KR100538420B1

KR100538420B1 - γ-옥소-호모페닐알라닌유도체및그것을환원하여이루어지는호모페닐알라닌유도체의제조방법

Info

Publication number: KR100538420B1
Application number: KR1019980707691A
Authority: KR
Inventors: 마사히꼬 야마다; 노부오 나가시마; 준조 하세가와
Original assignee: 카네카 코포레이션
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2006-02-28
Also published as: ES2200309T3; JP3847934B2; CN1321636A; EP0902011B1; DE69814771T2; IL126554A0; EP0902011A4; CN1217710A; US5981794A; KR20000064799A; ATE240937T1; WO1998035934A1; EP0902011A1; DE69814771D1; IL126554A; JPH10287632A; CN1139571C

Abstract

본 발명은 경제적으로 우수하면서 효율적인 하기 화학식 (Ⅳ) 으로 표시되는 광학활성 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법, 및 그 중간체 및 그 제조방법을 제공한다.

본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ) 으로 표시되는 β-벤조일아크릴산 유도체와, 하기 화학식 (Ⅲ) 으로 표시되는 1-아릴에틸아민 유도체를 반응시켜 이루어지는 하기 화학식 (Ⅰ) 으로 표시되는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체를 환원반응에 제공하는 하기 화학식 (Ⅳ) 으로 표시되는 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법이다.

Description

γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 및 그것을 환원하여 이루어지는 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법{γ-OXO-HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES BY REDUCING THE SAME}

본 발명은 하기 화학식 (Ⅳ) ;

[식중, X¹ 및 X² 는 동일하거나 다르며, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 7 의 알킬기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 탄소수 7 ∼ 10 의 아랄킬기, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕실기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬메르캅토기 또는 니트로기를 나타낸다]

로 표시되는 광학활성인 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법 그리고 그 중간체인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 (Ⅳ) 로 표시되는 광학활성인 호모페닐알라닌 유도체 (이하「호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ)」라 함) 는 의약, 주로 안기오텐신 변환효소저해제 (이하 「ACE 저해제」 라 함) 의 구성성분으로 매우 중요한 아미노산이다.

일본 공개특허공보 소64-71934호에 기재되어 있는 바와 같이, 상기 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 는 그 아미노기를 아질산과 반응시켜 히드록시체로 한 후, 상기 ACE 저해제로 용이하게 유도할 수 있다.

종래, 상기 광학활성인 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 의 제조방법으로서는 효소 등의 생체촉매를 사용하는 방법, 효소 등의 생체촉매를 사용하지 않는 이른바 비대칭합성법을 사용하는 방법 등이 알려져 있다.

상기 생체촉매를 사용하는 방법으로서는, 예컨대 일본 공개특허공보 평1-79134 호에는 대응하는 히단토인을 히단토이나아제로 비대칭분해하는 방법이 개시되어 있고, 일본 공개특허공보 평2-31694 호에는 대응하는 아미노니트릴을 니트릴수해효소로 비대칭수해하는 방법이 개시되어 있지만 이들 방법은 원료합성시에 유독한 히드로시안산 화합물을 사용할 필요가 있다.

미국특허 제 5316943 호 명세서에는 대응하는 케토산을 트랜스아미나아제에 의해 트랜스아미노화하는 방법이 개시되어 있고, J. Org. Chem., 55 권, 5567 페이지 (1990 년) 에는 대응하는 케토산을 페닐알라닌 탈수소효소에 의해 환원적으로 아미노화하는 방법이 개시되어 있지만 이들 방법은 고가인 케토산을 원료로 사용할 필요가 있다.

J. Am. Chem. Soc., 112 권 945 페이지 (1990 년) 에는 대응하는 에스테르를 효소로 비대칭수해하는 방법이 개시되어 있고, Bull. Chem. Soc. Jpn., 55 권, 918 페이지 (1982 년) 에는 대응하는 아세틸체를 아실라아제로 비대칭수해하는 방법이 개시되어 있으나, 이들 방법은 라세미분할법이므로, 원료의 라세미체 전량으로부터는 이론적으로는 반량밖에 목적화합물을 얻을 수 없으며, 또한 조작이 번잡한 등의 결점이 있다.

상기 비대칭화합물을 사용하는 방법으로서는 예컨대 클로로아세틸기를 가지는 화합물을 비대칭 붕소착물로 환원한 후 전위시키는 방법 (J. Am. Chem. Soc., 114 권, 1906 페이지 (1992 년)), 4-페닐-2-아미노크로톤산 유도체를 비대칭인 로듐착물을 사용하여 수소첨가하는 방법 (J. Org. Chem., 52 권, 5142 페이지 (1987 년)), 광학활성인 글리신유도체와 브롬화페닐프로필을 반응시키는 방법 (J. Am. Chem. Soc., 108 권, 1103 페이지 (1986 년)) 등을 들 수 있으나, 이들 비대칭합성법에서는 고가인 촉매나 조작이 곤란한 유기금속화합물을 사용할 필요가 있다.

