JPH07316139A - 光学活性２−低級アルキルピペラジンの製造方法 - Google Patents
光学活性２−低級アルキルピペラジンの製造方法Info
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- JPH07316139A JPH07316139A JP13260194A JP13260194A JPH07316139A JP H07316139 A JPH07316139 A JP H07316139A JP 13260194 A JP13260194 A JP 13260194A JP 13260194 A JP13260194 A JP 13260194A JP H07316139 A JPH07316139 A JP H07316139A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 キノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体とし
て有用な（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを、原料
化合物（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
光学活性を保持しながら製造する方法を提供する。 【構成】 下記一般式［１］で表される（Ｓ）−３−低
級アルキル−２−ピペラジノンをベンジル化して一般式
［２］の化合物とし、これを還元して一般式［３］で表
される化合物とし、さらにこれを脱ベンジル化して一般
式［４］で表される（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジ
ンの製造方法。 【化１】
て有用な（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを、原料
化合物（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの
光学活性を保持しながら製造する方法を提供する。 【構成】 下記一般式［１］で表される（Ｓ）−３−低
級アルキル−２−ピペラジノンをベンジル化して一般式
［２］の化合物とし、これを還元して一般式［３］で表
される化合物とし、さらにこれを脱ベンジル化して一般
式［４］で表される（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジ
ンの製造方法。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、（Ｓ）−２−低級アル
キルピペラジンの製造方法に関する。さらに詳しくは、
キノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体として有用な
（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを、原料化合物
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの光学活
性を保持しながら製造する方法に関する。
キルピペラジンの製造方法に関する。さらに詳しくは、
キノリン系抗菌剤などの医薬品の中間体として有用な
（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを、原料化合物
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの光学活
性を保持しながら製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性２−低級アルキルピペラジン、
特に光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に関して
は数多くの文献がある。例えば光学活性２−メチルピペ
ラジンを合成反応で得る方法としては、特開平２−１
２４８７３号公報の参考例１１では、（３Ｓ）−メチル
−２−オキソピペラジン（化合物名は文献記載の通りと
する。以下同様。）をテトラヒドロフラン中でリチウム
アルミニウムヒドリドを用いて還元し、（２Ｓ）−メチ
ルピペラジンを合成している。またＯｒｇ．Ｐｒｅ
ｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２２巻（６），７６１頁
（１９９０）には、（Ｓ）−（−）−３−メチル−１−
（フェニルメチル）−２，５−ピペラジン−ジオンから
リチウムアルミニウムヒドリドを用いて得られる（Ｓ）
−（−）−３−メチル−１−（フェニルメチル）ピペラ
ジンを、メタノール中で水素圧下、パラジウム炭素を用
いて還元する方法が記載されている。一方、（ＲＳ）−
２−メチルピペラジンを光学分割する方法としては、
Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.，（３），５１３頁（１９８８）に
は２−メチルピペラジンのラセミ体を包接化合物を使用
して分割する方法が記載されている。また特開平１−
１４９７７５号公報や特開平３−２７９３７５号公報な
どには、２−メチルピペラジンのラセミ体をＬ−酒石酸
を用いて分割する方法が記載されており、また特開平４
−１８０８４号公報や特開平４−１２８２７０号公報に
はアミノ酸誘導体を用いて分割する方法が記載されてい
る。
特に光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に関して
は数多くの文献がある。例えば光学活性２−メチルピペ
ラジンを合成反応で得る方法としては、特開平２−１
２４８７３号公報の参考例１１では、（３Ｓ）−メチル
−２−オキソピペラジン（化合物名は文献記載の通りと
する。以下同様。）をテトラヒドロフラン中でリチウム
アルミニウムヒドリドを用いて還元し、（２Ｓ）−メチ
ルピペラジンを合成している。またＯｒｇ．Ｐｒｅ
ｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２２巻（６），７６１頁
（１９９０）には、（Ｓ）−（−）−３−メチル−１−
（フェニルメチル）−２，５−ピペラジン−ジオンから
リチウムアルミニウムヒドリドを用いて得られる（Ｓ）
−（−）−３−メチル−１−（フェニルメチル）ピペラ
ジンを、メタノール中で水素圧下、パラジウム炭素を用
いて還元する方法が記載されている。一方、（ＲＳ）−
２−メチルピペラジンを光学分割する方法としては、
Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.，（３），５１３頁（１９８８）に
は２−メチルピペラジンのラセミ体を包接化合物を使用
して分割する方法が記載されている。また特開平１−
１４９７７５号公報や特開平３−２７９３７５号公報な
どには、２−メチルピペラジンのラセミ体をＬ−酒石酸
を用いて分割する方法が記載されており、また特開平４
−１８０８４号公報や特開平４−１２８２７０号公報に
はアミノ酸誘導体を用いて分割する方法が記載されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記従来技術のうち、
合成法により（Ｓ）−２−メチルピペラジンを製造する
方法として、は（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラ
ジンを直接還元するものであり、製造工程も短く一見有
利に見える。しかし、（３Ｓ）−メチル−２−オキソピ
ペラジンは精製が困難であり、特にの方法では、（３
Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジンを製造する段階で
生成した不純物を除くことができない。このことから、
次の工程の還元剤の使用量が多くなる。また、還元剤に
関しては工業的に使用困難なリチウムアルミニウムヒ
ドリドを用いている。本発明者等の知見によればリチウ
ムアルミニウムヒドリドの代りに、ナトリウム水素化ビ
スメトキシエトキシアルミニウムを用いた場合、（Ｓ）
−２−メチルピペラジンの光学純度は低下した。この様
