JPH04217980A - オクタヒドロピラゾロ[3,4−g]キノリン類の製造 - Google Patents
オクタヒドロピラゾロ[3,4−g]キノリン類の製造Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明は,新規なケト中間体を用いるオク
タヒドロピラゾロ[3,4−g]キノリンの改良製造法
に関する。
タヒドロピラゾロ[3,4−g]キノリンの改良製造法
に関する。
【0002】オクタヒドロピラゾロ[3,4−g]キノ
リン群は,1980年4月15日登録のアメリカ合衆国
特許No.4,198,415およびその分割出願であ
る1980年10月28日登録のアメリカ合衆国特許N
o.4,230,861に開示されている。中間体およ
び最終生成物が共にこの中に開示されており,そこに記
載されている1連続反応工程は次のとおりである。
リン群は,1980年4月15日登録のアメリカ合衆国
特許No.4,198,415およびその分割出願であ
る1980年10月28日登録のアメリカ合衆国特許N
o.4,230,861に開示されている。中間体およ
び最終生成物が共にこの中に開示されており,そこに記
載されている1連続反応工程は次のとおりである。
【化4】
[式中,Rは水素,C1−C3アルキル,アリルまたは
ベンジル,R1は水素またはCOOZ’,Z’はC1−
C2アルキル,ベンジル,α−メチルベンジルまたはフ
エニルエチルを表わす。]式IIIaあるいはIIIb
においてR1が水素であり,RがC1−C3アルキルま
たはアリルである化合物は,プロラクチン分泌阻害薬と
してまたパーキンソン症候群の治療に有用である。式I
IIaまたはIIIbにおいて,RおよびR1が水素で
ある化合物,Rがベンジルである化合物またはR1がC
OOZ’である化合物は中間体であり,これらの中間体
は上記特許に開示された方法で上記阻害薬に転換される
。1−置換−3−許容置換−6−オキソデカヒドロキノ
リン(I)を中間体(II)に転換するのに用いる試薬
は,ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールなどの
ジメチルホルムアミド・アセタールである。
ベンジル,R1は水素またはCOOZ’,Z’はC1−
C2アルキル,ベンジル,α−メチルベンジルまたはフ
エニルエチルを表わす。]式IIIaあるいはIIIb
においてR1が水素であり,RがC1−C3アルキルま
たはアリルである化合物は,プロラクチン分泌阻害薬と
してまたパーキンソン症候群の治療に有用である。式I
IIaまたはIIIbにおいて,RおよびR1が水素で
ある化合物,Rがベンジルである化合物またはR1がC
OOZ’である化合物は中間体であり,これらの中間体
は上記特許に開示された方法で上記阻害薬に転換される
。1−置換−3−許容置換−6−オキソデカヒドロキノ
リン(I)を中間体(II)に転換するのに用いる試薬
は,ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールなどの
ジメチルホルムアミド・アセタールである。
【0003】驚くべきことに,本発明により新規のケト
中間体が上記の式IIIaおよびIIIbで表わされる
化合物のより良い合成経路を提供することを見出した。 この新規な中間体を用いることの利点は,用いる試薬が
より安価であること,最終生産物の収率が高まることお
よび所望ならば単離し得るケト中間体の単離を必要とし
ないことである。従って,本発明により,式IIIaお
よびIIIbで表わされるトランス−dl−5−置換−
7−許容置換−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
オクタヒドロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−
g]キノリンの改良製造法は,下記の反応図Iで表わさ
れる。
中間体が上記の式IIIaおよびIIIbで表わされる
化合物のより良い合成経路を提供することを見出した。 この新規な中間体を用いることの利点は,用いる試薬が
より安価であること,最終生産物の収率が高まることお
よび所望ならば単離し得るケト中間体の単離を必要とし
ないことである。従って,本発明により,式IIIaお
よびIIIbで表わされるトランス−dl−5−置換−
7−許容置換−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
オクタヒドロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−
g]キノリンの改良製造法は,下記の反応図Iで表わさ
れる。
【化5】
[式中,RはC1−C3アルキル,アリルまたはベンジ
ル,R1は水素またはCOOZ’,Z’はC1−C2ア
ルキル,ベンジル,α−メチルベンジルまたはフエニル
エチルを表わす。]反応図Iに従って,トランス−dl
−1−置換−3−許容置換−6−オキソデカヒドロキノ
リン(I)を塩基の存在下にC1−C6アルキル・ギ酸
エステルでホルミル化して一連の互変異性体構造(IV
a−d)で表わされるトランス−dl−1−置換−3−
許容置換−6−オキソ−7−ホルミルデカヒドロキノリ
ンを得る。通常,この中間体は単離して同定することな
く連続して(in situ)直ちにヒドラジンと反応
させてトランス−dl−5−置換−7−許容置換−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H
−ピラゾロ[3,4−g]キノリン(IIIa)および
トランス−dl−5−置換−7−許容置換−4,4a,
5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−2H−ピラ
ゾロ[3,4−g]キノリン(IIIb)の互変異性体
混合物を得る。上記の4種の互変異性体構造(IVa−
d)で表わされるホルミル化合物は,恐らく水溶液中で
は双性イオン(IVb)として主に存在している。しか
し,4種類の互変異性体は全て動的平衡状態にあるので
,この明細書中でいづれか1種類の構造を図示または記
載したとしても他の3種類も包含され範囲内にある。ま
た,上記の種々の式の共鳴構造には,
ル,R1は水素またはCOOZ’,Z’はC1−C2ア
ルキル,ベンジル,α−メチルベンジルまたはフエニル
