JP2002114766A - 新規なピペラジノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬、農薬、キレート剤、高分子化合物等の
原料として有用な新規な２−ピペラジノン誘導体と、そ
の工業的な生産に利用できる、安全かつ効率的な２−ピ
ペラジノン誘導体の製造方法の提供。 【解決手段】 下記一般式（１）の２−ピペラジノン誘
導体あるいはその塩。 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ、水素原子、ヒドロキ
シル基（−ＯＨ）、又はヒドロキシル基が置換していて
もよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ³は、水素
原子、ヒドロキシル基、スルホ基（−ＳＯ₃Ｈ）、又は
ヒドロキシル基、スルホ基、カルボキシル基（−ＣＯＯ
Ｈ）が置換していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、
あるいは炭素数１〜２０のアルキル基またはアルケニル
基を有するアシル基を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ピペラジノン誘導
体およびピペラジノン誘導体の製造方法に関し、より具
体的には、医薬、農薬、抗菌剤、キレート剤、高分子化
合物等の原料として有用な、少なくとも３位に３−カル
ボキシエチル基と１位に１，３−ジカルボキシプロピル
基を置換基として有する２−ピペラジノン誘導体、なら
びにこれらの３位にカルボキシアルキル基、１位にジカ
ルボキシアルキル基が置換する２−ピペラジノン誘導体
を製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピペラジノン誘導体としては、下記式
（４）：

【０００３】

【化５】

【０００４】で表される１−（１，２−ジカルボキシエ
チル）−３−カルボキシメチル−ピペラジン−２−オン
及びそのニッケル、亜鉛、コバルト、銅などの各種金属
とのキレート化合物が知られ、また、そのキレート安定
度定数などのキレート性能が報告されている［Ｚｈ．Ｎ
ｅｏｒｇ．ｋｈｉｍ．，１９８９，３４巻，３８１、Ｚ
ｈ．Ｎｅｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，１９９２，１０巻，２３
０３他］。また、特開平１１−１８９５７９号公報や特
開平１１−１３０７４１号公報には、Ｓ，Ｓ−エチレン
ジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸鉄アルカリ塩製造時
に、式（４）の２−ピペラジノン誘導体が副生すること
が記載されている。

【０００５】また、２−ピペラジノン誘導体の合成法と
して、ピペラジノン環にアルキル鎖を導入する方法［Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５
巻，２５３３〜２５３６］、ジペプチド誘導体をエチレ
ングリコール・ビストリフラートで環化する方法なども
知られている［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６
２，１０１６］。

【０００６】なお、２−ピペラジノン環にアルキル鎖を
不斉導入する方法は、発ガン性が疑われている有機溶媒
ＨＭＰＡ（Hexamethylphosphoric Triamide）中で、発
火性のある強塩基ｔ−ＢｕＬｉを用いている。また、ジ
ペプチド誘導体をエチレングリコール・ビストリフラー
トで環化する方法は、無水溶媒中で水素化ナトリウムを
使用して、反応を行っている。この二つの手法ともに、
用いている試薬を考慮すると、安全性の面で一般的な工
業的製法には適さない方法といえる。

【０００７】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，７６巻，１１３７
〜１１４０（１９５４）には、エタノール中、α−ブロ
モイソ吉草酸エチルとエチレンジアミンとを２０５〜２
１０℃まで加熱して反応させ、３−イソプロピル−２−
ピペラジノンを合成する例が記載されている。また、Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ，６２巻，１２０２〜１２０４（１
９４０）には、エチレンジアミンにα−クロロ酢酸エス
テルやα−ブロモ−ｎ−酪酸エステルを反応させて、得
られるＮ−モノ（カルボキシアルキル）置換エチレンジ
アミン誘導体を２００℃に加熱すると環化することが記
載されている。

【０００８】α−ブロモイソ吉草酸エチルを用いる方法
では、２００℃以上で反応しているため副反応が起こ
り、収率が低下しやすい上に、特殊な装置を必要とす
る。

【０００９】特開平７−２９１９４６号公報には、
（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンとを
反応させることを特徴とする（Ｓ）−３−低級アルキル
−２−ピペラジノンの製造方法が記載されている。さら
には、特開平７−５３５４８号公報には、Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミンまたはそのＮ置換体にクロロ
マレイン酸ジエチルを反応させて得られた化合物に、ハ
ロゲン化アルキルをさらに反応させた後、接触的脱ベン
ジル化および閉環反応を行わせ、２−ピペラジノン誘導
体を得る方法が記載されている。

【００１０】特開平７−２９１９４６号公報記載の方法
では、（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン酸アルキル
エステル、（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸アルキルエ
ステルや（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸アルキルエ
ステルが使われるが、これらの原料化合物は腐食性を有
す場合がある上、ハロゲン化物やトルエンスルホン酸な
どの腐食性の副生成物が生じる可能性がある。また、多
量の原料エチレンジアミンがトシル酸塩（トルエンスル
ホン酸塩）となり、この副生物を処理する必要が生じ
る。特開平７−５３５４８号公報の方法では、接触的脱
ベンジル化および閉環反応時の収率が６０％と低く、そ
れに伴い、全体の反応を通しての収率は、さらに低くな
る。

【００１１】特開平１１−１８９５７９号公報や特開平
１１−１３０７４１号公報に記載されているように、
Ｓ，Ｓ−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸を酸
性条件下におけば、分子内環化反応によって式（４）の
２−ピペラジノン誘導体が生成する。しかしながら、こ
の方法は反応性が低い上、同時に逆マイケル反応により
Ｓ，Ｓ−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸がフ
マル酸（trans-２−ブテン二酸）とＳ−エチレンジアミ
ン−Ｎ−コハク酸とに分解する反応も起こり、目的の分
子内環化反応の選択率が低くなっている。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】以上に紹介した通り、
２−ピペラジノン誘導体は、医薬、農薬、キレート剤、
高分子化合物等の原料として有用な化合物であるが、既
に合成方法が確立しているものは限られており、新規な
２−ピペラジノン誘導体とその合成方法、特には、工業
的な生産に適する安全性も高くまた効率のよい合成方法
の提案が望まれている。

【００１３】本発明は前記の課題を解決するもので、本
発明の目的は、医薬、農薬、キレート剤、高分子化合物
等の原料として有用な新規な２−ピペラジノン誘導体
と、その工業的な生産に利用できる、安全かつ効率的な
２−ピペラジノン誘導体の製造方法を提供することにあ
る。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、新規な構造を有す
る２−ピペラジノン誘導体あるいはその塩を創製し、そ
れらは医薬、農薬、抗菌剤、キレート剤、高分子化合物
等の原料として有用な２−ピペラジノン誘導体であるこ
とを見出した。具体的には、従来、その工業的な製造に
利用できる手法が報告されていない、少なくとも、２−
ピペラジノン環上の３位にカルボキシアルキル基、１位
の窒素上にジカルボキシアルキル基がそれぞれ置換して
いる２−ピペラジノン誘導体、例えば、３位にカルボキ
シエチル基、１位の窒素上に１，３−ジカルボキシプロ
ピル基がそれぞれ置換している新規な２−ピペラジノン
誘導体を効率的で安全性の高い製造方法を見出し、本発
明を完成するに至った。

【００１５】すなわち、本発明の２−ピペラジノン誘導
体あるいはその塩は、下記一般式（１）：

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なり、それ
ぞれ、水素原子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、又はヒド
ロキシル基が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素
数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ³は、水素原子、ヒド
ロキシル基、スルホ基（−ＳＯ₃Ｈ）、又はヒドロキシ
ル基、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、スルホ基のいず
れかの基が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数
１〜６のアルキル基、あるいは直鎖又は分岐鎖の炭素数
１〜２０のアルキル基またはアルケニル基を持つアシル
基を示す。）で表される２−ピペラジノン誘導体または
その塩である。

