JPH07291946A - （ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法 - Google Patents
（ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法Info
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- JPH07291946A JPH07291946A JP10900394A JP10900394A JPH07291946A JP H07291946 A JPH07291946 A JP H07291946A JP 10900394 A JP10900394 A JP 10900394A JP 10900394 A JP10900394 A JP 10900394A JP H07291946 A JPH07291946 A JP H07291946A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 高光学純度の（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンを収率良く得るための優れた製造方法を
提供する。 【構成】 下記一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸
エステル誘導体とエチレンジアミンとを反応させること
を特徴とする一般式［２］で表される（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法。 【化１】
−ピペラジノンを収率良く得るための優れた製造方法を
提供する。 【構成】 下記一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸
エステル誘導体とエチレンジアミンとを反応させること
を特徴とする一般式［２］で表される（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】（Ｓ）−２−低級アルキルピペラ
ジンはキノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体として有
用であるが、本発明は前記（Ｓ）−２−低級アルキルピ
ペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。
ジンはキノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体として有
用であるが、本発明は前記（Ｓ）−２−低級アルキルピ
ペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性２−低級アルキルピペラジン、
特に光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に関して
は数多くの文献がある。例えば特開平２−１２４８７３
号公報の参考例１１には、（３Ｓ）−メチル−２−オキ
ソピペラジン（化合物名は文献記載の通りとする。以下
同様。）をテトラヒドロフラン中でリチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いて還元し、（２Ｓ）−メチルピペラジ
ンを合成している。ところで、前記（３Ｓ）−メチル−
２−オキソピペラジンで代表される３−低級アルキル−
２−ピペラジノンの製造方法に関して、インディアン
ジャーナル オブ ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２６巻
Ｂ，１９８７年８月，７５２〜７５６頁には、エチル
２−ブロモプロピオネートとエチレンジアミンの混合物
をメタノール中でリフラックス温度下で反応させ、３−
メチルピペラジン−２−オンを合成している例が記載さ
れている。またジャーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｉ
ｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、以下、Ｊ
ＡＣＳと略す），７６巻，１１３７〜１１４０（１９５
４）には、エタノール中、そのリフラックス温度下に、
α−ブロモイソ吉草酸エチルとエチレンジアミンとを２
０５〜２１０℃まで加熱して反応させ、３−イソプロピ
ル−２−ピペラジノンを合成する例が記載されている。
またＵＳＰ４，５３４，８９７号には、３−（２−メ
チルプロピル）ピペラジノンの合成方法としてメチル
２−ブロモ−４−メチルペンタン酸とエチレンジアミン
を常温付近で反応させ、ついで反応生成物をジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）でリフラックスさせる例が記載さ
れている。さらにＪＡＣＳ，６２巻，１２０２〜１２
０４（１９４０）には、α−ハロゲンエステルとエチレ
ンジアミンとの反応機構が説明され、モノアルキルエチ
レンジアミンを２００℃に加熱すると環化すること、お
よび実験例として、α−クロロ酢酸エステルやα−ブロ
モ−ｎ−酪酸エステルが用いられている。
特に光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に関して
は数多くの文献がある。例えば特開平２−１２４８７３
号公報の参考例１１には、（３Ｓ）−メチル−２−オキ
ソピペラジン（化合物名は文献記載の通りとする。以下
同様。）をテトラヒドロフラン中でリチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いて還元し、（２Ｓ）−メチルピペラジ
ンを合成している。ところで、前記（３Ｓ）−メチル−
２−オキソピペラジンで代表される３−低級アルキル−
２−ピペラジノンの製造方法に関して、インディアン
ジャーナル オブ ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２６巻
Ｂ，１９８７年８月，７５２〜７５６頁には、エチル
２−ブロモプロピオネートとエチレンジアミンの混合物
をメタノール中でリフラックス温度下で反応させ、３−
メチルピペラジン−２−オンを合成している例が記載さ
れている。またジャーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｉ
ｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、以下、Ｊ
ＡＣＳと略す），７６巻，１１３７〜１１４０（１９５
４）には、エタノール中、そのリフラックス温度下に、
α−ブロモイソ吉草酸エチルとエチレンジアミンとを２
０５〜２１０℃まで加熱して反応させ、３−イソプロピ
ル−２−ピペラジノンを合成する例が記載されている。
またＵＳＰ４，５３４，８９７号には、３−（２−メ
チルプロピル）ピペラジノンの合成方法としてメチル
２−ブロモ−４−メチルペンタン酸とエチレンジアミン
を常温付近で反応させ、ついで反応生成物をジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）でリフラックスさせる例が記載さ
れている。さらにＪＡＣＳ，６２巻，１２０２〜１２
０４（１９４０）には、α−ハロゲンエステルとエチレ
ンジアミンとの反応機構が説明され、モノアルキルエチ
レンジアミンを２００℃に加熱すると環化すること、お
よび実験例として、α−クロロ酢酸エステルやα−ブロ
モ−ｎ−酪酸エステルが用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、前記は（Ｒ
Ｓ）−３−メチルピペラジン−２−オンに関するもので
あり、特に本発明の目的化合物である光学活性の（Ｓ）
−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを目的としたも
のでなく、またラセミ化しやすいＢｒ化合物を原料に用
いている。また、についてもと同様であり、特に２
０５〜２１０℃に加熱するなど光学活性の点についての
配慮はなされていない。またについてもと同様であ
り、特にＤＭＦでリフラックスさせるなど、ラセミ化す
る高温条件で反応させている。さらにも本発明の目的
化合物である光学活性の（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンを目的としたものではなく、ラセミ化す
るような高温条件の２００℃にて環化させるなど、光学
活性の点については、何等配慮されていない。収率に関
しては、の方法では４０％と低収率である。また、
およびの方法は、収率の向上を目的に高温で反応さ
せることを考慮している。この様に、（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法、特に高光学純
度の（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを収
率良く得る方法は未だ確立されていなかった。
Ｓ）−３−メチルピペラジン−２−オンに関するもので
あり、特に本発明の目的化合物である光学活性の（Ｓ）
−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを目的としたも
のでなく、またラセミ化しやすいＢｒ化合物を原料に用
いている。また、についてもと同様であり、特に２
０５〜２１０℃に加熱するなど光学活性の点についての
配慮はなされていない。またについてもと同様であ
り、特にＤＭＦでリフラックスさせるなど、ラセミ化す
る高温条件で反応させている。さらにも本発明の目的
化合物である光学活性の（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンを目的としたものではなく、ラセミ化す
るような高温条件の２００℃にて環化させるなど、光学
活性の点については、何等配慮されていない。収率に関
しては、の方法では４０％と低収率である。また、
およびの方法は、収率の向上を目的に高温で反応さ
せることを考慮している。この様に、（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法、特に高光学純
度の（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを収
率良く得る方法は未だ確立されていなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記のよう
な従来技術に鑑み、高光学純度の（Ｓ）−３−低級アル
キル−２−ピペラジノンを得るための優れた製造方法に
関し鋭意研究した結果、特定の（Ｒ）−脂肪酸エステル
誘導体とエチレンジアミンとを反応させること、更には
反応温度を選択することにより、高光学純度を有する目
的化合物が収率良く得られることを見い出し、本発明を
完成するに至った。
な従来技術に鑑み、高光学純度の（Ｓ）−３−低級アル
キル−２−ピペラジノンを得るための優れた製造方法に
関し鋭意研究した結果、特定の（Ｒ）−脂肪酸エステル
誘導体とエチレンジアミンとを反応させること、更には
反応温度を選択することにより、高光学純度を有する目
的化合物が収率良く得られることを見い出し、本発明を
完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式［１］で
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジア
ミンとを反応させることを特徴とする一般式［２］で表
される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
製造方法に関する。
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジア
ミンとを反応させることを特徴とする一般式［２］で表
される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
製造方法に関する。
【化２】
【０００６】また本発明は、一般式［１］で表される
（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオ
キシプロピオン酸アルキルエステルである前記（Ｓ）−