또한, 상기 광학활성인 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 를 광학분할함으로써 얻는 방법으로서는 예컨대, 대응하는 N-포르밀체를 페네틸아민을 사용하여 분할하는 방법 (일본 공개특허공보 소63-63646 호), 대응하는 메틸에스테르를 만델산을 사용하여 분할하는 방법 (일본 공개특허공보 소63-145256 호), 대응하는 N-아세틸체를 브루신을 사용하여 분할하는 방법 (J. Biol. Chem., 122 권, 348 페이지 (1937 ∼ 1938 년)) 등을 들 수 있으나, 이들 방법에서는 원료의 라세미체 전량으로부터는 이론적으로는 반량밖에 목적화합물을 얻을 수 없으며, 또한 조작이 번잡한 등의 결점이 있다.

이와 같이 지금까지의 방법은 반드시 만족스러운 방법이라고 할 수 없었다.

본 발명은 상기 사정을 감안하여 경제적으로 우수하면서 효율적인 상기 광학활성 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 의 제조방법, 및 그 중간체 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) ;

[식중, X¹ 및 X² 는 동일하거나 다르며, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 7 의 알킬기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 탄소수 7 ∼ 10 의 아랄킬기, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕실기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬메르캅토기 또는 니트로기를 나타낸다. R 은 페닐기, 치환페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다]

로 표시되는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (이하, 「γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ)」 라 함) 에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 (Ⅱ) ;

[식중, X¹ 및 X² 는 상기와 동일함]

로 표시되는 β-벤조일아크릴산 유도체 (이하, 「β-벤조일아크릴산 유도체 (Ⅱ)」 라 함) 와, 하기 화학식 (Ⅲ) ;

[식중, R 은 상기와 동일함]

으로 표시되는 1-아릴에틸아민 유도체 (이하 「1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ)」 라 함) 를 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 나아가 상기 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 를 환원반응에 제공하는 것을 특징으로 하는 상기 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 의 제조방법에도 관한 것이다.

발명의 상세한 개시

이하에 본 발명을 상세하게 기술한다.

본 발명에 있어서는 상기 β-벤조일아크릴산 유도체 (Ⅱ) 와 상기 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) 로 이루어지는 이른바 마이클 부가반응에 의해 용이하게 조제할 수 있는 신규물질인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 를 중간체로서 사용하고, 이 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 를 금속촉매의 존재하에서 환원시킴으로써 상기 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 를 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서는 상기 부가반응시에, 상기 광학활성인 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) 를 사용함으로써, 디아스테레오 선택적으로 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체가 침전으로서 생성되므로, 이 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체를 환원시킴으로써, 매우 광학순도가 높은 (R)-호모페닐알라닌 유도체 또는 (S)-호모페닐알라닌 유도체를 각각 제조할 수 있다.

본 발명에 관한 반응을 반응식으로 나타내면 다음과 같이 된다.

본 발명에 있어서, 상기 β-벤조일아크릴산 유도체 (Ⅱ) 로서는 얻어지는 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 의 유용성에서, X¹ 이 p-메톡시기이고, X² 가 수소원자인 p-메톡시-β-벤조일아크릴산, X¹ 이 수소원자이고, X² 가 수소원자인 무치환의 β-벤조일아크릴산이 바람직하다.

상기 β-벤조일아크릴산 유도체 (Ⅱ) 에는 트랜스체와 시스체가 존재한다.

상기 트랜스체는 예컨대 방향족화합물과 무수말레인산의 프리델·크래프츠반응 (Organic Reactions, 5 권, 229 페이지 (1957 년)), 아세토페논 유도체와 글리옥실산의 탈수축합 (일본 공개특허공보 소 52-39020 호) 등의 공지방법에 의해 용이하게 합성할 수 있다.

상기 시스체는 예컨대 트랜스체를 광조사에 의해 이성화하는 등의 방법으로 조제할 수 있다.

상기 트랜스체 및 상기 시스체 중 어떤 이성체도 본 발명에 있어서의 마이클 부가반응에 사용할 수 있으나, 공업적 이용의 면에서는 가공도가 낮은 트랜스체가 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) 로서는, 가장 저렴한 점에서 1-페네틸아민이 바람직하다. 그리고, (S)-1-페네틸아민 또는 (R)-1-페네틸아민을 사용하여 광학활성인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체를 얻을 수 있다.

상기 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) 는 시판의 것을 사용하여도 되고, 증류 등에 의해 정제한 것을 사용하여도 된다.

본 발명에 있어서, 상기 β-벤조일아크릴산 유도체 (Ⅱ) 와, 상기 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) 를 부가반응시켜 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 를 제조하는 방법으로서는, 예컨대 상기 β-벤조일아크릴산 유도체 (Ⅱ) 와, 상기 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) 를 용매중에서 혼합하여 반응시키는 방법 등을 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로는 예컨대 β-벤조일아크릴산 유도체 (Ⅱ) 의 에탄올 용액에 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) 를 적하하는 방법 등을 들 수 있다.

상기 부가반응에 의한 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 의 제조에 있어서는 예컨대 (S) 체의 1-페네틸아민을 사용한 경우에는 입체배치가 (αS,1S) 인 하기 화학식 (Ⅴ) ;

[식중, X¹ 및 X² 는 상기와 동일함]

으로 표시되는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체와, 입체배치가 (αR,1S) 인 하기 화학식 (Ⅵ) ;

[식중 X¹ 및 X² 는 상기와 동일함]

으로 표시되는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체의 2 개의 디아스테레오머의 혼합물이 생성된다.