【００１８】この一般式（１）で表される化合物または
その塩において、Ｒ¹が水素原子である化合物が好まし
い。また、一般式（１）で表される化合物またはその塩
において、Ｒ²も水素原子であることが好ましい。加え
て、一般式（１）で表される化合物またはその塩におい
て、Ｒ³が水素原子であることがより好ましい。

【００１９】一方、一般式（１）で表される化合物また
はその塩において、含まれる不斉炭素がすべて（Ｓ）−
配置である化合物とすることができる。あるいは、一般
式（１）で表される化合物またはその塩において、含ま
れる不斉炭素がすべて（Ｒ）−配置である化合物とする
ことができる。

【００２０】また、本発明は、２−ピペラジノン誘導体
またはその塩の製造方法として、二種の方法を提供す
る。本発明の２−ピペラジノン誘導体またはその塩の製
造を行う第一の方法は、下記一般式（２）：

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は同一又は異なり、それ
ぞれ、水素原子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、又はヒド
ロキシル基が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素
数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ⁶は、水素原子、ヒド
ロキシル基、スルホ基（−ＳＯ₃Ｈ）、これらヒドロキ
シル基、スルホ基のいずれかの基が置換していてもよい
直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、あるいは
直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜２０のアルキル基またはア
ルケニル基を持つアシル基を示し、Ｒ⁷、Ｒ⁸は同一であ
り、それぞれ、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−基を示
す。）で表される化合物またはその塩を、α-ヒドロキ
シカルボン酸の存在下、溶液またはスラリー状で環化さ
せて、中間生成物として、下記一般式（Ｉ）：

【００２３】

【化８】

【００２４】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸は、そ
れぞれ、前記一般式（２）中のＲ⁴、Ｒ ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ
⁸と同一の基を示す。）で表される２−ピペラジノン誘
導体を形成し、更に、Ｒ⁶が水素である場合、必要に応
じて４位の窒素原子上に置換基を付加し、下記一般式
（３）：

【００２５】

【化９】

【００２６】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³は、それ
ぞれ、前記一般式（２）中のＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸と同一
の基を示し、Ｒ¹¹は、水素原子、ヒドロキシル基、スル
ホ基（−ＳＯ₃Ｈ）、又はヒドロキシル基、カルボキシ
ル基（−ＣＯＯＨ）、スルホ基のいずれかの基が置換し
ていてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル
基、あるいは直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜２０のアルキ
ル基またはアルケニル基を持つアシル基を示し、Ｒ¹²、
Ｒ¹³は同一であり、それぞれ、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂−基を示す。）で表される２−ピペラジノン誘導体
に変換することを特徴とする前記一般式（３）の２−ピ
ペラジノン誘導体またはその塩の製造方法である。

【００２７】一般式（Ｉ）のＲ⁶が水素である場合、生
成した４位の窒素原子上に置換基を有ささない２−ピペ
ラジノン誘導体またはその塩に、水または有機溶媒中
で、アルカリ金属水酸化物や第三級アミンなどの塩基の
存在下、ハロゲン化アルキルや２−クロロエタノール、
クロロエタンスルホン酸、塩化ラウロイルなどのハロゲ
ン化物を反応させることにより、４位の窒素に置換基を
導入することが可能になる。

【００２８】一般式（２）で表される化合物またはその
塩において、Ｒ⁴が水素原子であることが好ましい。ま
た、一般式（２）で表される化合物またはその塩におい
て、Ｒ⁵も水素原子であることが好ましい。加えて、一
般式（２）で表される化合物またはその塩において、Ｒ
⁶も水素原子であることが好ましい。

【００２９】なお、一般式（２）で表される化合物また
はその塩において、含まれる不斉炭素がすべて（Ｓ）−
配置である化合物を用いることができる。あるいは、一
般式（２）で表される化合物またはその塩において、含
まれる不斉炭素がすべて（Ｒ）−配置である化合物を用
いることができる。

【００３０】この第一の方法では、一般式（２）で表さ
れる化合物を一般式（Ｉ）の２−ピペラジノン誘導体へ
導く、縮合環化反応を、分離精製用材料を充填又は備え
付けた容器及び／またはカラム中で行うこともできる。
その時、用いる分離精製用材料は、イオン交換樹脂、シ
リカゲル、アルミナ、フロリジル、セルロース、珪藻
土、イオン交換膜からなる群のうちから選択される少な
くとも一つであることが望ましい。

【００３１】一方、本発明の２−ピペラジノン誘導体ま
たはその塩の製造を行う第二の方法は、前述の第一の方
法に若干の変更を加えたものである。すなわち、本発明
の第二の方法は、前記一般式（２）で表される化合物ま
たはその塩を、エステル化して、得られるエステル体
を、溶液またはスラリー状で環化させて、２−ピペラジ
ノン環を形成したのち、導入されたエステルを加水分解
することにより、前記一般式（Ｉ）で表される２−ピペ
ラジノン誘導体を形成し、Ｒ⁶が水素である場合、必要
に応じて４位の窒素原子上に置換基を付加し、最終生成
物である前記一般式（３）で表される２−ピペラジノン
誘導体に変換することを特徴とする一般式（３）の２−
ピペラジノン誘導体またはその塩の製造方法である。

【００３２】一般式（Ｉ）のＲ⁶が水素である場合、生
成した４位の窒素原子上に置換基を有さない２−ピペラ
ジノン誘導体またはその塩に、水または有機溶媒中で、
アルカリ金属水酸化物や三級アミンなどの塩基の存在
下、ハロゲン化アルキルや２−クロロエタノール、クロ
ロエタンスルホン酸、塩化ラウロイルなどのハロゲン化
物を反応させることにより、４位の窒素に置換基を導入
することが可能になる。

【００３３】この第二の方法においても、一般式（２）
で表される化合物またはその塩において、Ｒ⁴が水素原
子であることが好ましい。また、一般式（２）で表され
る化合物またはその塩において、Ｒ⁵も水素原子である
ことが好ましい。加えて、一般式（２）で表される化合
物またはその塩において、Ｒ⁶も水素原子であることが
好ましい。

【００３４】なお、一般式（２）で表される化合物また
はその塩において、含まれる不斉炭素がすべて（Ｓ）−
配置である化合物を用いることができる。あるいは、一
般式（２）で表される化合物またはその塩において、含
まれる不斉炭素がすべて（Ｒ）−配置である化合物を用
いることができる。

【００３５】本発明の第二の方法では、縮合環化反応で
得られる第一の中間生成物は、上記一般式（Ｉ）で表さ
れる２−ピペラジノン誘導体をエステル化したエステル
体であるため、エステルの加水分解を行って、一般式
（Ｉ）で表される２−ピペラジノン誘導体とする。その
際、環化反応後に実施するエステルの加水分解は、pH８
〜１３．５の範囲で行うことが好ましい。

【００３６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳しく説明する。

【００３７】一般式（１）で表されるピペラジノン誘導
体またはその塩において、Ｒ¹〜Ｒ²で表される置換基
は、原料由来のものである。Ｒ³で表される置換基は、
原料由来のものであっても、あるいは、一旦置換を有さ
ない２−ピペラジノン誘導体またはその塩を合成した
後、所定の置換基を付加させたものであってもよい。

【００３８】この一般式（１）中、Ｒ¹〜Ｒ²における、
ヒドロキシル基が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖の
炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチル基などの
基が挙げられる。また、その上にヒドロキシル基、カル
ボキシル基のいずれかが置換した直鎖又は分岐鎖の炭素
数１〜６のアルキル基は、これらアルキル基に由来す
る、ヒドロキシアルキル基などとなっている。