に、（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを原
料に用いて光学純度を保ちながら、（Ｓ）−２−低級ア
ルキルピペラジンを工業的に得る方法は、未だ確立され
ていなかった。
合成法により（Ｓ）−２−メチルピペラジンを製造する
方法として、は（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラ
ジンを直接還元するものであり、製造工程も短く一見有
利に見える。しかし、（３Ｓ）−メチル−２−オキソピ
ペラジンは精製が困難であり、特にの方法では、（３
Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジンを製造する段階で
生成した不純物を除くことができない。このことから、
次の工程の還元剤の使用量が多くなる。また、還元剤に
関しては工業的に使用困難なリチウムアルミニウムヒ
ドリドを用いている。本発明者等の知見によればリチウ
ムアルミニウムヒドリドの代りに、ナトリウム水素化ビ
スメトキシエトキシアルミニウムを用いた場合、（Ｓ）
−２−メチルピペラジンの光学純度は低下した。この様
に、（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを原
料に用いて光学純度を保ちながら、（Ｓ）−２−低級ア
ルキルピペラジンを工業的に得る方法は、未だ確立され
ていなかった。
【０００４】因みに、については、出発原料が（Ｓ）
−３−低級アルキル−２−ピペラジノンとは異なる
（Ｓ）−（−）−３−メチル−１−（フェニルメチル）
−２，５−ピペラジン−ジオンを用いているが、（Ｓ）
−（−）−３−メチル−１−（フェニルメチル）ピペラ
ジンへの還元に、と同様、工業的に使用困難なリチウ
ムアルミニウムヒドリドを用いている。
−３−低級アルキル−２−ピペラジノンとは異なる
（Ｓ）−（−）−３−メチル−１−（フェニルメチル）
−２，５−ピペラジン−ジオンを用いているが、（Ｓ）
−（−）−３−メチル−１−（フェニルメチル）ピペラ
ジンへの還元に、と同様、工業的に使用困難なリチウ
ムアルミニウムヒドリドを用いている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記のよう
な従来技術に鑑み、（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピ
ペラジノンを用いて光学純度を保持しながら（Ｓ）−２
−低級アルキルピペラジンを収率良く得る方法に関し鋭
意研究した結果、（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペ
ラジノンを一旦ベンジル化したものは抽出あるいは晶析
により精製が可能であり、これを還元することにより還
元剤の必要量が少なくて済み、かつ光学活性を維持でき
ること、さらに還元された１−ベンジル−（Ｓ）−２−
低級アルキルピペラジンから脱ベンジル化により容易に
目的化合物が得られることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。
な従来技術に鑑み、（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピ
ペラジノンを用いて光学純度を保持しながら（Ｓ）−２
−低級アルキルピペラジンを収率良く得る方法に関し鋭
意研究した結果、（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペ
ラジノンを一旦ベンジル化したものは抽出あるいは晶析
により精製が可能であり、これを還元することにより還
元剤の必要量が少なくて済み、かつ光学活性を維持でき
ること、さらに還元された１−ベンジル−（Ｓ）−２−
低級アルキルピペラジンから脱ベンジル化により容易に
目的化合物が得られることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、下記一般式［１］で
表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノン
をベンジル化して一般式［２］で表される１−ベンジル
−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンを得る
第１反応工程、前記１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級ア
ルキル−３−ピペラジノンを還元して一般式［３］で表
される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラ
ジンを得る第２反応工程、および、前記１−ベンジル−
（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを脱ベンジル化し
て一般式［４］で表される（Ｓ）−２−低級アルキルピ
ペラジンを得る第３反応工程、からなる（Ｓ）−２−低
級アルキルピペラジンの製造方法に関する。
表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノン
をベンジル化して一般式［２］で表される１−ベンジル
−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンを得る
第１反応工程、前記１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級ア
ルキル−３−ピペラジノンを還元して一般式［３］で表
される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラ
ジンを得る第２反応工程、および、前記１−ベンジル−
（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを脱ベンジル化し
て一般式［４］で表される（Ｓ）−２−低級アルキルピ
ペラジンを得る第３反応工程、からなる（Ｓ）−２−低
級アルキルピペラジンの製造方法に関する。
【０００７】
【化４】
【０００８】また本発明は第１反応工程のベンジル化
が、下記一般式［５］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステ
ル誘導体とエチレンジアミンとを反応させて得られる
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの反応溶
液に、塩化ベンジルを加えて反応させるものである前記
（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法に関す
る。
が、下記一般式［５］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステ
ル誘導体とエチレンジアミンとを反応させて得られる
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの反応溶
液に、塩化ベンジルを加えて反応させるものである前記
（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法に関す
る。
【０００９】
【化５】
【００１０】また本発明は、（Ｓ）−２−低級アルキル
ピペラジン、とくに好ましくは前記（Ｓ）−２−低級ア
ルキルピペラジンの製造方法により製造された（Ｓ）−
２−低級アルキルピペラジンを再結晶することを特徴と
する精製（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方
法に関する。
ピペラジン、とくに好ましくは前記（Ｓ）−２−低級ア
ルキルピペラジンの製造方法により製造された（Ｓ）−
２−低級アルキルピペラジンを再結晶することを特徴と
する精製（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方
法に関する。
【００１１】さらに本発明は、一般式［２］で表される
１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラ
ジノンをナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミ
ニウムにより還元することを特徴とする一般式［３］で
表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペ
ラジンの製造方法に関する。以下に、本発明を詳細に説
明する。
１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラ
ジノンをナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミ
ニウムにより還元することを特徴とする一般式［３］で
表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペ
ラジンの製造方法に関する。以下に、本発明を詳細に説
明する。
【００１２】
【化６】
【００１３】本発明の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラ
ジンの製造方法において、第１反応工程では、前記一般
式［１］で表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピ
ペラジノンをベンジル化して一般式［２］で表される１
−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジ
ノンとする。原料となる（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンは、いかなる方法で得られたものでもよ
い。例えば、特開平２ー１２４８７３号公報に記載の方
法により、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩にシアン
化ナトリウムとホルムアルデヒド溶液を作用させてＮ−
シアノメチル−Ｌ−アラニンエチルエステルを得たの
ち、これをアンモニアエタノール、ラネーニッケルと共
に水素圧下で反応させて製造したものを使用してもよ
い。
ジンの製造方法において、第１反応工程では、前記一般
式［１］で表される（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピ
ペラジノンをベンジル化して一般式［２］で表される１
−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジ
ノンとする。原料となる（Ｓ）−３−低級アルキル−２
−ピペラジノンは、いかなる方法で得られたものでもよ
い。例えば、特開平２ー１２４８７３号公報に記載の方
法により、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩にシアン
化ナトリウムとホルムアルデヒド溶液を作用させてＮ−
シアノメチル−Ｌ−アラニンエチルエステルを得たの
ち、これをアンモニアエタノール、ラネーニッケルと共
に水素圧下で反応させて製造したものを使用してもよ
い。
【００１４】しかし原料の（Ｓ）−３−低級アルキル−
２−ピペラジノンとしては、前記一般式［５］で表され
る（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンと
を低級アルコール中で反応させて得られる（Ｓ）−３−
低級アルキル−２−ピペラジノンの前記低級アルコール
反応溶液をそのまま用いることが好ましい。以下に、こ
の方法による原料の調製方法について説明する。
２−ピペラジノンとしては、前記一般式［５］で表され
る（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンと
を低級アルコール中で反応させて得られる（Ｓ）−３−
低級アルキル−２−ピペラジノンの前記低級アルコール
反応溶液をそのまま用いることが好ましい。以下に、こ
の方法による原料の調製方法について説明する。
【００１５】一般式［５］で表される（Ｒ）−脂肪酸エ
ステル誘導体において、ＲおよびＲ2は好ましくは共に
炭素数１〜４の低級アルキル基であり、各々メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を例示すること
ができる。特に、Ｒはメチル基であることが好ましい。
またＲ1はトシルオキシ基またはＣｌである。トシルオ
キシ基としては、ｐ−トシルオキシ基、ｍ−トシルオキ
シ基、ｏ−トシルオキシ基が挙げられ、中でもｐ−トシ
ルオキシ基が好ましい。
ステル誘導体において、ＲおよびＲ2は好ましくは共に
炭素数１〜４の低級アルキル基であり、各々メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等を例示すること
ができる。特に、Ｒはメチル基であることが好ましい。
またＲ1はトシルオキシ基またはＣｌである。トシルオ
キシ基としては、ｐ−トシルオキシ基、ｍ−トシルオキ
シ基、ｏ−トシルオキシ基が挙げられ、中でもｐ−トシ
ルオキシ基が好ましい。
【００１６】一般式［５］で表される（Ｒ）−脂肪酸エ
ステル誘導体は、公知の方法により製造し、あるいは入
手することができる。例えば、（Ｒ）−２−トシルオキ
シプロピオン酸メチルは市販されているし、文献記載の
方法に準じて得ることも出来る［Chem. Pharm. Bull.,2
7(3),747(1979), J. Org. Chem.,50(8),1229(1985),Tet
rahedron,46(19),6623(1990),特開昭59-172442号公報,
特開昭62-53976号公報,特開昭62-126189号公報,特開昭6
3-154690号公報等参照］。また例えば（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルは、特開昭６１ー５７５３４号公
報または特開平２ー１０４５６０号公報に記載の方法、
すなわち光学活性２ークロロスルフィンオキシプロピオ
ン酸エステルを極性非プロトン化合物触媒または塩基性
触媒を用いて分解させて製造することができる。
ステル誘導体は、公知の方法により製造し、あるいは入
手することができる。例えば、（Ｒ）−２−トシルオキ
シプロピオン酸メチルは市販されているし、文献記載の
方法に準じて得ることも出来る［Chem. Pharm. Bull.,2
7(3),747(1979), J. Org. Chem.,50(8),1229(1985),Tet
rahedron,46(19),6623(1990),特開昭59-172442号公報,
特開昭62-53976号公報,特開昭62-126189号公報,特開昭6
3-154690号公報等参照］。また例えば（Ｒ）−２−クロ
ロプロピオン酸メチルは、特開昭６１ー５７５３４号公
報または特開平２ー１０４５６０号公報に記載の方法、
すなわち光学活性２ークロロスルフィンオキシプロピオ
ン酸エステルを極性非プロトン化合物触媒または塩基性
触媒を用いて分解させて製造することができる。
【００１７】（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエチレン
ジアミンの反応溶媒としては、水；メタノール，エタノ
ール，プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリ
ル等のニトリル；ピリジン；テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ），ＤＭＦ，ＤＭＳＯ等の極性非プロトン溶媒；ベン
ゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素；塩化メ
チレン，四塩化炭素，トリクロロエチレン等のハロゲン
化炭化水素；ジエチルエーテル等のエーテル類を例示す
ることができる。これらの中では、低級アルコール、ニ
トリル、極性非プロトン溶媒が好ましく、特にはメタノ
ール，エタノール等の低級アルコールが好ましい。また
溶媒の使用量は、エチレンジアミン１００重量部に対し
て、通常０（不使用）〜１０００重量部の範囲、特には
１００〜５００重量部の範囲が好ましい。また、（Ｒ）
−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンのモル比
