ES2200309T3 - Derivados de gamma-oxo-homofenilalanina y procedimiento de produccion de derivados de homofenilalanina mediante su reduccion. - Google Patents

Derivados de gamma-oxo-homofenilalanina y procedimiento de produccion de derivados de homofenilalanina mediante su reduccion.

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ES2200309T3
ES2200309T3 ES98902203T ES98902203T ES2200309T3 ES 2200309 T3 ES2200309 T3 ES 2200309T3 ES 98902203 T ES98902203 T ES 98902203T ES 98902203 T ES98902203 T ES 98902203T ES 2200309 T3 ES2200309 T3 ES 2200309T3
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Nobuo Nagashima
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN PROCESO ECONOMICAMENTE VENTAJOSO Y EFICIENTE PARA PRODUCIR UN DERIVADO OPTICAMENTE ACTIVO DE LA HOMOFENILALANINA DE FORMULA GENERAL (IV), Y UN INTERMEDIO DE LOS MISMOS, Y UN PROCESO PARA SU OBTENCION. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO PARA PRODUCIR UN DERIVADO DE LA HOMOFENILALANINA DE FORMULA GENERAL (IV) QUE COMPRENDE HACER REACCIONAR UN DERIVADO DEL ACIDO BE BENZOILACRILICO, DE FORMULA GENERAL (II), CON UN DERIVADO DE LA 1 - ARILETILAMINA DE FORMULA GENERAL (III) Y REDUCIR EL DERIVADO RESULTANTE GA - OXO - HOMOFENILALANINA DE FORMULA GENERAL (I).

Description

Derivados de gamma-oxo-homofenilalanina y procedimiento de producción de derivados de homofenilalanina mediante su reducción.
Campo técnico
Esta invención se refiere a un procedimiento para producir un derivado ópticamente activo de la homofenilalanina, de fórmula general (IV):
1
(en la que X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo nitro), a un intermedio correspondiente, nominalmente un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina, y a un procedimiento para la producción de éste.
El derivado ópticamente activo de homofenilalanina que se representa mediante la anterior fórmula general (IV) (denominado en lo sucesivo "derivado (IV) de homofenilalanina") es un aminoácido muy importante en la composición de medicinales, en particular un inhibidor de la enzima transformadora de la angiotensina (denominado en lo sucesivo "inhibidor ACE").
Como se describe en la "Kokai" de solicitud de patente japonesa Sho-64-71934, el anteriormente mencionado derivado (IV) de homofenilalanina puede transformarse rápidamente en el mencionado inhibidor ACE tras conversión de su grupo amino en un grupo hidroxilo mediante reacción con ácido nitroso.
Antecedentes de la técnica
Entre los procedimientos conocidos para producir el derivado (IV) ópticamente activo de homofenilalanina anteriormente mencionado se encuentra un procedimiento que emplea un biocatalizador de tipo enzimático, y un procedimiento que usa la denominada síntesis asimétrica sin emplear ningún tipo de biocatalizador de tipo enzimático.
Como en el procedimiento anteriormente mencionado que usa un biocatalizador de tipo enzimático, la "Kokai" de solicitud de patente japonesa Hei-01-79134, por ejemplo, describe un procedimiento que implica la descomposición asimétrica de la correspondiente hidantoína mediante hidantoinasa, y la "Kokai" de solicitud de patente japonesa Hei-02-31694 describe un procedimiento que comprende la hidrólisis asimétrica del correspondiente aminonitrilo mediante nitrilo hidrolasa. Estos procedimientos, sin embargo, requieren el uso del compuesto tóxico ácido cianhídrico en la síntesis de la materia prima.
La patente de EEUU nº 5.316.943 describe un procedimiento que comprende la transaminación del correspondiente cetoácido mediante transaminasa, y en Journal of Organic Society, vol. 55, página 5567 (1990) se describe un procedimiento que comprende la aminación reductiva del correspondiente cetoácido mediante la fenilalanina deshidrogenasa. Estos procedimientos, sin embargo, requieren el uso de un costoso cetoácido como materia prima.
En Journal of Organic Society, vol. 112, página 945 (1990) se describe un procedimiento que comprende la hidrólisis asimétrica del correspondiente éster mediante una enzima y, en el Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 55 página 918 (1982) se describe un procedimiento que comprende la hidrólisis asimétrica del correspondiente derivado acetilado mediante acilasa. Estos procedimientos, sin embargo, dan lugar a productos racémicos, por tanto, teóricamente, sólo podrían obtenerse los compuestos deseados al 50% relativo respecto de la cantidad total de racematos de partida. Otra desventaja se refiere, por ejemplo, en la complejidad del procedimiento de operación.
Respecto al procedimiento anteriormente mencionado que comprende la síntesis asimétrica, puede mencionarse el procedimiento en el que un compuesto que contiene cloroacetilo se reduce mediante un complejo asimétrico de boro seguido de reordenamiento (Journal of American Chemical Society, vol. 114, página 1906 (1992)), comprendiendo el procedimiento la hidrogenación de un derivado del ácido 4-fenil-2-aminocrotónico mediante un complejo asimétrico de rodio ((Journal of American Chemical Society, vol. 52, página 5142 (1987)), y comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un derivado ópticamente activo de glicina con bromuro de fenilpropilo (Journal of American Chemical Society, vol. 108, página 1103 (1986)), entre otros. Estos procedimientos de síntesis asimétrica, sin embargo, requieren el uso de un catalizador costoso o de un compuesto organometálico difícil de manipular.
