WO1998035934A1

WO1998035934A1 - η-OXO-HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES BY REDUCING THE SAME

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Publication number: WO1998035934A1
Application number: PCT/JP1998/000580
Authority: WO
Inventors: Masahiko Yamada; Nobuo Nagashima; Junzo Hasegawa
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 1998-08-20
Also published as: JP3847934B2; CN1321636A; DE69814771T2; EP0902011B1; EP0902011A1; CN1139571C; ATE240937T1; KR20000064799A; DE69814771D1; IL126554A0; ES2200309T3; CN1217710A; US5981794A; JPH10287632A; EP0902011A4; IL126554A; KR100538420B1

Description

明細書 r—ォキソ一ホモフヱ二ルァラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフヱニルァラニン誘導体の製造方法技術分野

本発明は、下記一般式（ I V) ；

(式中、 X¹ 及び X² は、同一又は異なって、水素原子、炭素数 1〜7のアルキル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、炭素数 7~ 1 0のァラルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、トリフルォロメチル基、炭素数 1〜 4のアルコキシル基、炭素数 1〜 4のアルキルメルカプト基又はニトロ基を表す。）で表される光学活性なホモフヱニルァラニン誘導体の製造方法、並びに、その中間体である 7 一ォキソ一ホモフヱニルァラ二ン誘導体及びその製造方法に関する。

上記一般式（ I V) で表される光学活性なホモフエ二ルァラニン誘導体（以下

「ホモフヱニルァラニン誘導体（ I V) J という）は、医薬、主としてアンギオテンシン変換酵素阻害剤（以下「ACE阻害剤」という）の構成成分として極めて重要なァミノ酸である。

特開昭 6 4— 7 1 9 3 4号公報に記載されているように、上記ホモフヱニルァラニン誘導体（ I V) は、そのアミノ基を亜硝酸と反応させてヒドロキシ体とした後、上記 A C E阻害剤へ容易に導くことができる。背景技術

従来、上記光学活性なホモフエ二ルァラニン誘導体（ I V) の製造方法としては、酵素等の生体触媒を用いる方法、酵素等の生体触媒を用いないいわゆる不斉合成法を用し、る方法等が知られている。

上記生体触媒を用いる方法としては、例えば、特開平 1— 7 9 1 3 4号公報には、対応するヒダントインをヒダントイナーゼで不斉分解する方法が開示されており、特開平 2— 3 1 6 9 4号公報には、対応するァミノ二トリルをニトリル水解酵素で不斉水解する方法が開示されているが、これらの方法は原料合成の際に有毒である青酸化合物を使用する必要がある。

ァメリ力特許第 5 3 1 6 9 4 3号明細書には、対応するケト酸をトランスァミナーゼによって卜ランスァミノ化する方法が開示されており、ジャーナル ·ォブ

' オーガニック - ケミストリ一（ J . O r g. C h e m. ) , 5 5巻、 5 5 6 7 頁（ 1 9 9 0年）には、対応するケ卜酸をフヱ二ルァラニンデヒドロゲナ一ゼによって還元的にァミノ化する方法が開示されているが、これらの方法は高価なケト酸を原料に用いる必要がある。

ジャーナル · ォブ ' アメリカン · ケミカル . ソサエティ一（ J . Am. C h e m. S o c . ) 、 1 1 2卷、 9 4 5頁（ 1 9 9 0年）には、対応するエステルを酵素で不斉水解する方法が開示されており、ビユレタン .ォブ . ケミカル ' ソサエティ一 ·ォブ ' ジャパン（B u l l . C h em. S o c. J p n. ) , 5 5卷、 9 1 8頁（ 1 9 8 2年）には、対応するァセチル体をアシラーゼで不斉水解する方法が開示されているが、これらの方法はラセミ分割法であるので、原料のラセミ体全量からは理論的には半量しか目的化合物を得ることができず、また、操作が煩雑である等の欠点がある。

上記不斉合成法を用いる方法としては、例えば、クロロアセチル基を有する化合物を不斉ほう素錯体で還元した後転位させる方法（ジャーナル 'ォブ，ァメリカン · ケミカル ' ソサエティ一（J. Am. C h em. S o c. ) . 1 1 4卷、 1 9 0 6頁（ 1 9 9 2年））、 4—フユ二ルー 2—ァミノクロ卜ン酸誘導体を不吝なロジゥム錯休を用いて水素添加する方法（ジャーナル .ォブ ·オーガニック

' ケミストリ一、（J. O r g. C h em. ) 、 5 2卷、 5 1 4 2頁（ 1 9 8 7 年））、光学活性なグリシン誘導体と臭化フエニルプロピルとを反応させる方法

(ジャーナル 'ォブ ' アメリカン · ケミカル . ソサエティ一（J. Am. C h e m. S o c . ) 、 1 0 8巻、 1 1 0 3頁（ 1 9 8 6年））等を挙げることができるが、これらの不斉合成法では、高価な触媒や操作が困難な有機金属化合物を用いる必要がある。

また、上記光学活性なホモフ二ルァラニン誘導体（ I V) を光学分割することにより得る方法としては、例えば、対応する N—ホルミル体をフニネチルアミンを用いて分割する方法（特開昭 6 3— 6 3 6 4 6号公報）、対応するメチルェステルをマンデル酸を用いて分割する方法（特開昭 6 3— 1 4 5 2 5 6号公報）、対応する N—ァセチル体をブルシンを用いて分割する方法（ジャーナル ·ォブ · バイオロジカル ' ケミストリー（J. B i o l . C h em. ) 、 1 2 2巻、 3 4 8頁（ 1 9 3 7〜 1 9 3 8年））等を挙げることができる力これらの方法では、原料のラセミ体全量からは理論的には半量しか目的化合物を得ることができず、また、操作が煩雑である等の欠点がある。

このように、これまでの方法は必ずしも満足な方法とはいいがたかった。

本発明は、上記に鑑み、経済的に優れかつ効率的な上記光学活性ホモフユニルァラニン誘導体（ I V) の製造方法、並びに、その中間体及びその製造方法を提供することを目的とするものである。発明の要約

本発明は、下記一般式（ I )

(式中、 X¹ 及び X² は、同一又は異なって、水素原子、炭素数〜 7のアルキル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、炭素数？〜 1 0のァラルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、トリフルォロメチル基、炭素数 1〜 4のアルコキシル基、炭素数 1〜 4のアルキルメルカプト基又はニトロ基を表す。 Rは、フヱニル基、置換フヱニル基又はナフチル基を表す。）で表されるァォキソ一ホモフエ二ルァラニン誘導体（以下「 _γ—ォキソーホモフヱニルァラニン誘導体（ I ) 」という）に関する。

本発明は、また、下記一般式（ I I ) ;

(Π)

(式中、 X' 及び X² は、前記と同じ。）で表される 3—ベンゾィルアクリル酸誘導体（以下「 3—ベンゾィルアクリル酸誘導体（ I I ) 」という）と、下記一般式（ I I I ) ；

NH₂s^R

Τ απ)

CH,

(式中、 Rは、前記と同じ。）で表される 1—ァリールェチルァミン誘導体（以下「 1—ァリ一ルェチルァミン誘導体（ I I I ) 」という）とを反応させることを特徴とする上記 7—ォキソ一ホモフエ二ルァラニン誘導体（ I ) の製造方法にも関する。

本発明は、更に、上記ァ一才キソ—ホモフ二ルァラニン誘導体（ I ) を還元反応に供することを特徴とする上記ホモフ二ルァラニン誘導体（I V) の製造方法にも関する。発明の詳細な開示以下に本発明を詳述する。

