JP2002088070A - 新規ピペラジノン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬、農薬、キレート剤、高分子化合物等の
原料として有用な新規な２−ピペラジノン誘導体と、そ
の工業的な生産に利用できる、安全かつ効率的な２−ピ
ペラジノン誘導体の製造方法の提供。 【解決手段】 下記一般式（１）の２−ピペラジノン誘
導体あるいはその塩。 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一又は異なり、水素原子、ヒドロ
キシル基（−ＯＨ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、
又はヒドロキシル基、カルボキシル基のいずれかが置換
していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ³
は、水素原子、または、ヒドロキシル基、カルボキシル
基、スルホ基のいずれかが置換していてもよい炭素数１
〜６のアルキル基、あるいは炭素数１〜２０のアルキル
基またはアルケニル基を有するアシル基を示し、Ｒ
⁴は、ヒドロキシル基、カルボキシル基のいずれかが置
換している炭素数１〜６のアルキル基を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ピペラジノン誘導
体およびピペラジノン誘導体の製造方法に関し、より具
体的には、医薬、農薬、抗菌剤、キレート剤、高分子化
合物等の原料として有用な、少なくとも3位に置換基を
有する２−ピペラジノン誘導体、および少なくとも3位
に置換基を有する２−ピペラジノン誘導体の製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】下記一般式（６）：

【０００３】

【化１１】

【０００４】（式中、のカルボニル酸素以外に、〜
は未置換、または置換基が付加してもよい。）で表さ
れる２−ピペラジノン誘導体、その製法について記載す
る特許公報や文献は、これまでも、いくつか有る。

【０００５】たとえば、特開平９−３１５９７５号公報
には、２−ピペラジノン−１−酢酸誘導体が血小板凝集
抑制作用を有すことや２−ピペラジノン−１−酢酸誘導
体を含有した徐放性マイクロカプセルが記載され、ま
た、特開平９−２３５２３９号公報には、２−ピペラジ
ノン誘導体が細胞接着阻害作用を有すること、ならびに
２−ピペラジノン誘導体を含有した後発性白内障治療・
予防剤が開示されている。

【０００６】あるいは、特開平６−１６６７８９号公報
には、ヒンダード・ピペラジノンをポリマーの安定剤と
して使用することが記載されており、特開平７−２２４
０００号公報には、３，３，５，５−テトラメチル−２
−ピペラジノン誘導体をエステルの加水分解抑制方法に
おいて、エステルの加水分解抑制剤として使用すること
が開示されている。

【０００７】特開平７−５３５４８号公報には、下記一
般式（７）：

【０００８】

【化１２】

【０００９】（式中、Ｒａは、水素原子、あるいは場合
によりそれぞれ置換されていてもよいアルキル、シクロ
アルキル、モノシクロアルキルアルキル、ジシクロアル
キルアルキル、アリールまたはアリールアルキル基を示
し、Ｒｂは、水素原子またはアルキル基を示し、Ａｌｋ
は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のア
ルキル基を表す。）で示されるピペラジノン誘導体を中
間体原料として、それから合成される最終化合物が、糖
尿病、特にインシュリン非依存性糖尿病に有効なことが
開示されている。

【００１０】Ｚｈ．Ｎｅｏｒｇ． ｋｈｉｍ．， ３４
巻，３８１〜３８５（１９８９年）等には、下記式
（８）：

【００１１】

【化１３】

【００１２】で表される２−ピペラジノン誘導体、及び
これとニッケル、亜鉛、コバルト、銅などの各種金属と
のキレート化合物が記載され、そのキレート安定度定数
などのキレート性能も報告されている。

【００１３】２−ピペラジノン誘導体の製造方法は数多
く報告されているが、一般式（６）において、の位置
にカルボニル酸素があり、の窒素原子上は無置換で、
で表す３位に、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ス
ルホン酸基等を有する置換基が置換している２−ピペラ
ジノン誘導体はこれまでに得られていない。

【００１４】２−ピペラジノン誘導体の一般的な製造方
法として、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，３０巻，２７５〜２７６
（１９９３）には、エチレンジアミンにマレイン酸ジエ
チルを反応させて、３−カルボエトキシメチルピペラジ
ン−２−オン（３−（エトキシカルボニル）メチル−２
−ピペラジノン）を得る方法が記載されている。

【００１５】しかし、この合成方法では、一般式（６）
において、の位置（３位）にカルボン酸エステル基
（（エトキシカルボニル）メチル基）を有するピペラジ
ノン誘導体は得られるが、ヒドロキシル基、カルボキシ
ル基、スルホン酸基等の親水性基を有する置換基が３位
に置換している２−ピペラジノン誘導体は得られていな
い。

【００１６】また、２−ピペラジノン誘導体の合成法と
して、ピペラジノン環にアルキル鎖を導入する方法［Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５
巻，２５３３〜２５３６］、ジペプチド誘導体をエチレ
ングリコール・ビストリフラートで環化する方法なども
知られている［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６
２，１０１６］。

【００１７】なお、２−ピペラジノン環にアルキル鎖を
不斉導入する方法は、発ガン性が疑われている有機溶媒
ＨＭＰＡ（Hexamethylphosphoric Triamide）中で、発
火性のある強塩基ｔ−ＢｕＬｉを用いている。また、ジ
ペプチド誘導体をエチレングリコール・ビストリフラー
トで環化する方法は、無水溶媒中で水素化ナトリウムを
使用して、反応を行っている。この二つの手法ともに、
用いている試薬を考慮すると、安全性の面で一般的な工
業的製法には適さない方法といえる。

【００１８】また、特開平２−１２４８７３号公報に
は、Ｌ−アラニンエチルエステル・塩酸塩にシアン化ナ
トリウムとホルムアルデヒド溶液を作用させて、Ｎ−シ
アノメチル−Ｌ−アラニンエチルエステルを一旦調製
し、これをアンモニア、エタノール、ラネーニッケルと
共に水素圧下で環化反応させて、ピペラジン誘導体を製
造する方法が開示されている。しかし、この方法では、
一般式（６）のの位置（２位）がカルボニル酸素であ
る最終生成物は得られない。

【００１９】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，７６巻，１１３７
〜１１４０（１９５４）には、エタノール中、α−ブロ
モイソ吉草酸エチルとエチレンジアミンとを２０５〜２
１０℃まで加熱して反応させ、３−イソプロピル−２−
ピペラジノンを合成する例が記載されている。また、Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ，６２巻，１２０２〜１２０４（１
９４０）には、エチレンジアミンにα−クロロ酢酸エス
テルやα−ブロモ−ｎ−酪酸エステルを反応させて、得
られるＮ−モノ（カルボキシアルキル）置換エチレンジ
アミン誘導体を２００℃に加熱すると環化することが記
載されている。

【００２０】α−ブロモイソ吉草酸エチルを用いる方法
では、２００℃以上で反応しているため副反応が起こ
り、収率が低下しやすい上に、特殊な装置を必要とす
る。

【００２１】特開平７−２９１９４６号公報には、
（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンとを
反応させることを特徴とする（Ｓ）−３−低級アルキル
−２−ピペラジノンの製造方法が記載されている。さら
には、特開平７−５３５４８号公報には、Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミンまたはそのＮ置換体にクロロ
マレイン酸ジエチルを反応させて得られた化合物に、ハ
ロゲン化アルキルをさらに反応させた後、接触的脱ベン
ジル化および閉環反応を行わせ、２−ピペラジノン誘導
体を得る方法が記載されている。

【００２２】特開平７−２９１９４６号公報記載の方法
では、（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン酸アルキル
エステル、（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸アルキルエ
ステルや（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸アルキルエ
ステルが使われるが、これらの原料化合物は腐食性を有
す場合がある上、ハロゲン化物やトルエンスルホン酸な
どの腐食性の副生成物が生じる可能性がある。また、多
量の原料エチレンジアミンがトシル酸塩（トルエンスル
ホン酸塩）となり、この副生物を処理する必要が生じ
る。特開平７−５３５４８号公報の方法では、接触的脱
ベンジル化および閉環反応時の収率が６０％と低く、そ
れに伴い、全体の反応を通しての収率は、さらに低くな
る。

【００２３】以上のように、一般式（６）においての
位置がカルボニル酸素を持ち、で表される位置（４
位）の窒素上が無置換で、で表される位置（３位）に
ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホン酸基等を有
する置換基は置換している２−ピペラジノン誘導体はこ
れまでに得られていない。

【００２４】

【発明が解決しようとする課題】以上に紹介した通り、
２−ピペラジノン誘導体は、医薬、農薬、キレート剤、
高分子化合物等の原料として有用な化合物であるが、既
に合成方法が確立しているものは限られており、新規な
２−ピペラジノン誘導体とその合成方法、特には、工業
的な生産に適する安全性も高くまた効率のよい合成方法
の提案が望まれている。

【００２５】本発明は前記の課題を解決するもので、本
発明の目的は、医薬、農薬、キレート剤、高分子化合物
等の原料として有用な新規な２−ピペラジノン誘導体
と、その工業的な生産に利用できる、安全かつ効率的な
２−ピペラジノン誘導体の製造方法を提供することにあ
る。