Como el procedimiento anteriormente mencionado que comprende la resolución óptica del derivado de homofenilalanina (IV) ópticamente activo, puede mencionarse, por ejemplo, el procedimiento que comprende la resolución del correspondiente N-formil derivado mediante fenetilamina ("Kokai" de solicitud de patente japonesa Sho-63-63646), el procedimiento que comprende la resolución del correspondiente éster metílico mediante ácido mandélico ("Kokai" de solicitud de patente japonesa Sho-63-145256), y el procedimiento que comprende la resolución del correspondiente N-acetil compuesto mediante brucina (Journal of American Biological Society, vol. 122, página 348 (1937 a 1938)), entre otros. Teóricamente, sin embargo, estos procedimientos pueden producir los compuestos deseados sólo en la mitad de la cantidad total de la mezcla racémica de partida, y resultan también poco ventajosos porque su procedimiento de operación resulta complicado.
No se puede decir que estos procedimientos, tan conocidos se consideren necesariamente satisfactorios.
En vista de lo anterior, es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento económicamente ventajoso y eficiente para producir el anteriormente mencionado derivado (IV) ópticamente activo de homofenilalanina, así como un intermedio correspondiente, y un procedimiento para producirlo.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de fórmula general (I):
2
(en la que X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo nitro, y R representa un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido o un grupo naftilo) (denominado en lo sucesivo "derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina")
La presente invención también se refiere a un procedimiento para producir un derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina que comprende la reacción de un derivado de ácido \beta-benzoacrílico de fórmula general (II):
3
(en la que X^{1} y X^{2} son como se ha definido previamente) (denominado en lo sucesivo "derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico") con un derivado de 1-ariletilamina de fórmula general (III):
4
(en la que R se ha definido anteriormente) (denominado en lo sucesivo "derivado (III) de 1-ariletilamina").
La presente invención se refiere además a un procedimiento para producir el mencionado derivado (IV) de homofenilalanina que comprende someter el mencionado derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina a una reacción de reducción.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se describe con más detalle a continuación.
De acuerdo con la presente invención, el derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina, que es una sustancia nueva y puede prepararse de forma sencilla mediante la denominada reacción de adición de Michael a partir del anteriormente mencionado derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico y el anteriormente mencionado derivado (III) de 1-ariletilamina, se emplea como intermedio, y el anteriormente mencionado derivado (IV) de homofenilalanina puede producirse de forma sencilla mediante la reducción del mencionado derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina en la presencia de un catalizador metálico.
De acuerdo con la presente invención, cuando el anteriormente mencionado derivado (III) de 1-ariletilamina ópticamente activo se usa en la anteriormente mencionada reacción de adición, el derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina se forma de forma diastereoselectiva como precipitado y, por tanto, puede producirse un derivado de (R)-homofenilalanina o un derivado de (S)-homofenilalanina de gran pureza óptica mediante la reducción del mencionado derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina.
Las reacciones implicadas en la presente invención pueden mostrarse más abajo en términos de fórmulas de reacción como sigue:
5
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Para el aspecto práctico de la presente invención, los ejemplos del anteriormente mencionado derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico que se prefieren basándose en su utilidad para la obtención del derivado (IV) de homofenilalanina son ácido p-metoxi-\beta-benzoacrílico en el que X^{1} es un grupo p-metoxi y X^{2} es un átomo de hidrógeno, y un ácido \beta-benzoacrílico no sustituido en el que X^{1} es un átomo de hidrógeno, y X^{2} es un átomo de hidrógeno.
Para el mencionado derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico, existen las formas cis y trans.
La mencionada forma trans puede sintetizarse de forma sencilla mediante un procedimiento conocido, por ejemplo, la reacción de Friedel-Crafts a partir de un compuesto aromático y anhídrido maleico (Organic Reactions, vol. 5, página 229 (1957)), o mediante condensación con deshidratación de un derivado de acetofenona y ácido glioxílico (Kokai de solicitud de patente japonesa Sho-52-39020).
La mencionada forma cis se puede preparar, por ejemplo, por isomerización de la forma trans mediante irradiación con luz.
Ambas formas isoméricas cis y trans mencionadas pueden emplearse en la adición de Michael de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, la forma trans, con un grado bajo de procesado, se prefiere desde el punto de vista de la utilidad industrial.
Para el aspecto práctico de la presente invención, se prefiere 1-fenetilamina como el derivado (III) de 1- ariletilamina, puesto que es la menos costosa. Más aún, el derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina ópticamente activo puede obtenerse mediante (S)-1-fenetilamina o (R)-1-fenetilamina.
\newpage
El mencionado derivado (III) de 1-ariletilamina puede ser un producto comercial como tal o puede purificarse a partir de uno comercial por destilación, por ejemplo.
Para el aspecto práctico de la presente invención, el procedimiento de producir el derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina mediante reacción de adición entre el mencionado derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico y el mencionado derivado (III) de 1-ariletilamina puede comprender, por ejemplo, mezclar el mencionado derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico y el mencionado derivado (III) de 1-ariletilamina en un solvente adecuado y dejar que la reacción transcurra. De forma más específica puede mencionarse, por ejemplo, el procedimiento que comprende la adición gota a gota del derivado (III) de 1-ariletilamina a una solución de etanol que contenga el derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico.
Cuando, en la producción del derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina mediante la reacción de adición mencionada anteriormente, se use la forma (S) de 1-fenetilamina, por ejemplo, se forma una mezcla de dos diastereoisómeros, nominalmente un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de configuración (\alphaS, 1S), que se representa mediante la fórmula general (V):
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(en la que X^{1} y X^{2} se definieron anteriormente), y un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de configuración (\alphaR, 1S), que se representa mediante la fórmula general (VI):
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(en la que X^{1} y X^{2} se definieron anteriormente)
En la anterior reacción de adición, la relación entre diastereoisómeros (\alphaS, 1S): (\alphaR, 1S) es, generalmente, (51 a 99%):(49 a 1%). La forma (\alphaS, 1S) es menos soluble en solventes orgánicos y, por tanto, la forma (\alphaS, 1S) puede obtenerse con una relación de diastereoisómero no inferior al 70% por filtración del precipitado resultante a partir de la mezcla de reacción cuando se selecciona un sistema solvente adecuado. Aún más, también es posible obtener la forma (\alphaS, 1S) con una diastereoselectividad no inferior al 95% seleccionando las condiciones de reacción, por ejemplo, la temperatura de la misma.