は、前者１モルに対して、後者が通常０．５〜１０．０
モル、更に好ましくは１．０〜１０．０モル、特には
１．２〜４．０モルの範囲である。反応温度は、通常０
〜１００℃、特には２０〜８０℃の範囲であることが好
ましく、さらに光学純度と収率の両者から４０〜８０℃
の範囲が好ましい。反応時間は、原料化合物、溶媒、反
応温度等により異なるが、通常、１〜２４時間である。
こうして得られる（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペ
ラジノンの反応溶液を、そのまま本発明の第１反応工程
のベンジル化に用いることができる。
ジアミンの反応溶媒としては、水；メタノール，エタノ
ール，プロパノール等の低級アルコール；アセトニトリ
ル等のニトリル；ピリジン；テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ），ＤＭＦ，ＤＭＳＯ等の極性非プロトン溶媒；ベン
ゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素；塩化メ
チレン，四塩化炭素，トリクロロエチレン等のハロゲン
化炭化水素；ジエチルエーテル等のエーテル類を例示す
ることができる。これらの中では、低級アルコール、ニ
トリル、極性非プロトン溶媒が好ましく、特にはメタノ
ール，エタノール等の低級アルコールが好ましい。また
溶媒の使用量は、エチレンジアミン１００重量部に対し
て、通常０（不使用）〜１０００重量部の範囲、特には
１００〜５００重量部の範囲が好ましい。また、（Ｒ）
−脂肪酸エステル誘導体とエチレンジアミンのモル比
は、前者１モルに対して、後者が通常０．５〜１０．０
モル、更に好ましくは１．０〜１０．０モル、特には
１．２〜４．０モルの範囲である。反応温度は、通常０
〜１００℃、特には２０〜８０℃の範囲であることが好
ましく、さらに光学純度と収率の両者から４０〜８０℃
の範囲が好ましい。反応時間は、原料化合物、溶媒、反
応温度等により異なるが、通常、１〜２４時間である。
こうして得られる（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペ
ラジノンの反応溶液を、そのまま本発明の第１反応工程
のベンジル化に用いることができる。
【００１８】ベンジル化には、前記反応溶液に含まれる
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノン１モルに
対して、塩化ベンジルを通常１．０〜５．０モルの範
囲、好ましくは１．４〜３．７モルの範囲の割合で用い
る。反応温度は、通常２０〜１００℃、好ましくは４０
〜８０℃の範囲で、通常５〜３０時間、好ましくは１０
〜２５時間反応させる。反応後は、溶媒を除去し、一般
式［２］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級ア
ルキル−３−ピペラジノンを得ることができる。これ
を、必要に応じて、抽出，晶析等の方法により精製でき
る。
（Ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノン１モルに
対して、塩化ベンジルを通常１．０〜５．０モルの範
囲、好ましくは１．４〜３．７モルの範囲の割合で用い
る。反応温度は、通常２０〜１００℃、好ましくは４０
〜８０℃の範囲で、通常５〜３０時間、好ましくは１０
〜２５時間反応させる。反応後は、溶媒を除去し、一般
式［２］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級ア
ルキル−３−ピペラジノンを得ることができる。これ
を、必要に応じて、抽出，晶析等の方法により精製でき
る。
【００１９】本発明の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラ
ジンの製造方法における第２反応工程は、前記第１反応
工程で得られる一般式［２］で表される１−ベンジル−
（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンの還元工
程である。本発明の還元としては、ヒドリド還元あるい
は接触水素還元が例示される。前者のヒドリド還元剤と
しては、例えばナトリウム水素化ビスメトキシエトキシ
アルミニウム、トリエチルアミンやピリジンなどの塩基
存在下の水素化ホウ素ナトリウム、酢酸，三フッ化ホウ
素あるいは四塩化チタンなどの酸存在下の水素化ホウ素
ナトリウム、オキシ塩化リン存在下の水素化ホウ素ナト
リウム、ボラン錯体、ジボラン、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、水素化アルミニウム等が挙げられる。また
後者の接触水素還元剤としては、例えば水素雰囲気下あ
るいはギ酸存在下、白金，酸化白金あるいはパラジウム
炭素触媒による水素化が挙げられる。これらの中では、
特にナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウ
ムを用いることが好ましい。その場合、ナトリウム水素
化ビスメトキシエトキシアルミニウムの使用量は、１−
ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノ
ン１モルに対して、通常１．５〜３．０モルの範囲、好
ましくは１．５〜２．０モルの範囲の割合で用いる。
ジンの製造方法における第２反応工程は、前記第１反応
工程で得られる一般式［２］で表される１−ベンジル−
（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンの還元工
程である。本発明の還元としては、ヒドリド還元あるい
は接触水素還元が例示される。前者のヒドリド還元剤と
しては、例えばナトリウム水素化ビスメトキシエトキシ
アルミニウム、トリエチルアミンやピリジンなどの塩基
存在下の水素化ホウ素ナトリウム、酢酸，三フッ化ホウ
素あるいは四塩化チタンなどの酸存在下の水素化ホウ素
ナトリウム、オキシ塩化リン存在下の水素化ホウ素ナト
リウム、ボラン錯体、ジボラン、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、水素化アルミニウム等が挙げられる。また
後者の接触水素還元剤としては、例えば水素雰囲気下あ
るいはギ酸存在下、白金，酸化白金あるいはパラジウム
炭素触媒による水素化が挙げられる。これらの中では、
特にナトリウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウ
ムを用いることが好ましい。その場合、ナトリウム水素
化ビスメトキシエトキシアルミニウムの使用量は、１−
ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノ
ン１モルに対して、通常１．５〜３．０モルの範囲、好
ましくは１．５〜２．０モルの範囲の割合で用いる。
【００２０】反応溶媒としては、反応に不活性なベンゼ
ン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素；ヘキサ
ン，シクロヘキサン等の脂肪族または脂環族炭化水素、
ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジイソプロピルエー
テル等のエーテル類を挙げることができる。これらの中
では、芳香族炭化水素が好ましく、特にトルエンが好ま
しい。反応温度は、通常２０〜１６０℃、好ましくは６
０〜１１０℃の範囲で、通常０．５〜２０時間、好まし
くは１〜５時間反応させる。反応後は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液を加え、有機
層から溶媒を濃縮除去することにより、一般式［３］で
表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペ
ラジンを得ることができる。これを、さらに必要に応じ
て、蒸留、あるいは硫酸塩等の塩として晶析する方法等
により精製してもよい。
ン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素；ヘキサ
ン，シクロヘキサン等の脂肪族または脂環族炭化水素、
ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジイソプロピルエー
テル等のエーテル類を挙げることができる。これらの中
では、芳香族炭化水素が好ましく、特にトルエンが好ま
しい。反応温度は、通常２０〜１６０℃、好ましくは６
０〜１１０℃の範囲で、通常０．５〜２０時間、好まし
くは１〜５時間反応させる。反応後は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液を加え、有機
層から溶媒を濃縮除去することにより、一般式［３］で
表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペ
ラジンを得ることができる。これを、さらに必要に応じ
て、蒸留、あるいは硫酸塩等の塩として晶析する方法等
により精製してもよい。
【００２１】本発明の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラ
ジンの製造方法における第３反応工程は、前記第２反応
工程で得られる一般式［３］で表される１−ベンジル−
（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの脱ベンジル工程
である。脱ベンジルは、公知の方法（例えばＯｒｇ.Ｐ
ｒｅｐ.Ｐｒｏｃｅｄ.Ｉｎｔ.，２２巻（６），７６１
頁，１９９０）に従い、通常水素圧下、パラジウム炭素
を用いて行われる。パラジウム炭素は１−ベンジル−
（Ｓ）−２−低級アルキル−２−ピペラジン１００重量
部に対して、通常１〜５０重量部の範囲で用いる。反応
溶媒としては、メタノール，エタノール，プロパノール
等の低級アルコール；水，酢酸，塩酸水溶液等が好まし
い。水素圧力は通常１〜２０ｋｇ／ｃｍ2、特には５〜
１０ｋｇ／ｃｍ2、温度は２０〜１００℃において５〜
１００時間、特には５〜７０時間反応させる。反応後は
パラジウム炭素を濾別し、溶媒を除去することにより、
目的物である一般式［４］で表される（Ｓ）−２−低級
アルキルピペラジンを得ることができる。
ジンの製造方法における第３反応工程は、前記第２反応
工程で得られる一般式［３］で表される１−ベンジル−
（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの脱ベンジル工程
である。脱ベンジルは、公知の方法（例えばＯｒｇ.Ｐ
ｒｅｐ.Ｐｒｏｃｅｄ.Ｉｎｔ.，２２巻（６），７６１
頁，１９９０）に従い、通常水素圧下、パラジウム炭素
を用いて行われる。パラジウム炭素は１−ベンジル−
（Ｓ）−２−低級アルキル−２−ピペラジン１００重量
部に対して、通常１〜５０重量部の範囲で用いる。反応
溶媒としては、メタノール，エタノール，プロパノール
等の低級アルコール；水，酢酸，塩酸水溶液等が好まし
い。水素圧力は通常１〜２０ｋｇ／ｃｍ2、特には５〜
１０ｋｇ／ｃｍ2、温度は２０〜１００℃において５〜
１００時間、特には５〜７０時間反応させる。反応後は
パラジウム炭素を濾別し、溶媒を除去することにより、
目的物である一般式［４］で表される（Ｓ）−２−低級
アルキルピペラジンを得ることができる。
【００２２】前記第３反応工程で得られる（Ｓ）−２−
低級アルキルピペラジンの光学純度を向上させるために
は、即ち僅かに含まれる（Ｒ）−２−低級アルキルピペ
ラジンを除くためには、さらに精製を行うことが好まし
い。その方法として再結晶が特に有効である。再結晶溶
媒としては、ペンタン，ヘキサン，トルエン，イソプロ
ピルアルコール，イソプロピルエーテル，メチルイソブ
チルケトン等が挙げられる。これらは各単独で使用する
ことができるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。こ
れらの中ではヘキサン，イソプロピルエーテルが特に好
ましい。再結晶溶媒の使用量は、用いる溶媒の種類、精
製前の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの光学純
度、および目標とする精製（Ｓ）−２−低級アルキルピ
ペラジンの光学純度などにより異なるが、通常（Ｓ）−
２−低級アルキルピペラジン１００重量部に対して、５
００〜５０００重量部、好ましくは５００〜２０００重
量部の範囲である。
低級アルキルピペラジンの光学純度を向上させるために
は、即ち僅かに含まれる（Ｒ）−２−低級アルキルピペ
ラジンを除くためには、さらに精製を行うことが好まし
い。その方法として再結晶が特に有効である。再結晶溶
媒としては、ペンタン，ヘキサン，トルエン，イソプロ
ピルアルコール，イソプロピルエーテル，メチルイソブ
チルケトン等が挙げられる。これらは各単独で使用する
ことができるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。こ
れらの中ではヘキサン，イソプロピルエーテルが特に好
ましい。再結晶溶媒の使用量は、用いる溶媒の種類、精
製前の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの光学純
度、および目標とする精製（Ｓ）−２−低級アルキルピ
ペラジンの光学純度などにより異なるが、通常（Ｓ）−
２−低級アルキルピペラジン１００重量部に対して、５
００〜５０００重量部、好ましくは５００〜２０００重
量部の範囲である。
【００２３】なお、本発明は（Ｓ）−３−低級アルキル
−２−ピペラジノンを原料として（Ｓ）−２−低級アル
キルピペラジンを製造するものであるが、原料として
（Ｒ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを用いる
ことにより、本発明と同様にして（Ｒ）−２−低級アル
キルピペラジンが得られる。
−２−ピペラジノンを原料として（Ｓ）−２−低級アル
キルピペラジンを製造するものであるが、原料として
（Ｒ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンを用いる
ことにより、本発明と同様にして（Ｒ）−２−低級アル
キルピペラジンが得られる。
【００２４】
【実施例】以下、本発明を実施例にて更に詳しく説明す
るが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。なお、これらの実施例は、各一般式中のＲで表
される低級アルキル基が特に好ましいメチル基の場合の
例である。
るが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるもので
はない。なお、これらの実施例は、各一般式中のＲで表
される低級アルキル基が特に好ましいメチル基の場合の
例である。
【００２５】（参考例１） 『（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノンの合成』メタ
ノール７１ｍｌにエチレンジアミン２０．３ｇ（０．３
４ｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−トシル
オキシプロピオン酸メチル４１．６ｇ（０．１６ｍｏ
ｌ）を滴下し１時間熟成した後、６０℃で４時間加熱し
て（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノンを合成した。
反応液の液体クロマトグラフィー（条件は表−１に記載
の通り）による分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピ
ペラジノン１２．９ｇ（０．１１ｍｏｌ）が収率７０％
で得られることを確認した。反応液の一部を濃縮し、ク
ロロホルム５０ｍｌを加えてエチレンジアミントシル酸
塩を晶析させ、濾別した。濾液から溶媒を除去した残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒はク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）に通し、（Ｓ）−
３−メチル−２−ピペラジノンの白色固体を得た。以下
の条件にて分析した結果、光学純度は９７．１％ｅｅで
あった。
ノール７１ｍｌにエチレンジアミン２０．３ｇ（０．３