【００２６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、新規な構造を有す
る２−ピペラジノン誘導体あるいはその塩を創製し、そ
れらは医薬、農薬、抗菌剤、キレート剤、高分子化合物
等の原料として有用な２−ピペラジノン誘導体であるこ
とを見出した。具体的には、従来、その製造に利用でき
る手法が報告されていない、少なくともヒドロキシル基
あるいはカルボキシル基が置換している直鎖又は分岐鎖
の炭素数１〜６のアルキル基が３位に置換している２−
ピペラジノン誘導体とその効率的で安全性の高い製造方
法を見出し、本発明を完成するに至った。

【００２７】すなわち、本発明の２−ピペラジノン誘導
体あるいはその塩は、下記一般式（１）：

【００２８】

【化１４】

【００２９】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なり、そ
れぞれ、水素原子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、カルボ
キシル基（−ＣＯＯＨ）、又はこれらヒドロキシル基、
カルボキシル基のいずれかの基が置換していてもよい直
鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ³
は、水素原子、または、ヒドロキシル基、カルボキシル
基、スルホ基のいずれかの基が置換していてもよい直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、あるいは直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜２０のアルキル基またはアルケ
ニル基を有するアシル基を示し、Ｒ⁴は、ヒドロキシル
基、カルボキシル基のいずれかの基が置換している直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表
される２−ピペラジノン誘導体あるいはその塩である。

【００３０】この一般式（１）で表される化合物または
その塩において、Ｒ¹が水素原子またはメチル基である
化合物が好ましい。また、一般式（１）で表される化合
物またはその塩において、Ｒ²は水素原子またはメチル
基、ヒドロキシル基（−ＯＨ）であることが好ましい。

【００３１】さらに、一般式（１）で表される化合物ま
たはその塩において、Ｒ¹が水素原子である化合物がよ
り好ましい。また、一般式（１）で表される化合物また
はその塩において、Ｒ²も水素原子であることがより好
ましい。

【００３２】加えて、一般式（１）で表される化合物ま
たはその塩において、Ｒ³が水素原子であることが好ま
しい。さらには、一般式（１）で表される化合物または
その塩において、Ｒ⁴がカルボキシメチル基またはヒド
ロキシメチル基であることが好ましい。

【００３３】一方、一般式（１）で表される化合物また
はその塩において、含まれる不斉炭素がすべて（Ｓ）−
配置である化合物とすることができる。あるいは、一般
式（１）で表される化合物またはその塩において、含ま
れる不斉炭素がすべて（Ｒ）−配置である化合物とする
ことができる。

【００３４】また、本発明の２−ピペラジノン誘導体を
製造する第一の方法は、下記一般式（２）：

【００３５】

【化１５】

【００３６】（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異なり、そ
れぞれ、水素原子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、カルボ
キシル基（−ＣＯＯＨ）、又はこれらヒドロキシル基、
カルボキシル基のいずれかの基が置換していてもよい直
鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で
表されるジアミン化合物またはその塩に、下記一般式
（３）：

【００３７】

【化１６】

【００３８】（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸は同一又は異なり、それ
ぞれ、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜１２のアルキル基を
示す。）で表されるフマル酸ジエステル及び／または下
記一般式（４）：

【００３９】

【化１７】

【００４０】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は同一又は異なり、そ
れぞれ直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜１２のアルキル基を
示す。）で表されるマレイン酸ジエステルを付加させ
て、第一の中間生成物として、一般式（２）のジアミン
化合物に由来する基Ｈ₂Ｎ−ＣＲ⁵−ＣＲ⁶−ＮＨ−また
はＨ₂Ｎ−ＣＲ⁶−ＣＲ⁵−ＮＨ−が２位に置換するブタ
ン二酸ジエステルを形成し、この第一の中間生成物中の
１位のエステル化カルボキシル基と前記２位上の置換基
中のアミノ基との間で縮合環化させ、２−ピペラジノン
環を構成させ、第二の中間生成物として、1位と４位の
窒素原子上には置換基を有さず、一般式（３）のフマル
酸ジエステルあるいは一般式（４）のマレイン酸ジエス
テルに由来する（アルコキシカルボニル）メチル基が３
位に置換する２−ピペラジノン誘導体を形成し、その
後、加水分解により、この第二の中間生成物中の２位の
（アルコキシカルボニル）メチル基をカルボキシメチル
基に変換して、第三の中間生成物として、1位と４位の
窒素原子上には置換基を有さず、カルボキシメチル基が
３位に置換する下記一般式（IIａ）：

【００４１】

【化１８】

【００４２】または一般式（IIｂ）：

【００４３】

【化１９】

【００４４】（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記一般式（１）
中のＲ⁵及びＲ⁶と同一の基を示す。）で表される２−ピ
ペラジノン誘導体を形成し、更に、前記第三の中間生成
物に対して、必要に応じて４位の窒素原子上に置換基を
付加し、下記一般式（Ｉａ）：

【００４５】

【化２０】

【００４６】または一般式（Ｉｂ）：

【００４７】

【化２１】

【００４８】（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記一般式（２）
中のＲ⁵及びＲ⁶と同一の基を示し、Ｒ ²¹は、水素原子、
または、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基の
いずれかの基が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖の炭
素数１〜６のアルキル基、あるいは直鎖又は分岐鎖の炭
素数１〜２０のアルキル基またはアルケニル基を有する
アシル基を示す。）で表される２−ピペラジノン誘導体
とすることを特徴とする２−ピペラジノン誘導体の製造
方法である。

【００４９】その際、一般式（２）で表されるジアミン
化合物またはその塩において、Ｒ⁵が水素原子またはメ
チル基であることが好ましい。また、一般式（２）で表
されるジアミン化合物またはその塩において、Ｒ⁶は水
素原子またはメチル基、ヒドロキシル基（−ＯＨ）であ
ることが好ましい。

【００５０】一般式（２）で表されるジアミン化合物ま
たはその塩において、Ｒ⁵が水素原子であることがより
好ましい。また、一般式（２）で表されるジアミン化合
物またはその塩において、Ｒ⁶も水素原子であることが
より好ましい。

【００５１】なお、一般式（２）で表されるジアミン化
合物またはその塩において、含まれる不斉炭素がすべて
（Ｓ）−配置である化合物を用いることができる。ある
いは、一般式（２）で表されるジアミン化合物またはそ
の塩において、含まれる不斉炭素がすべて（Ｒ）−配置
である化合物を用いることができる。

【００５２】さらに、本発明の２−ピペラジノン誘導体
を製造する第二の方法は、下記一般式（５）：

【００５３】

【化２２】

【００５４】（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は同一又は異なり、
それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、カル
ボキシル基（−ＣＯＯＨ）、これらヒドロキシル基、カ
ルボキシル基のいずれかの基が置換していてもよい直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ
¹³は、水素原子、または、ヒドロキシル基、カルボキシ
ル基、スルホ基いずれかの基が置換していてもよい直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、あるいは直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜２０のアルキル基またはアルケ
ニル基を有するアシル基を示し、Ｒ¹⁴は、ヒドロキシル
基、カルボキシル基のいずれかの基が置換している直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表
されるＮ−置換α−アミノ酸またはその塩を、水または
有機溶媒中にて処理し、α位のアミノ基上の置換基中の
アミノ基（−ＮＨ₂）と１位のカルボキシル基（−ＣＯ
ＯＨ）との間で縮合環化反応させ、下記一般式（II
I）：

【００５５】

【化２３】

【００５６】（式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は、それ
ぞれ、前記一般式（５）中のＲ¹¹、Ｒ ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴と
同一の基を示す。）で表される２−ピペラジノン誘導体
とすることを特徴とする２−ピペラジノン誘導体の製造
方法である。

【００５７】その際、一般式（５）で表されるＮ−置換
α−アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹¹が水素原子ま
たはメチル基であることが好ましい。また、一般式
（５）で表されるＮ−置換α−アミノ酸またはその塩に
おいて、Ｒ¹²は水素原子またはメチル基、ヒドロキシル
基（−ＯＨ）であることが好ましい。

【００５８】一般式（５）で表されるＮ−置換α−アミ
ノ酸またはその塩において、Ｒ¹¹が水素原子であること
がより好ましい。また、一般式（５）で表されるＮ−置
換α−アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹²も水素原子
であることがより好ましい。

【００５９】加えて、一般式（５）で表されるＮ−置換
α−アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹³が水素原子で
あることが好ましい。さらには、一般式（５）で表され
るＮ−置換α−アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹⁴が
カルボキシメチル基またはヒドロキシメチル基であるこ
とが好ましい。

【００６０】なお、一般式（５）で表されるＮ−置換α
−アミノ酸またはその塩において、含まれる不斉炭素が
すべて（Ｓ）−配置である化合物を用いることができ
る。あるいは、一般式（５）で表されるＮ−置換α−ア
ミノ酸またはその塩において、含まれる不斉炭素がすべ
て（Ｒ）−配置である化合物を用いることができる。

【００６１】本発明の第一の製造方法では、縮合環化に
よる２−ピペラジノン環の構成後、エステルの加水分解
を、pH８〜１３．５の範囲で行うことが望ましい。

【００６２】本発明の第二の製造方法では、α−ヒドロ
キシカルボン酸の存在下、縮合環化反応を行うことが好
ましい。また、本発明の第二の製造方法では、縮合環化
反応を、分離精製用材料を充填又は備え付けた容器及び
／またはカラム中で行うこともできる。その時、用いる
分離精製用材料は、イオン交換樹脂、シリカゲル、アル
ミナ、フロリジル、セルロース、珪藻土、イオン交換膜
からなる群のうちから選択される少なくとも一つである
ことが望ましい。