【００３９】また、Ｒ³における、ヒドロキシル基、カ
ルボキシル基、スルホ基が置換していてもよい直鎖又は
分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチ
ル基などの基が挙げられる。また、その上にヒドロキシ
ル基、カルボキシル基、スルホ基のいずれかが置換した
直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基は、これら
アルキル基に由来する、ヒドロキシアルキル基、カルボ
キシアルキル基などとなっている。直鎖もしくは分岐鎖
の炭素数１〜２０のアルキル基またはアルケニル基を持
つアシル基は、Ｒ−ＣＯ−またはＲ−ＳＯ ₂−の形態を
とり、その例としては、ｎ−ノナノイル基（CH₃−（C
H₂）₇−CO−）、ｎ−デカノイル基（CH₃−（CH₂）₈−CO
−）、ラウロイル基（CH₃−（CH₂）₁₀−CO−）、ミリス
トイル基（CH₃−（CH₂）₁₂−CO−）、パルミトイル基
（CH₃−（CH₂）₁₄−CO−）、ステアロイル基（CH₃−（C
H₂）₁₆−CO−）、オレオイル基（cis−CH₃−（CH₂）₇−
CH＝CH−（CH₂）₇−CO−）等が挙げられる。

【００４０】本発明の２−ピペラジノン誘導体またはそ
の塩では、生体内などにおける誘導体の安定性の点か
ら、一般式（１）中のＲ¹、Ｒ²は、水素原子、メチル
基、エチル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシエチル基等
が好ましく、なかでも、Ｒ¹、Ｒ²は、いずれかは水素原
子であることがより好ましい。加えて、Ｒ¹、Ｒ²が、と
もに水素原子であると、一層好ましい。

【００４１】一般式（１）中のＲ³は、安定性の点から
は、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシル基、
ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、カルボキシ
エチル基、ｎ−ノナノイル基、ｎ−デカノイル基、ラウ
ロイル基、ミリストイル基、ステアロイル基が好まし
い。また、医薬品等の原料として使用される場合、種々
のＮ−置換体を調製する目的から、Ｒ³を水素原子とす
ることが好ましい。

【００４２】本発明の２−ピペラジノン誘導体またはそ
の塩では、少なくとも、１位の窒素原子上に置換する
１，３−ジカルボキシプロピル基の１位の炭素原子、な
らびに、２−ピペラジノン環の３位の炭素原子は不斉炭
素であり、二つまたはそれ以上の不斉炭素を有してお
り、複数種の光学異性体が存在することになる。いずれ
の光学異性体も、用途に応じては、単独もしくは混合し
て使用することができる。通常、分子内に含まれる不斉
炭素において、Ｓ−配置をとる誘導体が、生分解性に優
れるので好ましく、より生分解性に優れる全ての不斉炭
素がＳ−配置である誘導体は、医薬品やその原料など、
生分解性を要する用途に特に好ましい。

【００４３】本発明の２−ピペラジノン誘導体は、本発
明の第一の製造方法に従い、下記一般式（２）：

【００４４】

【化１０】

【００４５】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は同一又は異なり、それ
ぞれ、水素原子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、又はヒド
ロキシル基が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素
数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ⁶は、水素原子、ヒド
ロキシル基、スルホ基（−ＳＯ₃Ｈ）、これらヒドロキ
シル基、スルホ基のいずれかの基が置換していてもよい
直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、あるいは
直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜２０のアルキル基またはア
ルケニル基を持つアシル基を示し、Ｒ⁷、Ｒ⁸は同一であ
り、それぞれ、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−基を示
す。）で表される化合物またはその塩を、α-ヒドロキ
シカルボン酸の存在下溶液またはスラリー状で環化させ
て、一旦、中間生成物として、下記一般式（Ｉ）：

【００４６】

【化１１】

【００４７】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸は、そ
れぞれ、前記一般式（２）中のＲ⁴、Ｒ ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ
⁸と同一の基を示す。）で表される２−ピペラジノン誘
導体を形成した後、更に、Ｒ⁶が水素である場合、必要
に応じて４位の窒素原子上に置換基を付加し、最終生成
物である下記一般式（３）：

【００４８】

【化１２】

【００４９】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³は、それ
ぞれ、前記一般式（２）中のＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸と同一
の基を示し、Ｒ¹¹は、水素原子、ヒドロキシル基、スル
ホ基（−ＳＯ₃Ｈ）、又はヒドロキシル基、カルボキシ
ル基（−ＣＯＯＨ）、スルホ基のいずれかの基が置換し
ていてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル
基、あるいは直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜２０のアルキ
ル基またはアルケニル基を持つアシル基を示し、Ｒ¹²、
Ｒ¹³は同一であり、それぞれ、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂−基を示す。）で表される２−ピペラジノン誘導体
に変換することにより製造することができる。また、一
般式（２）で表される化合物をエステル化し、環化させ
た後、エステルを加水分解するという第二の方法を用い
ても、目的とする２−ピペラジノン誘導体またはその塩
を製造できる。

【００５０】本発明の製造方法で出発原料として用いる
一般式（２）の化合物としては、市販のもの、ならび
に、その誘導体を使用することができる。一般式（２）
中のＲ ⁴、Ｒ⁵における、ヒドロキシル基が置換していて
もよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル
基、イソペンチル基などの基が挙げられる。Ｒ⁶におけ
る、ヒドロキシル基、スルホ基が置換していてもよい直
鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソ
ペンチル基などの基が挙げられ、直鎖もしくは分岐鎖の
炭素数１〜２０のアルキル基またはアルケニル基を持つ
アシル基は、Ｒ−ＣＯ−またはＲ−ＳＯ ₂−の形態をと
り、その例としては、ｎ−ノナノイル基、ｎ−デカノイ
ル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル
基、ステアロイル基、オレオイル基等が挙げられる。

【００５１】一般式（２）で表される化合物は、公知の
方法で合成することができる。例えば、エチレンジアミ
ン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、エチレンジアミン−Ｎ，
Ｎ’−ジグルタル酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ，
Ｎ’−ジコハク酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ，
Ｎ’−ジグルタル酸、１−ヒドロキシ−１，２−エチレ
ンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸等は、ジクロロエ
タン、１，２−ジクロロプロパン、１，２−ジクロロエ
タノール、ジブロモエタンなどのジハロゲノアルカン誘
導体に、水または有機溶媒中で、アルカリ金属水酸化物
や三級アミンなどの塩基の存在下、ニ分子のＬ−アスパ
ラギン酸やＬ−グルタミン酸のようなアミノ酸を反応さ
せることによって得られる。また、触媒、微生物や酵素
等を用いて、エチレンジアミンや１，２−プロピレンジ
アミン等のジアミンに、マレイン酸やフマル酸あるいは
それらのエステル体などを付加させる不斉合成によって
も得られる。エチレンジアミン−Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ’
−ジコハク酸、エチレンジアミン−Ｎ−エチル−Ｎ，
Ｎ’−ジコハク酸、エチレンジアミン−Ｎ−イソプロピ
ル−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、エチレンジアミン−Ｎ−
（２−エタノール）−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、１，２−
プロパンジアミン−Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジコハク
酸、エチレンジアミン−Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジグル
タル酸、エチレンジアミン−Ｎ−（２−エタノール）−
Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、１，２−プロパンジアミン−
Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸等は、前記の方法
で得られた化合物に、水または有機溶媒中で、アルカリ
金属水酸化物や三級アミンなどの塩基の存在下、ハロゲ
ン化アルキルやクロロ酢酸、２−クロロエタノール、ク
ロロエタンスルホン酸、塩化ラウロイルなどのハロゲン
化物を反応させることにより、窒素に置換基を導入する
ことが可能になる。

