JPS5982366A - ケト中間体ならびにその用法および製造方法 - Google Patents
ケト中間体ならびにその用法および製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
他の化合物を製造するためのその用法に関する。
オクタヒド口ピラゾロ［ ３． ４’ 一ｇ ］キノリ
ン群は、７９ｇθ年を月７．５′日登録のアメリカ合衆
国特許Ｎα久／９に≠／Ｓおよびその分割出願である７
９ｇ０年７０月２ｇ日登録のアメリカ合衆国特許随４ｔ
．２３０Ｊ乙／に開示されている。中間体および最終生
成物が共にこの中に開示されており．そこに記載されて
いる／連続反応工程は次のとおりである。
ン群は、７９ｇθ年を月７．５′日登録のアメリカ合衆
国特許Ｎα久／９に≠／Ｓおよびその分割出願である７
９ｇ０年７０月２ｇ日登録のアメリカ合衆国特許随４ｔ
．２３０Ｊ乙／に開示されている。中間体および最終生
成物が共にこの中に開示されており．そこに記載されて
いる／連続反応工程は次のとおりである。
（以下余白）
［式中，Ｒは水素，Ｃ，−Ｃ３アルキル．アリルまたハ
ヘ’，／シＪｖ 、Ｒ’ハ水素ｉｆコハＣＯＯＺ’ 、
Ｚ’ハＣ，−Ｃ。
ヘ’，／シＪｖ 、Ｒ’ハ水素ｉｆコハＣＯＯＺ’ 、
Ｚ’ハＣ，−Ｃ。
アルキル，ペンシル．σーメチルペンシルまｔこはフェ
ニルエチルを表ワス。］ 式１１１ａあるいはＩｌｌｌ）においてＲ′が水素であ
り．ＲがＣ／ 一ＣＪＣ３アルキルはアリルである化合
物は。
ニルエチルを表ワス。］ 式１１１ａあるいはＩｌｌｌ）においてＲ′が水素であ
り．ＲがＣ／ 一ＣＪＣ３アルキルはアリルである化合
物は。
プロラクチン分泌阻害薬としてまたパーキンソン症候群
の治療に有用である。式１１１ａまたはｌ［ｂにおいて
．ＲおよびＲ′が水素である化合物．Ｒがへアリルであ
る化合物またはＲ′がＣＯＯＺ′である化合物は中間体
であり．これらの中間体は上記特許に開示された方法で
上記阻害薬に転換される。／−置換−３一許容置換一乙
一オキソデカヒドロキノリン（１）を中間体（ＩＩ）に
転換するのに用いる試薬は．ジメチルホルムアミド・ジ
メチルアセタールなどのジメチルホルムアミド・アセタ
ールである。
の治療に有用である。式１１１ａまたはｌ［ｂにおいて
．ＲおよびＲ′が水素である化合物．Ｒがへアリルであ
る化合物またはＲ′がＣＯＯＺ′である化合物は中間体
であり．これらの中間体は上記特許に開示された方法で
上記阻害薬に転換される。／−置換−３一許容置換一乙
一オキソデカヒドロキノリン（１）を中間体（ＩＩ）に
転換するのに用いる試薬は．ジメチルホルムアミド・ジ
メチルアセタールなどのジメチルホルムアミド・アセタ
ールである。
驚くへきことに，本発明により新規のケト中間体が」二
記の式ｌｉｒａおよび［ｌｂで表わされる化合物のより
良い合成経路を提供することを見出した。
記の式ｌｉｒａおよび［ｌｂで表わされる化合物のより
良い合成経路を提供することを見出した。
この新規な中間体を用いることの利点は．用いる試薬が
より安価であること．最終生産物の収率が高まること＼
および所望ならば単離し得るがケト中間体の単離を必要
としないことである。
より安価であること．最終生産物の収率が高まること＼
および所望ならば単離し得るがケト中間体の単離を必要
としないことである。
従って．本発明により．式１１１ａおよびＩｌｌｂで表
イ）されるトランスーｄβー５ー置換ー７ー許容置換−
−ｇ．ｇａ，３，乙．７．ｆ 、Ｊａ 、９−オ’）
タヒトＯ − ／Ｈ（および、２）（）ピラゾロ＼［
３， ｇ − ｇ ］キノリンの改良製造法は．下記の
反応図Ｉで表イっされる。
イ）されるトランスーｄβー５ー置換ー７ー許容置換−
−ｇ．ｇａ，３，乙．７．ｆ 、Ｊａ 、９−オ’）
タヒトＯ − ／Ｈ（および、２）（）ピラゾロ＼［
３， ｇ − ｇ ］キノリンの改良製造法は．下記の
反応図Ｉで表イっされる。
反応図Ｉ
１１１ａ ｍｂ
［式中、ＲはＣ，−Ｃ３アルキル、アリルまたはベンジ
ル、Ｒ／は水素またはｃｏｏｚ’ 、 ｚ’はＣ，−Ｃ
，フルキル、ヘンシル、σ−メチルペンシルまたはフェ
ニルエチルを表わす。］ 反応図１に従って、トランス−ｄＡ−／−置換−３許容
置換−乙−オキソテ力ヒドロキノリン（１）を塩基の存
在下にＣ，−Ｃ，アルキル・ギ酸エステルでホルミル化
して一連の互変異性体構造（■ａ−ｄ）で表わされるト
ランス−ｄｉ−７−置換−３−許容置換一乙−オキソ−
７−ホルミルゾカヒドロキノリンを得る。通常、この中
間体は単離して同定することなく連続して（ｉＨｓｉｔ
、ｕ） 直ちにヒドラジンと反応させてトランス−ｄ
ｌｌ−３−置換−７−許容１直換−ｇ、ｌｌａ、、、ｔ
、乙、７．ｇ、ざａ、９−オクタヒドロ−／Ｈ−ピラゾ
