ES2200309T3 - Derivados de gamma-oxo-homofenilalanina y procedimiento de produccion de derivados de homofenilalanina mediante su reduccion. - Google Patents
Derivados de gamma-oxo-homofenilalanina y procedimiento de produccion de derivados de homofenilalanina mediante su reduccion.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN PROCESO ECONOMICAMENTE VENTAJOSO Y EFICIENTE PARA PRODUCIR UN DERIVADO OPTICAMENTE ACTIVO DE LA HOMOFENILALANINA DE FORMULA GENERAL (IV), Y UN INTERMEDIO DE LOS MISMOS, Y UN PROCESO PARA SU OBTENCION. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO PARA PRODUCIR UN DERIVADO DE LA HOMOFENILALANINA DE FORMULA GENERAL (IV) QUE COMPRENDE HACER REACCIONAR UN DERIVADO DEL ACIDO BE BENZOILACRILICO, DE FORMULA GENERAL (II), CON UN DERIVADO DE LA 1 - ARILETILAMINA DE FORMULA GENERAL (III) Y REDUCIR EL DERIVADO RESULTANTE GA - OXO - HOMOFENILALANINA DE FORMULA GENERAL (I).
Description
Derivados de
gamma-oxo-homofenilalanina y
procedimiento de producción de derivados de homofenilalanina
mediante su reducción.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
producir un derivado ópticamente activo de la homofenilalanina, de
fórmula general (IV):
(en la que X^{1} y X^{2} son iguales o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo
que contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que
contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo
de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo
alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo
nitro), a un intermedio correspondiente, nominalmente un derivado
de \gamma-oxo-homofenilalanina,
y a un procedimiento para la producción de
éste.
El derivado ópticamente activo de
homofenilalanina que se representa mediante la anterior fórmula
general (IV) (denominado en lo sucesivo "derivado (IV) de
homofenilalanina") es un aminoácido muy importante en la
composición de medicinales, en particular un inhibidor de la
enzima transformadora de la angiotensina (denominado en lo
sucesivo "inhibidor ACE").
Como se describe en la "Kokai" de solicitud
de patente japonesa Sho-64-71934, el
anteriormente mencionado derivado (IV) de homofenilalanina puede
transformarse rápidamente en el mencionado inhibidor ACE tras
conversión de su grupo amino en un grupo hidroxilo mediante
reacción con ácido nitroso.
Entre los procedimientos conocidos para producir
el derivado (IV) ópticamente activo de homofenilalanina
anteriormente mencionado se encuentra un procedimiento que emplea
un biocatalizador de tipo enzimático, y un procedimiento que usa la
denominada síntesis asimétrica sin emplear ningún tipo de
biocatalizador de tipo enzimático.
Como en el procedimiento anteriormente mencionado
que usa un biocatalizador de tipo enzimático, la "Kokai" de
solicitud de patente japonesa
Hei-01-79134, por ejemplo,
describe un procedimiento que implica la descomposición asimétrica
de la correspondiente hidantoína mediante hidantoinasa, y la
"Kokai" de solicitud de patente japonesa
Hei-02-31694 describe un
procedimiento que comprende la hidrólisis asimétrica del
correspondiente aminonitrilo mediante nitrilo hidrolasa. Estos
procedimientos, sin embargo, requieren el uso del compuesto tóxico
ácido cianhídrico en la síntesis de la materia prima.
La patente de EEUU nº 5.316.943 describe un
procedimiento que comprende la transaminación del correspondiente
cetoácido mediante transaminasa, y en Journal of Organic Society,
vol. 55, página 5567 (1990) se describe un procedimiento que
comprende la aminación reductiva del correspondiente cetoácido
mediante la fenilalanina deshidrogenasa. Estos procedimientos, sin
embargo, requieren el uso de un costoso cetoácido como materia
prima.
En Journal of Organic Society, vol. 112, página
945 (1990) se describe un procedimiento que comprende la hidrólisis
asimétrica del correspondiente éster mediante una enzima y, en el
Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 55 página 918
(1982) se describe un procedimiento que comprende la hidrólisis
asimétrica del correspondiente derivado acetilado mediante
acilasa. Estos procedimientos, sin embargo, dan lugar a productos
racémicos, por tanto, teóricamente, sólo podrían obtenerse los
compuestos deseados al 50% relativo respecto de la cantidad total de
racematos de partida. Otra desventaja se refiere, por ejemplo, en
la complejidad del procedimiento de operación.
Respecto al procedimiento anteriormente
mencionado que comprende la síntesis asimétrica, puede mencionarse
el procedimiento en el que un compuesto que contiene cloroacetilo
se reduce mediante un complejo asimétrico de boro seguido de
reordenamiento (Journal of American Chemical Society, vol. 114,
página 1906 (1992)), comprendiendo el procedimiento la
hidrogenación de un derivado del ácido
4-fenil-2-aminocrotónico
mediante un complejo asimétrico de rodio ((Journal of American
Chemical Society, vol. 52, página 5142 (1987)), y comprendiendo el
procedimiento hacer reaccionar un derivado ópticamente activo de
glicina con bromuro de fenilpropilo (Journal of American Chemical
Society, vol. 108, página 1103 (1986)), entre otros. Estos
procedimientos de síntesis asimétrica, sin embargo, requieren el uso
de un catalizador costoso o de un compuesto organometálico difícil
de manipular.
Como el procedimiento anteriormente mencionado
que comprende la resolución óptica del derivado de homofenilalanina
(IV) ópticamente activo, puede mencionarse, por ejemplo, el
procedimiento que comprende la resolución del correspondiente
N-formil derivado mediante fenetilamina
("Kokai" de solicitud de patente japonesa
Sho-63-63646), el procedimiento que
comprende la resolución del correspondiente éster metílico
mediante ácido mandélico ("Kokai" de solicitud de patente
japonesa Sho-63-145256), y el
procedimiento que comprende la resolución del correspondiente
N-acetil compuesto mediante brucina (Journal of
American Biological Society, vol. 122, página 348 (1937 a 1938)),
entre otros. Teóricamente, sin embargo, estos procedimientos pueden
producir los compuestos deseados sólo en la mitad de la cantidad
total de la mezcla racémica de partida, y resultan también poco
ventajosos porque su procedimiento de operación resulta
complicado.
