HU190728B - Process for preparing pyrazolo/3,4-b/quinoline derivatives - Google Patents

Process for preparing pyrazolo/3,4-b/quinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190728B
HU190728B HU832646A HU264683A HU190728B HU 190728 B HU190728 B HU 190728B HU 832646 A HU832646 A HU 832646A HU 264683 A HU264683 A HU 264683A HU 190728 B HU190728 B HU 190728B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
propyl
trans
pyrazolo
reaction
Prior art date
Application number
HU832646A
Other languages
English (en)
Inventor
John M Schaus
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU190728B publication Critical patent/HU190728B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás a (Illa) vagy (IITb) általános képletű tautomer vegyületek előállítására.
A (Illa) és (Illb) általános képletekben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.
A találmány szerint (I) általános képletű dekahirokinolint 1-6 szénatomos alkil-formiáttal reagáltatunk bázis jelenlétében, poláros oldószerben, majd a kapott (IVb) általános képletű formilszármazékot vagy tautomerjeit in situ hidrozinnal reagáltatjuk. A képletben R és R‘ a fenti.
Az eljárás előnye, hogy a kiindulási anyagok olcsók, a kitermelés jobb, és nincs szükség a köztitermék izolálására.
190 728
A találmány tárgya új eljárás pirazolo[3,4-g]-kinolin-származékok előállítására.
Oktahidropirazolo[3,4-g]kinolinok egy csoportját ítják le az 1980. április 15-én közzétett, 4 198 415 sz. amerikai szabadalmi leírásban és az 1980. október 28-án közzétett, 4 230 861 számú amerikai szabadalmi leírásban. Ezen szabadalmi leírások az a) reakcióvázlat szerinti reakciót ismertetik. E reakcióvázlat általános képleteiben R hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, allil- vagy benzilcsoport,
R1 hidrogénatomot vagy COOZ’ általános képletű csoportot jelent, melyben
Z’jelentése 1-2 szénatomos alkil-, benzil-, a-metil-benzil- vagy fenil-etil-csoport.
Azok a (Illa) vagy (Hlb) általános képletű vegyületek, melyekben R1 hidrogénatomot és R 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy allilcsoportot jelent, a prolaktin-kiválasztás gátlására és a Parkinson-szindróma kezelésére használhatók. A (Illa) és (IHb) általános képletű vegyületek, ahol R és R1 hidrogénatomot, R benzilcsoportot vagy R' -COOZ’ általános képletű csoportot jelent, 6-oxo-dekahidrokinolint a (Π) általános képletű köztitermékké dimetil-formamid-acetál reagens, például dimetil-formamid-dimetil-acetál segítségével alakítják át.
A találmány szerint meglepő módon azt találtuk, hogy egy új keto-köztiterméken keresztül előnyösebb úton állíthatók elő a fenti (Illa) és (IHb) általános képletű vegyületek. Az új köztitermék előnye, hogy olcsóbb reagensek használhatók, magasabb lesz a végtermék kitermelése és nincs szükség a keto-köztitermék izolálására, bár kívánt esetben izolálható.
így a találmány szerint tökéletesített eljárást dolgoztunk ki (Illa) és (IHb) általános képletű pirazol[3,4-g]kinolin-származékok előállítására, melyet az 1. reakcióvázlat szerint végzünk. Az 1. reakcióvázlat általános képleteiben
R 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R‘hidrogénatom vagy 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.
Az 1. reakcióvázlat szerint az (I) általános képletű transz-dl-l-szubsztituált-3- adott esetben szubsztituált -6-oxo-dekahirdokinolint 1-6 szénatomos alkil-formiáttal formilezünk bázis jelenlétében, és így transz-dl-l-szubsztituált-3- (adott esetben szubsztituált)-6-oxo-7-formil-dekahidrokinolint kapunk, mely több tautomer szerkezettel (IVa-d) írható le. E köztiterméket szokásosan nem izoláljuk és a kapott formában jellemezzük, de in situ azonnal hidrazinnal reagáltatjuk és így tautomer Illa általános képletű transz-dl-5-szubsztituált-7- adott esetben szubsztituált-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH-pirazolo(3,4-g)kinolinból és IHb általános képletű transz-dl-5-szubsztituált-7- adott esetben szubsztituált-4-4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirazol(3,4-g)kinolinból álló keveréket kapunk.