ロ［３，≠−ｇ］キノリン（Ｉ［Ｉａ ）およびｌ・ラ
ンス−ｄＡ−３−置換−７−許容置換−弘。
ル、Ｒ／は水素またはｃｏｏｚ’ 、 ｚ’はＣ，−Ｃ
，フルキル、ヘンシル、σ−メチルペンシルまたはフェ
ニルエチルを表わす。］ 反応図１に従って、トランス−ｄＡ−／−置換−３許容
置換−乙−オキソテ力ヒドロキノリン（１）を塩基の存
在下にＣ，−Ｃ，アルキル・ギ酸エステルでホルミル化
して一連の互変異性体構造（■ａ−ｄ）で表わされるト
ランス−ｄｉ−７−置換−３−許容置換一乙−オキソ−
７−ホルミルゾカヒドロキノリンを得る。通常、この中
間体は単離して同定することなく連続して（ｉＨｓｉｔ
、ｕ） 直ちにヒドラジンと反応させてトランス−ｄ
ｌｌ−３−置換−７−許容１直換−ｇ、ｌｌａ、、、ｔ
、乙、７．ｇ、ざａ、９−オクタヒドロ−／Ｈ−ピラゾ
ロ［３，≠−ｇ］キノリン（Ｉ［Ｉａ ）およびｌ・ラ
ンス−ｄＡ−３−置換−７−許容置換−弘。
１ｌ−ａ、５．乙、７．ざ、ざａ、ターオクタヒドロ−
氾Ｈ−ピラゾロ［３，４’−ｇ ］キノリン（馳）の互
変異性体混合物を得る。
氾Ｈ−ピラゾロ［３，４’−ｇ ］キノリン（馳）の互
変異性体混合物を得る。
上記のｔ種の互変異性体構造（ＩＶａ−ｄ）で表わされ
るホルミル化合物は、恐らく水溶液中では双性イオン（
ＩＶ＋））として主に存在している。しかし、ｊ種類の
互変異性体は全て動的平衡状態にあるので。
るホルミル化合物は、恐らく水溶液中では双性イオン（
ＩＶ＋））として主に存在している。しかし、ｊ種類の
互変異性体は全て動的平衡状態にあるので。
この明細書中でいづれか７種類の構造を図示または記載
しｔコとしても他の３種類も包含され範囲内にある。ま
た、上記の揮ノ２の式の共鳴構造には。
しｔコとしても他の３種類も包含され範囲内にある。ま
た、上記の揮ノ２の式の共鳴構造には。
Ｖｂ
なども包含される。
上記の反応の第１段階は、隣接カルボニル基により活性
化されたメチレン基を塩基の存在下にアシル化し得るク
ライゼン縮合の変法である。汎用される塩基はナトリウ
ムエチラ−１・である。しかし、当業者には明らかなよ
うに、アルカリ金属の１−−アルコキシドおよび水素化
物（特に、カリウムも−ブトキシド、カリウムも一アミ
ルアルコキシドまたは水素化ナトリウム）などの他の塩
基も用い得る。クライゼン縮合反応（１−ＩＶ）も通常
エタノール性溶液中で実施する。同様に当業者に明らか
なように、他の低級アルカノールおよび類似の極性無水
溶媒を反応媒体として用い得る。適当な溶媒としてはテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ ） 。
化されたメチレン基を塩基の存在下にアシル化し得るク
ライゼン縮合の変法である。汎用される塩基はナトリウ
ムエチラ−１・である。しかし、当業者には明らかなよ
うに、アルカリ金属の１−−アルコキシドおよび水素化
物（特に、カリウムも−ブトキシド、カリウムも一アミ
ルアルコキシドまたは水素化ナトリウム）などの他の塩
基も用い得る。クライゼン縮合反応（１−ＩＶ）も通常
エタノール性溶液中で実施する。同様に当業者に明らか
なように、他の低級アルカノールおよび類似の極性無水
溶媒を反応媒体として用い得る。適当な溶媒としてはテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ ） 。
ンエチルエーテル、ジメトキシエタン、ンオキサン、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 、ジメチルホルムア
ミド（１）ＭＦ ）およびＬ−ブタノールが例示される
。テトラヒドロフランは反応図１の全工程について溶媒
として好ましい。反応温度は重要ではないが、およそ−
２０°Ｃから還流温度までの範囲を用いればよく、０°
Ｃから室温までが好ましい。
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 、ジメチルホルムア
ミド（１）ＭＦ ）およびＬ−ブタノールが例示される
。テトラヒドロフランは反応図１の全工程について溶媒
として好ましい。反応温度は重要ではないが、およそ−
２０°Ｃから還流温度までの範囲を用いればよく、０°
Ｃから室温までが好ましい。
閉環工程（■→ｌ１ｌＩａ＋ＩＩＩｂ）において、ヒド
ラジンが示されているが、ヒドラジン水和物またはヒド
ラジンの塩を等しく好都合に用い得る。閉環工程に適す
る溶媒は、水、Ｃ，−Ｃ，アルカへ−ル類（特にも−ブ
タノール） 、ＴＩＩＦ 、 ＤＭＳＯ、ジメトキシエ
タン、ジオキサンおＪ：びジエチルエーテルである。反
応はおよそ０°Ｃから還流温度までの温度で行い得て、
室温が好ましい。
ラジンが示されているが、ヒドラジン水和物またはヒド