No se puede decir que estos procedimientos, tan
conocidos se consideren necesariamente satisfactorios.
En vista de lo anterior, es un objeto de la
presente invención proporcionar un procedimiento económicamente
ventajoso y eficiente para producir el anteriormente mencionado
derivado (IV) ópticamente activo de homofenilalanina, así como un
intermedio correspondiente, y un procedimiento para producirlo.
La presente invención se refiere a un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
fórmula general (I):
(en la que X^{1} y X^{2} son iguales o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo
que contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que
contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo
de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo
alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo
nitro, y R representa un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido o
un grupo naftilo) (denominado en lo sucesivo "derivado (I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina")
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para producir un derivado (I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina que
comprende la reacción de un derivado de ácido
\beta-benzoacrílico de fórmula general (II):
(en la que X^{1} y X^{2} son como se ha
definido previamente) (denominado en lo sucesivo "derivado (II)
de ácido \beta-benzoacrílico") con un derivado
de 1-ariletilamina de fórmula general
(III):
(en la que R se ha definido anteriormente)
(denominado en lo sucesivo "derivado (III) de
1-ariletilamina").
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para producir el mencionado derivado (IV) de
homofenilalanina que comprende someter el mencionado derivado (I)
de \gamma-oxo-homofenilalanina a
una reacción de reducción.
La presente invención se describe con más detalle
a continuación.
De acuerdo con la presente invención, el derivado
(I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina, que
es una sustancia nueva y puede prepararse de forma sencilla
mediante la denominada reacción de adición de Michael a partir del
anteriormente mencionado derivado (II) de ácido
\beta-benzoacrílico y el anteriormente mencionado
derivado (III) de 1-ariletilamina, se emplea como
intermedio, y el anteriormente mencionado derivado (IV) de
homofenilalanina puede producirse de forma sencilla mediante la
reducción del mencionado derivado (I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina en la
presencia de un catalizador metálico.
De acuerdo con la presente invención, cuando el
anteriormente mencionado derivado (III) de
1-ariletilamina ópticamente activo se usa en la
anteriormente mencionada reacción de adición, el derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina se
forma de forma diastereoselectiva como precipitado y, por tanto,
puede producirse un derivado de
(R)-homofenilalanina o un derivado de
(S)-homofenilalanina de gran pureza óptica
mediante la reducción del mencionado derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina.
Las reacciones implicadas en la presente
invención pueden mostrarse más abajo en términos de fórmulas de
reacción como sigue:
Para el aspecto práctico de la presente
invención, los ejemplos del anteriormente mencionado derivado (II)
de ácido \beta-benzoacrílico que se prefieren
basándose en su utilidad para la obtención del derivado (IV) de
homofenilalanina son ácido
p-metoxi-\beta-benzoacrílico
en el que X^{1} es un grupo p-metoxi y X^{2} es
un átomo de hidrógeno, y un ácido
\beta-benzoacrílico no sustituido en el que
X^{1} es un átomo de hidrógeno, y X^{2} es un átomo de
hidrógeno.
Para el mencionado derivado (II) de ácido
\beta-benzoacrílico, existen las formas cis y
trans.
La mencionada forma trans puede sintetizarse de
forma sencilla mediante un procedimiento conocido, por ejemplo, la
reacción de Friedel-Crafts a partir de un
compuesto aromático y anhídrido maleico (Organic Reactions, vol. 5,
página 229 (1957)), o mediante condensación con deshidratación de
un derivado de acetofenona y ácido glioxílico (Kokai de solicitud
de patente japonesa
Sho-52-39020).
La mencionada forma cis se puede preparar, por
ejemplo, por isomerización de la forma trans mediante irradiación
con luz.
Ambas formas isoméricas cis y trans mencionadas
pueden emplearse en la adición de Michael de acuerdo con la
presente invención. Sin embargo, la forma trans, con un grado bajo
de procesado, se prefiere desde el punto de vista de la utilidad
industrial.
Para el aspecto práctico de la presente
invención, se prefiere 1-fenetilamina como el
derivado (III) de 1- ariletilamina, puesto que es la menos costosa.
Más aún, el derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina
ópticamente activo puede obtenerse mediante
(S)-1-fenetilamina o
(R)-1-fenetilamina.
\newpage
El mencionado derivado (III) de
1-ariletilamina puede ser un producto comercial
como tal o puede purificarse a partir de uno comercial por
destilación, por ejemplo.
Para el aspecto práctico de la presente
invención, el procedimiento de producir el derivado (I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina
mediante reacción de adición entre el mencionado derivado (II) de
ácido \beta-benzoacrílico y el mencionado derivado
(III) de 1-ariletilamina puede comprender, por
ejemplo, mezclar el mencionado derivado (II) de ácido
\beta-benzoacrílico y el mencionado derivado (III)
de 1-ariletilamina en un solvente adecuado y dejar
que la reacción transcurra. De forma más específica puede
mencionarse, por ejemplo, el procedimiento que comprende la adición
gota a gota del derivado (III) de 1-ariletilamina
a una solución de etanol que contenga el derivado (II) de ácido
\beta-benzoacrílico.
Cuando, en la producción del derivado (I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina
mediante la reacción de adición mencionada anteriormente, se use la
forma (S) de 1-fenetilamina, por ejemplo, se forma
una mezcla de dos diastereoisómeros, nominalmente un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
configuración (\alphaS, 1S), que se representa mediante la
fórmula general (V):
(en la que X^{1} y X^{2} se definieron
anteriormente), y un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
configuración (\alphaR, 1S), que se representa mediante la
fórmula general
(VI):
(en la que X^{1} y X^{2} se definieron
anteriormente)
En la anterior reacción de adición, la relación
entre diastereoisómeros (\alphaS, 1S): (\alphaR, 1S) es,
generalmente, (51 a 99%):(49 a 1%). La forma (\alphaS, 1S) es
menos soluble en solventes orgánicos y, por tanto, la forma
(\alphaS, 1S) puede obtenerse con una relación de
diastereoisómero no inferior al 70% por filtración del precipitado
resultante a partir de la mezcla de reacción cuando se selecciona
un sistema solvente adecuado. Aún más, también es posible obtener
la forma (\alphaS, 1S) con una diastereoselectividad no inferior
al 95% seleccionando las condiciones de reacción, por ejemplo, la
temperatura de la misma.
