JPH0358340B2 - - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Description
本発明は、新規なケト中間体、その製法および
他の化合物を製造するためのその用法に関する。 オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン
群は、1980年４月15日登録のアメリカ合衆国特許
No.4198415およびその分割出願である1980年10月
28日登録のアメリカ合衆国特許No.4230861に開示
されている。中間体および最終生成物が共にこの
中に開示されており、そこに記載されている１連
続反応工程は次のとおりである。 ［式中、Ｒは水素、C1−C3アルキル、アリルま
たはベンジル、R1は水素またはCOOZ′、Z′はC1
−C2アルキル、ベンジル、α−メチルベンジル
またはフエニルエチルを表わす。］ 式ａあるいはｂにおいてR′が水素であり、
ＲがC1−C3アルキルまたはアリルである化合物
は、プロラクチン分泌阻害薬としてまたパーキン
ソン症候群の治療に有用である。式ａまたは
ｂにおいて、ＲおよびR′が水素である化合物、
Ｒがベンジルである化合物またはR′がCOOZ′で
ある化合物は中間体であり、これらの中間体は上
記特許に開示された方法で上気阻害薬に転換され
る。１−置換−３−許容置換−６−オキソデカヒ
ドロキノリン（）を中間体（）に転換するの
に用いる試薬は、ジメチルホルムアミド・ジメチ
ルアセタールなどのジメチルホルムアミド・アセ
タールである。 驚くべきことに、本発明により新規のケト中間
体が上記の式ａおよびｂで表わされる化合物
のより良い合成経路を提供することを見出した。
この新規な中間体を用いることの利点は、用いる
試薬がより安価であること、最終生産物の収率が
高まることおよび所望ならば単離し得るがケト中
間体の単離を必要としないことである。 従つて、本発明により、式ａおよびｂで表
わされるトランス−dl−５−置換−７−許容置換
−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒ
ドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，４−ｇ］
キノリンの改良製造法は、下記の反応図で表わ
される。 ［式中、ＲはC1−C3アルキル、アリルまたはベ
ンジル、R1は水素またはCOOZ′、Z′はC1−C2ア
ルキル、ベンジル、α−メチルベンジルまたはフ
エニルエチルを表わす。］ 反応図に従つて、トランス−dl−１−置換−
３−許容置換−６−オキソデカヒドロキノリン
（）を塩基の存在下にC1−C6アルキル・ギ酸エ
ステルでホルミル化して一連の互変異性体構造
（ａ−ｄ）で表わされるトランス−dl−１−置
換−３−許容置換−６−オキソ−７−ホルミルデ
カヒドロキノリンを得る。通常、この中間体は単
離して同定することなく連続して（in situ）直
ちにヒドラジンと反応させてトランス−dl−５−
置換−７−許容置換−４，4a，５，６，７，８，
8a，９−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ［３，４
−ｇ］キノリン（ａ）およびトランス−dl−５
−置換−７−許容置換−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−2H−ピラゾロ［３，
４−ｇ］キノリン（ｂ）の互変異性体混合物を
得る。 上記の４種の互変異性体構造（ａ−ｄ）で表
わされるホルミル化合物は、恐らく水溶液中では
双性イオン（ｂ）として主に存在している。し
かし、４種類の互変異性体は全て動的平衡状態に
あるので、この明細書中でいづれか１種類の構造
を図示または記載したとしても他の３種類も包含
され範囲内にある。また、上記の種々の式の共鳴
構造には、
他の化合物を製造するためのその用法に関する。 オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン
群は、1980年４月15日登録のアメリカ合衆国特許
No.4198415およびその分割出願である1980年10月
28日登録のアメリカ合衆国特許No.4230861に開示
されている。中間体および最終生成物が共にこの
中に開示されており、そこに記載されている１連
続反応工程は次のとおりである。 ［式中、Ｒは水素、C1−C3アルキル、アリルま
たはベンジル、R1は水素またはCOOZ′、Z′はC1
−C2アルキル、ベンジル、α−メチルベンジル
またはフエニルエチルを表わす。］ 式ａあるいはｂにおいてR′が水素であり、
ＲがC1−C3アルキルまたはアリルである化合物
は、プロラクチン分泌阻害薬としてまたパーキン
ソン症候群の治療に有用である。式ａまたは
ｂにおいて、ＲおよびR′が水素である化合物、
Ｒがベンジルである化合物またはR′がCOOZ′で
ある化合物は中間体であり、これらの中間体は上
記特許に開示された方法で上気阻害薬に転換され
る。１−置換−３−許容置換−６−オキソデカヒ
ドロキノリン（）を中間体（）に転換するの
に用いる試薬は、ジメチルホルムアミド・ジメチ
ルアセタールなどのジメチルホルムアミド・アセ
タールである。 驚くべきことに、本発明により新規のケト中間
体が上記の式ａおよびｂで表わされる化合物
のより良い合成経路を提供することを見出した。
この新規な中間体を用いることの利点は、用いる
試薬がより安価であること、最終生産物の収率が
高まることおよび所望ならば単離し得るがケト中
間体の単離を必要としないことである。 従つて、本発明により、式ａおよびｂで表
わされるトランス−dl−５−置換−７−許容置換
−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒ
ドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，４−ｇ］
キノリンの改良製造法は、下記の反応図で表わ
される。 ［式中、ＲはC1−C3アルキル、アリルまたはベ
ンジル、R1は水素またはCOOZ′、Z′はC1−C2ア
ルキル、ベンジル、α−メチルベンジルまたはフ
エニルエチルを表わす。］ 反応図に従つて、トランス−dl−１−置換−
３−許容置換−６−オキソデカヒドロキノリン
（）を塩基の存在下にC1−C6アルキル・ギ酸エ
ステルでホルミル化して一連の互変異性体構造
（ａ−ｄ）で表わされるトランス−dl−１−置
換−３−許容置換−６−オキソ−７−ホルミルデ
カヒドロキノリンを得る。通常、この中間体は単
離して同定することなく連続して（in situ）直
ちにヒドラジンと反応させてトランス−dl−５−
置換−７−許容置換−４，4a，５，６，７，８，
8a，９−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ［３，４