ラジンの塩を等しく好都合に用い得る。閉環工程に適す
る溶媒は、水、Ｃ，−Ｃ，アルカへ−ル類（特にも−ブ
タノール） 、ＴＩＩＦ 、 ＤＭＳＯ、ジメトキシエ
タン、ジオキサンおＪ：びジエチルエーテルである。反
応はおよそ０°Ｃから還流温度までの温度で行い得て、
室温が好ましい。
反応図Ｉに記載した合成経路の利点は、木刀法の両工程
が同じ反応器で行い得ること、即ち１−容器」反応とな
り得ることである。従って２両反応に適した溶媒、例え
ば、ＴＨＦ 、 ＤＭＳＯ、も−ブタノール、ジメトキ
シエタン、ジエチルエーテルおよびジオキサン（特にＴ
ＨＦ）が好ましい。所望ならば、水またはＣ，−Ｃ，フ
ルカノールを溶媒系に添加し得る。約７３から約θまで
の範囲のｐＨを用い得るが、ｐＨ約９が好ましい。反応
液に７０％塩酸溶液（１モル）を添加すれば、好ましい
ｐＨ約９となる。およそ０°Ｃから還流温度までの温度
範囲を用い得るが、室温が好ましい。
が同じ反応器で行い得ること、即ち１−容器」反応とな
り得ることである。従って２両反応に適した溶媒、例え
ば、ＴＨＦ 、 ＤＭＳＯ、も−ブタノール、ジメトキ
シエタン、ジエチルエーテルおよびジオキサン（特にＴ
ＨＦ）が好ましい。所望ならば、水またはＣ，−Ｃ，フ
ルカノールを溶媒系に添加し得る。約７３から約θまで
の範囲のｐＨを用い得るが、ｐＨ約９が好ましい。反応
液に７０％塩酸溶液（１モル）を添加すれば、好ましい
ｐＨ約９となる。およそ０°Ｃから還流温度までの温度
範囲を用い得るが、室温が好ましい。
もう７つの利点は、ピラゾール互変異性体（ＩＩＩ ａ
＋］ｌｂ）の収率が、ジメチルホルムアミド・ジメチル
アセクールを試薬として用いる従来の方法で得られるよ
りも高いことである。史に別の利点は。
＋］ｌｂ）の収率が、ジメチルホルムアミド・ジメチル
アセクールを試薬として用いる従来の方法で得られるよ
りも高いことである。史に別の利点は。
用いる好ましいホルミル化剤でＪ）るキ酸エチルはジメ
チルホルムアミド・ジメチルアセクールに比べて高価で
ないことである。
チルホルムアミド・ジメチルアセクールに比べて高価で
ないことである。
ケトン出発物質（１）とピラゾール最終生産物σＨ）と
は番号付けが違うことを指摘しなければならない。従っ
て、キノリン窒素に隣接した不斉橋頭炭素はピラゾール
化合物ではｇａと番号付けされるが、ケトン化合物では
、７ａと番号付けされる。更には、他の不斉橋頭炭素は
最終生産物ではＪ’ａと番号イ」けされるがケトン化合
物では１ｌ−ａと番号付けされる。式１１１ａおよび１
ｌｌｂの一組のラセミ体は。
は番号付けが違うことを指摘しなければならない。従っ
て、キノリン窒素に隣接した不斉橋頭炭素はピラゾール
化合物ではｇａと番号付けされるが、ケトン化合物では
、７ａと番号付けされる。更には、他の不斉橋頭炭素は
最終生産物ではＪ’ａと番号イ」けされるがケトン化合
物では１ｌ−ａと番号付けされる。式１１１ａおよび１
ｌｌｂの一組のラセミ体は。
通常シス−ｄｉかトランス−市で称スる。シス−ｄβの
場合の１１．ａおよびざａ炭素原子の配置は、 ｇａＲ
。
場合の１１．ａおよびざａ炭素原子の配置は、 ｇａＲ
。
、ｒａＳまたはグａｓ、Ｊ’ａＲであり、トランス−ｄ
ｉの場合は＆ａＲ、Ｊ’ａＲまたはｇａｓ 、ざａＳで
ある。クライゼン縮合およびそれに続くヒドラジンでの
閉環は上記の光学中心の配置に影響を与えないので、ピ
ラゾロキノリンの合成に際して最初の化学的配置は勿論
保持される。
ｉの場合は＆ａＲ、Ｊ’ａＲまたはｇａｓ 、ざａＳで
ある。クライゼン縮合およびそれに続くヒドラジンでの
閉環は上記の光学中心の配置に影響を与えないので、ピ
ラゾロキノリンの合成に際して最初の化学的配置は勿論
保持される。
同日付の係属中出願（出願番号！、ｆ−）Ｘ−乙／θ３
）には、トランス−ｄ／ −／−−ｎ−プロピル− Ｒはｎ−プロピル Ｂ／は水素）をその立体異性体成分
１ａ（ｇａＲ，ざａＲ）およびＩｂ （ ４’ａＳ 、
ｆａｓ）に分離する方法を記載している。
）には、トランス−ｄ／ −／−−ｎ−プロピル− Ｒはｎ−プロピル Ｂ／は水素）をその立体異性体成分
１ａ（ｇａＲ，ざａＲ）およびＩｂ （ ４’ａＳ 、
ｆａｓ）に分離する方法を記載している。
ｌａ ｌｂ本発明方
法は．反応図１に示したように１へランス−ｄ７１−ラ
セミ体に適用できるのと同様にして分離した異性体（Ｉ
ａおよびＩｂ ）にも適用できる。
法は．反応図１に示したように１へランス−ｄ７１−ラ
セミ体に適用できるのと同様にして分離した異性体（Ｉ
ａおよびＩｂ ）にも適用できる。
反応図Ｉの一連の反応は．所望の異性体．４’ａＲ。
ざａＲ −／ −ｎ−プロピル−乙−オキソデカヒドロ
キノリンを用いて下記の反応図Ｈのようにして行い．所
望ノｇａＲ 、 Ｊ’ａＲ − ｇ．ｇａ 、５ 、乙