エチルを表わす。]反応図Iに従って,トランス−dl
−1−置換−3−許容置換−6−オキソデカヒドロキノ
リン(I)を塩基の存在下にC1−C6アルキル・ギ酸
エステルでホルミル化して一連の互変異性体構造(IV
a−d)で表わされるトランス−dl−1−置換−3−
許容置換−6−オキソ−7−ホルミルデカヒドロキノリ
ンを得る。通常,この中間体は単離して同定することな
く連続して(in situ)直ちにヒドラジンと反応
させてトランス−dl−5−置換−7−許容置換−4,
4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H
−ピラゾロ[3,4−g]キノリン(IIIa)および
トランス−dl−5−置換−7−許容置換−4,4a,
5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−2H−ピラ
ゾロ[3,4−g]キノリン(IIIb)の互変異性体
混合物を得る。上記の4種の互変異性体構造(IVa−
d)で表わされるホルミル化合物は,恐らく水溶液中で
は双性イオン(IVb)として主に存在している。しか
し,4種類の互変異性体は全て動的平衡状態にあるので
,この明細書中でいづれか1種類の構造を図示または記
載したとしても他の3種類も包含され範囲内にある。ま
た,上記の種々の式の共鳴構造には,
【化6】
なども包含される。
【0004】上記の反応の第1段階は,隣接カルボニル
基により活性化されたメチレン基を塩基の存在下にアシ
ル化し得るクライゼン縮合の変法である。汎用される塩
基はナトリウムエチラートである。しかし,当業者には
明らかなように,アルカリ金属のt−アルコキシドおよ
び水素化物(特に,カリウムt−ブトキシド,カリウム
t−アミルアルコキシドまたは水素化ナトリウム)など
の他の塩基も用い得る。クライゼン縮合反応(I→IV
)も通常エタノール性溶液中で実施する。同様に当業者
に明らかなように,他の低級アルカノールおよび類似の
極性無水溶媒を反応媒体として用い得る。適当な溶媒と
してはテトラヒドロフラン(THF),ジエチルエーテ
ル,ジメトキシエタン,ジオキサン,ジメチルスルホキ
シド(DMSO),ジメチルホルムアミド(DMF)お
よびt−ブタノールが例示される。テトラヒドロフラン
は反応図Iの全工程について溶媒として好ましい。反応
温度は重要ではないが,およそ−20℃から還流温度ま
での範囲を用いればよく,0℃から室温までが好ましい
。閉環工程(IV→IIIa+IIIb)において,ヒ
ドラジンが示されているが,ヒドラジン水和物またはヒ
ドラジンの塩を等しく好都合に用い得る。閉環工程に適
する溶媒は,水,C1−C4アルカノール類(特にt−
ブタノール),THF,DMSO,ジメトキシエタン,
ジオキサンおよびジエチルエーテルである。反応はおよ
そ0℃から還流温度までの温度で行い得て,室温が好ま
しい。
基により活性化されたメチレン基を塩基の存在下にアシ
ル化し得るクライゼン縮合の変法である。汎用される塩
基はナトリウムエチラートである。しかし,当業者には
明らかなように,アルカリ金属のt−アルコキシドおよ
び水素化物(特に,カリウムt−ブトキシド,カリウム
t−アミルアルコキシドまたは水素化ナトリウム)など
の他の塩基も用い得る。クライゼン縮合反応(I→IV
)も通常エタノール性溶液中で実施する。同様に当業者
に明らかなように,他の低級アルカノールおよび類似の
極性無水溶媒を反応媒体として用い得る。適当な溶媒と
してはテトラヒドロフラン(THF),ジエチルエーテ
ル,ジメトキシエタン,ジオキサン,ジメチルスルホキ
シド(DMSO),ジメチルホルムアミド(DMF)お
よびt−ブタノールが例示される。テトラヒドロフラン
は反応図Iの全工程について溶媒として好ましい。反応
温度は重要ではないが,およそ−20℃から還流温度ま
での範囲を用いればよく,0℃から室温までが好ましい
。閉環工程(IV→IIIa+IIIb)において,ヒ
ドラジンが示されているが,ヒドラジン水和物またはヒ
ドラジンの塩を等しく好都合に用い得る。閉環工程に適
する溶媒は,水,C1−C4アルカノール類(特にt−
ブタノール),THF,DMSO,ジメトキシエタン,
ジオキサンおよびジエチルエーテルである。反応はおよ
そ0℃から還流温度までの温度で行い得て,室温が好ま
しい。
【0005】反応図Iに記載した合成経路の利点は,本
方法の両工程が同じ反応器で行い得ること,即ち「一容
器」反応となり得ることである。従って,両反応に適し
た溶媒,例えば,THF,DMSO,t−ブタノール,
ジメトキシエタン,ジエチルエーテルおよびジオキサン
(特にTHF)が好ましい。所望ならば,水またはC1
−C4アルカノールを溶媒系に添加し得る。約13から
約0までの範囲のpHを用い得るが,pH約9が好まし
い。 反応液に10%塩酸溶液(1モル)を添加すれば,好ま
しいpH約9となる。およそ0℃から還流温度までの温
度範囲を用い得るが,室温が好ましい。もう1つの利点
は,ピラゾール互変異性体(IIIa+IIIb)の収
率が,ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールを試
薬として用いる従来の方法で得られるよりも高いことで
ある。更に別の利点は,用いる好ましいホルミル化剤で
あるギ酸エチルはジメチルホルムアミド・ジメチルアセ
タールに比べて高価でないことである。
方法の両工程が同じ反応器で行い得ること,即ち「一容
器」反応となり得ることである。従って,両反応に適し
た溶媒,例えば,THF,DMSO,t−ブタノール,
ジメトキシエタン,ジエチルエーテルおよびジオキサン
(特にTHF)が好ましい。所望ならば,水またはC1
−C4アルカノールを溶媒系に添加し得る。約13から
約0までの範囲のpHを用い得るが,pH約9が好まし
い。 反応液に10%塩酸溶液(1モル)を添加すれば,好ま
しいpH約9となる。およそ0℃から還流温度までの温
度範囲を用い得るが,室温が好ましい。もう1つの利点
は,ピラゾール互変異性体(IIIa+IIIb)の収
率が,ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールを試
薬として用いる従来の方法で得られるよりも高いことで
ある。更に別の利点は,用いる好ましいホルミル化剤で
あるギ酸エチルはジメチルホルムアミド・ジメチルアセ
タールに比べて高価でないことである。