本発明においては、上記 3—ベンゾィルアクリル酸誘導体（ I I ) と上記 1— ァリールェチルァミン誘導体（ I I I ) とからいわゆるマイケル付加反応により容易に調製可能な新規物質であるァーォキソーホモフヱニルァラニン誘導体（ I ) を中間体として用い、このァ一ォキソ一ホモフエ二ルァラニン誘導体（ I ) を金属触媒の存在下で還元することによつて上記ホモフヱ二ルァラ二ン誘導体

( I V) を容易に製造することができる。

本発明においては、上記付加反応の際に、上記光学活性な 1ーァリールェチルァミン誘導体（ I I I ) を用いることにより、ジァステレオ選択的にァーォキソ一ホモフヱ二ルァラニン誘導体が沈殿として生成するので、この 7—ォキソ—ホモフエ二ルァラニン誘導体を還元することにより、極めて光学純度の高い（R) —ホモフヱ二ルァラニン誘導体又は（S) —ホモフヱニルァラニン誘導体をそれぞれ製造することができる。

本発明に係る反応を反応式で表すと以下のようになる。

本発明において、上記 /9一ベンゾィルアクリル酸誘導体（ I I ) としては、得られるホモフヱニルァラニン誘導体（ I V) の有用性から、 X¹ が p—メトキシ基であり、 X² が水素原子である p—メトキシー /3—ベンゾィルアクリル酸、 X ¹ が水素原子であり、 X² が水素原子である無置換の 3—ベンゾィルアクリル酸が好ましい。

上記 /3—ベンゾィルアクリル酸誘導体（ I I ) には、トランス体とシス体とが存在する。

上記トランス体は、例えば、芳香族化合物と無水マレイン酸とのフリーデル - クラフツ反応（オーガニック . リアクションズ（O r g a n i c R e a c t i o n s) 、 5巻、 2 2 9頁（1 9 5 7年））、ァセ卜フノン誘導体とグリオキシル酸との脱水縮合（特開昭 5 2 - 3 9 0 2 0号公報）等の公知方法によって容易に合成することができる。

上記シス体は、例えば、トランス体を光照射により異性化する等の方法により調製することができる。

上記卜ランス体及び上記シス体のいずれの異性体も本発明におけるマイケル付加反応に使用することができるカ^ 工業的利用の面からは加工度の低いトランス体が好ましい。

本発明において、上記 1—ァリールェチルァミン誘導体（ I I I ) としては、最も安価であることから、 1—フヱネチルァミンが好ましい。更に、（S) — 1 —フヱネチルァミン又は（R) ― 1一フヱネチルァミンを用いて光学活性なァ一ォキソ一ホモフェニルァラニン誘導体を得ることができる。

上記 1ーァリールェチルァミン誘導体（ I I I ) は、市販のものを用いてもよいし、蒸留等によって精製したものを用いてもよい。

本発明において、上記 S—ベンゾィルアクリル酸誘導体（ I I ) と、上記 1一ァリールェチルァミン誘導体（ I I I) とを付加反応させてァ—ォキソ一ホモフェニルァラニン誘導体（ I ) を製造する方法としては、例えば、上記 ^一べンゾィルァクリル酸誘導体（ I I ) と、上記 1—ァリールェチルアミン誘導体（ I I I ) とを溶媒中で混合して反応させる方法等を用いることができる。更に具体的には、例えば、 /3—ベンゾィルアクリル酸誘導体（I I ) のエタノール溶液に 1 ーァリールェチルァミン誘導体（ I I I ) を滴下する方法等を挙げることができる。

上記付加反応によるァーォキソーホモフヱニルァラニン誘導体（ I ) の製造においては、例えば、（S) 体の 1ーフ： Lネチルァミンを用いた場合には、立体配置力く（a S、 1 S) である下記一般式（V)

(式中、 X ¹ 及び X² は、前記と同じ。）で表される 7—ォキソ一ホモフニルァラニン誘導体と、立体配置が（a R、 1 S) である下記一般式（V I )

(式中、 X' 及び X² は、前記と同じ。）で表されるァ一ォキソ—ホモフヱニルァラニン誘導体との二つのジァステレオマ一の混合物が生成する。

上記付加反応において、ジァステレオマーの比（（a S、 I S) ： (a R、 1 S) ) は、通常、 5 1〜 9 9 % ： 4 9 ~ 1 %程度である。（a S、 I S) 体は有機溶媒に対して溶解度が低いので、溶媒系によっては、反応液中から生じてくる沈殿を濾取することにより、 7 0 %以上のジァステレオマー比で（a S、 I S) 体を得ることができる。更に、反応温度を上げる等反応条件を選ぶことによって、 (a S、 I S) 体をジァステレオ選択比 9 5 %以上の選択性で得ることも可能である。

また、（R) 体の 1—フネチルァミンを用いることにより、立体配置が a R、 1 R) 体である y—ォキソ一ホモフヱニルァラニン誘導体を、（ S、 1 R) 体に対し同様に 9 5 %以上の比で選択的に得ることもできる。

上記付加反応で用いられる溶媒としては、例えば、水溶系；メタノール、エタノール、イソプロパノール、 n—プロパノール、 t一ブチルアルコール、 n—へキサノ一ル等のアルコール系；ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル系；ジェチルエーテル、ジ才キサン、テトラヒドロフラン等のェ一テル系；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホルアミド、 N— メチルピロリドン等のァミド系；メチレンクロリド、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系；アセトン、メチルェチルケトン、メチルー t一プチルケトン等のケトン系；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド又はスルホン系；酢酸ェチル、酢酸メチル等のエステル系；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系；へキサン、ペンタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系；これらの混合物等を挙げることができる。

上記付加反応において、疎水性の高い溶媒を用いると、得られるァ一ォキソ一ホモフェニルァラニン誘導体のジァステレオマー比は 7 0 %以下になり収率の面で好ましくない。また、強い親水性溶媒中では反応の進行がやや遅い。このことから、プロトン性溶媒、特に、エタノール、 n—プロパノール、 i —プロパノ一ル等のアルコール系溶媒が好ましく、これらを用いることにより、ジァステレオマー比が 8 0 %以上となる。

上記付加反応において、上記 /3_ベンゾィルアクリル酸誘導体（ I I ) と上記 1ーァリ一ルェチルァミン誘導体（ I I I ) の混合比は、通常、 3—ベンゾィルァクリル酸誘導体（ I I ) ： 1—ァリールェチルァミン誘導体（ I I I ) = 3 _: 1〜 1 ： 3程度であるが、 1 一 7リールェチルァミン誘導体（ I I I ) が β一^ = ンゾィルアクリル酸（ I I ) よりも過剰であるほうが反応速度が速いので、 1 ： 1〜 1 ： 1. 5が好ましい。

上記付加反応における反応温度は、 0~8 0°Cが好ましい。反応時間の短縮の観点から、より好ましくは、 3 0~6 0°Cである。

上記付加反応における濃度は、 5—ベンゾィルアクリル酸誘導体（ I I ) に対して 0. 1〜2 0 %が好ましいが、濃度が薄いと反応速度が低下するので、より好ましくは、 1 ~ 2 0 %である。反応を初期に速やかに進行させ、後にジァステレオマ一を選択的に取得する等の反応の制御のため、例えば、 /3—ベンゾィルァクリル酸誘導体（ I I ) と 1 —ァリールェチルァミン誘導体（ I I I ) との反応を最初の 5時間は濃度 2 %で行い、そののち 1 %に希釈する等の反応濃度制御による製造も可能である。