Usando la forma (R) de
1-fenetilamina también es posible obtener de forma
selectiva el derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
configuración (\alphaR, 1S) de forma similar con una relación no
inferior al 95% de la forma (\alphaR, 1S).
Como solvente que se ha de usar en la anterior
reacción de adición pueden mencionarse varios, por ejemplo
solventes acuosos; solventes de base alcohólica, como metanol,
etanol, isopropanol, n-propanol, alcohol
t-butílico, n-hexanol, etc.;
solventes de base nitrilo, como acetonitrilo, propionitrilo, etc.;
solventes de base etérea, como dietil éter, dioxano,
tetrahidrofurano, etc.; solventes de base amida, como
dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida,
N-metilpirrolidona, etc.; solventes basados en
hidrocarbulos halogenados, como cloruro de metileno, cloroformo,
etc., solventes de base cetónica, como acetona, metil etil cetona,
metil t-butil cetona, etc., solventes de base
sulfóxido o sulfona, como dimetil sulfóxido, sulfolano, etc.;
solventes de base estérica como acetato de etilo, acetato de
metilo, etc.; solventes de hidrocarburos aromáticos, como benceno,
tolueno, xileno, etc.; solventes de hidrocarburos alifáticos como
hexano, pentano, ciclohexano, etc.; y mezclas de ellos.
Cuando se emplea un solvente altamente hidrofóbo
en la reacción de adición anterior, la relación de
diastereoisómeros del derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina
obtenido no será mayor del 70%, y por tanto desfavorable desde el
punto de vista del rendimiento. En un solvente fuertemente
hidrófilo, el progreso de la reacción es bastante lento, En vista
de lo anterior, se prefieren los solventes próticos, en particular
los solventes de base alcohólica, como etanol,
n-propanol e isopropanol; y usando estos compuestos
puede alcanzarse una relación de diastereoisómero no inferior al
80%.
En la anteriormente mencionada reacción de
adición, la relación de mezcla entre el anteriormente mencionado
derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico y el
anteriormente mencionado derivado (III) de
1-ariletilamina es, generalmente derivado (II) de
ácido \beta-benzoacrílico: derivado (III) de
1-ariletilamina = aproximadamente 3:1 hasta 1:3.
Pero, sin embargo, la reacción es más rápida cuando el derivado
(III) de 1-ariletilamina está en exceso en
comparación con el derivado (II) de ácido
\beta-benzoacrílico, se prefiere una relación de
1:1 hasta 1:1,5.
La temperatura de reacción en la reacción de
adición anterior está, preferiblemente, entre 0 y 80ºC. Desde el
punto de vista de acortar el tiempo de reacción, se prefiere de 30
a 60ºC.
La concentración en la anterior reacción de
adición es, preferiblemente, 0,1 a 20% para el derivado (II) de
ácido \beta-benzoacrílico. Puesto que, sin
embargo, la velocidad de reacción es lenta a concentración baja, se
prefiere más entre 1% y 20%. Para controlar la reacción, por
ejemplo para acelerarla en los primeros estadios y a partir de
entonces para obtener un diastereoisómero de forma selectiva, la
producción puede también llevarse a cabo controlando la
concentración de la reacción, por ejemplo, de forma tal que la
reacción entre el derivado (II) de ácido
\beta-benzoacrílico y la de
1-ariletilamina (III) se lleve a cabo a una
concentración del 2% durante las primeras 5 horas y,
posteriormente, se realice dilución hasta el 1%.
Puesto que la anterior reacción de adición puede
acelerarse en condiciones básicas, puede añadirse una base como
aditivo a la mezcla de reacción. Como la base mencionada pueden
indicarse, por ejemplo, aminas como trietilamina, trimetilamina,
diisopropilamina, diazabiciclooctano, etc.; carbonatos de metales
alcalinos, como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.; hidróxidos de
metales alcalinos como hidróxido de sodio hidróxido de potasio,
hidróxido de litio, etc.; hidróxidos de metales alcalinotérreos,
como hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de
bario, etc.; hidróxidos de metales de transición como hidróxido de
hierro, hidróxido de cinc, etc.; hidróxidos de amonio cuaternario
como hidróxido de tretrametilamonio, hidróxido de tetraetilamonio,
hidróxido de benciltrimetilamonio, etc.; y similares.
En la anteriormente mencionada reacción de
adición, el producto deseado, nominalmente el derivado (I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina puede
aislarse, por ejemplo, filtrando el producto deseado obtenido en
forma de precipitado durante la reacción. La filtración puede
realizarse tras calefacción y concentración de la mezcla de
reacción. Puede llevarse a cabo una purificación adicional por
fraccionamiento mediante cromatografía en columna o HPLC o mediante
recristalización usando, por ejemplo, un sistema acetonitrilo- agua
como solvente. También es posible aislar el mencionado producto de
interés tras conversión al correspondiente clorhidrato, sulfato o
similar añadiendo un ácido, como el ácido clorhídrico o sulfúrico
al sistema en reacción, sin que haya intervalo tras la anterior
reacción de adición.
También es posible llevar a cabo el siguiente
procedimiento de reducción tras añadir ácido sulfúrico o
clorhídrico en una cantidad no inferior a un equivalente del
derivado (I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina
formado en la anterior reacción de adición.
De acuerdo con la presente invención, el
anteriormente mencionado derivado (IV) de homofenilalanina puede
obtenerse sometiendo el anteriormente mencionado derivado (I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina a una
reacción de reducción.