．７．ｆ．ざａ。
キノリンを用いて下記の反応図Ｈのようにして行い．所
望ノｇａＲ 、 Ｊ’ａＲ − ｇ．ｇａ 、５ 、乙
．７．ｆ．ざａ。
９−オクタヒドロ−／Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［ ３
． ４’ − ｇ ］キノリンを製造する。
． ４’ − ｇ ］キノリンを製造する。
（以下余白）
反応図■
）（ Ｈ
反応図Ｈに表わした方法の利点は．トランス−ｄｉ−ラ
セミ体を再利用して得られるトランス−ｄｉ−ビワゾロ
キノリンを分割する代わりにトランス−ｄ７ｉ−ケトン
（１）を分割して得られる純粋なｇａＲ 。
セミ体を再利用して得られるトランス−ｄｉ−ビワゾロ
キノリンを分割する代わりにトランス−ｄ７ｉ−ケトン
（１）を分割して得られる純粋なｇａＲ 。
ｆａ Ｒ−立体異性体（Ｉａ）を閉環＼して光学活性な
トランス−４ｔａＲ 、 Ｊ’ａＲ−オクタヒドロピラ
ゾロ［３、 ｇ − ｇ ］キノリンを得るととである
。う十ミ体の少なくとも半量は分割の際に廃棄されるの
で。
トランス−４ｔａＲ 、 Ｊ’ａＲ−オクタヒドロピラ
ゾロ［３、 ｇ − ｇ ］キノリンを得るととである
。う十ミ体の少なくとも半量は分割の際に廃棄されるの
で。
また特にケトキノリンを閉環してピラゾロキノリンを得
るなどの有機反応は決して定量的ではなし）ので、出発
物質の半量を廃棄するのは最終生成物の半量を廃棄する
よりも明らかに経済的である。
るなどの有機反応は決して定量的ではなし）ので、出発
物質の半量を廃棄するのは最終生成物の半量を廃棄する
よりも明らかに経済的である。
本発明を例示する下記の個々の実施例中．次の略語を用
いる。
いる。
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
もβｃ＝ｉｉクロマトグラフィー
（以下余白）
実施例／
カリウムも−ブトキシド１５ｇを計り２３０ｍ１容の丸
底フラスコ中に入れ、ＴＨＥ２３ｍｌを加えてカリウム
も一ブトキシドを溶解した。次に、このブトキシ！、′
溶液に、ギ酸エチルθＩ／ｍｉ、１−ランス−（１β−
／−ｎ−プロピル−乙−オキソデカヒドロキノリンθ９
７９およびＴＨＦ ／θｍｌを含有する溶液を加え、常
温で約ｔｔＳ分間保持した。その後ヒドラジン２ｍｌを
加え、ｐＨを約９まで低下させるに充分な／、５’％塩
酸を加えた。得られる反応液を常温で３０分間攪拌する
と＊ ’ＡＣによりり゛トン出発物質が存在しないこと
が示された。この反応液を水酸化ナトリウムの稀（＃７
％）水溶液中に圧加し、アルカリ性混合液を塩化メチレ
ン（等量）で抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を真空下
に蒸発除去して厭＼′＠、未＼太粗製のトランス−ｄｌ
−３−１１−プロピル−ｔ、グミ、５．乙、７．ｇ、ｇ
ａ、９−オクタヒドロ−／ Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ
［３，クール１．＝１−ノリンを含有する黄色油状物質
／３／ｙを得た。
底フラスコ中に入れ、ＴＨＥ２３ｍｌを加えてカリウム
も一ブトキシドを溶解した。次に、このブトキシ！、′
溶液に、ギ酸エチルθＩ／ｍｉ、１−ランス−（１β−
／−ｎ−プロピル−乙−オキソデカヒドロキノリンθ９
７９およびＴＨＦ ／θｍｌを含有する溶液を加え、常
温で約ｔｔＳ分間保持した。その後ヒドラジン２ｍｌを
加え、ｐＨを約９まで低下させるに充分な／、５’％塩
酸を加えた。得られる反応液を常温で３０分間攪拌する
と＊ ’ＡＣによりり゛トン出発物質が存在しないこと
が示された。この反応液を水酸化ナトリウムの稀（＃７
％）水溶液中に圧加し、アルカリ性混合液を塩化メチレ
ン（等量）で抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を真空下
に蒸発除去して厭＼′＠、未＼太粗製のトランス−ｄｌ
−３−１１−プロピル−ｔ、グミ、５．乙、７．ｇ、ｇ
ａ、９−オクタヒドロ−／ Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ
［３，クール１．＝１−ノリンを含有する黄色油状物質
／３／ｙを得た。
実施例２
水素化ナトリウム３乙０７ｑ （１３ｎｕｎｏｌｅ ）
を得るに充分な量の水素化ナトリウムの鉱酸懸濁液（３
；！ｊ％）を２ ！； ｍｌ容の丸底フラスコに入れた
。ヘキサンで３回洗浄することにより水素化−）゛ｌ−
リウムから鉱酸を除去し、残留水素化ナトリウムをＴＨ
Ｆ乙ｍｌに懸濁した。次に、ギ酸エチル（７グθｍｙ）
および７滴の無水エタノールを加え、続いてトランス−
ｄ７！−／ −ｎ−プロピル−乙−オキソデカヒドロキ