A formilezett termék, melyet az 1. reakcióvázlatban négy tautomer szerkezettel (TVa-d) írtunk le, vizes oldatban túlnyomórészt ikerionos szerkezetű (TVb). Azonban a négy tautomer forma dinamikus egyensúlyban van, és e leírásban, amikor egyetlen szerkezetet ábrázolunk vagy írunk le, értelemszerűen a többi három formáról is szó van. A különböző fenti általános képletnek a rezonancia-elmélet szerinti határszerkezetei szintén beleértendők a termék szerkezetébe, így a IVb és a IVb’ általános képletű rezonanciahibridek.
Az 1. reakcióvázlat szerinti fenti reakció első művelete módosított Claisen-kondenzáció, ahol egy szomszédos karbonilcsoport által aktivált metiléncsoportot acilezünk bázis jelenlétében. Bázisként általában nátrium-etilátot használunk. Azonban a szakember számára nyilvánvaló módon más bázisokat, mint alkálifém-íerc-alkoxidokat és -hidrideket, különösen kálium-fórc-butoxidot, kálium-zerc-amil-alkoxidot, vagy nátrium-hidridet is használhatunk. A Claisen-kondenzációt (I—IV) szokásosan poláros oldószerben, célszerűen etanolos oldatban hajtjuk végre. Az is nyilvánvaló, hogy reakcióközegként más kisszénatomszámú alkanolokat és hasonló poláris vízmentes oldószereket is alkalmazhtunk. Alkalmas oldószer például a tetrahidrofurán (THF), dietil-éter, dimetoxi-etán, dioxán, dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-formamid (DMF) és íerc-butanol. Az 1. reakcióvázlat egész folyamatához előnyben részesítjük a THF-t. Bár a reakcióhőmérséklet nem kritikus, mintegy —20 °C és visszafolyatás közötti tartományt alkalmazhatunk, előnyben részesítve a 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományt.
A gyűrűzáródási reakcióhoz (IV—üla+IIIb) hidrazint adtunk meg, de hidrazin-hidrát vagy hidrazinsók ugyancsak eredményesen használhatók. A gyűrűzáródási művelethez alkalmas oldószer a víz, Ci-C4alkanolok — különösen tórc-butanol —, THF, DMSO, dimetoxi-etán, dioxán és dietil-éter. A reakciót mintegy 0 °C és visszafolyatási hőmérséklet között hajtjuk végre, de előnyben részesítjük a szobahőmérsékletet.
Az 1. reakcióvázlatban leírt szintézis előnye, hogy az eljárás mindkét művelete ugyanabban a reaktorban hajtható végre, azaz ,,one-pot” (,,egy-edényes”) eljárás. Ezért előnyben részesítjük a mindkét reakcióhoz alkalmas oldószereket, mint THF-t, DMSO-t, íerc-butanolt, dimetoxi-etánt, dietil-étert és dioxánt, különösen a THFt. Szükség esetén vizet vagy egy 1-4 szénatomos alkanolt adhatunk az oldószerrendszerhez. 13-0 közötti pH-tartományt alkalmazhatunk, de előnyben részesítjük a 9 körüli pH-értéket. Az utóbbit úgy állítjuk be, hogy a reakcicelegyhez 10%-os sósavoldatot (1 mól) adunk. Bár 0 CC és visszafolyatási hőmérséklet között dolgozhatunk, előnyben részesítjük a szobahőméréskletet.
Másik előny, hogy a pirazol-tautomerek (IlIa+IIIb) kitermelése felülmúlja a korábbi eljárásét, ahol reagensként dimetil-formamid-dimetil-acetál használatos. További előny, hogy az előnyben részesített formilező reagens — az etil-formiát — lényegesen olcsóbb a dimetil-formamid-dimetil-acetálhoz képest.