３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関す
る。また本発明は、一般式［１］で表される（Ｒ）−脂
肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオキシプロピ
オン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンの製造方法に関する。また本発明は、一
般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が
（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸アルキルエステルまた
は（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸アルキルエステル
である前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノ
ンの製造方法に関する。また本発明は、一般式［１］で
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−
クロロプロピオン酸メチルまたは（Ｒ）−２−フルオロ
プロピオン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アルキ
ル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。更にまた本
発明は、反応温度が２０〜８０℃の範囲である前記の
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方
法に関する。以下に、本発明を詳細に説明する。
（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオ
キシプロピオン酸アルキルエステルである前記（Ｓ）−
３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関す
る。また本発明は、一般式［１］で表される（Ｒ）−脂
肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオキシプロピ
オン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンの製造方法に関する。また本発明は、一
般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が
（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸アルキルエステルまた
は（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸アルキルエステル
である前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノ
ンの製造方法に関する。また本発明は、一般式［１］で
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−
クロロプロピオン酸メチルまたは（Ｒ）−２−フルオロ
プロピオン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アルキ
ル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。更にまた本
発明は、反応温度が２０〜８０℃の範囲である前記の
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方
法に関する。以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００７】本発明で原料として用いる一般式［１］で
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体において、Ｒお
よびＲ2は共に低級アルキル基であり、各々メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を例示すること
ができる。特に、Ｒはメチル基であることが好ましい。
またＲ1はトシルオキシ基，ＣｌまたはＦである。トシ
ルオキシ基としては、ｐ−トシルオキシ基、ｍ−トシル
オキシ基、ｏ−トシルオキシ基が挙げられ、中でもｐ−
トシルオキシ基が好ましい。
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体において、Ｒお
よびＲ2は共に低級アルキル基であり、各々メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を例示すること
ができる。特に、Ｒはメチル基であることが好ましい。
またＲ1はトシルオキシ基，ＣｌまたはＦである。トシ
ルオキシ基としては、ｐ−トシルオキシ基、ｍ−トシル
オキシ基、ｏ−トシルオキシ基が挙げられ、中でもｐ−
トシルオキシ基が好ましい。
【０００８】一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸エ
ステル誘導体は公知の方法により製造し、あるいは入手
することができる。例えば、（Ｒ）−２−トシルオキシ
プロピオン酸メチルは市販されているし、文献記載の方
法に準じて得ることも出来る［Chem. Pharm. Bull.,27
(3),747(1979), J. org. Chem.,50(8),1229(1985), Tet
rahedron,46(19),6623(1990), 特開昭59-172442号公報,
特開昭62-53976号公報,特開昭62-126189号公報,特開昭6
3-154690号公報等参照］。また例えば（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルは、特開昭６１ー５７５３４号公
報または特開平２ー１０４５６０号公報に記載の方法、
すなわち光学活性２ークロロスルフィンオキシプロピオ
ン酸エステルを極性非プロトン化合物触媒または塩基性
触媒を用いて分解させて製造することができる。（Ｒ）
−２−フルオロプロピオン酸メチルも同様にして、製造
することができる。
ステル誘導体は公知の方法により製造し、あるいは入手
することができる。例えば、（Ｒ）−２−トシルオキシ
プロピオン酸メチルは市販されているし、文献記載の方
法に準じて得ることも出来る［Chem. Pharm. Bull.,27
(3),747(1979), J. org. Chem.,50(8),1229(1985), Tet
rahedron,46(19),6623(1990), 特開昭59-172442号公報,
特開昭62-53976号公報,特開昭62-126189号公報,特開昭6
3-154690号公報等参照］。また例えば（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルは、特開昭６１ー５７５３４号公
報または特開平２ー１０４５６０号公報に記載の方法、
すなわち光学活性２ークロロスルフィンオキシプロピオ
ン酸エステルを極性非プロトン化合物触媒または塩基性
触媒を用いて分解させて製造することができる。（Ｒ）
−２−フルオロプロピオン酸メチルも同様にして、製造
することができる。
【０００９】本発明においては、反応溶媒の有無に関し
て限定するものではないが、発熱反応であるため、反応
温度の制御のために、溶媒で希釈して前記（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体とエチレンジアミンを反応させる方が
好ましい。反応溶媒としては、水；メタノール，エタノ
ール，プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリ
ル等のニトリル；ピリジン；テトラヒドロフラン，ＤＭ
Ｆ，ＤＭＳＯ等の極性非プロトン溶媒；ベンゼン，トル
エン，キシレン等の芳香族炭化水素；塩化メチレン，四
塩化炭素，トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素
等を挙げることができる。これらの中では、得られる
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの収率お
よび光学純度の点から、水、メタノール等の低級アルコ
ール、アセトニトリル等のニトリルが特に好ましい。ま
た溶媒の使用量は、エチレンジアミン１００重量部に対
して、０〜１０００重量部、特には１００〜５００重量
部の範囲が好ましい。
て限定するものではないが、発熱反応であるため、反応
温度の制御のために、溶媒で希釈して前記（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体とエチレンジアミンを反応させる方が
好ましい。反応溶媒としては、水；メタノール，エタノ
ール，プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリ
ル等のニトリル；ピリジン；テトラヒドロフラン，ＤＭ
Ｆ，ＤＭＳＯ等の極性非プロトン溶媒；ベンゼン，トル
エン，キシレン等の芳香族炭化水素；塩化メチレン，四
塩化炭素，トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素
等を挙げることができる。これらの中では、得られる
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの収率お
よび光学純度の点から、水、メタノール等の低級アルコ
ール、アセトニトリル等のニトリルが特に好ましい。ま
た溶媒の使用量は、エチレンジアミン１００重量部に対
して、０〜１０００重量部、特には１００〜５００重量
部の範囲が好ましい。
【００１０】また、（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエ
チレンジアミンのモル比は、前者１モルに対して、後者
が０．５〜１０．０モル、更に好ましくは１．０〜１
０．０モル、特には１．２〜４．０モルの範囲である。
チレンジアミンのモル比は、前者１モルに対して、後者
が０．５〜１０．０モル、更に好ましくは１．０〜１
０．０モル、特には１．２〜４．０モルの範囲である。
【００１１】本発明における反応温度は、通常０〜１０
０℃、特には２０〜８０℃の範囲であることが好まし
く、さらに光学純度と収率の両者から４０〜８０℃の範
囲が好ましい。また限定するものではないが、両者の反
応は、通常、エチレンジアミンの使用溶媒溶液に（Ｒ）
−脂肪酸エステル誘導体を少しずつ滴下して行う。滴下
の時間も限定しない。反応時間は、原料化合物、溶媒、
反応温度等により異なるが、通常、１〜２４時間であ
る。
０℃、特には２０〜８０℃の範囲であることが好まし
く、さらに光学純度と収率の両者から４０〜８０℃の範
囲が好ましい。また限定するものではないが、両者の反
応は、通常、エチレンジアミンの使用溶媒溶液に（Ｒ）
−脂肪酸エステル誘導体を少しずつ滴下して行う。滴下
の時間も限定しない。反応時間は、原料化合物、溶媒、
反応温度等により異なるが、通常、１〜２４時間であ
る。
【００１２】反応終了後は、留去等の通常の方法により
溶媒を除去し、また抽出，再結晶、カラム分別等の精製
方法により目的化合物を得ることができる。
溶媒を除去し、また抽出，再結晶、カラム分別等の精製
方法により目的化合物を得ることができる。
【００１３】なお、本発明は（Ｒ）−脂肪酸エステル誘
導体とエチレンジアミンとを反応させて一般式［２］で
表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノン
を製造するものであるが、反応原料として（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体の代りに（Ｓ）−脂肪酸エステル誘導
体を用いると、本発明と同様にして（Ｒ）−３−低級ア
ルキル−２−ピペラジノンが得られる。
導体とエチレンジアミンとを反応させて一般式［２］で
表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノン
を製造するものであるが、反応原料として（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体の代りに（Ｓ）−脂肪酸エステル誘導