【００６３】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳しく説明する。

【００６４】一般式（１）で表される２−ピペラジノン
誘導体またはその塩において、Ｒ¹〜Ｒ⁴で表される置換
基は、原料由来のものであっても、あるいは、一旦置換
基を有さない２−ピペラジノン誘導体またはその塩を合
成した後、所定の置換基を付加させたものであってもよ
い。２−ピペラジノン環に置換基を付加する方法として
は、既知の方法が使用され、例えば、ハロゲン化アルキ
ルや２−クロロエタノール、２−クロロエタンスルホン
酸、塩化ラウロイルなどのハロゲン化物を反応させる方
法などがあげられる。

【００６５】一般式（１）中、Ｒ¹〜Ｒ²における、ヒド
ロキシル基、カルボキシル基が置換していてもよい直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペン
チル基などの基が挙げられる。また、その上にヒドロキ
シル基、カルボキシル基のいずれかが置換した直鎖又は
分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基は、これらアルキル
基に由来する、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアル
キル基などとなっている。

【００６６】一般式（１）中、Ｒ³における、ヒドロキ
シル基、カルボキシル基、スルホ基が置換していてもよ
い直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、
イソペンチル基などの基が挙げられる。また、その上に
ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基のいずれか
が置換した直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基
は、これらアルキル基に由来する、ヒドロキシアルキル
基、カルボキシアルキル基、スルホアルキル基などとな
っている。

【００６７】また、Ｒ³における、直鎖もしくは分岐鎖
の炭素数１〜２０のアルキル基またはアルケニル基を持
つアシル基は、Ｒ−ＣＯ−またはＲ−ＳＯ₂−の形態を
とり、その例としては、ｎ−ノナノイル基（CH₃−（C
H₂）₇−CO−）、ｎ−デカノイル基（CH₃−（CH₂）₈−CO
−）、ラウロイル基（CH₃−（CH₂）₁₀−CO−）、ミリス
トイル基（CH₃−（CH₂）₁₂−CO−）、パルミトイル基
（CH₃−（CH₂）₁₄−CO−）、ステアロイル基（CH₃−（C
H₂）₁₆−CO−）、オレオイル基（cis−CH₃−（CH ₂）₇−
CH＝CH−（CH₂）₇−CO−）等が挙げられる。

【００６８】本発明の２−ピペラジノン誘導体またはそ
の塩では、生体内などにおける誘導体の安定性の点か
ら、一般式（１）中のＲ¹、Ｒ²は、水素原子、メチル
基、エチル基、ヒドロキシル基、２−ヒドロキシエチル
基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基等が好ま
しく、Ｒ¹、Ｒ²は、いずれかは水素原子であることがよ
り好ましい。なかでも、Ｒ¹が水素原子またはメチル基
であり、Ｒ²は水素原子またはメチル基、ヒドロキシル
基（−ＯＨ）であることがより好ましい。加えて、
Ｒ ¹、Ｒ²が、ともに水素原子であると、一層好ましい。

【００６９】一般式（１）中のＲ³は、安定性の点から
は、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシル基、
２−ヒドロキシエチル基、カルボキシメチル基、カルボ
キシエチル基、スルホメチル基（−ＣＨ₂−ＳＯ₃Ｈ）、
スルホエチル基（−Ｃ₂Ｈ₄−ＳＯ₃Ｈ）、ｎ−ノナノイ
ル基、ｎ−デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル
基、ステアロイル基が好ましい。また、医薬品等の原料
として使用される場合、種々のＮ−置換体を調製する目
的から、Ｒ³を水素原子とすることが好ましい。

【００７０】一般式（１）中のＲ⁴における、その上に
ヒドロキシル基、カルボキシル基が置換する、直鎖又は
分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペンチ
ル基などの基が挙げられる。なお、Ｒ⁴には、誘導体の
安定性の点から、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシ
エチル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル
基等が好ましく、さらに、カルボキシメチル基またはヒ
ドロキシメチル基がより好ましい。

【００７１】本発明のピペラジノン誘導体またはその塩
では、一つまたは複数の不斉炭素を有している場合、数
種の光学異性体が存在することになる。いずれの光学異
性体も、用途に応じては、単独もしくは混合して使用す
ることができる。通常、分子内に含まれる全ての不斉炭
素において、Ｓ−配置をとる誘導体が、生分解性に優れ
るので、医薬品やその原料など、生分解性を要する用途
に特に好ましい。

【００７２】本発明の２−ピペラジノン誘導体またはそ
の塩において、例えば、一般式（１）のＲ⁴がカルボキ
シメチル基である一群の２−ピペラジノン誘導体につい
ては、下記一般式（２）：

【００７３】

【化２４】

【００７４】（式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異なり、水
素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、あるいはヒ
ドロキシル基、カルボキシル基のいずれかの基が置換し
ていてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル
基を示す。）で表されるジアミン化合物と、下記一般式
（３）：

【００７５】

【化２５】

【００７６】（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸は同一又は異なり、直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜１２のアルキル基を示す。）で
表されるフマル酸ジエステル及び／または下記一般式
（４）：

【００７７】

【化２６】

【００７８】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は同一又は異なり直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜１２のアルキル基を示す。）で
表されるマレイン酸ジエステルとを反応させ、α，β−
不飽和結合へのジアミンの求核的付加反応によりアミノ
化を起こさせ、Ｎ−置換−２−アミノブタン二酸ジエス
テル型の中間生成物とし、次いで、この中間生成物にお
いて、１位のエステル化されているカルボキシル基と、
一般式（２）のジアミン化合物に由来するアミノ基との
間で縮合させてアミド結合を形成し、環化させた後、得
られる２−ピペラジノン環上、３位の置換基として残っ
ている、一般式（３）のフマル酸ジエステルあるいは一
般式（４）のマレイン酸ジエステルに由来するエステル
を加水分解して、カルボキシメチル基とすることによっ
て製造できる。

【００７９】前記の反応では、溶液中で反応を行うと、
アミンの付加反応後、分子間でのアミド結合の形成は起
こらず、Ｎ−置換−２−アミノブタン二酸ジエステルに
おいて、一般式（２）のジアミン化合物に由来するアミ
ノ基に対して、７員環を形成する配置しかとれない４位
のカルボン酸エステル基ではなく、６員環を形成する配
置となる1位のカルボン酸エステル基が選択的に反応
し、分子内アミド結合が生成する。

【００８０】このジアミンの付加反応により、中間生成
物として、Ｎ−置換−２−アミノブタン二酸ジエステル
を形成する本発明の第一の製造方法において、原料とし
て用いる一般式（２）〜（４）の化合物は、市販のも
の、ならびにその誘導体を使用することができる。な
お、一般式（３）のフマル酸ジエステルあるいは一般式
（４）のマレイン酸ジエステルにおいて、そのエステル
は最終的に加水分解して除去されるので、Ｒ⁷とＲ⁸、な
らびにＲ⁹とＲ¹⁰は、その種類は特には制限はないもの
である。また、生成した４位の窒素原子上に置換基を有
さない２−ピペラジノン誘導体またはその塩に、水また
は有機溶媒中で、アルカリ金属水酸化物や三級アミンな
どの塩基の存在下、ハロゲン化アルキルや２−クロロエ
タノール、２−クロロエタンスルホン酸、塩化ラウロイ
ルなどのハロゲン化物を反応させることにより、４位の
窒素に置換基を導入することが可能になる。一般にアミ
ドは誘起効果と共鳴効果とにより窒素から電子が吸引さ
れるため、アミンよりもずっと塩基性が弱く、付加反応
が生じにくい。上記反応を比較的低い温度、弱塩基性領
域で行うことにより、１位の窒素を置換することなく、
４位の窒素のみ置換することができる。

【００８１】一般式（２）中のＲ⁵及びＲ⁶において、ヒ
ドロキシル基、カルボキシル基が置換していてもよい直
鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソ
ペンチル基などの基が挙げられる。

【００８２】一般式（２）中、Ｒ⁵〜Ｒ⁶における、ヒド
ロキシル基、カルボキシル基が置換していてもよい直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、イソペン
チル基などの基が挙げられる。また、 その上にヒドロ
キシル基、カルボキシル基のいずれかが置換した直鎖又
は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基は、これらアルキ
ル基に由来する、ヒドロキシアルキル基、カルボキシア
ルキル基などとなっている。

【００８３】生成した一般式（Ｉ）の２−ピペラジノン
誘導体またはその塩の、生体内などにおける誘導体の安
定性の点から、一般式（２）中のＲ⁵、Ｒ⁶は、水素原
子、メチル基、エチル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ
エチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基等
が好ましく、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、いずれかは水素原子であるこ
とがより好ましい。なかでも、Ｒ⁵が水素原子またはメ
チル基であり、Ｒ⁶は水素原子またはメチル基、ヒドロ
キシル基（−ＯＨ）であることがより好ましい。加え
て、Ｒ⁵、Ｒ⁶が、ともに水素原子であると、一層好まし
い。