Como reacción usada para la mencionada reacción
de reducción pueden mencionarse, por ejemplo, la reacción de
reducción catalítica en presencia de un catalizador metálico; la
denominada reacción de reducción de Clemmensen en medio ácido en
presencia de un metal como cinc, amalgama de cinc, mercurio, o
estaño o similar; la reacción de reducción usando hidracina; la
reacción de reducción usando un compuesto de hidruro de silicio; la
reacción de reducción que comprende la conversión de cetona a un
triocetal y posterior reducción de éste último mediante níquel
Raney; la reacción de reducción que comprende convertir la cetona
en la correspondiente tosil hidrazona y posterior reducción de ésta
mediante borhidrato sódico; la reacción de reducción que comprende
en primer lugar reducir la cetona con un hidruro metálico y
posteriormente realizar otra reducción en presencia de un
catalizador metálico.
Entre ellas, se prefiere la reacción de reducción
catalítica en la presencia de un catalizador metálico a causa de
su bajo coste.
Como catalizador metálico a emplear en la
mencionada reacción de reducción catalítica pueden mencionarse, por
ejemplo, catalizadores de paladio como el
paladio-carbono, hidróxido de paladio, óxido de
paladio, Pd-BaSO_{4},
Ps-CaCO_{3}, Pd-Al_{2}O_{3},
paladio-trifenilfosfina,
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4},
catalizador Lindlar, paladio coloidal, etc.; catalizadores de
platino como el óxido de platino, platino-carbono,
etc; catalizadores de níquel como el níquel Raney, etc.;
catalizadores de cinc como el polvo de cinc y similares. Entre
ellos, se prefieren los catalizadores de paladio porque pueden
proporcionar el producto final con un elevado rendimiento. En
particular, se prefiere el paladio-carbono desde el
punto de vista de la selectividad.
En la anteriormente mencionada reacción de
reducción catalítica puede utilizarse un agente reductor como el
que se indica a continuación. Entre los agentes reductores pueden
mencionarse, por ejemplo, hidrógeno, ácido fórmico, sales de ácido
fórmico; hidruros metálicos, metales como cinc, amalgama de cinc,
mercurio, estaño, etc; hidracina, compuestos de hidruro de silicio;
níquel Raney, y similares. Entre ellos, se prefieren hidrógeno,
ácido fórmico, sales de ácido fórmico e hidruros metálicos a causa
de su bajo coste.
Entre las mencionadas sales de ácido fórmico
pueden mencionarse, por ejemplo, formiato amónico, formiato de
sodio, formiato de trimetilamonio y similares.
Entre los mencionados hidruros metálicos se
encuentran, por ejemplo, borhidruro sódico,
NaB(CN)H_{3} y similares.
La anteriormente mencionada reacción puede
transcurrir suavemente y con buenos rendimientos cuando se realiza
en un medio de solvente polar prótico en la presencia de un ácido,
por ejemplo.
Como dicho ácido, por ejemplo, pueden mencionarse
ácidos minerales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, y ácido
fosfórico. El nivel de adición del mencionado ácido es,
preferiblemente, entre 1 a 30 equivalentes relativos al derivado
(I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina.
Cuando se realiza por debajo de 1 equivalente, la reacción de
reducción no transcurre en algunos casos en una extensión adecuada.
Cuando excede de los 30 equivalentes, el tratamiento posterior a la
reacción resulta complicado.
Como el solvente prótico polar mencionado pueden
indicarse, por ejemplo, agua, alcohol, ácido acético y mezclas de
ellos. Desde el punto de vista de la operabilidad, se prefieren
solventes de base alcohólica, como metanol, etanol,
n-propanol e i-propanol.
Como ejemplo de la anterior reacción de
reducción, ésta puede llevarse a cabo en un medio de ácido mineral
conteniendo un solvente de base alcohólica usando hidrógeno como
agente reductor, como se describe a continuación.
A una (\alphaR,
1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-homofenilalanina
se le añade de 1 a 100% de paladio-carbono como
catalizador, y la reacción de lleva a cabo a entre 0 y 100ºC,
preferiblemente a entre 5 a 70ºC, usando hidrógeno como agente
reductor y un solvente de base alcohólica, como etanol como
solvente, en la presencia de un ácido, como un ácido mineral, como
se mencionó anteriormente, durante unas 80 horas con agitación, de
forma que pueda alcanzarse una conversión casi cuantitativa a
(R)-p-metoxi-homofenilalanina.
También es posible reducir el tiempo de reacción aumentando la
cantidad de catalizador.
En la anterior reacción de reducción catalítica,
se retiene la asimetría en la posición \alpha del derivado (I)
de \gamma-oxo-homofenilalanina. De
igual modo puede sintetizarse un derivado de homofenilalanina con
la configuración (S) en la posición \alpha a partir del
correspondiente derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina que
tenga la configuración (\alphaS, 1S), así como un derivado de
homofenilalanina con la configuración (R) en la posición \alpha a
partir del correspondiente derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina que
tenga la configuración (\alphaR, 1R).
Tras completarse la anterior reacción de
reducción catalítica, el catalizador se separa y a continuación el
solvente se elimina, de forma que el derivado (IV) de
homofenilalanina puede obtenerse en forma de cristales de alta
pureza. Si es necesario, puede recristalizarse mediante un
solvente, como el sistema etanol-agua, por ejemplo.
Aún más, pueden también purificarse mediante una resina de
intercambio iónico, como una resina catiónica, o incluso por
cromatografía en fase reversa, por ejemplo.
El derivado (IV) de homofenilalanina ópticamente
activo obtenido de la forma anterior puede convertirse de forma
sencilla en el inhibidor ACE mencionado anteriormente por algún
procedimiento convencional usado habitualmente en la síntesis de
péptidos, como el procedimiento del ácido clorhídrico, el
procedimiento NCA, el procedimiento del éster activo o el
procedimiento del anhídrido de ácido mixto, o tras conversión a la
forma de hidroxilo.