【００５２】また、得られる一般式（Ｉ）の２−ピペラ
ジノン誘導体に、２−クロロエタノール、ハロゲン化ア
ルキルやクロロエタンスルホン酸などを反応させ、置換
基の導入を図る等の手法で、一般式（Ｉ）の２−ピペラ
ジノン誘導体を中間原料として、目的とする一般式
（３）の２−ピペラジノン誘導体に変換することもでき
る。

【００５３】一般式（２）の化合物においては、一般式
（２）中、Ｒ⁷、Ｒ⁸に隣接し、窒素原子と結合している
二つの炭素原子はともに不斉炭素であり、（Ｓ，Ｓ）、
（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）の配置のいずれか
を持つ。このように複数の光学異性体が存在するが、好
適に利用される一般式（２）の化合物の例として、エチ
レンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、エチレンジアミ
ン−Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、エチレンジア
ミン−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、エチレンジ
アミン−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、エ
チレンジアミン−Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ，Ｎ’−ジコハ
ク酸、エチレンジアミン−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−
ジコハク酸、エチレンジアミン−Ｎ−（２−エタノー
ル）−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、１，２−プロパンジアミ
ン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、１，２−プロパンジアミン
−Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、１，２−プロパ
ンジアミン−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、１，
２−プロパンジアミン−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，Ｎ’−
ジコハク酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ−ｎ−プロ
ピル−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、１，２−プロパンジアミ
ン−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、１，２−
プロパンジアミン−Ｎ−（２−エタノール）−Ｎ，Ｎ’
−ジコハク酸、１−ヒドロキシ−１，２−エチレンジア
ミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、エチレンジアミン−Ｎ，
Ｎ’−ジグルタル酸、エチレンジアミン−Ｎ−メチル−
Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、エチレンジアミン−Ｎ−エチ
ル−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、エチレンジアミン−Ｎ−
イソプロピル−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、エチレンジア
ミン−Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、エ
チレンジアミン−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジグルタ
ル酸、エチレンジアミン−Ｎ−（２−エタノール）−
Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、１，２−プロパンジアミン−
Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、１，２−プロパンジアミン−
Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、１，２−プロパ
ンジアミン−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、
１，２−プロパンジアミン−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，
Ｎ’−ジグルタル酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ−
ｎ−プロピル−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、１，２−プロ
パンジアミン−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル
酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ−（２−エタノー
ル）−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、１−ヒドロキシ−１，
２−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸、また
はこれらの塩が挙げられる。加えて、後に述べるよう
に、これらのエステル体等も原料として利用できる。反
応性や目的物選択性の点から、エチレンジアミン−Ｎ，
Ｎ’−ジコハク酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ，
Ｎ’−ジコハク酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジグ
ルタル酸またはこれらの塩等が好ましい。

【００５４】原料に用いる一般式（２）で表される化合
物またはその塩は、合成される２−ピペラジノン誘導体
の安定性の点から、Ｒ⁴、Ｒ⁵は水素原子、メチル基、エ
チル基、ヒドロキシル基等が好ましく、水素であること
がより好ましい。また、窒素原子上に置換するＲ⁶は、
水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、
スルホエチル基、ラウロイル基、ステアロイル基が好ま
しく、なかでも、水素原子であることがより好ましい。
Ｒ⁶が水素原子の際には、２−ピペラジノン環を形成し
た後、公知のＮ−置換方法を利用して、所望の置換基を
かかる窒素原子上に導入することもできる。

【００５５】一般式（２）で表される化合物またはその
塩は、少なくとも二つまたはそれ以上の不斉炭素を有し
ており、数種の光学異性体が存在する。本発明の製造方
法では、分子内のアミノ基とカルボキシル基の反応にお
いて、前記の不斉炭素の絶対配置は保持される。従っ
て、目的とする最終生成物において要求される絶対配置
に応じて、いずれかの光学異性体も単独、もしくは混合
して使用できる。なお、製造の際、発生する未反応残留
分、あるいは、副生成物を微生物を利用して分解処理す
る場合、生分解性の観点では、Ｓ体の不斉炭素を有する
化合物が好ましく、より生分解性に優れる全ての不斉炭
素がＳ体である化合物を用いると、特に好ましい。加え
て、合成される２−ピペラジノン誘導体も、その生分解
性の点からＳ体の不斉炭素を有する光学活性体が好まし
く、より生分解性に優れるすべての不斉炭素がＳ体であ
る２−ピペラジノン誘導体が特に好ましいため、一般式
（２）で表される化合物自体も、Ｓ体の不斉炭素を有す
る光学活性体を用いることが好ましく、すべての不斉炭
素がＳ体である光学活性体を用いることが特に好まし
い。

【００５６】本発明の第一の製造方法の環化反応では、
分子内アミノ基と分子内カルボキシル基とが反応し、ア
ミド結合が生成して環化する。１−ヒドロキシ−１，２
−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、１−ヒド
ロキシ−１，２−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジグル
タル酸等のようにエチレンジアミン部分に電子吸引性の
基を有する化合物の場合、電子吸引性基側のアミンがカ
ルボン酸と反応したラクタムとなりやすく、５−ヒドロ
キシ−１−（１，２−ジカルボキシエチル）−３−カル
ボキシメチル−ピペラジン−２−オン、５−ヒドロキシ
−１−（１，３−ジカルボキシプロピル）−３−カルボ
キシエチル−ピペラジン−２−オンのように、５位に電
子吸引性基を有するピペラジノン誘導体ができやすい。
なお、既知の方法で一般式（２）の原料化合物をエステ
ル化し、アルキルエステル化されたカルボキシル基とア
ミノ基との間で、同様な反応を行なわせることにより反
応性が向上する場合がある。このエステル化物を用いる
変形が、後に説明する第二の方法である。

【００５７】前記アミド結合の生成による縮合（環化）
反応は無触媒でも進行するが、反応促進作用・触媒作用
を示す添加物として、酸や塩基を共存させたほうが反応
が早く進行する。通常、反応促進作用・触媒作用を示す
物質となる、酸としては、有機酸や無機酸、酸性アミノ
酸などの酸性物質が使用され、また、塩基としては、ア
ルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アミ
ン、アンモニアなどの塩基性物質などが使用される。本
発明においては、酸としては、カルボキシル基を有する
有機酸を、塩基としては、トリエチルアミンなどの第三
級アミンを用いると反応がより促進される。しかしなが
ら、反応条件によっては、これらの触媒の幾つかでは、
原料の分解などが起こり、目的化合物の選択率が著しく
低くなることもある。

【００５８】そのため、本発明者らは、目的化合物の選
択率を高く保つ反応促進作用・触媒作用を示す物質の検
討を行った結果、リンゴ酸（２−ヒドロキシブタン二
酸）、グリコール酸（ヒドロキシ酢酸）などのα−ヒド
ロキシカルボン酸を使用した場合、反応速度が速い上
に、目的物の選択性が優れることを見出した。特に、リ
ンゴ酸やグリコール酸が、反応速度及び目的物選択性の
点からより優れている。前記の反応促進作用・触媒作用
を示す物質の使用量は、例えば、α-ヒドロキシカルボ
ン酸の使用量は、一般式（２）で表される原料化合物に
対し、０．０００１〜１倍モルの範囲に選択することが
好ましく、収率の点から０．００１倍〜０．１倍モルが
より好ましい。