상기 부가반응에 있어서, 디아스테레오머의 비 ((αS,1S) : (αR,1S)) 는 통상, 51 ∼ 99 % : 49 ∼ 1 % 정도이다. (αS,1S) 체는 유기용매에 대하여 용해도가 낮으므로 용매계에 따라서는 반응액중에서 발생되는 침전을 여과 채취함으로써, 70 % 이상의 디아스테레오머비로 (αS,1S) 체를 얻을 수 있다. 나아가 반응온도를 올리는 등 반응조건을 선택함으로써, (αS,1S) 체를 디아스테레오 선택비 95 % 이상의 선택성을 얻을 수도 있다.

또한, (R) 체의 1-페네틸아민을 사용함으로써 입체배치가 (αR,1R) 체인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체를, (αS,1R) 체에 대하여 동일하게 95 % 이상의 비로 선택적으로 얻을 수도 있다.

상기 부가반응에서 사용되는 용매로서는 예컨대 수용계 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, t-부틸알코올, n-헥사놀 등의 알코올계 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴계 ; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드계 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸-t-부틸케톤 등의 케톤계 ; 디메틸술폭시드, 술포란 등의 술폭시드 또는 술폰계 ; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족탄화수소계 ; 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등의 지방족탄화수소계 ; 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

상기 부가반응에 있어서, 소수성이 높은 용매를 사용하면 얻어지는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체의 디아스테레오머비는 70 % 이하가 되어 수율면에서 바람직하지 않다. 또, 강한 친수성용매중에서는 반응의 진행이 약간 느리다. 이 점에서 프로톤성용매, 특히 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 등의 알코올계용매가 바람직하고, 이들을 사용함으로써 디아스테레오머비가 80 % 이상이 된다.

상기 부가반응에 있어서, 상기 β-벤조일아크릴산유도체 (Ⅱ) 와 상기 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) 의 혼합비는, 통상 β-벤조일아크릴산 유도체 (Ⅱ) : 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) ＝ 3 : 1 ∼ 1 : 3 정도이지만 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) 가 β-벤조일아크릴산 (Ⅱ) 보다 과잉된 편이 반응속도가 빠르므로 1 : 1 ∼ 1 : 1.5 가 바람직하다.

상기 부가반응에 있어서의 반응온도는 0 ∼ 80 ℃ 가 바람직하다. 반응시간의 단축의 관점에서 보다 바람직하게는 30 ∼ 60 ℃ 이다.

상기 부가반응에 있어서의 농도는 β-벤조일아크릴산 유도체 (Ⅱ) 에 대하여 0.1 ∼ 20 % 가 바람직하지만, 농도가 묽으면 반응속도가 저하하므로 보다 바람직하게는 1 ∼ 20 % 이다. 반응을 초기에 신속하게 진행시키고, 나중에 디아스테레오머를 선택적으로 취득하는 등의 반응의 제어를 위하여, 예컨대 β-벤조일아크릴산 유도체 (Ⅱ) 와 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) 의 반응을 최초의 5 시간은 농도 2 % 로 수행하고, 그 후 1 % 로 희석하는 등의 반응농도제어에 의한 제조도 가능하다.

상기 부가반응은 염기성조건하에서 가속되므로 반응용액 중에 염기를 첨가물로서 첨가할 수도 있다. 상기 염기로서는 예컨대 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필아민, 디아자비시클로옥탄 등의 아민류 ; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속탄산염 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리금속수산화물 ; 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화바륨 등의 알칼리토금속수산화물 ; 수산화철, 수산화아연 등의 전이금속 수산화물 ; 테트라메틸암모늄수산화물, 테트라에틸암모늄수산화물, 벤질트리메틸암모늄수산화물 등의 4 급암모늄수산화물 등을 들 수 있다.

상기 부가반응에 있어서, 목적생성물인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 의 단리는 반응중에 침전으로 발생되는 목적생성물을 여과하는 등에 의해 수행할 수 있으나, 반응용액을 가열, 농축한 후에 여과하여도 되고, 칼럼크로마토그래피나 HPLC 에 의한 분취 등으로 더욱 정제하여도 되며, 아세토니트릴-수계 등을 용매로서 재결정에 의해 정제하여도 된다. 또한, 상기 부가반응후, 반응계에 신속하게 염산, 황산 등의 산을 첨가함으로써, 상기 목적생성물을 대응하는 염산염이나 황산염으로 변환시켜 단리할 수도 있다.

상기 부가반응에 의해 생성된 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 에 당량 이상의 황산 또는 염산을 첨가하여 다음의 환원조작을 연속하여 수행할 수도 있다.

본 발명에 있어서는 상기 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 를 환원반응에 제공함으로써 상기 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 를 얻을 수 있다.

상기 환원반응에서 이용되는 반응으로서는 예컨대 금속촉매의 존재하에서 행하는 접촉환원반응 ; 아연, 아연아말감, 수은, 주석 등의 금속의 존재하, 산성용매중에서 환원하는 이른바 클레멘센형 환원반응 ; 히드라진을 사용하는 환원반응 ; 수소화규소화합물을 사용하는 환원반응 ; 케톤을 일단 티오케탈화한 후, 라니니켈로 환원하는 환원반응 ; 케톤을 일단 토실히드라존화한 후, 수소화붕소나트륨으로 환원하는 환원반응 ; 케톤을 일단 금속수소화물로 환원한 후, 금속촉매의 존재하 환원하는 환원반응 등을 들 수 있다.