Usando la forma (R) de 1-fenetilamina también es posible obtener de forma selectiva el derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de configuración (\alphaR, 1S) de forma similar con una relación no inferior al 95% de la forma (\alphaR, 1S).
Como solvente que se ha de usar en la anterior reacción de adición pueden mencionarse varios, por ejemplo solventes acuosos; solventes de base alcohólica, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, alcohol t-butílico, n-hexanol, etc.; solventes de base nitrilo, como acetonitrilo, propionitrilo, etc.; solventes de base etérea, como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, etc.; solventes de base amida, como dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida, N-metilpirrolidona, etc.; solventes basados en hidrocarbulos halogenados, como cloruro de metileno, cloroformo, etc., solventes de base cetónica, como acetona, metil etil cetona, metil t-butil cetona, etc., solventes de base sulfóxido o sulfona, como dimetil sulfóxido, sulfolano, etc.; solventes de base estérica como acetato de etilo, acetato de metilo, etc.; solventes de hidrocarburos aromáticos, como benceno, tolueno, xileno, etc.; solventes de hidrocarburos alifáticos como hexano, pentano, ciclohexano, etc.; y mezclas de ellos.
Cuando se emplea un solvente altamente hidrofóbo en la reacción de adición anterior, la relación de diastereoisómeros del derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina obtenido no será mayor del 70%, y por tanto desfavorable desde el punto de vista del rendimiento. En un solvente fuertemente hidrófilo, el progreso de la reacción es bastante lento, En vista de lo anterior, se prefieren los solventes próticos, en particular los solventes de base alcohólica, como etanol, n-propanol e isopropanol; y usando estos compuestos puede alcanzarse una relación de diastereoisómero no inferior al 80%.
En la anteriormente mencionada reacción de adición, la relación de mezcla entre el anteriormente mencionado derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico y el anteriormente mencionado derivado (III) de 1-ariletilamina es, generalmente derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico: derivado (III) de 1-ariletilamina = aproximadamente 3:1 hasta 1:3. Pero, sin embargo, la reacción es más rápida cuando el derivado (III) de 1-ariletilamina está en exceso en comparación con el derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico, se prefiere una relación de 1:1 hasta 1:1,5.
La temperatura de reacción en la reacción de adición anterior está, preferiblemente, entre 0 y 80ºC. Desde el punto de vista de acortar el tiempo de reacción, se prefiere de 30 a 60ºC.
La concentración en la anterior reacción de adición es, preferiblemente, 0,1 a 20% para el derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico. Puesto que, sin embargo, la velocidad de reacción es lenta a concentración baja, se prefiere más entre 1% y 20%. Para controlar la reacción, por ejemplo para acelerarla en los primeros estadios y a partir de entonces para obtener un diastereoisómero de forma selectiva, la producción puede también llevarse a cabo controlando la concentración de la reacción, por ejemplo, de forma tal que la reacción entre el derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico y la de 1-ariletilamina (III) se lleve a cabo a una concentración del 2% durante las primeras 5 horas y, posteriormente, se realice dilución hasta el 1%.
Puesto que la anterior reacción de adición puede acelerarse en condiciones básicas, puede añadirse una base como aditivo a la mezcla de reacción. Como la base mencionada pueden indicarse, por ejemplo, aminas como trietilamina, trimetilamina, diisopropilamina, diazabiciclooctano, etc.; carbonatos de metales alcalinos, como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.; hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio hidróxido de potasio, hidróxido de litio, etc.; hidróxidos de metales alcalinotérreos, como hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de bario, etc.; hidróxidos de metales de transición como hidróxido de hierro, hidróxido de cinc, etc.; hidróxidos de amonio cuaternario como hidróxido de tretrametilamonio, hidróxido de tetraetilamonio, hidróxido de benciltrimetilamonio, etc.; y similares.
En la anteriormente mencionada reacción de adición, el producto deseado, nominalmente el derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina puede aislarse, por ejemplo, filtrando el producto deseado obtenido en forma de precipitado durante la reacción. La filtración puede realizarse tras calefacción y concentración de la mezcla de reacción. Puede llevarse a cabo una purificación adicional por fraccionamiento mediante cromatografía en columna o HPLC o mediante recristalización usando, por ejemplo, un sistema acetonitrilo- agua como solvente. También es posible aislar el mencionado producto de interés tras conversión al correspondiente clorhidrato, sulfato o similar añadiendo un ácido, como el ácido clorhídrico o sulfúrico al sistema en reacción, sin que haya intervalo tras la anterior reacción de adición.
También es posible llevar a cabo el siguiente procedimiento de reducción tras añadir ácido sulfúrico o clorhídrico en una cantidad no inferior a un equivalente del derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina formado en la anterior reacción de adición.
De acuerdo con la presente invención, el anteriormente mencionado derivado (IV) de homofenilalanina puede obtenerse sometiendo el anteriormente mencionado derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina a una reacción de reducción.