Kiemelendő, hogy az I általános képletű keton-kiindulási anyag számozása eltér a ΠΙ általános képletű pirazolvégtermékétől. így a kinolin-nitrogéntartalommal szomszédos aszimmetrikus „hídfő” szénatom számozása a ketonban 8a, míg a pirazolban 4a. Ezenfelül a másik aszimmetrikus , .hídfő” szénatom számozása a ketonban 4a, míg a végtermékben 8a. A Illa és Illb általános képletű racém párt szokásosan cisz-dl és transz-dl párnak nevezik. A cisz-dl párban a molekula konfigurációja a C-4a és C-8a helyzetben 4aR,8aS és 4aS,8aR, és transz-dl párban 4aR,8aR és 4aS,8aS. A kiindulási kémiai konfiguráció természetesen változatlan marad a pirazolo-kinolin szintézise folyamán, mivel a Claisen-kondenzáció és az ezt követő gyűrűzáródás a hidrazinnal nem befolyásolja a konfigurációt.
λ találmány szerinti eljárásban az 1. reakcióvázlatban szereplő (I) általános képletű transz-dl-racetát és szétválasztott izomerjei (la és Ib) egyaránt alkalmazhatók.
190 728
A 2. reakcióvázlatban a kívánt 4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo-[3,4-g]kinolin előállítása céljából megismételjük az 1. reakcióvázlatban megadott reakciósort, a kívánt izomer, azaz 4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin alkalmazásával.
A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás előnye, hogy a transz-dl-ketónt (I) bontjuk fel és a tiszta 4aR,8aR-sztereoizomert (la) ciklizáljuk optikailag aktív transz-4aR,8aR-oktahirdo-pirazolo[3,4-g]kinolin előállítása céljából, a transz-dl-racemát ciklizálása és a transz-dl-pirazolo-kinolin felbontása helyett. Minthogy a racém keverékének a felbontás folyamán legalább a fele elvész, gazdaságosabb egy kiindulási anyag felét elveszteni, mint a végterméknek a felét, különös tekintettel arra, hogy a szerves reakciók, mint a keto-kinolinnak pirazolo-kinolinná való ciklizálása, sohasem kvantitatívak.
A találmányt ismertető alábbi példákban a következő rövidítéseket használjuk:
THF = tetrahidrofurán
TLC = vékonyréteg-kromatográfia
1. példa
1,5 g kálium-rerc-butoxidot bemérünk száraz 250 mles gömblombikba. 25 ml THF-t adunk hozzá a kálium-íerc-butoxid feloldása céljából. Ezután a butoxidos oldathoz 0,81 ml etil-formilátot, 0,97 g transz-dl-l-n-proPil -6-oxo-dekahidrokinolint és 10 ml THF-t tartalmazó oldatot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 45 pecig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután 2 ml hidrazint adunk hozzá, majd annyi 15%-os vizes sósavoldatot, hogy a pH-t körülbelül 9-ig csökkentsük. A kapott reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ekkor TLC-vei keton-kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakciókeveréket híg (10%) vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és a lúgos elegyet azonos térfogatú metilén-dikloriddal extraháljuk. A kivonatot megszárítva és az oldószert vákuumban lepárolva 1,31 g sárga olajat kapunk, amely nyers transz-dl-5-«-propil-4,4a,5,6,7,8,8a-9-oktahidro-l(és 2H)-pirazolo[3,4 g] kinolinból áll.
2. példa ml-es gőmblombikba nátrium-hidrid ásványolajjal készült 55%-os szuszpenziójából annyit mérünk be, hogy az 360 (15 mmól) nátrium-hidridet tartalmazzon. Az ásványolajat a nátrium-hidridtől hexánnal való mosással háromszor távolítjuk el. A visszamaradt nátriumhidridet 6 ml THF-ben szuszpendáljuk, etil-formiátot (740 mg) és 1 csepp vízmentes etanolt, majd 4 ml THFben felvett 975 mg transz-dl-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint adunk hozzá. A rögtön visszafolyási hőmérsékletre melegedett keveréket 45 percig visszafolyatás közben forraljuk; ezután TLC-vei kiindulási anyag már nem mutatható ki. 50 ml víz és 4 ml hidrazin hozzáadása után híg vizes sósavoldattal a pH-t 9-re állítjuk be. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten éjszakán át keverjük, miközben csapadék válik ki. A transz-dl-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo[3,4 g]kinolinból álló 373 mg fehér por olvadáspontja 78-84 °C.