【００８４】この一般式（２）のジアミン化合物の例と
しては、エチレンジアミン、１，２−プロパンジアミ
ン、２，３−ブタンジアミン、１−ヒドロキシ−エチレ
ンジアミン、１−ヒドロキシメチル−エチレンジアミ
ン、１−ヒドロキシエチル−エチレンジアミン、１，２
−プロパンジアミン等が挙げられる。反応性や目的物選
択性の点から、エチレンジアミン、１，２−プロパンジ
アミンなどが好ましい。また、これらのジアミン化合物
は、既知の方法でＮ−置換アミンとして、上記の反応と
同様な経路に従い、２−ピペラジノン環の形成を行うこ
ともできる。

【００８５】一般式（２）で表されるジアミン化合物
が、ひとつまたは複数の不斉炭素を有している場合、数
種の光学異性体が存在する。いずれの光学異性体を用い
ても、上記の２−ピペラジノン環を形成する過程におい
て、一般式（２）のジアミン化合物に含まれる不斉炭素
上の絶対配置は保持される。一般式（２）のジアミン化
合物において、最終生成物に求められる絶対配置に応じ
て、その光学異性体を単独もしくは混合して使用でき
る。なお、製造の際、発生する未反応残留分、あるい
は、副生成物を微生物を利用して分解処理する場合、生
分解性の観点では、Ｓ体の不斉炭素を有する化合物が好
ましく、より生分解性に優れるすべての不斉炭素がＳ体
である化合物を用いると、特に好ましい。

【００８６】一般式（３）または一般式（４）の２−ブ
テン二酸ジエステルにおいて、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰の直鎖アルキ
ル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基な
どの基を挙げることができ、また分岐鎖アルキル基とし
ては、メチルヘキシル基、エチルヘキシル基、メチルヘ
プチル基、エチルヘプチル基、メチルノニル基、メチル
ウンデシル基などの基を挙げることができる。例えば、
上記の分子内アミド結合の形成による環化反応におけ
る、その反応性ならびに収率を考慮すると、鎖長が短
く、また、立体障害を引き起こすことのないものを選択
すると好ましい。加えて、対称的なジエステルとするこ
とが望ましい。従って、一般式（３）のフマル酸ジエス
テルにおいては、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル
が好ましく、一般式（４）のマレイン酸ジエステルにお
いては、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチルが好
ましい。

【００８７】一般式（２）で表されるジアミン化合物
を、一般式（３）及び／または一般式（４）で表される
２−ブテン二酸ジエステルに一分子付加させ、環化させ
る反応では、一般式（２）で表されるジアミン化合物に
対し、一般式（３）及び／または一般式（４）で表され
る２−ブテン二酸ジエステルを０．１倍モル以上使用す
れば良いが、収率の点から０．５〜５倍モルが好まし
く、さらに１．２〜２倍モルが好ましい。

【００８８】この反応は、原料が液体ならば無溶媒でも
進行するが、収率や原料化合物が固体である場合の反応
性の点から、溶媒の存在化で溶液またはスラリーの状態
で反応を行うことが好ましい。例えば、後半の環化反応
においては、Ｎ−置換−２−アミノブタン二酸ジエステ
ルにおいて、一般式（２）のジアミン化合物に由来する
アミノ基に対して、1位のカルボン酸エステル基が６員
環を形成する配置をとる必要があり、溶媒中において反
応を行うと、この配置を容易に達成できる。溶媒として
は、水または有機溶媒が利用される。利用可能な有機溶
媒の例としては、アセトアミド、ホルムアミド、Ｎ−メ
チルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルフォキシド、クレゾール、フェノール、キシ
レノール、アセトン、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、エチレングリコール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン、γ−ブチルラクト
ン、スルホラン、シクロヘキサノン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチル
エーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、
トリエチレングリコールジエチルエーテル、メチルエチ
ルケトン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
トリエチルアミン等が挙げられる。好ましい溶媒とし
て、水、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフランなどを挙げることがで
き、ながでも、アセトン、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフランなどがより好ましい。これらの溶媒
は、二種以上を混合して使用しても良い。

【００８９】上記の付加及び環化反応における溶媒の量
は、一般式（２）のジアミン化合物に対して、重量で１
〜１００倍、好ましくは、３〜３０倍の範囲に選択する
ことが好ましい。一般式（２）のジアミン化合物は、予
め溶媒に溶解または懸濁して使用することが好ましい。
また、一般式（３）及び／または一般式（４）で表され
る−ブテン二酸ジエステルも、予め溶媒に溶解または懸
濁して使用することが好ましい。

【００９０】この付加及び環化反応は無触媒でも進行す
るが、例えば、環化反応のアミド結合形成などは、酸や
塩基を共存させると反応が早く進行する場合がある。こ
の反応触媒として機能する酸としては、有機酸や無機
酸、酸性アミノ酸などの酸性物質が使用され、また、塩
基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属
水酸化物、アミン、アンモニアなどの塩基性物質などが
使用される。目的物の選択性の点から、塩基を添加する
と好ましく、例えば、原料ジアミン化合物自体、あるい
はトリエチルアミンなどの第三級アミン類などの有機塩
基がより好ましい。ただし、付加反応において、原料ジ
アミン化合物と競合するものは除く。

【００９１】触媒の使用量は、一般式（２）で表される
ジアミン化合物に対し、０．００１倍モル以上が好まし
く、反応性の点から０．０１倍〜１０倍モルの範囲に選
択することが好ましい。

【００９２】付加反応ならびに環化反応の反応温度は、
−２０〜１２０℃、好ましくは２０〜８０℃の範囲に選
択する。これの範囲より反応温度が低い場合、反応が完
結するまで時間がかかり、これの範囲より温度を高くす
る場合、一旦形成された２−ピペラジノン環の開環反応
が生じたり、あるいは、分子間でアミド結合を形成した
副生成物などの生成量が増えるなどの理由で収率が低下
する。

【００９３】環化反応後、エステルの加水分解において
は、反応に消費される水が溶媒として使用されるが、有
機溶媒と混合、混和させて使用しても良い。

【００９４】加水分解の条件によっては、エステルだけ
ではなくアミド結合も加水分解されることがあるが、本
発明者らは、pH８〜１３．５、好ましくはpH１０〜１３
で加水分解することにより、エステルの加水分解のみが
選択的に進行し、目的生成物が効率良く得られることを
見出した。これの範囲より低いpHでは、エステルの加水
分解が進行しなかったり、酸無水物などの副生成物が生
成する。また、これの範囲より高いpHでは、アミド結合
の加水分解も引き起こされ、２−ピペラジノン環の開環
が起こる。なお、一般に、ｐＨ調整には、アルカリ金属
水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アミン、アンモ
ニアなどの塩基性物質、あるいは、有機酸や無機酸、酸
性アミノ酸などの酸性物質が使用される。本発明におい
ては、塩基性物質としてはアルカリ金属水酸化物、酸性
物質としては無機酸が好ましく、さらに塩基性物質とし
ては水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、酸性物質とし
ては塩酸や硫酸が好ましい。

【００９５】エステル加水分解の反応温度は、１０〜１
００℃、好ましくは３０〜６０℃の範囲に選択する。こ
の範囲より反応温度が低い場合、反応が完結するまで時
間がかかり、一方、この範囲より温度を高くする場合、
アミド結合の加水分解も加速され、開環反応が生じた
り、分解による副生成物量が増えるなどの理由で収率が
低下する。

【００９６】上述した第一の方法に加えて、本発明の２
−ピペラジノン誘導体は、下記一般式（５）：

【００９７】

【化２７】

【００９８】（式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は同一又は異なり、
それぞれ、水素原子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、カル
ボキシル基（−ＣＯＯＨ）、これらヒドロキシル基、カ
ルボキシル基のいずれかの基が置換していてもよい直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ
¹³は、水素原子、または、ヒドロキシル基、カルボキシ
ル基、スルホ基いずれかの基が置換していてもよい直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、あるいは直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜２０のアルキル基またはアルケ
ニル基を有するアシル基を示し、Ｒ¹⁴は、ヒドロキシル
基、カルボキシル基、スルホ基のいずれかの基が置換し
ている直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示
す。）で表されるＮ−置換α−アミノ酸を水または有機
溶媒中にて環化反応させる方法でも製造できる。

【００９９】この本発明の第二の製造方法において、原
料として用いる一般式（５）で表されるＮ−置換α−ア
ミノ酸は、市販のもの、ならびにその誘導体を使用する
ことができる。

【０１００】一般式（５）中のＲ¹¹、Ｒ¹²あるいはＲ¹³
における、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基
が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６の
アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル
基、イソブチル基、イソペンチルなどの基が挙げられ
る。

【０１０１】生成した一般式（ＩＶ）の２−ピペラジノ
ン誘導体またはその塩の、生体内などにおける誘導体の
安定性の点から、一般式（５）中のＲ¹¹、Ｒ¹²は、水素
原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシル基、ヒドロキ
シエチル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基
等が好ましく、Ｒ¹¹、Ｒ¹²は、いずれかは水素原子であ
ることがより好ましい。なかでも、Ｒ¹¹が水素原子また
はメチル基であり、Ｒ¹²は水素原子またはメチル基、ヒ
ドロキシル基（−ＯＨ）であることがより好ましい。加
えて、Ｒ⁵、Ｒ⁶が、ともに水素原子であると、一層好ま
しい。