【0006】ケトン出発物質(I)とピラゾール最終生
産物(III)とは番号付けが違うことを指摘しなけれ
ばならない。従って,キノリン窒素に隣接した不斉橋頭
炭素はピラゾール化合物では4aと番号付けされるが,
ケトン化合物では8aと番号付けされる。更には,他の
不斉橋頭炭素は最終生産物では8aと番号付けされるが
ケトン化合物では4aと番号付けされる。式IIIaお
よびIIIbの一組のラセミ体は,通常シス−dlかト
ランス−dlで称する。シス−dlの場合の4aおよび
8a炭素原子の配置は,4aR,8aSまたは4aS,
8aRであり,トランス−dlの場合は4aR,8aR
または4aS,8aSである。 クライゼン縮合およびそれに続くヒドラジンでの閉環は
上記の光学中心の配置に影響を与えないので,ピラゾロ
キノリンの合成に際して最初の化学的配置は勿論保持さ
れる。
産物(III)とは番号付けが違うことを指摘しなけれ
ばならない。従って,キノリン窒素に隣接した不斉橋頭
炭素はピラゾール化合物では4aと番号付けされるが,
ケトン化合物では8aと番号付けされる。更には,他の
不斉橋頭炭素は最終生産物では8aと番号付けされるが
ケトン化合物では4aと番号付けされる。式IIIaお
よびIIIbの一組のラセミ体は,通常シス−dlかト
ランス−dlで称する。シス−dlの場合の4aおよび
8a炭素原子の配置は,4aR,8aSまたは4aS,
8aRであり,トランス−dlの場合は4aR,8aR
または4aS,8aSである。 クライゼン縮合およびそれに続くヒドラジンでの閉環は
上記の光学中心の配置に影響を与えないので,ピラゾロ
キノリンの合成に際して最初の化学的配置は勿論保持さ
れる。
【0007】本出願人は,米国特許4,471,121
号に,トランス−dl−1−n−プロピル−6−オキソ
デカヒドロキノリン(IにおいてRはn−プロピル,R
1は水素)をその立体異性体成分Ia(4aR,8aR
)およびIb(4aS,8aS)に分離する方法を記載
している。
号に,トランス−dl−1−n−プロピル−6−オキソ
デカヒドロキノリン(IにおいてRはn−プロピル,R
1は水素)をその立体異性体成分Ia(4aR,8aR
)およびIb(4aS,8aS)に分離する方法を記載
している。
【化7】
【0008】本発明方法は,反応図Iに示したようにト
ランス−dl−ラセミ体に適用できるのと同様にして分
離した異性体(IaおよびIb)にも適用できる。反応
図Iの一連の反応は,所望の異性体,4aR,8aR−
1−n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノリンを用
いて下記の反応図IIのようにして行い,所望の4aR
,8aR−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オク
タヒドロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−g]
キノリンを製造する。
ランス−dl−ラセミ体に適用できるのと同様にして分
離した異性体(IaおよびIb)にも適用できる。反応
図Iの一連の反応は,所望の異性体,4aR,8aR−
1−n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノリンを用
いて下記の反応図IIのようにして行い,所望の4aR
,8aR−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オク
タヒドロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−g]
キノリンを製造する。
【化8】
反応図IIに表わした方法の利点は,トランス−dl−
ラセミ体を再利用して得られるトランス−dl−ピラゾ
ロキノリンを分割する代わりにトランス−dl−ケトン
(I)を分割して得られる純粋な4aR,8aR−立体
異性体(Ia)を閉環して光学活性なトランス−4aR
,8aR−オクタヒドロピラゾロ[3,4−g]キノリ
ンを得ることである。 ラセミ体の少なくとも半量は分割の際に廃棄されるので
,また特にケトキノリンを閉環してピラゾロキノリンを
得るなどの有機反応は決して定量的ではないので,出発
物質の半量を廃棄するのは最終生成物の半量を廃棄する
よりも明らかに経済的である。本発明を例示する下記の
個々の実施例中,次の略語を用いる。 THF=テトラヒドロフラン tlc=薄層クロマトグラフィー
ラセミ体を再利用して得られるトランス−dl−ピラゾ
ロキノリンを分割する代わりにトランス−dl−ケトン
(I)を分割して得られる純粋な4aR,8aR−立体
異性体(Ia)を閉環して光学活性なトランス−4aR
,8aR−オクタヒドロピラゾロ[3,4−g]キノリ
ンを得ることである。 ラセミ体の少なくとも半量は分割の際に廃棄されるので
,また特にケトキノリンを閉環してピラゾロキノリンを
得るなどの有機反応は決して定量的ではないので,出発
物質の半量を廃棄するのは最終生成物の半量を廃棄する
よりも明らかに経済的である。本発明を例示する下記の
個々の実施例中,次の略語を用いる。 THF=テトラヒドロフラン tlc=薄層クロマトグラフィー
【0009】実施例1
カリウムt−ブトキシド1.5gを計り250ml容の
丸底フラスコ中に入れ,THF25mlを加えてカリウ
ムt−ブトキシドを溶解した。次に,このブトキシド溶
液に,ギ酸エチル0.81ml,トランス−dl−1−
n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノリン0.97
gおよびTHF10mlを含有する溶液を加え,常温で
約45分間保持した。その後,ヒドラジン2mlを加え
,pHを約9まで低下させるに充分な15%塩酸を加え
た。得られる反応液を常温で30分間撹拌すると,tl
cによりケトン出発物質が存在しないことが示された。 この反応液を水酸化ナトリウムの稀(10%)水溶液中
に注加し,アルカリ性混合液を塩化メチレン(等量)で
抽出した。抽出液を乾燥し,溶媒を真空下に蒸発除去し
て粗製のトランス−dl−5−n−プロピル−4,4a
,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(お
よび2H)ピラゾロ[3,4−g]キノリンを含有する
黄色油状物質1.31gを得た。
丸底フラスコ中に入れ,THF25mlを加えてカリウ