【００５９】一般式（２）で表される原料化合物は、そ
れ自体液体であれば無溶媒でもアミド結合形成反応は進
行するが、原料化合物を溶媒中で環化させる反応は、収
率や目的物の選択性、加えて、この原料化合物自体が固
体である場合の反応性の点から、本発明の製造方法で
は、環化反応を溶媒の存在下で溶液またはスラリーの状
態で反応を行うとよい。利用できる溶媒としては、水、
アセトアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォ
キシド、クレゾール、フェノール、キシレノール、アセ
トン、メタノール、エタノール、エチレングリコール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン、γ−ブチ
ルラクトン、スルホラン、シクロヘキサノン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエ
ーテル、トリエチレングリコールジエチルエーテル、メ
チルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエン、トリエチルアミン等が挙げられる。溶媒とし
て、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトン、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフランなどを利用することが好まし
く、さらに、アセトン、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフランなどを用いることがより好ましい。これ
らの溶媒は、混合して使用しても良い。溶媒の量として
は、一般式（２）の原料化合物に対して重量で１倍以
上、好ましくは２〜１０００倍、さらに好ましくは５〜
１００倍の範囲に選択するとよい。

【００６０】一般式（２）で表される化合物の分子内環
化反応の反応温度は、２０〜１２０℃、好ましくは４０
〜１００℃の範囲に選択する。前記の範囲より反応温度
を低くすると、反応が完結するまで時間がかかり過ぎ
る。逆に、前記の範囲より反応温度を高くすると、原料
や生成物の分解が生じるなどの理由で収率が低下する。

【００６１】上記の環化反応は、分離精製用材料を充填
又は備え付けた容器及び／またはカラム中で、その反応
を行うこともできる。具体的には、イオン交換樹脂、シ
リカゲル、アルミナ、フロリジル、セルロース、珪藻土
などを充填させた固定層、移動層や擬似移動層のカラム
やイオン交換膜を備え付けた反応容器を使用して反応を
行うことができる。

【００６２】充填剤を使用したカラム中で反応させるこ
とにより、目的生成物、副生成物、不純物などのうち、
用いる充填剤に応じて、任意の化合物を捕集できる。例
えば、副生成物や不純物を捕集した場合には、これら副
生成物や不純物に起因する副反応の抑制が可能になる上
に、反応系に残される目的生成物のみを容易に取り出す
ことも可能となる。一方、目的生成物を捕集した場合に
は、平衡が所望の反応が進行する方向に傾き、収率が向
上する効果が有る。さらには、目的生成物のみを回収で
きる。また、目的生成物または副生成物を系外に取り除
きながら、反応を行うことも可能である。

【００６３】本発明の第二の製造方法では、２−ピペラ
ジノン環を形成する環化反応を、一般式（２）で表され
る化合物を一旦エステル化して、そのエステル化物を出
発原料として行うものである。一般式（２）で表される
化合物のエステル化物を用いる場合も、環構成した際６
員環となる、分子内アミノ基と分子内カルボン酸エステ
ル基とが反応し、アミド結合が生成して環化する。一般
式（２）で表される化合物のエステル化は、既知のカル
ボン酸のエステル化法によって行なうことができる。例
えば、過剰量のアルコール存在下、塩酸や硫酸などの酸
または水酸酸化ナトリウムやピリジンなどのアルカリ性
物質を触媒として、還流温度で反応させる方法や、過剰
量のアルコール存在下、０℃以下で一般式（２）で表さ
れる化合物に塩化チオニルを反応させ、エステル化合物
の塩酸塩を得る方法などが利用できる。なお、一般式
（２）で表される化合物のエステル化物は、すべてのカ
ルボキシル基がエステル化されたものでも、一部のカル
ボキシル基がエステル化されたものでも良い。

【００６４】この一般式（２）で表される化合物のエス
テル化物を中間原料とする環化反応においても、このエ
ステル化物それ自体、液体であれば無溶媒でもアミド結
合形成反応は進行するが、中間原料化合物を溶媒中で環
化させる反応は、収率や目的物の選択性、加えて、この
中間原料化合物自体が固体である場合の反応性の点か
ら、本発明の製造方法では、環化反応を溶媒の存在下で
溶液またはスラリーの状態で反応を行うとよい。利用で
きる溶媒としては、水，アセトアミド、ホルムアミド、
Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルフォキシド、クレゾール、フェノー
ル、キシレノール、アセトン、メタノール、エタノー
ル、エチレングリコール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ピリジン、γ−ブチルラクトン、スルホラン、シ
クロヘキサノン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチ
レングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコ
ールジエチルエーテル、メチルエチルケトン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、トリエチルアミン等
が挙げられる。溶媒として、ホルムアミド、Ｎ−メチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなど
を利用することが好ましく、さらに、アセトン、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフランなどを用いるこ
とがより好ましい。これらの溶媒は、混合して使用して
も良い。溶媒の量としては、中間原料とする一般式
（２）の化合物のエステル化物に対して重量で１倍以
上、好ましくは２〜１０００倍、さらに好ましくは５〜
１００倍の範囲に選択するとよい。

【００６５】中間原料とする一般式（２）の化合物のエ
ステル化物において、その環化反応の反応温度は、０〜
１２０℃、好ましくは２０〜８０℃の範囲に選択する。
前記の範囲より反応温度を低くすると、反応が完結する
まで時間がかかり過ぎる。逆に、前記の範囲より反応温
度を高くすると、中間原料や生成物の分解が生じるなど
の理由で収率が低下する。

【００６６】この環化反応後、２−ピペラジノン環が形
成された中間生成物中には、当初エステル化されたカル
ボキシル基などが残っているので、このエステルの加水
分解を行う。その際、水自体が反応に消費され、また、
反応溶液のｐＨを調整する目的からも、溶媒として水を
使用することができるが、必要に応じて、水に有機溶媒
を混合、混和させて使用しても良い。

【００６７】一般に、加水分解の条件によっては、エス
テルだけではなくアミド結合も加水分解されるが、本発
明者らは、pH８〜１３．５、好ましくはpH１０〜１３で
加水分解を行うことにより、目標とするエステルのみを
選択的に加水分解でき、目的生成物が効率良く得られる
ことを見出した。具体的には、前記のｐＨ範囲より低い
pHでは、エステルの加水分解が進行しなかったり、酸無
水物などの副生成物が生成する。一方、前記のｐＨ範囲
より高いpHでは、アミド結合までもが加水分解され、２
−ピペラジノン環（ラクタム）の開環が生じる。一般
に、反応液のｐＨ調整には、アルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ土類金属水酸化物、アミン、アンモニアなどの塩
基性物質、有機酸や無機酸、酸性アミノ酸などの酸性物
質が使用される。本発明の製造方法では、反応液のｐＨ
調整に際して、塩基性物質としてはアルカリ金属水酸化
物、酸性物質としては無機酸を利用することが好まし
く、さらに、アルカリ金属水酸化物のなかでも、水酸化
リチウムや水酸化ナトリウムを、無機酸のなかでも、塩
酸や硫酸を利用することがより好ましい。

【００６８】エステルの加水分解の反応温度は、１０〜
１００℃の範囲、好ましくは３０〜６０℃の範囲に選択
する。前記の範囲より反応温度を低くする場合、反応が
完結するまであまりに長い時間を要する。逆に、前記の
範囲より反応温度を低くする場合、目的のエステルの加
水分解以外に、ラクタムの開環反応が生じたり、前記ラ
クタムの分解による副生成物量が増えるなどの理由で収
率が低下する。

【００６９】以上の反応終了後、反応混合物中には、目
的とする本発明の２−ピペラジノン誘導体、あるいはそ
の塩の他に、未反応の出発原料、反応により副生する無
機塩、中間生成物などのエステル誘導体またはその塩、
脂肪酸等の挟雑物が含まれることがある。本発明におい
ては、反応生成物をそのまま使用することも可能である
が、目的とする２−ピペラジノン誘導体、あるいはその
塩を、必要に応じて溶媒分別法、イオン交換クロマトグ
ラフィー、再結晶法、電気透析法など、公知の方法によ
り精製して用いることもできる。