Como reacción usada para la mencionada reacción de reducción pueden mencionarse, por ejemplo, la reacción de reducción catalítica en presencia de un catalizador metálico; la denominada reacción de reducción de Clemmensen en medio ácido en presencia de un metal como cinc, amalgama de cinc, mercurio, o estaño o similar; la reacción de reducción usando hidracina; la reacción de reducción usando un compuesto de hidruro de silicio; la reacción de reducción que comprende la conversión de cetona a un triocetal y posterior reducción de éste último mediante níquel Raney; la reacción de reducción que comprende convertir la cetona en la correspondiente tosil hidrazona y posterior reducción de ésta mediante borhidrato sódico; la reacción de reducción que comprende en primer lugar reducir la cetona con un hidruro metálico y posteriormente realizar otra reducción en presencia de un catalizador metálico.
Entre ellas, se prefiere la reacción de reducción catalítica en la presencia de un catalizador metálico a causa de su bajo coste.
Como catalizador metálico a emplear en la mencionada reacción de reducción catalítica pueden mencionarse, por ejemplo, catalizadores de paladio como el paladio-carbono, hidróxido de paladio, óxido de paladio, Pd-BaSO_{4}, Ps-CaCO_{3}, Pd-Al_{2}O_{3}, paladio-trifenilfosfina, Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}, catalizador Lindlar, paladio coloidal, etc.; catalizadores de platino como el óxido de platino, platino-carbono, etc; catalizadores de níquel como el níquel Raney, etc.; catalizadores de cinc como el polvo de cinc y similares. Entre ellos, se prefieren los catalizadores de paladio porque pueden proporcionar el producto final con un elevado rendimiento. En particular, se prefiere el paladio-carbono desde el punto de vista de la selectividad.
En la anteriormente mencionada reacción de reducción catalítica puede utilizarse un agente reductor como el que se indica a continuación. Entre los agentes reductores pueden mencionarse, por ejemplo, hidrógeno, ácido fórmico, sales de ácido fórmico; hidruros metálicos, metales como cinc, amalgama de cinc, mercurio, estaño, etc; hidracina, compuestos de hidruro de silicio; níquel Raney, y similares. Entre ellos, se prefieren hidrógeno, ácido fórmico, sales de ácido fórmico e hidruros metálicos a causa de su bajo coste.
Entre las mencionadas sales de ácido fórmico pueden mencionarse, por ejemplo, formiato amónico, formiato de sodio, formiato de trimetilamonio y similares.
Entre los mencionados hidruros metálicos se encuentran, por ejemplo, borhidruro sódico, NaB(CN)H_{3} y similares.
La anteriormente mencionada reacción puede transcurrir suavemente y con buenos rendimientos cuando se realiza en un medio de solvente polar prótico en la presencia de un ácido, por ejemplo.
Como dicho ácido, por ejemplo, pueden mencionarse ácidos minerales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, y ácido fosfórico. El nivel de adición del mencionado ácido es, preferiblemente, entre 1 a 30 equivalentes relativos al derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina. Cuando se realiza por debajo de 1 equivalente, la reacción de reducción no transcurre en algunos casos en una extensión adecuada. Cuando excede de los 30 equivalentes, el tratamiento posterior a la reacción resulta complicado.
Como el solvente prótico polar mencionado pueden indicarse, por ejemplo, agua, alcohol, ácido acético y mezclas de ellos. Desde el punto de vista de la operabilidad, se prefieren solventes de base alcohólica, como metanol, etanol, n-propanol e i-propanol.
Como ejemplo de la anterior reacción de reducción, ésta puede llevarse a cabo en un medio de ácido mineral conteniendo un solvente de base alcohólica usando hidrógeno como agente reductor, como se describe a continuación.
A una (\alphaR, 1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-homofenilalanina se le añade de 1 a 100% de paladio-carbono como catalizador, y la reacción de lleva a cabo a entre 0 y 100ºC, preferiblemente a entre 5 a 70ºC, usando hidrógeno como agente reductor y un solvente de base alcohólica, como etanol como solvente, en la presencia de un ácido, como un ácido mineral, como se mencionó anteriormente, durante unas 80 horas con agitación, de forma que pueda alcanzarse una conversión casi cuantitativa a (R)-p-metoxi-homofenilalanina. También es posible reducir el tiempo de reacción aumentando la cantidad de catalizador.
En la anterior reacción de reducción catalítica, se retiene la asimetría en la posición \alpha del derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina. De igual modo puede sintetizarse un derivado de homofenilalanina con la configuración (S) en la posición \alpha a partir del correspondiente derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina que tenga la configuración (\alphaS, 1S), así como un derivado de homofenilalanina con la configuración (R) en la posición \alpha a partir del correspondiente derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina que tenga la configuración (\alphaR, 1R).
Tras completarse la anterior reacción de reducción catalítica, el catalizador se separa y a continuación el solvente se elimina, de forma que el derivado (IV) de homofenilalanina puede obtenerse en forma de cristales de alta pureza. Si es necesario, puede recristalizarse mediante un solvente, como el sistema etanol-agua, por ejemplo. Aún más, pueden también purificarse mediante una resina de intercambio iónico, como una resina catiónica, o incluso por cromatografía en fase reversa, por ejemplo.
El derivado (IV) de homofenilalanina ópticamente activo obtenido de la forma anterior puede convertirse de forma sencilla en el inhibidor ACE mencionado anteriormente por algún procedimiento convencional usado habitualmente en la síntesis de péptidos, como el procedimiento del ácido clorhídrico, el procedimiento NCA, el procedimiento del éster activo o el procedimiento del anhídrido de ácido mixto, o tras conversión a la forma de hidroxilo.
De acuerdo con la presente invención, el derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina puede obtenerse de forma diastereoselectiva y con rendimientos muy altos a partir del derivado (II) de ácido \beta-benzoacrílico y el derivado (III) de 1-ariletilamina ópticamente activo, que son poco costosos, mediante una adaptación de la reacción de adición de Michael y un procedimiento de tratamiento posterior, y que el mencionado derivado (I) de \gamma-oxo-homofenilalanina puede transformarse por reducción al derivado (IV) de homofenilalanina ópticamente activo con rendimientos elevados.