−ｇ］キノリン（ａ）およびトランス−dl−５
−置換−７−許容置換−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−2H−ピラゾロ［３，
４−ｇ］キノリン（ｂ）の互変異性体混合物を
得る。 上記の４種の互変異性体構造（ａ−ｄ）で表
わされるホルミル化合物は、恐らく水溶液中では
双性イオン（ｂ）として主に存在している。し
かし、４種類の互変異性体は全て動的平衡状態に
あるので、この明細書中でいづれか１種類の構造
を図示または記載したとしても他の３種類も包含
され範囲内にある。また、上記の種々の式の共鳴
構造には、
【式】と
【式】
なども包含される。
上記の反応の第１段階は、隣接カルボニル基に
より活性化されたメチレン基を塩基の存在下にア
シル化し得るクライゼン縮合の変法である。汎用
される塩基はナトリウムエチラートである。しか
し、当業者には明らかなように、アルカリ金属の
ｔ−アルコキシドおよび水素化物（特に、カリウ
ムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−アミルアルコキ
シドまたは水素化ナトリウム）などの他の塩基も
用い得る。クライゼン縮合反応（→）も通常
エタノール性溶液中で実施する。同様に当業者に
明らかなように、他の低級アルカノールおよび類
似の極性無水溶媒を反応媒体として用い得る。適
当な溶媒としてはテトラヒドロフラン（THF）、
ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチル
ホルムアミド（DMF）およびｔ−ブタノールが
例示される。テトラヒドロフランは反応図の全
工程について溶媒として好ましい。反応温度は重
要ではないが、およそ−20℃から還流温度までの
範囲を用いればよく、０℃から室温までが好まし
い。 閉環工程（→ａ＋ｂ）において、ヒドラ
ジンが示されているが、ヒドラジン水和物または
ヒドラジンの塩を等しく好都合に用い得る。閉環
工程に適する溶媒は、水、C1−C4アルカノール
類（特にｔ−ブタノール）、THF、DMSO、ジ
メトキシエタン、ジオキサンおよびジエチルエー
テルである。反応はおよそ０℃から還流温度まで
の温度で行い得て、室温が好ましい。 反応図に記載した合成経路の利点は、本方法
の両工程が同じ反応器で行い得ること、即ち「一
容器」反応となり得ることである。従つて、両反
応に適した溶媒、例えば、THF、DMSO、ｔ−
ブタノール、ジメトキシエタン、ジエチルエーテ
ルおよびジオキサン（特にTHF）が好ましい。
所望ならば、水またはC1−C4アルカノールを溶
媒系に添加し得る。約13から約０までの範囲のPH
を用い得るが、PH約９が好ましい。反応液に10％
塩酸溶液（１モル）を添加すれば、好ましいPH約
９となる。およそ０℃から還流温度までの温度範
囲を用い得るが、室温が好ましい。 もう１つの利点は、ピラゾール互変異性体（
ａ＋ｂ）の収率が、ジメチルホルムアミド・ジ
メチルアセタールを試薬として用いる従来の方法
で得られるよりも高いことである。更に別の利点
は、用いる好ましいホルミル化剤であるギ酸エチ
ルはジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール
に比べて高価でないことである。 ケトン出発物質（）とピラゾール最終生産物
（）とは番号付けが違うことを指摘しなければ
ならない。従つて、キノリン窒素に隣接した不斉
橋頭炭素はピラゾール化合物では4aと番号付け
されるが、ケトン化合物では8aと番号付けされ
る。更には、他の不斉橋頭炭素は最終生産物では
8aと番号付けされるがケトン化合物では4aと番
号付けされる。式ａおよびｂの一組のラセミ
体は、通常シス−dlかトランス−dlで称する。シ
ス−dlの場合の4aおよび8a炭素原子の配置は、
4aR，8aSまたは4aS，8aRであり、トランス−dl
の場合は4aR，8aRまたは4aS，8aSである。クラ
イゼン縮合およびそれに続くヒドラジンでの閉環
は上記の光学中心の配置に影響を与えないので、
ピラゾロキノリンの合成に際して最初の化学的配
置は勿論保持される。 同日付の係属中出願（特開昭59−82365号）Ｘ
−6103）には、トランス−dl−１−ｎ−プロピル
−６−オキソデカヒドロキノリン（においてＲ
はｎ−プロピル、R1は水素）をその立体異性体
成分ａ（4aR，8aR）およびｂ（4aS，8aS）に
分離する方法を記載している。
より活性化されたメチレン基を塩基の存在下にア
シル化し得るクライゼン縮合の変法である。汎用
される塩基はナトリウムエチラートである。しか
し、当業者には明らかなように、アルカリ金属の
ｔ−アルコキシドおよび水素化物（特に、カリウ
ムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−アミルアルコキ
シドまたは水素化ナトリウム）などの他の塩基も
用い得る。クライゼン縮合反応（→）も通常
エタノール性溶液中で実施する。同様に当業者に
明らかなように、他の低級アルカノールおよび類
似の極性無水溶媒を反応媒体として用い得る。適
当な溶媒としてはテトラヒドロフラン（THF）、
ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチル
ホルムアミド（DMF）およびｔ−ブタノールが
例示される。テトラヒドロフランは反応図の全
工程について溶媒として好ましい。反応温度は重
要ではないが、およそ−20℃から還流温度までの
範囲を用いればよく、０℃から室温までが好まし
い。 閉環工程（→ａ＋ｂ）において、ヒドラ
ジンが示されているが、ヒドラジン水和物または
ヒドラジンの塩を等しく好都合に用い得る。閉環
工程に適する溶媒は、水、C1−C4アルカノール
類（特にｔ−ブタノール）、THF、DMSO、ジ
メトキシエタン、ジオキサンおよびジエチルエー
テルである。反応はおよそ０℃から還流温度まで
の温度で行い得て、室温が好ましい。 反応図に記載した合成経路の利点は、本方法
の両工程が同じ反応器で行い得ること、即ち「一
容器」反応となり得ることである。従つて、両反
応に適した溶媒、例えば、THF、DMSO、ｔ−
ブタノール、ジメトキシエタン、ジエチルエーテ
ルおよびジオキサン（特にTHF）が好ましい。
所望ならば、水またはC1−C4アルカノールを溶
媒系に添加し得る。約13から約０までの範囲のPH
を用い得るが、PH約９が好ましい。反応液に10％
塩酸溶液（１モル）を添加すれば、好ましいPH約
９となる。およそ０℃から還流温度までの温度範
囲を用い得るが、室温が好ましい。 もう１つの利点は、ピラゾール互変異性体（
ａ＋ｂ）の収率が、ジメチルホルムアミド・ジ
メチルアセタールを試薬として用いる従来の方法
で得られるよりも高いことである。更に別の利点
は、用いる好ましいホルミル化剤であるギ酸エチ
ルはジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール
に比べて高価でないことである。 ケトン出発物質（）とピラゾール最終生産物
（）とは番号付けが違うことを指摘しなければ
ならない。従つて、キノリン窒素に隣接した不斉
橋頭炭素はピラゾール化合物では4aと番号付け
されるが、ケトン化合物では8aと番号付けされ
る。更には、他の不斉橋頭炭素は最終生産物では
8aと番号付けされるがケトン化合物では4aと番
号付けされる。式ａおよびｂの一組のラセミ
体は、通常シス−dlかトランス−dlで称する。シ
ス−dlの場合の4aおよび8a炭素原子の配置は、
4aR，8aSまたは4aS，8aRであり、トランス−dl
の場合は4aR，8aRまたは4aS，8aSである。クラ
イゼン縮合およびそれに続くヒドラジンでの閉環
は上記の光学中心の配置に影響を与えないので、
ピラゾロキノリンの合成に際して最初の化学的配
置は勿論保持される。 同日付の係属中出願（特開昭59−82365号）Ｘ
−6103）には、トランス−dl−１−ｎ−プロピル
−６−オキソデカヒドロキノリン（においてＲ
はｎ−プロピル、R1は水素）をその立体異性体
成分ａ（4aR，8aR）およびｂ（4aS，8aS）に
分離する方法を記載している。
【式】
本発明方法は、反応図に示したようにトラン
ス−dl−ラセミ体に適用できるのと同様にして分
離した異性体（IaおよびIb）にも適用できる。 反応図の一連の反応は、所望と異性体、
4aR，8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカ
ヒドロキノリンを用いて下記の反応図のように
して行い、所望の4aR，8aR−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）
ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを製造する。 反応図に表わした方法の利点は、トランス−
dl−ラセミ体を再利用して得られるトランス−dl
−ピラゾロキノリンを分割する代わりにトランス
−dl−ケトン（）を分割して得られる純粋な
4aR，8aR−立体異性体（ａ）を閉環して光学
活性なトランス−4aR，8aR−オクタヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｇ］キノリンを得ることである。
ラセミ体の少なくとも半量は分割の際に廃棄され
るので、また特にケトキノリンを閉環してピラゾ
ロキノリンを得るなどの有機反応は決して定量的
ではないので、出発物質の半量を廃棄するのは最
終生成物の半量を廃棄するよりも明らかに経済的
である。 本発明を例示する下記の個々の実施例中、次の
略語を用いる。 THF＝テトラヒドロフラン tlc＝薄層クロマトグラフイー 実施例 １ カリウムｔ−ブトキシド1.5ｇを計り250ml容の
丸底フラスコ中に入れ、THF25mlを加えてカリ
ウムｔ−ブトキシドを溶解した。次に、このブト
キシド溶液に、ギ酸エチル0.81ml、トランス−dl
−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノ
リン0.97ｇおよびTHF10mlを含有する溶液を加
え、常温で約45分間保持した。その後、ヒドラジ
ン２mlを加え、PHを約９まで低下させるに充分な
15％塩酸を加えた。得られる反応液を常温で30分
間撹拌すると、tlcによりケトン出発物質が存在
しないことが示された。この反応液を水酸化ナト
リウムの稀（10％）水溶液中に注加し、アルカリ
性混合液を塩化メチレン（等量）で抽出した。抽
出液を乾燥し、溶媒を真空下に蒸発除去して粗製
のトランス−dl−５−ｎ−プロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含
有する黄色油状物質1.31ｇを得た。 実施例 ２ 水素化ナトリウム360mg（15mmole）を得るに
充分な量の水素化ナトリウムの鉱酸懸濁液（55
％）を25ml容の丸底フラスコに入れた。ヘキサン
で３回洗浄することにより水素化ナトリウムから
鉱酸を除去し、残留水素化ナトリウムをTHF6ml
に懸濁した。次に、ギ酸エチル（740mg）および
１滴の無水エタノールを加え、続いてトランス−
dl−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキ
ノリン（975mg）のTHF（４ml）溶液を加えた。
反応液は殆んど同時に還流し始めるので、これを
還流温度で約45分間保持すると、tlcは出発物質
が残留していないことを示した。水50mlおよびヒ
ドラジン４mlを添加し、希塩酸でPHを約９に調整
した。この反応液を常温で一晩撹拌して得られる
沈澱は、白色粉末であるトランス−dl−５−ｎ−
プロピル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−
オクタヒドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，
４−ｇ］キノリン373mg（融点78〜84℃）であり、
これを採取した。 元素分析 C13H21N3としての計算値： Ｃ、71.19；Ｈ、9.65；Ｎ、19.16 実側値： Ｃ、70.89；Ｈ、9.15；Ｎ、19.34 液を水酸化ナトリウム稀水溶液中に注加し
て、このアルカリ性溶液を塩化メチレンで数回抽
出すると別の物質を得た。塩化メチレン抽出物を
合し、乾燥したのち濃縮して白色の泡状物質を更
に623mg得て、これを微量の水酸化アンモニウム
水溶液を含有するTHFを溶離剤として用いたシ
リカのクロマトグラフイーで精製した。所望のピ
ラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含有することが
示された初期分画を合し、溶媒を蒸発させて無色
の油状物質437mgを得た。 この油状物質を二塩酸塩に転換するとその融点
はメタノール／アセトン混合溶媒から再結晶した
場合およそ252〜263℃であつた。 トランス−4aR，8aR−ｎ−プロピル−６−オ
キソデカヒドロキノリン125mgを用い、ギ酸エチ
ルおよび塩基（カリウムｔ−ブトキシドの代りに
水素化ナトリウム）の量を割合た応じて減少させ
ることを除いて、上記の操作を繰り返した。反応
が実質的に完了したことがtlc分析上の出発物質
の非存在により示されたのち、この反応液を水酸
化ナトリウム稀水溶液中に注加し、塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン抽出物を乾燥し、真空
下に溶媒を除去してtlcで単一のスポツトを与え
る無色の粘性油状物質約144mgを得た。この油状
物質をメタノールに溶解して0.20N塩酸（3.2ml）