ノリン（９７３１１ｕ；／）のＴＩＩＦ （’１ｍｌ
）溶液を加えた。反応液は殆んど同時に還流し始めるの
で。
を得るに充分な量の水素化ナトリウムの鉱酸懸濁液（３
；！ｊ％）を２ ！； ｍｌ容の丸底フラスコに入れた
。ヘキサンで３回洗浄することにより水素化−）゛ｌ−
リウムから鉱酸を除去し、残留水素化ナトリウムをＴＨ
Ｆ乙ｍｌに懸濁した。次に、ギ酸エチル（７グθｍｙ）
および７滴の無水エタノールを加え、続いてトランス−
ｄ７！−／ −ｎ−プロピル−乙−オキソデカヒドロキ
ノリン（９７３１１ｕ；／）のＴＩＩＦ （’１ｍｌ
）溶液を加えた。反応液は殆んど同時に還流し始めるの
で。
これを還流温度で約’１３分間保持すると、Ｉ・ｐｃは
出発物質が残留し′ていないことを示した。水５０ｍ１
およびヒドラジン４’ｙｎｔを添加し、希塩酸てｐＨを
約９に調整した。この反応液を常温で一晩攪拌して得ら
れる沈澱は、白色粉末であるトランス−１１−３−ｎ−
プロピフレー１ｔ、４／ａ、３．乙、？、、ｒ、１ｒ）
１，９−オクタヒドロ−／Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［
３，４１−ｇ１キノリン３７３ＭＱ（融点７１−、ｒｇ
”Ｃ）であり、これを採取した。
出発物質が残留し′ていないことを示した。水５０ｍ１
およびヒドラジン４’ｙｎｔを添加し、希塩酸てｐＨを
約９に調整した。この反応液を常温で一晩攪拌して得ら
れる沈澱は、白色粉末であるトランス−１１−３−ｎ−
プロピフレー１ｔ、４／ａ、３．乙、？、、ｒ、１ｒ）
１，９−オクタヒドロ−／Ｈ（および２Ｈ）ピラゾロ［
３，４１−ｇ１キノリン３７３ＭＱ（融点７１−、ｒｇ
”Ｃ）であり、これを採取した。
元素分析
Ｃ、３Ｈ，、Ｎ３としての計算値：
Ｃ，’＃／９；ｉ（，９，乙３；Ｎ、／９／乙実測値：
ｃ、７θざ９：Ｈ，９，／３．Ｎ、／９３４ｔＰ液を水
酸化ナトリウム稀水溶液中に圧加して。
酸化ナトリウム稀水溶液中に圧加して。
このアルカリ性溶液を塩化メチレンで数回抽出すると別
の物質を得た。塩化メチレン抽出物を合し。
の物質を得た。塩化メチレン抽出物を合し。
乾燥したのち濃縮して白色の泡状物質を更に乙２３ｊＨ
Ｑ得て、これを微量の水酸化アンモニウム水溶液を含有
するＴＨＦを溶離剤として用いたシリカのクロマトグラ
フィーで精製した。所望のピラゾロ［３、ｇ−ｇ］キノ
リンを含有することが示された初期分画を合し、溶媒を
蒸発させて無色の油状物質１１３７ダを得た。
Ｑ得て、これを微量の水酸化アンモニウム水溶液を含有
するＴＨＦを溶離剤として用いたシリカのクロマトグラ
フィーで精製した。所望のピラゾロ［３、ｇ−ｇ］キノ
リンを含有することが示された初期分画を合し、溶媒を
蒸発させて無色の油状物質１１３７ダを得た。
この油状物質を二塩酸塩に転換するとその融点はメタノ
ール／アセトン混合溶媒から再結晶した場合およそ２！
；ユ〜ユ乙３°Ｃであった。
ール／アセトン混合溶媒から再結晶した場合およそ２！
；ユ〜ユ乙３°Ｃであった。
トランス−１／ｌａＲ，ざａＲ−ｎ−プロピル−乙−オ
キソデカヒドロキノリン／２３１１１９を用い、ギ酸エ
チルおよび塩基（カリウムも一フトキシドの代りに水素
化ナトリウム）の量を割合に応じて減少させることを除
いて、上記の操作を繰り返した。反応が実質的に完了し
たことがＬ７Ｊｃ分析上の出発物質の非存在により示さ
れたのち、この反応液を水酸化ナトリウム稀水溶液中に
圧加し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物
を乾燥し、真空下に溶媒を除去してｔｉｃで単一のスポ
ットを与える無色の粘性油状物質約／４４ｔπ７を得た
。この油状物質をメタノールに溶解して０２ＯＮ塩酸（
３２ｍｌ ）を加えた。得られる黄色溶液を濃縮して黄
色の半固体状物質を得て、これをメタノールに溶解した
。このメタノール溶液を炭素で脱色し、炭素をセライト
により枦去した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール／
酢酸エチル混合溶媒から再結晶してバター状黄色粉末で
ある１１．＋ＬＲ９心ｔＲ−３−ｎ−プロピル−≠、４
１ａ、３．乙、７．ざ、どコｔ、９−オククヒドロー／
Ｈ（および、２Ｉ（）ピラゾロ［３，ψ−ｇ］キノリン
ｇθりを得た。［α］ ニー／２／７乙 （Ｈ，２０
，Ｃ＝／） 実施例３ 予め０°Ｃに冷却したＴＨＦ乙θθゴにカリウムも一ブ
１〜キシド３９．ｆｆを溶かした溶液−に、光学的に純
粋なグａＲ，１ｆａＲ−／ −ｎ−プロピル−乙−オキ
ソデカヒドロキノリン５２ｇおよびギ酸エチル７９ｇを
ＴＨＦ ２ 、！； Ｏｍｌに溶かした溶液を加えた。
キソデカヒドロキノリン／２３１１１９を用い、ギ酸エ
チルおよび塩基（カリウムも一フトキシドの代りに水素