Formas de llevar a cabo la invención
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no limitan de forma alguna el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 Síntesis de (\alphaR, 1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico (206 mg) en 20 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 40ºC. Se añade (R)-1-fenetilamina (121 mg, 1 equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 40ºC durante 15 horas. Se filtra el precipitado resultante, recristalizándose en acetonitrilo-agua, y se seca sobre vacío para proporcionar 170 mg de (\alphaR, 1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina como cristales blancos en forma de aguja (rendimiento 52%).
TLC (gel de sílice); Rf = 0,55 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6}, \delta): 7,9 (d, J = 7,5 2H); 7,5 (m, 5H); 7,1 (d, J, = 7,5, 2H); 4,5 (q, J = 6,8, 1H); 3,9 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 1,6 (d, J = 6,8, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1680, 1600, 1570, 1380, 1250, 1180.
Punto de fusión: 160 a 161ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = -90,2 (c= 0,051, MeOH: H_{2}SO_{4} 1N = 3:1, v/v)
Análisis elemental
Encontrado C; 69,66 \hskip1cm H; 6,53 \hskip1cm N; 4,11
Calculado C; 69,71 \hskip1cm H; 6,47 \hskip1cm N; 4,28
Ejemplo 2 Síntesis de (\alphaR, 1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina y de (\alphaS, 1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico (410 mg) en 20 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 20ºC. Se añade (R)-1-fenetilamina (240 mg, 1 equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 20ºC durante 15 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar una mezcla de (\alphaR, 1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina y (\alphaS, 1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina como precipitado blanco, con una relación entre diastereoisómeros de 6:4. Se produjeron 370 mg del precipitado blanco. El rendimiento fue del 56% para el conjunto de los dos diastereoisómeros. La forma (\alphaS, 1R) se aisló y purificó mediante HPLC. La forma (\alphaS, 1R):
TLC (gel de sílice); Rf = 0,55 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6}, \delta): 7,9 (d, J = 7,5 2H); 7,5 (m, 5H); 7,1 (d, J, = 7,5, 2H); 4,6 (q, J = 6,8, 1H); 3,9 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 1,7 (d, J = 6,8, 3H).
Ejemplo 3 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico (410 mg) en 20 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 40ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (240 mg, 1 equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 40ºC durante 5 horas. Se añade etanol (20 ml) a la mezcla de reacción, y ésta continúa otras 10 horas más. Se filtra el precipitado resultante, y se seca sobre vacío para proporcionar 380 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina en forma de precipitado blanco. La relación de diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior a 95/5 (rendimiento 58%). El precipitado recogido por filtración se recristalizó en acetonitrilo- agua para proporcionar (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,55 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6}, \delta): 7,9 (d, J = 7,5 2H); 7,5 (m, 5H); 7,1 (d, J, = 7,5, 2H); 4,5 (q, J = 6,8, 1H); 3,9 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 1,6 (d, J = 6,8, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1680, 1600, 1570, 1380, 1250, 1180.
Punto de fusión: 160 a 161ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = -90,1 (c= 0,051, MeOH: H_{2}SO_{4} 1N = 3:1, v/v)
Análisis elemental
Encontrado C; 69,76 H; 6,35 N; 4,12
Calculado C; 69,71 H; 6,47 N; 4,28
Ejemplo 4 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico (185 mg) en 10 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 40ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (121 mg, 1 equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 40ºC durante 15 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 210 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina como precipitado blanco. El rendimiento fue del 71%. La relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior a 95/5.
Ejemplo 5 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico (206 mg) en 10 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 40ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (109 mg, 1 equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 40ºC durante 15 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 165 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina como precipitado blanco. El rendimiento fue del 42%. La relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) fue, aproximadamente, de 85:15.
Ejemplos 6 a 19
Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina y de (\alphaR, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico (20 mg) en 2 ml del solvente especificado en la Tabla 1, y se ajusta la temperatura a 40ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (13 mg, 1 equivalente), y la reacción se lleva a cabo a 40ºC durante 15 horas. Al volumen de la mezcla de reacción se le añaden 18 ml de acetonitrilo acuoso (acetonitrilo: solución tampón (pH 2,5) = 8:2, v/v), y se analiza mediante HPLC. (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina y (\alphaR, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina se obtuvieron con el rendimiento y la relación entre diastereoisómeros que se indica en la Tabla I.
En la Tabla I, el rendimiento es para el conjunto de los dos diastereoisómeros.
TABLA 1
Solvente Rendimiento (%) relación (\alphaS, 1S):(\alphaR, 1S)
Ejemplo 6 Hexano 45 53:47
Ejemplo 7 Tolueno 90 56:43
Ejemplo 8 Cloroformo 80 60:40
Ejemplo 9 Acetato de etilo 90 59:41
Ejemplo 10 Tetrahidrofurano 90 55:45
Ejemplo 11 2-propanol 86 87:13
Ejemplo 12 1-propanol 87 92:8
Ejemplo 13 Acetona 40 62:38
Ejemplo 14 Etanol 90 70:30
Ejemplo 15 Metanol 71 67:33
Ejemplo 16 DMF 70 80:20
Ejemplo 17 Acetonitrilo 90 70:30
Ejemplo 18 Etanol/agua (1/1) 67 91:9
Ejemplo 19 Acetonitrilo/agua (1/1) 60 68:32
Ejemplo 20 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico (206 mg) en 20 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 50ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (135 mg, 1,1 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 50ºC durante 15 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 255 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina como precipitado blanco. El rendimiento fue del 78%. La relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior a 95/5.