【０１０２】Ｒ¹³における、直鎖もしくは分岐鎖の炭素
数１〜２０のアルキル基またはアルケニル基を持つアシ
ル基は、Ｒ−ＣＯ−またはＲ−ＳＯ₂−の形態をとり、
その例としては、ｎ−ノナノイル基、ｎ−デカノイル
基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、
ステアロイル基、オレオイル基等が挙げられる。

【０１０３】一般式（５）のＮ−置換α−アミノ酸は、
対応するα−アミノ酸に１−メチル−２−クロロエチル
アミンや２−クロロエチルアミンなどのアルキルアミン
のハロゲン化物を反応させる方法、あるいは、エチレン
ジアミンや１，２−プロパンジアミン等のジアミン化合
物とマレイン酸やフマル酸などのα，β−不飽和カルボ
ン酸化合物などとを反応させ、求核的付加反応により、
α，β−不飽和結合にアミノ化を図ることにより得られ
る。加えて、得られたＮ−置換α−アミノ酸に、２−ク
ロロエタノール、ハロゲン化アルキルや２−クロロエタ
ンスルホン酸、塩化ラウロイルなどの試薬を反応させる
方法、あるいは、α−アミノ酸に２−クロロエタノー
ル、ハロゲン化アルキルや２−クロロエタンスルホン
酸、塩化ラウロイルなどの試薬を反応させてＮ−モノ置
換誘導体化し、更に、２−クロロエチルアミンなどを、
そのイミノ基に反応させるなどの方法で、目的とする構
造を有する、一般式（５）のＮ−置換α−アミノ酸を調
製できる。

【０１０４】一般式（５）で表されるＮ−置換α−アミ
ノ酸またはその塩において、Ｒ¹¹が水素原子であること
がより好ましい。また、一般式（５）で表されるＮ−置
換α−アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹²も水素原子
であることがより好ましい。

【０１０５】加えて、一般式（５）で表されるＮ−置換
α−アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹³が水素原子で
あることが好ましい。さらには、一般式（５）で表され
るＮ−置換α−アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹⁴が
カルボキシメチル基またはヒドロキシメチル基であるこ
とが好ましい。

【０１０６】なお、一般式（５）で表されるＮ−置換α
−アミノ酸またはその塩において、含まれる不斉炭素が
すべて（Ｓ）−配置である化合物を用いることができ
る。あるいは、一般式（５）で表されるＮ−置換α−ア
ミノ酸またはその塩において、含まれる不斉炭素がすべ
て（Ｒ）−配置である化合物を用いることができる。一
般式（５）のＮ−置換α−アミノ酸の例としては、Ｎ−
置換アスパラギン酸誘導体である、エチレンジアミン−
Ｎ−コハク酸、エチレンジアミン−Ｎ−メチル−Ｎ−コ
ハク酸、エチレンジアミン−Ｎ−エチル−Ｎ−コハク
酸、エチレンジアミン−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−コハク
酸、エチレンジアミン−Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−コハク
酸、エチレンジアミン−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−コハク
酸、エチレンジアミン−Ｎ−（２−エタノール）−Ｎ−
コハク酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ−コハク酸、
１，２−プロパンジアミン−Ｎ−メチル―Ｎ−コハク
酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ−エチル−Ｎ−コハ
ク酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−コハク酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ−ｎ−プ
ロピル−Ｎ−コハク酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ
−ｎ−ブチル−Ｎ−コハク酸、１，２−プロパンジアミ
ン−Ｎ−（２−エタノール）−Ｎ−コハク酸、１−ヒド
ロキシ−１，２−エチレンジアミン−Ｎ−コハク酸な
ど、また、Ｎ−置換グルタミン酸誘導体である、エチレ
ンジアミン−Ｎ−グルタル酸、エチレンジアミン−Ｎ−
メチル−Ｎ−グルタル酸、エチレンジアミン−Ｎ−エチ
ル−Ｎ−グルタル酸、エチレンジアミン−Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−グルタル酸、エチレンジアミン−Ｎ−ｎ−プ
ロピル−Ｎ−グルタル酸、エチレンジアミン−Ｎ−ｎ−
ブチル−Ｎ−グルタル酸、エチレンジアミン−Ｎ−（２
−エタノール）−Ｎ−グルタル酸、１，２−プロパンジ
アミン−Ｎ−グルタル酸、１，２−プロパンジアミン−
Ｎ−メチル―Ｎ−グルタル酸、１，２−プロパンジアミ
ン−Ｎ−エチル−Ｎ−グルタル酸、１，２−プロパンジ
アミン−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−グルタル酸、１，２−
プロパンジアミン−Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−グルタル
酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−
グルタル酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ−（２−エ
タノール）−Ｎ−グルタル酸、１，２−エチレンジアミ
ン−１−ベンジル−Ｎ−グルタル酸、１−ヒドロキシ−
１，２−エチレンジアミン−Ｎ−グルタル酸など、Ｎ−
置換セリン誘導体である、 Ｎ−（２−アミノ−プロピ
ル）セリン、 Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−アミノエチ
ル）セリン、Ｎ−（２−アミノエチル）セリンなど、な
らびにこれらのエステル等が挙げられる。その反応性や
環化反応における目的生成物の選択性の点から、エチレ
ンジアミン−Ｎ−コハク酸、エチレンジアミン−Ｎ−メ
チル−Ｎ−コハク酸、エチレンジアミン−Ｎ−エチル−
Ｎ−コハク酸、１，２−プロパンジアミン−Ｎ−コハク
酸及びこれらのエステルなどが好ましく、さらにエチレ
ンジアミン−Ｎ−コハク酸、１，２−プロパンジアミン
−Ｎ−コハク酸及びこれらのエステルなどが好ましい。
なお、一般式（５）のＮ−置換α−アミノ酸のエステル
を用いて反応を行うことで、２−ピペラジノン環を形成
した場合、その後、置換基上に残るエステルを上で説明
した条件において、加水分解することが好ましい。

【０１０７】一般式（５）のＮ−置換α−アミノ酸を塩
の状態で使用する場合、アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩などの状態で使用できる。

【０１０８】一般式（５）の化合物は、一つまたは複数
の不斉炭素を有している場合、数種の光学異性体が存在
する。この第二の製造方法では、分子内のアミノ基とカ
ルボキシル基の反応において、前記の不斉炭素の絶対配
置は保持される。従って、目的とする最終生成物におい
て要求される絶対配置に応じて、いずれかの光学異性体
も単独、もしくは混合して使用できる。なお、製造の
際、発生する未反応残留分、あるいは、副生成物を微生
物を利用して分解処理する場合、生分解性の観点では、
Ｓ体の不斉炭素を有する化合物が好ましく、より生分解
性に優れるすべての不斉炭素がＳ体である化合物を用い
ると、特に好ましい。

【０１０９】一般式（５）で表されるＮ−置換α−アミ
ノ酸は、それ自体液体であれば無溶媒でもアミド結合形
成反応は進行するが、化合物を溶媒中で環化させる反応
は、収率や目的物の選択性、加えて、このＮ−置換α−
アミノ酸自体が固体である場合の反応性の点から、本発
明の第二の方法では、環化反応を溶媒の存在下で溶液ま
たはスラリーの状態で反応を行うとよい。利用可能な溶
媒としては、水，アセトアミド、ホルムアミド、Ｎ−メ
チルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルフォキシド、クレゾール、フェノール、キシ
レノール、アセトン、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、エチレングリコール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン、γ−ブチルラクト
ン、スルホラン、シクロヘキサノン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチル
エーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、
トリエチレングリコールジエチルエーテル、メチルエチ
ルケトン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
トリエチルアミン等が挙げられる。溶媒として、水、ホ
ルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、アセトン、メタノール、エタノール、
プロパノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラ
ン、ピリジン、トリエチルアミンなどを利用することが
好ましく、さらに、水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ピリジン、トリエチルアミンなどを用いるこ
とがより好ましい。これらの溶媒は、混合して使用して
も良い。

【０１１０】本発明の第二の製造方法における溶媒の量
は、一般式（５）のＮ−置換α−アミノ酸に対して重量
で１倍以上、好ましくは５〜１００００倍、さらに好ま
しくは１０〜１０００倍の範囲に選択される。反応は分
子内で起こるため、溶媒が多くとも本質的な問題はない
が、経済的でなく、一方、溶媒の量が少ない場合、分子
間での縮合反応が生じやすく、前記の範囲とすることが
好ましい。

【０１１１】この第二の製造方法の反応では、分子内ア
ミノ基と分子内カルボキシル基とが反応し、アミド結合
が生成して環化する。なお、既知の方法でエステル化
し、アルキルエステル化されたカルボキシル基とアミノ
基との間で、同様な反応を行なわせることにより反応性
が向上する場合がある。

【０１１２】前記アミド結合の生成による縮合（環化）
反応は無触媒でも進行するが、反応促進作用・触媒作用
を示す添加物として、酸や塩基を共存させたほうが反応
が早く進行する。通常、反応促進作用・触媒作用を示す
物質となる、酸としては、有機酸や無機酸、酸性アミノ
酸などの酸性物質が使用され、また、塩基としては、ア
ルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アミ
ン、アンモニアなどの塩基性物質などが使用される。本
発明においては、目的物の選択性の点から、酸として
は、カルボキシル基を有する有機酸が好ましく、塩基と
しては、一般式（５）のＮ−置換α−アミノ酸の調製に
利用した原料ジアミン化合物自体、あるいはトリエチル
アミンなどの第三級アミンが好ましい。さらに、カルボ
キシル基を有する有機酸のなかでも、例えば、α−ヒド
ロキシカルボン酸である、リンゴ酸（２−ヒドロキシブ
タン二酸）、グリコール酸（ヒドロキシ酢酸）などのα
−ヒドロキシカルボン酸が好ましい。