を加えた。得られる黄色溶液を濃縮して黄色の半
固体状物質を得て、これをメタノールに溶解し
た。このメタノール溶液を炭素で脱色し、炭素を
セライトにより去した。溶媒を蒸発させ、残渣
をメタノール／酢酸エチル混合溶媒から再結晶し
てバター状黄色粉末である4aR，8aR−５−ｎ−
プロピル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−
オクタヒドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，
４−ｇ］キノリン80mgを得た。［ａ］25 D＝−121.76°
（H2O、ｃ＝１） 実施例 ３ 予め０℃に冷却したTHF600mlにカリウムｔ−
ブトキシド59.8ｇを溶かした溶液に、光学的に純
粋な4aR，8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソ
デカヒドロキノリン52ｇおよびギ酸エチル79ｇを
THF250mlに溶かした溶液を加えた。添加の間に
ガスが発生した。この反応液を約０℃で30分間、
常温で更に１時間撹拌した。ヒドラジン25.6mlを
加え、溶液のPHを10％塩酸（約500ml）で９に調
整した。これを常温で２時間激しく撹拌したの
ち、水中に注加した。この水性混液を水酸化ナト
リウム稀水溶液で強塩基性（PH13）にし、塩化メ
チレンで抽出し、抽出物を分取して乾燥した。溶
媒を蒸発させると黄色の泡状物質を残渣として得
たが、これはtlcによれば所望のピラゾロキノリ
ンおよび少量の単一不純物を含有していた。この
残渣を、1N塩酸250mlを加えた温メタノール１
に溶解し、濃縮して4aR，8aR−５−ｎ−プロピ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，４−ｇ］
キノリン・塩酸塩65.4ｇを淡黄色の固体として得
た。メタノール／酢酸エチルから再結晶して僅か
に黄色の顆粒状固体51.7ｇ（収率76％）を得た。
［ａ］25 D＝−121.0°（H2O、ｃ＝１）；［ａ］25 365＝
−
377.40（H2O、ｃ＝１） 元素分析 計算値：Ｃ、61.04；Ｈ、8.67；Ｎ、16.43；
Cl、13.86 実測値：Ｃ、61.32；Ｈ、8.53；Ｎ、16.22；
Cl、14.08 実施例 ４ ０℃のTHF50mlにカリウムｔ−ブトキシド3.6
ｇを溶かした溶液に、トランス−dl−１−ｎ−プ
ロピル−６−オキソデカヒドロキノリン5.0ｇお
よびギ酸エチル2.36ｇをTHF25mlに溶かした溶
液を加えた。この溶液を０℃で15分間撹拌したの
ち室温で17時間撹拌すると黄色沈澱が生成した。
これを真空過で採取し、THFで洗浄し、真空
乾燥してトランス−dl−１−ｎ−プロピル−６−
オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノリンのカリ
ウム塩を得た。 NMR（D2O）：δ9.00（ｓ、1H、CHO）、δ3.02−
0.99（ｍ、16H）、δ0.84（ｔ、Ｊ＝７、3H、ｎ−
C3H7中の−CH3） 上記の７−ホルミル生成物は、上記で開示した
方法で更に反応させて式ａおよびｂで表わさ
れる化合物を製造し得る。 実施例 ５ トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・二
塩酸塩10グラムを水に溶解し、この水溶液を固形
炭酸カリウムの添加によつて塩基性にした。水相
をクロロホルムで数回抽出し、分離した、アルカ
リ層に不溶性の遊離塩基を取つた。抽出物を合
し、合した抽出物を乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発
させた。上の中和において生成したトランス−
（±）−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）ピ
ラゾロ［３，４−ｇ］キノリン遊離塩基を含有し
ている透明なオレンジ色油状物4.7グラムを回収
した。この遊離塩基1.8ｇをメタノールに溶解し、
溶液に（＋）−酒石酸1.5ｇの熱メタノール溶液を
加えた。溶液を５分間加熱沸騰させ、次いで、周
囲温度に冷却した。4aS，8aS−５−ｎ−プロピ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリンの（＋）−酒石酸塩豊富な無色結晶
性固形物が沈澱した。濾過して沈澱を集め、フイ
ルターケーキをエーテルで洗浄して固形物1.46ｇ
を得た。このフラクシヨンは［α］25 D（H2O）＝＋
32.76°の旋光度を示し、173−177℃で融解した。
この固形物を熱メタノールから再結晶し、［α］25 D
（H2O）＝＋58.44°の旋光度を示し、185−186℃で
融解する無色結晶性固形物．70ｇを得た。この固
形物を熱メタノールから再結晶し、純粋な4aS，
8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）ピ
ラゾロ−［３，４−ｇ］キノリンの（＋）−酒石酸
塩．15ｇｍを、［α］25 D（H2O）＝＋93.88°の旋光度
および201−202℃の融点を有する無色結晶性固形
物として得た。更に再結晶しても融点または旋光
度を改善しなかつた。 元素分析値（C17H27N3O6として） 計算値：Ｃ、55.27；Ｈ、7.37；Ｎ、11.37； 実測値：Ｃ、55.00；Ｈ、7.13；Ｎ、11.19； 実施例 ６ 以下の方法によつてトランス−（±）−１−ｎ−
プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンの分割
を行なつた：（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸10
グラムを温メタノール75mlに溶解した。この溶液
を、トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オ
キソデカヒドロキノリン5.05ｇのメタノール15ml
中溶液に加えた。反応混合物を沸騰させ、次い
で、周囲温度に冷却した。一夜、周囲温度に維持
した後、先に得た種結晶を加えて結晶化を誘導し
た。濾過して結晶性酒石酸塩を単離し、フイルタ
ーケーキをメタノールで洗浄した。収量＝4aR，
8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリンの（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩
からなる白色結晶性固形物2.813ｇ（18.7％）；
［α］25 D＝−107.49°（MeOH、ｃ＝１）。 濾液、および上の工程または同様の大量工程か
らの母液を合し、4aS，8aS−異性体豊富であり