体を用いると、本発明と同様にして（Ｒ）−３−低級ア
ルキル−２−ピペラジノンが得られる。
【００１４】本発明により得られる（Ｓ）−３−低級ア
ルキル−２−ピペラジノンは、特開平２−１２４８７３
号公報等に記載されている公知の方法により還元するこ
とにより、キノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体とし
て有用な（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンに導くこ
とができる。
ルキル−２−ピペラジノンは、特開平２−１２４８７３
号公報等に記載されている公知の方法により還元するこ
とにより、キノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体とし
て有用な（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンに導くこ
とができる。
【００１５】
【実施例】以下、本発明を実施例にて更に詳しく説明す
るが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。
るが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。
【００１６】（実施例１）メタノール１７．５ｍｌにエ
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオ
ン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して
１時間熟成した後、６０℃で４時間加熱した。液体クロ
マトグラフィー（条件は表−２に記載の通り）による反
応液の分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノ
ン３．１６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）が収率７０％で得ら
れることを確認した。反応液を濃縮し、クロロホルム５
０ｍｌを加えてエチレンジアミントシル酸塩を晶析さ
せ、濾別した。濾液から溶媒を除去した残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒はクロロホル
ム：メタノール＝２０：１）に通し、（Ｓ）−３−メチ
ル−２−ピペラジノンの白色固体２．８４ｇ（２４．９
ｍｍｏｌ）を得た。以下の条件にて分析した結果、光学
純度は９７．１％ｅｅであった。
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオ
ン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して
１時間熟成した後、６０℃で４時間加熱した。液体クロ
マトグラフィー（条件は表−２に記載の通り）による反
応液の分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノ
ン３．１６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）が収率７０％で得ら
れることを確認した。反応液を濃縮し、クロロホルム５
０ｍｌを加えてエチレンジアミントシル酸塩を晶析さ
せ、濾別した。濾液から溶媒を除去した残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒はクロロホル
ム：メタノール＝２０：１）に通し、（Ｓ）−３−メチ
ル−２−ピペラジノンの白色固体２．８４ｇ（２４．９
ｍｍｏｌ）を得た。以下の条件にて分析した結果、光学
純度は９７．１％ｅｅであった。
【００１７】1H-NMRスヘ゜クトル(CDCl3,δ):1.40(3H,d)、1.82
(1H,s)、3.00〜3.54(5H,m)、6.61(1H,s).
(1H,s)、3.00〜3.54(5H,m)、6.61(1H,s).
【００１８】（光学純度の決定）（Ｓ）−３−メチル−
２−ピペラジノン０．１０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）にク
ロロホルム２ｍｌとトリエチルアミン０．１１（１．０
８ｍｍｏｌ）ｇを加え、この中に室温下、塩化ベンゾイ
ル０．１５ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を滴下して３０分放
置した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄分液し、有
機層の溶媒を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒は酢酸エチル：メタノール＝４：
１）に通し、精製した１−ベンゾイル−（Ｓ）−２−メ
チル−３−ピペラジノンを表−１のＨＰＬＣ条件にて分
析した。以下、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
の光学純度分析は全てこの方法にて行った。
２−ピペラジノン０．１０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）にク
ロロホルム２ｍｌとトリエチルアミン０．１１（１．０
８ｍｍｏｌ）ｇを加え、この中に室温下、塩化ベンゾイ
ル０．１５ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を滴下して３０分放
置した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄分液し、有
機層の溶媒を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒は酢酸エチル：メタノール＝４：
１）に通し、精製した１−ベンゾイル−（Ｓ）−２−メ
チル−３−ピペラジノンを表−１のＨＰＬＣ条件にて分
析した。以下、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
の光学純度分析は全てこの方法にて行った。
【００１９】
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】（実施例２）エチレンジアミンのモル比を
変えた以外は実施例１と同様に行った。（Ｓ）−３−メ
チル−２−ピペラジノンの収率は、表−３のようになっ
た。
変えた以外は実施例１と同様に行った。（Ｓ）−３−メ
チル−２−ピペラジノンの収率は、表−３のようになっ
た。
【００２２】
【表３】
【００２３】（実施例３）アセトニトリル１７．５ｍｌ
にエチレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加
え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロ
ピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下
して１時間熟成した後、６０℃で４時間加熱した。表−
２の条件による反応液のＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３
−メチル−２−ピペラジノンの収率は７４％であった。
また反応液を冷却して析出したエチレンジアミントシル
酸塩を濾別し、溶媒を除去した残渣を実施例１の条件で
分析すると、その光学純度は９７．３％ｅｅであった。
にエチレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加
え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロ
ピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下
して１時間熟成した後、６０℃で４時間加熱した。表−
２の条件による反応液のＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３
−メチル−２−ピペラジノンの収率は７４％であった。
また反応液を冷却して析出したエチレンジアミントシル
酸塩を濾別し、溶媒を除去した残渣を実施例１の条件で
分析すると、その光学純度は９７．３％ｅｅであった。
【００２４】（実施例４）実施例３と同じ反応条件で溶
媒をピリジンとした場合、（Ｓ）−３−メチル−２−ピ
ペラジノンの収率は６７％，光学純度は９３．８％とな
った。
媒をピリジンとした場合、（Ｓ）−３−メチル−２−ピ
ペラジノンの収率は６７％，光学純度は９３．８％とな
った。
【００２５】（実施例５）メタノール１７．５ｍｌにエ
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ６０℃に加熱下、（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシ
プロピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を
滴下して４時間熟成した。表−２の条件による反応液の
ＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジ
ノン３．２０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）が収率７１％で得
られ、その光学純度は実施例１の条件にて分析した結
果、９７．１％ｅｅであった。
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ６０℃に加熱下、（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシ
プロピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を
滴下して４時間熟成した。表−２の条件による反応液の
ＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジ
ノン３．２０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）が収率７１％で得
られ、その光学純度は実施例１の条件にて分析した結
果、９７．１％ｅｅであった。
【００２６】（実施例６）メタノール１７．５ｍｌにエ
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオ
ン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下し２
４時間熟成した。表−２の条件による反応液のＨＰＬＣ
分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン２．
３８ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）が収率５３％で得られた。
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオ
ン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下し２
４時間熟成した。表−２の条件による反応液のＨＰＬＣ
分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン２．
３８ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）が収率５３％で得られた。
【００２７】（実施例７）テトラヒドロフラン１７．５
ｍｌにエチレンジアミン４．５ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）
を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシ
プロピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を
滴下して３時間熟成した。反応液からエチレンジアミン
トシル酸塩を濾別して溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭ
Ｒで分析すると（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
２．１６ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）が収率４８％で得られ
た。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、９
８．２％ｅｅであった。
ｍｌにエチレンジアミン４．５ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）
を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシ
プロピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を
滴下して３時間熟成した。反応液からエチレンジアミン
トシル酸塩を濾別して溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭ
Ｒで分析すると（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
２．１６ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）が収率４８％で得られ
た。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、９
８．２％ｅｅであった。
【００２８】（実施例８）トルエン１７．５ｍｌにエチ
レンジアミン４．５ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を加え、そ
こへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン
酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して３
時間熟成した。反応液から溶媒を除去した残渣を1Ｈ−
ＮＭＲで分析すると（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジ
ノン１．８７ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）が収率４１％で得
られた。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、
９７．６％ｅｅであった。
レンジアミン４．５ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を加え、そ
こへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン
酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して３
時間熟成した。反応液から溶媒を除去した残渣を1Ｈ−
ＮＭＲで分析すると（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジ
ノン１．８７ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）が収率４１％で得
られた。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、
９７．６％ｅｅであった。
【００２９】（実施例９）塩化メチレン１７．５ｍｌに
エチレンジアミン４．５ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を加
え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロ
ピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下
して３時間熟成した。反応液からエチレンジアミントシ
ル酸塩を濾別し。溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭＲで
分析すると、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
１．４２ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）が収率３１％で得られ
た。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、９
９．１％ｅｅであった。
エチレンジアミン４．５ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を加
え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロ
ピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下
して３時間熟成した。反応液からエチレンジアミントシ
ル酸塩を濾別し。溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭＲで
分析すると、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
１．４２ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）が収率３１％で得られ
た。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、９
９．１％ｅｅであった。
【００３０】（実施例１０）水１７．５ｍｌにエチレン
ジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃
で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１
０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して４時間加熱し
た。加熱後反応液からトシル酸の結晶を濾別し、濃縮し
た残渣にクロロホルム５０ｍｌを加えた。析出したエチ
レンジアミントシル酸塩を濾別し、濃縮した残渣はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）に通し、（Ｓ）−３−メ
チル−２−ピペラジノン３．３２ｇ（２９．１ｍｍｏ
ｌ）を収率７４％で得た。光学純度は実施例１の条件に
て分析した結果、７０．０％ｅｅであった。
ジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃
で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１
０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して４時間加熱し
た。加熱後反応液からトシル酸の結晶を濾別し、濃縮し
た残渣にクロロホルム５０ｍｌを加えた。析出したエチ
レンジアミントシル酸塩を濾別し、濃縮した残渣はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）に通し、（Ｓ）−３−メ
チル−２−ピペラジノン３．３２ｇ（２９．１ｍｍｏ
ｌ）を収率７４％で得た。光学純度は実施例１の条件に
て分析した結果、７０．０％ｅｅであった。
【００３１】（実施例１１）実施例１０と同じ条件で反
応温度を変えた場合、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラ
ジノンの収率は表−４のようになった。
応温度を変えた場合、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラ
ジノンの収率は表−４のようになった。
【００３２】
【表４】
【００３３】（実施例１２−１）メタノール２．５ｍｌ
にエチレンジアミン０．７６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を
加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸
メチル０．６９ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を滴下して１時間
熟成した後、６０℃で１３時間加熱した。表−２の条件
による反応液のＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３−メチル
−２−ピペラジノン０．３４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）が収
率５３％で得られることを確認した。光学純度は実施例
１の条件にて分析した結果、９２．３％ｅｅであった。
にエチレンジアミン０．７６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を
加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸
メチル０．６９ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を滴下して１時間
熟成した後、６０℃で１３時間加熱した。表−２の条件
による反応液のＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３−メチル
−２−ピペラジノン０．３４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）が収
率５３％で得られることを確認した。光学純度は実施例
１の条件にて分析した結果、９２．３％ｅｅであった。
【００３４】（実施例１２−２）メタノール１７．５ｍ
ｌにエチレンジアミン５．１３ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）
を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−クロロプロピオン
酸メチル４．８６ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して１
時間熟成した後、７０℃で１３時間加熱した。（Ｓ）−
３−メチル−２−ピペラジノン３．０６ｇ（２６．９ｍ
ｍｏｌ）が収率６８％で得られることを確認した。光学
純度は実施例１の条件にて分析した結果、８７．０％ｅ
ｅであった。
ｌにエチレンジアミン５．１３ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）
を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−クロロプロピオン
酸メチル４．８６ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して１
時間熟成した後、７０℃で１３時間加熱した。（Ｓ）−
３−メチル−２−ピペラジノン３．０６ｇ（２６．９ｍ
ｍｏｌ）が収率６８％で得られることを確認した。光学
純度は実施例１の条件にて分析した結果、８７．０％ｅ
ｅであった。
【００３５】
【発明の効果】本発明によれば、（Ｓ）−２−低級アル
キルピペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３
−低級アルキル−２−ピペラジノンを高光学純度で、工
業的に有利に製造することができる。
キルピペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３
−低級アルキル−２−ピペラジノンを高光学純度で、工
業的に有利に製造することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年５月２３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 （Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペ
ラジノンの製造方法
ラジノンの製造方法
【特許請求の範囲】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】（Ｓ）−２−低級アルキルピペラ
ジンはキノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体として有
用であるが、本発明は前記（Ｓ）−２−低級アルキルピ
ペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。
ジンはキノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体として有
用であるが、本発明は前記（Ｓ）−２−低級アルキルピ
ペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性２−低級アルキルピペラジン、
特に光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に関して
は数多くの文献がある。例えば特開平２−１２４８７３
号公報の参考例１１には、（３Ｓ）−メチル−２−オキ
ソピペラジン（化合物名は文献記載の通りとする。以下
同様。）をテトラヒドロフラン中でリチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いて還元し、（２Ｓ）−メチルピペラジ
ンを合成している。ところで、前記（３Ｓ）−メチル−
２−オキソピペラジンで代表される３−低級アルキル−
２−ピペラジノンの製造方法に関して、インディアン
ジャーナル オブ ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２６巻
Ｂ，１９８７年８月，７５２〜７５６頁には、エチル
２−ブロモプロピオネートとエチレンジアミンの混合物
をメタノール中でリフラックス温度下で反応させ、３−
メチルピペラジン−２−オンを合成している例が記載さ
れている。またジャーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｉ
ｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、以下、Ｊ
ＡＣＳと略す），７６巻，１１３７〜１１４０（１９５
４）には、エタノール中、そのリフラックス温度下に、
α−ブロモイソ吉草酸エチルとエチレンジアミンとを２
０５〜２１０℃まで加熱して反応させ、３−イソプロピ
ル−２−ピペラジノンを合成する例が記載されている。
またＵＳＰ４，５３４，８９７号には、３−（２−メ
チルプロピル）ピペラジノンの合成方法としてメチル２
−ブロモ−４−メチルペンタン酸とエチレンジアミンを
常温付近で反応させ、ついで反応生成物をジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）でリフラックスさせる例が記載され
ている。さらにＪＡＣＳ，６２巻，１２０２〜１２０
４（１９４０）には、α−ハロゲンエステルとエチレン
ジアミンとの反応機構が説明され、モノアルキルエチレ
ンジアミンを２００℃に加熱すると環化すること、およ
び実験例として、α−クロロ酢酸エステルやα−ブロモ
−ｎ−酪酸エステルが用いられている。
特に光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に関して
は数多くの文献がある。例えば特開平２−１２４８７３
号公報の参考例１１には、（３Ｓ）−メチル−２−オキ
ソピペラジン（化合物名は文献記載の通りとする。以下
同様。）をテトラヒドロフラン中でリチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いて還元し、（２Ｓ）−メチルピペラジ
ンを合成している。ところで、前記（３Ｓ）−メチル−
２−オキソピペラジンで代表される３−低級アルキル−
２−ピペラジノンの製造方法に関して、インディアン
ジャーナル オブ ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２６巻
Ｂ，１９８７年８月，７５２〜７５６頁には、エチル
２−ブロモプロピオネートとエチレンジアミンの混合物
をメタノール中でリフラックス温度下で反応させ、３−
メチルピペラジン−２−オンを合成している例が記載さ
れている。またジャーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｉ
ｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、以下、Ｊ
ＡＣＳと略す），７６巻，１１３７〜１１４０（１９５
４）には、エタノール中、そのリフラックス温度下に、
α−ブロモイソ吉草酸エチルとエチレンジアミンとを２
０５〜２１０℃まで加熱して反応させ、３−イソプロピ
ル−２−ピペラジノンを合成する例が記載されている。
またＵＳＰ４，５３４，８９７号には、３−（２−メ
チルプロピル）ピペラジノンの合成方法としてメチル２
−ブロモ−４−メチルペンタン酸とエチレンジアミンを
常温付近で反応させ、ついで反応生成物をジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）でリフラックスさせる例が記載され
ている。さらにＪＡＣＳ，６２巻，１２０２〜１２０
４（１９４０）には、α−ハロゲンエステルとエチレン
ジアミンとの反応機構が説明され、モノアルキルエチレ
ンジアミンを２００℃に加熱すると環化すること、およ
び実験例として、α−クロロ酢酸エステルやα−ブロモ
−ｎ−酪酸エステルが用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、前記は（Ｒ
Ｓ）−３−メチルピペラジン−２−オンに関するもので
あり、特に本発明の目的化合物である光学活性の（Ｓ）
−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを目的としたも
のでなく、またラセミ化しやすいＢｒ化合物を原料に用
いている。また、についてもと同様であり、特に２
０５〜２１０℃に加熱するなど光学活性の点についての
配慮はなされていない。またについてもと同様であ
り、特にＤＭＦでリフラックスさせるなど、ラセミ化す
る高温条件で反応させている。さらにも本発明の目的
化合物である光学活性の（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンを目的としたものではなく、ラセミ化す
るような高温条件の２００℃にて環化させるなど、光学
活性の点については、何等配慮されていない。収率に関
しては、の方法では４０％と低収率である。また、
およびの方法は、収率の向上を目的に高温で反応さ
せることを考慮している。この様に、（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法、特に高光学純
度の（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを収
率良く得る方法は未だ確立されていなかった。
Ｓ）−３−メチルピペラジン−２−オンに関するもので
あり、特に本発明の目的化合物である光学活性の（Ｓ）
−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを目的としたも
のでなく、またラセミ化しやすいＢｒ化合物を原料に用
いている。また、についてもと同様であり、特に２
０５〜２１０℃に加熱するなど光学活性の点についての
配慮はなされていない。またについてもと同様であ
り、特にＤＭＦでリフラックスさせるなど、ラセミ化す
る高温条件で反応させている。さらにも本発明の目的
化合物である光学活性の（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンを目的としたものではなく、ラセミ化す
るような高温条件の２００℃にて環化させるなど、光学
活性の点については、何等配慮されていない。収率に関
しては、の方法では４０％と低収率である。また、
およびの方法は、収率の向上を目的に高温で反応さ
せることを考慮している。この様に、（Ｓ）−３−低級
アルキル−２−ピペラジノンの製造方法、特に高光学純
度の（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを収
率良く得る方法は未だ確立されていなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記のよう
な従来技術に鑑み、高光学純度の（Ｓ）−３−低級アル
キル−２−ピペラジノンを得るための優れた製造方法に
関し鋭意研究した結果、特定の（Ｒ）−脂肪酸エステル
誘導体とエチレンジアミンとを反応させること、更には
反応温度を選択することにより、高光学純度を有する目
的化合物が収率良く得られることを見い出し、本発明を
完成するに至った。
な従来技術に鑑み、高光学純度の（Ｓ）−３−低級アル
キル−２−ピペラジノンを得るための優れた製造方法に
関し鋭意研究した結果、特定の（Ｒ）−脂肪酸エステル
誘導体とエチレンジアミンとを反応させること、更には
反応温度を選択することにより、高光学純度を有する目
的化合物が収率良く得られることを見い出し、本発明を
完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、下記一般式［１］で
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジア
ミンとを反応させることを特徴とする一般式［２］で表
される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
製造方法に関する。
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジア
ミンとを反応させることを特徴とする一般式［２］で表
される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
製造方法に関する。
【化２】
【０００６】また本発明は、一般式［１］で表される
（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオ
キシプロピオン酸アルキルエステルである前記（Ｓ）−
３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関す
る。また本発明は、一般式［１］で表される（Ｒ）−脂
肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオキシプロピ
オン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンの製造方法に関する。また本発明は、一
般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が
（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸アルキルエステルであ
る前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
製造方法に関する。また本発明は、一般式［１］で表さ
れる（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アル
キル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。更にまた
本発明は、反応温度が２０〜８０℃の範囲である前記の
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方
法に関する。以下に、本発明を詳細に説明する。
（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオ
キシプロピオン酸アルキルエステルである前記（Ｓ）−
３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法に関す
る。また本発明は、一般式［１］で表される（Ｒ）−脂
肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオキシプロピ
オン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンの製造方法に関する。また本発明は、一