Ejemplo 21 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico (500 mg) en 10 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 50ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (323 mg, 1,1 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 50ºC durante 15 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 650 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina como precipitado blanco. El rendimiento fue del 83%. La relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior a 95/5.
Ejemplo 22 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-metoxi-\beta-benzoacrílico (1,0 g) en 10 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 50ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (646 mg, 1,1 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 50ºC durante 15 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 1,27 g de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina como precipitado blanco. El rendimiento fue del 80%. La relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior a 95/5.
Ejemplo 23 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-\beta-benzoacrílico (176 mg) en 20 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 50ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (323 mg, 1,1 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 50ºC durante 15 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 240 mg de una mezcla de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-homofenilalanina y (\alphaR, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-homofenilalanina como precipitado blanco con una relación entre diastereoisómeros de, aproximadamente, 90:10. El rendimiento fue del 81%. La recristalización en acetonitrilo/agua proporcionó (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-homofenilalanina en forma de cristales blancos planos.
RMN (DMSO d_{6}, \delta): 7,9 (d, J = 7,3 2H); 7,6 (dd, J = 7,3; 7,8 2H); 7,3 (q, J = 6,8 1H); 4,6 (q, J = 6,8, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,6 (m, 2H), 1,7 (d, J = 6,8, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1690, 1630, 1610, 1570, 1380,
Punto de fusión: 178 a 179ºC (descomposición).
[\alpha]^{20}_{D} = -80,9 (c= 0,047, MeOH: H_{2}SO_{4} 1N = 3:1, v/v)
Análisis elemental
Encontrado C; 72,84 \hskip1cm H; 6,53 \hskip1cm N; 4,80
Calculado C; 72,71 \hskip1cm H; 6,44 \hskip1cm N; 4,71
Ejemplo 24 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-cloro-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-cloro-\beta-benzoacrílico (210 mg) en 5 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (144 mg, 1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 280 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-cloro-homofenilalanina como un precipitado blanco. El rendimiento fue del 85%. La relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior 99/1. El precipitado recogido por filtración se recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-cloro-homofenilalanina como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,65 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1)
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético, \delta): 7,9 (d, J = 8,8 2H); 7,6 (d, J = 8,8 2H); 7,5 (m, 5H); 4,6 (q, J = 6,8, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,6 (m, 2H), 1,6 (d, J = 6,8, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1700, 1630, 1610, 1570, 1370,
Punto de fusión: 172 a 174ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +24,0 (c= 0,10, CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
Análisis elemental
Encontrado C; 65,01 \hskip1cm H; 5,53 \hskip1cm N; 4,32
Calculado C; 65,16 \hskip1cm H; 5,47 \hskip1cm N; 4,22
Ejemplo 25 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metil-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-metil-\beta-benzoacrílico (190 mg) en 5 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (144 mg, 1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 299 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metil-homofenilalanina como un precipitado blanco. El rendimiento fue del 95%. La relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior a 97/3. El precipitado recogido por filtración se recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metil-homofenilalanina como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,60 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético, \delta): 7,9 (d, J = 8,5 2H); 7,5 (m, 5H); 7,4 (d, J = 8,5 2H); 4,6 (q, J = 6,4, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,6 (m, 2H), 2,4 (s, 3H); 1,6 (d, J = 6,4, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1680, 1630, 1610, 1570, 1560, 1370.
Punto de fusión: 205 a 207ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +33,0 (c= 0,10, CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
Análisis elemental
Encontrado C; 73,21 \hskip1cm H; 6,94 \hskip1cm N; 4,49
Calculado C; 73,29 \hskip1cm H; 6,80 \hskip1cm N; 4,50
Ejemplo 26 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-nitro-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-nitro-\beta-benzoacrílico (221 mg) en 5 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (144 mg, 1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 290 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-nitro-homofenilalanina como un precipitado amarillo. El rendimiento fue del 85%. La relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior a 95/5. El precipitado recogido por filtración se recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-nitro-homofenilalanina como cristales amarillos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,60 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1)
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético, \delta): 8,4 (d, J = 8,6 2H); 8,2 (d, J = 8,6 2H); 7,5 (m 5H); 4,6 (q, J = 6,8 1H); 4,0 (m, 1H); 3,7 (m, 2H); 1,6 (d, J = 6,4, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1700, 1630, 1570, 1520, 1380, 1350.
Punto de fusión: 152 a 154ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +23,0 (c= 0,10, CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
Análisis elemental
Encontrado C; 63,28 \hskip1cm H; 5,36 \hskip1cm N; 8,06
Calculado C; 63,15 \hskip1cm H; 5,30 \hskip1cm N; 8,18
Ejemplo 27 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-fluoro-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-fluoro-\beta-benzoacrílico (194 mg) en 3 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (144 mg, 1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 190 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-fluoro-homofenilalanina como un precipitado blanco. El rendimiento fue del 70%. La relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior a 90/10 El precipitado recogido por filtración se recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-fluoro-homofenilalanina como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,60 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético, \delta): 8,0 (dd, J = 8,3; 5,6 2H); 7,5 (m, 5H); 7,4 (dd, J = 8,3; 8,3 2H); 4,6 (q, J = 6,8, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 1,6 (d, J = 6,8, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1700, 1650, 1600, 1350, 1290, 1220, 1160.
Punto de fusión: 175 a 177ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +26,0 (c= 0,10, CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
Análisis elemental
Encontrado C; 68,65 \hskip1cm H; 5,67 \hskip1cm N; 4,29
Calculado C; 68,56 \hskip1cm H; 5,75 \hskip1cm N; 4,44
Ejemplo 28 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-fenil-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p-fenil-\beta-benzoacrílico (252 mg) en 3 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (144 mg, 1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 320 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-fluoro-homofenilalanina como un precipitado blanco. El rendimiento fue del 87%. La relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior a 95/5. El precipitado recogido por filtración se recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-fenil-homofenilalanina como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,6 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético, \delta): 8,0 (d, J = 8,2; 2H); 7,9 (d, J = 8,2 2H); 7,8 (d, J = 8,3, 2H); 7,5 (m, 8H); 4,6 (q, J = 6,8, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,7 (m, 2H); 1,6 (d, J = 6,8, 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1680, 1640, 1620, 1510, 1380.
Punto de fusión: 183 a 185ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +42,0 (c= 0,10, CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
Análisis elemental
Encontrado C; 77,24 \hskip1cm H; 6,11 \hskip1cm N; 3,91
Calculado C; 77,19 \hskip1cm H; 6,21 \hskip1cm N; 3,75
Ejemplo 29 Síntesis de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p,m-dimetoxi-homofenilalanina
Se disuelve ácido trans-p,m-dimetoxi-\beta-benzoacrílico (236 mg) en 5 ml de etanol, y se ajusta la temperatura a 60ºC. Se añade (S)-1-fenetilamina (144 mg, 1,2 equivalentes), y la reacción se lleva a cabo a 60ºC durante 6 horas. Se filtra el precipitado resultante y se seca sobre vacío para proporcionar 286 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p,m-dimetoxi-homofenilalanina como un precipitado blanco. El rendimiento fue del 80%. La relación entre diastereoisómeros (forma (\alphaS, 1S)/(\alphaR, 1S)) no fue inferior a 95/5. El precipitado recogido por filtración se recristalizó en acetonitrilo/agua para proporcionar (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p,m-dimetoxi-homofenilalanina como cristales blancos en forma de aguja.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,60 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (DMSO d_{6} + ácido trifluoroacético, \delta): 7,6 (d, J = 8,5 1H); 7,5 (m, 5H); 7,1 (d, J = 8,5 2H); 4,6 (q, J = 6,8, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,9 (s, 3H) 3,8 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 1,6 (d, J = 6,8 3H).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 1680, 1620, 1590, 1570, 1510, 1460, 1420, 1380, 1270
Punto de fusión: 171 a 173ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +34,0 (c= 0,10, CH_{3}CN: TFA = 99:1, v/v)
Análisis elemental
Encontrado C; 67,08 \hskip1cm H; 6,66 \hskip1cm N; 3,83
Calculado C; 67,11 \hskip1cm H; 6,49 \hskip1cm N; 3,92
Ejemplo 30 Síntesis de (R)-p-metoxi-homofenilalanina
A 10 ml de etanol se añaden 10 ml de ácido sulfúrico 0,5 N, y se añadieron seguidamente 327 mg de (\alphaR, 1R)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina, disolviéndose allí. A esta solución mezcla se añaden 50 mg de paladio-carbón al 10%, y se lleva a cabo la hidrogenación a 20ºC y a presión atmosférica con agitación. Tras la reacción, el catalizador se eliminó por filtración bajo succión, se eliminó el solvente por destilación, y el sólido blanco así obtenido se sometió a HPLC en fase reversa para proporcionar 105 mg de (R)-p-metoxi-homofenilalanina. El rendimiento fue del 50%.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,37 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (D_{2}O d_{6} HCl, \delta): 7,1 (d, J = 7,3 2H); 6,8 (d, J = 7,3 2H); 3,9 (t, J = 6,8 1H); 3,7 (s, 3H); 2,6 (m, 2H); 2,1 (m, 2H).
Punto de fusión: 234ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = -30,6 (c= 0,10, HCl 5M)
Los datos anteriores estuvieron en acuerdo total con los de la (R)-p-metoxi-homofenilalanina sintetizada mediante el procedimiento descrito en el Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 85, página 918 (1982).
Ejemplo 31 Síntesis de (S)-p-metoxi-homofenilalanina
A 10 ml de etanol se añaden 10 ml de ácido sulfúrico 0,5 N, y se añadieron seguidamente 163 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-p-metoxi-homofenilalanina, disolviéndose allí. A esta solución mezcla se añaden 40 mg de paladio- carbón al 10%, y se lleva a cabo la hidrogenación a 50ºC y a presión de 5 atmósferas con agitación. Tras la reacción, el catalizador se eliminó por filtración bajo succión, se eliminó el solvente por destilación, y el sólido blanco así obtenido se recristalizó en etanol-agua para proporcionar 84 mg de (S)-p-metoxi-homofenilalanina en forma de cristales cúbicos blancos. El rendimiento fue del 80%.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,37 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (D_{2}O d_{6} HCl, \delta): 7,1 (d, J = 7,3 2H); 6,8 (d, J = 7,3 2H); 3,9 (t, J = 6,8 1H); 3,7 (s, 3H); 2,6 (m, 2H); 2,1 (m, 2H).
Punto de fusión: 234ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = +30,8 (c= 0,10, HCl 5M)
Los datos anteriores estuvieron en acuerdo total con los de la (S)-p-metoxi-homofenilalanina sintetizada mediante el procedimiento descrito en el Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol.85, página 918 (1982).
Ejemplo 32 Síntesis de (S)-homofenilalanina
A 10 ml de etanol se añaden 10 ml de ácido sulfúrico 0,5 N, y se añadieron seguidamente 298 mg de (\alphaS, 1S)-N-(1-fenetil)-\gamma-oxo-homofenilalanina, disolviéndose allí. A esta solución mezcla se añaden 30 mg de paladio-carbón al 10%, y se lleva a cabo la hidrogenación a 20ºC y a 5 atmósferas de presión con agitación. Tras la reacción, el catalizador se eliminó por filtración bajo succión, se eliminó el solvente por destilación, y el sólido blanco así obtenido se recristalizó en etanol-agua para proporcionar 125 mg de (S)-homofenilalanina como cristales en forma de aguja. El rendimiento fue del 70%.