ムt−ブトキシドを溶解した。次に,このブトキシド溶
液に,ギ酸エチル0.81ml,トランス−dl−1−
n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノリン0.97
gおよびTHF10mlを含有する溶液を加え,常温で
約45分間保持した。その後,ヒドラジン2mlを加え
,pHを約9まで低下させるに充分な15%塩酸を加え
た。得られる反応液を常温で30分間撹拌すると,tl
cによりケトン出発物質が存在しないことが示された。 この反応液を水酸化ナトリウムの稀(10%)水溶液中
に注加し,アルカリ性混合液を塩化メチレン(等量)で
抽出した。抽出液を乾燥し,溶媒を真空下に蒸発除去し
て粗製のトランス−dl−5−n−プロピル−4,4a
,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(お
よび2H)ピラゾロ[3,4−g]キノリンを含有する
黄色油状物質1.31gを得た。
【0010】実施例2
水素化ナトリウム360mg(15mmole)を得る
に充分な量の水素化ナトリウムの鉱酸懸濁液(55%)
を25ml容の丸底フラスコに入れた。ヘサキンで3回
洗浄することにより水素化ナトリウムから鉱酸を除去し
,残留水素化ナトリウムをTHF6mlに懸濁した。次
に,ギ酸エチル(740mg)および1滴の無水エタノ
ールを加え,続いてトランス−dl−1−n−プロピル
−6−オキソデカヒドロキノリン(975mg)のTH
F(4ml)溶液を加えた。反応液は殆んど同時に還流
し始めるので,これを還流温度で約45分間保持すると
,tlcは出発物質が残留していないことを示した。水
50mlおよびヒドラジン4mlを添加し,希塩酸でp
Hを約9に調整した。この反応液を常温で一晩撹拌して
得られる沈澱は,白色粉末であるトランス−dl−5−
n−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
オクタヒドロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−
g]キノリン373mg(融点78〜84℃)であり,
これを採取した。 元素分析値(C13H21N3として)計算値:C,7
1.19;H,9.65;N,19.16実測値:C,
70.89;H,9.15;N,19.34濾液を水酸
化ナトリウム稀水溶液中に注加して,このアルカリ性溶
液を塩化メチレンで数回抽出すると別の物質を得た。塩
化メチレン抽出物を合し,乾燥したのち濃縮して白色の
泡状物質を更に623mg得て,これを微量の水酸化ア
ンモニウム水溶液を含有するTHFを溶離剤として用い
たシリカのクロマトグラフィーで精製した。所望のピラ
ゾロ[3,4−g]キノリンを含有することが示された
初期分画を合し,溶媒を蒸発させて無色の油状物質43
7mgを得た。この油状物質を二塩酸塩に転換するとそ
の融点はメタノール/アセトン混合溶媒から再結晶した
場合およそ252〜263℃であった。トランス−4a
R,8aR−n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノ
リン125mgを用い,ギ酸エチルおよび塩基(カリウ
ムt−ブトキシドの代りに水素化ナトリウム)の量を割
合に応じて減少させることを除いて,上記の操作を繰り
返した。反応が実質的に完了したことがtlc分析上の
出発物質の非存在により示されたのち,この反応液を水
酸化ナトリウム稀水溶液中に注加し,塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン抽出物を乾燥し,真空下に溶媒を
除去してtlcで単一のスポットを与える無色の粘性油
状物質約144mgを得た。この油状物質をメタノール
に溶解して0.20N塩酸(3.2ml)を加えた。得
られる黄色溶液を濃縮して黄色の半固体状物質を得て,
これをメタノールに溶解した。このメタノール溶液を炭
素で脱色し,炭素をセライトにより濾去した。溶媒を蒸
発させ,残渣をメタノール/酢酸エチル混合溶媒から再
結晶してバター状黄色粉末である4aR,8aR−5−
n−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
オクタヒドロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−
g]キノリン80mgを得た。[α]25D=−121
.76°(H2O,c=1)
に充分な量の水素化ナトリウムの鉱酸懸濁液(55%)
を25ml容の丸底フラスコに入れた。ヘサキンで3回
洗浄することにより水素化ナトリウムから鉱酸を除去し
,残留水素化ナトリウムをTHF6mlに懸濁した。次
に,ギ酸エチル(740mg)および1滴の無水エタノ
ールを加え,続いてトランス−dl−1−n−プロピル
−6−オキソデカヒドロキノリン(975mg)のTH
F(4ml)溶液を加えた。反応液は殆んど同時に還流
し始めるので,これを還流温度で約45分間保持すると
,tlcは出発物質が残留していないことを示した。水
50mlおよびヒドラジン4mlを添加し,希塩酸でp
Hを約9に調整した。この反応液を常温で一晩撹拌して
得られる沈澱は,白色粉末であるトランス−dl−5−
n−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
オクタヒドロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−
g]キノリン373mg(融点78〜84℃)であり,
これを採取した。 元素分析値(C13H21N3として)計算値:C,7
1.19;H,9.65;N,19.16実測値:C,
70.89;H,9.15;N,19.34濾液を水酸
化ナトリウム稀水溶液中に注加して,このアルカリ性溶
液を塩化メチレンで数回抽出すると別の物質を得た。塩
化メチレン抽出物を合し,乾燥したのち濃縮して白色の
泡状物質を更に623mg得て,これを微量の水酸化ア
ンモニウム水溶液を含有するTHFを溶離剤として用い
たシリカのクロマトグラフィーで精製した。所望のピラ
ゾロ[3,4−g]キノリンを含有することが示された
初期分画を合し,溶媒を蒸発させて無色の油状物質43
7mgを得た。この油状物質を二塩酸塩に転換するとそ
の融点はメタノール/アセトン混合溶媒から再結晶した