上記付加反応は、塩基性条件下で加速されるので、反応溶液中に塩基を添加物として加えることもできる。上記塩基としては、例えば、卜リエチルァミン、トリメチルァミン、ジイソプロピルァミン、ジァザビンクロオクタン等のアミン類；重呔酸ナトリウム、重炭酸力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のァルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム等のァルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等のアル力リ土類金属水酸化物；水酸化鉄、水酸化亜鉛等の遷移金属水酸化物；テ卜ラメチルアンモニゥム水酸化物、テトラエチルアンモニゥム水酸化物、ベンジルトリメチルアンモニゥム水酸化物等の 4級ァンモニゥム水酸化物等を挙げることができる。

上記付加反応において、目的生成物である 7—ォキソ一ホモフヱ二ルァラニン誘導体（ I ) の単離は、反応中に沈澱として生じてくる目的生成物を濾過する等によって行うことができるが、反応溶液を加熱、濃縮したのちに濾過してもよいし、カラムクロマトグラフィ一や H P L Cによる分取等で更に精製してもよいし、ァセ卜二卜リル一水系等を溶媒として再結晶によって精製してもよい。また、上記付加反応後、反応系に速やかに塩酸、硫酸等の酸を加えることにより、上記目的生成物を対応する塩酸塩や硫酸塩に変換させて単離することもできる。

上記付加反応によって生成した 7—才キソ—ホモフヱニルァラニン誘導体（ I ) に、当量以上の硫酸又は塩酸を加え、次の還元操作を連続して行うこともできる。

本発明においては、上記 7—ォキソ一ホモフヱニルァラニン誘導体（ I ) を還元反応に供することによって上記ホモフヱニルァラニン誘導体（ I V ) を得ることができる。

上記還元反応で用いられる反応としては、例えば、金属触媒の存在下で行う接触還元反応；亜鉛、亜鉛アマルガム、水銀、スズ等の金属の存在下、酸性溶媒中で還元するいわゆるクレメンゼン型還元反応；ヒドラジンを用いる還元反応；水素化珪素化合物を用いる還元反応；ケトンをいったんチオケタール化した後、ラネ一ニッゲルで還元する還元反応；ケトンをいったんトシルヒドラゾン化した後、水素化ほう素ナトリゥムで還元する還元反応；ケ卜ンをいったん金属水素化物で還元した後、金属触媒の存在下還元する還元反応等が挙げられる。

なかでも、安価なことから、金属触媒の存在下で行う接触還元反応が好ましい。上記接触還元反応に用いる金属触媒としては、例えば、パラジウムカーボン、水酸化パラジゥム、酸化パラジゥム、 P d— B a S 0 ₄ 、 P d— C a C 0 ₃ 、 P d - A 1 2 〇₃ 、パラジウム一トリフヱニルフホスフィン、 P d [ P ( C ₆ H ₅ ) 3 ] 4 、リンドラ一触媒、コロイドパラジウム等のパラジウム触媒；酸化白金、白金炭素等の白金触媒：ラネ一二ッケル等のニッケル触媒：亜鉛末等の亜鉛触媒等を挙げることができる。なかでも、髙収率で生成物を与えることから、パラジゥム触媒が好ましく、特に、選択性の面から、パラジウムカーボンが好ましい。上記接触還元反応においては、以下のような還元剤を用いることができる。還元剤としては、例えば、水素；ギ酸、ギ酸塩；金属水素化物；亜鉛、亜鉛アマルガム、水銀、スズ等の金属；ヒドラジン；水素化珪素化合物；ラネ一ニッケル等が挙げられる。なかでも、安価なことから、水素、ギ酸、ギ酸塩、金属水素化物が好ましい。

上記ギ酸塩としては、例えば、ギ酸アンモニゥム、ギ酸ナトリウム、ギ酸トリェチルアンモニゥム等を挙げることができる。

上記金属水素化物としては、例えば、水素化ほう素ナトリウム、 N a B ( C N ) H ₃ 等を挙げることができる。

上記還元反応は、例えば、酸の存在下で極性プロトン性溶媒中行うことにより、穏やかに収率よく進行する。

上記酸としては、例えば、硫酸、塩酸、りん酸等の鉱酸等を举げることができる。上記酸の添加量は、ァ一ォキソ一ホモフヱニルァラニン誘導体（ I ) に対して 1 ~ 3 0倍当量程度が好ましい。 1倍当量未満であると、還元反応が充分に進行しない場合があり、 3 0倍当量を超えると、反応後の処理が煩雑になる。上記極性プロトン性溶媒としては、例えば、水、アルコール、酢酸；これらの混合物等を挙げることができるが、操作性の点から、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i 一プロパノ一ル等のアルコール性溶媒が好ましい。

上記還元反応として、鉱酸を含むアルコール系溶媒中で水素を還元剤として用いて行う反応例について以下に説明する。

(aR、 1 R) -N- (1—フエネチル）一ァ一ォキソ一 p—メ卜キシーホモフエ二ルァラニンに対して 1〜 1 0 0 %程度のパラジウムカーボンを触媒として加え、水素を還元剤として用い、 0〜 1 0 0 °C、好ましくは、 5〜7 0°Cで、ェタノール等のアルコール性溶媒を溶媒として、上記鉱酸等の酸の存在下、数〜 8 0時間攪拌条件で反応させることにより、ほぼ定量的に（R) — p—メトキシ— ホモフヱ二ルァラニンに変換することができる。触媒量を増加することにより、反応時間を短縮させることもできる。

上記接触還元反応においては、ァ—ォキソ一ホモフエ二ルァラニン誘導体（ I ) の α位の不斉が保たれるので、立体配置が（a S、 I S) であるァーォキソ一ホモフヱ二ルァラニン誘導体からは α位の立体配置が（S) であるホモフエ二ルァラニン誘導体を、立体配置が（_aR、 1 R) であるァーォキソーホモフエ二ルァラニン誘導体からは _α位の立体配置が（R) であるホモフヱニルァラニン誘導体を合成することができる。

上記接触還元反応終了後は、上記触媒を分離後、溶媒を除去し上記ホモフユ二ルァラニン誘導体（ I V) を高純度結晶として得ることができる。必要に応じて, 例えば、エタノール—水系等の溶媒を用いて再結晶することもできる。更に、力チォン交換樹脂等のィォン交換樹脂、逆相のクロマトグラフィ一等を用いて精製することもできる。

上述のようにして得られる光学活性なホモフヱニルァラニン誘導体（ I V) は, 酸クロリド、 NCA法、活性エステル法、混合酸無水物法等通常ペプチド合成に用いられる公知の方法により、又は、ヒドロキン体とした後、容易に上記 AC E 阻害剤に導くことができる。

本発明においては、マイゲル付加反応及びその処理方法を整えることにより、安価な 3—ベンゾィルァクリル酸誘導体（ I I ) と光学活性な 1—ァリ一ルェチルアミン誘導体（ I I I ) から、ァーォキソーホモフヱ二ルァラニン誘導体（ I ) をジァステレオ選択的に極めて高収率で得ることができ、更に、この誘導体を還元反応によって光学活性なホモフユ二ルァラニン誘導体（ I V) に高収率で導くことができる。本発明の実施の形態

以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。実施例 1

(a R、 1 R) -N- ( 1 ーフエネチル）一ァーォキソ一 p—メトキシーホモフェニレアラニンの合成

トランス一 p—メトキシー 5—べンゾィルァクリル酸 2 0 6 m gをエタノール

2 0 rnLに溶かし、温度を 4 0 °Cに調節した。 1 2 1 m g ( 1当量）の（R) — 1 —フヱネチルァミンを加え、 4 0。Cのまま、 1 5時間反応した。析出した沈澱をろ過した後ァセ卜二卜リルー水で再結晶した後真空乾燥して、 1 7 0 mgの白色針状結晶として（a R、 1 R) — N— ( 1 —フヱネチル） —ァーォキソ一 p— メトキシーホモフヱニルァラニンを得た（収率 5 2 %) 。