De acuerdo con la presente invención, el derivado
(I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina puede
obtenerse de forma diastereoselectiva y con rendimientos muy altos
a partir del derivado (II) de ácido
\beta-benzoacrílico y el derivado (III) de
1-ariletilamina ópticamente activo, que son poco
costosos, mediante una adaptación de la reacción de adición de
Michael y un procedimiento de tratamiento posterior, y que el
mencionado derivado (I) de
\gamma-oxo-homofenilalanina puede
transformarse por reducción al derivado (IV) de homofenilalanina
ópticamente activo con rendimientos elevados.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención con mayor detalle. Sin embargo, no limitan de forma
alguna el alcance de la presente invención.
Se disuelve ácido
trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico
(206 mg) en 20 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 40ºC. Se
añade (R)-1-fenetilamina (121 mg, 1
equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 40ºC durante 15
horas. Se filtra el precipitado resultante, recristalizándose en
acetonitrilo-agua, y se seca sobre vacío para
proporcionar 170 mg de (\alphaR,
1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
como cristales blancos en forma de aguja (rendimiento 52%).
TLC (gel de sílice); Rf = 0,55
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6}, \delta): 7,9 (d, J = 7,5
2H); 7,5 (m, 5H); 7,1 (d, J, = 7,5, 2H); 4,5 (q, J = 6,8, 1H); 3,9
(s, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 1,6 (d, J = 6,8, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1680, 1600, 1570,
1380, 1250, 1180.
Punto de fusión: 160 a 161ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = -90,2 (c= 0,051,
MeOH: H_{2}SO_{4} 1N = 3:1, v/v)
| Análisis elemental | |||
| Encontrado | C; 69,66 \hskip1cm | H; 6,53 \hskip1cm | N; 4,11 |
| Calculado | C; 69,71 \hskip1cm | H; 6,47 \hskip1cm | N; 4,28 |
Se disuelve ácido
trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico
(410 mg) en 20 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 20ºC. Se
añade (R)-1-fenetilamina (240 mg, 1
equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 20ºC durante 15
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar una mezcla de (\alphaR,
1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
y (\alphaS,
1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
como precipitado blanco, con una relación entre diastereoisómeros
de 6:4. Se produjeron 370 mg del precipitado blanco. El rendimiento
fue del 56% para el conjunto de los dos diastereoisómeros. La forma
(\alphaS, 1R) se aisló y purificó mediante HPLC. La forma
(\alphaS, 1R):
TLC (gel de sílice); Rf = 0,55
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6}, \delta): 7,9 (d, J = 7,5
2H); 7,5 (m, 5H); 7,1 (d, J, = 7,5, 2H); 4,6 (q, J = 6,8, 1H); 3,9
(s, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 1,7 (d, J = 6,8, 3H).
Se disuelve ácido
trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico
(410 mg) en 20 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 40ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (240 mg, 1
equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 40ºC durante 5
horas. Se añade etanol (20 ml) a la mezcla de reacción, y ésta
continúa otras 10 horas más. Se filtra el precipitado resultante, y
se seca sobre vacío para proporcionar 380 mg de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
en forma de precipitado blanco. La relación de diastereoisómeros
(forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior a 95/5
(rendimiento 58%). El precipitado recogido por filtración se
recristalizó en acetonitrilo- agua para proporcionar (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,55
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6}, \delta): 7,9 (d, J = 7,5
2H); 7,5 (m, 5H); 7,1 (d, J, = 7,5, 2H); 4,5 (q, J = 6,8, 1H); 3,9
(s, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 1,6 (d, J = 6,8, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1680, 1600, 1570,
1380, 1250, 1180.
Punto de fusión: 160 a 161ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = -90,1 (c= 0,051,
MeOH: H_{2}SO_{4} 1N = 3:1, v/v)
| Análisis elemental | |||
| Encontrado | C; 69,76 | H; 6,35 | N; 4,12 |
| Calculado | C; 69,71 | H; 6,47 | N; 4,28 |
Se disuelve ácido
trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico
(185 mg) en 10 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 40ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (121 mg, 1
equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 40ºC durante 15
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 210 mg de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
como precipitado blanco. El rendimiento fue del 71%. La relación
entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no
fue inferior a 95/5.
Se disuelve ácido
trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico
(206 mg) en 10 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 40ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (109 mg, 1
equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 40ºC durante 15
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 165 mg de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
como precipitado blanco. El rendimiento fue del 42%. La relación
entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S))
fue, aproximadamente, de 85:15.
Ejemplos 6 a
19
Se disuelve ácido
trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico
(20 mg) en 2 ml del solvente especificado en la Tabla 1, y se
ajusta la temperatura a 40ºC. Se añade
(S)-1-fenetilamina (13 mg, 1
equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 40ºC durante 15 horas.
Al volumen de la mezcla de reacción se le añaden 18 ml de
acetonitrilo acuoso (acetonitrilo: solución tampón (pH 2,5) = 8:2,
v/v), y se analiza mediante HPLC. (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
y (\alphaR,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
se obtuvieron con el rendimiento y la relación entre
diastereoisómeros que se indica en la Tabla I.
En la Tabla I, el rendimiento es para el conjunto
de los dos diastereoisómeros.
| Solvente | Rendimiento (%) | relación (\alphaS, 1S):(\alphaR, 1S) | |
| Ejemplo 6 | Hexano | 45 | 53:47 |
| Ejemplo 7 | Tolueno | 90 | 56:43 |
| Ejemplo 8 | Cloroformo | 80 | 60:40 |
| Ejemplo 9 | Acetato de etilo | 90 | 59:41 |
| Ejemplo 10 | Tetrahidrofurano | 90 | 55:45 |
| Ejemplo 11 | 2-propanol | 86 | 87:13 |
| Ejemplo 12 | 1-propanol | 87 | 92:8 |
| Ejemplo 13 | Acetona | 40 | 62:38 |
| Ejemplo 14 | Etanol | 90 | 70:30 |
| Ejemplo 15 | Metanol | 71 | 67:33 |
| Ejemplo 16 | DMF | 70 | 80:20 |
| Ejemplo 17 | Acetonitrilo | 90 | 70:30 |
| Ejemplo 18 | Etanol/agua (1/1) | 67 | 91:9 |
| Ejemplo 19 | Acetonitrilo/agua (1/1) | 60 | 68:32 |
Se disuelve ácido
trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico
(206 mg) en 20 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 50ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (135 mg,
1,1 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 50ºC durante 15
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 255 mg de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
como precipitado blanco. El rendimiento fue del 78%. La relación
entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no
fue inferior a 95/5.