化ナトリウム）の量を割合に応じて減少させることを除
いて、上記の操作を繰り返した。反応が実質的に完了し
たことがＬ７Ｊｃ分析上の出発物質の非存在により示さ
れたのち、この反応液を水酸化ナトリウム稀水溶液中に
圧加し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物
を乾燥し、真空下に溶媒を除去してｔｉｃで単一のスポ
ットを与える無色の粘性油状物質約／４４ｔπ７を得た
。この油状物質をメタノールに溶解して０２ＯＮ塩酸（
３２ｍｌ ）を加えた。得られる黄色溶液を濃縮して黄
色の半固体状物質を得て、これをメタノールに溶解した
。このメタノール溶液を炭素で脱色し、炭素をセライト
により枦去した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール／
酢酸エチル混合溶媒から再結晶してバター状黄色粉末で
ある１１．＋ＬＲ９心ｔＲ−３−ｎ−プロピル−≠、４
１ａ、３．乙、７．ざ、どコｔ、９−オククヒドロー／
Ｈ（および、２Ｉ（）ピラゾロ［３，ψ−ｇ］キノリン
ｇθりを得た。［α］ ニー／２／７乙 （Ｈ，２０
，Ｃ＝／） 実施例３ 予め０°Ｃに冷却したＴＨＦ乙θθゴにカリウムも一ブ
１〜キシド３９．ｆｆを溶かした溶液−に、光学的に純
粋なグａＲ，１ｆａＲ−／ −ｎ−プロピル−乙−オキ
ソデカヒドロキノリン５２ｇおよびギ酸エチル７９ｇを
ＴＨＦ ２ 、！； Ｏｍｌに溶かした溶液を加えた。
添加の間にガスが発生した。この反応液を約θ°Ｃで３
６分間、常温で更に７時間攪拌した。ヒドラジン２！；
、乙ｍｌを加え、溶液のｐＨを１０係塩酸（約５００ｍ
１ ）で２に調整した。これを常温で２時間激しく攪拌
したのち、水中に圧加した。この水性混液を水酸化すｌ
・リウム稀水溶液で強塩基性（ｒｉｌｌ／３）にし、塩
化メチレンで抽出し、抽出物を分取して乾燥した。溶媒
を蒸発させると黄色の泡状物質を残渣として得たが、こ
れはｔＩＩｃによれば所望のピラゾロキノリンおよび少
量の単一不純物を含有していた。この残渣を、／Ｎ塩酸
、２６りθＭ／を加えた温メタノール／ｌに溶解し、濃
縮してｇａＲ，ざａＲ−３−「１−プロピル−グ、グａ
＋ ５ ＋６．７．ｇ、ＩＦＬ、ワーオクタヒドロー／
■（（および、２１（）ピラゾロ［３，ψ−Ｂキノリン
・塩酸塩乙ｓｌ／−ｙを淡黄色の固体として得た。メタ
ノール／酢酸エチルから再結晶して僅かに黄色の顆粒状
固体３；１７１（収率７乙係）を得た。［α］、−−／
２１０°（Ｈ，２０、Ｃ−”／ ） ｉ Ｌσ］ Ｊ、
４Ｊ−＝−３７７グ０（Ｈ，！０．（ニー７）元素分析 計算値：Ｃ１乙／θゲｉ Ｈ＋ざ乙７ｉＮ、／乙グ３；
ＣＡ、／３．ざ乙 実測値：Ｃ９乙７３２；Ｈ，ざ３３ｉＮ、／乙２２；Ｃ
１，／１ＡＯｆ 実施例グ ０°ＣのＴＨＦ ３０ ｍｌにカリウｌ、１．−フトキ
シト３乙ｙを溶かした溶液に、トランス−ｄβ−／−ｎ
−プロピフレー乙−オキソテカヒトロキノリンＪ： ｏ
ｙおよびギ酸エチルス、３乙ｆをＴｆＷ ２３ ｍｌ
に溶がした溶液を加えた。この溶液を０°Ｃで１５分間
攪拌したのち室温で７７時間攪拌すると黄色沈澱が生成
した。これを真空濾過で採取し、 Ｔｉ−ＩＦで洗浄し
。
６分間、常温で更に７時間攪拌した。ヒドラジン２！；
、乙ｍｌを加え、溶液のｐＨを１０係塩酸（約５００ｍ
１ ）で２に調整した。これを常温で２時間激しく攪拌
したのち、水中に圧加した。この水性混液を水酸化すｌ
・リウム稀水溶液で強塩基性（ｒｉｌｌ／３）にし、塩
化メチレンで抽出し、抽出物を分取して乾燥した。溶媒
を蒸発させると黄色の泡状物質を残渣として得たが、こ
れはｔＩＩｃによれば所望のピラゾロキノリンおよび少
量の単一不純物を含有していた。この残渣を、／Ｎ塩酸
、２６りθＭ／を加えた温メタノール／ｌに溶解し、濃
縮してｇａＲ，ざａＲ−３−「１−プロピル−グ、グａ
＋ ５ ＋６．７．ｇ、ＩＦＬ、ワーオクタヒドロー／
■（（および、２１（）ピラゾロ［３，ψ−Ｂキノリン
・塩酸塩乙ｓｌ／−ｙを淡黄色の固体として得た。メタ
ノール／酢酸エチルから再結晶して僅かに黄色の顆粒状
固体３；１７１（収率７乙係）を得た。［α］、−−／
２１０°（Ｈ，２０、Ｃ−”／ ） ｉ Ｌσ］ Ｊ、
４Ｊ−＝−３７７グ０（Ｈ，！０．（ニー７）元素分析 計算値：Ｃ１乙／θゲｉ Ｈ＋ざ乙７ｉＮ、／乙グ３；
ＣＡ、／３．ざ乙 実測値：Ｃ９乙７３２；Ｈ，ざ３３ｉＮ、／乙２２；Ｃ
１，／１ＡＯｆ 実施例グ ０°ＣのＴＨＦ ３０ ｍｌにカリウｌ、１．−フトキ
シト３乙ｙを溶かした溶液に、トランス−ｄβ−／−ｎ
−プロピフレー乙−オキソテカヒトロキノリンＪ： ｏ
ｙおよびギ酸エチルス、３乙ｆをＴｆＷ ２３ ｍｌ
に溶がした溶液を加えた。この溶液を０°Ｃで１５分間