그 중에서도 저렴한 점에서 금속촉매의 존재하에서 수행하는 접촉환원반응이 바람직하다.

상기 접촉환원반응에 사용하는 금속촉매로서는 예컨대 팔라듐카본, 수산화팔라듐, 산화팔라듐, Pd-BaSO₄, Pd-CaCO₃, Pd-Al₂O₃, 팔라듐-트리페닐포스핀, Pd[P(C₆H₅)₃]₄, 린드라촉매, 콜로이드팔라듐 등의 팔라듐촉매 ; 산화백금, 백금탄소 등의 백금촉매 ; 라니니켈 등의 니켈촉매 ; 아연 분말 등의 아연촉매 등을 들 수 있다. 그 중에서도 고수율로 생성물을 부여하는 점에서 팔라듐촉매가 바람직하고, 특히 선택성의 면에서 팔라듐카본이 바람직하다.

상기 촉매환원반응에 있어서는 다음과 같은 환원제를 사용할 수 있다. 환원제로서는 예컨대, 수소 ; 개미산, 개미산염 ; 금속수소화물 ; 아연, 아연아말감, 수은, 주석 등의 금속 ; 히드라진 ; 수소화규소화합물 ; 라니니켈 등을 들 수 있다. 그 중에서도 저렴한 점에서 수소, 개미산, 개미산염, 금속수소화물이 바람직하다.

상기 개미산염으로서는 예컨대 개미산암모늄, 개미산나트륨, 개미산트리에틸암모늄 등을 들 수 있다.

상기 금속수소화물로서는 예컨대 수소화붕소나트륨, NaB(CN)H₃ 등을 들 수 있다.

상기 환원반응은 예컨대 산의 존재하에서 극성 프로톤성 용매중에서 수행함으로써 온화하고 수율좋게 진행된다.

상기 산으로서는 예컨대 황산, 염산, 인산 등의 광산 등을 들 수 있다. 상기 산의 첨가량은 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 에 대하여 1 ∼ 30 배 당량 정도가 바람직하다. 1 배 당량 미만이면 환원반응이 충분하게 진행하지 않는 경우가 있으며, 30 배 당량을 넘으면 반응후의 처리가 번잡해진다.

상기 극성 프로톤성 용매로서는 예컨대 물, 알코올, 아세트산 ; 이들의 혼합물 등을 들 수 있는데, 조작성의 점에서 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, 등의 알코올성 용매가 바람직하다.

상기 환원반응으로서 광산을 함유하는 알코올계 용매중에서 수소를 환원제로 사용하여 수행하는 반응예에 대하여 이하에 설명한다.

(αR,1R)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌에 대하여 1 ∼ 100 % 정도의 팔라듐카본을 촉매로서 첨가하고, 수소를 환원제로서 사용하여 0 ∼ 100 ℃, 바람직하게는 5 ∼ 70 ℃ 이며, 에탄올 등의 알코올성 용매를 용매로서, 상기 광산 등의 산의 존재하, 수 ∼ 80 시간 교반조건으로 반응시킴으로써, 거의 정량적으로 (R)-p-메톡시-호모페닐알라닌으로 변환할 수 있다. 촉매량을 증가시킴으로써 반응시간을 단축시킬 수도 있다.

상기 접촉환원반응에 있어서는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 의 α 위의 비대칭이 유지되므로, 입체배치가 (αS,1S) 인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체로부터는 α 위의 입체배치가 (S) 인 호모페닐알라닌 유도체를, 입체배치가 (αR,1R) 인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체로부터는 α 위의 입체배치가 (R) 인 호모페닐알라닌 유도체를 합성할 수 있다.

상기 접촉환원반응 종료후는 상기 촉매를 분리후, 용매를 제거한 상기 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 를 고순도결정으로서 얻을 수 있다. 필요에 따라 예컨대 에탄올-수계 등의 용매를 사용하여 재결정할 수도 있다. 그리고, 양이온 교환수지 등의 이온교환수지, 역상의 크로마토그래피 등을 사용하여 정제할 수도 있다.

상술한 바와 같이 얻어지는 광학활성인 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 는 산클로리드법, NCA 법, 활성에스테르법, 혼합산무수물법 등 통상 헵티드합성에 이용되는 공지된 방법에 의해 또는 히드록시체로 한 후, 용이하게 상기 ACE 저해제로 유도할 수 있다.

본 발명에 있어서는 마이클부가반응 및 그 처리방법을 조정함으로써, 저렴한 β-벤조일아크릴산 유도체 (Ⅱ) 와 광학활성인 1-아릴에틸아민 유도체 (Ⅲ) 로부터, γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 (Ⅰ) 를 디아스테레오 선택적으로 매우 고수율로 얻을 수 있으며, 나아가 유도체를 환원반응에 의해 광학활성인 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 로 고수율로 유도할 수 있다.

본 발명의 실시형태

다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하겠지만 본 발명은 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

(αR,1R)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-메톡시-β-벤조일아크릴산 206 ㎎ 을 에탄올 20 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 40 ℃ 로 조절하였다. 121 ㎎ (1 당량) 의 (R)-1-페네틸아민을 첨가하여 40 ℃ 그대로 15 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 아세토니트릴-수로 재결정한 후 진공건조시켜 170 ㎎ 의 백색침상결정으로서 (αR,1R)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌을 얻는다 (수율 52 %).