Se disuelve ácido
trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico
(500 mg) en 10 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 50ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (323 mg,
1,1 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 50ºC durante 15
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 650 mg de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
como precipitado blanco. El rendimiento fue del 83%. La relación
entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no
fue inferior a 95/5.
Se disuelve ácido
trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico
(1,0 g) en 10 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 50ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (646 mg,
1,1 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 50ºC durante 15
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 1,27 g de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
como precipitado blanco. El rendimiento fue del 80%. La relación
entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no
fue inferior a 95/5.
Se disuelve ácido
trans-\beta-benzoacrílico (176 mg)
en 20 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 50ºC. Se añade
(S)-1-fenetilamina (323 mg, 1,1
equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 50ºC durante 15
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 240 mg de una mezcla de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-homofenilalanina
y (\alphaR,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-homofenilalanina
como precipitado blanco con una relación entre diastereoisómeros
de, aproximadamente, 90:10. El rendimiento fue del 81%. La
recristalización en acetonitrilo/agua proporcionó (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-homofenilalanina
en forma de cristales blancos planos.
RMN (DMSO d_{6}, \delta): 7,9 (d, J = 7,3
2H); 7,6 (dd, J = 7,3; 7,8 2H); 7,3 (q, J = 6,8 1H); 4,6 (q, J =
6,8, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,6 (m, 2H), 1,7 (d, J = 6,8, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1690, 1630, 1610,
1570, 1380,
Punto de fusión: 178 a 179ºC
(descomposición).
[\alpha]^{20}_{D} = -80,9 (c= 0,047,
MeOH: H_{2}SO_{4} 1N = 3:1, v/v)
| Análisis elemental | |||
| Encontrado | C; 72,84 \hskip1cm | H; 6,53 \hskip1cm | N; 4,80 |
| Calculado | C; 72,71 \hskip1cm | H; 6,44 \hskip1cm | N; 4,71 |
Se disuelve ácido
trans-p-cloro-\beta-benzoacrílico
(210 mg) en 5 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (144 mg,
1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 280 mg de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-cloro-homofenilalanina
como un precipitado blanco. El rendimiento fue del 85%. La relación
entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no
fue inferior 99/1. El precipitado recogido por filtración se
recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-cloro-homofenilalanina
como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,65
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1)
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético,
\delta): 7,9 (d, J = 8,8 2H); 7,6 (d, J = 8,8 2H); 7,5 (m, 5H);
4,6 (q, J = 6,8, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,6 (m, 2H), 1,6 (d, J = 6,8,
3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1700, 1630, 1610,
1570, 1370,
Punto de fusión: 172 a 174ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +24,0 (c= 0,10,
CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
| Análisis elemental | |||
| Encontrado | C; 65,01 \hskip1cm | H; 5,53 \hskip1cm | N; 4,32 |
| Calculado | C; 65,16 \hskip1cm | H; 5,47 \hskip1cm | N; 4,22 |
Se disuelve ácido
trans-p-metil-\beta-benzoacrílico
(190 mg) en 5 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (144 mg,
1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 299 mg de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metil-homofenilalanina
como un precipitado blanco. El rendimiento fue del 95%. La relación
entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no
fue inferior a 97/3. El precipitado recogido por filtración se
recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metil-homofenilalanina
como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,60
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético,
\delta): 7,9 (d, J = 8,5 2H); 7,5 (m, 5H); 7,4 (d, J = 8,5 2H);
4,6 (q, J = 6,4, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,6 (m, 2H), 2,4 (s, 3H); 1,6
(d, J = 6,4, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1680, 1630, 1610,
1570, 1560, 1370.
Punto de fusión: 205 a 207ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +33,0 (c= 0,10,
CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
| Análisis elemental | |||
| Encontrado | C; 73,21 \hskip1cm | H; 6,94 \hskip1cm | N; 4,49 |
| Calculado | C; 73,29 \hskip1cm | H; 6,80 \hskip1cm | N; 4,50 |
Se disuelve ácido
trans-p-nitro-\beta-benzoacrílico
(221 mg) en 5 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (144 mg,
1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 290 mg de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-nitro-homofenilalanina
como un precipitado amarillo. El rendimiento fue del 85%. La
relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR,
1S)) no fue inferior a 95/5. El precipitado recogido por
filtración se recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar
(\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-nitro-homofenilalanina
como cristales amarillos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,60
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1)
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético,
\delta): 8,4 (d, J = 8,6 2H); 8,2 (d, J = 8,6 2H); 7,5 (m 5H);
4,6 (q, J = 6,8 1H); 4,0 (m, 1H); 3,7 (m, 2H); 1,6 (d, J = 6,4,
3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1700, 1630, 1570,
1520, 1380, 1350.
Punto de fusión: 152 a 154ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +23,0 (c= 0,10,
CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
| Análisis elemental | |||
| Encontrado | C; 63,28 \hskip1cm | H; 5,36 \hskip1cm | N; 8,06 |
| Calculado | C; 63,15 \hskip1cm | H; 5,30 \hskip1cm | N; 8,18 |
Se disuelve ácido
trans-p-fluoro-\beta-benzoacrílico
(194 mg) en 3 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (144 mg,
1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 190 mg de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-fluoro-homofenilalanina
como un precipitado blanco. El rendimiento fue del 70%. La relación
entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no
fue inferior a 90/10 El precipitado recogido por filtración se
recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-fluoro-homofenilalanina
como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,60
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético,
\delta): 8,0 (dd, J = 8,3; 5,6 2H); 7,5 (m, 5H); 7,4 (dd, J =
8,3; 8,3 2H); 4,6 (q, J = 6,8, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 1,6
(d, J = 6,8, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1700, 1650, 1600,
1350, 1290, 1220, 1160.