4aR，8aR異性体に乏しい１−ｎ−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリンの溶液を得た。上の
方法に従つて溶液を（＋）−ジトルオイル酒石酸
一水和物で処理し、約80％ee光学的純度の4aS，
8aS−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリン−（＋）ジトルオイル酒石酸塩を得た
（ee＝エナンチオマー過剰）。この塩20ｇをメタノ
ール250mlから結晶化し、白色結晶性粉末12ｇを
得た；融点167.5−169.5℃（分解）；［α］25 D＝＋
106.3°（メタノール、ｃ＝1.0）；［α］25 365＝＋506
.7°
（メタノール、ｃ＝1.0）。これらの数字は、約90
％eeの光学的純度を示している。上の結晶化から
の母液から得た２番晶は、融点約166.0−166.5℃
（分解）の白色固形物2.3ｇであつた；［α］25 D＝
106.6°；［α］25 365＝＋510.8°（メタノール、ｃ＝1
.0
（両者））；これから約94％eeの光学的純度である
ことがわかる。１番および２番晶をメタノールか
ら再結晶して白色固形物を得、これから常法によ
り遊離塩基を得た。遊離塩基を蒸留し、4aS，
8aS−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリンからなる無色油状物4.14ｇを得た（沸
点、0.13torrで82−86℃）；［α］25 D＝＋86.2°；［
α］
25 365＝＋376.6°（メタノール、ｃ＝1.0、両者の旋光
度）；光学的純度＝約98％ee。 次に、上の遊離塩基4.04ｇをメタノール10mlに
溶解し、（＋）−ジトルオイル酒石酸一水和物8.35
ｇのメタノール65ml中溶液を加えた。溶液を50ml
に濃縮すると、その時点で沈澱が生成し始めた。
溶液を一夜周囲温度で維持し、その間に更に結晶
化を生じさせた。濾過して結晶を集め、融点
167.0−167.5℃の白色粉末10.87ｇを得た。この塩
を遊離塩基に変換し、0.13torrにて82−86℃で蒸
留した；［α］25 D＝86.9°；［α］25 365＝378.8°（
メタノー
ル、ｃ＝1.0、（両者））。これは約98％eeの光学的
純度を示している。 また、トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリンを直接（＋）−ジ−
ｐ−トルオイル酒石酸で処理し、4aS，8aS−１
−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン
−（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を得、
4aR，8aR塩についての上の記載と同様にして精
製することができる。 実施例 ７ 上の様にして製造した4aS，8aS−１−ｎ−プ
ロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを、以下
の方法によつて4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−
３，４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［４，５−
ｇ］キノリンに変換した。カリウムｔ−ブチレー
ト7.7グラムをTHF85mlに溶解し、得られた溶液
を約０℃に冷却した。4aS，8aS−１−ｎ−プロ
ピル−６−オキソデカヒドロキノリン6.7ｇおよ
びギ酸エチル10.2ｇのTHF40ml中混合物を加え
た。添加する間、気体が発生した。次いで、反応
混合物を室温に温めた。TLCから、出発物質が
存在していないことがわかつた。次に、ヒドラジ
ン水和物６ml、次いで、十分量の10％塩酸水溶液
を加えてPHを約９にした。tlcによつてホルミル
ケトン中間体が存在しないことが示されるまで、
混合物を周囲温度で激しく撹拌した。次に、反応
混合物を希水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、この
アルカリ性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン抽出物を乾燥し、溶媒を減圧留去して
無色泡状物質９ｇを得た。泡状物質をメタノール
100mlに溶解し、当量の1M塩酸水溶液を加えた。
得られた溶液を濃縮して白色固形物を得、メタノ
ール／酢酸エチル溶媒混液から再結晶した。
4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）
−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・塩酸塩5.68
グラムを得た。 上の実施例に示された化合物は、数種の方法に
おいて、ドパミンＤ−１アゴニスト活性を示す。
例えば、4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）−ピラゾロ［４，３−ｇ］キノリンは、
ラツトの線条体膜においてサイクリツクAMPの
生成を刺激した。 この試験では、ウオンおよびレイドの方法
（Wong and Reid， Communications in
Psycho−pharmacology，４，269（1980））を使
用した。4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）−ピラゾロ［４，３−ｇ］キノリン、
4aR，8aRエナンチオマーおよび対応するラセミ
体を、サイクリツクAMP濃度の上昇で測定され
る、ラツト線条体膜においてアデニレートシクラ
ーゼを活性化するその活性について試験した。こ
の試験の結果を第１表に示す。正の対照としてド
パミンを使用した。表中、第１欄は使用した薬
物、第２欄は薬物濃度、および第３欄は対照に対
する百分率としてのサイクリツクAMPの生成を
表わす。
ス−dl−ラセミ体に適用できるのと同様にして分
離した異性体（IaおよびIb）にも適用できる。 反応図の一連の反応は、所望と異性体、
4aR，8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカ
ヒドロキノリンを用いて下記の反応図のように
して行い、所望の4aR，8aR−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）
ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを製造する。 反応図に表わした方法の利点は、トランス−
dl−ラセミ体を再利用して得られるトランス−dl
−ピラゾロキノリンを分割する代わりにトランス
−dl−ケトン（）を分割して得られる純粋な
4aR，8aR−立体異性体（ａ）を閉環して光学