般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が
（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸アルキルエステルであ
る前記（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
製造方法に関する。また本発明は、一般式［１］で表さ
れる（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体が（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルである前記（Ｓ）−３−低級アル
キル−２−ピペラジノンの製造方法に関する。更にまた
本発明は、反応温度が２０〜８０℃の範囲である前記の
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方
法に関する。以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００７】本発明で原料として用いる一般式［１］で
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体において、Ｒお
よびＲ2は共に低級アルキル基であり、各々メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を例示すること
ができる。特に、Ｒはメチル基であることが好ましい。
またＲ1はトシルオキシ基またはＣｌである。トシルオ
キシ基としては、ｐ−トシルオキシ基、ｍ−トシルオキ
シ基、ｏ−トシルオキシ基が挙げられ、中でもｐ−トシ
ルオキシ基が好ましい。
表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体において、Ｒお
よびＲ2は共に低級アルキル基であり、各々メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を例示すること
ができる。特に、Ｒはメチル基であることが好ましい。
またＲ1はトシルオキシ基またはＣｌである。トシルオ
キシ基としては、ｐ−トシルオキシ基、ｍ−トシルオキ
シ基、ｏ−トシルオキシ基が挙げられ、中でもｐ−トシ
ルオキシ基が好ましい。
【０００８】一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸エ
ステル誘導体は公知の方法により製造し、あるいは入手
することができる。例えば、（Ｒ）−２−トシルオキシ
プロピオン酸メチルは市販されているし、文献記載の方
法に準じて得ることも出来る［Chem. Pharm. Bull.,27
(3),747(1979), J. org. Chem.,50(8),1229(1985), Tet
rahedron,46(19),6623(1990), 特開昭59-172442号公報,
特開昭62-53976号公報,特開昭62-126189号公報,特開昭6
3-154690号公報等参照］。また例えば（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルは、特開昭６１ー５７５３４号公
報または特開平２ー１０４５６０号公報に記載の方法、
すなわち光学活性２ークロロスルフィンオキシプロピオ
ン酸エステルを極性非プロトン化合物触媒または塩基性
触媒を用いて分解させて製造することができる。
ステル誘導体は公知の方法により製造し、あるいは入手
することができる。例えば、（Ｒ）−２−トシルオキシ
プロピオン酸メチルは市販されているし、文献記載の方
法に準じて得ることも出来る［Chem. Pharm. Bull.,27
(3),747(1979), J. org. Chem.,50(8),1229(1985), Tet
rahedron,46(19),6623(1990), 特開昭59-172442号公報,
特開昭62-53976号公報,特開昭62-126189号公報,特開昭6
3-154690号公報等参照］。また例えば（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルは、特開昭６１ー５７５３４号公
報または特開平２ー１０４５６０号公報に記載の方法、
すなわち光学活性２ークロロスルフィンオキシプロピオ
ン酸エステルを極性非プロトン化合物触媒または塩基性
触媒を用いて分解させて製造することができる。
【０００９】本発明においては、反応溶媒の有無に関し
て限定するものではないが、発熱反応であるため、反応
温度の制御のために、溶媒で希釈して前記（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体とエチレンジアミンを反応させる方が
好ましい。反応溶媒としては、水；メタノール，エタノ
ール，プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリ
ル等のニトリル；ピリジン；テトラヒドロフラン，ＤＭ
Ｆ，ＤＭＳＯ等の極性非プロトン溶媒；ベンゼン，トル
エン，キシレン等の芳香族炭化水素；塩化メチレン，四
塩化炭素，トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素
等を挙げることができる。これらの中では、得られる
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの収率お
よび光学純度の点から、水、メタノール等の低級アルコ
ール、アセトニトリル等のニトリルが特に好ましい。ま
た溶媒の使用量は、エチレンジアミン１００重量部に対
して、０〜１０００重量部、特には１００〜５００重量
部の範囲が好ましい。
て限定するものではないが、発熱反応であるため、反応
温度の制御のために、溶媒で希釈して前記（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体とエチレンジアミンを反応させる方が
好ましい。反応溶媒としては、水；メタノール，エタノ
ール，プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリ
ル等のニトリル；ピリジン；テトラヒドロフラン，ＤＭ
Ｆ，ＤＭＳＯ等の極性非プロトン溶媒；ベンゼン，トル
エン，キシレン等の芳香族炭化水素；塩化メチレン，四
塩化炭素，トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素
等を挙げることができる。これらの中では、得られる
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの収率お
よび光学純度の点から、水、メタノール等の低級アルコ
ール、アセトニトリル等のニトリルが特に好ましい。ま
た溶媒の使用量は、エチレンジアミン１００重量部に対
して、０〜１０００重量部、特には１００〜５００重量
部の範囲が好ましい。
【００１０】また、（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエ
チレンジアミンのモル比は、前者１モルに対して、後者
が０．５〜１０．０モル、更に好ましくは１．０〜１
０．０モル、特には１．２〜４．０モルの範囲である。
チレンジアミンのモル比は、前者１モルに対して、後者
が０．５〜１０．０モル、更に好ましくは１．０〜１
０．０モル、特には１．２〜４．０モルの範囲である。
【００１１】本発明における反応温度は、通常０〜１０
０℃、特には２０〜８０℃の範囲であることが好まし
く、さらに光学純度と収率の両者から４０〜８０℃の範
囲が好ましい。また限定するものではないが、両者の反
応は、通常、エチレンジアミンの使用溶媒溶液に（Ｒ）
−脂肪酸エステル誘導体を少しずつ滴下して行う。滴下
の時間も限定しない。反応時間は、原料化合物、溶媒、
反応温度等により異なるが、通常、１〜２４時間であ
る。
０℃、特には２０〜８０℃の範囲であることが好まし
く、さらに光学純度と収率の両者から４０〜８０℃の範
囲が好ましい。また限定するものではないが、両者の反
応は、通常、エチレンジアミンの使用溶媒溶液に（Ｒ）
−脂肪酸エステル誘導体を少しずつ滴下して行う。滴下
の時間も限定しない。反応時間は、原料化合物、溶媒、
反応温度等により異なるが、通常、１〜２４時間であ
る。
【００１２】反応終了後は、留去等の通常の方法により
溶媒を除去し、また抽出，再結晶、カラム分別等の精製
方法により目的化合物を得ることができる。
溶媒を除去し、また抽出，再結晶、カラム分別等の精製
方法により目的化合物を得ることができる。
【００１３】なお、本発明は（Ｒ）−脂肪酸エステル誘
導体とエチレンジアミンとを反応させて一般式［２］で
表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノン
を製造するものであるが、反応原料として（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体の代りに（Ｓ）−脂肪酸エステル誘導
体を用いると、本発明と同様にして（Ｒ）−３−低級ア
ルキル−２−ピペラジノンが得られる。
導体とエチレンジアミンとを反応させて一般式［２］で
表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノン
を製造するものであるが、反応原料として（Ｒ）−脂肪
酸エステル誘導体の代りに（Ｓ）−脂肪酸エステル誘導
体を用いると、本発明と同様にして（Ｒ）−３−低級ア
ルキル−２−ピペラジノンが得られる。
【００１４】本発明により得られる（Ｓ）−３−低級ア
ルキル−２−ピペラジノンは、特開平２−１２４８７３
号公報等に記載されている公知の方法により還元するこ
とにより、キノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体とし
て有用な（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンに導くこ
とができる。
ルキル−２−ピペラジノンは、特開平２−１２４８７３
号公報等に記載されている公知の方法により還元するこ
とにより、キノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体とし
て有用な（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンに導くこ
とができる。
【００１５】
【実施例】以下、本発明を実施例にて更に詳しく説明す
るが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。
るが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。
【００１６】（実施例１）メタノール１７．５ｍｌにエ
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオ
ン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して
１時間熟成した後、６０℃で４時間加熱した。液体クロ
マトグラフィー（条件は表−２に記載の通り）による反
応液の分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノ
ン３．１６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）が収率７０％で得ら
れることを確認した。反応液を濃縮し、クロロホルム５
０ｍｌを加えてエチレンジアミントシル酸塩を晶析さ
せ、濾別した。濾液から溶媒を除去した残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒はクロロホル
ム：メタノール＝２０：１）に通し、（Ｓ）−３−メチ
ル−２−ピペラジノンの白色固体２．８４ｇ（２４．９
ｍｍｏｌ）を得た。以下の条件にて分析した結果、光学
純度は９７．１％ｅｅであった。
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオ
ン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して
１時間熟成した後、６０℃で４時間加熱した。液体クロ
マトグラフィー（条件は表−２に記載の通り）による反