Punto de fusión: 175 a 177ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +26,0 (c= 0,10,
CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
| Análisis elemental | |||
| Encontrado | C; 68,65 \hskip1cm | H; 5,67 \hskip1cm | N; 4,29 |
| Calculado | C; 68,56 \hskip1cm | H; 5,75 \hskip1cm | N; 4,44 |
Se disuelve ácido
trans-p-fenil-\beta-benzoacrílico
(252 mg) en 3 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (144 mg,
1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 320 mg de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-fluoro-homofenilalanina
como un precipitado blanco. El rendimiento fue del 87%. La relación
entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no
fue inferior a 95/5. El precipitado recogido por filtración se
recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-fenil-homofenilalanina
como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,6
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético,
\delta): 8,0 (d, J = 8,2; 2H); 7,9 (d, J = 8,2 2H); 7,8 (d, J =
8,3, 2H); 7,5 (m, 8H); 4,6 (q, J = 6,8, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,7 (m,
2H); 1,6 (d, J = 6,8, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1680, 1640, 1620,
1510, 1380.
Punto de fusión: 183 a 185ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +42,0 (c= 0,10,
CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
| Análisis elemental | |||
| Encontrado | C; 77,24 \hskip1cm | H; 6,11 \hskip1cm | N; 3,91 |
| Calculado | C; 77,19 \hskip1cm | H; 6,21 \hskip1cm | N; 3,75 |
Se disuelve ácido
trans-p,m-dimetoxi-\beta-benzoacrílico
(236 mg) en 5 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se
añade (S)-1-fenetilamina (144 mg,
1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6
horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío
para proporcionar 286 mg de (\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p,m-dimetoxi-homofenilalanina
como un precipitado blanco. El rendimiento fue del 80%. La
relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR,
1S)) no fue inferior a 95/5. El precipitado recogido por
filtración se recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar
(\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p,m-dimetoxi-homofenilalanina
como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,60
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético,
\delta): 7,6 (d, J = 8,5 1H); 7,5 (m, 5H); 7,1 (d, J = 8,5 2H);
4,6 (q, J = 6,8, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,9 (s, 3H) 3,8 (s, 3H); 3,6 (m,
2H); 1,6 (d, J = 6,8 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1680, 1620, 1590,
1570, 1510, 1460, 1420, 1380, 1270
Punto de fusión: 171 a 173ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +34,0 (c= 0,10,
CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
| Análisis elemental | |||
| Encontrado | C; 67,08 \hskip1cm | H; 6,66 \hskip1cm | N; 3,83 |
| Calculado | C; 67,11 \hskip1cm | H; 6,49 \hskip1cm | N; 3,92 |
A 10 ml de etanol se añaden 10 ml de ácido
sulfúrico 0,5 N, y se añadieron seguidamente 327 mg de
(\alphaR,
1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina,
disolviéndose allí. A esta solución mezcla se añaden 50 mg de
paladio-carbón al 10%, y se lleva a cabo la
hidrogenación a 20ºC y a presión atmosférica con agitación. Tras la
reacción, el catalizador se eliminó por filtración bajo succión, se
eliminó el solvente por destilación, y el sólido blanco así
obtenido se sometió a HPLC en fase reversa para proporcionar 105 mg
de
(R)-p-metoxi-homofenilalanina.
El rendimiento fue del 50%.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,37
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (D_{2}O d_{6} HCl, \delta): 7,1 (d, J =
7,3 2H); 6,8 (d, J = 7,3 2H); 3,9 (t, J = 6,8 1H); 3,7 (s, 3H); 2,6
(m, 2H); 2,1 (m, 2H).
Punto de fusión: 234ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = -30,6 (c= 0,10,
HCl 5M)
Los datos anteriores estuvieron en acuerdo total
con los de la
(R)-p-metoxi-homofenilalanina
sintetizada mediante el procedimiento descrito en el Bulletin of
the Chemical Society of Japan, vol. 85, página 918 (1982).
A 10 ml de etanol se añaden 10 ml de ácido
sulfúrico 0,5 N, y se añadieron seguidamente 163 mg de
(\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina,
disolviéndose allí. A esta solución mezcla se añaden 40 mg de
paladio- carbón al 10%, y se lleva a cabo la hidrogenación a 50ºC y
a presión de 5 atmósferas con agitación. Tras la reacción, el
catalizador se eliminó por filtración bajo succión, se eliminó el
solvente por destilación, y el sólido blanco así obtenido se
recristalizó en etanol-agua para proporcionar 84 mg
de
(S)-p-metoxi-homofenilalanina
en forma de cristales cúbicos blancos. El rendimiento fue del
80%.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,37
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (D_{2}O d_{6} HCl, \delta): 7,1 (d, J =
7,3 2H); 6,8 (d, J = 7,3 2H); 3,9 (t, J = 6,8 1H); 3,7 (s, 3H); 2,6
(m, 2H); 2,1 (m, 2H).
Punto de fusión: 234ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +30,8 (c= 0,10,
HCl 5M)
Los datos anteriores estuvieron en acuerdo total
con los de la
(S)-p-metoxi-homofenilalanina
sintetizada mediante el procedimiento descrito en el Bulletin of
the Chemical Society of Japan, vol.85, página 918 (1982).
A 10 ml de etanol se añaden 10 ml de ácido
sulfúrico 0,5 N, y se añadieron seguidamente 298 mg de
(\alphaS,
1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-homofenilalanina,
disolviéndose allí. A esta solución mezcla se añaden 30 mg de
paladio-carbón al 10%, y se lleva a cabo la
hidrogenación a 20ºC y a 5 atmósferas de presión con agitación.