【００７０】本発明の一般式（１）で表される２−ピペ
ラジノン誘導体、すなわち、上記の製造方法で得られる
一般式（３）で表される２−ピペラジノン誘導体は、カ
ルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、場合によっては、さらに
はスルホ基（−ＳＯ₃Ｈ）を有するので、種々の陽イオ
ンまたは塩基との塩を形成してもよい。かかる塩として
は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、重
金属塩、アミン塩、塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩
等が挙げられる。具体的には、ナトリウム、カリウム、
リチウム、マグネシウム、カルシウム、銀、銅、亜鉛、
スズ、クロム、チタン、ニッケル、コバルトなどの金属
塩、あるいは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、リジン、アルギニ
ン、コリン、アンモニア等とのアミン塩またはアンモニ
ウム塩が挙げらる。これらの塩は、混合して使用しても
良く、また、一つの分子中に複数の陽イオン、塩基を含
むものであっても良い。更には、分子内に複数のカルボ
キシル基（−ＣＯＯＨ）、場合によっては複数のスルホ
基（−ＳＯ₃Ｈ）を有するが、その一部のみが塩を形成
している、部分中和塩としても良い。

【００７１】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。これら実施例は本発明の最良の実施の形態の一例
であるものの、本発明はこれら実施例により限定される
ものではない。

【００７２】（実施例１）３つ口フラスコに、（Ｓ，
Ｓ）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸３
２．０ｇ（０．１モル）及び水４００ｍｌを入れ、これ
にα-ヒドロキシカルボン酸として、グリコール酸０．
０７６ｇ（０．００１モル）を添加する。この混合液
を、スラリー状のまま８０℃で６時間攪拌しながら反応
させた。６時間攪拌後、溶解していない（Ｓ，Ｓ）−エ
チレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸はほとんどな
くなった。

【００７３】反応終了後、反応液を８０℃で熱ろ過し、
ろ液をエバポレーターで濃縮して結晶を析出させた。析
出した結晶を８０℃で水３００ｍｌに溶解させ、再度熱
ろ過した。ろ液を１０℃で静置し、再結晶を行った。析
出した結晶をろ過し、真空乾燥を行い、（Ｓ，Ｓ）−１
−（１，３−ジカルボキシプロピル）−３−カルボキシ
エチル−ピペラジン−２−オンを２６．２ｇ（式
（５）：収率 ８６．８％）得た。

【００７４】得られた（Ｓ，Ｓ）−１−（１，３−ジカ
ルボキシプロピル）−３−カルボキシエチル−ピペラジ
ン−２−オンの元素分析、ＩＲ、ＮＭＲ及び光学純度の
測定結果を以下に示す。

【００７５】

【化１３】

【００７６】質量分析（ＦＡＢイオン化法）：Ｍ／Ｚ：
３０３（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析：Ｃ ４７．５４％、Ｈ ５．９９％、Ｎ
９．２６％ （理論値：Ｃ ４７．６８％、Ｈ ５．９９％、Ｎ
９．２６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、δｐｐｍ）：１．７７〜
１．８５（ｍ，２Ｈ，ａ）、２．１０〜２．３６（m，
２Ｈ×３，ｂ、ｃ、ｄ）、２．８１（ｄ，２Ｈ，ｅ）、
３．８０（ｄ，２Ｈ，ｆ）、４．１３〜４．１７（m，
Ｈ×２，ｇ、ｈ） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：３４３０ｃｍ^-1
（νＮ−Ｈ、ラクタム−ＮＨ−）、２９４５，２９２０
ｃｍ^-1（νＣＨ₂）、１７２２，１６９３ｃｍ^{- 1}（νＣ
＝Ｏ、−ＣＯＯＨ）、１６３４ｃｍ^-1（νＣ＝Ｏ、ラク
タム −ＣＯＮ＜）、 光学純度：９８％ｅｅ（ＨＰＬＣ：光学分割カラム） 比旋光度：［α］_D ²⁵＝−３．９（１％水溶液） （実施例２）３つ口フラスコに、１−ヒドロキシメチル
−１，２−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸
（ラセミ体）３３．４ｇ（０．１モル）及び水４００ｍ
ｌを入れ、これにα-ヒドロキシカルボン酸として、
（ｄ）−リンゴ酸１．３ｇ（０．０１モル）を添加し
た。この混合液を、スラリー状のまま７０℃で８時間攪
拌しながら反応させた。８時間攪拌後、溶解していない
１−ヒドロキシメチル−１，２−エチレンジアミン−
Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸はほとんどなくなった。

【００７７】反応終了後、反応液を８０℃で熱ろ過し、
ろ液をエバポレーターで濃縮して結晶を析出させた。析
出した結晶を８０℃で水３００ｍｌに溶解させ、再度熱
ろ過した。ろ液を１０℃で静置し、再結晶を行った。析
出した結晶をろ過し、真空乾燥を行い、５−ヒドロキシ
メチル−１−（１，３−ジカルボキシプロピル）−３−
カルボキシエチル−ピペラジン−２−オン（ラセミ体）
を２６．１ｇ（式（６）：収率 ７８．５％）得た。

【００７８】得られた５−ヒドロキシメチル−１−
（１，３−ジカルボキシプロピル）−３−カルボキシエ
チル−ピペラジン−２−オン（ラセミ体）の元素分析、
ＩＲ、ＮＭＲ及び光学純度の測定結果を以下に示す。

【００７９】

【化１４】

【００８０】質量分析（ＦＡＢイオン化法）：Ｍ／Ｚ：
３３３（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析：Ｃ ４６．７７％、Ｈ ６．０５％、Ｎ
８．４１％ （理論値：Ｃ ４６．９９％、Ｈ ６．０７％、Ｎ
８．４３％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、δｐｐｍ）：１．８６〜
１．９７（ｍ，２Ｈ，ａ）、２．２３〜２．４９（m，
２Ｈ×３，ｂ、ｃ、ｄ）、２．８８（ｄ，２Ｈ，ｅ）、
３．６９（ｔ，Ｈ，ｆ）、３．９２（ｄ，２Ｈ，ｇ）、
４．０１〜４．１５（m，Ｈ，ｈ）、４．３５（ｔ，
Ｈ，ｉ） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：３６３５ｃｍ^-1
（−ＯＨ）、３４２５ｃｍ^-1（νＮ−Ｈ、ラクタム −
ＮＨ−）、２９４８，２９２２ｃｍ^-1（νＣＨ₂）、１
７２５，１６９５ｃｍ^-1（νＣ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ）、１
６３５ｃｍ^-1（νＣ＝Ｏ、ラクタム −ＣＯＮ＜） （実施例３）（Ｒ，Ｒ）−１−（１，３−ジカルボキシ
プロピル）−３−カルボキシエチル−ピペラジン−２−
オン３０．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を水１００ｍｌに溶解
させ、水酸化ナトリウムでpＨを８〜１０に調整した
後、塩化ラウロイル１３．１ｇ（０．０６モル）を５０
ｍｌのアセトンに溶解させた液を添加した。塩化ラウロ
イルの添加後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でpＨを
８〜１０に調整しながら、４０℃で１２時間反応させ
た。

【００８１】その後、１０％水酸化ナトリウム水溶液で
反応液のｐＨを１２〜１３に調整しながら、４０℃で６
時間加水分解を行った。酸無水物の加水分解後、エバポ
レーターでアセトンを留去した。この液に、水を２０ｍ
ｌ加え、５％塩酸を滴下してpＨを２に調整して目的物
を析出させ、析出物をろ過した。ろ取した白色の析出物
を水で洗浄し、（Ｒ，Ｒ）−１−（１，３−ジカルボキ
シプロピル）−３−カルボキシエチル−４−Ｎ−ラウロ
イル−ピペラジン−２−オン３３．９ｇ（式（７）：収
率 ７１．３％）を得た。