４ｍｏｌ）を加え、そこへ２０℃で（Ｒ）−２−トシル
オキシプロピオン酸メチル４１．６ｇ（０．１６ｍｏ
ｌ）を滴下し１時間熟成した後、６０℃で４時間加熱し
て（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラジノンを合成した。
反応液の液体クロマトグラフィー（条件は表−１に記載
の通り）による分析より、（Ｓ）−３−メチル−２−ピ
ペラジノン１２．９ｇ（０．１１ｍｏｌ）が収率７０％
で得られることを確認した。反応液の一部を濃縮し、ク
ロロホルム５０ｍｌを加えてエチレンジアミントシル酸
塩を晶析させ、濾別した。濾液から溶媒を除去した残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒はク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）に通し、（Ｓ）−
３−メチル−２−ピペラジノンの白色固体を得た。以下
の条件にて分析した結果、光学純度は９７．１％ｅｅで
あった。
【００２６】（光学純度の決定）（Ｓ）−３−メチル−
２−ピペラジノン１０重量部にクロロホルム２５０重量
部とトリエチルアミン１１重量部を加え、この中に室温
下、塩化ベンゾイル１５重量部を滴下して３０分放置し
た。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄分液し、有機層
の溶媒を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒は酢酸エチル：メタノール＝４：１）
に通し、精製した１−ベンゾイル−（Ｓ）−２−メチル
−３−ピペラジノンを表−２のＨＰＬＣ条件にて分析し
た。
２−ピペラジノン１０重量部にクロロホルム２５０重量
部とトリエチルアミン１１重量部を加え、この中に室温
下、塩化ベンゾイル１５重量部を滴下して３０分放置し
た。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄分液し、有機層
の溶媒を濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒は酢酸エチル：メタノール＝４：１）
に通し、精製した１−ベンゾイル−（Ｓ）−２−メチル
−３−ピペラジノンを表−２のＨＰＬＣ条件にて分析し
た。
【００２７】残りの反応液から（Ｓ）−３−メチル−２
−ピペラジノンを単離することなく、実施例１のベンジ
ル化にそのまま用いた。
−ピペラジノンを単離することなく、実施例１のベンジ
ル化にそのまま用いた。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】（実施例１） 『１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペラジノ
ンの合成』参考例１の（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラ
ジノン反応液に塩化ベンジル３０．６ｇ（０．２４ｍｏ
ｌ）を加え、さらに６０℃で２０時間反応した。反応液
から溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：メタノール＝４：
１）に通し、１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３−
ピペラジノン１９．１ｇ（０．０９４ｍｏｌ）を得た。
収率は８３％であり、光学純度は表−３のＨＰＬＣ分析
より９７．５％ｅｅであった（（Ｒ）−２−トシルオキ
シプロピオン酸メチルからの一貫収率５８％）。
ンの合成』参考例１の（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラ
ジノン反応液に塩化ベンジル３０．６ｇ（０．２４ｍｏ
ｌ）を加え、さらに６０℃で２０時間反応した。反応液
から溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：メタノール＝４：
１）に通し、１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３−
ピペラジノン１９．１ｇ（０．０９４ｍｏｌ）を得た。
収率は８３％であり、光学純度は表−３のＨＰＬＣ分析
より９７．５％ｅｅであった（（Ｒ）−２−トシルオキ
シプロピオン酸メチルからの一貫収率５８％）。
【００３１】1H-NMRスヘ゜クトル(CDCl3,δ):1.50(3H,d)、2.48
〜3.29(5H,m)、3.43(1H,d)、3.93(1H,d)、6.32(1H,s)、7.82
(5H,m).
〜3.29(5H,m)、3.43(1H,d)、3.93(1H,d)、6.32(1H,s)、7.82
(5H,m).
【００３２】
【表３】
【００３３】（実施例２） 『１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペラジノ
ンの合成』実施例１と同じ条件で塩化ベンジルのモル比
を変えた場合、１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３
−ピペラジノンの収率は表−４のようになった。
ンの合成』実施例１と同じ条件で塩化ベンジルのモル比
を変えた場合、１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３
−ピペラジノンの収率は表−４のようになった。
【００３４】
【表４】
【００３５】（実施例３） 『１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチルピペラジンの合
成』実施例１と同様の反応を行い、反応液からトルエン
による抽出および晶析により得られた光学純度９７．５
％ｅｅの１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペ
ラジノン１９．１ｇ（０．０９４ｍｏｌ）に６８ｇのト
ルエンを溶媒として加え、さらにナトリウム水素化ビス
メトキシエトキシアルミニウムの７０％トルエン溶液５
３．５ｇ（０．１８５ｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間
加熱した。加熱終了後、室温下１０ｗｔ％の水酸化ナト
リウム６８．５ｇを加えて分液した有機層を、さらに水
６８．５ｇにて洗浄し、有機溶媒を濃縮除去した。残渣
はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 メ
タノール：トリエチルアミン＝２０：１）に通し、１−
ベンジル−（Ｓ）−２−メチルピペラジン１５．６ｇ
（０．０８２ｍｏｌ）を得た。収率８８％であり、表−
５のＨＰＬＣ分析より光学純度は９５．８％ｅｅであっ
た。
成』実施例１と同様の反応を行い、反応液からトルエン
による抽出および晶析により得られた光学純度９７．５
％ｅｅの１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチル−３−ピペ
ラジノン１９．１ｇ（０．０９４ｍｏｌ）に６８ｇのト
ルエンを溶媒として加え、さらにナトリウム水素化ビス
メトキシエトキシアルミニウムの７０％トルエン溶液５
３．５ｇ（０．１８５ｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間
加熱した。加熱終了後、室温下１０ｗｔ％の水酸化ナト
リウム６８．５ｇを加えて分液した有機層を、さらに水
６８．５ｇにて洗浄し、有機溶媒を濃縮除去した。残渣
はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 メ
タノール：トリエチルアミン＝２０：１）に通し、１−
ベンジル−（Ｓ）−２−メチルピペラジン１５．６ｇ
（０．０８２ｍｏｌ）を得た。収率８８％であり、表−
５のＨＰＬＣ分析より光学純度は９５．８％ｅｅであっ
た。
【００３６】1H-NMRスヘ゜クトル(CDCl3,δ):1.13(3H,d)、1.44
(1H,s))、2.05〜2.90(7H,m)、3.18(1H,d)、4.05(1H,d)、7.2
8(5H,m).