攪拌したのち室温で７７時間攪拌すると黄色沈澱が生成
した。これを真空濾過で採取し、 Ｔｉ−ＩＦで洗浄し
。
真空乾燥してトランス−ｄ ｌ−／ −ｎ−プロヒル−
乙−オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノリンのカリウ
ｌ、塩を得た。
乙−オキソ−７−ホルミルデカヒドロキノリンのカリウ
ｌ、塩を得た。
ＮＭＲ（１）、Ｏ）：δンθθ（ｓ、／Ｈ，ＣＨＯ）、
δ３．０２−０９９（ｍ 、 ／乙旧、δθ、ｆｇ（Ｌ
、Ｊ＝７．３Ｈ，■−ＣヨＩ（７中の−ＣＨ，） −１−記の７−ポルミル生成物は、上記で開示した方法
で更に反応させて式１１ａおよびｉｌｌ Ｉ＞で表わさ
Ｊする化合物を製造し得る。
δ３．０２−０９９（ｍ 、 ／乙旧、δθ、ｆｇ（Ｌ
、Ｊ＝７．３Ｈ，■−ＣヨＩ（７中の−ＣＨ，） −１−記の７−ポルミル生成物は、上記で開示した方法
で更に反応させて式１１ａおよびｉｌｌ Ｉ＞で表わさ
Ｊする化合物を製造し得る。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニ
ー化 理 人 弁理士 岩崎 光藤はか７名、゛□ し− −５８］
ー化 理 人 弁理士 岩崎 光藤はか７名、゛□ し− −５８］
Claims (9)
- （１）下記式１１１／ｂ ［式中、ＲはＣ，−Ｃ，３アルキル、アリルまたはペン
シル、Ｒ′ハ水素”４ タハｃＯＯＺ’ 、 Ｚ’１ｉ
Ｃ−Ｃフルキｌ＋２ ル、ベンジル、σ−メチルベンジルまたはフェニルエチ
ルを表わす。］ で表わされる化合物およびその互変異性体。 - （２）Ｒは１１−プロピル、Ｒ／は水素を表イ）す特許
請求の範囲（１）記載の化合物。 - （３） ／Ｉ−ａＲ，ＪａＲ−／ −ｎ−プロピル−
乙−オキソー７−ホルミルデカヒドロキノリンおよびそ
の互変異性体である特許請求の範囲（１）マたは（２）
記載の化合物。 - （４）ｇａｓ、Ｊ’ａＳ−／−ｎ−プロピル−ソー７−
ホルミルデ力ヒドロキノリンおよびその互変異性体であ
る特許請求の範囲（１）または（２）記載の化合物。 - （５）トランス−ｄβ−／−１１−プロピル−６−オキ
ソーアーホルミルデカヒドロキノリン の互変異性体である特許請求の範囲（１）または（２）
記載の化合物。 - （６）式■ｂ ［式中．ＲはＣ，−Ｃ３アルキル、アリルまたはベンジ
ル Ｈ／は水素ｆ． タハＣＯＯＺ’ 、 Ｚ’＋．ｔ
ｃ，− Ｃ， ７ ＃ キル、ベンジル、α−メチル
ペンシルまたはフェニルエチルを表わす。］ で表わされる化合物およびその互変異性体をヒドラジン
と反応させて式１１［ａまたはｌｌｌｂ［式中、Ｒおよ
びＲ′は前記と同意義である。］で表わされる互変異性
体を得ることを特徴とする製造方法。 - （７）、Ｒ’は水素を表わし、ケトン出発物質がトラン
ス−ｄｌｌ−ラセミ体である特許請求の範囲（６）記載
の方法。 - （８）ケトン出発物質の配置が４１ ａ Ｒ、Ｊ’ ａ
Ｒである特許請求の範囲（６）記載の方法。 - （９）式Ｉ ［式中、ＲはＣ，−Ｃ３アルキル、アリルまたはペン’
） ＪＬ／ 、 Ｒ’ハ水素”ｉりｊｉｃＯＯＺ’ 、
Ｚ’ ハｃ、−Ｃ，：Ｆ／Ｉ／キル、ベンジル、α−
メチルベンジルまたはフェニルエチルを表わす。］ で表わされるデカヒドロキノリンを塩基の存在下にＣ，
−Ｃ，アルキル・ギ酸エステルと反応させて式［式中、
ＲおよびＲ′は前記と同意義である。］で表わされるホ
ルミル誘導体またはその互変異性体を得ることを特徴と
する製造方法。 （Ｉｎ Ｒはｎ−プロピル Ｂ／は水素を表わす特許
請求の範囲（９）記載の方法。 ０υ ／−ｎ−プロピル− キノリン出発物貫が４／．ａＲ，Ｊ’ａＲ〜エナンチオ
マーである特許請求の範囲（９）記載の方法。 ０の式ｌ Ｌ式中，ＲはＣ， − Ｃ３アルキル、アリルまたはペ
ン：）ｋ 、 ａ’ハ水素ｔタハｃＯＯＺ’ 、 ｚ’
ハｃ，−Ｃ．２フルキル、ベンジル、α−メチルペンシ
ルまたはフェニルエチルを表わす。」 で表わされるデカヒドロキノリンを適当な溶媒中。 塩基の存在下でＣ，−Ｃ，アルキル・ギ酸エステルと反
応させて式 ［式中．ＲおよびＲ′は前記と同意義である。］で表わ
されるホルミル誘導体またはその互変異性体を得て．こ
れを更に連続してヒドラジンと反応させて式ＩＩＩａま
たはＩＩｌｂ ｍａ ｌｌｌｂ ［式中．ＲおよびＲ′は前記と同意義である。］で表わ
される化合物を得ることを特徴とする製造方法。 α３Ｒ／は水素，Ｒはｎ−プロピルを表わす特許請求の
範囲θＱ記載の方法。 Ｈ 溶媒がテトラヒドロフランであり，Ｃ，−Ｃ乙ア
ルキル・ギ酸エステルがギ酸エチルである特許請求の範
囲Ｏａまたは０３記載の方法。 θυ 式Ｉの化合物が１１ｔａＲ 、 ｆ ａＲ −
／ − ｎ−プロピフレー乙ーオキソデ力ヒドロキノリ