場合およそ252〜263℃であった。トランス−4a
R,8aR−n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノ
リン125mgを用い,ギ酸エチルおよび塩基(カリウ
ムt−ブトキシドの代りに水素化ナトリウム)の量を割
合に応じて減少させることを除いて,上記の操作を繰り
返した。反応が実質的に完了したことがtlc分析上の
出発物質の非存在により示されたのち,この反応液を水
酸化ナトリウム稀水溶液中に注加し,塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン抽出物を乾燥し,真空下に溶媒を
除去してtlcで単一のスポットを与える無色の粘性油
状物質約144mgを得た。この油状物質をメタノール
に溶解して0.20N塩酸(3.2ml)を加えた。得
られる黄色溶液を濃縮して黄色の半固体状物質を得て,
これをメタノールに溶解した。このメタノール溶液を炭
素で脱色し,炭素をセライトにより濾去した。溶媒を蒸
発させ,残渣をメタノール/酢酸エチル混合溶媒から再
結晶してバター状黄色粉末である4aR,8aR−5−
n−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
オクタヒドロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−
g]キノリン80mgを得た。[α]25D=−121
.76°(H2O,c=1)
【0011】実施例3
予め0℃に冷却したTHF600mlにカリウムt−ブ
トキシド59.8gを溶かした溶液に,光学的に純粋な
4aR,8aR−1−n−プロピル−6−オキソデカヒ
ドロキノリン52gおよびギ酸エチル79gをTHF2
50mlに溶かした溶液を加えた。添加の間にガスが発
生した。この反応液を約0℃で30分間,常温で更に1
時間撹拌した。ヒドラジン25.6mlを加え,溶液の
pHを10%塩酸(約500ml)で9に調整した。こ
れを常温で2時間激しく撹拌したのち,水中に注加した
。この水性混液を水酸化ナトリウム稀水溶液で強塩基性
(pH13)にし,塩化メチレンで抽出し,抽出物を分
取して乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色の泡状物質を
残渣として得たが,これはtlcによれば所望のピラゾ
ロキノリンおよび少量の単一不純物を含有していた。こ
の残渣を,1N塩酸250mlを加えた温メタノール1
lに溶解し,濃縮して4aR,8aR−5−n−プロピ
ル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒド
ロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−g]キノリ
ン・塩酸塩65.4gを淡黄色の固体として得た。メタ
ノール/酢酸エチルから再結晶して僅かに黄色の顆粒状
固体51.7g(収率76%)を得た。[α]25D=
−121.0°(H2O,c=1);[α]25365
=−377.40(H2O,c=1) 元素分析値 計算値:C,61.04;H,8.67;N,16.4
3;Cl,13.86実測値:C,61.32;H,8
.53;N,16.22;Cl,14.08
トキシド59.8gを溶かした溶液に,光学的に純粋な
4aR,8aR−1−n−プロピル−6−オキソデカヒ
ドロキノリン52gおよびギ酸エチル79gをTHF2
50mlに溶かした溶液を加えた。添加の間にガスが発
生した。この反応液を約0℃で30分間,常温で更に1
時間撹拌した。ヒドラジン25.6mlを加え,溶液の
pHを10%塩酸(約500ml)で9に調整した。こ
れを常温で2時間激しく撹拌したのち,水中に注加した
。この水性混液を水酸化ナトリウム稀水溶液で強塩基性
(pH13)にし,塩化メチレンで抽出し,抽出物を分
取して乾燥した。溶媒を蒸発させると黄色の泡状物質を
残渣として得たが,これはtlcによれば所望のピラゾ
ロキノリンおよび少量の単一不純物を含有していた。こ
の残渣を,1N塩酸250mlを加えた温メタノール1
lに溶解し,濃縮して4aR,8aR−5−n−プロピ
ル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒド
ロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−g]キノリ
ン・塩酸塩65.4gを淡黄色の固体として得た。メタ
ノール/酢酸エチルから再結晶して僅かに黄色の顆粒状
固体51.7g(収率76%)を得た。[α]25D=
−121.0°(H2O,c=1);[α]25365
=−377.40(H2O,c=1) 元素分析値 計算値:C,61.04;H,8.67;N,16.4
3;Cl,13.86実測値:C,61.32;H,8
.53;N,16.22;Cl,14.08
【0012
】実施例4 0℃のTHF50mlにカリウムt−ブトキシド3.6
gを溶かした溶液に,トランス−dl−1−n−プロピ
ル−6−オキソデカヒドロキノリン5.0gおよびギ酸
エチル2.36gをTHF25mlに溶かした溶液を加
えた。この溶液を0℃で15分間撹拌したのち室温で1
7時間撹拌すると黄色沈澱が生成した。これを真空濾過
で採取し,THFで洗浄し,真空乾燥してトランス−d
l−1−n−プロピル−6−オキソ−7−ホルミルデカ
ヒドロキノリンのカリウム塩を得た。NMR(D2O)
:δ9.00(s,1H,CHO),δ3.02−0.
99(m,16H),δ0.84(t,J=7,3H,
n−C3H7中の−CH3)上記の7−ホルミル生成物
は,上記で開示した方法で更に反応させて式IIIaお
よびIIIbで表わされる化合物を製造し得る。
】実施例4 0℃のTHF50mlにカリウムt−ブトキシド3.6
gを溶かした溶液に,トランス−dl−1−n−プロピ
ル−6−オキソデカヒドロキノリン5.0gおよびギ酸
エチル2.36gをTHF25mlに溶かした溶液を加
えた。この溶液を0℃で15分間撹拌したのち室温で1
7時間撹拌すると黄色沈澱が生成した。これを真空濾過
で採取し,THFで洗浄し,真空乾燥してトランス−d
l−1−n−プロピル−6−オキソ−7−ホルミルデカ
ヒドロキノリンのカリウム塩を得た。NMR(D2O)
:δ9.00(s,1H,CHO),δ3.02−0.