TLC (실리카겔) ; Rf ＝ 0.55 (n-부탄올 : 아세트산 : 물 ＝ 4 : 1 : 1)

융점 160 ∼ 161 ℃

[α]²⁰ _D ＝－90.2 (c ＝ 0.051, MeOH : 1 N H₂SO₄ ＝ 3 : 1, v/v)

원소분석 실측치 : C, 69.66 ; H, 6.53 ; N, 4.11

계산치 : C, 69.71 ; H, 6.47 ; N, 4.28

실시예 2

(αR,1R)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌 및 (αS,1R)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-메톡시-β-벤조일아크릴산 410 ㎎ 을 에탄올 20 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 20 ℃ 로 조절하였다. 240 ㎎ (1 당량) 의 (R)-1-페네틸아민을 첨가하여 20 ℃ 그대로 15 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 백색침전으로서 (αR,1R)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌 및 (αS,1R)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌의 혼합물을 디아스테레오머비 6 : 4 로 얻었다. 수량 370 ㎎. 2 개의 디아스테레오머의 합계로서 수율 56 %. (αS,1R) 체는 HPLC 로 분취하여 정제하였다.

(αS,1R) 체

실시예 3

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-메톡시-β-벤조일아크릴산 410 ㎎ 을 에탄올 20 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 40 ℃ 로 조절하였다. 240 ㎎ (1 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 40 ℃ 그대로 5 시간 반응시켰다. 반응용액에 20 ㎖ 의 에탄올을 첨가하고, 10 시간 더 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 380 ㎎ 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌을 얻었다. 디아스테레오머비 ((αS,1S) 체/ (αR,1S) 체) 는 95/5 이상이었다 (수율 58 %). 석출한 침전을 여과한 후 아세토니트릴-수로 재결정하여 백색침상결정으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌을 얻는다.

융점 160 ∼ 161 ℃

[α]²⁰ _D ＝＋90.1 (c ＝ 0.051, MeOH : 1 N H₂SO₄ ＝ 3 : 1, v/v)

원소분석 실측치 : C, 69.76 ; H, 6.35 ; N, 4.12

계산치 : C, 69.71 ; H, 6.47 ; N, 4.28

실시예 4

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-메톡시-β-벤조일아크릴산 185 ㎎ 을 에탄올 10 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 40 ℃ 로 조절하였다. 121 ㎎ (1.1 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 40 ℃ 그대로 15 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 210 ㎎ 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 71 %. 디아스테레오머비 ((αS,1S) 체/ (αR,1S) 체) 는 95/5 이상이었다.

실시예 5

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-메톡시-β-벤조일아크릴산 206 ㎎ 을 에탄올 10 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 40 ℃ 로 조절하였다. 109 ㎎ (0.9 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 40 ℃ 그대로 15 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 165 ㎎ 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 42 %. (αS,1S) 체와 (αR,1S) 체의 디아스테레오머비는 85/15 이었다.

실시예 6 ∼ 19

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌 및 (αR,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-메톡시-β-벤조일아크릴산 20 ㎎ 을 표 1 에 나타내는 용매 2 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 40 ℃ 로 조절하였다. 13 ㎎ (1.1 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 40 ℃ 그대로 15 시간 반응시켰다. 반응액 전체를 18 ㎖ 의 아세토니트릴 수용액 (아세토니트릴 : pH 2.5 완충액 ＝ 8 : 2 v/v) 에 첨가하고, HPLC 로 분석하고, 표 1 에 나타내는 수율 및 디아스테레오머비로 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌 및 (αR,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌을 얻었다.

표 1 중 수율은 2 개의 디아스테레오머의 합계를 나타낸다.

	용매	수율 (%)	(αS,1S)체 :(αR,1S)체비
실시예 6	헥산	45	53 : 47
실시예 7	톨루엔	90	56 : 43
실시예 8	클로로포름	80	60 : 40
실시예 9	아세트산에틸	90	59 : 41
실시예 10	테트라히드로푸란	90	55 : 45
실시예 11	2-프로판올	86	87 : 13
실시예 12	1-프로판올	87	92 : 8
실시예 13	아세톤	40	62 : 38
실시예 14	에탄올	90	70 : 30
실시예 15	메탄올	71	67 : 33
실시예 16	DMF	70	80 : 20
실시예 17	아세토니트릴	90	70 : 30
실시예 18	에탄올/물 (1/1)	67	91 : 9
실시예 19	아세토니트릴/물 (1/1)	60	68 : 32

실시예 20

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-메톡시-β-벤조일아크릴산 206 ㎎ 을 에탄올 20 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 50 ℃ 로 조절하였다. 135 ㎎ (1.1 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 50 ℃ 그대로 15 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 255 ㎎ 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 78 %. 디아스테레오머비 ((αS,1S) 체/ (αR,1S) 체) 는 95/5 이상이었다.

실시예 21

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-메톡시-β-벤조일아크릴산 500 ㎎ 을 에탄올 10 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 50 ℃ 로 조절하였다. 323 ㎎ (1.1 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 50 ℃ 그대로 15 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 650 ㎎ 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 83 %. 디아스테레오머비 ((αS,1S) 체/ (αR,1S) 체) 는 95/5 이상이었다.