【０１１３】前記の反応促進作用・触媒作用を示す物質
の使用量は、一般式（５）で表されるＮ−置換α−アミ
ノ酸に対し、０．００１倍モル以上が好ましく、反応性
の点から０．０１倍〜１０倍モルが好ましい。

【０１１４】環化反応の反応温度は、０〜１２０℃、好
ましくは４０〜９０℃の範囲に選択する。前記の範囲よ
り反応温度を低くすると、反応が完結するまで時間がか
かり過ぎる。逆に、前記の範囲より反応温度を高くする
と、原料や生成物の分解が生じるなどの理由で収率が低
下する。

【０１１５】環化反応後、仮に中間生成物中にエステル
化されたカルボキシル基を含む場合、このエステルの加
水分解を行う。その際、水自体が反応に消費され、ま
た、反応溶液のｐＨを調整する目的からも、溶媒として
水を使用することができるが、必要に応じて、水に有機
溶媒を混合、混和させて使用しても良い。

【０１１６】一般に、加水分解の条件によっては、エス
テルだけではなくアミド結合も加水分解されるが、本発
明者らは、pH８〜１３．５、好ましくはpH１０〜１３で
加水分解を行うことにより、目標とするエステルのみを
選択的に加水分解でき、目的生成物が効率良く得られる
ことを見出した。具体的には、前記のｐＨ範囲より低い
pHでは、エステルの加水分解が進行しなかったり、酸無
水物などの副生成物が生成する。一方、前記のｐＨ範囲
より高いpHでは、アミド結合までもが加水分解され、２
−ピペラジノン環（ラクタム）の開環が生じる。一般
に、反応液のｐＨ調整には、アルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ土類金属水酸化物、アミン、アンモニアなどの塩
基性物質、有機酸や無機酸、酸性アミノ酸などの酸性物
質が使用される。本発明の製造方法では、反応液のｐＨ
調整に際して、塩基性物質としてはアルカリ金属水酸化
物、酸性物質としては無機酸を利用することが好まし
く、さらに、アルカリ金属水酸化物のなかでも、水酸化
リチウムや水酸化ナトリウムを、無機酸のなかでも、塩
酸や硫酸を利用することがより好ましい。

【０１１７】エステルの加水分解の反応温度は、１０〜
１００℃の範囲、好ましくは３０〜６０℃の範囲に選択
する。前記の範囲より反応温度を低くする場合、反応が
完結するまであまりに長い時間を要する。逆に、前記の
範囲より反応温度を低くする場合、目的のエステルの加
水分解以外に、ラクタムの開環反応が生じたり、前記ラ
クタムの分解による副生成物量が増えるなどの理由で収
率が低下する。

【０１１８】以上の反応は、分離精製用材料を充填又は
備え付けた容器及び／またはカラム中で、その反応を行
うこともできる。具体的には、イオン交換樹脂、シリカ
ゲル、アルミナ、フロリジル、セルロース、珪藻土など
を充填させた固定層、移動層や擬似移動層のカラムやイ
オン交換膜を備え付けた反応容器を使用して反応を行う
ことができる。

【０１１９】充填剤を使用したカラム中で反応させるこ
とにより、目的生成物、副生成物、不純物などのうち、
用いる充填剤に応じて、任意の化合物を捕集できる。例
えば、副生成物や不純物を捕集した場合には、これら副
生成物や不純物に起因する副反応の抑制が可能になる上
に、反応系に残される目的生成物のみを容易に取り出す
ことも可能となる。一方、目的生成物を捕集した場合に
は、平衡が所望の反応が進行する方向に傾き、収率が向
上する効果が有る。さらには、目的生成物のみを回収で
きる。また、目的生成物または副生成物を系外に取り除
きながら、反応を行うことも可能である。

【０１２０】以上の反応終了後、反応混合物中には、目
的とする本発明の２−ピペラジノン誘導体、あるいはそ
の塩の他に、未反応の出発物質、反応により副生する無
機塩、中間生成物などのエステル誘導体またはその塩、
脂肪酸等の挟雑物が含まれることがある。本発明におい
ては、反応生成物をそのまま使用することも可能である
が、目的とする本発明の２−ピペラジノン誘導体、ある
いはその塩を、必要に応じて溶媒分別法、イオン交換ク
ロマトグラフィー、再結晶法、電気透析法など、公知の
方法により精製して用いることもできる。

【０１２１】得られた一般式（１）で表される２−ピペ
ラジノン誘導体が、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）又は
スルホ基（−ＳＯ₃Ｈ）を有する場合、種々の陽イオン
または塩基との塩を形成してもよい。かかる塩として
は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、重
金属塩、アミン塩、塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩
等が挙げられる。具体的には、ナトリウム、カリウム、
リチウム、マグネシウム、カルシウム、銀、銅、亜鉛、
スズ、クロム、チタン、ニッケル、コバルトなどの金属
塩、あるいは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、リジン、アルギニ
ン、コリン、アンモニア等とのアミン塩またはアンモニ
ウム塩が挙げらる。これらの塩は、混合して使用しても
良く、また、一つの分子中に複数の陽イオン、塩基を含
むものであっても良い。更には、分子内に複数のカルボ
キシル基（−ＣＯＯＨ）又はスルホ基（−ＳＯ₃Ｈ）を
有する際、その一部のみが塩を形成している、部分中和
塩としても良い。

【０１２２】

【実施例】次に実施例を挙げて、本発明の２−ピペラジ
ノン誘導体とその製造方法について、より具体的に説明
する。以下に示す実施例は本発明の最良の実施の形態の
一例ではあるものの、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。

【０１２３】（実施例１）３つ口フラスコに、エチレン
ジアミン６．０ｇ（０．１モル）及びアセトン３０ｍｌ
を入れ、攪拌及び氷冷しながらマレイン酸ジメチル１
７．３ｇ（０．１２モル）を滴下した。滴下後、液温を
４０℃とし、３時間攪拌して反応させた。その後、エバ
ポレーターでアセトンを溜去し、３−カルボメトキシメ
チルピペラジン−２−オンを得た。得られた３−カルボ
メトキシメチルピペラジン−２−オンを３０ｍｌの水に
溶解し、水酸化リチウムでpH１２〜１３に調整し、４０
℃で１０時間攪拌しながら、加水分解を行った。加水分
解後、１０％塩酸を添加して、pH３に調整し、５０ｍｌ
のメタノールを添加した。析出した白色結晶をさらにメ
タノールで洗浄し、真空乾燥を行い、３−カルボキシメ
チルピペラジン−２−オン（ラセミ体）を１４．４ｇ得
た（式（１０）：収率 ９１％）。得られた３−カルボ
キシメチルピペラジン−２−オンの元素分析、ＩＲ及び
ＮＭＲ測定結果を以下に示す。

【０１２４】

【化２８】

【０１２５】質量分析（ＦＡＢイオン化法）：Ｍ／Ｚ：
１５９（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析：Ｃ ４５．４３％、Ｈ ６．４１％、Ｎ １
７．６６％ （理論値Ｃ ４５．５７％、Ｈ ６．３７％、Ｎ １
７．７１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、δｐｐｍ）：２．７８（ｄ
ｄ，Ｈ，ａ）、３．０１（ｄｄ，Ｈ，ｂ）、３．３４〜
３．７４（m，２Ｈ×２，ｃ、ｄ）、４．１６（ｔ，
Ｈ，ｅ） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：３４５０ｃｍ^-1
（νＮ−Ｈ、ラクタム−ＮＨ−）、２９５０，２９００
ｃｍ^-1（νＣＨ₂）、１６８６ｃｍ^-1（νＣ＝Ｏ、−Ｃ
ＯＯＨ）、１６３６ｃｍ^-1（νＣ＝Ｏ、ラクタム −Ｃ
ＯＮＨ−） （実施例２）３つ口フラスコに、１，２−プロパンジア
ミン７．４ｇ（０．１モル）及びテトラヒドロフラン３
０ｍｌを入れ、攪拌及び氷冷しながらマレイン酸ジメチ
ル１７．３ｇ（０．１２モル）を滴下した。滴下後、液
温を４０℃とし、３時間攪拌して反応させた。その後、
エバポレーターでテトラヒドロフランを溜去し、６−メ
チル−３−（メトキシカルボニル）メチルピペラジン−
２−オンを得た。得られた６−メチル−３−（メトキシ
カルボニル）メチルピペラジン−２−オンを３０ｍｌの
水に溶解し、水酸化リチウムでpH１２〜１３に調整した
後、３５℃で１２時間攪拌しながら加水分解を行った。
加水分解後、１０％塩酸を添加して、pH３に調整し、５
０ｍｌのメタノールを添加した。析出した白色結晶をさ
らにメタノールで洗浄し、真空乾燥を行い、６−メチル
−３−カルボキシメチルピペラジン−２−オン（ラセミ
体）を１５．５ｇ得た（式（１１）：収率 ９０％）。
得られた６−メチル−３−カルボキシメチルピペラジン
−２−オンの元素分析、ＩＲ及びＮＭＲ測定結果を以下
に示す。