99(m,16H),δ0.84(t,J=7,3H,
n−C3H7中の−CH3)上記の7−ホルミル生成物
は,上記で開示した方法で更に反応させて式IIIaお
よびIIIbで表わされる化合物を製造し得る。
【0013】実施例5
トランス−(±)−5−n−プロピル−4,4a,5,
6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(および2
H)−ピラゾロ[3,4−g]キノリン・二塩酸塩10
グラムを水に溶解し,この水溶液を固形炭酸カリウムの
添加によって塩基性にした。水相をクロロホルムで数回
抽出し,分離した,アルカリ層に不溶性の遊離塩基を取
った。抽出物を合し,合した抽出物を乾燥し,減圧下で
溶媒を蒸発させた。上の中和において生成したトランス
−(±)−5−n−プロピル−4,4a,5,6,7,
8,8a,9−オクタヒドロ−1H(および2H)−ピ
ラゾロ[3,4−g]キノリン遊離塩基を含有している
透明なオレンジ色油状物4.7グラムを回収した。この
遊離塩基1.8gをメタノールに溶解し,溶液に(+)
−酒石酸1.5gの熱メタノール溶液を加えた。溶液を
5分間加熱沸騰させ,次いで,周囲温度に冷却した。4
aS,8aS−5−n−プロピル−4,4a,5,6,
7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(および2H)
−ピラゾロ[3,4−g]キノリンの(+)−酒石酸塩
豊富な無色結晶性固形物が沈澱した。濾過して沈澱を集
め,フィルターケーキをエーテルで洗浄して固形物1.
46gを得た。このフラクションは[α]25D(H2
O)=+32.76°の旋光度を示し,173−177
℃で融解した。この固形物を熱メタノールから再結晶し
,[α]25D(H2O)=+58.44°の旋光度を
示し,185−186℃で融解する無色結晶性固形物.
70gを得た。この固形物を熱メタノールから再結晶し
,純粋な4aS,8aS−5−n−プロピル−4,4a
,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(お
よび2H)−ピラゾロ[3,4−g]キノリンの(+)
−酒石酸塩.15gmを,[α]25D(H2O)=+
93.88°の旋光度および201−202℃の融点を
有する無色結晶性固形物として得た。更に再結晶しても
融点または旋光度を改善しなかった。 元素分析値(C17H27N3O6として)計算値:C
,55.27;H,7.37;N,11.37;実測値
:C,55.00;H,7.13;N,11.19。
6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(および2
H)−ピラゾロ[3,4−g]キノリン・二塩酸塩10
グラムを水に溶解し,この水溶液を固形炭酸カリウムの
添加によって塩基性にした。水相をクロロホルムで数回
抽出し,分離した,アルカリ層に不溶性の遊離塩基を取
った。抽出物を合し,合した抽出物を乾燥し,減圧下で
溶媒を蒸発させた。上の中和において生成したトランス
−(±)−5−n−プロピル−4,4a,5,6,7,
8,8a,9−オクタヒドロ−1H(および2H)−ピ
ラゾロ[3,4−g]キノリン遊離塩基を含有している
透明なオレンジ色油状物4.7グラムを回収した。この
遊離塩基1.8gをメタノールに溶解し,溶液に(+)
−酒石酸1.5gの熱メタノール溶液を加えた。溶液を
5分間加熱沸騰させ,次いで,周囲温度に冷却した。4
aS,8aS−5−n−プロピル−4,4a,5,6,
7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(および2H)
−ピラゾロ[3,4−g]キノリンの(+)−酒石酸塩
豊富な無色結晶性固形物が沈澱した。濾過して沈澱を集
め,フィルターケーキをエーテルで洗浄して固形物1.
46gを得た。このフラクションは[α]25D(H2
O)=+32.76°の旋光度を示し,173−177
℃で融解した。この固形物を熱メタノールから再結晶し
,[α]25D(H2O)=+58.44°の旋光度を
示し,185−186℃で融解する無色結晶性固形物.
70gを得た。この固形物を熱メタノールから再結晶し
,純粋な4aS,8aS−5−n−プロピル−4,4a
,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(お
よび2H)−ピラゾロ[3,4−g]キノリンの(+)
−酒石酸塩.15gmを,[α]25D(H2O)=+
93.88°の旋光度および201−202℃の融点を
有する無色結晶性固形物として得た。更に再結晶しても
融点または旋光度を改善しなかった。 元素分析値(C17H27N3O6として)計算値:C
,55.27;H,7.37;N,11.37;実測値
:C,55.00;H,7.13;N,11.19。
【0014】実施例6
以下の方法によって,トランス−(±)−1−n−プロ
ピル−6−オキソデカヒドロキノリンの分割を行なった
:(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸10グラムを温メ
タノール75mlに溶解した。この溶液を,トランス−
(±)−1−n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノ
リン5.05gのメタノール15ml中溶液に加えた。 反応混合物を沸騰させ,次いで,周囲温度に冷却した。 一夜,周囲温度に維持した後,先に得た種結晶を加えて
結晶化を誘導した。濾過して結晶性酒石酸塩を単離し,
フィルターケーキをメタノールで洗浄した。収量=4a
R,8aR−1−n−プロピル−6−オキソデカヒドロ
キノリンの(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸塩からな
る白色結晶性固形物2.813g(18.7%);[α
]25D=−107.49°(MeOH,c=1)。濾
液,および上の工程または同様の大量工程からの母液を
合し,4aS,8aS−異性体豊富であり4aR,8a
R異性体に乏しい1−n−プロピル−6−オキソデカヒ
ドロキノリンの溶液を得た。上の方法に従って溶液を(
+)−ジトルオイル酒石酸一水和物で処理し,約80%
ee光学的純度の4aS,8aS−1−n−プロピル−
6−オキソデカヒドロキノリン−(+)ジトルオイル酒
石酸塩を得た(ee=エナンチオマー過剰)。この塩2
0gをメタノール250mlから結晶化し,白色結晶性
粉末12gを得た;融点167.5−169.5℃(分
解);[α]25D=+106.3°(メタノール,c
=1.0);[α]25365=+506.7°(メタ
ノール,c=1.0)。これらの数字は,約90%ee
の光学的純度を示している。 上の結晶化からの母液から得た2番晶は,融点約166
.0−166.5℃(分解)の白色固形物2.3gであ
った;[α]25D=106.6°;[α]25365
=+510.8°(メタノール,c=1.0,(両者)
);これから約94%eeの光学的純度であることがわ
かる。1番および2番晶をメタノールから再結晶して白
色固形物を得,これから常法により遊離塩基を得た。遊
離塩基を蒸留し,4aS,8aS−1−n−プロピル−
6−オキソデカヒドロキノリンからなる無色油状物4.