실시예 22

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-메톡시-β-벤조일아크릴산 1.0 g 을 에탄올 10 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 50 ℃ 로 조절하였다. 646 ㎎ (1.1 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 50 ℃ 그대로 15 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 1.27 g 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 80 %. 디아스테레오머비 ((αS,1S) 체/ (αR,1S) 체) 는 95/5 이상이었다.

실시예 23

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-β-벤조일아크릴산 176 ㎎ 을 에탄올 20 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 50 ℃ 로 조절하였다. 121 ㎎ (1 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 50 ℃ 그대로 15 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 240 ㎎ 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-호모페닐알라닌 및 (αR,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-호모페닐알라닌의 혼합물을 디아스테레오머비 약 90 : 10 으로 얻었다. 수율 81 %. 아세토니트릴-수로 재결정하여 백색판상결정으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-호모페닐알라닌을 얻었다.

TLC (실리카겔) ; Rf ＝ 0.50 (n-부탄올 : 아세트산 : 물 ＝ 4 : 1 : 1)

융점 178 ∼ 179 ℃ (분해)

[α]²⁰ _D ＝＋80.9 (c ＝ 0.047, MeOH : 1 N H₂SO₄ ＝ 3 : 1, v/v)

원소분석 실측치 : C, 72.84 ; H, 6.53 ; N, 4.80

계산치 : C, 72.71 ; H, 6.44 ; N, 4.71

실시예 24

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-클로로-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-클로로-β-벤조일아크릴산 210 ㎎ 을 에탄올 5 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 60 ℃ 로 조절하였다. 144 ㎎ (1.2 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 60 ℃ 그대로 6 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 280 ㎎ 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-클로로-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 85 %. 디아스테레오머비 ((αS,1S) 체/ (αR,1S) 체) 는 99/1 이상이었다. 석출한 침전을 여과한 후 아세토니트릴-수로 재결정하여 백색침상결정으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-클로로-호모페닐알라닌을 얻는다.

TLC (실리카겔) ; Rf ＝ 0.65 (n-부탄올 : 아세트산 : 물 ＝ 4 : 1 : 1)

융점 172 ∼ 174 ℃

[α]²⁰ _D ＝＋24.0 (c ＝ 0.10, CH₃CN : TFA ＝ 99 : 1, v/v)

원소분석 실측치 : C, 65.01 ; H, 5.53 ; N, 4.32

계산치 : C, 65.16 ; H, 5.47 ; N, 4.22

실시예 25

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메틸-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-메틸-β-벤조일아크릴산 190 ㎎ 을 에탄올 5 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 60 ℃ 로 조절하였다. 144 ㎎ (1.2 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 60 ℃ 그대로 6 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 299 ㎎ 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메틸-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 95 %. 디아스테레오머비 ((αS,1S) 체/ (αR,1S) 체) 는 97/3 이상이었다. 석출한 침전을 여과한 후 아세토니트릴-수로 재결정하여 백색침상결정으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메틸-호모페닐알라닌을 얻는다.

TLC (실리카겔) ; Rf ＝ 0.60 (n-부탄올 : 아세트산 : 물 ＝ 4 : 1 : 1)

융점 205 ∼ 207 ℃

[α]²⁰ _D ＝＋33.0 (c ＝ 0.10, CH₃CN : TFA ＝ 99 : 1, v/v)

원소분석 실측치 : C, 73.21 ; H, 6.94 ; N, 4.49

계산치 : C, 73.29 ; H, 6.80 ; N, 4.50

실시예 26

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-니트로-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-니트로-β-벤조일아크릴산 221 ㎎ 을 에탄올 5 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 60 ℃ 로 조절하였다. 144 ㎎ (1.2 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 60 ℃ 그대로 6 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 290 ㎎ 의 황색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-니트로-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 85 %. 디아스테레오머비 ((αS,1S) 체/ (αR,1S) 체) 는 95/5 이상이었다. 석출한 침전을 여과한 후 아세토니트릴-수로 재결정하여 황색침상결정으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-니트로-호모페닐알라닌을 얻는다.

융점 152 ∼ 154 ℃

[α]²⁰ _D ＝＋23.0 (c ＝ 0.10, CH₃CN : TFA ＝ 99 : 1, v/v)

원소분석 실측치 : C, 63.28 ; H, 5.36 ; N, 8.06

계산치 : C, 63.15 ; H, 5.30 ; N, 8.18

실시예 27

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-플루오로-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-플루오로-β-벤조일아크릴산 194 ㎎ 을 메탄올 3 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 60 ℃ 로 조절하였다. 144 ㎎ (1.2 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 60 ℃ 그대로 6 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 190 ㎎ 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-플루오로-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 70 %. 디아스테레오머비 ((αS,1S) 체/ (αR,1S) 체) 는 90/10 이상이었다. 석출한 침전을 여과한 후 아세토니트릴-수로 재결정하여 백색침상결정으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-플루오로-호모페닐알라닌을 얻는다.