応液の分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノ
ン３．１６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）が収率７０％で得ら
れることを確認した。反応液を濃縮し、クロロホルム５
０ｍｌを加えてエチレンジアミントシル酸塩を晶析さ
せ、濾別した。濾液から溶媒を除去した残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒はクロロホル
ム：メタノール＝２０：１）に通し、（Ｓ）−３−メチ
ル−２−ピペラジノンの白色固体２．８４ｇ（２４．９
ｍｍｏｌ）を得た。以下の条件にて分析した結果、光学
純度は９７．１％ｅｅであった。
【００１７】1H-NMRスヘ゜クトル(CDCl3,δ):1.40(3H,d)、1.82
(1H,s)、3.00〜3.54(5H,m)、6.61(1H,s).
(1H,s)、3.00〜3.54(5H,m)、6.61(1H,s).
【００１８】（光学純度の決定）（Ｓ）−３−メチル−
２−ピペラジノン０．１０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）にク
ロロホルム２ｍｌとトリエチルアミン０．１１（１．０
８ｍｍｏｌ）ｇを加え、この中に室温下、塩化ベンゾイ
ル０．１５ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を滴下して３０分放
置した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄分液し、有
機層の溶媒を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒は酢酸エチル：メタノール＝４：
１）に通し、精製した１−ベンゾイル−（Ｓ）−２−メ
チル−３−ピペラジノンを表−１のＨＰＬＣ条件にて分
析した。以下、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
の光学純度分析は全てこの方法にて行った。
２−ピペラジノン０．１０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）にク
ロロホルム２ｍｌとトリエチルアミン０．１１（１．０
８ｍｍｏｌ）ｇを加え、この中に室温下、塩化ベンゾイ
ル０．１５ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を滴下して３０分放
置した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄分液し、有
機層の溶媒を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒は酢酸エチル：メタノール＝４：
１）に通し、精製した１−ベンゾイル−（Ｓ）−２−メ
チル−３−ピペラジノンを表−１のＨＰＬＣ条件にて分
析した。以下、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
の光学純度分析は全てこの方法にて行った。
【００１９】
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】（実施例２）エチレンジアミンのモル比を
変えた以外は実施例１と同様に行った。（Ｓ）−３−メ
チル−２−ピペラジノンの収率は、表−３のようになっ
た。
変えた以外は実施例１と同様に行った。（Ｓ）−３−メ
チル−２−ピペラジノンの収率は、表−３のようになっ
た。
【００２２】
【表３】
【００２３】（実施例３）アセトニトリル１７．５ｍｌ
にエチレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加
え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロ
ピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下
して１時間熟成した後、６０℃で４時間加熱した。表−
２の条件による反応液のＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３
−メチル−２−ピペラジノンの収率は７４％であった。
また反応液を冷却して析出したエチレンジアミントシル
酸塩を濾別し、溶媒を除去した残渣を実施例１の条件で
分析すると、その光学純度は９７．３％ｅｅであった。
にエチレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加
え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロ
ピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下
して１時間熟成した後、６０℃で４時間加熱した。表−
２の条件による反応液のＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３
−メチル−２−ピペラジノンの収率は７４％であった。
また反応液を冷却して析出したエチレンジアミントシル
酸塩を濾別し、溶媒を除去した残渣を実施例１の条件で
分析すると、その光学純度は９７．３％ｅｅであった。
【００２４】（実施例４）実施例３と同じ反応条件で溶
媒をピリジンとした場合、（Ｓ）−３−メチル−２−ピ
ペラジノンの収率は６７％，光学純度は９３．８％とな
った。
媒をピリジンとした場合、（Ｓ）−３−メチル−２−ピ
ペラジノンの収率は６７％，光学純度は９３．８％とな
った。
【００２５】（実施例５）メタノール１７．５ｍｌにエ
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ６０℃に加熱下、（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシ
プロピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を
滴下して４時間熟成した。表−２の条件による反応液の
ＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジ
ノン３．２０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）が収率７１％で得
られ、その光学純度は実施例１の条件にて分析した結
果、９７．１％ｅｅであった。
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ６０℃に加熱下、（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシ
プロピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を
滴下して４時間熟成した。表−２の条件による反応液の
ＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジ
ノン３．２０ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）が収率７１％で得
られ、その光学純度は実施例１の条件にて分析した結
果、９７．１％ｅｅであった。
【００２６】（実施例６）メタノール１７．５ｍｌにエ
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオ
ン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下し２
４時間熟成した。表−２の条件による反応液のＨＰＬＣ
分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン２．
３８ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）が収率５３％で得られた。
チレンジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、
そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオ
ン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下し２
４時間熟成した。表−２の条件による反応液のＨＰＬＣ
分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン２．
３８ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）が収率５３％で得られた。
【００２７】（実施例７）テトラヒドロフラン１７．５
ｍｌにエチレンジアミン４．５ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）
を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシ
プロピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を
滴下して３時間熟成した。反応液からエチレンジアミン
トシル酸塩を濾別して溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭ
Ｒで分析すると（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
２．１６ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）が収率４８％で得られ
た。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、９
８．２％ｅｅであった。
ｍｌにエチレンジアミン４．５ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）
を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシ
プロピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を
滴下して３時間熟成した。反応液からエチレンジアミン
トシル酸塩を濾別して溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭ
Ｒで分析すると（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
２．１６ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）が収率４８％で得られ
た。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、９
８．２％ｅｅであった。
【００２８】（実施例８）トルエン１７．５ｍｌにエチ
レンジアミン４．５ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を加え、そ
こへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン
酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して３
時間熟成した。反応液から溶媒を除去した残渣を1Ｈ−
ＮＭＲで分析すると（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジ
ノン１．８７ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）が収率４１％で得
られた。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、
９７．６％ｅｅであった。
レンジアミン４．５ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を加え、そ
こへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン
酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して３