活性なトランス−4aR，8aR−オクタヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｇ］キノリンを得ることである。
ラセミ体の少なくとも半量は分割の際に廃棄され
るので、また特にケトキノリンを閉環してピラゾ
ロキノリンを得るなどの有機反応は決して定量的
ではないので、出発物質の半量を廃棄するのは最
終生成物の半量を廃棄するよりも明らかに経済的
である。 本発明を例示する下記の個々の実施例中、次の
略語を用いる。 THF＝テトラヒドロフラン tlc＝薄層クロマトグラフイー 実施例 １ カリウムｔ−ブトキシド1.5ｇを計り250ml容の
丸底フラスコ中に入れ、THF25mlを加えてカリ
ウムｔ−ブトキシドを溶解した。次に、このブト
キシド溶液に、ギ酸エチル0.81ml、トランス−dl
−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノ
リン0.97ｇおよびTHF10mlを含有する溶液を加
え、常温で約45分間保持した。その後、ヒドラジ
ン２mlを加え、PHを約９まで低下させるに充分な
15％塩酸を加えた。得られる反応液を常温で30分
間撹拌すると、tlcによりケトン出発物質が存在
しないことが示された。この反応液を水酸化ナト
リウムの稀（10％）水溶液中に注加し、アルカリ
性混合液を塩化メチレン（等量）で抽出した。抽
出液を乾燥し、溶媒を真空下に蒸発除去して粗製
のトランス−dl−５−ｎ−プロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含
有する黄色油状物質1.31ｇを得た。 実施例 ２ 水素化ナトリウム360mg（15mmole）を得るに
充分な量の水素化ナトリウムの鉱酸懸濁液（55
％）を25ml容の丸底フラスコに入れた。ヘキサン
で３回洗浄することにより水素化ナトリウムから
鉱酸を除去し、残留水素化ナトリウムをTHF6ml
に懸濁した。次に、ギ酸エチル（740mg）および
１滴の無水エタノールを加え、続いてトランス−
dl−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキ
ノリン（975mg）のTHF（４ml）溶液を加えた。
反応液は殆んど同時に還流し始めるので、これを
還流温度で約45分間保持すると、tlcは出発物質
が残留していないことを示した。水50mlおよびヒ
ドラジン４mlを添加し、希塩酸でPHを約９に調整
した。この反応液を常温で一晩撹拌して得られる
沈澱は、白色粉末であるトランス−dl−５−ｎ−
プロピル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−
オクタヒドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，
４−ｇ］キノリン373mg（融点78〜84℃）であり、
これを採取した。 元素分析 C13H21N3としての計算値： Ｃ、71.19；Ｈ、9.65；Ｎ、19.16 実側値： Ｃ、70.89；Ｈ、9.15；Ｎ、19.34 液を水酸化ナトリウム稀水溶液中に注加し
て、このアルカリ性溶液を塩化メチレンで数回抽
出すると別の物質を得た。塩化メチレン抽出物を
合し、乾燥したのち濃縮して白色の泡状物質を更
に623mg得て、これを微量の水酸化アンモニウム
水溶液を含有するTHFを溶離剤として用いたシ
リカのクロマトグラフイーで精製した。所望のピ
ラゾロ［３，４−ｇ］キノリンを含有することが
示された初期分画を合し、溶媒を蒸発させて無色
の油状物質437mgを得た。 この油状物質を二塩酸塩に転換するとその融点
はメタノール／アセトン混合溶媒から再結晶した
場合およそ252〜263℃であつた。 トランス−4aR，8aR−ｎ−プロピル−６−オ
キソデカヒドロキノリン125mgを用い、ギ酸エチ
ルおよび塩基（カリウムｔ−ブトキシドの代りに
水素化ナトリウム）の量を割合た応じて減少させ
ることを除いて、上記の操作を繰り返した。反応
が実質的に完了したことがtlc分析上の出発物質
の非存在により示されたのち、この反応液を水酸
化ナトリウム稀水溶液中に注加し、塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン抽出物を乾燥し、真空
下に溶媒を除去してtlcで単一のスポツトを与え
る無色の粘性油状物質約144mgを得た。この油状
物質をメタノールに溶解して0.20N塩酸（3.2ml）
を加えた。得られる黄色溶液を濃縮して黄色の半
固体状物質を得て、これをメタノールに溶解し
た。このメタノール溶液を炭素で脱色し、炭素を
セライトにより去した。溶媒を蒸発させ、残渣
をメタノール／酢酸エチル混合溶媒から再結晶し
てバター状黄色粉末である4aR，8aR−５−ｎ−
プロピル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−
オクタヒドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，
４−ｇ］キノリン80mgを得た。［ａ］25 D＝−121.76°
（H2O、ｃ＝１） 実施例 ３ 予め０℃に冷却したTHF600mlにカリウムｔ−
ブトキシド59.8ｇを溶かした溶液に、光学的に純
粋な4aR，8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソ
デカヒドロキノリン52ｇおよびギ酸エチル79ｇを
THF250mlに溶かした溶液を加えた。添加の間に
ガスが発生した。この反応液を約０℃で30分間、
常温で更に１時間撹拌した。ヒドラジン25.6mlを
加え、溶液のPHを10％塩酸（約500ml）で９に調
整した。これを常温で２時間激しく撹拌したの
ち、水中に注加した。この水性混液を水酸化ナト
リウム稀水溶液で強塩基性（PH13）にし、塩化メ
チレンで抽出し、抽出物を分取して乾燥した。溶
媒を蒸発させると黄色の泡状物質を残渣として得
たが、これはtlcによれば所望のピラゾロキノリ
ンおよび少量の単一不純物を含有していた。この
残渣を、1N塩酸250mlを加えた温メタノール１
に溶解し、濃縮して4aR，8aR−５−ｎ−プロピ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−1H（および2H）ピラゾロ［３，４−ｇ］
キノリン・塩酸塩65.4ｇを淡黄色の固体として得
た。メタノール／酢酸エチルから再結晶して僅か
に黄色の顆粒状固体51.7ｇ（収率76％）を得た。
［ａ］25 D＝−121.0°（H2O、ｃ＝１）；［ａ］25 365＝
−
377.40（H2O、ｃ＝１） 元素分析 計算値：Ｃ、61.04；Ｈ、8.67；Ｎ、16.43；
Cl、13.86 実測値：Ｃ、61.32；Ｈ、8.53；Ｎ、16.22；