【００８２】得られた（Ｒ，Ｒ）−１−（１，３−ジカ
ルボキシプロピル）−３−カルボキシエチル−４−Ｎ−
ラウロイル−ピペラジン−２−オンの元素分析、ＩＲ及
びＮＭＲ測定結果を以下に示す。

【００８３】

【化１５】

【００８４】質量分析（ＦＡＢイオン化法）：Ｍ／Ｚ：
４７１（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析：Ｃ ５８．４３％、Ｈ ８．１２％、Ｎ
５．９４％ （理論値：Ｃ ５８．７１％、Ｈ ８．１４％、Ｎ
５．９５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ₆、δｐｐｍ）：０．
８４（ｔ，３Ｈ，ａ）、１．２４（ｓ，２Ｈ×８，
ｂ）、１．４６（ｂｄ，２Ｈ，ｃ）、２．３２〜２．３
６（ｍ，２Ｈ，ｄ）、２．６３〜２．７２（m，２Ｈ×
２，ｅ、ｆ）、３．０１〜３．４３（ｍ，２Ｈ×２，
ｇ、ｈ）、３．５３（ｄ，２Ｈ，ｉ）、３．７０（ｄ，
２Ｈ，ｊ）、４．６５〜４．９０（ｍ，Ｈ×２，ｋ、
ｌ） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：２９３０，２８
７０ｃｍ^-1（νＣＨ₂、νＣＨ₃）、１７３０，１７０２
ｃｍ^-1（νＣ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ）、１６５６ｃｍ^-1（ν
Ｃ＝Ｏ、アシル基 −ＣＯＮ＜）、１６３０ｃｍ^-1（ν
Ｃ＝Ｏ、ラクタム −ＣＯＮ＜） （実施例４〜７）表１に示す置換エチレンジアミン−
Ｎ，Ｎ’−ジグルタル酸及び置換エチレンジアミン−
Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸を出発原料に用いて、表１に示す
最終生成物を、実施例１に記載する方法に準じて、それ
ぞれ記載される反応条件で合成、取得した。表１には、
収率、ならびに光学純度を併せて示す。

【００８５】

【表１】

【００８６】（実施例８）３つ口フラスコに、（Ｓ，
Ｓ）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸（ＥＤ
ＤＳ）２９．２ｇ（０．１モル）及び水８００ｍｌを入
れ、これにα-ヒドロキシカルボン酸として、（ｄ）−
リンゴ酸 ０．００１３ｇ（０．００００１モル）を添
加した。このスラリー状の反応液を、８０℃、６時間攪
拌しながら環化反応反応させた。開始後、６時間攪拌を
継続した時点で、溶解せず、スラリー状に残留している
（Ｓ，Ｓ）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸
はほとんどなくなった。

【００８７】反応終了後、反応液に水酸化ナトリウム水
溶液を加えて鉄をはずした後、銅を含む溶解液に溶解
し、銅錯体を形成させて液体クロマトグラフィー（カラ
ム；ＯＤＳ−２、波長；２５４nm、溶出液；銅を含む緩
衝液、分析温度；４０℃）により、目的生成物（Ｓ，
Ｓ）−１−（１，２−ジカルボキシエチル）−３−カル
ボキシメチル−ピペラジン−２−オン、ならびに逆マイ
ケル反応によりＳ，Ｓ−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−
ジコハク酸が分解し副生したＳ−エチレンジアミン−Ｎ
−コハク酸（ＥＤＭＳ）生成量を分析した。表２に、そ
の結果を示す。

【００８８】（実施例９〜１５）用いるα-ヒドロキシ
カルボン酸の種類と添加量を変えて、それ以外は実施例
８と同じ条件として反応を行なった。表２に、合成条件
のα-ヒドロキシカルボン酸の種類と添加量と、合成結
果を示す。

【００８９】

【表２】

【００９０】（比較例１）α-ヒドロキシカルボン酸を
添加しない以外は、実施例８と同じ条件として反応を行
なった。表３に、その結果を示す。

【００９１】（比較例２）α-ヒドロキシカルボン酸に
代えて、３５％塩酸を０．１０ｇ（０．００１モル）添
加した以外は、実施例８と同じ条件として反応を行なっ
た。表３にその結果を示す。

【００９２】

【表３】

【００９３】（実施例１６）ジャケットつきセパラブル
・フラスコに、（Ｓ，Ｓ）−エチレンジアミン−Ｎ，
Ｎ’−ジコハク酸２９．２ｇ（０．１モル）及びメタノ
ール１２８ｇを入れ、−５℃に冷却した。−５〜０℃に
なるように冷却しつつ、攪拌しながら塩化チオニル７
１．４ｇ（０．６ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液
温を室温に戻し、そのまま攪拌を３日間続けた。３日
後、析出した結晶をろ別し、酢酸エチルで３回洗浄し
た。その後、真空乾燥して、（Ｓ，Ｓ）−エチレンジア
ミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸の四メチルエステル・塩酸
塩を３８．３ｇ得た（９０．９％）。

【００９４】得られた（Ｓ，Ｓ）−エチレンジアミン−
Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸の四メチルエステル・塩酸塩３
８．３ｇを水１００ｍｌに溶解し、１０％水酸化リチウ
ム水溶液を加えてｐＨ５に調整した。この液を、５０℃
で８時間攪拌して、環化反応を行った。その後、１０％
水酸化リチウム水溶液を加えて、反応液のｐＨ１２〜１
３に調整しながら、４０℃で６時間加水分解を行った。
反応液を室温まで冷却した後、メタノールを２００ｍｌ
加え、析出した結晶をろ過した。さらに、ろ別した結晶
を、メタノールで洗浄した。真空乾燥を行い、（Ｓ，
Ｓ）−１−（１，２−ジカルボキシエチル）−３−カル
ボキシメチル−ピペラジン−２−オン ２２．７ｇ（収
率 ８２．５％）を得た。

【００９５】（実施例１７）（Ｓ，Ｓ）−エチレンジア
ミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸２．９２ｇ（０．０１モ
ル）を水４００ｍｌに溶解させ、これにα-ヒドロキシ
カルボン酸として、（ｄ）−リンゴ酸 ０．００１３ｇ
（０．００００１モル）を添加し、５０℃で陽イオン交
換樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ／オルガノ社
製：酸型）を充填したカラム（内径３ｃｍ×長さ２０ｃ
ｍで充填）に毎分２ｍｌで通過させて反応させた。

【００９６】陽イオン交換樹脂を通過した液の水分をエ
バポレータで蒸発させ、（Ｓ，Ｓ）−１−（１，２−ジ
カルボキシエチル）−３−カルボキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン１．９ｇを得た（収率 ６９％）。

【００９７】（実施例１８） 生分解性試験：表４に示す本発明の２−ピペラジノン誘
導体に関して、その生分解性をＯＥＣＤ化学品テストガ
イドラインに記載されている、活性汚泥を用いた生分解
性試験の方法である修正ＳＣＡＳ法で試験した。具体的
には、下記試験方法で、２８日間操作を行なった後の残
存率を表４に示す。

【００９８】（試験方法） （１）試験槽に活性汚泥混合液１５０ｍｌを仕込み、エ
アポンプにて曝気する。 （２）２３時間曝気を続けた後、曝気を止め、４５分間
汚泥を沈降させ、上澄み液１００ｍｌを除去する。 （３）試験槽には、静置廃水９５ｍｌと試験物質原液
（４００ｍｇ／ｌ）５ｍｌ、対照槽には静置廃水１００
ｍｌをそれぞれ仕込み曝気を再開する。 （４）前記（２）と（３）の操作を毎日繰り返し、上澄
み液をサンプリングし、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグ
ラフ）法及びＴＯＣ（溶存有機炭素）法で試験物質の残
存率を追跡する。