14gを得た(沸点,0.13torrで82−86℃
);[α]25D=+86.2°;[α]25365=
+376.6°(メタノール,c=1.0,両者の旋光
度);光学的純度=約98%ee。次に,上の遊離塩基
4.04gをメタノール10mlに溶解し,(+)−ジ
トルオイル酒石酸一水和物8.35gのメタノール65
ml中溶液を加えた。溶液を50mlに濃縮すると,そ
の時点で沈澱が生成し始めた。溶液を一夜周囲温度で維
持し,それによって更に結晶化させた。濾過して結晶を
集め,融点167.0−167.5℃の白色粉末10.
87gを得た。この塩を遊離塩基に変換し,0.13t
orrにて82−86℃で蒸留した;[α]25D=8
6.9°;[α]25 365=378.8°(メタノ
ール,c=1.0,(両者))。これは約98%eeの
光学的純度を示している。また,トランス−(±)−1
−n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノリンを直接
(+)−ジ−p−トルオイル酒石酸で処理し,4aS,
8aS−1−n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノ
リン−(+)−ジ−p−トルオイル酒石酸塩を得,4a
R,8aR塩についての上の記載と同様にして精製する
ことができる。
ピル−6−オキソデカヒドロキノリンの分割を行なった
:(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸10グラムを温メ
タノール75mlに溶解した。この溶液を,トランス−
(±)−1−n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノ
リン5.05gのメタノール15ml中溶液に加えた。 反応混合物を沸騰させ,次いで,周囲温度に冷却した。 一夜,周囲温度に維持した後,先に得た種結晶を加えて
結晶化を誘導した。濾過して結晶性酒石酸塩を単離し,
フィルターケーキをメタノールで洗浄した。収量=4a
R,8aR−1−n−プロピル−6−オキソデカヒドロ
キノリンの(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸塩からな
る白色結晶性固形物2.813g(18.7%);[α
]25D=−107.49°(MeOH,c=1)。濾
液,および上の工程または同様の大量工程からの母液を
合し,4aS,8aS−異性体豊富であり4aR,8a
R異性体に乏しい1−n−プロピル−6−オキソデカヒ
ドロキノリンの溶液を得た。上の方法に従って溶液を(
+)−ジトルオイル酒石酸一水和物で処理し,約80%
ee光学的純度の4aS,8aS−1−n−プロピル−
6−オキソデカヒドロキノリン−(+)ジトルオイル酒
石酸塩を得た(ee=エナンチオマー過剰)。この塩2
0gをメタノール250mlから結晶化し,白色結晶性
粉末12gを得た;融点167.5−169.5℃(分
解);[α]25D=+106.3°(メタノール,c
=1.0);[α]25365=+506.7°(メタ
ノール,c=1.0)。これらの数字は,約90%ee
の光学的純度を示している。 上の結晶化からの母液から得た2番晶は,融点約166
.0−166.5℃(分解)の白色固形物2.3gであ
った;[α]25D=106.6°;[α]25365
=+510.8°(メタノール,c=1.0,(両者)
);これから約94%eeの光学的純度であることがわ
かる。1番および2番晶をメタノールから再結晶して白
色固形物を得,これから常法により遊離塩基を得た。遊
離塩基を蒸留し,4aS,8aS−1−n−プロピル−
6−オキソデカヒドロキノリンからなる無色油状物4.
14gを得た(沸点,0.13torrで82−86℃
);[α]25D=+86.2°;[α]25365=
+376.6°(メタノール,c=1.0,両者の旋光
度);光学的純度=約98%ee。次に,上の遊離塩基
4.04gをメタノール10mlに溶解し,(+)−ジ
トルオイル酒石酸一水和物8.35gのメタノール65
ml中溶液を加えた。溶液を50mlに濃縮すると,そ
の時点で沈澱が生成し始めた。溶液を一夜周囲温度で維
持し,それによって更に結晶化させた。濾過して結晶を
集め,融点167.0−167.5℃の白色粉末10.
87gを得た。この塩を遊離塩基に変換し,0.13t
orrにて82−86℃で蒸留した;[α]25D=8
6.9°;[α]25 365=378.8°(メタノ
ール,c=1.0,(両者))。これは約98%eeの
光学的純度を示している。また,トランス−(±)−1
−n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノリンを直接
(+)−ジ−p−トルオイル酒石酸で処理し,4aS,
8aS−1−n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノ
リン−(+)−ジ−p−トルオイル酒石酸塩を得,4a
R,8aR塩についての上の記載と同様にして精製する
ことができる。
【0015】実施例7
上の様にして製造した4aS,8aS−1−n−プロピ
ル−6−オキソデカヒドロキノリンを,以下の方法によ
って4aS,8aS−5−n−プロピル−3,4,4a
,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(お
よび2H)−ピラゾロ[4,5−g]キノリンに変換し
た。カリウムt−ブチレート7.7グラムをTHF85
mlに溶解し,得られた溶液を約0℃に冷却した。4a
S,8aS−1−n−プロピル−6−オキソデカヒドロ
キノリン6.7gおよびギ酸エチル10.2gのTHF
40ml中混合物を加えた。添加する間,気体が発生し
た。次いで,反応混合物を室温に温めた。TLCから,
出発物質が存在していないことがわかった。次に,ヒド
ラジン水和物6ml,次いで,十分量の10%塩酸水溶
液を加えてpHを約9にした。tlcによってホルミル
ケトン中間体が存在しないことが示されるまで,混合物
を周囲温度で激しく撹拌した。次に,反応混合物を希水
酸化ナトリウム水溶液に注ぎ,このアルカリ性混合物を
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を乾燥し
,溶媒を減圧留去して無色泡状物質9gを得た。泡状物
質をメタノール100mlに溶解し,当量の1M塩酸水
溶液を加えた。得られた溶液を濃縮して白色固形物を得
,メタノール/酢酸エチル溶媒混液から再結晶した。4