Cl、14.08 実施例 ４ ０℃のTHF50mlにカリウムｔ−ブトキシド3.6
ｇを溶かした溶液に、トランス−dl−１−ｎ−プ
ロピル−６−オキソデカヒドロキノリン5.0ｇお
よびギ酸エチル2.36ｇをTHF25mlに溶かした溶
液を加えた。この溶液を０℃で15分間撹拌したの
ち室温で17時間撹拌すると黄色沈澱が生成した。
これを真空過で採取し、THFで洗浄し、真空
乾燥してトランス−dl−１−ｎ−プロピル−６−
オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノリンのカリ
ウム塩を得た。 NMR（D2O）：δ9.00（ｓ、1H、CHO）、δ3.02−
0.99（ｍ、16H）、δ0.84（ｔ、Ｊ＝７、3H、ｎ−
C3H7中の−CH3） 上記の７−ホルミル生成物は、上記で開示した
方法で更に反応させて式ａおよびｂで表わさ
れる化合物を製造し得る。 実施例 ５ トランス−（±）−５−ｎ−プロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・二
塩酸塩10グラムを水に溶解し、この水溶液を固形
炭酸カリウムの添加によつて塩基性にした。水相
をクロロホルムで数回抽出し、分離した、アルカ
リ層に不溶性の遊離塩基を取つた。抽出物を合
し、合した抽出物を乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発
させた。上の中和において生成したトランス−
（±）−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）ピ
ラゾロ［３，４−ｇ］キノリン遊離塩基を含有し
ている透明なオレンジ色油状物4.7グラムを回収
した。この遊離塩基1.8ｇをメタノールに溶解し、
溶液に（＋）−酒石酸1.5ｇの熱メタノール溶液を
加えた。溶液を５分間加熱沸騰させ、次いで、周
囲温度に冷却した。4aS，8aS−５−ｎ−プロピ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−
ｇ］キノリンの（＋）−酒石酸塩豊富な無色結晶
性固形物が沈澱した。濾過して沈澱を集め、フイ
ルターケーキをエーテルで洗浄して固形物1.46ｇ
を得た。このフラクシヨンは［α］25 D（H2O）＝＋
32.76°の旋光度を示し、173−177℃で融解した。
この固形物を熱メタノールから再結晶し、［α］25 D
（H2O）＝＋58.44°の旋光度を示し、185−186℃で
融解する無色結晶性固形物．70ｇを得た。この固
形物を熱メタノールから再結晶し、純粋な4aS，
8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）ピ
ラゾロ−［３，４−ｇ］キノリンの（＋）−酒石酸
塩．15ｇｍを、［α］25 D（H2O）＝＋93.88°の旋光度
および201−202℃の融点を有する無色結晶性固形
物として得た。更に再結晶しても融点または旋光
度を改善しなかつた。 元素分析値（C17H27N3O6として） 計算値：Ｃ、55.27；Ｈ、7.37；Ｎ、11.37； 実測値：Ｃ、55.00；Ｈ、7.13；Ｎ、11.19； 実施例 ６ 以下の方法によつてトランス−（±）−１−ｎ−
プロピル−６−オキソデカヒドロキノリンの分割
を行なつた：（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸10
グラムを温メタノール75mlに溶解した。この溶液
を、トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６−オ
キソデカヒドロキノリン5.05ｇのメタノール15ml
中溶液に加えた。反応混合物を沸騰させ、次い
で、周囲温度に冷却した。一夜、周囲温度に維持
した後、先に得た種結晶を加えて結晶化を誘導し
た。濾過して結晶性酒石酸塩を単離し、フイルタ
ーケーキをメタノールで洗浄した。収量＝4aR，
8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリンの（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩
からなる白色結晶性固形物2.813ｇ（18.7％）；
［α］25 D＝−107.49°（MeOH、ｃ＝１）。 濾液、および上の工程または同様の大量工程か
らの母液を合し、4aS，8aS−異性体豊富であり
4aR，8aR異性体に乏しい１−ｎ−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリンの溶液を得た。上の
方法に従つて溶液を（＋）−ジトルオイル酒石酸
一水和物で処理し、約80％ee光学的純度の4aS，
8aS−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリン−（＋）ジトルオイル酒石酸塩を得た
（ee＝エナンチオマー過剰）。この塩20ｇをメタノ
ール250mlから結晶化し、白色結晶性粉末12ｇを
得た；融点167.5−169.5℃（分解）；［α］25 D＝＋
106.3°（メタノール、ｃ＝1.0）；［α］25 365＝＋506
.7°
（メタノール、ｃ＝1.0）。これらの数字は、約90
％eeの光学的純度を示している。上の結晶化から
の母液から得た２番晶は、融点約166.0−166.5℃
（分解）の白色固形物2.3ｇであつた；［α］25 D＝
106.6°；［α］25 365＝＋510.8°（メタノール、ｃ＝1
.0
（両者））；これから約94％eeの光学的純度である
ことがわかる。１番および２番晶をメタノールか
ら再結晶して白色固形物を得、これから常法によ
り遊離塩基を得た。遊離塩基を蒸留し、4aS，
8aS−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロ
キノリンからなる無色油状物4.14ｇを得た（沸
点、0.13torrで82−86℃）；［α］25 D＝＋86.2°；［
α］
25 365＝＋376.6°（メタノール、ｃ＝1.0、両者の旋光
度）；光学的純度＝約98％ee。 次に、上の遊離塩基4.04ｇをメタノール10mlに
溶解し、（＋）−ジトルオイル酒石酸一水和物8.35
ｇのメタノール65ml中溶液を加えた。溶液を50ml
に濃縮すると、その時点で沈澱が生成し始めた。
溶液を一夜周囲温度で維持し、その間に更に結晶
化を生じさせた。濾過して結晶を集め、融点
167.0−167.5℃の白色粉末10.87ｇを得た。この塩
を遊離塩基に変換し、0.13torrにて82−86℃で蒸
留した；［α］25 D＝86.9°；［α］25 365＝378.8°（
メタノー
ル、ｃ＝1.0、（両者））。これは約98％eeの光学的
純度を示している。 また、トランス−（±）−１−ｎ−プロピル−６
−オキソデカヒドロキノリンを直接（＋）−ジ−