융점 175 ∼ 177 ℃

[α]²⁰ _D ＝＋26.0 (c ＝ 0.10, CH₃CN : TFA ＝ 99 : 1, v/v)

원소분석 실측치 : C, 68.65 ; H, 5.67 ; N, 4.29

계산치 : C, 68.56 ; H, 5.75 ; N, 4.44

실시예 28

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-페닐-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p-페닐-β-벤조일아크릴산 252 ㎎ 을 메탄올 5 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 60 ℃ 로 조절하였다. 144 ㎎ (1.2 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 60 ℃ 그대로 6 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 320 ㎎ 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-페닐-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 87 %. 디아스테레오머비 ((αS,1S) 체/ (αR,1S) 체) 는 95/5 이상이었다. 석출한 침전을 여과한 후 아세토니트릴-수로 재결정하여 백색침상결정으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-페닐-호모페닐알라닌을 얻는다.

TLC (실리카겔) ; Rf ＝ 0.80 (n-부탄올 : 아세트산 : 물 ＝ 4 : 1 : 1)

융점 183 ∼ 185 ℃

[α]²⁰ _D ＝＋42.0 (c ＝ 0.10, CH₃CN : TFA ＝ 99 : 1, v/v)

원소분석 실측치 : C, 77.24 ; H, 6.11 ; N, 3.91

계산치 : C, 77.19 ; H, 6.21 ; N, 3.75

실시예 29

(αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p,m-디메톡시-호모페닐알라닌의 합성

트랜스-p,m-디메톡시-β-벤조일아크릴산 236 ㎎ 을 메탄올 5 ㎖ 에 용해시키고, 온도를 60 ℃ 로 조절하였다. 144 ㎎ (1.2 당량) 의 (S)-1-페네틸아민을 첨가하여 60 ℃ 그대로 6 시간 반응시켰다. 석출한 침전을 여과한 후 진공건조시켜 286 ㎎ 의 백색침전으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p,m-디메톡시-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 80 %. 디아스테레오머비 ((αS,1S) 체/ (αR,1S) 체) 는 95/5 이상이었다. 석출한 침전을 여과한 후 아세토니트릴-수로 재결정하여 백색침상결정으로서 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p,m-디메톡시-호모페닐알라닌을 얻는다.

TLC (실리카겔) ; Rf ＝ 0.70 (n-부탄올 : 아세트산 : 물 ＝ 4 : 1 : 1)

융점 171 ∼ 173 ℃

[α]²⁰ _b ＝＋34.0 (c ＝ 0.10, CH₃CN : TFA ＝ 99 : 1, v/v)

원소분석 실측치 : C, 67.08 ; H, 6.66 ; N, 3.83

계산치 : C, 67.11 ; H, 6.49 ; N, 3.92

실시예 30

(R)-p-메톡시-호모페닐알라닌의 합성

에탄올 10 ㎖ 에 10 ㎖ 의 0.5 N 규정황산을 첨가하고, 이것에 327 ㎎ 의 (αR,1R)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌을 첨가하여 용해시키고, 이 혼합액에 50 ㎎ 의 10 % 팔라듐카본을 첨가하여 교반하면서 20 ℃, 상압하에서 수소를 첨가하였다. 반응후 촉매를 흡인여과하고, 용매를 증류하여 얻어진 백색고체를 역상 HPLC 를 사용하여 분취함으로써 105 ㎎ 의 (R)-p-메톡시-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 50 %.

TLC (실리카겔) ; Rf ＝ 0.37 (n-부탄올 : 아세트산 : 물 ＝ 4 : 1 : 1)

융점 234 ℃

[α]²⁰ _D ＝－30.6 (c ＝ 0.1, 5 M HCl)

이상의 데이터는 Bull. Chem. Soc. Jpn., 55 권, 918 페이지 (1982 년) 의 방법을 사용하여 합성한 (R)-p-메톡시-호모페닐알라닌과 완전히 일치하였다.

실시예 31

(S)-p-메톡시-호모페닐알라닌의 합성

에탄올 10 ㎖ 에 10 ㎖ 의 0.5 N 규정황산을 첨가하고, 이것에 163 ㎎ 의 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-p-메톡시-호모페닐알라닌을 첨가하여 용해시키고, 이 혼합액에 40 ㎎ 의 10 % 팔라듐카본을 첨가하여 교반하면서 50 ℃, 5 기압에서 수소를 첨가하였다. 반응후 촉매를 흡인여과하고, 용매를 증류한 후, 에탄올-수에서 재결정함으로써 백색 입방체상 결정으로서 84 ㎎ 의 (S)-p-메톡시-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 80 %.

융점 234 ℃

[α]²⁰ _D ＝＋30.8 (c ＝ 0.1, 5 M HCl)

이상의 데이터는 Bull. Chem. Soc. Jpn., 55 권, 918 페이지 (1982 년) 의 방법을 사용하여 합성한 (S)-p-메톡시-호모페닐알라닌과 완전히 일치하였다.

실시예 32

(S)-호모페닐알라닌의 합성

에탄올 10 ㎖ 에 10 ㎖ 의 0.5 N 규정황산을 첨가하고, 이것에 298 ㎎ 의 (αS,1S)-N-(1-페네틸)-γ-옥소-호모페닐알라닌을 첨가하여 용해시키고, 이 혼합액에 30 ㎎ 의 10 % 팔라듐카본을 첨가하여 교반하면서 20 ℃, 5 기압에서 수소를 첨가하였다. 반응후 촉매를 흡인여과하고, 용매를 증류한 후, 에탄올-수에서 재결정함으로써 백색 입방체상 결정으로서 125 ㎎ 의 (S)-호모페닐알라닌을 얻었다. 수율 70 %.