Tras la reacción, el catalizador se eliminó por filtración bajo
succión, se eliminó el solvente por destilación, y el sólido blanco
así obtenido se recristalizó en etanol-agua para
proporcionar 125 mg de (S)-homofenilalanina como
cristales en forma de aguja. El rendimiento fue del 70%.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,34
(n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (D_{2}O d_{6} HCl, \delta): 7,2 (m 5H);
3,9 (t, J = 6,8 1H); 2,6 (m, 2H); 2,1 (m, 2H).
La rotación óptica se determinó tras conversión a
metil éster mediante el procedimiento descrito en el Journal of
the Chemical Society, vol.85, página 5567 (1990).
[\alpha]^{20}_{D} = +44,5 (c= 1,0,
HCl 0,1M)
Los datos anteriores estuvieron en acuerdo total
con los de la (S)-homofenilalanina sintetizada
mediante el procedimiento descrito en el Journal of Biological
Chemistry, vol. 122, número 348 (páginas 1937 a 1938).
El derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de la
presente invención es como se ha mencionado anteriormente en esta
invención y, por tanto, el derivado (IV) ópticamente activo de
homofenilalanina puede obtenerse por consiguiente mediante un
procedimiento de producción económicamente excelente y
eficiente.
Claims (23)
1. Un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
fórmula general (I):
en la que X^{1} y X^{2} son iguales o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que
contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que
contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo
de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo
alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo
nitro; y R representa un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido o
un grupo
naftilo.
2. Un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina según
la Reivindicación 1, en el que X^{1} es un grupo
p-metoxi y X^{2} es un átomo de hidrógeno.
3. Un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina según
la Reivindicación 1, en el que X^{1} es un átomo de hidrógeno y
X^{2} es un átomo de hidrógeno.
4. Un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina según
las Reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R es un grupo fenilo.
5. Un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina según
las Reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que la configuración es
(\alphaR, 1R).
6. Un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina según
las Reivindicaciones 1, 2 3 ó 4, en el que la configuración es
(\alphaS, 1S).
7. Un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina según
las Reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, que se produce como una mezcla
del derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
configuración (\alphaR, 1R) y del derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
configuración (\alphaS, 1R).
8. Un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina según
las Reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, que se produce como mezcla del
derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
configuración (\alphaS, 1S) y del derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
configuración (\alphaR, 1S).
9. Un procedimiento para producir un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
fórmula general (I)
en la que X^{1} y X^{2} son iguales o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que
contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que
contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo
de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo
alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo
nitro; y R representa un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido o
un grupo naftilo que comprende la reacción de un derivado de ácido
\beta-benzoacrílico de fórmula general
(II)
(en la que X^{1} y X^{2} son como se
definieron anteriormente), y un derivado de
1-ariletilamina de fórmula general
(III):
(en la que R es como se definió
anteriormente)
10. Un procedimiento según la Reivindicación 9,
en el que se usa un derivado de ácido
\beta-benzoacrílico en el que X^{1} es un grupo
p-metoxi y X^{2} es un átomo de hidrógeno.
11. Un procedimiento según la Reivindicación 9,
en el que se usa un derivado de ácido
\beta-benzoacrílico en el que X^{1} es un átomo
de hidrógeno y X^{2} es un átomo de hidrógeno.
12. Un procedimiento según las Reivindicaciones
9, 10 u 11, en el que el derivado de
1-ariletilamina es
1-fenetilamina.
13. Un procedimiento según la Reivindicación 12,
en el que la 1-fenetilamina está en la forma (S) o
en la forma (R).
14. Un procedimiento según las Reivindicaciones
9, 10, 11, 12 ó 13, en el que se usa un solvente de base alcohólica
como solvente de reacción.
15. Un procedimiento para producir un derivado de
homofenilalanina con la fórmula general (IV):
en la que X^{1} y X^{2} son iguales o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que
contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que
contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo
de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo
alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo
nitro; que comprende someter a una reacción de reducción el
derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
fórmula general
(I):
\newpage
en la que X^{1} y X^{2} son como se
definieron anteriormente, y R representa un grupo fenilo, un grupo
fenilo sustituido o un grupo
naftilo.
16. Un procedimiento según la Reivindicación 15,
en el que un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
configuración (\alphaR, 1R) se usa para producir el
correspondiente derivado de homofenilalanina que tenga la
configuración (R) en la posición \alpha.
17. Un procedimiento según la Reivindicación 15,
en el que un derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina de
configuración (\alphaR, 1S) se usa para producir el
correspondiente derivado de homofenilalanina que tenga la
configuración (S) en la posición \alpha.
18. Un procedimiento según las Reivindicaciones
15, 16 ó 17, en el que la reacción de reducción se lleva a cabo en
presencia del catalizador metálico.
19. Un procedimiento según las Reivindicaciones
15, 16, 17 ó 18, en el que se usa hidrógeno como el agente
reductor.
20. Un procedimiento según las Reivindicaciones
15, 16, 17 ó 18, en el que se usa una sal de ácido fórmico como el
agente reductor.
21. Un procedimiento según las Reivindicaciones
18, 19 ó 20, en el que el catalizador metálico es un catalizador de
paladio.
22. Un procedimiento según las Reivindicaciones
15, 16, 17, 18, 19, 20 ó 21, en el que la reacción de reducción se
lleva a cabo en un solvente de base alcohólica que contiene un
ácido mineral.
23. Un procedimiento para producir un derivado de
homofenilalanina de fórmula general (IV):
en la que X^{1} y X^{2} son iguales o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que
contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que
contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo
de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo
alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo
nitro; y R representa un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido o
un grupo naftilo que comprende la reacción entre un ácido
\beta-benzoacrílico de fórmula general
(II)
(en la que X^{1} y X^{2} son como se
definieron anteriormente), y un derivado de
1-ariletilamina de fórmula general
(III):
(en la que R representa un grupo fenilo, un grupo
fenilo sustituido o un grupo naftilo), y se somete a una reacción
de reducción al derivado de
\gamma-oxo-homofenilalanina
resultante de fórmula general
(I):
(en la que X^{1}, X^{2} y R son como se
definieron
anteriormente).
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