TL C (シリ力ゲル）； R f = 0. 5 5 (n—ブ夕ノール：酢酸：水 = 4 ： 1 ：

1 )

NMR (DMS 0 - d δ) 7. 9 (d、 J = 7. 5、 2 H) 、 7. 5 (m、 5 H) 、 7. 1 (d、 J - 7. 5、 2 H) , 4. 5 (q、 J = 6. 8、 1 H) 、

3. 9 ( s、 3 H) 、 3. 8 (m、 1 H) , 3. 6 (m、 2 H) 、 1. 6 (d、 J = 6. 8、 3 H)

I R (KB r d i s k、 c m一'） 1 6 8 0、 1 6 0 0、 1 5 7 0、 1 3 8 0 - 1 2 5 0、 1 1 8 0

融点 1 6 0 ~ 1 6 1 °C

[a] ² =- 9 0. 2 ( c = 0. 0 5 1、 M e O H ： 1 H_Z S O', = 3 ： 1. v / v ) 元素分析実測値： C、 6 9. 6 6 ； H、 6. 5 3 ： N、 4. 1 1 計算値： C、 6 9. 7 1 ； H、 6. 4 7 ； N、 4. 2 8 実施例 2

(a R 1 R) N ( 1 ーフヱネチル）一 y—ォキソ一 p—メトキシ—ホモフヱ二ルァラニン及び（a S、 1 R) -N- ( 1 —フエネチル）一 7—ォキソ一 p ーメトキシ一ホモフエ二ルァラニンの合成

トランス一 p—メトキシ一ベンゾィルァクリル酸 4 1 0 m gをェタノール 2 0 mLに溶かし、温度を 2 0てに調節した。 2 4 0 mg ( 1 当量）の（R) — 1 -フヱネチルァミンを加え、 2 0 °Cのまま 1 5時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、白色沈澱として（a R、 1 R) 一 N— ( 1 —フエネチル）一 7—ォキソ一 p—メ卜キン一ホモフェニルァラニン及び（a S、 1 R) ― N - ( 1 ーフエネチル）一ァ一ォキソー P—メトキシ一ホモフェニルァラニンの混合物をジァステレオマ一比 6 ： 4で得た。収量 3 7 O mg。二つのジァステレォマーの合計として、収率 5 6 %。（a S、 1 R) 休は、 H P L Cで分取して精製した。

(ひ S、 1 R) 体

T L C (シリカゲル）； R f = 0. 5 5 ( n—ブ夕ノール：酢酸：水 = 4 ： 1 ： 1 ) *

NMR (DMS 0 - d δ) 7. 9 (d、 J = 7. 5、 2 H) 、 7. 5 (m 5 H) 、 7. 1 (d、 J = 7. 5、 2 H) 、 4. 6 (q、 J = 6. 8、 1 H) 、 3. 9 ( s、 3 H) 、 3. 8 (m、 1 H) 、 3. 6 (m、 2 H) 、 1. 7 (d、 J = 6. 8、 3 H) 実施例 3

(a S、 I S) N ( 1 —フヱネチル）一ァーォキソー p—メトキシ一ホモフ_ ェニルァラニンの合成

トランス一 p—メトキシ一 3—ベンゾィルァクリル酸 4 1 O mgをエタノール 2 O mLに溶かし、温度を 4 0 °Cに調節した。 2 4 O mg ( 1当量）の（S) — 1 -フヱネチルァミンを加え、 4 0 °Cのまま 5時間反応した。反応溶液に 2 0 m Lのエタノールを加え、更に 1 0時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 3 8 0 mgの白色沈澱として（a S、 I S) — N— ( 1 —フヱネチル）ーァ一ォキソ一 p—メトキシ一ホモフエ二ルァラニンを得た。ジァステレオマー比（（a S、 1 5) 体ノ（な 1¾、 1 S) 体）は 9 5ノ 5以上であった（収率 5 8 %) 。析出した沈澱をろ過した後ァセトニトリル—水で再結晶し白色針状結晶として（a S、 I S) — N— （ 1 —フエネチル）一ァーォキソ一 p—メトキシ一ホモフエ二ルァラニンを得た。

T L C (シリカゲル）； R f = 0. 5 5 ( n—ブタノ一ル：酢酸：水 = 4 ； 1 ： 1 )

NMR (DMS 0- d ₆ 5) 7. 9 (d、 J二 7. 5、 2 H) 、 7. 5 (m, 5 H) 、 7. 1 (d、 J 7. 5、 2 H) 、 4. 5 (q、 J - 6. 8、 1 H) 、 3. 9 (s、 3 H) . 3 8 (m、 1 H) 、 3 6 (m、 2 H) . 1. 6 (d、 J = 6. 8、 3 H)

I R (KB r d i s k c m ') 1 6 8 0、 1 6 0 0、 1 5 7 0、 1 3 8 0 1 2 5 0、 1 1 8 0

融点 1 6 0〜 1 6 1 °C

[a] ²⁰ _D = + 9 0. 1 ( c = 0 0 5 K Me OH : l NH₂ S O

v /v

元素分析実測値： C、 6 9. 7 6 ； H、 6 3 5 ； N、 4. 1 2

計算値： C、 6 9. 7 1 ； H、 6 4 7 ； N、 4. 2 8 実施例 4

(a S、 I S) N ( 1 ーフヱネチル）一ァーォキソー p—メトキシ一ホモフェニルァラニンの合成

トランスー p—メトキシー / 3—べソゾィルァクリル酸 1 8 5 mgをエタノール 1 0 mLに溶かし、温度を 4 0 °Cに調節した。 1 2 1 m g ( 1. 1当量）の（ S) - 1 一フヱネチルァミンを加え、 4 0 °Cのまま 1 5時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 2 1 0 mgの白色沈澱として（a S、 I S) — N— （ 1ーフエネチル）一ァーォキソ— p—メトキシ—ホモフヱニルァラニンを得た。収率 7 1 %。ジァステレオマー比（（a S、 1 S) 体 Z (a R、 I S) 体）は 9 5ノ 5以上であった。実施例 5

(a 1 S) 一 N - ( 1—フエネチル）ーァ一ォキソ一 p—メトキシーホモフヱ二ルァラニンの合成

卜ランス一 p—メ卜キシ _ 3—ベンゾィルアタリル酸 2 0 6 m gをェタノ一ル 1 0 mLに溶かし、温度を 4 0°Cに調節した。 1 0 9 mg (0. 9当量）の（ S) — 1—フヱネチルァミンを加え、 4 0 °Cのまま 1 5時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 1 6 5 mgの白色沈澱として（a S、 I S) — N- ( 1ーフヱネチル）一 Ί—ォキソー p—メトキシ一ホモフエ二ルァラニンを得た。収率 4 2 %。（a S、 I S) 体と（aR、 1 S) 体とのジァステレオマー比は約 8 5 ： 1 5であった。実施例 6〜 1 9

(a S、 I S) — N - ( 1—フ _f ネチル）一ァーソ pーメトキシーホモフェニルァラニン及び（aR、 1 5) -N- ( 1—フエネチル） ― Ύ—ォキソ一 P ーメトキシ一ホモフエ二ルァラニンの合成

トランス一 p—メトキシー /3—ベンゾィルアクリル酸 2 0 m gを表 1に示す溶媒 2 mLに溶かし、温度を 4 0てに調節した。 1 3mg ( 1. 1当量）の（S) 一 1一フネチルァミンを加え、 4 0°Cのまま 1 5時間反応した。反応液全体を 1 8 mLのァセトニトリル水溶液（ァセトニトリノレ： PH 2. 5緩衝液 = 8 : 2 v/v) に加え、 HP LCで分析し、表 1に示す収率及びジァステレオマ一比で（a S、 I S) — N— (1—フヱネチル）一ァ一ォキソ一 p—メトキシーホモフヱ二ルァラニン及び（_aR、 I S) — N— （1ーフヱネチル）一ァ一ォキソ一 p—メトキシ一ホモフエ二ルァラニンを得た。