【０１２６】

【化２９】

【０１２７】質量分析（ＦＡＢイオン化法）Ｍ／Ｚ：１
７３（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析：Ｃ ４８．７１％、Ｈ ７．１１％、Ｎ １
６．１９％ （理論値Ｃ ４８．８３％、Ｈ ７．０２％、Ｎ １
６．２７％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、δｐｐｍ）：１．２７
（ｄ，３Ｈ，ａ）、２．７７（ｄｄ，Ｈ，ｂ）、３．０
３（ｄｄ，Ｈ，ｃ）、３．１１（ｄｄ，Ｈ，ｄ）、３．
６４（ｄｄ，Ｈ，ｅ）、３．９４〜４．０５（ｍ，Ｈ，
ｆ）、４．０９（ｔ，Ｈ，ｇ） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：３４００ｃｍ^-1
（νＮ−Ｈ、ラクタム−ＮＨ−）、２９５０，２９００
ｃｍ^-1（νＣＨ₂、νＣＨ₃）、１６８７ｃｍ^-1（νＣ＝
Ｏ、−ＣＯＯＨ）、１６２５ｃｍ^-1（νＣ＝Ｏ、ラクタ
ム −ＣＯＮＨ−） （実施例３）３つ口フラスコに（Ｓ）−エチレンジアミ
ン−Ｎ−コハク酸１．８ｇ（０．０１モル）及び水１０
００ｍｌを入れ、トリエチルアミン０．２ｇ（０．００
２モル）を添加し、７０℃で６時間攪拌しながら反応さ
せた。反応液に１０％塩酸を添加して、pH３に調整し、
１０００ｍｌのメタノールを添加した。析出した白色結
晶をさらにメタノールで洗浄し、真空乾燥を行い、
（Ｓ）−３−カルボキシメチルピペラジン−２−オンを
１．１ｇ得た（式（１２）：収率 ７０％）。得られた
（Ｓ）−３−カルボキシメチルピペラジン−２−オンの
元素分析、ＩＲ及びＮＭＲ測定結果を以下に示す。

【０１２８】

【化３０】

【０１２９】質量分析（ＦＡＢイオン化法）Ｍ／Ｚ：１
５９（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析：Ｃ ４５．３８％、Ｈ ６．４６％、Ｎ １
７．６３％ （理論値Ｃ ４５．５７％、Ｈ ６．３７％、Ｎ １
７．７１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、δｐｐｍ）：２．８２（ｄ
ｄ，Ｈ，ａ）、３．０３（ｄｄ，Ｈ，ｂ）、３．４０〜
３．７６（m，２Ｈ×２，ｃ、ｄ）、４．１８（ｔ，
Ｈ，ｅ） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：３４００ｃｍ^-1
（νＮ−Ｈ、ラクタム−ＮＨ−）、２９００，２８３０
ｃｍ^-1（νＣＨ₂）、１６５４ｃｍ^-1（νＣ＝Ｏ、−Ｃ
ＯＯＨ）、１６１６ｃｍ^-1（νＣ＝Ｏ、ラクタム −Ｃ
ＯＮＨ−） 光学純度：９９％ｅｅ（ＨＰＬＣ：光学分割カラム） 比旋光度：［α］_D ²⁵＝０．５９（１０％水溶液） （実施例４）３つ口フラスコに、（Ｓ）−エチレンジア
ミン−Ｎ−コハク酸二ナトリウム塩２．２ｇ（０．０１
モル）及び水１０００ｍｌを入れ、（Ｌ）−リンゴ酸
０．１３ｇ（０．００１モル）添加し、７０℃で６時間
攪拌しながら反応させた。反応液に１０％塩酸を加え
て、pH３に調整し、１０００ｍｌのメタノールを添加し
た。析出した白色結晶をさらにメタノールで洗浄し、真
空乾燥を行い、（Ｓ）−３−カルボキシメチルピペラジ
ン−２−オンを１．３ｇ得た（収率 ８２％）。

【０１３０】（実施例５）下記の式（１３）で表される
１，２−プロパンジアミン−Ｎ−コハク酸（ラセミ体：
Ｎ−（２−アミノプロピル）−DL−アスパラギン酸）を
１．９ｇ（０．０１モル）を水３００ｍｌに溶解した。
この溶液を、５０℃で陽イオン交換樹脂（アンバーライ
トＩＲ−１２０Ｂ／オルガノ社製：酸型）を充填したカ
ラム（内径３ｃｍ×長さ２０ｃｍで充填）に毎分２ｍｌ
の流速で通過させて、環化反応させた。陽イオン交換樹
脂を通過した液の水分をエバポレータで蒸発させ、６−
メチル−３−カルボメトキシメチルピペラジン−２−オ
ンを１．３ｇ得た（収率 ７６％）。

【０１３１】

【化３１】

【０１３２】（実施例６）実施例１で得られた３−カル
ボキシメチルピペラジン−２−オン（ラセミ体）３．２
ｇ（０．０２モル）を水２０mlに溶解させた液に、１０
％水酸化ナトリウムでpＨを８〜１０に調整しながら、
塩化ラウロイル５．３ｇ（０．０２４モル）を２０ｍｌ
のアセトンに溶解させたものを添加した。塩化ラウロイ
ル添加後、１０％水酸化ナトリウムでpＨを８〜１０に
調整しながら、４０℃で１２時間反応させた。反応後、
エバポレーターでアセトンを溜去し、水を１０ｍｌ加
え、５％塩酸を滴下してpＨを２に調整して目的物を析
出させ、ろ過した。白色の析出物を水で洗浄し、４−ラ
ウロイル−３−カルボキシメチルピペラジン−２−オン
を５．５ｇ得た（式（１４）：収率 ８１％）。得られ
た４−ラウロイル−３−カルボキシメチルピペラジン−
２−オンは、以下に示す元素分析、ＩＲ及び¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ測定結果から、目的とする４位の窒素上にラウロイル
が置換していることが確認される。

【０１３３】

【化３２】

【０１３４】質量分析（ＦＡＢイオン化法）Ｍ／Ｚ：３
４１（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析：Ｃ ６３．２７％、Ｈ ９．５９％、Ｎ
８．２０％ （理論値Ｃ ６３．５０％、Ｈ ９．４７％、Ｎ ８．
２３％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ₆、δｐｐｍ）：０．
８４（ｔ，３Ｈ，ａ）、１．２３（ｓ，２Ｈ×８，
ｂ）、１．４６（ｂｄ，２Ｈ，ｃ）、２．３１〜２．３
６（ｍ，２Ｈ，ｄ）、２．６３〜３．３０（m，Ｈ，
ｅ）、２．５６〜２．７０（m，Ｈ，ｆ）、３．０３〜
３．４４（ｍ，２Ｈ×２，ｇ，ｈ）、４．３５〜４．７
９（ｍ，Ｈ，ｉ） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤）：２９２３，２８
５０ｃｍ^-1（νＣＨ₂、νＣＨ₃）、１７３０ｃｍ^-1（ν
Ｃ＝Ｏ、−ＣＯＯＨ）、１６６３ｃｍ^-1（νＣ＝Ｏ、ア
シル基 −ＣＯＮＨ−）、１６３１ｃｍ^-1（νＣ＝Ｏ、
ラクタム −ＣＯＮＨ−） （実施例７〜１０）表１に示すエチレンジアミン類とフ
マル酸ジエステルまたはマレイン酸ジエステルを原料に
用いて、表１に示す最終生成物を、実施例１ならびに実
施例２に記載する方法に準じて、それぞれ記載される反
応条件で合成、取得した。取得される最終生成物の２−
ピペラジノン誘導体は、いずれもその３位上の置換基
は、エステル化されてなく、親水性を有するカルボキシ
ル基が置換するメチル基となっている。

【０１３５】（実施例１１〜１５）表２に示すＮ−置換
α−アミノ酸類を原料に用いて、表２に示す最終生成物
を、実施例３ならびに実施例４に記載する方法に準じ
て、それぞれ記載される反応条件で合成、取得した。取
得される最終生成物の２−ピペラジノン誘導体は、その
２−ピペラジノン環上３位に不斉炭素原子を含むが、そ
の絶対配置は、原料のＮ−置換α−アミノ酸類のα位の
絶対配置を保持するものであった。

【０１３６】

【表１】

【０１３７】

【表２】

【０１３８】

【発明の効果】本発明の２−ピペラジノン誘導体は、２
−ピペラジノン環の３位に、ヒドロキシル基（−Ｏ
Ｈ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）の何れかが置換し
たアルキル基を置換基として有し、１位の窒素原子上に
は置換基を持たない新規な構造の２−ピペラジノン誘導
体であり、この１位の窒素原子上には置換基を持たない
こと、および、３位の置換基が有する高い親水性を示す
官能基の特徴を生かし、医薬、農薬、キレート剤、高分
子化合物等の原料として有用である。加えて、本発明の
２−ピペラジノン誘導体の製造方法を用いると、その２
−ピペラジノン環の形成などの反応では、水を溶媒に用
いても、何ら支障を生じることもなく、安全性の高い条
件で、また、効率的に目的の２−ピペラジノン誘導体を
製造できる。加えて、原料に、予め所望の絶対配置を有
する光学異性体を用いると、得られる２−ピペラジノン
誘導体も、その原料自体の絶対配置を保持するものとな
り、上記の用途に望まれる所望の２−ピペラジノン誘導
体光学異性体を高い光学純度で調製できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野上 弘之 神奈川県横浜市鶴見区大黒町10番１号 三 菱レイヨン株式会社化成品開発研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC52 BA02 BA06 BA29 BA50 BA51 BC10 BC16 BC34 4H039 CA42 CF10 CG10