(1H,s))、2.05〜2.90(7H,m)、3.18(1H,d)、4.05(1H,d)、7.2
8(5H,m).
【００３７】
【表５】
【００３８】（比較例１）トルエン８ｍｌ溶媒中、光学
純度９６．７％ｅｅの（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラ
ジノン０．９７ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）にナトリウム水
素化ビスメトキシエトキシアルミニウムの７０％トルエ
ン溶液４．９５ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃
で３時間加熱した。加熱終了後、室温にて１０ｗｔ％の
水酸化ナトリウム５．３ｇを加えた。分液した有機層か
ら溶媒を濃縮除去した残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒 メタノール）に通し、（Ｓ）−
２−メチルピペラジン０．６１ｇ（６．１１ｍｍｏｌ）
を得た。収率は７２％であり、光学純度は後記表−７の
条件に従った結果、９０．６％ｅｅであった。
純度９６．７％ｅｅの（Ｓ）−３−メチル−２−ピペラ
ジノン０．９７ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）にナトリウム水
素化ビスメトキシエトキシアルミニウムの７０％トルエ
ン溶液４．９５ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃
で３時間加熱した。加熱終了後、室温にて１０ｗｔ％の
水酸化ナトリウム５．３ｇを加えた。分液した有機層か
ら溶媒を濃縮除去した残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒 メタノール）に通し、（Ｓ）−
２−メチルピペラジン０．６１ｇ（６．１１ｍｍｏｌ）
を得た。収率は７２％であり、光学純度は後記表−７の
条件に従った結果、９０．６％ｅｅであった。
【００３９】（実施例４） 『１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチルピペラジンの合
成』実施例３と同じ条件でナトリウム水素化ビスメトキ
シエトキシアルミニウムのモル比を変えた場合、１−ベ
ンジル−（Ｓ）−２−メチルピペラジンの収率は表−６
のようになった。
成』実施例３と同じ条件でナトリウム水素化ビスメトキ
シエトキシアルミニウムのモル比を変えた場合、１−ベ
ンジル−（Ｓ）−２−メチルピペラジンの収率は表−６
のようになった。
【００４０】
【表６】
【００４１】（実施例５） 『（Ｓ）−２−メチルピペラジンの合成』光学純度９
５．８％ｅｅの１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチルピペ
ラジン１５．６ｇ（８１．８ｍｍｏｌ）にメタノール１
００ｍｌを加え、５％パラジウム炭素１．６ｇを窒素雰
囲気下加えた。この反応液を室温下５ｋｇ／ｃｍ2に加
圧した水素雰囲気で６７時間攪拌した。攪拌終了後パラ
ジウム炭素を濾別し、溶媒を除去して（Ｓ）−２−メチ
ルピペラジン８．０４ｇ（８０．３ｍｍｏｌ）を収率９
８％で得た。光学純度は下記の条件にて分析した結果、
９５．８％ｅｅであった。
５．８％ｅｅの１−ベンジル−（Ｓ）−２−メチルピペ
ラジン１５．６ｇ（８１．８ｍｍｏｌ）にメタノール１
００ｍｌを加え、５％パラジウム炭素１．６ｇを窒素雰
囲気下加えた。この反応液を室温下５ｋｇ／ｃｍ2に加
圧した水素雰囲気で６７時間攪拌した。攪拌終了後パラ
ジウム炭素を濾別し、溶媒を除去して（Ｓ）−２−メチ
ルピペラジン８．０４ｇ（８０．３ｍｍｏｌ）を収率９
８％で得た。光学純度は下記の条件にて分析した結果、
９５．８％ｅｅであった。
【００４２】1H-NMRスヘ゜クトル(CDCl3,δ):1.00(3H,d)、1.53
(2H,s)、2.32〜2.40(1H,m)、2.68〜2.98(6H,m).
(2H,s)、2.32〜2.40(1H,m)、2.68〜2.98(6H,m).
【００４３】（（Ｓ）−２−メチルピペラジンの光学純
度の決定）クロロホルム２ｍｌ、（Ｓ）−２−メチルピ
ペラジン０．１０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）とトリエチル
アミン０．２２ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の中に室温下塩
化ベンゾイル０．３１ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を加えて
３０分放置した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄分
液し、有機層の溶媒を濃縮した残渣はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン
＝２：１）に通し１，４−ジベンゾイル−（Ｓ）−２−
メチルピペラジンを得た。これを表−７のＨＰＬＣ条件
にて分析した。なお、以下の（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジンの分析は、全てこの方法にて行った。
度の決定）クロロホルム２ｍｌ、（Ｓ）−２−メチルピ
ペラジン０．１０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）とトリエチル
アミン０．２２ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の中に室温下塩
化ベンゾイル０．３１ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を加えて
３０分放置した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄分
液し、有機層の溶媒を濃縮した残渣はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン
＝２：１）に通し１，４−ジベンゾイル−（Ｓ）−２−
メチルピペラジンを得た。これを表−７のＨＰＬＣ条件
にて分析した。なお、以下の（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジンの分析は、全てこの方法にて行った。
【００４４】
【表７】
【００４５】（実施例６） 『（Ｓ）−２−メチルピペラジンの精製』参考例１にお
いて、（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン酸メチルの
代りに（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸メチルを用い、
６０℃で１３時間反応させ、実施例１，３および５の方
法で合成した（Ｓ）−２−メチルピペラジン（光学純度
８６．５％ｅｅ）０．６１ｇにヘキサン，イソプロピル
アルコール（９４：６）の混合溶媒６．５ｇを加た。５
０℃にて溶解した後、５℃にて晶析した結晶を濾別し、
乾燥すると（Ｓ）−２−メチルピペラジンの白色結晶
０．２８ｇ（収率４６％）が得られた。この光学純度は
９９．５％ｅｅであった。
いて、（Ｒ）−２−トシルオキシプロピオン酸メチルの
代りに（Ｒ）−２−クロロプロピオン酸メチルを用い、
６０℃で１３時間反応させ、実施例１，３および５の方
法で合成した（Ｓ）−２−メチルピペラジン（光学純度
８６．５％ｅｅ）０．６１ｇにヘキサン，イソプロピル
アルコール（９４：６）の混合溶媒６．５ｇを加た。５
０℃にて溶解した後、５℃にて晶析した結晶を濾別し、
乾燥すると（Ｓ）−２−メチルピペラジンの白色結晶
０．２８ｇ（収率４６％）が得られた。この光学純度は
９９．５％ｅｅであった。
【００４６】（実施例７） 『（Ｓ）−２−メチルピペラジンの精製』実施例６で用
いた光学純度８６．５％ｅｅの（Ｓ）−２−メチルピペ
ラジン０．７ｇにイソプロピルエーテル７．０ｇを加え
た。５０℃にて溶解した後、５℃にて晶析した結晶を濾
別し、乾燥すると（Ｓ）−２−メチルピペラジンの白色
結晶０．３６ｇ（収率５１％）が得られた。このものの
光学純度は９８．１％ｅｅであった。
いた光学純度８６．５％ｅｅの（Ｓ）−２−メチルピペ
ラジン０．７ｇにイソプロピルエーテル７．０ｇを加え
た。５０℃にて溶解した後、５℃にて晶析した結晶を濾
別し、乾燥すると（Ｓ）−２−メチルピペラジンの白色
結晶０．３６ｇ（収率５１％）が得られた。このものの
光学純度は９８．１％ｅｅであった。
【００４７】（実施例８） 『（Ｓ）−２−メチルピペラジンの精製』実施例３で得
られた光学純度９５．８％ｅｅの（Ｓ）−２−メチルピ
ペラジン０．７ｇにヘキサン７．０ｇを加た。６０℃に
て溶解した後、室温にて晶析した結晶を濾別し、乾燥す
ると（Ｓ）−２−メチルピペラジンの白色結晶０．４９
ｇ（収率７０％）が得られた。このものの光学純度は９
９．９％ｅｅであった。
られた光学純度９５．８％ｅｅの（Ｓ）−２−メチルピ
ペラジン０．７ｇにヘキサン７．０ｇを加た。６０℃に
て溶解した後、室温にて晶析した結晶を濾別し、乾燥す
ると（Ｓ）−２−メチルピペラジンの白色結晶０．４９
ｇ（収率７０％）が得られた。このものの光学純度は９
９．９％ｅｅであった。
【００４８】
【発明の効果】本発明によれば、工業的に有利な方法
で、（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンが極めて高光
学純度で得られる。特に、本発明により再結晶した
（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンは、極めて高光学
純度である。こうして得られる高光学純度の（Ｓ）−２
−低級アルキルピペラジンはキノリン系抗菌剤などの医
薬品の中間体として有用である。
で、（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンが極めて高光
学純度で得られる。特に、本発明により再結晶した
（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンは、極めて高光学
純度である。こうして得られる高光学純度の（Ｓ）−２
−低級アルキルピペラジンはキノリン系抗菌剤などの医
薬品の中間体として有用である。
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式［１］で表される（Ｓ）−３
−低級アルキル−２−ピペラジノンをベンジル化して一
般式［２］で表される１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級
アルキル−３−ピペラジノンを得る第１反応工程、 前記１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピ
ペラジノンを還元して一般式［３］で表される１−ベン
ジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを得る第２
反応工程、および、 前記１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジ
ンを脱ベンジル化して一般式［４］で表される（Ｓ）−
２−低級アルキルピペラジンを得る第３反応工程、から
なる（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方法。 【化１】 - 【請求項２】 第２反応工程における還元がナトリウム
水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムによるもので
ある請求項１記載の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジ
ンの製造方法。 - 【請求項３】 第１反応工程のベンジル化が、下記一般
式［５］で表される（Ｒ）−脂肪酸エステル誘導体とエ
チレンジアミンとを反応させて得られる（Ｓ）−３−低
級アルキル−２−ピペラジノンの反応溶液に、塩化ベン
ジルを加えて反応させるものである請求項１〜２のいず
れかに記載の（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製
造方法。 【化２】 - 【請求項４】 Ｒが示す低級アルキル基がメチル基であ
る請求項１〜３のいずれかに記載の（Ｓ）−２−低級ア
ルキルピペラジンの製造方法。 - 【請求項５】 （Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンを
再結晶により精製することを特徴とする精製（Ｓ）−２
−低級アルキルピペラジンの製造方法。 - 【請求項６】 ヘキサン，イソプロピルアルコール，イ
ソプロピルエーテルから選ばれる再結晶溶媒を使用する
ことを特徴とする請求項５記載の精製（Ｓ）−２−低級
アルキルピペラジンの製造方法。 - 【請求項７】 一般式［２］で表される１−ベンジル−
（Ｓ）−２−低級アルキル−３−ピペラジノンをナトリ
ウム水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムにより還
元することを特徴とする一般式［３］で表される１−ベ
ンジル−（Ｓ）−２−低級アルキルピペラジンの製造方
法。 【化３】 - 【請求項８】 Ｒが示す低級アルキル基がメチル基であ
る請求項７記載の１−ベンジル−（Ｓ）−２−低級アル
キルピペラジンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13260194A JP3594201B2 (ja) | 1994-05-23 | 1994-05-23 | 光学活性２−低級アルキルピペラジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13260194A JP3594201B2 (ja) | 1994-05-23 | 1994-05-23 | 光学活性２−低級アルキルピペラジンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316139A true JPH07316139A (ja) | 1995-12-05 |
| JP3594201B2 JP3594201B2 (ja) | 2004-11-24 |
Family
ID=15085153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13260194A Expired - Fee Related JP3594201B2 (ja) | 1994-05-23 | 1994-05-23 | 光学活性２−低級アルキルピペラジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3594201B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003342264A (ja) * | 2002-03-18 | 2003-12-03 | Toray Ind Inc | １−置換−２−アルキルピペラジンの製造方法 |
-
1994
- 1994-05-23 JP JP13260194A patent/JP3594201B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003342264A (ja) * | 2002-03-18 | 2003-12-03 | Toray Ind Inc | １−置換−２−アルキルピペラジンの製造方法 |
| JP4671091B2 (ja) * | 2002-03-18 | 2011-04-13 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | １−置換−２−メチルピペラジンの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3594201B2 (ja) | 2004-11-24 |
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