表 1中、収率は、二つのジァステレオマーの合計を表す。表 1

実施例 2 0

(a S、 I S) N ( 1 一フヱネチル）一ァ一ォキソー D—メトキシ一ホモフヱ二ルァラニンの合成

トランス一 P—メトキシ一 3—ベンゾィルァクリル酸 2 0 6 mgをエタノール 2 O mLに溶かし、温度を 5 0 °Cに調節した。 1 3 5 mg (し 1当量）の（ S) — 1 —フヱネチルァミンを加え、 5 0 °Cのまま 1 5時間反応した。折出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 2 5 5 mgの白色沈澱として（a S、 I S) — N— ( 1 —フエネチル）ーァ一ォキソ一 p—メトキシーホモフエ二ルァラニンを得た。収率 7 8 %。ジァステレオマー比（（a S、 1 S) 体（a R、 I S) 体）は 9 5Z 5以上であった。実施例 2 1

(ひ S、 1 S) 一 N - ( 1 - ェネチ^;) 一ァ一ォキソ一 p—メ卜シーホモフヱ二ルァラニンの合成

トランス一 p—メトキシ一 S—ベンゾィルァクリル酸 5 0 O mgをエタノール 1 0 mLに溶かし、温度を 5 0 °Cに調節した。 3 2 3 mg ( 1. 1当量）の（ S) - 1 —フヱネチルァミンを加え、 5 0 °Cのまま 1 5時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 6 5 0 mgの白色沈澱として（《 S、 I S) — N— ( 1 —フエネチル）一 Ί—ォキソ一 p—メトキシーホモフヱ二ルァラニンを得た。収率 8 3 %。ジァステレオマー比（（a S、 1 S) 体/ (<¾ R、 1 S) 体）は 9 5ノ 5以上であった。実施例 2 2

(a S, I S) - - ( エネチル）一ァ一ォキソ一 p—メトキシーホモフェニルァラニンの合成

トランス一 ρ—メ卜キシーベンゾィルァクリル酸 1. O gをエタノール 1 0 mLに溶かし、温度を 5 0 °Cに調節した。 6 4 6 mg ( 1. 1当量）の（S) 一 1 一フヱネチルァミンを加え、 5 0 °Cのまま 1 5時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 1. 2 7 gの白色沈澱として（a S、 1 S) — N—

( 1 ーフエネチル）一 η—ォキソ _ ρ—メトキシーホモフヱニルァラニンを得た収率 8 0 %。ジァステレオマー比（（a S、 I S) 体（a R、 1 S ) 体）は 9 5 Z5以上であった。実施例 2 3

_a S 1 S) -N- ( 1 —フヱネチル）一ァーォキソ一ホモフエ二ルァラニントランス一 /3—ベンゾィルァクリル酸 1 7 6 m gをエタノ一ル 2 0 mLに溶かし、温度を 5 0 °Cに調節した。 1 2 1 mg ( 1当量）の（S) - 1 一フエネチルァミンを加え、 5 0てのまま 1 5時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 2 4 0 m gの白色沈澱として（a S、 I S) —N— ( 1—フニネチル）一ァ _ォキソ一ホモフェニルァラニン及び（a R、 I S) — N— （ 1 ーフヱネチル）一ァ一ォキソ一ホモフヱニルァラニンの混合物をジァステレオマ一比約 9 0 : 1 0で得た。収率 8 1 %。ァセトニトリル一水で再結晶し白色板状結晶として（<¾ S、 I S) — N— ( 1 —フヱネチル）一ァ一ォキソーホモフヱニルァラ二ンを得た。

T L C (シリカゲル）； R ί = 0. 5 0 ( η—ブ夕ノール：酢酸：水 = 4 ： 1 ： 1 )

NMR (DMS O - d ₆ 5) 7. 9 (d、 J = 7. 3、 2 Η) 、 7. 6 (d d、 J二 7. 3、 7. 8 1 H) 、 7. 5 (d d、 J = 7. 3、 7. 8、 2 H) 、 7. 3 (m、 5 H) 、 4 6 (q、 J = 6. 8、 1 H) 、 3. 8 (m、 1 H) 、 3. 6 (m、 2 H) 、 1 7 (d、 J = 6. 8、 3 H)

I R (K B r d i s k c m"¹) 1 6 9 0 1 6 3 0、 1 6 1 0、 1 5 7 0、 1 3 8 0

融点 1 7 8〜 1 7 9 °C (分解）

[a] ²⁰D = + 8 0. 9 ( c = 0 0 4 7、 Me〇H : 1 NH_Z S 0, = 3 ： 1 v / v )

元素分析実測値： C、 7 2. 8 4 ； H、 6. 5 3 ； N、 4. 8 0

計算値： C、 7 2. 7 1 ； H、 6. 4 4 ； N、 4. 7 1 実施例 2 4

(a S、 I S) N ( 1 —フエネチル）一ァーォキソ一 p—クロローホモフ二ルァラニンの合成

トランス一 p—クロ口一 /3—ベンゾィルァクリル酸 2 1 0 m gをエタノール 5 mLに溶かし、温度を 6 0 °Cに調節した。 1 4 4 mg ( 1. 2当量）の（S) — 1 一フヱネチルァミンを加え、 6 0 °Cのまま 6時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 2 8 0 mgの白色沈澱として（a S、 I S) — N— ( 1 —フエネチル）一ァ一ォキソ一 p—クロ口一ホモフエ二ルァラニンを得た。収率 8 5 %。ジァステレオマー比（（a S、 I S) 体/ (a R、 1 S ) 体）は 9 9 Z 1以上であった。析出した沈殿を濾過した後、ァセトニトリル一水で再結晶し白色針状結晶として（a S、 I S) — N— ( 1—フヱネチル）ーァ—ォキソ一 p— クロローホモフヱ二ルァラニンを得た。

T L C (シリ力ゲル）； R f = 0. 6 5 (n—ブタノール：酢酸：水 = 4 ： 1 _: 1 )

NMR (DMS 0- d₆ + トリフルォロ酢酸 <5) 7. 9 (d、 J = 8. 8、 2 H) 、 7. 6 (d、 J = 8. 8、 2 H) 、 7. 5 (m、 5 H) 、 4. 6 (q、 J = 6. 8、 1 H) 、 3. 9 (m、 1 H) , 3. 6 (m、 2 H) 、 1. 6 (d、 J = 6. 8、 3 H)

I R (K B r d i s k, cm"¹) 1 7 0 0、 1 6 3 0、 1 6 1 0、 1 5 8 0 1 5 7 0、 1 3 7 0

融点 1 7 2〜 i 7 4 °C

[ ] ² =+ 2 4. 0 ( c = 0. 1 0、 CH, CN : TF A= 9 9 ： 1、 v / v)

元素分析実測値： C、 6 5. 0 1 ； H、 5. 5 3 ； N、 4. 3 2

計算値： C、 6 5. 1 6 ; H、 5. 4 7 ; N、 4. 2 2 実施例 2 5

(a S、 I S) -N- ( 1 フエネチル）一ァ一ォキソ一 p—メチル一ホモフ二ルァラニンの合成

トランス一 p—メチルー /3—ベンゾィルァクリル酸 1 9 O mgをエタノール 5 mLに溶かし、温度を 6 0てに調節した。 1 4 4mg ( 1. 2当量）の（S) — 1 ーフエネチルァミンを加え、 6 0°Cのまま 6時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 2 9 9 mgの白色沈澱として（ct S、 I S) — N— ( 1 —フヱネチル）一ァーォキソ一 p—メチル一ホモフエ二ルァラニンを得た。収率 9 5 %。ジァステレオマー比（（a S、 1 S) 体/ (a R, 1 S) 体）は 9 7 / 3以上であった。析出した沈殿を濾過した後、ァセ卜二トリル水で再結晶し白色針状結晶として（a S、 I S) — N— ( 1—フヱネチル）ーァ一才キソー P— メチル一ホモフヱ二ルァラニンを得た。

T L C (シリ力ゲル）； R f = 0. 6 0 (n—ブタノール：酢酸：水 = 4 ： 1

1 )

NMR (DMS 0 - d + トリフルォロ酢酸（5 ) 7. 9 (d J 8. 5、 2 H) 、 7. 5 (m、 5 H) 、 7. 4 (d、 J - 8. 5、 2 H) 4 6 (q、

J - 6. 4、 1 H) 、 3 9 (m、 1 H) 、 3. 6 (m、 2 H) 2 4 ( s、 3 H) 、 1. 6 (d、 J 6. 4、 3 H)

I R (K B r d i s k cm"¹) 1 6 8 0 1 6 3 0、 1 6 1 0、 1 5 7 0 1 5 6 0、 1 3 7 0

融点 2 0 5 ~ 2 0 7 °C

[a] ² = 3 3. 0 ( c = 0 1 0、 C H3 CN ： TF A= 9 9 ： 1 V v)

元素分析実測値： C、 7 3. 2 1 ； H、 6 9 4 ； N、 4. 4 9

計算値： C、 7 3. 2 9 ； H、 6 8 0 ： N、 4. 5 0 実施例 2 6

(a S、 I S) —N— （ 1 ーフヱネチル）ァーォキソ一 p—二トローホモフ二ルァラニンの合成

トランス一 p—二卜口一ベンゾィルァクリル酸 2 2 1 m gをエタノール 5 mLに溶かし、温度を 6 0°Cに調節した。 1 4 4mg ( 1. 2当量）の（S) — 1ーフヱネチルアミンを加え、 6 0°Cのまま 6時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 2 9 0 mgの黄色沈澱として（a S、 I S) — N— （ 1 —フエネチル）一 7—ォキソ一 p—二トロ—ホモフエ二ルァラニンを得た。収率 8 5 %。ジァステレオマー比（（a S、 1 S) 体/ (aR、 1 S) 体）は 9 5 / 5以上であった。析出した沈殿を濾過した後、ァセトニトリル—水で再結晶し黄色針状結晶として（a S、 I S) -N- ( 1一フヱネチル）一 7 —ォキソ— P— ニトロ一ホモフヱ二ルァラニンを得た。

T L C (シリ力ゲル）； R f = 0. 6 0 (n—ブタノ一ル：酢酸：水 = 4 ： 1 ： 1 ) NMR (DMS 0 - d ₆ + トリフルォロ酢酸 δ) 8. 4 (d、 J = 8. 6、 2 H) 、 8. 2 (d、 J二 8. 6、 2 H) , 7. 5 (m、 5 H) 、 4. 6 (q、 J = 6. 8、 1 H) 、 4. 0 (m、 1 H) 、 3. 7 (m、 2 H) 、 1. 6 (d、 J = 6. 8、 3 H)

I R (K B r d i s k c m—¹) 1 7 0 0、 1 6 3 0、 1 5 7 0、 1 5 2 0 1 3 8 0、 1 3 5 0

融点 1 5 2 ~ 1 5 4 °C

[ ] ² =+ 2 3. 0 ( c = 0 1 0、 CH_:, CN : TF A= 9 9 : 1、 v / v)

元素分析実測値： C、 6 3. 2 8 ； H、 5. 3 6 N、 8. 0 6

計算値： C、 6 3. 1 5 ； H、 5. 3 0 N、 8. 1 8 実施例 2 7

(な S、 I S) — N— （ 1 ーフエネチル）一ァーォキソ一 p—フルオローホモフヱ二ルァラニンの合成

トランス一 p—フルォ口一 /9一べンゾィルァクリル酸 1 9 4 mgをメタノール 3 m Lに溶かし、温度を 6 0 °Cに調節した。 1 4 4 m g ( 1. 2当量）の（S ) 一 1 一フヱネチルァミンを加え、 6 0 °Cのまま 6時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 1 9 0 mgの白色沈澱として（a S、 1 S) —N—

( 1 —フエネチル）一ァ一ォキソ一 p—フルォ口一ホモフェニルァラニンを得た _c 収率 7 0 %。ジァステレオマ一比（（a S、 1 S) 体/ ( R、 1 S) 体）は 9 0/ 1 0以上であった。析出した沈殿を濾過した後、ァセトニトリルー水で再結晶し白色針状結晶として（a S、 I S) — N— （ 1—フヱネチル）ーァーォキソ ― 一フルォロ一ホモフヱ二ルァラニンを得た。

TL C (シリ力ゲル）； R f = 0. 6 5 (n—ブ夕ノール：酢酸：水 = 4 ： 1 ： 1 )

NMR (DMS 0- d B + トリフルォロ酢酸（5) 8. 0 (d d、 J - 8. 3. 5. 6、 2 H) 、 7. 5 (m、 5 H) 、 7. 4 (d d、 J - 8. 3、 8. 3、 2 H) 、 4. 6 (Q、 J = 6. 8、 1 H) 、 4. 0 (m、 1 H) 、 3. 6 (m、 2 H) 、 1. 6 (d、 J = 6. 8、 3 H)

I R (KB r d i s k, cm"¹) 1 7 0 0、 1 6 5 0、 1 6 0 0、 1 3 5 0 1 2 9 0、 1 2 2 0、 1 1 6 0

融点 1 7 5〜 1 7 7。C

[a] ²。_D =+ 2 6. 0 (c - 0. 1 0、 CH, CN : TFA= 9 9 : 1、 v / v)

元素分析実測値： C、 6 8. 6 5 ； H、 5. 6 7 ； N、 4. 2 9

計算値： C、 6 8. 5 6 ； H、 5. 7 5 ； N、 4. 4 4 実施例 2 8

(a S、 I S) — N— ( 1—フエネチル） — Ί キソ一 p—フェニルーホモフェニルァラニンの合成

トランス一！）一フエ二ル一； S—ベンゾィルァクリル酸 2 5 2 mgをメタノール 5 mLに溶かし、温度を 6 0°Cに調節した。 1 4 4mg ( 1. 2当量）の（S) ― 1—フエネチルァ ΐ ンを加え、 6 0 °Cのまま 6時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 3 2 0 mgの白色沈澱として（a S、 1 S) -N-

( I —フヱネチル）一ァーォキソ一 p—フヱニルーホモフヱ二ルァラニンを得た収率 8 7 %。ジァステレオマ一比（（a S、 I S) 体ノ（a R、 1 S) 体）は 9 5 5以上であった。析出した沈殿を濾過した後、ァセトニトリル一水で再結晶し白色針状結晶として（a S、 1 S) -N- ( 1ーフエネチル）一ァ一才キソ一 p—フェニルーホモフェニルァラニンを得た。

T L C (シリ力ゲル）； R f = 0. 8 0 (n—ブタノール：酢酸：水 = 4 ： 1 ： 1 )

NMR (DMS 0- d₆ +トリフルォロ酢酸 5) 8. 0 (d、 J = 8. 2、 2 H) 、 7. 9 (d、 J = 8. 2、 2 H) , 7. 8 (d、 J = 8. 3、 2 H) 、 7. 5 (m、 8 H) 、 4. 6 (q、 J = 6. 8、 1 H) 、 4. 0 (m、 1 H) , 3. 7 (m、 2 H) 、 1. 6 (d、 J = 6. 8、 3 H)

I R (K B r d i s k、 cm- ') 1 6 8 0、 1 6 4 0、 1 6 2 0、 1 5 1 0- 1 3 8 0 融点 1 8 3〜 1 8 5 °C

[α] ²⁰ο =+ 4 2. 0 (c = 0. 1 0、 C Ha CN : TF A= 9 9 ： 1、 v v)

元素分析実測値： C、 7 7. 2 4 ； H、 6. 1 1 ； N、 3. 9 1

計算値： C、 7 7. 1 9 ; H、 6. 2 1 ; N、 3. 7 5 実施例 2 9

(a S、 I S) N ( 1 ーフエネチル）一ァーォキソー p、 m—ジメトキシホモフエ二ルァラニンの合成

トランス一 p、 m—ジメ卜キン一 3—ベンゾィルアクリル酸 2 3 6 m gをメタノール 5 mLに溶かし、温度を 6 0 °Cに調節した。 1 4 4 mg ( 1. 2当量）の

(S) — 1一フヱネチルァミンを加え、 6 0 °Cのまま 6時間反応した。析出した沈澱をろ過した後真空乾燥して、 2 8 6 mgの白色沈澱として（a S、 I S) — N - ( 1 —フヱネチル）一ァ一ォキソ一 p、 m—ジメトキシ一ホモフヱニルァラ二ンを得た。収率 8 0 %。ジァステレオマー比（（cr S、 1 S) 体 (a R. 1 S) 体）は 9 5 5以上であった。析出した沈殿を濾過した後、ァセトニトリル一水で再結晶し白色針状結晶として（a S、 I S) — N— （ 1ーフエネチル）一ァ一ォキソ一 p、 m—ジメ卜キン一ホモフエ二ルァラニンを得た。

T L C (シリカゲル）； R f = 0. 7 0 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 4 ： 1 ：

1 )

NMR (DMS 0- d_B + トリフルォロ酢酸 5) 7. 6 (d J = 8. 5、 1 H) . 7. 5 (m、 5 H) 、 7. 1 (d、 J二 8. 5、 2 H) 4. 6 (q、 J = 6. 8、 1 H) 、 3. 9 (m、 1 H) 、 3. 9 (s、 3 H) 3. 8 (s、 3 H) 、 3. 6 (m、 2 H) 、 1. 6 (d、 J = 6. 8、 3 H)

I R (KB r d i s k、 cm- ') 1 6 8 0、 1 6 2 0、 1 5 9 0、 1 5 7 0 1 5 1 0、 1 4 6 0. 1 4 2 0、 1 3 8 0、 1 2 7 0

融点 1 7 1〜 1 7 3 °C

[a] ²% =+ 3 . 0 ( c = 0. 1 0、 C H₃ CN ： TF A= 9 9 ： 1、 v / v) 元素分析実測値： C、 6 7. 0 8 ; H、 6. 6 6 ; N、 3. 8 3 計算値： C、 6 7. 1 1 ； H、 6. 4 9 ； N、 3. 9 2 実施例 3 0

(R) 一 p—メトキシーホモフヱ二ルァラニンの合成

エタノール 1 0 mLに 1 0 mLの 0. 5規定硫酸を加え、これに 3 2 7 mgの ( R、 1 R) -N- ( 1 ーフエネチル）ーァ一ォキソ一 p—メトキシ一ホモフェニルァラニンを加えて溶解し、この混合液に 5 O mgの 1 0 %パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら 2 0°C、常圧下で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶媒を留去して得られた白色固体を逆相 H P L Cを用いて分取することにより 1 0 5 mgの（R) — p—メトキシ一ホモフェニルァラニンを得た。収率 5 0 %。

T L C (シリカゲル）； R f = 0. 3 7 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 4 ： 1 ： 1 )

NMR (D ₂ 〇、 H C 1 f o rm. <5 ) 7. 1 (d、 J - 7. 3、 2 H) 、 6. 8 (d、 J = 7. 3、 2 H) 、 3. 9 ( t、 J = 6. 8、 1 H) 3. 7 (s、 3 H) 、 2. 6 (m、 2 H) 、 2. 1 (m、 2 H)

融点 2 3 4°C

[a =- 3 0. 6 ( c = 0. 1、 5MHC I )

以上のデータは、ビユレタン ·ォブ .ケミカル . ソサエティ一 ·ォブ · ジャパン（B u l l . C h em. S o c. J p n. ) . 5 5卷、 9 1 8頁（ 1 9 8 2 年）の方法を用いて合成した（R) — p—メトキシーホモフヱニルァラニンと完全に一致した。実施例 3 1

(S) 一 p メトキシ一ホモフヱニルァラニンの合成

エタノール 1 OmLに 1 OmLの 0. 5規定硫酸を加え、これに 1 6 3 mgの (ひ S、 I S) — N— ( 1 —フエネチル）一ァーォキソ一 p—メトキシ一ホモフェニルァラニンを加えて溶解し、この混合液に 4 0 mgの 1 0 %パラジウム力一ボンを加え、攪拌しながら 5 0て、 5気圧で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶媒を留去した後、エタノール—水から再結晶することにより、白色立方体状結晶として 8 4 mgの（S) — p—メトキシ一ホモフヱ二ルァラニンを得た。収率 8 0 %。

NMR (D_z 0、 HC l f o rm、 δ ) 7. 1 (d、 J = 7. 3、 2 H) , 6. 8 (d、 J = 7. 3、 2 H) 、 3. 9 ( t、 J - 6. 8、 1 H) 、 3. 7 (s、 3 H) 、 2. 6 (m、 2 H) 、 2. 1 (m、 2 H)

融点 2 3 4 °C

[ ] ²。 _D =+ 3 0. 8 (c = 0. 1、 5 MH C 1 )

以上のデータは、ビユレタン，ォブ .ケミカル · ソサエティ一 ·ォブ · ジャパン（B u l l . C h e m. S o c. J p n. ) 、 5 5巻、 9 1 8頁（ 1 9 8 2 年）の方法を用いて合成した（S) — p—メトキシーホモフヱニルァラニンと完全に一致した。実施例 3 2

(S) —ホモフヱニルァラニンの合成

エタノール 1 O mLに 1 O mLの 0. 5規定硫酸を加え、これに 2 9 8 mgの

(a S、 I S) - N - ( 1 ーフエネチル）一ァ一ォキソ一ホモフエ二ルァラニンを加えて溶解し、この混合液に 3 O mgの 1 0 %パラジウムカーボンを加え、攪拌しながら 2 0て、 5気圧で水素添加を行った。反応後触媒を吸引ろ過し、溶媒を留去した後、エタノール一水から再結晶することにより、白色針状結晶として 1 2 5 mgの（S) —ホモフヱニルァラニンを得た。収率 7 0 %。

T L C (シリ力ゲル）： R f = 0. 3 4 (n—ブ夕ノール：酢酸：水 = 4 ： 1 ：

1 )

NMR (D_z 0、 H C 1 f o rm. 5) 7. 2 (m、 5 H) 、 3. 9 ( t、 J = 6. 8、 1 H) 、 2. 6 (m、 2 H) 、 2. 1 (m、 2 H)

旋光度は、ジャーナル ·ォブ ' オーガニック ' ケミストリ一（J. O r g. C h e m. ) 、 5 5巻、 5 5 6 7頁（ 1 9 9 0年）に記載されている方法によりメチルエステルに変換した後、測定した。