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なり、それぞれ、水素
   原子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、カルボキシル基（−
   ＣＯＯＨ）、又はこれらヒドロキシル基、カルボキシル
   基のいずれかの基が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖
   の炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ³は、水素原
   子、または、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ
   基（−ＳＯ₃Ｈ）のいずれかの基が置換していてもよい
   直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基、あるいは
   直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜２０のアルキル基またはア
   ルケニル基を有するアシル基を示し、Ｒ⁴は、ヒドロキ
   シル基、カルボキシル基のいずれかの基が置換している
   直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示す。）
   で表される２−ピペラジノン誘導体あるいはその塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（２）： 【化２】 （式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異なり、それぞれ、水素
   原子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、カルボキシル基（−
   ＣＯＯＨ）、又はこれらヒドロキシル基、カルボキシル
   基のいずれかの基が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖
   の炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるジア
   ミン化合物またはその塩に、下記一般式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸は同一又は異なり、それぞれ、直鎖又
   は分岐鎖の炭素数１〜１２のアルキル基を示す。）で表
   されるフマル酸ジエステル及び／または下記一般式
   （４）： 【化４】 （式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は同一又は異なり、それぞれ直鎖又
   は分岐鎖の炭素数１〜１２のアルキル基を示す。）で表
   されるマレイン酸ジエステルを付加させて、第一の中間
   生成物として、一般式（２）のジアミン化合物に由来す
   る基Ｈ₂Ｎ−ＣＲ⁵−ＣＲ⁶−ＮＨ−またはＨ₂Ｎ−ＣＲ⁶
   −ＣＲ⁵−ＮＨ−が２位に置換するブタン二酸ジエステ
   ルを形成し、 この第一の中間生成物中の１位のエステル化カルボキシ
   ル基と前記２位上の置換基中のアミノ基との間で縮合環
   化させ、２−ピペラジノン環を構成させ、第二の中間生
   成物として、1位と４位の窒素原子上には置換基を有さ
   ず、一般式（３）のフマル酸ジエステルあるいは一般式
   （４）のマレイン酸ジエステルに由来する（アルコキシ
   カルボニル）メチル基が３位に置換する２−ピペラジノ
   ン誘導体を形成し、 その後、加水分解により、この第二の中間生成物中の２
   位の（アルコキシカルボニル）メチル基をカルボキシメ
   チル基に変換して、第三の中間生成物として、1位と４
   位の窒素原子上には置換基を有さず、カルボキシメチル
   基が３位に置換する下記一般式（IIａ）： 【化５】 または一般式（IIｂ）： 【化６】 （式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記一般式（２）中のＲ⁵及び
   Ｒ⁶と同一の基を示す。）で表される２−ピペラジノン
   誘導体を形成し、 更に、前記第三の中間生成物に対して、必要に応じて４
   位の窒素原子上に置換基を付加し、下記一般式（Ｉ
   ａ）： 【化７】 または一般式（Ｉｂ）： 【化８】 （式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、前記一般式（２）中のＲ⁵及び
   Ｒ⁶と同一の基を示し、Ｒ ²¹は、水素原子、または、ヒ
   ドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基のいずれかの
   基が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６
   のアルキル基、あるいは直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜２
   ０のアルキル基またはアルケニル基を有するアシル基を
   示す。）で表される２−ピペラジノン誘導体とすること
   を特徴とする２−ピペラジノン誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 下記一般式（５）： 【化９】 （式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は同一又は異なり、それぞれ、水
   素原子、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、カルボキシル基
   （−ＣＯＯＨ）、これらヒドロキシル基、カルボキシル
   基のいずれかの基が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖
   の炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ¹³は、水素原
   子、または、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ
   基のいずれかの基が置換していてもよい直鎖又は分岐鎖
   の炭素数１〜６のアルキル基、あるいは直鎖又は分岐鎖
   の炭素数１〜２０のアルキル基またはアルケニル基を有
   するアシル基を示し、Ｒ¹⁴は、ヒドロキシル基（−Ｏ
   Ｈ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）のいずれかの基が
   置換している直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル
   基を示す。）で表されるＮ−置換α−アミノ酸またはそ
   の塩を、水または有機溶媒中にて処理し、α位のアミノ
   基上の置換基中のアミノ基（−ＮＨ₂）と１位のカルボ
   キシル基（−ＣＯＯＨ）との間で縮合環化反応させ、下
   記一般式（III）： 【化１０】 （式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は、それぞれ、前記一
   般式（５）中のＲ¹¹、Ｒ ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴と同一の基を示
   す。）で表される２−ピペラジノン誘導体とすることを
   特徴とする２−ピペラジノン誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（１）で表される化合物またはそ
   の塩において、Ｒ¹が水素原子であることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 一般式（１）で表される化合物またはそ
   の塩において、Ｒ²が水素原子であることを特徴とする
   請求項１又は４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 一般式（１）で表される化合物またはそ
   の塩において、Ｒ³が水素原子であることを特徴とする
   請求項１、４または５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 一般式（１）で表される化合物またはそ
   の塩において、Ｒ⁴がカルボキシメチル基であることを
   特徴とする請求項１、４−６のいずれか１項に記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 一般式（１）で表される化合物またはそ
   の塩において、Ｒ⁴がヒドロキシメチル基であることを
   特徴とする請求項１、４−６のいずれか１項に記載の化
   合物。
9. 【請求項９】 一般式（１）で表される化合物またはそ
   の塩において、Ｒ¹が水素原子かつＲ²がヒドロキシル基
   （−ＯＨ）、またはＲ¹がメチル基かつＲ²が水素原子で
   あることを特徴とする請求項１、４−８のいずれか１項
   に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 一般式（１）で表される化合物または
    その塩において、含まれる不斉炭素がすべて（Ｓ）−配
    置であることを特徴とする請求項１、４−９のいずれか
    １項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 一般式（２）で表されるジアミン化合
    物またはその塩において、Ｒ⁵が水素原子であることを
    特徴とする請求項２に記載の方法。
12. 【請求項１２】 一般式（２）で表されるジアミン化合
    物またはその塩において、Ｒ⁶が水素原子であることを
    特徴とする請求項２又は１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 Ｒ⁶がヒドロキシル基（−ＯＨ）また
    はメチル基であることを特徴とする請求項２または１１
    のいずれか１項に記載の方法。
14. 【請求項１４】 一般式（２）で表されるジアミン化合
    物またはその塩において、含まれる不斉炭素がすべて
    （Ｓ）−配置であることを特徴とする請求項２、１１−
    １３のいずれか１項に記載の方法。
15. 【請求項１５】 一般式（５）で表されるＮ−置換α−
    アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹¹が水素原子である
    ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
16. 【請求項１６】 一般式（５）で表されるＮ−置換α−
    アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹²が水素原子である
    ことを特徴とする請求項３又は１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 一般式（５）で表されるＮ−置換α−
    アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹³が水素原子である
    ことを特徴とする請求項３、１５または１６のいずれか
    １項に記載の方法。
18. 【請求項１８】 一般式（５）で表されるＮ−置換α−
    アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹⁴がカルボキシメチ
    ル基であることを特徴とする請求項３、１５−１７のい
    ずれか１項に記載の方法。
19. 【請求項１９】 一般式（５）で表されるＮ−置換α−
    アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹⁴がヒドロキシメチ
    ル基であることを特徴とする請求項３、１５−１７のい
    ずれか１項に記載の方法。
20. 【請求項２０】 一般式（５）で表されるＮ−置換α−
    アミノ酸またはその塩において、Ｒ¹¹が水素原子かつＲ
    ¹²がヒドロキシル基（−ＯＨ）、またはＲ¹¹がメチル基
    かつＲ¹²が水素原子であることを特徴とする請求項３、
    １５−１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 【請求項２１】 一般式（５）で表されるＮ−置換α−
    アミノ酸またはその塩において、含まれる不斉炭素がす
    べて（Ｓ）−配置であることを特徴とする請求項３、１
    ５−２０のいずれか１項に記載の方法。
22. 【請求項２２】 縮合環化による２−ピペラジノン環の
    構成後、エステルの加水分解を、pH８〜１３．５の範囲
    で行うことを特徴とする請求項２に記載の方法。
23. 【請求項２３】 α−ヒドロキシカルボン酸の存在下、
    縮合環化反応を行うことを特徴とする請求項３に記載の
    方法。
24. 【請求項２４】 縮合環化反応を、分離精製用材料を充
    填又は備え付けた容器及び／またはカラム中で行うこと
    を特徴とする請求項３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 分離精製用材料が、イオン交換樹脂、
    シリカゲル、アルミナ、フロリジル、セルロース、珪藻
    土、イオン交換膜からなる群のうちから選択される少な
    くとも一つであることを特徴とする請求項２４に記載の
    方法。