Elemi analízis a C13H2iN3 összegképlet alapján:
C Η N számított 71,19%, 9,65%, 19,16%; talált 70,89%, 9,15%, 19,34%.
További anyagmennyiséghez jutunk, ha a szűrletet híg vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és a lúgos oldatot többször metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos kivonatokat megszárítva és bepárolva további 623 mg fehér habot kapunk, melyet szilikagélen kromatografalva tisztítunk, eluensként nyomnyi menynyiségű vizes ammónium-hidroxidot tartalmazó THF-t használva. A kívánt pirazolo[3,4-g]kinolint tartalmazó korai frakciókat egyesítve és az oldószert lepárolva 437 mg színtelen olajat kapunk.
Az olajat dihidrokloridsóvá alakítjuk át, melyet metanol/aceton elegyből átkristályosítunk; az olvadáspont körülbelül 252-263 °C.
A fenti eljárást megismételjük azzal a különbséggel, hogy 125 mg transz-4aR,8aR-n-propil-6-oxo-dekahidro-kinolint használunk és az etil-formiát és a bázis (kálium-íerc-butoxid helyett nátrium-hidrid) mennyiségét arányosan csökkentjük. A reakció lezajlása után — azaz mikor TLC elemzéssel kiindulási anyag már nem mutatható ki — a reakcióelegyet híg vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és a lúgos keveréket metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos kivonatot megszárítva és az oldószert vákuumba lepárolva mintegy 144 mg színtelen viszkózus olajat kapunk, amely TLC-n egyetlen foltot ad. Az olajat metanolban oldjuk és 0,20 n vizes sósavoldatot (3,2 ml) adunk hozzá. A kapott sárga oldatot bepárolva sárga félszilárd anyagot kapunk, melyet metanolban oldunk. A metanolos oldatot szénnel elszíntelenítjük és a szenet celiten átszűrve eltávolítjuk. Az oldószert lepárolva és a maradékot metanol/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítva 80 mg vajsárga port, 4aR,8aR-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolint kapunk;
[α]θ5 -121,76° (c = 1 H2O).
3. példa g optikailag tiszta 4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint és 79 g etil-formiátot 250 ml THF-ban oldunk és az oldatot hozzáadjuk 59,8 g kálium-íerc-butoxid 600 ml THF-nal készült, előzetesen 0 °C-ra lehűtött oldatához. A hozzáadás folyamán gázképződés észlelhető. A reakcióelegyet körülbelül 0 °C-on 1/2 óráig, majd környezeti hőmérsékleten további 1 óráig keverjük. 25,6 g hidrazint adunk hozzá és az oldat pH-ját ~ 9-re állítjuk be 10%-os vizes sósavoldat (körülbelül 500 ml) segítségével. E reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 óráig erőteljesen keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes keveréket híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk (pH— 13). A lúgos keveréket metilén-dikloriddal extraháljuk, a metilén-dikloridos kivonatot elválsztjuk és megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után sárga hab marad vissza, amely TLC-elemzés alapján a kívánt pirazolo-kinolint tartalmazza és egy másik foltban kevés szennyezést. A maradékot 1 liter forró metanolban oldjuk, melyhez 250 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk. Az oldatot bepárolva 65,4 g 4aR,8aR-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo[3,4 g]-kinolin-hidrokloridot kapunk világossárga szilárd anyag formájában. Metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva 51,7 g (76% kitermelés) halványsárga, szemcsés, szilárd anyagot kapunk;
[a]25 = _12i>0o (c = 1; HlO; [«]365 = -377,4° (c = 1, H2O).
Elemi analízis:
számított: C: 61,04%, H: 8,67%, N: 16,43%,
Cl: 13,86%;
-31 1 talált: C: 61,32%, H: 8,53%, N: 16,22%,
Cl: 14,08%.