[α] ² =+ 4. 5 ( c = 1. 0、 1 MHC 1 )

以上のデータは、ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル · ケミストリー（J. Β i ο 1. C h em. ) 、 1 2 2巻、 3 4 8号（ 1 9 3 7〜 1 9 3 8頁）記載の方法で製造した（S) —ホモフエ二ルァラニンと完全に一致した。産業上の利用可能性

本発明の 7—ォキソ—ホモフヱニルァラニン誘導体は、上述の通りであるので- 経済的に優れかつ効率的な製造方法により、上記光学活性ホモフ X二ルァラニン誘導体（ I V) を得ることができる。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（ I ) ；

）

(式中、 X¹ 及び X² は、同一又は異なって、水素原子、炭素数 1〜7のアルキル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、炭素数？〜 1 0のァラルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、トリフルォロメチル基、炭素数 1〜 4のアルコキシル基、炭素数 1 ~ 4のアルキルメルカプト基又はニトロ基を表す。 Rは、フユニル基、置換フエニル甚又はナフチル基を表す。 ) で表されることを特徴とするァーォキソ一ホモフヱニルァラニン誘導体。

2. X¹ 力 p—メトキシ基であり、 X² が、水素原子である請求項 1記載のァ一ォキソ一ホモフェニルァラニン誘導体。

3. X' が、水素原子であり、 X² が、水素原子である請求項 1記載の 7 -才キソーホモフヱ二ルァラニン誘導体。

4. R力く、フヱニル基である請求項 1、 2又は 3記載のァーォキソ—ホモフエ二ルァラニン誘導体。

5. 立体配置が、（aR、 1 R) である請求項 1、 2、 3又は 4記載のァーォキソーホモフヱニルァラニン誘導体。

6. 立体配置が、（a S、 I S) である請求項し 2、 3又は 4記載のァーォキソーホモフエニルァラ二ン誘導体。

7. 立体配置が（a R、 1 R) である 7—ォキソ—ホモフヱニルァラニン誘導体と立体配置が（ S、 1 R) である 7—ォキソーホモフヱニルァラニン誘導体との混合物である請求項 1、 2、 3又は 4記載のァ—ォキソ一ホモフエ二ルァラニン誘導体。

8. 立体配置が（a S、 1 S) である 7—ォキソ—ホモフヱニルァラニン誘導体と立体配置が（a R、 I S) である 7—ォキソ一ホモフヱ二ルァラニン誘導体との混合物である請求項 1、 2、 3又は 4記載のァ一ォキソ一ホモフヱニルァラ二ン誘導体。

9. 下記一般式（ I I ) ;

(

(式中、 X ¹ 及び X² は、同一又は異なって、水素原子、炭素数 1〜7のアルキル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、炭素数？〜 1 0のァラルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、トリフルォロメチル基、炭素數 1〜 4のアルコキシル基、炭素数 1〜 4のアルキルメルカプト基又はニトロ基を表す。）で表される 3 一ベンゾィルアクリル酸誘導体と、下記一般式（ I I I ) ：

(式中、 Rは、フヱニル基、置換フエニル基又はナフチル基を表す。）で表される 1 ーァリールェチルァミン誘導体とを反応させることを特徴とする下記一般式

( I ) ；

(式中、 X' 、 X² 及び Rは、前記と同じ。）で表される 7—ォキソ一ホモフエニルァラ二ン誘導体の製造方法。

1 0. X' が p—メ卜キン基であり、 X² が水素原子である /?—ベンゾィルァクリル酸誘導体を用いる請求項 9記載のァ—ォキソ一ホモフヱ二ルァラニン誘導体の製造方法。

1 1. X' が水素原子であり、 X² が水素原子である —ベンゾィルアクリル酸誘導体を用いる請求項 9記載の _Ί一ォキソ—ホモフエ二ルァラニン誘導体の製造方法。

1 2. 1 —ァリールェチルァミン誘導体が、 1 —フヱネチルァミンである請求項 9、 1 0又は 1 1記載のァーォキソーホモフヱニルァラニン誘導体の製造方法 _c

1 3. i—フヱネチルァミンが、（S) 体又は（R) 体である請求項 i 2記載の y—ォキソ—ホモフヱ二ルァラニン誘導体の製造方法。

1 4. 反応溶媒が、アルコール系溶媒である請求項 9、 1 0、 1 1、 1 2又は 1 3記載のァ一才キソ—ホモフヱニルァラ二ン誘導体の製造方法。

1 5. 下記一般式（ I ) ；

ひ）

(式中、 X' 及び X² は、同一又は異なって、水素原子、炭素数 1〜7のアルキル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、炭素数？〜 1 0のァラルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、トリフルォロメチル基、炭素数 1〜 4のアルコキシル基、炭素数 1〜 4のアルキルメルカプト基又はニトロ基を表す。 Rは、フヱニル基、置換フヱニル基又はナフチル基を表す。）で表される 7—ォキソ一ホモフヱ二ルァラニン誘導体を還元反応に供することを特徴とする下記一般式（ I V) ；

(式中、 X¹ 及び X² は、前記と同じ。）で表されるホモフヱニルァラニン誘導体の製造方法。

1 6. 立体配置が（aR、 1 R) であるァーォキソーホモフヱニルァラニン誘導体を使用し、 α位の立体配置が（R) であるホモフエ二ルァラニン誘導体を製造する請求項 1 5記載のホモフヱニルァラニン誘導体の製造方法。

1 7. 立体配置が（a S、 1 S) である y—ォキソ—ホモフヱニルァラニン誘導体を使用し、 α位の立体配置が（S) であるホモフヱニルァラニン誘導体を製造する請求項 1 5記載のホモフエ二ルァラニン誘導体の製造方法。

1 8. 還元反応が、金属触媒の存在下で行うものである請求項 1 5、 1 6又は 1 7記載のホモフエ二ルァラニン誘導体の製造方法。

1 9. 還元剤として水素を用いる請求項 1 5、 1 6、 1 7又は 1 8記載のホモフヱニルァラ二ン誘導体の製造方法。

2 0. 還元剤としてギ酸塩を用いる請求項 1 5、 1 6、 1 7又は 1 8記載のホモフ二ルァラニン誘導体の製造方法。

2 1. 金厲触媒が、パラジウム触媒である請求項 1 8、 1 9又は 2 0記載のホモフヱ二ルァラニン誘導体の製造方法。

2 2. 還元反応を、鉱酸を含むアルコール系溶媒中で行うものである請求項 1 5、 1 6、 1 7、 1 8、 1 9、 2 0又は 2 1記載のホモフエ二ルァラニン誘導体の製造方法。

2 3. 下記一般式（ I I ) ;

(式中、 X' 及び X² は、同一又は異なって、水素原子、炭素数 1〜7のアルキル基、炭素数 6〜 1 0のァリール基、炭素数？〜 1 0のァラルキル基、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、トリフルォロメチル基、炭素数 1〜 4のアルコキシル基、炭素数 1〜 4のアルキルメルカプト基又はニトロ基を表す。）で表される 3 —ベンゾィルアクリル酸誘導体と、下記一般式（ I I I ) ；

NH₂丫 R

(ΠΙ)

(式中、 Rは、フヱニル基、置換フユニル基又はナフチル基を表す。）で表される 1ーァリ一ルェチルァミン誘導体とを反応させてなる下記一般式（ I ) ：

(式中、 X' 、 X² 及び Rは、前記と同じ。）で表される 7—ォキソ一ホモフ二ルァラニン誘導体を還元反応に供することを特徴とする下記一般式（ I V)

(式中、 X¹ 及び X² は、前記と同じ）で表されるホモフヱニルァラニン誘導体の製造方法。