時間熟成した。反応液から溶媒を除去した残渣を1Ｈ−
ＮＭＲで分析すると（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジ
ノン１．８７ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）が収率４１％で得
られた。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、
９７．６％ｅｅであった。
【００２９】（実施例９）塩化メチレン１７．５ｍｌに
エチレンジアミン４．５ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を加
え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロ
ピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下
して３時間熟成した。反応液からエチレンジアミントシ
ル酸塩を濾別し。溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭＲで
分析すると、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
１．４２ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）が収率３１％で得られ
た。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、９
９．１％ｅｅであった。
エチレンジアミン４．５ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を加
え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロ
ピオン酸メチル１０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下
して３時間熟成した。反応液からエチレンジアミントシ
ル酸塩を濾別し。溶媒を除去した残渣を1Ｈ−ＮＭＲで
分析すると、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノン
１．４２ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）が収率３１％で得られ
た。光学純度は実施例１の条件にて分析した結果、９
９．１％ｅｅであった。
【００３０】（実施例１０）水１７．５ｍｌにエチレン
ジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃
で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１
０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して４時間加熱し
た。加熱後反応液からトシル酸の結晶を濾別し、濃縮し
た残渣にクロロホルム５０ｍｌを加えた。析出したエチ
レンジアミントシル酸塩を濾別し、濃縮した残渣はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）に通し、（Ｓ）−３−メ
チル−２−ピペラジノン３．３２ｇ（２９．１ｍｍｏ
ｌ）を収率７４％で得た。光学純度は実施例１の条件に
て分析した結果、７０．０％ｅｅであった。
ジアミン５．２ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃
で（Ｒ）−２−ｐ−トシルオキシプロピオン酸メチル１
０．２ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して４時間加熱し
た。加熱後反応液からトシル酸の結晶を濾別し、濃縮し
た残渣にクロロホルム５０ｍｌを加えた。析出したエチ
レンジアミントシル酸塩を濾別し、濃縮した残渣はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）に通し、（Ｓ）−３−メ
チル−２−ピペラジノン３．３２ｇ（２９．１ｍｍｏ
ｌ）を収率７４％で得た。光学純度は実施例１の条件に
て分析した結果、７０．０％ｅｅであった。
【００３１】（実施例１１）実施例１０と同じ条件で反
応温度を変えた場合、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラ
ジノンの収率は表−４のようになった。
応温度を変えた場合、（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラ
ジノンの収率は表−４のようになった。
【００３２】
【表４】
【００３３】（実施例１２−１）メタノール２．５ｍｌ
にエチレンジアミン０．７６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を
加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸
メチル０．６９ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を滴下して１時間
熟成した後、６０℃で１３時間加熱した。表−２の条件
による反応液のＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３−メチル
−２−ピペラジノン０．３４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）が収
率５３％で得られることを確認した。光学純度は実施例
１の条件にて分析した結果、９２．３％ｅｅであった。
にエチレンジアミン０．７６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を
加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸
メチル０．６９ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を滴下して１時間
熟成した後、６０℃で１３時間加熱した。表−２の条件
による反応液のＨＰＬＣ分析より、（Ｓ）−３−メチル
−２−ピペラジノン０．３４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）が収
率５３％で得られることを確認した。光学純度は実施例
１の条件にて分析した結果、９２．３％ｅｅであった。
【００３４】（実施例１２−２）メタノール１７．５ｍ
ｌにエチレンジアミン５．１３ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）
を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−クロロプロピオン
酸メチル４．８６ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して１
時間熟成した後、７０℃で１３時間加熱した。（Ｓ）−
３−メチル−２−ピペラジノン３．０６ｇ（２６．９ｍ
ｍｏｌ）が収率６８％で得られることを確認した。光学
純度は実施例１の条件にて分析した結果、８７．０％ｅ
ｅであった。
ｌにエチレンジアミン５．１３ｇ（８５．３ｍｍｏｌ）
を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−クロロプロピオン
酸メチル４．８６ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）を滴下して１
時間熟成した後、７０℃で１３時間加熱した。（Ｓ）−
３−メチル−２−ピペラジノン３．０６ｇ（２６．９ｍ
ｍｏｌ）が収率６８％で得られることを確認した。光学
純度は実施例１の条件にて分析した結果、８７．０％ｅ
ｅであった。
【００３５】
【発明の効果】本発明によれば、（Ｓ）−２−低級アル
キルピペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３
−低級アルキル−２−ピペラジノンを高光学純度で、工
業的に有利に製造することができる。
キルピペラジンの合成原料として使用される（Ｓ）−３
−低級アルキル−２−ピペラジノンを高光学純度で、工
業的に有利に製造することができる。
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式［１］で表される（Ｒ）−脂
肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンとを反応させる
ことを特徴とする一般式［２］で表される（Ｓ）−３−
低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法。 【化１】 - 【請求項２】 一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸
エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン
酸アルキルエステルである請求項１記載の（Ｓ）−３−
低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法。 - 【請求項３】 一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸
エステル誘導体が（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン
酸メチルである請求項１記載の（Ｓ）−３−低級アルキ
ル−２−ピペラジノンの製造方法。 - 【請求項４】 一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸
エステル誘導体が（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸アル
キルエステルまたは（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸
アルキルエステルである請求項１記載の（Ｓ）−３−低
級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法。 - 【請求項５】 一般式［１］で表される（Ｒ）−脂肪酸
エステル誘導体が（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸メチ
ルまたは（Ｒ）−２−フルオロプロピオン酸メチルであ
る請求項１記載の（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペ
ラジノンの製造方法。 - 【請求項６】 反応温度が２０〜８０℃の範囲である請
求項１〜５のいずれかに記載の（Ｓ）−３−低級アルキ
ル−２−ピペラジノンの製造方法。
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| JP (1) | JP3529425B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002088070A (ja) * | 2000-09-18 | 2002-03-27 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 新規ピペラジノン誘導体およびその製造方法 |
| CN108129404A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-06-08 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 手性哌嗪酮衍生物的合成方法 |
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1994
- 1994-04-25 JP JP10900394A patent/JP3529425B2/ja not_active Expired - Fee Related
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