TLC (gel de sílice); Rf = 0,34 (n-butanol:ácido acético:agua = 4:1:1).
RMN (D_{2}O d_{6} HCl, \delta): 7,2 (m 5H); 3,9 (t, J = 6,8 1H); 2,6 (m, 2H); 2,1 (m, 2H).
La rotación óptica se determinó tras conversión a metil éster mediante el procedimiento descrito en el Journal of the Chemical Society, vol.85, página 5567 (1990).
[\alpha]^{20}_{D} = +44,5 (c= 1,0, HCl 0,1M)
Los datos anteriores estuvieron en acuerdo total con los de la (S)-homofenilalanina sintetizada mediante el procedimiento descrito en el Journal of Biological Chemistry, vol. 122, número 348 (páginas 1937 a 1938).
Aplicabilidad industrial
El derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de la presente invención es como se ha mencionado anteriormente en esta invención y, por tanto, el derivado (IV) ópticamente activo de homofenilalanina puede obtenerse por consiguiente mediante un procedimiento de producción económicamente excelente y eficiente.

Claims (23)

1. Un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de fórmula general (I):
9
en la que X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo nitro; y R representa un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido o un grupo naftilo.
2. Un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina según la Reivindicación 1, en el que X^{1} es un grupo p-metoxi y X^{2} es un átomo de hidrógeno.
3. Un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina según la Reivindicación 1, en el que X^{1} es un átomo de hidrógeno y X^{2} es un átomo de hidrógeno.
4. Un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina según las Reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R es un grupo fenilo.
5. Un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina según las Reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que la configuración es (\alphaR, 1R).
6. Un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina según las Reivindicaciones 1, 2 3 ó 4, en el que la configuración es (\alphaS, 1S).
7. Un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina según las Reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, que se produce como una mezcla del derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de configuración (\alphaR, 1R) y del derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de configuración (\alphaS, 1R).
8. Un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina según las Reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, que se produce como mezcla del derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de configuración (\alphaS, 1S) y del derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de configuración (\alphaR, 1S).
9. Un procedimiento para producir un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de fórmula general (I)
10
en la que X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo nitro; y R representa un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido o un grupo naftilo que comprende la reacción de un derivado de ácido \beta-benzoacrílico de fórmula general (II)
11
(en la que X^{1} y X^{2} son como se definieron anteriormente), y un derivado de 1-ariletilamina de fórmula general (III):
12
(en la que R es como se definió anteriormente)
10. Un procedimiento según la Reivindicación 9, en el que se usa un derivado de ácido \beta-benzoacrílico en el que X^{1} es un grupo p-metoxi y X^{2} es un átomo de hidrógeno.
11. Un procedimiento según la Reivindicación 9, en el que se usa un derivado de ácido \beta-benzoacrílico en el que X^{1} es un átomo de hidrógeno y X^{2} es un átomo de hidrógeno.
12. Un procedimiento según las Reivindicaciones 9, 10 u 11, en el que el derivado de 1-ariletilamina es 1-fenetilamina.
13. Un procedimiento según la Reivindicación 12, en el que la 1-fenetilamina está en la forma (S) o en la forma (R).
14. Un procedimiento según las Reivindicaciones 9, 10, 11, 12 ó 13, en el que se usa un solvente de base alcohólica como solvente de reacción.
15. Un procedimiento para producir un derivado de homofenilalanina con la fórmula general (IV):
13
en la que X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo nitro; que comprende someter a una reacción de reducción el derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de fórmula general (I):
14 
\newpage
en la que X^{1} y X^{2} son como se definieron anteriormente, y R representa un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido o un grupo naftilo.
16. Un procedimiento según la Reivindicación 15, en el que un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de configuración (\alphaR, 1R) se usa para producir el correspondiente derivado de homofenilalanina que tenga la configuración (R) en la posición \alpha.
17. Un procedimiento según la Reivindicación 15, en el que un derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina de configuración (\alphaR, 1S) se usa para producir el correspondiente derivado de homofenilalanina que tenga la configuración (S) en la posición \alpha.
18. Un procedimiento según las Reivindicaciones 15, 16 ó 17, en el que la reacción de reducción se lleva a cabo en presencia del catalizador metálico.
19. Un procedimiento según las Reivindicaciones 15, 16, 17 ó 18, en el que se usa hidrógeno como el agente reductor.
20. Un procedimiento según las Reivindicaciones 15, 16, 17 ó 18, en el que se usa una sal de ácido fórmico como el agente reductor.
21. Un procedimiento según las Reivindicaciones 18, 19 ó 20, en el que el catalizador metálico es un catalizador de paladio.
22. Un procedimiento según las Reivindicaciones 15, 16, 17, 18, 19, 20 ó 21, en el que la reacción de reducción se lleva a cabo en un solvente de base alcohólica que contiene un ácido mineral.
23. Un procedimiento para producir un derivado de homofenilalanina de fórmula general (IV):
15
en la que X^{1} y X^{2} son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contenga de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que contenga de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contenga de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi que contenga de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilmercapto que contenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo nitro; y R representa un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido o un grupo naftilo que comprende la reacción entre un ácido \beta-benzoacrílico de fórmula general (II)
16
(en la que X^{1} y X^{2} son como se definieron anteriormente), y un derivado de 1-ariletilamina de fórmula general (III):
17
(en la que R representa un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido o un grupo naftilo), y se somete a una reacción de reducción al derivado de \gamma-oxo-homofenilalanina resultante de fórmula general (I):
18
(en la que X^{1}, X^{2} y R son como se definieron anteriormente).
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