4. példa ml tetrahidrofuránban 430 mg kálium-terc-butoxidot oldunk, majd az elegyet 0 °C-ra hűtjük. 380 mg transz-dI-l-n-propil-3-etoxi-karbonil-6-oxo-dekahidrokinolint,
420 mg etil-formiátot és 40 ml tetrahidrofuránt elegyítünk, majd a kapott oldathoz adjuk a fenti tetrahidrofúrános kálium-terc-butoxid-oltatot. Az elegyet 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2 ml hidrazint adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet feleslegben levő vízhez öntjük, és 3:1 arányú kloroform-izopropanol eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes 1 nátrium-szulfót felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepárolva 240 mg sárga olajat kapunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5% metanolt, 95% metilén-dikloridot és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó elegyet alkalmazva, 2 és így 80 mg transz-dl-5-n-propil-7-etoxikarbonil-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-heptahidro-lH-(és 2H)-pirazol[3,4 gjkinolint kapunk.
Tömegspektrum: m/e = 291,
IR-spektrum: 3230, 1724, 1224, 1181 és 1163 cm1; 2
NMR-spektrum: CDC13, delta: 4,2 (q, 2H), 3,2-2,2 (m, 4H), 1,84,2 (m, 9H), 0,8 (t, 3H).
>728 2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

1. REAKCIÓVÁZLAT (IVd) nh2nh2
-6190 728
NSZO4: C 07 D 47VO4; C 61 K 31/33
1. Eljárás a (Illa) vagy (Illb) általános képletű tautomer vegyületek — ahol
5' R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportelőállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű dekahidrokinont — ahol R és R1 jelentése a fenti — 1-6 szénatomos alkil-formiáttal reagáltatunk bázis jelenlétében poláros oldószerben, majd a kapott (TVb) általános képletű formilszármazékot — ahol R és R1 jelentése a fenti — vagy tautomerjeit in situ hidrazinnal reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R‘ hidrogénatomot és R n-propil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (TVb) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R és R1 a tárgyi körben megadott.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofúrant és 1-6 szénatomos alkil-formiátként etil-formiátot használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás 4aR,8aR-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH(és 2H)-pirazolo[3,4 gj-kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint használunk.
3 db ábra
-4190 728
NSZ04: C 07 D 47V04; C 61 K 31/33
g.) REAKCIÓVAZLAT (IVb’)
-5190 728
NSZO4: C 07 D 47V04; C 61 K 31/33
2. REAKCIÓVÁZLAT
HU832646A 1982-11-03 1983-07-27 Process for preparing pyrazolo/3,4-b/quinoline derivatives HU190728B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43883482A 1982-11-03 1982-11-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190728B true HU190728B (en) 1986-10-28

Family

ID=23742220

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86814A HU194176B (en) 1982-11-03 1983-07-27 Process for production of derivatives of new 7-phormildekahydridinoline
HU832646A HU190728B (en) 1982-11-03 1983-07-27 Process for preparing pyrazolo/3,4-b/quinoline derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86814A HU194176B (en) 1982-11-03 1983-07-27 Process for production of derivatives of new 7-phormildekahydridinoline

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0110496B1 (hu)
JP (3) JPS5982366A (hu)
KR (1) KR870000234B1 (hu)
AT (1) ATE29252T1 (hu)
AU (1) AU551687B2 (hu)
CA (1) CA1259313A (hu)
DD (1) DD210047A5 (hu)
DE (1) DE3373303D1 (hu)
DK (1) DK343283A (hu)
ES (1) ES524453A0 (hu)
FI (1) FI832719A (hu)
GB (1) GB2130576B (hu)
GR (1) GR77559B (hu)
HU (2) HU194176B (hu)
IE (1) IE55668B1 (hu)
IL (1) IL69358A (hu)
NZ (1) NZ205031A (hu)
PL (2) PL243200A1 (hu)
PT (1) PT77111B (hu)
RO (1) RO86894B (hu)