TLC (실리카겔) ; Rf ＝ 0.34 (n-부탄올 : 아세트산 : 물 ＝ 4 : 1 : 1)

광회전은 J. Org. Chem., 55 권, 5567 페이지 (1990 년) 에 기재되어 있는 방법으로 메틸에스테르로 변환한 후, 측정하였다.

[α]²⁰ _D ＝＋44.5 (c ＝ 1.0, 0.1 M HCl)

이상의 데이터는 J. Biol. Chem., 122 권, 348 호 (1937 ∼ 1938 페이지) 에 기재된 방법으로 제조한 (S)-호모페닐알라닌과 완전히 일치하였다.

본 발명의 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체는 상술한 바와 같으므로, 경제적으로 우수하고 또한 효율적인 제조방법에 의해 상기 광학활성 호모페닐알라닌 유도체 (Ⅳ) 를 얻을 수 있다.

Claims

하기 화학식 (Ⅰ) ;

[화학식 Ⅰ]

[식중, X¹ 및 X² 는 동일하거나 다르며, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 7 의 알킬기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 탄소수 7 ∼ 10 의 아랄킬기, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕실기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬메르캅토기 또는 니트로기를 나타낸다. R 은 페닐기, 치환페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다]

로 표시되는 것을 특징으로 하는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체.
제 1 항에 있어서, X¹ 이 p-메톡시기이고, X² 가 수소원자인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체.
제 1 항에 있어서, X¹ 이 수소원자이고, X² 가 수소원자인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 이 페닐기인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 입체배치가 (αR,1R) 인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 입체배치가 (αS,1S) 인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 입체배치가 (αR,1R) 인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체와 입체배치가 (αS,1R) 인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체의 혼합물인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 입체배치가 (αS,1S) 인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체와 입체배치가 (αR,1S) 인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체의 혼합물인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체.
하기 화학식 (Ⅱ) ;

[화학식 Ⅱ]

[식중, X¹ 및 X² 는 동일하거나 다르며, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 7 의 알킬기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 탄소수 7 ∼ 10 의 아랄킬기, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕실기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬메르캅토기 또는 니트로기를 나타낸다]

로 표시되는 β-벤조일아크릴산 유도체와, 하기 화학식 (Ⅲ) ;

[화학식 Ⅲ]

[식중, R 은 페닐기, 치환페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다]

으로 표시되는 1-아릴에틸아민 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (Ⅰ) ;

[화학식 Ⅰ]

[식중, X¹, X² 및 R 은 상기와 동일함]

로 표시되는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 9 항에 있어서, X¹ 이 p-메톡시기이고, X² 가 수소원자인 β-벤조일아크릴산 유도체를 사용하는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 9 항에 있어서, X¹ 이 수소원자이고, X² 가 수소원자인 β-벤조일아크릴산 유도체를 사용하는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 1-아릴에틸아민 유도체가 1-페네틸아민인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 12 항에 있어서, 1-페네틸아민이 (S) 체 또는 (R) 체인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응용매가 알코올계 용매인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
하기 화학식 (Ⅰ) ;

[화학식 Ⅰ]

[식중, X¹ 및 X² 는 동일하거나 다르며, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 7 의 알킬기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 탄소수 7 ∼ 10 의 아랄킬기, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕실기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬메르캅토기 또는 니트로기를 나타낸다. R 은 페닐기, 치환페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다]

로 표시되는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체를 환원반응에 제공하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (Ⅳ) ;

[화학식 Ⅳ]

[식중, X¹, X² 는 상기와 동일함]

로 표시되는 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 15 항에 있어서, 입체배치가 (αR,1R) 인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체를 사용하고, α 위의 입체배치가 (R) 인 호모페닐알라닌 유도체를 제조하는 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 15 항에 있어서, 입체배치가 (αS,1S) 인 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체를 사용하고, α 위의 입체배치가 (S) 인 호모페닐알라닌 유도체를 제조하는 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 환원반응이 금속촉매의 존재하에서 수행되는 것인 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제로서 수소를 사용하는 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제로서 개미산을 사용하는 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 18 항에 있어서, 금속촉매가 팔라듐촉매인 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 환원반응을 광산을 함유하는 알코올계 용매중에서 수행하는 것인 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.
하기 화학식 (Ⅱ) ;

[화학식 Ⅱ]

[식중, X¹ 및 X² 는 동일하거나 다르며, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 7 의 알킬기, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기, 탄소수 7 ∼ 10 의 아랄킬기, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕실기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬메르캅토기 또는 니트로기를 나타낸다]

로 표시되는 β-벤조일아크릴산 유도체와, 하기 화학식 (Ⅲ) ;

[화학식 Ⅲ]

[식중, R 은 페닐기, 치환페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다]

으로 표시되는 1-아릴에틸아민 유도체를 반응시켜 이루어지는 하기 화학식 (Ⅰ) ;

[화학식 Ⅰ]

[식중, X¹, X² 및 R 은 상기와 동일함]

로 표시되는 γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체를 환원반응에 제공하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (Ⅳ) ;

[화학식 Ⅳ]

[식중, X¹및 X² 는 상기와 동일함]

로 표시되는 호모페닐알라닌 유도체의 제조방법.