ｐ−トルオイル酒石酸で処理し、4aS，8aS−１
−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキノリン
−（＋）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を得、
4aR，8aR塩についての上の記載と同様にして精
製することができる。 実施例 ７ 上の様にして製造した4aS，8aS−１−ｎ−プ
ロピル−６−オキソデカヒドロキノリンを、以下
の方法によつて4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−
３，４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［４，５−
ｇ］キノリンに変換した。カリウムｔ−ブチレー
ト7.7グラムをTHF85mlに溶解し、得られた溶液
を約０℃に冷却した。4aS，8aS−１−ｎ−プロ
ピル−６−オキソデカヒドロキノリン6.7ｇおよ
びギ酸エチル10.2ｇのTHF40ml中混合物を加え
た。添加する間、気体が発生した。次いで、反応
混合物を室温に温めた。TLCから、出発物質が
存在していないことがわかつた。次に、ヒドラジ
ン水和物６ml、次いで、十分量の10％塩酸水溶液
を加えてPHを約９にした。tlcによつてホルミル
ケトン中間体が存在しないことが示されるまで、
混合物を周囲温度で激しく撹拌した。次に、反応
混合物を希水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、この
アルカリ性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン抽出物を乾燥し、溶媒を減圧留去して
無色泡状物質９ｇを得た。泡状物質をメタノール
100mlに溶解し、当量の1M塩酸水溶液を加えた。
得られた溶液を濃縮して白色固形物を得、メタノ
ール／酢酸エチル溶媒混液から再結晶した。
4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）
−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン・塩酸塩5.68
グラムを得た。 上の実施例に示された化合物は、数種の方法に
おいて、ドパミンＤ−１アゴニスト活性を示す。
例えば、4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）−ピラゾロ［４，３−ｇ］キノリンは、
ラツトの線条体膜においてサイクリツクAMPの
生成を刺激した。 この試験では、ウオンおよびレイドの方法
（Wong and Reid， Communications in
Psycho−pharmacology，４，269（1980））を使
用した。4aS，8aS−５−ｎ−プロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）−ピラゾロ［４，３−ｇ］キノリン、
4aR，8aRエナンチオマーおよび対応するラセミ
体を、サイクリツクAMP濃度の上昇で測定され
る、ラツト線条体膜においてアデニレートシクラ
ーゼを活性化するその活性について試験した。こ
の試験の結果を第１表に示す。正の対照としてド
パミンを使用した。表中、第１欄は使用した薬
物、第２欄は薬物濃度、および第３欄は対照に対
する百分率としてのサイクリツクAMPの生成を
表わす。
【表】
【表】
濃度 に対する百分
薬物 (μM) 率)
薬物 (μM) 率)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式ｂ 「式中、ＲはC1−C3アルキル、アリルまたはベ
ンジル、R1は水素またはCOOZ′、Z′はC1−C2ア
ルキル、ベンジル、α−メチルベンジルまたはフ
エニルエチルを表わす。］ で表わされる化合物およびその互変異性体。 ２ Ｒはｎ−プロピル、R1は水素を表わす特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 4aR，8aR−１−ｎ−プロピル−６−オキソ
−７−ホルミルデカヒドロキノリンおよびその互
変異性体である特許請求の範囲第１項または第２
項記載の化合物。 ４ 4aS，8aS−１−ｎ−プロピル−６−オキソ
−７−ホルミルデカヒドロキノリンおよびその互
変異生体である特許請求の範囲第１項または第２
項記載の化合物。 ５ トランス−dl−１−ｎ−プロピル−６−オキ
ソ−７−ホルミルデカヒドロキノリンおよびその
互変異性体である特許請求の範囲第１項または第
２項記載の化合物。 ６ 式 ［式中、ＲはC1−C3アルキル、アリルまたはベ
ンジル、R1は水素またはCOOZ′、Z′はC1−C2ア
ルキル、ベンジル、α−メチルベンジルまたはフ
エニルエチルを表わす。］ で表わされるデカヒドロキノリンを塩基の存在下
にC1−C6アルキル・ギ酸エステルと反応させて 式 ［式中、ＲおよびR1は前記と同意義である。］ で表わされるホルミル誘導体またはその互変異性
体を得ることを特徴とする製造方法。 ７ Ｒはｎ−プロピル、R1は水素を表わす特許
請求の範囲第６項記載の方法。 ８ １−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキ
ノリン出発物質が4aR，8aR−エナンチオマーで
ある特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９ １−ｎ−プロピル−６−オキソデカヒドロキ
ノリン出発物質が4aS，8aS−エナンチオマーで
ある特許請求の範囲第６項記載の方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP3089660A Division JPH04217979A (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 |
| JP3089661A Division JPH0662618B2 (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 |
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| JP58138681A Granted JPS5982366A (ja) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 |
| JP3089660A Granted JPH04217979A (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 |
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