ンである生寺許請求の範囲０４）記載の方法。 Ｑ（！ ＋ａＲ，Ｊ’ａＲ − ／ −Ｃ，−Ｃ３ア
ルキル−乙−オキソデカヒドロキノリンを塩基の存在下
にＣ， − Ｃ。 アルキル・ギ酸エステルと反応させてｌ／！−ａ Ｒ
、 Ｊ’ ａ Ｒ〜／ −Ｃ，−Ｃ３アルキル−６−オ
キツーフーホルミルデカヒドロキノリンをｔ＠で．更に
これをヒドラジンと反応させて’／− ａ Ｒ 、ｆ
ａ Ｒ − ３ − Ｃ，−Ｃ，アルキル−≠，グａ．
汐，乙．７．ざ．ざａ，９−オクタヒドロ−／Ｈ（およ
び、２Ｈ）ピラゾロ［３，グーｇ］キノリン互変異性体
混合物を得る特許請求の範囲０功記載の方法。 θ７）＃ａＲ，，！ｆ’ａＲ−／−ｎ−プロピル−ソテ
力ヒドロキノリンをｔｌ．ａＲ．Ｊ’ａＲ − ５ −
ｎ−フ。 ロビル−ｇ．ｌｌａ．５．６．７．Ｊ’．Ｊ’ａ．９−
オクタヒドロ−／Ｈ（およびコＨ． ）ピラゾロ［３，
≠ーｇ］キノリン互変異性体混合物に転換する特許請求
の範囲００記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43883482A | 1982-11-03 | 1982-11-03 | |
| US438834 | 1995-05-11 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3089660A Division JPH04217979A (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 |
| JP3089661A Division JPH0662618B2 (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5982366A true JPS5982366A (ja) | 1984-05-12 |
| JPH0358340B2 JPH0358340B2 (ja) | 1991-09-05 |
Family
ID=23742220
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58138681A Granted JPS5982366A (ja) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 |
| JP3089660A Granted JPH04217979A (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 |
| JP3089661A Expired - Lifetime JPH0662618B2 (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3089660A Granted JPH04217979A (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法 |
| JP3089661A Expired - Lifetime JPH0662618B2 (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇキノリン類の製造 |
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| GB (1) | GB2130576B (ja) |
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| US4764609A (en) * | 1986-03-31 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines |
| US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
| US7249161B2 (en) * | 2002-12-27 | 2007-07-24 | Nokia Corporation | Method and system for facilitating instant messaging transactions between disparate service providers |
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|---|---|---|---|---|
| US4230861A (en) * | 1979-01-22 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids |
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