ZA (1) ZA835501B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL75992A0 (en) * 1984-08-03 1985-12-31 Lilly Co Eli Improvements in or relating to tricyclic quinoline derivatives
US4764609A (en) * 1986-03-31 1988-08-16 Eli Lilly And Company Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines
US4826986A (en) * 1986-06-16 1989-05-02 Eli Lilly And Company 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines
US7249161B2 (en) * 2002-12-27 2007-07-24 Nokia Corporation Method and system for facilitating instant messaging transactions between disparate service providers

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4230861A (en) * 1979-01-22 1980-10-28 Eli Lilly And Company 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
RO86894A (ro) 1985-06-29
CA1259313A (en) 1989-09-12
IL69358A (en) 1986-10-31
RO86894B (ro) 1985-06-30
DD210047A5 (de) 1984-05-30
AU1733983A (en) 1984-05-10
NZ205031A (en) 1986-12-05
KR870000234B1 (ko) 1987-02-18
EP0110496A2 (en) 1984-06-13
EP0110496B1 (en) 1987-09-02
HU194176B (en) 1988-01-28
DK343283D0 (da) 1983-07-27
GB8320248D0 (en) 1983-09-01
PL250137A1 (en) 1985-06-04
PT77111A (en) 1983-08-01
GB2130576A (en) 1984-06-06
PL243200A1 (en) 1985-02-27
ZA835501B (en) 1985-03-27
ES8501395A1 (es) 1984-12-01
ES524453A0 (es) 1984-12-01
EP0110496A3 (en) 1984-07-11
GB2130576B (en) 1986-08-20
AU551687B2 (en) 1986-05-08
JPH04217980A (ja) 1992-08-07
FI832719A0 (fi) 1983-07-27
JPH0662618B2 (ja) 1994-08-17
JPH0530835B2 (hu) 1993-05-11
FI832719A (fi) 1984-05-04
IE55668B1 (en) 1990-12-19
ATE29252T1 (de) 1987-09-15
JPS5982366A (ja) 1984-05-12
KR840006655A (ko) 1984-12-01
PT77111B (en) 1987-07-13
JPH04217979A (ja) 1992-08-07
IE831773L (en) 1984-05-03
DE3373303D1 (en) 1987-10-08
DK343283A (da) 1984-05-04
JPH0358340B2 (hu) 1991-09-05
GR77559B (hu) 1984-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU680025B2 (en) A process for preparing imidazopyridine derivatives
US5990311A (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
CA2338945A1 (en) Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
EP0595111B1 (en) Carbazolone derivatives and process for preparing the same
HU190728B (en) Process for preparing pyrazolo/3,4-b/quinoline derivatives
NO147838B (no) Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin
US4567266A (en) Method of preparing octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines
US4927970A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4647667A (en) Octa- and deca-hydroquinoline intermediates
SUGIHARA et al. 1, 5-Benzoxathiepin Derivatives. I. Synthesis and Reaction of 1, 5-Benzoxathiepin Derivatives
EP0033214A2 (en) Process for preparing therapeutically active triazoles
SU999967A3 (ru) Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей
US5008390A (en) Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines
KR100856133B1 (ko) 아토르바스타틴의 개선된 제조방법
US4803279A (en) 1.4-dihydro-4-pyridyl-substituted imidazo (2,1-b) thiazoles and the corresponding thiazines.
Müller et al. The Synthesis of n, n‐Dimethyl‐2‐(1‐phenyl‐2, 5‐cyclohexadien‐1‐yl)‐ethylamine and of Mesembrine‐Like Metabolites of this Potential Analgesic
SU1468902A1 (ru) Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов
JP3454435B2 (ja) ４−アミノピリジン誘導体の製造方法
JP4922761B2 (ja) 置換された複素環化合物の合成
NO174670B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1H-pyrido-(4,3-b)indol-1-on-derivater
KR101086039B1 (ko) 3,4-디히드로-피라노[3,4-ｃ]피리딘-1-온 유도체의 신규제조방법
JP2641879B2 (ja) 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法
KR100377578B1 (ko) 온단세트론 및 그의 염의 제조방법
Bilokin (Belokon) et al. Stereoselective synthesis and structure determination of a new 2-methyl-4-oxo-2, 6-methano-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-1, 3-benzoxazocine-5-thiocarboxamide
KR20190131983A (ko) 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee