシ−３，
４−イソプロピリデンジオキシテトラヒドロフラン
（５）を得る工程；
Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アリール−３，５−ジヒドロキ
シ−３，４−イソプロピリデンジオキシペンタン−１−
オール（４）の１，２−ジオール部を酸化的に切断し、
（３Ｒ，４Ｓ）−５−アリール−２−ヒドロキシ−３，
４−イソプロピリデンジオキシテトラヒドロフラン
（５）を得る工程；
【００２１】
【化１４】 但し、Ｑは先に定義したとおりである。
【００２２】（ｃ）下記化１５に示すように、前記（３
Ｒ，４Ｓ）−５−アリール−２−ヒドロキシ−３，４−
イソプロピリデンジオキシテトラヒドロフラン（５）の
２位水酸基を酸化して（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−
２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−ブタノリド
（６）を得る工程；
Ｒ，４Ｓ）−５−アリール−２−ヒドロキシ−３，４−
イソプロピリデンジオキシテトラヒドロフラン（５）の
２位水酸基を酸化して（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−
２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−ブタノリド
（６）を得る工程；
【００２３】
【化１５】 但し、Ｑは先に定義したとおりである。
【００２４】（ｄ）下記化１６に示すように、前記（２
Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−イソプロピリデン
ジオキシ−４−ブタノリド（６）を還元的に開環し、
（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−イソプロピリ
デンジオキシ酪酸（７ａ）を得る工程；
Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−イソプロピリデン
ジオキシ−４−ブタノリド（６）を還元的に開環し、
（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−イソプロピリ
デンジオキシ酪酸（７ａ）を得る工程；
【００２５】
【化１６】 但し、Ｑは先に定義したとおりである。
【００２６】（ｅ）下記化１７に示すように、前記（２
Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−イソプロピリデン
ジオキシ酪酸（７ａ）をアミノ化合物と反応し、アミド
誘導体（８）を得る工程；
Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−イソプロピリデン
ジオキシ酪酸（７ａ）をアミノ化合物と反応し、アミド
誘導体（８）を得る工程；
【００２７】
【化１７】
【００２８】但し、Ｑ及びＲは先に定義したとおりであ
る。 （ｆ）下記化１８に示すように、前記アミド誘導体
（８）を脱保護し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−
２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）を得る工程。
る。 （ｆ）下記化１８に示すように、前記アミド誘導体
（８）を脱保護し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−
２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）を得る工程。
【００２９】
【化１８】
【００３０】但し、Ｑ及びＲは先に定義したとおりであ
る。また、本発明の一側面は以下の工程（ｇ）及び
（ｈ）に示すベスタチンの誘導体の製造方法である。
る。また、本発明の一側面は以下の工程（ｇ）及び
（ｈ）に示すベスタチンの誘導体の製造方法である。
【００３１】（ｇ）下記化１９に示す、（２Ｓ，３Ｓ）
−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体
（１）の３位に立体選択的及び位置選択的にアジド基を
導入することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−４−アリール−
３−アジド−２−ヒドロキ酪酸のアミド誘導体（９）を
得る工程；
−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体
（１）の３位に立体選択的及び位置選択的にアジド基を
導入することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−４−アリール−
３−アジド−２−ヒドロキ酪酸のアミド誘導体（９）を
得る工程；
【００３２】
【化１９】 但し、Ｑ及びＲは先に定義したとおりであり、Ｘはリチ
ウム若しくはナトリウムである。
ウム若しくはナトリウムである。
【００３３】（ｈ）下記化２０に示すように、前記（２
Ｓ，３Ｒ）−４−アリール−３−アジド−２−ヒドロキ
酪酸のアミド誘導体（９）のアジド基を還元し、ベスタ
チン誘導体（２）を得る工程。
Ｓ，３Ｒ）−４−アリール−３−アジド−２−ヒドロキ
酪酸のアミド誘導体（９）のアジド基を還元し、ベスタ
チン誘導体（２）を得る工程。
【００３４】
【化２０】 但し、Ｑ及びＲは先に定義したとおりである。
【００３５】以下に本発明を詳細に説明する。本発明に
おいて、アルキルは、炭素数１から１０、好ましくは１
から４の直鎖、分岐、又は環状の飽和若しくは不飽和の
炭化水素を意味する。
おいて、アルキルは、炭素数１から１０、好ましくは１
から４の直鎖、分岐、又は環状の飽和若しくは不飽和の
炭化水素を意味する。
【００３６】また、アリールは、炭素数６から１２、好
ましくは６から８の芳香族炭化水素を意味し、これらは
置換基を有していても、またいなくてもよい。アルコキ
シは、炭素数１から１０、好ましくは１から４の直鎖、
分岐、又は環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素を含有
するアルキルオキシ基を意味する。
ましくは６から８の芳香族炭化水素を意味し、これらは
置換基を有していても、またいなくてもよい。アルコキ
シは、炭素数１から１０、好ましくは１から４の直鎖、
分岐、又は環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素を含有
するアルキルオキシ基を意味する。
【００３７】アルコキシアルキルは、炭素数２から１
２、好ましくは２から８の直鎖、分岐、又は環状の飽和
若しくは不飽和のアルコキシアルキル基を意味する。ア
リールオキシは、炭素数６から１２、好ましくは６から
８の無置換若しくは置換芳香族炭化水素を含有するアリ
ールオキシ基を意味する。
２、好ましくは２から８の直鎖、分岐、又は環状の飽和
若しくは不飽和のアルコキシアルキル基を意味する。ア
リールオキシは、炭素数６から１２、好ましくは６から
８の無置換若しくは置換芳香族炭化水素を含有するアリ
ールオキシ基を意味する。
【００３８】アシルは、炭素数１から１０、好ましくは
２から８のアルキル、又はアリールカルボニル基を意味
する（アルキル及びアリールは上記と同じ意味であ
る。）。アミノは、ＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 、Ｒ2 は独立に、
水素原子、アルキル、アシル、アリールである。また、
これらは一緒になって環を形成していてもよい。）で表
されるアミノ基、又はアミノ酸若しくはアミノ酸エステ
ルからのアミノ基を意味する。ここで、アミノ酸若しく
はアミノ酸エステルからのアミノ基とは、アミノ酸若し
くはアミノ酸エステルの窒素原子上の水素原子を１つ取
り除いたアミノ基をいう。
２から８のアルキル、又はアリールカルボニル基を意味
する（アルキル及びアリールは上記と同じ意味であ
る。）。アミノは、ＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 、Ｒ2 は独立に、
水素原子、アルキル、アシル、アリールである。また、
これらは一緒になって環を形成していてもよい。）で表
されるアミノ基、又はアミノ酸若しくはアミノ酸エステ
ルからのアミノ基を意味する。ここで、アミノ酸若しく
はアミノ酸エステルからのアミノ基とは、アミノ酸若し
くはアミノ酸エステルの窒素原子上の水素原子を１つ取
り除いたアミノ基をいう。
【００３９】一緒になって環を形成するとは、上記置換
基が二価基となって互いに結合し、置換基の結合した原
子と共に環を形成することを意味し、形成された環は、
アルキル、アリールで置換されていてもよい。また、形
成される環は、置換基を含めて炭素数が１から２０であ
り、好ましくは１から７である。
基が二価基となって互いに結合し、置換基の結合した原
子と共に環を形成することを意味し、形成された環は、
アルキル、アリールで置換されていてもよい。また、形
成される環は、置換基を含めて炭素数が１から２０であ
り、好ましくは１から７である。
【００４０】更に、ハロゲンとは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。本発明におい
て、エーテル系溶媒とは、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等をいう。
子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。本発明におい
て、エーテル系溶媒とは、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等をいう。
【００４１】炭化水素系溶媒とは、石油エーテル、ベン
ゼン、トルエン等をいう。ハロゲン系溶媒とは、四塩化
炭素、クロロホルム、塩化メチレン等をいう。アルコー
ル系溶媒とは、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等をいう。
ゼン、トルエン等をいう。ハロゲン系溶媒とは、四塩化
炭素、クロロホルム、塩化メチレン等をいう。アルコー
ル系溶媒とは、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等をいう。
【００４２】エステル系溶媒とは、酢酸メチル、酢酸エ
チル等をいう。更に、極性溶媒とはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド（ＨＭＰＡ）等をいう。
チル等をいう。更に、極性溶媒とはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド（ＨＭＰＡ）等をいう。
【００４３】本発明の化合物（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリ
ール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）について
説明する。化合物（１）においては、アリール基はフェ
ニル誘導体である。これは、化合物（１）が本発明の一
側面であるベスタチン誘導体の製造方法の重要な中間体
であること、及び該ベスタチン誘導体の医薬品への応用
という見地に基くものである。具体的には、フェニル
基、ハロゲン化フェニル基、アルキルフェニル基、ヒド
ロキシルフェニル基、アルコキシフェニル基、アリール
オキシフェニル基、ニトロフェニル基、無置換又はアミ
ノ基が１若しくは２置換されたアミノフェニル基、アシ
ルオキシフェニル基等を挙げることができる。フェニル
基が置換基を有する場合は、１置換体でも多置換体でも
よいが、好ましくは１置換体である。本発明において、
好ましいアリール基はフェニル基、ヨードフェニル基、
アセチルアミノフェニル基である。
ール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）について
説明する。化合物（１）においては、アリール基はフェ
ニル誘導体である。これは、化合物（１）が本発明の一
側面であるベスタチン誘導体の製造方法の重要な中間体
であること、及び該ベスタチン誘導体の医薬品への応用
という見地に基くものである。具体的には、フェニル
基、ハロゲン化フェニル基、アルキルフェニル基、ヒド
ロキシルフェニル基、アルコキシフェニル基、アリール
オキシフェニル基、ニトロフェニル基、無置換又はアミ
ノ基が１若しくは２置換されたアミノフェニル基、アシ
ルオキシフェニル基等を挙げることができる。フェニル
基が置換基を有する場合は、１置換体でも多置換体でも
よいが、好ましくは１置換体である。本発明において、
好ましいアリール基はフェニル基、ヨードフェニル基、
アセチルアミノフェニル基である。
【００４４】また、化合物（１）において、Ｒ基はアミ
ノ基である。この理由は、先にアリール基のところで述
べた理由と同様である。アミノ基は、無置換であって
も、置換されていてもよい。Ｒ基としては、例えば、Ｎ
Ｈ2 、アルキルアミノ基、アルキル若しくはアリールカ
ルボニルアミノ基、セリン、ロイシン、バリン、イソロ
イシン、アラニン、メチオン、プロリン等のアミノ酸か
らのアミノ基、または、前記アミノ酸のメチルエステ
ル、エチルエステル、ベンジルエステル等のアミノ酸エ
ステルからのアミノ基を挙げることができる。本発明で
は、アミノ酸若しくはアミノ酸エステルからのアミノ基
が好ましく、Ｌ−ロイシン又はこのエチルエステル若し
くはベンジルエステルからのアミノ基が特に好ましい。
ノ基である。この理由は、先にアリール基のところで述
べた理由と同様である。アミノ基は、無置換であって
も、置換されていてもよい。Ｒ基としては、例えば、Ｎ
Ｈ2 、アルキルアミノ基、アルキル若しくはアリールカ
ルボニルアミノ基、セリン、ロイシン、バリン、イソロ
イシン、アラニン、メチオン、プロリン等のアミノ酸か
らのアミノ基、または、前記アミノ酸のメチルエステ
ル、エチルエステル、ベンジルエステル等のアミノ酸エ
ステルからのアミノ基を挙げることができる。本発明で
は、アミノ酸若しくはアミノ酸エステルからのアミノ基
が好ましく、Ｌ−ロイシン又はこのエチルエステル若し
くはベンジルエステルからのアミノ基が特に好ましい。
【００４５】次に、本発明の化合物（２Ｓ，３Ｓ）−４
−アリール−２，３−イソプロピリデンジオキシ酪酸
（７）について説明する。化合物（７）は、前記化合物
（１）の製造方法の主要な中間体である。従って、化合
物（７）のアリール基には、先に化合物（１）で述べた
フェニル誘導体がそのまま当てはまる。
−アリール−２，３−イソプロピリデンジオキシ酪酸
（７）について説明する。化合物（７）は、前記化合物
（１）の製造方法の主要な中間体である。従って、化合
物（７）のアリール基には、先に化合物（１）で述べた
フェニル誘導体がそのまま当てはまる。
【００４６】次に、本発明の（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリ
ール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）の製造方
法について説明する。出発原料である２，３−イソプロ
ピリデン−Ｄ−リボフラノース（３）は、Ｄ−リボース
とアセトンを反応し、化合物（３）の２及び３位の水酸
基を保護することによって得ることができる（P. A. Le
vene及びT. Stiller, J. Biol. Chem., 102, 187-201
(1933) ）。
ール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）の製造方
法について説明する。出発原料である２，３−イソプロ
ピリデン−Ｄ−リボフラノース（３）は、Ｄ−リボース
とアセトンを反応し、化合物（３）の２及び３位の水酸
基を保護することによって得ることができる（P. A. Le
vene及びT. Stiller, J. Biol. Chem., 102, 187-201
(1933) ）。
【００４７】工程（ａ）は、２，３−イソプロピリデン
−Ｄ−リボフラノース（３）の１位にアリール基を導入
し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アリール−２，５−イ
ソプロピリデンジオキシペンタン−１−オール（４）を
得る工程である。この反応は、例えば、金属アリール基
を２，３−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノース
（３）と反応することにより行われる。
−Ｄ−リボフラノース（３）の１位にアリール基を導入
し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アリール−２，５−イ
ソプロピリデンジオキシペンタン−１−オール（４）を
得る工程である。この反応は、例えば、金属アリール基
を２，３−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノース
（３）と反応することにより行われる。
【００４８】この反応で用いることができる金属アリー
ル化合物には、例えば、ＡｒＭｇＸ’（但し、Ｘ’はハ
ロゲン原子を表す）で表されるアリールマグネシウム塩
（グリニヤール試薬）、ＡｒＸ（但し、ＸはＬｉ、Ｎ
ａ、Ｋ等のアルカリ金属を表す）で表されるアルカリ金
属アリール化合物等がある。本発明では、いずれの金属
アリール化合物を用いることもできるが、調製の容易さ
からグリニヤール試薬を用いることが好ましい。上記金
属アリール化合物のアリール基（Ａｒ）は、特に限定さ
れないが、本製造方法の最終生成物（１）の有用性を考
慮すると、フェニル誘導体が好ましい。本工程に適した
フェニル誘導体は、例えば、上記金属アリール化合物の
調製が可能な、フェニル基、ハロゲン化フェニル基、ヒ
ドロキシルフェニル基、アルキルフェニル基、アルコキ
シフェニル基等がある。フェニル基が置換基を有する場
合は、１置換体でも多置換体でもよいが、好ましくは１
置換体である。また、置換フェニル基は、本工程でフェ
ニル記を導入しておき、後の工程（ｄ）で得られる化合
物（７ａ）、若しくは工程（ｆ）で得られる化合物
（１）において所望の置換基を導入することによって得
ることもできる。
ル化合物には、例えば、ＡｒＭｇＸ’（但し、Ｘ’はハ
ロゲン原子を表す）で表されるアリールマグネシウム塩
（グリニヤール試薬）、ＡｒＸ（但し、ＸはＬｉ、Ｎ
ａ、Ｋ等のアルカリ金属を表す）で表されるアルカリ金
属アリール化合物等がある。本発明では、いずれの金属
アリール化合物を用いることもできるが、調製の容易さ
からグリニヤール試薬を用いることが好ましい。上記金
属アリール化合物のアリール基（Ａｒ）は、特に限定さ
れないが、本製造方法の最終生成物（１）の有用性を考
慮すると、フェニル誘導体が好ましい。本工程に適した
フェニル誘導体は、例えば、上記金属アリール化合物の
調製が可能な、フェニル基、ハロゲン化フェニル基、ヒ
ドロキシルフェニル基、アルキルフェニル基、アルコキ
シフェニル基等がある。フェニル基が置換基を有する場
合は、１置換体でも多置換体でもよいが、好ましくは１
置換体である。また、置換フェニル基は、本工程でフェ
ニル記を導入しておき、後の工程（ｄ）で得られる化合
物（７ａ）、若しくは工程（ｆ）で得られる化合物
（１）において所望の置換基を導入することによって得
ることもできる。
【００４９】本工程で用いることができる溶媒は、金属
アリール化合物と反応しないものであれば特に限定され
ない。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチ
ルエーテル、又はジオキサンのようなエーテル系化合
物、ベンゼン等の炭化水素化合物を用いることができ
る。好ましくはＴＨＦを用いる。
アリール化合物と反応しないものであれば特に限定され
ない。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチ
ルエーテル、又はジオキサンのようなエーテル系化合
物、ベンゼン等の炭化水素化合物を用いることができ
る。好ましくはＴＨＦを用いる。
【００５０】本工程の反応は、−４０℃から５０℃の反
応温度で好適に行いうるが、−５℃から５℃の範囲で行
うことが好ましい。また、反応時間は、１時間から２４
時間が好適である。
応温度で好適に行いうるが、−５℃から５℃の範囲で行
うことが好ましい。また、反応時間は、１時間から２４
時間が好適である。
【００５１】本反応のような環状化合物と金属アリール
化合物の反応では、アリール基が、リボースの環の上下
両方からリボースの１位を攻撃しうる（下記化２１にお
いて、上側からの攻撃はＡの経路で、下側からの攻撃は
Ｂの経路で表した）。本反応のような場合には、アリー
ル基の攻撃はリボースの上側から優先して起ると考えら
れる（K. Koseki, T. Ebata, T. Kadokura, H. Kawakam
i, M. Ono, H. Matsushita, Tetrahedron, 49, 5961-59
68 (1993) ）。
化合物の反応では、アリール基が、リボースの環の上下
両方からリボースの１位を攻撃しうる（下記化２１にお
いて、上側からの攻撃はＡの経路で、下側からの攻撃は
Ｂの経路で表した）。本反応のような場合には、アリー
ル基の攻撃はリボースの上側から優先して起ると考えら
れる（K. Koseki, T. Ebata, T. Kadokura, H. Kawakam
i, M. Ono, H. Matsushita, Tetrahedron, 49, 5961-59
68 (1993) ）。
【００５２】
【化２１】
【００５３】但し、Ｑ及びＸは先に定義したとおりであ
る。ここで得られる両立体異性体は、工程（ｂ）又は工
程（ｃ）で分離することができるが、本発明において
は、工程（ｄ）でどちらの異性体を用いても同一の化合
物が得られるので、特に両異性体を分離する必要はな
い。
る。ここで得られる両立体異性体は、工程（ｂ）又は工
程（ｃ）で分離することができるが、本発明において
は、工程（ｄ）でどちらの異性体を用いても同一の化合
物が得られるので、特に両異性体を分離する必要はな
い。
【００５４】工程（ｂ）は、（３Ｒ，４Ｓ）−５−アリ
ール−２−ヒドロキシ−３，４−イソプロピリデンジオ
キシテトラヒドロフラン（５）を調製する工程である。
本工程の反応は、前記工程（ａ）で得られた化合物
（４）を酸化剤と処理することによって行われる。酸化
剤としては、１，２−ジオールの炭素−炭素結合を切断
することができるものであれば特に限定されないが、過
ヨウ素酸ナトリウム、クロム酸、又は四酢酸鉛等を好適
に用いることができる。本反応においては、過ヨウ素酸
ナトリウムが好ましい。
ール−２−ヒドロキシ−３，４−イソプロピリデンジオ
キシテトラヒドロフラン（５）を調製する工程である。
本工程の反応は、前記工程（ａ）で得られた化合物
（４）を酸化剤と処理することによって行われる。酸化
剤としては、１，２−ジオールの炭素−炭素結合を切断
することができるものであれば特に限定されないが、過
ヨウ素酸ナトリウム、クロム酸、又は四酢酸鉛等を好適
に用いることができる。本反応においては、過ヨウ素酸
ナトリウムが好ましい。
【００５５】本反応の溶媒は、特に限定されるものでは
ないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテルのようなエーテル系
溶媒、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶
媒、又は石油エーテルのような炭化水素系溶媒を好適に
用いることができる。特に好ましくは、ジエチルエーテ
ルが用いられる。
ないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテルのようなエーテル系
溶媒、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶
媒、又は石油エーテルのような炭化水素系溶媒を好適に
用いることができる。特に好ましくは、ジエチルエーテ
ルが用いられる。
【００５６】反応温度は−３０℃から５０℃が好まし
く、５から２５℃付近が最も好ましい。また、反応は１
時間から２４時間の範囲で行うことができる。
く、５から２５℃付近が最も好ましい。また、反応は１
時間から２４時間の範囲で行うことができる。
【００５７】工程（ｃ）は、（２Ｓ，３Ｒ）−５−アリ
ール−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−ブタノ
リド（６）を得る工程である。本工程の反応は、上記工
程（ｂ）で得られた化合物（５）の２位を酸化すること
によって行う。本工程の酸化反応は、２位の水酸基をケ
トンに変換できるものであれば特に限定されない。例え
ば、化合物（５）にジョーンズ試薬（A. Bowers, T. G.
Halsall, E. R. H. Jones, A. J. Lemin, J. Chem. So
c., (1953) 2548 ）を作用させることによって本反応を
行うことができる。更に、本工程の酸化反応に使用しう
る他の酸化剤としては、炭酸銀、酸化銀、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）と無水酢酸の組み合わせ等が挙げ
られる。
ール−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−ブタノ
リド（６）を得る工程である。本工程の反応は、上記工
程（ｂ）で得られた化合物（５）の２位を酸化すること
によって行う。本工程の酸化反応は、２位の水酸基をケ
トンに変換できるものであれば特に限定されない。例え
ば、化合物（５）にジョーンズ試薬（A. Bowers, T. G.
Halsall, E. R. H. Jones, A. J. Lemin, J. Chem. So
c., (1953) 2548 ）を作用させることによって本反応を
行うことができる。更に、本工程の酸化反応に使用しう
る他の酸化剤としては、炭酸銀、酸化銀、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）と無水酢酸の組み合わせ等が挙げ
られる。
【００５８】反応の溶媒は、使用する酸化剤に適した溶
媒を用いればよいが、例えば上記ジョーンズ試薬を用い
る場合は、アセトン等を好適に用いることができ、炭酸
銀、酸化銀等ではベンゼン等を好適に用いることができ
る。
媒を用いればよいが、例えば上記ジョーンズ試薬を用い
る場合は、アセトン等を好適に用いることができ、炭酸
銀、酸化銀等ではベンゼン等を好適に用いることができ
る。
【００５９】また、反応温度及び反応時間も酸化剤に応
じて適宜選択すればよいが、一般には、−２５から５０
℃で０．１から４８時間反応する。具体的には、例えば
上記ジョーンズ試薬の場合、−１０℃から１０℃好まし
くは０から５℃で、０．１から０．５時間反応させるこ
とが好ましい。
じて適宜選択すればよいが、一般には、−２５から５０
℃で０．１から４８時間反応する。具体的には、例えば
上記ジョーンズ試薬の場合、−１０℃から１０℃好まし
くは０から５℃で、０．１から０．５時間反応させるこ
とが好ましい。
【００６０】工程（ｄ）は、上記工程（ｃ）で得られた
化合物（６）を還元的に開環し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−
アリール−２，３−イソプロピリデンジオキシ酪酸（７
ａ）を得る工程である。本反応は、化合物（６）を適切
な溶媒に溶解し、水素雰囲気下においてパラジウム等の
金属触媒の存在下で行われる。本反応に用いられる触媒
には、パラジウム−炭素等のパラジウム系触媒、酸化白
金等の白金系触媒を例として挙げることができる。
化合物（６）を還元的に開環し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−
アリール−２，３−イソプロピリデンジオキシ酪酸（７
ａ）を得る工程である。本反応は、化合物（６）を適切
な溶媒に溶解し、水素雰囲気下においてパラジウム等の
金属触媒の存在下で行われる。本反応に用いられる触媒
には、パラジウム−炭素等のパラジウム系触媒、酸化白
金等の白金系触媒を例として挙げることができる。
【００６１】反応の溶媒は、通常の触媒水素化反応にお
いて使用されるものであれば特に限定されない。例え
ば、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶
媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒を用いることができ
る。
いて使用されるものであれば特に限定されない。例え
ば、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶
媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒を用いることができ
る。
【００６２】水素の圧力は、１から１００気圧、好まし
くは１から１０気圧である。反応温度は−１０℃から７
０℃を好適に用いることができ、また反応時間は、１か
ら３０時間が好ましい。
くは１から１０気圧である。反応温度は−１０℃から７
０℃を好適に用いることができ、また反応時間は、１か
ら３０時間が好ましい。
【００６３】本反応で得られた化合物（７ａ）は、アリ
ール基に容易に種々の置換基を導入することができる。
例えば、アリール基がフェニル基の場合、該フェニル基
上に種々の置換基を導入でき、置換フェニル基とするこ
とが可能である。
ール基に容易に種々の置換基を導入することができる。
例えば、アリール基がフェニル基の場合、該フェニル基
上に種々の置換基を導入でき、置換フェニル基とするこ
とが可能である。
【００６４】例えば、ニトロ基を導入したい場合は、強
酸性条件以外の一般的に用いられるニトロ化を行なえば
よい。例えば、無水酢酸及び発煙硝酸を用いるニトロ化
を好適に用いることができる。
酸性条件以外の一般的に用いられるニトロ化を行なえば
よい。例えば、無水酢酸及び発煙硝酸を用いるニトロ化
を好適に用いることができる。
【００６５】また、アミノ基を導入したい場合は、前記
ニトロフェニル基のニトロ基を、還元しアミノ基へ変換
すればよい。この還元反応には、接触還元、亜鉛及び酢
酸による還元等が挙げられる。該接触還元は、パラジウ
ム−炭素等のパラジウム系触媒の存在下で水素を作用さ
せることよって行うことができる。
ニトロフェニル基のニトロ基を、還元しアミノ基へ変換
すればよい。この還元反応には、接触還元、亜鉛及び酢
酸による還元等が挙げられる。該接触還元は、パラジウ
ム−炭素等のパラジウム系触媒の存在下で水素を作用さ
せることよって行うことができる。
【００６６】更に、ハロゲン原子を導入したい場合は、
前記アミノフェニル基のアミノ基を亜硝酸ナトリウム等
によりジアゾニウム塩に変換し、更にジアゾニウム塩を
ハロゲン原子に変換すればよい。また、水酸基等の置換
基も同様にしてフェニル基に導入することができる。
前記アミノフェニル基のアミノ基を亜硝酸ナトリウム等
によりジアゾニウム塩に変換し、更にジアゾニウム塩を
ハロゲン原子に変換すればよい。また、水酸基等の置換
基も同様にしてフェニル基に導入することができる。
【００６７】また、アルキル基又はアシル基を導入する
場合は、例えば、Ｆｒｉｅｄｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を用
いればよい。上記の各反応の条件としては、例えば第４
版実験化学講座１９〜２６巻、日本化学会編、丸善株式
会社、１９９１年に記載されている条件を用いることが
できる。
場合は、例えば、Ｆｒｉｅｄｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を用
いればよい。上記の各反応の条件としては、例えば第４
版実験化学講座１９〜２６巻、日本化学会編、丸善株式
会社、１９９１年に記載されている条件を用いることが
できる。
【００６８】加えて、本工程の化合物（７ａ）は、下記
化２２に示すように、カルボキシル基をジアゾメタン等
でエステルに変換した後、イソプロピリデン基をトリフ
ルオロ酢酸水溶液のような酸で処理し、脱保護し、更に
３位の水酸基を選択的にアジド化して（７”）のような
化合物に導くこともできる。アジド化の反応は、例え
ば、後述するベスタチン誘導体の製造方法において用い
られるアジド化を好適に使用しうる。
化２２に示すように、カルボキシル基をジアゾメタン等
でエステルに変換した後、イソプロピリデン基をトリフ
ルオロ酢酸水溶液のような酸で処理し、脱保護し、更に
３位の水酸基を選択的にアジド化して（７”）のような
化合物に導くこともできる。アジド化の反応は、例え
ば、後述するベスタチン誘導体の製造方法において用い
られるアジド化を好適に使用しうる。
【００６９】
【化２２】
【００７０】但し、Ｑは先に定義したとおりである。工
程（ｅ）は、上記工程（ｄ）で得られた化合物（７ａ）
のカルボキシル基をアミド基に変換する工程である。
程（ｅ）は、上記工程（ｄ）で得られた化合物（７ａ）
のカルボキシル基をアミド基に変換する工程である。
【００７１】本行程は、化合物（７ａ）を一般的な脱水
縮合剤の存在下でアミノ化合物と反応することによって
行う。本工程のアミノ化合物（ＲＨ）は、無置換であっ
てもよく、また置換されていてもよい。ここで、アミノ
化合物のＲ基は、ＮＨ2 、アルキルアミノ基、アルキル
若しくはアリールカルボニルアミノ基、セリン、ロイシ
ン、バリン、イソロイシン、アラニン、メチオン、プロ
リン等のアミノ酸からのアミノ基、または、前記アミノ
酸のメチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステ
ル等のアミノ酸エステルからのアミノ基を挙げることが
できる。本発明では、アミノ酸若しくはアミノ酸エステ
ルからのアミノ基が好ましく、特にＬ−ロイシン又はこ
のエチルエステル若しくはベンジルエステルからのアミ
ノ基が好ましい。
縮合剤の存在下でアミノ化合物と反応することによって
行う。本工程のアミノ化合物（ＲＨ）は、無置換であっ
てもよく、また置換されていてもよい。ここで、アミノ
化合物のＲ基は、ＮＨ2 、アルキルアミノ基、アルキル
若しくはアリールカルボニルアミノ基、セリン、ロイシ
ン、バリン、イソロイシン、アラニン、メチオン、プロ
リン等のアミノ酸からのアミノ基、または、前記アミノ
酸のメチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステ
ル等のアミノ酸エステルからのアミノ基を挙げることが
できる。本発明では、アミノ酸若しくはアミノ酸エステ
ルからのアミノ基が好ましく、特にＬ−ロイシン又はこ
のエチルエステル若しくはベンジルエステルからのアミ
ノ基が好ましい。
【００７２】脱水縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）、
１，１’−カルボニルイミダゾール、若しくはクロル炭
酸エステルのようなものが好適であり、特にＷＳＣＩが
好ましい。溶媒は、アプロチックなものが好ましい。具
体的には、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化
溶媒が好適である。
ジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）、
１，１’−カルボニルイミダゾール、若しくはクロル炭
酸エステルのようなものが好適であり、特にＷＳＣＩが
好ましい。溶媒は、アプロチックなものが好ましい。具
体的には、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化
溶媒が好適である。
【００７３】反応温度及び反応時間は、−１０℃から５
０℃、好ましくは０から５℃で、１から２４時間、好ま
しくは１から５時間である。本工程で得られる化合物
（１）は、アリール基に容易に種々の置換基を導入する
ことができる。例えば、アリール基がフェニル基の場
合、該フェニル基上に種々の置換基を導入できる。種々
の置換基は、先の工程（ｄ）で説明したのと同様な方法
で導入することができる。
０℃、好ましくは０から５℃で、１から２４時間、好ま
しくは１から５時間である。本工程で得られる化合物
（１）は、アリール基に容易に種々の置換基を導入する
ことができる。例えば、アリール基がフェニル基の場
合、該フェニル基上に種々の置換基を導入できる。種々
の置換基は、先の工程（ｄ）で説明したのと同様な方法
で導入することができる。
【００７４】工程（ｆ）は、前記工程（ｅ）で得られた
化合物（８）を加水分解して（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−
ジヒトロキシ酪酸誘導体（１）を得る工程である。本工
程の反応は、化合物（８）を一般的な酸の水溶液で処理
することによって行われる。本反応に使用し得る酸は特
に限定されないが、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、過
塩素酸等が好適である。特にトリフルオロ酢酸が好まし
い。反応温度は、使用する酸によって異なるが、−１０
℃から６０℃が好ましい。９０％トリフルオロ酢酸水溶
液では、５℃から１０℃が好適である。反応時間も使用
する酸によって異なるが、１から１０時間が好ましい。
化合物（８）を加水分解して（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−
ジヒトロキシ酪酸誘導体（１）を得る工程である。本工
程の反応は、化合物（８）を一般的な酸の水溶液で処理
することによって行われる。本反応に使用し得る酸は特
に限定されないが、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、過
塩素酸等が好適である。特にトリフルオロ酢酸が好まし
い。反応温度は、使用する酸によって異なるが、−１０
℃から６０℃が好ましい。９０％トリフルオロ酢酸水溶
液では、５℃から１０℃が好適である。反応時間も使用
する酸によって異なるが、１から１０時間が好ましい。
【００７５】本工程で得られる化合物（１）は、アリー
ル基に容易に種々の置換基を導入することができる。例
えば、アリール基がフェニル基の場合、該フェニル基上
に種々の置換基を導入できる。種々の置換基は、先の工
程（ｄ）で説明したのと同様な方法で導入することがで
きる。
ル基に容易に種々の置換基を導入することができる。例
えば、アリール基がフェニル基の場合、該フェニル基上
に種々の置換基を導入できる。種々の置換基は、先の工
程（ｄ）で説明したのと同様な方法で導入することがで
きる。
【００７６】上述の製造方法で得られる化合物（１）
は、ベスタチン誘導体を製造するための重要な中間体化
合物である。次に、ベスタチン誘導体の製造方法につい
て説明する。
は、ベスタチン誘導体を製造するための重要な中間体化
合物である。次に、ベスタチン誘導体の製造方法につい
て説明する。
【００７７】工程（ｇ）は、上記の製造方法で得られた
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒトロキシ酪酸誘導体
（１）の３位の水酸基を選択的にアジド基に変換する工
程である。
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒトロキシ酪酸誘導体
（１）の３位の水酸基を選択的にアジド基に変換する工
程である。
【００７８】本工程は、第一に適切な溶媒に溶解した化
合物（１）を水酸基の活性化剤と反応させ、得られた活
性化体を極性溶媒中でアジド化することによって行われ
る。第一段階の水酸基の活性化において、活性化剤とし
ては、例えば１−メチル−２−フルオロピリジン パラ
トルエンスルホン酸塩、３−エチル−２−フルオロベン
ゾチアゾリウムテトラフルオロボレート、ジエチルアゾ
カルボン酸、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物、パラトルエンス
ルホン酸クロリド、パラトルエンスルホン酸無水物、ジ
フェニルリン酸アジド等を挙げることができる。本工程
において特に好ましいのは、１−メチル−２−フルオロ
ピリジン パラトルエンスルホン酸塩である。
合物（１）を水酸基の活性化剤と反応させ、得られた活
性化体を極性溶媒中でアジド化することによって行われ
る。第一段階の水酸基の活性化において、活性化剤とし
ては、例えば１−メチル−２−フルオロピリジン パラ
トルエンスルホン酸塩、３−エチル−２−フルオロベン
ゾチアゾリウムテトラフルオロボレート、ジエチルアゾ
カルボン酸、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物、パラトルエンス
ルホン酸クロリド、パラトルエンスルホン酸無水物、ジ
フェニルリン酸アジド等を挙げることができる。本工程
において特に好ましいのは、１−メチル−２−フルオロ
ピリジン パラトルエンスルホン酸塩である。
【００７９】この活性化反応に用いることができる溶媒
には、例えばクロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン
化溶媒、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ベンゼン等の炭化
水素系溶媒があるが、クロロホルムのようなハロゲン化
溶媒が好ましい。反応温度は−３０℃から６０℃が好ま
しく、２０℃が特に好ましい。反応時間は、５分から２
４時間が好ましく、１時間から２時間が特に好ましい。
得られた活性化体は単離してもよいが、そのまま次のア
ジド化反応に使用することができる。
には、例えばクロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン
化溶媒、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ベンゼン等の炭化
水素系溶媒があるが、クロロホルムのようなハロゲン化
溶媒が好ましい。反応温度は−３０℃から６０℃が好ま
しく、２０℃が特に好ましい。反応時間は、５分から２
４時間が好ましく、１時間から２時間が特に好ましい。
得られた活性化体は単離してもよいが、そのまま次のア
ジド化反応に使用することができる。
【００８０】次に得られた活性化体をアジド化する。ア
ジド化剤にはナトリウムアジド、リチウムアジド等のア
ルカリ金属アジドを用いることができる。本反応ではリ
チウムアジドが好ましい。
ジド化剤にはナトリウムアジド、リチウムアジド等のア
ルカリ金属アジドを用いることができる。本反応ではリ
チウムアジドが好ましい。
【００８１】このアジド化に用いる極性溶媒には、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）がある。
本反応ではＨＭＰＡが特に好ましい。好ましい反応温度
は、３０℃から１３０℃の範囲であり、特に好ましくは
７０℃から８０℃である。アジド化の反応時間は１０分
から２４時間、好ましくは、１から２時間である。
ばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）がある。
本反応ではＨＭＰＡが特に好ましい。好ましい反応温度
は、３０℃から１３０℃の範囲であり、特に好ましくは
７０℃から８０℃である。アジド化の反応時間は１０分
から２４時間、好ましくは、１から２時間である。
【００８２】本工程のアジド化は、化合物（１）のアリ
ール基及びＲ基が、それぞれ先に例示した種々の置換フ
ェニル、及び種々のアミノ基であっても適用することが
可能であり、種々のベスタチン誘導体の前駆体［化合物
（９）］を調製する有効な方法である。
ール基及びＲ基が、それぞれ先に例示した種々の置換フ
ェニル、及び種々のアミノ基であっても適用することが
可能であり、種々のベスタチン誘導体の前駆体［化合物
（９）］を調製する有効な方法である。
【００８３】工程（ｈ）は、上記工程（ｇ）で得られた
化合物（９）を必要に応じて脱保護し、次いでアジド基
を還元することによって、ベスタチン誘導体（２）を製
造する工程である。この工程では、還元反応は、アジド
基をアミノ基に変換することができるものであれば特に
限定されないが、接触還元等の既存の方法（W. H. Pear
son 及びJ. Hines, J. Org. Chem., 54, 4235-4237 (19
89) ）を用いることができる。接触還元の反応条件に
は、先述した工程（ｄ）の接触水素化の条件がそのまま
当てはまる。
化合物（９）を必要に応じて脱保護し、次いでアジド基
を還元することによって、ベスタチン誘導体（２）を製
造する工程である。この工程では、還元反応は、アジド
基をアミノ基に変換することができるものであれば特に
限定されないが、接触還元等の既存の方法（W. H. Pear
son 及びJ. Hines, J. Org. Chem., 54, 4235-4237 (19
89) ）を用いることができる。接触還元の反応条件に
は、先述した工程（ｄ）の接触水素化の条件がそのまま
当てはまる。
【００８４】また、接触還元以外の方法としては、化合
物（９）をピリジン−水−トリエチルアミン等の溶媒に
溶解し、硫化水素を作用させることによって、アジド基
を還元することもできる。
物（９）をピリジン−水−トリエチルアミン等の溶媒に
溶解し、硫化水素を作用させることによって、アジド基
を還元することもできる。
【００８５】本工程では、還元の前に脱保護が必要な場
合がある。脱保護の必要な場合としては、例えば、前記
化合物（９）のＲ基がアミノ酸エステル、特にアルキル
エステルからのアミノ基である場合である。このエステ
ルの脱保護は、化合物（９）をメタノール、エタノール
等のアルコールに溶解し、これに水酸化ナトリウム水溶
液等の塩基を作用させることによって行われる。このよ
うにして得られた化合物のアジト基を還元し目的のベス
タチン誘導体（２）を得ることができる。
合がある。脱保護の必要な場合としては、例えば、前記
化合物（９）のＲ基がアミノ酸エステル、特にアルキル
エステルからのアミノ基である場合である。このエステ
ルの脱保護は、化合物（９）をメタノール、エタノール
等のアルコールに溶解し、これに水酸化ナトリウム水溶
液等の塩基を作用させることによって行われる。このよ
うにして得られた化合物のアジト基を還元し目的のベス
タチン誘導体（２）を得ることができる。
【００８６】
【実施例】以下の実施例において、ＩＲスペクトルは、
ＪＡＳＣＯ ＦＴＩＲ／５０００により、また、ＮＭＲ
はＢｒｕｋｅｒ ＡＣ−３００Ｐ（ 1Ｈ＝３００．１３
ＭＨｚ、13Ｃ＝７５．５０ＭＨｚ）により測定した。Ｎ
ＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフトの算出には、
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルについてはテトラメチルシラン
を内部標準に使用し、13Ｃ−ＮＭＲではＣＤ3 ＣＯＯＤ
（２０．０ｐｐｍ：メチル炭素のシグナル）及びＣＤＣ
ｌ3 （７７ｐｐｍ）を使用した。また、特に断わらない
限り重クロロホルムを溶媒に使用した。旋光度は、ＪＡ
ＳＣＯ ＤＩＰ−３７０を使用して測定した。更に、融
点は、ＹＡＮＡＣＯマイクロ融点測定器を用いて測定
し、補正は行わなかった。
ＪＡＳＣＯ ＦＴＩＲ／５０００により、また、ＮＭＲ
はＢｒｕｋｅｒ ＡＣ−３００Ｐ（ 1Ｈ＝３００．１３
ＭＨｚ、13Ｃ＝７５．５０ＭＨｚ）により測定した。Ｎ
ＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフトの算出には、
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルについてはテトラメチルシラン
を内部標準に使用し、13Ｃ−ＮＭＲではＣＤ3 ＣＯＯＤ
（２０．０ｐｐｍ：メチル炭素のシグナル）及びＣＤＣ
ｌ3 （７７ｐｐｍ）を使用した。また、特に断わらない
限り重クロロホルムを溶媒に使用した。旋光度は、ＪＡ
ＳＣＯ ＤＩＰ−３７０を使用して測定した。更に、融
点は、ＹＡＮＡＣＯマイクロ融点測定器を用いて測定
し、補正は行わなかった。
【００８７】実施例１ 以下に、本発明の一態様である（２Ｓ，３Ｓ）−２，３
−イソプロピリデンジオキシ−４−フェニル酪酸誘導体
（１ａ；Ｑ＝Ｈ）の製造方法について説明する。
−イソプロピリデンジオキシ−４−フェニル酪酸誘導体
（１ａ；Ｑ＝Ｈ）の製造方法について説明する。
【００８８】工程（ａ）：ＴＨＦ１２０mlに２，３−イ
ソプロピリデンジオキシ−Ｄ−リボフラノース（３）１
５．０ｇを溶解し、冷却した。これを撹拌しながら、市
販のフェニルマグネシウムブロミドの２Ｍ溶液を１３８
ml滴下した。反応液の温度は滴下の１／３程度までは２
０℃以下で行い、その後は、５℃以下で行った。滴下終
了後、５℃で１時間撹拌し、更に室温で１時間半撹拌し
た。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に加え、分
液した。水層をエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｓ）−２，５−ジヒドロキシ−３，４−イソプロピリ
デンジオキシ−５−フェニルペンタン−１−オール（４
ａ）は、精製せず、次の反応に用いた。
ソプロピリデンジオキシ−Ｄ−リボフラノース（３）１
５．０ｇを溶解し、冷却した。これを撹拌しながら、市
販のフェニルマグネシウムブロミドの２Ｍ溶液を１３８
ml滴下した。反応液の温度は滴下の１／３程度までは２
０℃以下で行い、その後は、５℃以下で行った。滴下終
了後、５℃で１時間撹拌し、更に室温で１時間半撹拌し
た。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に加え、分
液した。水層をエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｓ）−２，５−ジヒドロキシ−３，４−イソプロピリ
デンジオキシ−５−フェニルペンタン−１−オール（４
ａ）は、精製せず、次の反応に用いた。
【００８９】工程（ｂ） 上記工程（ａ）で得られた粗製の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）
−２，５−ジヒドロキシ−３，５−イソプロピリデンジ
オキシ−５−フェニルペンタン−１−オール（４ａ）を
エーテル１００mlに溶解した。この溶液に１０％の過ヨ
ウ素酸ナトリウム水溶液２００mlを加え、室温下で２時
間撹拌した。有機層と水層を分離し、水層をエーテルで
抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、濃縮して、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−５−フェ
ニルテトラヒドロフラン（５ａ）を３．１４ｇ得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグイフィー（シリカゲル
３００ｇ；溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で
分画精製した。得られた画分は、２位の水酸基の立体化
学が異なる化合物の２：１混合物（５ａ’：７．７g ）
と、該ヘミアセタールとは５位のフェニル基の立体化学
が異なると思われる化合物（５ａ”：０．７７g ；細か
い針状晶）であった。
−２，５−ジヒドロキシ−３，５−イソプロピリデンジ
オキシ−５−フェニルペンタン−１−オール（４ａ）を
エーテル１００mlに溶解した。この溶液に１０％の過ヨ
ウ素酸ナトリウム水溶液２００mlを加え、室温下で２時
間撹拌した。有機層と水層を分離し、水層をエーテルで
抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、濃縮して、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−３，４−イソプロピリデンジオキシ−５−フェ
ニルテトラヒドロフラン（５ａ）を３．１４ｇ得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグイフィー（シリカゲル
３００ｇ；溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で
分画精製した。得られた画分は、２位の水酸基の立体化
学が異なる化合物の２：１混合物（５ａ’：７．７g ）
と、該ヘミアセタールとは５位のフェニル基の立体化学
が異なると思われる化合物（５ａ”：０．７７g ；細か
い針状晶）であった。
【００９０】物性値 化合物（５ａ’） 比旋光度：［α］D 26 −３０．２゜（ｃ ０．３２
１、ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ：νmax （cm-1）；３４３４（ｂｒ）、２９９０、
２９４２、１４９７、１４５６、１３７９、１２１４、
１１６０、１０７９1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．３６（３Ｈ，ｓ）、１．５４
（３Ｈ，ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ）、５．２６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２５〜７．４１（５Ｈ，ｍ） 化合物（５ａ”） 融点：８７．０〜８７．５℃（無色針状晶） 比旋光度：［α］D 26 −４９．２゜（ｃ ０．３０
３、ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ：νmax （cm-1）；３３６４（ｂｒ）、２９８２
（ｍ）、１４５６（ｍ）、１３７９（ｍ）、１２１２
（ｓ）、１１６０（ｍ）、１０８９（ｓ）、１０６５
（ｓ）、１０１１（ｓ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．２７（３Ｈ，ｓ）、１．４５
（３Ｈ，ｓ）、２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）、４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．８
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．４Ｈｚ）、５．２７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２６〜７．４１（５Ｈ，ｍ） 工程（ｃ） 工程（ｂ）で得られた（３Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ
−３，４−イソプロピリデンジオキシ−５−フェニルテ
トラヒドロフラン（５ａ’）（１０．６ｇ；４４．９mm
ol）をアセトンに溶解し、氷冷下でジョーンズ試薬を２
０ml加えた。反応を追跡し、化合物（５ａ’）が消失し
たところで、イソプロピルアルコールを加え、過剰のジ
ョーンズ試薬を分解した。生じた固形物を濾別し、瀘液
に重曹を加え、溶液を弱アルカリ性にした。この混合物
を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。この溶液を水及
び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：ヘキサン；酢酸エチル＝８：２）で精製
し、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオキ
シ−４−フェニル−４−ブタノリド（６ａ）を５．５３
ｇ（５３％）得た。このものをヘキサン−クロロホルム
混合溶媒から再結晶し、単一の立体異性体として（６
ａ）を得た。
１、ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ：νmax （cm-1）；３４３４（ｂｒ）、２９９０、
２９４２、１４９７、１４５６、１３７９、１２１４、
１１６０、１０７９1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．３６（３Ｈ，ｓ）、１．５４
（３Ｈ，ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ）、５．２６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２５〜７．４１（５Ｈ，ｍ） 化合物（５ａ”） 融点：８７．０〜８７．５℃（無色針状晶） 比旋光度：［α］D 26 −４９．２゜（ｃ ０．３０
３、ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ：νmax （cm-1）；３３６４（ｂｒ）、２９８２
（ｍ）、１４５６（ｍ）、１３７９（ｍ）、１２１２
（ｓ）、１１６０（ｍ）、１０８９（ｓ）、１０６５
（ｓ）、１０１１（ｓ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．２７（３Ｈ，ｓ）、１．４５
（３Ｈ，ｓ）、２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）、４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．８
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．４Ｈｚ）、５．２７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２６〜７．４１（５Ｈ，ｍ） 工程（ｃ） 工程（ｂ）で得られた（３Ｒ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ
−３，４−イソプロピリデンジオキシ−５−フェニルテ
トラヒドロフラン（５ａ’）（１０．６ｇ；４４．９mm
ol）をアセトンに溶解し、氷冷下でジョーンズ試薬を２
０ml加えた。反応を追跡し、化合物（５ａ’）が消失し
たところで、イソプロピルアルコールを加え、過剰のジ
ョーンズ試薬を分解した。生じた固形物を濾別し、瀘液
に重曹を加え、溶液を弱アルカリ性にした。この混合物
を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。この溶液を水及
び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：ヘキサン；酢酸エチル＝８：２）で精製
し、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオキ
シ−４−フェニル−４−ブタノリド（６ａ）を５．５３
ｇ（５３％）得た。このものをヘキサン−クロロホルム
混合溶媒から再結晶し、単一の立体異性体として（６
ａ）を得た。
【００９１】物性値 融点：１００〜１００．５℃ 比旋光度：［α］D 27 ５４゜（ｃ ０．３１３、ＣＨ
Ｃｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．５６
（３Ｈ，ｓ）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．６
３（１Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．５０（５Ｈ，ｍ） 工程（ｄ） 先の工程（ｃ）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イ
ソプロピリデンジオキシ−４−フェニル−４−ブタノリ
ド（６ａ）（５．４５ｇ；２３．３mmol）メタノール５
０mlに溶解し、５％パラジウム−活性炭５００mgを加
え、水素雰囲気下で撹拌した。反応を追跡し、化合物
（６ａ）が消失したところで触媒をセライトを通して濾
過した。瀘液を濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソ
プロピリデンジオキシ−４−フェニル酪酸（７ｂ）を
５．３４ｇ（収率９１．７％）得た。機器分析用の純粋
なサンプルを得るために、前記（７ｂ）の一部をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１から０：１０）で精製した。
Ｃｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．５６
（３Ｈ，ｓ）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．６
３（１Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．５０（５Ｈ，ｍ） 工程（ｄ） 先の工程（ｃ）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イ
ソプロピリデンジオキシ−４−フェニル−４−ブタノリ
ド（６ａ）（５．４５ｇ；２３．３mmol）メタノール５
０mlに溶解し、５％パラジウム−活性炭５００mgを加
え、水素雰囲気下で撹拌した。反応を追跡し、化合物
（６ａ）が消失したところで触媒をセライトを通して濾
過した。瀘液を濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソ
プロピリデンジオキシ−４−フェニル酪酸（７ｂ）を
５．３４ｇ（収率９１．７％）得た。機器分析用の純粋
なサンプルを得るために、前記（７ｂ）の一部をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１から０：１０）で精製した。
【００９２】物性値 比旋光度：［α］D 26 −４９．９゜（ｃ １．７４、
ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．３６（３Ｈ，ｓ）、１．６４
（３Ｈ，ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１
４．３Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１
３．８Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，
７．１，９．５Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ） 工程（ｅ） 先の工程（ｄ）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イ
ソプロピリデンジオキシ−４−フェニル酪酸（７ｂ）
（１．６２ｇ；６．８６mmol）及びＬ−ロイシンベンジ
ルエステル（１．６７ｇ；７．５５mmol）を無水塩化メ
チレン１５mlに溶解し、氷冷した。この溶液に１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（１．４４ｇ；７．５５mmol）を
加え、２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、この溶液を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１から２：１）で精製し、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−フェニルブタ
ノイル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル（８ａ）
（２．４９ｇ；収率８２．７％）を油状物として得た。
ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．３６（３Ｈ，ｓ）、１．６４
（３Ｈ，ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１
４．３Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１
３．８Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，
７．１，９．５Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ） 工程（ｅ） 先の工程（ｄ）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イ
ソプロピリデンジオキシ−４−フェニル酪酸（７ｂ）
（１．６２ｇ；６．８６mmol）及びＬ−ロイシンベンジ
ルエステル（１．６７ｇ；７．５５mmol）を無水塩化メ
チレン１５mlに溶解し、氷冷した。この溶液に１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（１．４４ｇ；７．５５mmol）を
加え、２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、この溶液を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１から２：１）で精製し、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−
２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−フェニルブタ
ノイル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル（８ａ）
（２．４９ｇ；収率８２．７％）を油状物として得た。
【００９３】物性値 比旋光度：［α］D 25 −６７．１゜（ｃ ０．２１
６、ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ：νmax （cm-1）；３４１６（ｍ）、２９３１
（ｓ）、１７４２（ｓ）、１６８６（ｓ）、１５００
（ｓ）、１３７５（ｓ）、７５０（ｓ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７
Ｈｚ）、１．３５、１．６０（３Ｈ，ｓ）、１．６９
（３Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｍ）、３．０９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ）、４．
７２（１Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｍ）、７．０９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（１０Ｈ，
ｍ） 先の工程（ｄ）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イ
ソプロピリデンジオキシ−４−フェニル酪酸（７ｂ）
（５７４mg）、Ｌ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（５
２４mg）、ＷＳＣＩ（５５９mg）、トリエチルアミン
（４０７μｌ）及び無水塩化メチレン７mlを用いて上記
と同様にして、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプ
ロピリデンジオキシ−４−フェニルブタノイル）−Ｌ−
ロイシンエチルエステル（８ｂ；０．５９６ｇ、収率６
５％）を得た。
６、ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ：νmax （cm-1）；３４１６（ｍ）、２９３１
（ｓ）、１７４２（ｓ）、１６８６（ｓ）、１５００
（ｓ）、１３７５（ｓ）、７５０（ｓ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７
Ｈｚ）、１．３５、１．６０（３Ｈ，ｓ）、１．６９
（３Ｈ，ｍ）、２．５２（１Ｈ，ｍ）、３．０９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ）、４．
７２（１Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｍ）、７．０９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（１０Ｈ，
ｍ） 先の工程（ｄ）で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イ
ソプロピリデンジオキシ−４−フェニル酪酸（７ｂ）
（５７４mg）、Ｌ−ロイシンエチルエステル塩酸塩（５
２４mg）、ＷＳＣＩ（５５９mg）、トリエチルアミン
（４０７μｌ）及び無水塩化メチレン７mlを用いて上記
と同様にして、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプ
ロピリデンジオキシ−４−フェニルブタノイル）−Ｌ−
ロイシンエチルエステル（８ｂ；０．５９６ｇ、収率６
５％）を得た。
【００９４】
【化２３】
【００９５】1Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９７（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，t ，J ＝７．
１Ｈｚ）、１．３５、１．６２（３Ｈ，ｓ）、２．５０
〜２．６２（２Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ、ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、４．５５〜４．６０（３Ｈ，ｍ）、７．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０〜７．４５（５
Ｈ） 工程（ｆ） 先の工程（ｅ）で得られたＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，
３−イソプロピリデンジオキシ−４−フェニルブタノイ
ル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル（８ａ）（２．３
２ｇ；５．２８mmol）をトリフルオロ酢酸−水（９：
１）混合物６０mlに溶解し、氷冷下で３０分撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に重曹水を加え、混
合物を弱アルカリ性にした。この溶液を酢酸エチルで抽
出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、濃縮して、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−ジヒドロキシ−４−フェニルブタノイル］−
Ｌ−ロイシンベンジルエステル（１ａ）を粗製生物
（２．６ｇ）として得た。この粗製生物をヘキサン−ク
ロロホルム（５０ml：４ml）から再結晶し、純粋な化合
物（１ａ）を非常に細かい針状結晶として得た。
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，t ，J ＝７．
１Ｈｚ）、１．３５、１．６２（３Ｈ，ｓ）、２．５０
〜２．６２（２Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ、ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、４．５５〜４．６０（３Ｈ，ｍ）、７．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０〜７．４５（５
Ｈ） 工程（ｆ） 先の工程（ｅ）で得られたＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，
３−イソプロピリデンジオキシ−４−フェニルブタノイ
ル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル（８ａ）（２．３
２ｇ；５．２８mmol）をトリフルオロ酢酸−水（９：
１）混合物６０mlに溶解し、氷冷下で３０分撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に重曹水を加え、混
合物を弱アルカリ性にした。この溶液を酢酸エチルで抽
出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、濃縮して、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−ジヒドロキシ−４−フェニルブタノイル］−
Ｌ−ロイシンベンジルエステル（１ａ）を粗製生物
（２．６ｇ）として得た。この粗製生物をヘキサン−ク
ロロホルム（５０ml：４ml）から再結晶し、純粋な化合
物（１ａ）を非常に細かい針状結晶として得た。
【００９６】物性値 融点：７０〜７２℃ 比旋光度：［α］D 27 −２８．３゜（ｃ １．１４、
ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ：νmax （cm-1）；３５７６（ｍ）、３３２４（ｂ
ｒｓ）、３０６６（ｗ）、２９６０（ｍ）、２９０６
（ｗ）、２８７２（ｗ）、１７４０（ｓ）、１６５７
（ｓ）、１５４５（ｍ）、７４６（ｍ）、６９６（ｍ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９０、０．９１（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．５３〜１．７０（３Ｈ，ｍ）、
２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０、１３．８Ｈｚ）、
３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．８Ｈｚ）、
３．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，７．４，１０．
３Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、
４．６８（１Ｈ，ｍ）、５．１０、５．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ）、７．２３〜７．３６（１０Ｈ，ｍ） 実施例２ 以下に（２Ｓ，３Ｓ）−４−置換フェニル−２，３−ジ
ヒドロキシ酪酸誘導体（１）の製造例を示す。 ［原料合成］
ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ：νmax （cm-1）；３５７６（ｍ）、３３２４（ｂ
ｒｓ）、３０６６（ｗ）、２９６０（ｍ）、２９０６
（ｗ）、２８７２（ｗ）、１７４０（ｓ）、１６５７
（ｓ）、１５４５（ｍ）、７４６（ｍ）、６９６（ｍ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９０、０．９１（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．５３〜１．７０（３Ｈ，ｍ）、
２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０、１３．８Ｈｚ）、
３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．８Ｈｚ）、
３．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，７．４，１０．
３Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、
４．６８（１Ｈ，ｍ）、５．１０、５．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ）、７．２３〜７．３６（１０Ｈ，ｍ） 実施例２ 以下に（２Ｓ，３Ｓ）−４−置換フェニル−２，３−ジ
ヒドロキシ酪酸誘導体（１）の製造例を示す。 ［原料合成］
【００９７】
【化２４】
【００９８】Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロ
ピリデンジオキシ−４−フェニルブタノイル］−Ｌ−ロ
イシンエチルエステル（８ｂ）（２１９mg）を無水酢酸
２mlに溶解し、０℃で冷却しながら無水酢酸と発煙硫酸
（１０：６）の混合物（２ml）を加えた。反応混合物を
１．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、溶液をアルカリ性にした。この溶液をクロロホルム
で抽出し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１から４：１）で精製し、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオ
キシ−４−（２’−ニトロフェニルブタノイル）］−Ｌ
−ロイシンエチルエステル（８ｃ）及びＮ−［（２Ｓ，
３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−
（４’−ニトロフェニルブタノイル）］−Ｌ−ロイシン
エチルエステル（８ｄ）の混合物（１８１mg）を得た。
ピリデンジオキシ−４−フェニルブタノイル］−Ｌ−ロ
イシンエチルエステル（８ｂ）（２１９mg）を無水酢酸
２mlに溶解し、０℃で冷却しながら無水酢酸と発煙硫酸
（１０：６）の混合物（２ml）を加えた。反応混合物を
１．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、溶液をアルカリ性にした。この溶液をクロロホルム
で抽出し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１から４：１）で精製し、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオ
キシ−４−（２’−ニトロフェニルブタノイル）］−Ｌ
−ロイシンエチルエステル（８ｃ）及びＮ−［（２Ｓ，
３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−
（４’−ニトロフェニルブタノイル）］−Ｌ−ロイシン
エチルエステル（８ｄ）の混合物（１８１mg）を得た。
【００９９】得られた（８ｃ）及び（８ｄ）の混合物を
酢酸エチル（２ml）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（２０mg）
を加え、常圧の水素雰囲気下において室温で撹拌した。
反応が終了した後、固形物を濾過し、濾液を濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１）で精製し、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオ
キシ−４−（２’−アミノフェニルブタノイル）］−Ｌ
−ロイシンエチルエステル（８ｆ）（４８mg）及びＮ−
［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ
−４−（４’−アミノフェニルブタノイル）］−Ｌ−ロ
イシンエチルエステル（８ｅ）（７０mg）を得た。
酢酸エチル（２ml）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（２０mg）
を加え、常圧の水素雰囲気下において室温で撹拌した。
反応が終了した後、固形物を濾過し、濾液を濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１）で精製し、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオ
キシ−４−（２’−アミノフェニルブタノイル）］−Ｌ
−ロイシンエチルエステル（８ｆ）（４８mg）及びＮ−
［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ
−４−（４’−アミノフェニルブタノイル）］−Ｌ−ロ
イシンエチルエステル（８ｅ）（７０mg）を得た。
【０１００】物性値 （８ｅ）： 1Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９５（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、１．３３、１．６１（３Ｈ，ｓ）、１．５５
〜１．７５（３Ｈ）、２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
５、１４．０Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
６、１４．０Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ，ｂｒ）、４．２
０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．５０〜４．６５
（３Ｈ）、６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、
７．０４（２Ｈ，ｄｄ，J ＝８．４Ｈｚ） （８ｆ）： 1Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９６（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、１．２９、１．３３（３Ｈ，ｓ）、１．６０
〜１．７５（３Ｈ）、２．５０〜２．６０（２Ｈ，
ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ）、３．９５（２Ｈ，ｂｒ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．５８〜４．６５（３Ｈ）、６．
６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，
ｂｒ，ｔ，J ＝７．４Ｈｚ）、７．０２〜７．１０（３
Ｈ） ［例１；Ｑ＝ｐ−Ｉの例］Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，
３−イソプロピリデンジオキシ−４−（４’−アミノフ
ェニルブタノイル）］−Ｌ−ロイシンエチルエステル
（８ｅ）（３５mg；０．０８９３mmol）に１規定塩酸
（１ml）を加え、０℃で１時間撹拌した。この溶液に、
亜硝酸ナトリウム（３３mg；０．４７８mmol）を水
（０．２ml）に溶解したものを加え、更に２０分撹拌し
た。次にヨウ化カリウム（８０mg；０．５mmol）を加
え、室温で１晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え、溶液のｐＨを１０に調整した後、ク
ロロホルムで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（厚さ１mm；展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製し、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジ
ヒドロキシ−４−（４’−ヨードフェニルブタノイ
ル）］−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１ｂ）（１２m
g）を得た。
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、１．３３、１．６１（３Ｈ，ｓ）、１．５５
〜１．７５（３Ｈ）、２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
５、１４．０Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
６、１４．０Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ，ｂｒ）、４．２
０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．５０〜４．６５
（３Ｈ）、６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、
７．０４（２Ｈ，ｄｄ，J ＝８．４Ｈｚ） （８ｆ）： 1Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９６（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、１．２９、１．３３（３Ｈ，ｓ）、１．６０
〜１．７５（３Ｈ）、２．５０〜２．６０（２Ｈ，
ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ）、３．９５（２Ｈ，ｂｒ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．５８〜４．６５（３Ｈ）、６．
６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，
ｂｒ，ｔ，J ＝７．４Ｈｚ）、７．０２〜７．１０（３
Ｈ） ［例１；Ｑ＝ｐ−Ｉの例］Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，
３−イソプロピリデンジオキシ−４−（４’−アミノフ
ェニルブタノイル）］−Ｌ−ロイシンエチルエステル
（８ｅ）（３５mg；０．０８９３mmol）に１規定塩酸
（１ml）を加え、０℃で１時間撹拌した。この溶液に、
亜硝酸ナトリウム（３３mg；０．４７８mmol）を水
（０．２ml）に溶解したものを加え、更に２０分撹拌し
た。次にヨウ化カリウム（８０mg；０．５mmol）を加
え、室温で１晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え、溶液のｐＨを１０に調整した後、ク
ロロホルムで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（厚さ１mm；展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製し、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジ
ヒドロキシ−４−（４’−ヨードフェニルブタノイ
ル）］−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１ｂ）（１２m
g）を得た。
【０１０１】
【化２５】
【０１０２】物性値1 Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨｄ4 ；δ）：０．９８、１．０
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２０〜１．３３（３Ｈ）、
２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０６（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，６．３Ｈｚ）、４．１５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４、
９．０Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ） ［例２；Ｑ＝ｏ−ＮＨＡｃの例］Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（２’−ア
ミノフェニルブタノイル）］−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル（８ｆ）（１３０mg）を塩化メチレン（５ml）に溶
解し、ピリジン（０．２ml）及び無水酢酸（０．２ml）
を加え、室温で撹拌した。反応混合物をクロロホルムで
希釈し、水及び硫酸銅水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られたＮ−
［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ
−４−（２’−アセトアミドフェニルブタノイル）］−
Ｌ−ロイシンエチルエステルを精製することなく、トリ
フルオロ酢酸−水（９：１）に溶解し、０℃で１５分撹
拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にクロロホルムを加
えた。このクロロホルム溶液を重曹水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液、ベンゼン：アセト
ン＝１０：１から７：３）で精製し、Ｎ−［（２Ｓ，３
Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２’−アセトアミ
ドフェニルブタノイル）］−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル（１ｃ）（７７mg）を得た。
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２０〜１．３３（３Ｈ）、
２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０６（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，６．３Ｈｚ）、４．１５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４、
９．０Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ） ［例２；Ｑ＝ｏ−ＮＨＡｃの例］Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−（２’−ア
ミノフェニルブタノイル）］−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル（８ｆ）（１３０mg）を塩化メチレン（５ml）に溶
解し、ピリジン（０．２ml）及び無水酢酸（０．２ml）
を加え、室温で撹拌した。反応混合物をクロロホルムで
希釈し、水及び硫酸銅水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られたＮ−
［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオキシ
−４−（２’−アセトアミドフェニルブタノイル）］−
Ｌ−ロイシンエチルエステルを精製することなく、トリ
フルオロ酢酸−水（９：１）に溶解し、０℃で１５分撹
拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にクロロホルムを加
えた。このクロロホルム溶液を重曹水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液、ベンゼン：アセト
ン＝１０：１から７：３）で精製し、Ｎ−［（２Ｓ，３
Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２’−アセトアミ
ドフェニルブタノイル）］−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル（１ｃ）（７７mg）を得た。
【０１０３】
【化２６】
【０１０４】物性値1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５
Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．
５３〜１．７１（３Ｈ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、２．
８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９、１４．２Ｈｚ）、２．
９３（ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．８０〜４．
１（３Ｈ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
４．５５〜４．６５（２Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、７．
０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、
９．１７（１Ｈ，ｓ） 実施例３ 以下にベスタチン誘導体（２）の製造方法を実施例に基
づいて説明する。 ［例１；Ｑ＝Ｈの例］ 工程（ｇ） 実施例１の工程（ｆ）で得られたＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−ジヒドロキシ−４−フェニルブタノイル］−
Ｌ−ロイシンベンジルエステル（１ａ）をピリジンとの
共沸によりあらかじめ脱水しておいた。この脱水した
（１ａ）（１．１０ｇ；２．７６mmol）を無水クロロホ
ルム１６mlに溶解し、１−メチル−２−フルオロピリジ
ン パラトルエンスルホン酸塩（１．１７３ｇ；４．１
４mmol）及びトリエチルアミン（５７７μｌ；４．１４
mmol）を順次加え、窒素気流下において室温で１時間撹
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に無水のヘ
キサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）（１６
ml）及びナトリウムアジド（５３８mg；８．２８mmol）
を加えた。反応混合物を窒素気流下において、８０℃で
２時間加熱撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、
水及び食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル３００ｇ；溶出液、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−［（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ノイル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル（９ａ）
（０．５９g ）を得た。このものを、更にヘキサン−イ
ソプロピルエーテルで再結晶した。得られた化合物（９
ａ）の物性値は、文献の値と一致した。
Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．
５３〜１．７１（３Ｈ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、２．
８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９、１４．２Ｈｚ）、２．
９３（ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．８０〜４．
１（３Ｈ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
４．５５〜４．６５（２Ｈ）、６．９９（１Ｈ）、７．
０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、
９．１７（１Ｈ，ｓ） 実施例３ 以下にベスタチン誘導体（２）の製造方法を実施例に基
づいて説明する。 ［例１；Ｑ＝Ｈの例］ 工程（ｇ） 実施例１の工程（ｆ）で得られたＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）
−２，３−ジヒドロキシ−４−フェニルブタノイル］−
Ｌ−ロイシンベンジルエステル（１ａ）をピリジンとの
共沸によりあらかじめ脱水しておいた。この脱水した
（１ａ）（１．１０ｇ；２．７６mmol）を無水クロロホ
ルム１６mlに溶解し、１−メチル−２−フルオロピリジ
ン パラトルエンスルホン酸塩（１．１７３ｇ；４．１
４mmol）及びトリエチルアミン（５７７μｌ；４．１４
mmol）を順次加え、窒素気流下において室温で１時間撹
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に無水のヘ
キサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）（１６
ml）及びナトリウムアジド（５３８mg；８．２８mmol）
を加えた。反応混合物を窒素気流下において、８０℃で
２時間加熱撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、
水及び食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル３００ｇ；溶出液、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、Ｎ−［（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ノイル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル（９ａ）
（０．５９g ）を得た。このものを、更にヘキサン−イ
ソプロピルエーテルで再結晶した。得られた化合物（９
ａ）の物性値は、文献の値と一致した。
【０１０５】物性値 化合物（９ａ） 融点：９６−９７℃ 比旋光度：［α］D 23 −２２．６゜（ｃ １．０３
５、ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ：νmax （ＫＢｒ；cm-1）；３３９６（ｍ）、３１
８０（ｂｒｓ）、２９６０（ｗ）、２１０２（ｍ）、１
７５６（ｓ）、１６５９（ｓ）、１５４３（ｓ）、１２
９２（ｍ）、１２４３（ｍ）、１１９９（ｍ）、１１５
８（ｍ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ）、１．５４〜１．７４（３Ｈ，ｍ）、３．０１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｍ）、５．１６
（２Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．２３〜７．４０（１０Ｈ，ｍ）13 Ｃ−ＮＭＲ（δ）：２１．５５、２２．８５、２４．
８４、３６．７１、４１．１１、５０．６９、６４．６
０、６７．２７、７２．５２、１２７．０８、１２８．
１９、１２８．４５、１２８．６１、１２８．８０、１
２９．２７、１３５．１６、１３６．６７、１７１．４
３、１７２．９０ 文献値（W. H. Pearson 及びJ. V. Hines, J. Org. Che
m., 54, 4235-4237 (1989)) 融点：９７〜９８゜ 比旋光度：［α］D 25 −３０．６゜（ｃ ２．２２、
ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、１．６〜１．８（３Ｈ）、３．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、３．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
４．０〜４．１（２Ｈ，ｍ）、４．７（１Ｈ，ｍ）、
５．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．１５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２〜７．４０（１０Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（δ）：２１．７、２２．９、２４．９、
３６．８、４１．３、５０．８，６４．７、６７．３、
７２．６、１２７．１、１２８．２、１２８．４、１２
８．６、１２８．８、１２９．３、１３５．２、１３
６．７、１７１．３、１７２．７ 工程（ｈ） 先に得られた（９ａ）（１１９．８mg）を、酢酸に溶解
し、１０％パラジウム−炭素１４mgを加え、水素雰囲気
下において、２０℃で１時間撹拌した。これによってア
ジド基の還元、及び脱ベンジル化を行い、ベスタチン
（２ａ）を６４mg得た。このものの物性値も文献値と一
致した。
５、ＣＨＣｌ3 ） ＩＲ：νmax （ＫＢｒ；cm-1）；３３９６（ｍ）、３１
８０（ｂｒｓ）、２９６０（ｗ）、２１０２（ｍ）、１
７５６（ｓ）、１６５９（ｓ）、１５４３（ｓ）、１２
９２（ｍ）、１２４３（ｍ）、１１９９（ｍ）、１１５
８（ｍ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ）、１．５４〜１．７４（３Ｈ，ｍ）、３．０１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｍ）、５．１６
（２Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．２３〜７．４０（１０Ｈ，ｍ）13 Ｃ−ＮＭＲ（δ）：２１．５５、２２．８５、２４．
８４、３６．７１、４１．１１、５０．６９、６４．６
０、６７．２７、７２．５２、１２７．０８、１２８．
１９、１２８．４５、１２８．６１、１２８．８０、１
２９．２７、１３５．１６、１３６．６７、１７１．４
３、１７２．９０ 文献値（W. H. Pearson 及びJ. V. Hines, J. Org. Che
m., 54, 4235-4237 (1989)) 融点：９７〜９８゜ 比旋光度：［α］D 25 −３０．６゜（ｃ ２．２２、
ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、１．６〜１．８（３Ｈ）、３．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、３．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
４．０〜４．１（２Ｈ，ｍ）、４．７（１Ｈ，ｍ）、
５．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．１５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２〜７．４０（１０Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（δ）：２１．７、２２．９、２４．９、
３６．８、４１．３、５０．８，６４．７、６７．３、
７２．６、１２７．１、１２８．２、１２８．４、１２
８．６、１２８．８、１２９．３、１３５．２、１３
６．７、１７１．３、１７２．７ 工程（ｈ） 先に得られた（９ａ）（１１９．８mg）を、酢酸に溶解
し、１０％パラジウム−炭素１４mgを加え、水素雰囲気
下において、２０℃で１時間撹拌した。これによってア
ジド基の還元、及び脱ベンジル化を行い、ベスタチン
（２ａ）を６４mg得た。このものの物性値も文献値と一
致した。
【０１０６】化合物（２ａ） 比旋光度：［α］D 24 −１６．６゜（ｃ ０．５４
５、１Ｎ−ＨＣｌ）1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸ｄ4 ；δ）：０．９２（６Ｈ，
ｍ）、１．７５（３Ｈ，ｍ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６，１３Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
７，１３Ｈｚ）、４．５５（３Ｈ，ｍ）、７．２５（５
Ｈ，ｍ）13 Ｃ−ＮＭＲ（酢酸ｄ4 ；δ）：２１．９３、２３．１
５、２５．８１、３５．５２、４０．８８、５２．３
１、５７．０４、７０．３３、１２８．４３、１２９．
９６、１３０．６５、１３６．３５、１７３．６２、１
７７．２１ 文献値（W. H. Pearson 及びJ. V. Hines, J. Org. Che
m., 54, 4235-4237 (1989)) 比旋光度：［α］D 24 −１４．３゜（ｃ ０．５、１
Ｎ−ＨＣｌ）塩酸塩1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸ｄ4 ；δ）：０．９４（６Ｈ，
ｍ）、１．７〜１．９（３Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８，１５Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６，１５Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｓ）、４．５〜
４．７（２Ｈ，ｍ）、７．２〜７．４（５Ｈ、ｍ）13 Ｃ−ＮＭＲ（酢酸ｄ4 ；δ）：２２．２、２３．４、
２６．１、３５．８、４１．１、５２．６、５７．３、
７０．６、１２８．７、１３０．２、１３０．９、１３
６．６、１７３．９、１７７．５ ［例２；Ｑ＝ｐ−Ｉの例］ 工程（ｇ） 実施例２の例１で得られたＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，
３−ジヒドロキシ−４−（４’−ヨードフェニル）ブタ
ノイル］−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１ｂ）（８２
mg；０．１５６mmol）を無水クロロホルム３mlに溶解
し、１−メチル−２−フルオロピリジン パラトルエン
スルホン酸塩（７３mg；０．２４mmol）及びトリエチル
アミン（３３μｌ；０．２４mmol）を順次加え、窒素気
流下において室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧
下に濃縮し、残渣に無水のヘキサメチルホスホリックト
リアミド（ＨＭＰＡ）（１．５ml）及びリチウムアジド
（２３mg；０．４６８mmol）を加えた。反応混合物を窒
素気流下において、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応
混合物に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１から２：１）で精製し、Ｎ−
［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシ−４−
（４’−ヨードフェニル）ブタノイル］−Ｌ−ロイシン
エチルエステル（９ｂ）（４２mg）を得た。
５、１Ｎ−ＨＣｌ）1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸ｄ4 ；δ）：０．９２（６Ｈ，
ｍ）、１．７５（３Ｈ，ｍ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６，１３Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
７，１３Ｈｚ）、４．５５（３Ｈ，ｍ）、７．２５（５
Ｈ，ｍ）13 Ｃ−ＮＭＲ（酢酸ｄ4 ；δ）：２１．９３、２３．１
５、２５．８１、３５．５２、４０．８８、５２．３
１、５７．０４、７０．３３、１２８．４３、１２９．
９６、１３０．６５、１３６．３５、１７３．６２、１
７７．２１ 文献値（W. H. Pearson 及びJ. V. Hines, J. Org. Che
m., 54, 4235-4237 (1989)) 比旋光度：［α］D 24 −１４．３゜（ｃ ０．５、１
Ｎ−ＨＣｌ）塩酸塩1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸ｄ4 ；δ）：０．９４（６Ｈ，
ｍ）、１．７〜１．９（３Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８，１５Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝６，１５Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｓ）、４．５〜
４．７（２Ｈ，ｍ）、７．２〜７．４（５Ｈ、ｍ）13 Ｃ−ＮＭＲ（酢酸ｄ4 ；δ）：２２．２、２３．４、
２６．１、３５．８、４１．１、５２．６、５７．３、
７０．６、１２８．７、１３０．２、１３０．９、１３
６．６、１７３．９、１７７．５ ［例２；Ｑ＝ｐ−Ｉの例］ 工程（ｇ） 実施例２の例１で得られたＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，
３−ジヒドロキシ−４−（４’−ヨードフェニル）ブタ
ノイル］−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１ｂ）（８２
mg；０．１５６mmol）を無水クロロホルム３mlに溶解
し、１−メチル−２−フルオロピリジン パラトルエン
スルホン酸塩（７３mg；０．２４mmol）及びトリエチル
アミン（３３μｌ；０．２４mmol）を順次加え、窒素気
流下において室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧
下に濃縮し、残渣に無水のヘキサメチルホスホリックト
リアミド（ＨＭＰＡ）（１．５ml）及びリチウムアジド
（２３mg；０．４６８mmol）を加えた。反応混合物を窒
素気流下において、７０℃で２時間加熱撹拌した。反応
混合物に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１から２：１）で精製し、Ｎ−
［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシ−４−
（４’−ヨードフェニル）ブタノイル］−Ｌ−ロイシン
エチルエステル（９ｂ）（４２mg）を得た。
【０１０７】物性値 化合物（９ｂ） ＩＲ：νmax （cm-1）；３３００（ｂｒ）、２９６２
（ｓ）、２１１４（ｓ）、１７４２（ｓ）、１６５７
（ｓ）、１５３３（ｓ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．
５９〜１．７４（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１，７．６Ｈ
ｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．４Ｈ
ｚ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．６
２（１Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） 工程（ｈ） 先に得られた（９ｂ）（４３mg；０．０７５mmol）をエ
タノール（０．５ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（０．１ml）及び水（０．２ml）を加えて１晩
撹拌した。反応混合物に、１規定塩酸（５０μl ）を加
え、溶液のｐＨを６に調整した後、濃縮した。残渣にピ
リジン（０．３ml）、水（０．３ml）及びトリエチルア
ミン（０．３ml）を加え、撹拌しながら硫化水素ガスを
通気した。反応終了後、反応混合物を濃縮した。残渣を
ＯＤＳシリカゲル［Cosmosil 75C18-0PN；溶出液、アセ
トニトリル：水＝４０：６０（トリフルオロ酢酸０．０
５％含有）］で精製した。得られた生成物を更にＯＤＳ
シリカゲル（YMC-A314）カラムを用いたＨＰＬＣ［溶出
液、アセトニトリル：水＝４０：６０（トリフルオロ酢
酸０．０５％含有］で繰り返し精製し、Ｎ−［（２Ｓ，
３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４’−ヨ
ードフェニル）ブタノイル］−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル（２ｂ）（７．５mg）を得た。
（ｓ）、２１１４（ｓ）、１７４２（ｓ）、１６５７
（ｓ）、１５３３（ｓ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．
５９〜１．７４（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１，７．６Ｈ
ｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．４Ｈ
ｚ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．６
２（１Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） 工程（ｈ） 先に得られた（９ｂ）（４３mg；０．０７５mmol）をエ
タノール（０．５ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（０．１ml）及び水（０．２ml）を加えて１晩
撹拌した。反応混合物に、１規定塩酸（５０μl ）を加
え、溶液のｐＨを６に調整した後、濃縮した。残渣にピ
リジン（０．３ml）、水（０．３ml）及びトリエチルア
ミン（０．３ml）を加え、撹拌しながら硫化水素ガスを
通気した。反応終了後、反応混合物を濃縮した。残渣を
ＯＤＳシリカゲル［Cosmosil 75C18-0PN；溶出液、アセ
トニトリル：水＝４０：６０（トリフルオロ酢酸０．０
５％含有）］で精製した。得られた生成物を更にＯＤＳ
シリカゲル（YMC-A314）カラムを用いたＨＰＬＣ［溶出
液、アセトニトリル：水＝４０：６０（トリフルオロ酢
酸０．０５％含有］で繰り返し精製し、Ｎ−［（２Ｓ，
３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４’−ヨ
ードフェニル）ブタノイル］−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル（２ｂ）（７．５mg）を得た。
【０１０８】物性値1 Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨｄ4 ；δ）：０．９９、１．０
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７−１．８５
（３Ｈ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０、１３．
９Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７、１４．
０Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７、７．４
Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．
４５（１Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）13 Ｃ−ＮＭＲ（酢酸ｄ4 ；δ）：２１．９、２３．１、
２５．８、３５．０、４０．８、５２．３、５６．８、
７０．３、１３２．９、１３６．２、１３９．１、１７
３．６、１７７．２（フェニル基の４級炭素について
は、１炭素観測されなかった。） 高分解能ＦＡＢＭＡＳ；観測値：４３５．０７８７５ 計算値：Ｃ12Ｈ24Ｏ4 Ｎ2 Ｉ＝４３５．０７８０８ 実施例４ 以下に工程（ｇ）のアジド化の他の実施例［Ｑ＝ｏ−Ｎ
ＨＡｃの例］を示す。
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７−１．８５
（３Ｈ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０、１３．
９Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７、１４．
０Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７、７．４
Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．
４５（１Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）13 Ｃ−ＮＭＲ（酢酸ｄ4 ；δ）：２１．９、２３．１、
２５．８、３５．０、４０．８、５２．３、５６．８、
７０．３、１３２．９、１３６．２、１３９．１、１７
３．６、１７７．２（フェニル基の４級炭素について
は、１炭素観測されなかった。） 高分解能ＦＡＢＭＡＳ；観測値：４３５．０７８７５ 計算値：Ｃ12Ｈ24Ｏ4 Ｎ2 Ｉ＝４３５．０７８０８ 実施例４ 以下に工程（ｇ）のアジド化の他の実施例［Ｑ＝ｏ−Ｎ
ＨＡｃの例］を示す。
【０１０９】実施例２の例２で得られたＮ−［（２Ｓ，
３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２’−アセトア
ミドフェニル）ブタノイル］−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル（１ｃ）（３８mg；０．１mmol）を無水クロロホル
ム１．５mlに溶解し、１−メチル−２−フルオロピリジ
ンパラトルエンスルホン酸塩（４６mg；０．１６３mmo
l）及びトリエチルアミン（２３μｌ）を順次加え、窒
素気流下において室温で２時間撹拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣に無水のヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド（ＨＭＰＡ）（１．５ml）及びリチウムア
ジド（１５mg；０．３mmol）を加えた。反応混合物を窒
素気流下において、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。
反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、Ｎ−
［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシ−４−
（２’−アセトアミドフェニル）ブタノイル］−Ｌ−ロ
イシンエチルエステルを含む画分を得た。これをピリジ
ン−無水酢酸（１．５ml：１．５ml）によってアセチル
化した後、１規定水酸化ナトリウム（２０μｌ）、メタ
ノール（１ml）、及び水（０．５ml）を加え、室温で１
晩撹拌した。この反応混合物に、１規定塩酸１１０μｌ
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮して、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシ−
４−（２’−アセトアミドフェニル）ブタノイル］−Ｌ
−ロイシンエチルエステル（９ｃ）（１２mg）を得た。
３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２’−アセトア
ミドフェニル）ブタノイル］−Ｌ−ロイシンエチルエス
テル（１ｃ）（３８mg；０．１mmol）を無水クロロホル
ム１．５mlに溶解し、１−メチル−２−フルオロピリジ
ンパラトルエンスルホン酸塩（４６mg；０．１６３mmo
l）及びトリエチルアミン（２３μｌ）を順次加え、窒
素気流下において室温で２時間撹拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣に無水のヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド（ＨＭＰＡ）（１．５ml）及びリチウムア
ジド（１５mg；０．３mmol）を加えた。反応混合物を窒
素気流下において、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。
反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、Ｎ−
［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシ−４−
（２’−アセトアミドフェニル）ブタノイル］−Ｌ−ロ
イシンエチルエステルを含む画分を得た。これをピリジ
ン−無水酢酸（１．５ml：１．５ml）によってアセチル
化した後、１規定水酸化ナトリウム（２０μｌ）、メタ
ノール（１ml）、及び水（０．５ml）を加え、室温で１
晩撹拌した。この反応混合物に、１規定塩酸１１０μｌ
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮して、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシ−
４−（２’−アセトアミドフェニル）ブタノイル］−Ｌ
−ロイシンエチルエステル（９ｃ）（１２mg）を得た。
【０１１０】物性値 化合物（９ｃ） ＩＲ：νmax （cm-1）；３３００（ｂｒ）、２９６４
（ｓ）、２１１８（ｓ）、１７２１（ｓ）、１６５１
（ｓ）、１５３５（ｓ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ4 ；δ）：１．０１（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．７０〜１．９０（３Ｈ，
）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．４）、３．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．
０Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、
４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２３（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．４Ｈｚ）、７．３０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．４Ｈｚ）、７．３８（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．４）、７．５１（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１．４，７．４Ｈｚ）13 Ｃ−ＮＭＲ（δ）：２１．３４、２２．９０、２３．
６０、２４．８８、３１．４７、４０．３５、５０．７
３、６６．５２、７２．１２、１２４．４２、１２５．
５９、１２７．７８、１２８．３４、１３０．８１、１
３５．７７、１７１．３４、１７２．２５、１７５．７
３ 上記の方法で得られたアジド体（９ｃ）は、実施例２の
工程（ｈ）と同様の手順でベスタチン誘導体へと導くこ
とができる。
（ｓ）、２１１８（ｓ）、１７２１（ｓ）、１６５１
（ｓ）、１５３５（ｓ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ4 ；δ）：１．０１（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．７０〜１．９０（３Ｈ，
）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．４）、３．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．
０Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、
４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２３（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．４Ｈｚ）、７．３０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．４Ｈｚ）、７．３８（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．４）、７．５１（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１．４，７．４Ｈｚ）13 Ｃ−ＮＭＲ（δ）：２１．３４、２２．９０、２３．
６０、２４．８８、３１．４７、４０．３５、５０．７
３、６６．５２、７２．１２、１２４．４２、１２５．
５９、１２７．７８、１２８．３４、１３０．８１、１
３５．７７、１７１．３４、１７２．２５、１７５．７
３ 上記の方法で得られたアジド体（９ｃ）は、実施例２の
工程（ｈ）と同様の手順でベスタチン誘導体へと導くこ
とができる。
【０１１１】実施例５ 以下に化合物（７ｂ）の３位をアジド基に変換する例を
示す。（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオ
キシ−４−フェニル酪酸（７ａ）をトリメチルシリルジ
アゾメタンで処理し、メチルエステルとした。このメチ
ルエステル体を上記実施例２の工程（ｇ）と同様の手順
でトリフルオロ酢酸−水（９；１）で処理し、イソプロ
ピリデンを脱保護して（２Ｓ，３Ｓ）−２、３ージヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル（７’）を得
た。この化合物（７’）（４２０mg；２mmol）を無水の
クロロホルム（１７ml）に溶解し、１−メチル−２−フ
ルオロピリジン パラトルエンスルホン酸塩（６８０m
g；２．４mmol）、トリエチルアミン（４１８μｌ；６m
mol）を順次加えた。反応混合物を窒素気流下、室温に
おいて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残渣に、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰ
Ａ）（１２ml）とナトリウムアジド（５３８mg；８．２
８mmol）を加えた。反応混合物を窒素気流下において、
７０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物に酢酸エチル
を加え、水及び食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン；酢酸エチル＝２：
１）で精製し、アジド化体（７”）（３０mg）を得た。
示す。（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−イソプロピリデンジオ
キシ−４−フェニル酪酸（７ａ）をトリメチルシリルジ
アゾメタンで処理し、メチルエステルとした。このメチ
ルエステル体を上記実施例２の工程（ｇ）と同様の手順
でトリフルオロ酢酸−水（９；１）で処理し、イソプロ
ピリデンを脱保護して（２Ｓ，３Ｓ）−２、３ージヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル（７’）を得
た。この化合物（７’）（４２０mg；２mmol）を無水の
クロロホルム（１７ml）に溶解し、１−メチル−２−フ
ルオロピリジン パラトルエンスルホン酸塩（６８０m
g；２．４mmol）、トリエチルアミン（４１８μｌ；６m
mol）を順次加えた。反応混合物を窒素気流下、室温に
おいて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残渣に、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰ
Ａ）（１２ml）とナトリウムアジド（５３８mg；８．２
８mmol）を加えた。反応混合物を窒素気流下において、
７０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物に酢酸エチル
を加え、水及び食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン；酢酸エチル＝２：
１）で精製し、アジド化体（７”）（３０mg）を得た。
【０１１２】物性値 化合物（７”） ＩＲ：νmax （フィルム；cm-1）；３４８８（ｂｒ）、
３０３２（ｗ）、２９６０（ｍ）、２１１４（ｓ）、１
７１４（ｓ）、１４４１（ｓ）、１２４１（ｓ）、１１
１８（ｓ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７７
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，５．３Ｈｚ）、３．８１
（３Ｈ，ｓ）、４．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，３
Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．
２５〜７．３５（５Ｈ，ｍ）
３０３２（ｗ）、２９６０（ｍ）、２１１４（ｓ）、１
７１４（ｓ）、１４４１（ｓ）、１２４１（ｓ）、１１
１８（ｓ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ）：３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３
Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７７
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，５．３Ｈｚ）、３．８１
（３Ｈ，ｓ）、４．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，３
Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．
２５〜７．３５（５Ｈ，ｍ）
【０１１３】
【発明の効果】ベスタチン及びベスタチン誘導体は、ア
ミノペプチダーゼＢに対する阻害剤として作用すること
が期待でき、本発明の製造方法に従えば、入手容易な出
発原料から短工程で、これらベスタチン誘導体を得るこ
とができる。また本発明では、該方法を用いることによ
り、ベスタチン誘導体を製造するための有用な中間体で
ある（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロ
キシ酪酸誘導体を提供する。更に本発明の方法に従え
ば、（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロ
キシ酪酸誘導体の３位水酸基を一選択的かつ立体選択的
にアジド基に変換することができる。従って、短工程且
つ高収率でしかも光学純度が高いベスタチン誘導体を製
造することができる。更に、本発明に従えば、（２Ｓ，
３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導
体の重要な中間体である（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール
−２，３−ジヒドロキシ酪酸が提供される。
ミノペプチダーゼＢに対する阻害剤として作用すること
が期待でき、本発明の製造方法に従えば、入手容易な出
発原料から短工程で、これらベスタチン誘導体を得るこ
とができる。また本発明では、該方法を用いることによ
り、ベスタチン誘導体を製造するための有用な中間体で
ある（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロ
キシ酪酸誘導体を提供する。更に本発明の方法に従え
ば、（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロ
キシ酪酸誘導体の３位水酸基を一選択的かつ立体選択的
にアジド基に変換することができる。従って、短工程且
つ高収率でしかも光学純度が高いベスタチン誘導体を製
造することができる。更に、本発明に従えば、（２Ｓ，
３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導
体の重要な中間体である（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール
−２，３−ジヒドロキシ酪酸が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 205/56 7537−4Ｈ 213/00 7457−4Ｈ 219/22 7457−4Ｈ 229/40 7537−4Ｈ 231/00 7106−4Ｈ 231/18 7106−4Ｈ 233/40 7106−4Ｈ // Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (14)
- 【請求項１】 下記化１に示す新規な光学活性化合物で
ある（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロ
キシ酪酸誘導体。 【化１】 但し、式中Ｑは水素原子、ニトロ、ハロゲン、ＮＲ1 Ｒ
2 （Ｒ1 及びＲ2は独立に、水素原子、アルキル、アシ
ル、アリールである。また、これらは一緒になって環を
形成していてもよい。）、又はＯＲ3 （Ｒ3 は水素原
子、アルキル、アシル、アリールである。）であり、Ｒ
はアミノ酸エステル若しくはアミノ酸からのアミノ、若
しくはＮＨＲ4 （Ｒ4 は水素原子、アルキル、アリー
ル、アシルである。）である。 - 【請求項２】 前記Ｑが、水素原子、ハロゲン、若しく
はＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2 はアシルで
ある。）であることを特徴とする請求項１に記載の酪酸
誘導体。 - 【請求項３】 前記Ｑが、水素原子、ヨウ素、若しくは
アセトアミドであることを特徴とする請求項１に記載の
酪酸誘導体。 - 【請求項４】 前記Ｒが、アミノ酸エステルからのアミ
ノ基、若しくはＮＨＲ4 （Ｒ4 はアシルである。）であ
ることを特徴とする請求項１に記載の酪酸誘導体。 - 【請求項５】 前記Ｒが、Ｌ−ロイシンエチルエステル
若しくはＬ−ロイシンベンジルエステルからのアミノ基
であることを特徴とする請求項１に記載の酪酸誘導体。 - 【請求項６】 新規な光学活性化合物である（２Ｓ，３
Ｓ）−４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体
（１）を製造するための方法であって、 （ａ）下記化２に示す、２，３−イソプロピリデン−Ｄ
−リボフラノース（３）の１位にアリール基を導入し、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アリール−３，５−ジヒド
ロキシ−３，４−イソプロピリデンジオキシペンタン−
１−オール（４）を得る工程と、 【化２】 但し、Ｑは先に定義したとおりであり、Ｘ’はハロゲン
原子である。 （ｂ）下記化３に示すように、前記（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ）−５−アリール−３，５−ジヒドロキシ−３，４−
イソプロピリデンジオキシペンタン−１−オール（４）
の１，２−ジオール部を酸化的に切断し、（３Ｒ，４
Ｓ）−５−アリール−２−ヒドロキシ−３，４−イソプ
ロピリデンジオキシテトラヒドロフラン（５）を得る工
程と、 【化３】 但し、Ｑは先に定義したとおりである。 （ｃ）下記化４に示すように、前記（３Ｒ，４Ｒ）−５
−アリール−２−ヒドロキシ−３，４−イソプロピリデ
ンジオキシテトラヒドロフラン（５）の２位水酸基を酸
化して（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−イソプ
ロピリデンジオキシ−４−ブタノリド（６）を得る工程
と、 【化４】 但し、Ｑは先に定義したとおりである。 （ｄ）下記化５に示すように、前記（２Ｓ，３Ｓ）−４
−アリール−２，３−イソプロピリデンジオキシ−４−
ブタノリド（６）を還元的に開環し、（２Ｓ，３Ｓ）−
４−アリール−２，３−イソプロピリデンジオキシ酪酸
（７ａ）を得る工程と、 【化５】 但し、Ｑは先に定義したとおりである。 （ｅ）下記化６に示すように、前記（２Ｓ，３Ｓ）−４
−アリール−２，３−イソプロピリデンジオキシ酪酸
（７ａ）をアミノ化合物と反応し、アミド誘導体（８）
を得る工程と 【化６】 但し、Ｑ及びＲは先に定義したとおりである。 （ｆ）下記化７に示すように、前記アミド誘導体（８）
を脱保護し、（２Ｓ，３Ｓ）−４−アリール−２，３−
ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）を得る工程とを具備した
製造方法。 【化７】 - 【請求項７】 下記化８に示す、ベスタチン誘導体
（２）の製造方法であって、 【化８】 （ｇ）下記化９に示すように、（２Ｓ，３Ｓ）−４−ア
リール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体（１）の３位
に立体選択的及び位置選択的にアジド基を導入すること
により、（２Ｓ，３Ｒ）−４−アリール−３−アジド−
２−ヒドロキシ酪酸のアミド誘導体（９）を得る工程
と、 【化９】 但し、Ｑ及びＲは先に定義したとおりであり、Ｘはリチ
ウム若しくはナトリウムである。 （ｈ）下記化１０に示すように、前記（２Ｓ，３Ｒ）−
４−アリール−３−アジド−２−ヒドロキ酪酸のアミド
誘導体（９）のアジド基を還元し、ベスタチン誘導体
（２）を得る工程とを具備した製造方法。 【化１０】 但し、Ｑ及びＲは先に定義したとおりである。 - 【請求項８】 前記Ｑが、水素原子、ハロゲン、若しく
はＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2 はアシルで
ある。）であることを特徴とする請求項６又は７に記載
の製造方法。 - 【請求項９】 前記Ｑが、水素原子、ヨウ素、若しくは
アセトアミドであることを特徴とする請求項６又は７に
記載の製造方法。 - 【請求項１０】 前記Ｒが、アミノ酸エステルからのア
ミノ基、若しくはＮＨＲ4 （Ｒ4 はアシルである。）で
あることを特徴とする請求項６又は７に記載の製造方
法。 - 【請求項１１】 前記Ｒが、Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル若しくはＬ−ロイシンベンジルエステルからのアミノ
基であることを特徴とする請求項６又は７に記載の製造
方法。 - 【請求項１２】 下記化１１に示す、新規な（２Ｓ，３
Ｓ）−４−アリール−２，３−置換ジオキシ酪酸
（７）。 【化１１】 但し、Ｑは先に定義したとおりである。Ｒ5 及びＲ6
は、それぞれ独立にアルキル若しくはアルコキシアルキ
ルであるか、或いはお互いに一緒になって結合し環を形
成していてもよい。更にこの環は置換されていてもよ
い。 - 【請求項１３】 前記Ｒ5 及びＲ6 が、それぞれエトキ
シエチル又はメトキシメチルであるか、或いはこれらが
一緒になって結合したシクロヘキシリデン、ベンジリデ
ン、又はイソプロピリデンであることを特徴とする請求
項１２に記載の化合物。 - 【請求項１４】 前記Ｒ5 及びＲ6 が、一緒になって結
合したイソプロピリデンであることを特徴とする請求項
１２に記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2033994A JPH07228549A (ja) | 1994-02-17 | 1994-02-17 | 新規な４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2033994A JPH07228549A (ja) | 1994-02-17 | 1994-02-17 | 新規な４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07228549A true JPH07228549A (ja) | 1995-08-29 |
Family
ID=12024388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2033994A Pending JPH07228549A (ja) | 1994-02-17 | 1994-02-17 | 新規な４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07228549A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005026163A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dioxolane derivatives as cell adhesion inhibitors |
| EP2289887A3 (en) * | 2000-06-30 | 2011-07-06 | Seikagaku Corporation | Epoxycarboxylic acid amides, azides and amino alcohols and processes for preparation of alpha-keto amides by using them |
| JP2015531746A (ja) * | 2012-06-15 | 2015-11-05 | バイオ‐ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッドＢｉｏ‐Ｐｈａｒｍ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | フェニルアルキルスルファメート化合物及びこれを含む筋弛緩剤組成物 |
-
1994
- 1994-02-17 JP JP2033994A patent/JPH07228549A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2289887A3 (en) * | 2000-06-30 | 2011-07-06 | Seikagaku Corporation | Epoxycarboxylic acid amides, azides and amino alcohols and processes for preparation of alpha-keto amides by using them |
| US8163943B2 (en) | 2000-06-30 | 2012-04-24 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Epoxycarboxamide compound, azide compound, and amino alcohol compound, and process for preparing α-keto amide compound using them |
| WO2005026163A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dioxolane derivatives as cell adhesion inhibitors |
| JP2015531746A (ja) * | 2012-06-15 | 2015-11-05 | バイオ‐ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッドＢｉｏ‐Ｐｈａｒｍ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | フェニルアルキルスルファメート化合物及びこれを含む筋弛緩剤組成物 |
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