【００９９】

【表４】

【０１００】

【発明の効果】本発明の２−ピペラジノン誘導体は、２
−ピペラジノン環の３位にカルボキシエチル基、１位の
窒素原子上には１，３−ジヒドロキシプロピル基が置換
した新規な構造の２−ピペラジノン誘導体であり、分子
内にグルタミン酸ジペプチド骨格を内在する構造の特徴
を生かし、医薬、農薬、キレート剤、高分子化合物等の
原料として有用である。加えて、本発明の２−ピペラジ
ノン誘導体の製造方法を用いると、その２−ピペラジノ
ン環の形成などの反応では、水を溶媒に用いても、何ら
支障を生じることもなく、安全性の高い条件で、また、
効率的に目的の２−ピペラジノン誘導体を製造できる。
加えて、原料に、予め所望の絶対配置を有する光学異性
体を用いると、得られる２−ピペラジノン誘導体も、そ
の原料自体の絶対配置を保持するものとなり、上記の用
途に望まれる所望の２−ピペラジノン誘導体光学異性体
を高い光学純度で調製できる。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なり、それぞれ、水素原
   子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、又はヒドロキシル基が
   置換していてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のア
   ルキル基を示し、Ｒ³は、水素原子、ヒドロキシル基、
   スルホ基（−ＳＯ₃Ｈ）、又はヒドロキシル基、カルボ
   キシル基（−ＣＯＯＨ）、スルホ基のいずれかの基が置
   換していてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアル
   キル基、あるいは直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜２０のア
   ルキル基またはアルケニル基を持つアシル基を示す。）
   で表される２−ピペラジノン誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（２）： 【化２】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は同一又は異なり、それぞれ、水素原
   子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、又はヒドロキシル基が
   置換していてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のア
   ルキル基を示し、Ｒ⁶は、水素原子、ヒドロキシル基、
   スルホ基（−ＳＯ₃Ｈ）、これらヒドロキシル基、スル
   ホ基のいずれかの基が置換していてもよい直鎖又は分岐
   鎖の炭素数１〜６のアルキル基、あるいは直鎖又は分岐
   鎖の炭素数１〜２０のアルキル基またはアルケニル基を
   持つアシル基を示し、Ｒ⁷、Ｒ⁸は同一であり、それぞ
   れ、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−基を示す。）で表さ
   れる化合物またはその塩を、α-ヒドロキシカルボン酸
   の存在下、溶液またはスラリー状で環化させて、中間生
   成物として、下記一般式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸は、それぞれ、前記
   一般式（２）中のＲ⁴、Ｒ ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸と同一の基
   を示す。）で表される２−ピペラジノン誘導体を形成
   し、 更に、 Ｒ⁶が水素である場合、必要に応じて４位の窒素
   原子上に置換基を付加し、下記一般式（３）： 【化４】 （式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²、Ｒ¹³は、それぞれ、前記一
   般式（２）中のＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸と同一の基を示し、
   Ｒ¹¹は、水素原子、ヒドロキシル基、スルホ基（−ＳＯ
   ₃Ｈ）、又はヒドロキシル基、カルボキシル基（−ＣＯ
   ＯＨ）、スルホ基のいずれかの基が置換していてもよい
   直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、あるいは
   直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜２０のアルキル基またはア
   ルケニル基を持つアシル基を示し、Ｒ¹²、Ｒ¹³は同一で
   あり、それぞれ、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−基を示
   す。）で表される２−ピペラジノン誘導体に変換するこ
   とを特徴とする前記一般式（３）の２−ピペラジノン誘
   導体またはその塩の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項２に記載される一般式（２）で表
   される化合物またはその塩をエステル化して、得られる
   エステル体を、溶液またはスラリー状で環化させて、２
   −ピペラジノン環を形成したのち、導入されたエステル
   を加水分解することにより、請求項２に記載される一般
   式（Ｉ）で表される２−ピペラジノン誘導体を形成し、 更に、Ｒ⁶が水素である場合、必要に応じて４位の窒素
   原子上に置換基を付加し、前記一般式（３）で表される
   ２−ピペラジノン誘導体に変換することを特徴とする前
   記一般式（３）の２−ピペラジノン誘導体またはその塩
   の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（１）で表される２−ピペラジノ
   ン誘導体またはその塩において、Ｒ¹が水素原子である
   ことを特徴とする請求項１に記載の２−ピペラジノン誘
   導体またはその塩。
5. 【請求項５】 一般式（１）で表される２−ピペラジノ
   ン誘導体またはその塩において、Ｒ²が水素原子である
   ことを特徴とする請求項１または４に記載の２−ピペラ
   ジノン誘導体またはその塩。
6. 【請求項６】 一般式（１）で表される２−ピペラジノ
   ン誘導体またはその塩において、Ｒ³が水素原子である
   ことを特徴とする請求項１、４または５のいずれか１項
   に記載の２−ピペラジノン誘導体またはその塩。
7. 【請求項７】 一般式（１）で表される２−ピペラジノ
   ン誘導体またはその塩において、その分子内に含まれる
   不斉炭素がすべて（Ｓ）−配置であることを特徴とする
   請求項１、４−６のいずれか１項に記載の２−ピペラジ
   ノン誘導体またはその塩。
8. 【請求項８】 一般式（２）で表される化合物またはそ
   の塩において、Ｒ⁴が水素原子であることを特徴とする
   請求項２に記載の方法。
9. 【請求項９】 一般式（２）で表される化合物またはそ
   の塩において、Ｒ⁵が水素原子であることを特徴とする
   請求項２又は８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 一般式（２）で表される化合物または
    その塩において、Ｒ ⁶が水素原子であることを特徴とす
    る請求項２、８又は９のいずれか１項に記載の方法。
11. 【請求項１１】 一般式（２）で表される化合物または
    その塩において、その分子内に含まれる不斉炭素がすべ
    て（Ｓ）−配置であることを特徴とする請求項２、８−
    １０のいずれか１項に記載の方法。
12. 【請求項１２】 一般式（２）で表される化合物または
    その塩において、Ｒ ⁴が水素原子であることを特徴とす
    る請求項３に記載の方法。
13. 【請求項１３】 一般式（２）で表される化合物または
    その塩において、Ｒ ⁵が水素原子であることを特徴とす
    る請求項３又は１２の記載の方法。
14. 【請求項１４】 一般式（２）で表される化合物または
    その塩において、Ｒ ⁶が水素原子であることを特徴とす
    る請求項３、１２又は１３のいずれか１項に記載の方
    法。
15. 【請求項１５】 一般式（２）で表される化合物または
    その塩において、その分子内に含まれる不斉炭素がすべ
    て（Ｓ）−配置であることを特徴とする請求項３、１２
    −１４のいずれか１項記載の方法。
16. 【請求項１６】 分離精製用材料を充填又は備え付けた
    容器及び／またはカラム中で環化反応を行うことを特徴
    とする請求項２、８−１０のいずれか１項に記載の方
    法。
17. 【請求項１７】 分離精製用材料が、イオン交換樹脂、
    シリカゲル、アルミナ、フロリジル、セルロース、珪藻
    土、イオン交換膜からなる群のうち少なくとも一つであ
    ることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 環化反応後に実施するエステルの加水
    分解を、pH８〜１３．５の範囲で行うことを特徴とする
    請求項３、１２−１４のいずれか１項に記載の方法。