aS,8aS−5−n−プロピル−4,4a,5,6,
7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(および2H)
−ピラゾロ[3,4−g]キノリン・塩酸塩5.68グ
ラムを得た。
ル−6−オキソデカヒドロキノリンを,以下の方法によ
って4aS,8aS−5−n−プロピル−3,4,4a
,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(お
よび2H)−ピラゾロ[4,5−g]キノリンに変換し
た。カリウムt−ブチレート7.7グラムをTHF85
mlに溶解し,得られた溶液を約0℃に冷却した。4a
S,8aS−1−n−プロピル−6−オキソデカヒドロ
キノリン6.7gおよびギ酸エチル10.2gのTHF
40ml中混合物を加えた。添加する間,気体が発生し
た。次いで,反応混合物を室温に温めた。TLCから,
出発物質が存在していないことがわかった。次に,ヒド
ラジン水和物6ml,次いで,十分量の10%塩酸水溶
液を加えてpHを約9にした。tlcによってホルミル
ケトン中間体が存在しないことが示されるまで,混合物
を周囲温度で激しく撹拌した。次に,反応混合物を希水
酸化ナトリウム水溶液に注ぎ,このアルカリ性混合物を
塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を乾燥し
,溶媒を減圧留去して無色泡状物質9gを得た。泡状物
質をメタノール100mlに溶解し,当量の1M塩酸水
溶液を加えた。得られた溶液を濃縮して白色固形物を得
,メタノール/酢酸エチル溶媒混液から再結晶した。4
aS,8aS−5−n−プロピル−4,4a,5,6,
7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(および2H)
−ピラゾロ[3,4−g]キノリン・塩酸塩5.68グ
ラムを得た。
【0016】上の実施例に示された化合物は,数種の方
法において,ドパミンD−1アゴニスト活性を示す。例
えば,4aS,8aS−5−n−プロピル−4,4a,
5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(およ
び2H)−ピラゾロ[4,3−g]キノリンは,ラット
の線条体膜においてサイクリックAMPの生成を刺激し
た。この試験では,ウォンおよびレイドの方法(Won
g and Reid, Communication
s in Psycho−pharmacology,
4, 269(1980))を使用した。4aS,8
aS−5−n−プロピル−4,4a,5,6,7,8,
8a,9−オクタヒドロ−1H(および2H)−ピラゾ
ロ[4,3−g]キノリン,4aR,8aRエナンチオ
マーおよび対応するラセミ体を,サイクリックAMP濃
度の上昇で測定される,ラット線条体膜においてアデニ
レートシクラーゼを活性化するその活性について試験し
た。この試験の結果を表1に示す。正の対照としてドパ
ミンを使用した。表中,第1欄は使用した薬物,第2欄
は薬物濃度,および第3欄は対照に対する百分率として
のサイクリックAMPの生成を表わす。
法において,ドパミンD−1アゴニスト活性を示す。例
えば,4aS,8aS−5−n−プロピル−4,4a,
5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(およ
び2H)−ピラゾロ[4,3−g]キノリンは,ラット
の線条体膜においてサイクリックAMPの生成を刺激し
た。この試験では,ウォンおよびレイドの方法(Won
g and Reid, Communication
s in Psycho−pharmacology,
4, 269(1980))を使用した。4aS,8
aS−5−n−プロピル−4,4a,5,6,7,8,
8a,9−オクタヒドロ−1H(および2H)−ピラゾ
ロ[4,3−g]キノリン,4aR,8aRエナンチオ
マーおよび対応するラセミ体を,サイクリックAMP濃
度の上昇で測定される,ラット線条体膜においてアデニ
レートシクラーゼを活性化するその活性について試験し
た。この試験の結果を表1に示す。正の対照としてドパ
ミンを使用した。表中,第1欄は使用した薬物,第2欄
は薬物濃度,および第3欄は対照に対する百分率として
のサイクリックAMPの生成を表わす。
【表1】
濃度 サイクリックAMPの生成
薬物
(μM) (対照に対する百分率) ドパミ
ン 10
149.7± 7.2* ドパミン
50
215.5±28.8* ドパミン
100
183.8±12.5* ラセミ体
50
116.5±13.3 4aR,8aRエ
ナンチオマー 50 11
4.2±10.4 4aS,8aSエナンチオマ
ー 50 141.8±
9.3*ラット線条体膜における基準アデニレートシク
ラーゼ活性は,10マイクロモルGTPの存在下で13
4.9±6.1ピコモル/分/mgタンパクの平均値±
S.E.値を有する。化合物を3回またはそれ以上,別
個の試験で試験した。サイクリックAMP生成の有意な
増大(p<0.025)を,星印で示す。表1に示され
た生成によると,4aS,8aSエナンチオマーのみが
サイクリックATPの生成を有意に増大し,D−1ドパ
ミンアゴニスト活性を示した。
濃度 サイクリックAMPの生成
薬物
(μM) (対照に対する百分率) ドパミ
ン 10
149.7± 7.2* ドパミン
50
215.5±28.8* ドパミン
100
183.8±12.5* ラセミ体
50
116.5±13.3 4aR,8aRエ
ナンチオマー 50 11
4.2±10.4 4aS,8aSエナンチオマ
ー 50 141.8±
9.3*ラット線条体膜における基準アデニレートシク
ラーゼ活性は,10マイクロモルGTPの存在下で13
4.9±6.1ピコモル/分/mgタンパクの平均値±
S.E.値を有する。化合物を3回またはそれ以上,別
個の試験で試験した。サイクリックAMP生成の有意な
増大(p<0.025)を,星印で示す。表1に示され
た生成によると,4aS,8aSエナンチオマーのみが
サイクリックATPの生成を有意に増大し,D−1ドパ
ミンアゴニスト活性を示した。
【0017】D−1アゴニスト活性の,別のとりわけ感
度のよい指標は,ストゥフおよびケバビアンの方法(前
記参考文献中)を基礎とする方法を使用する,組織切片
中のサイクリックAMP流出の測定である。この方法で
は,ラットの脳から線条体組織を切り離し,0.3mm
×.03mmフラグメントに細断する。組織フラグメン
トを適当な緩衝液系(例えば,アールの平衡塩溶液)に
懸濁し,懸濁液を37℃に維持しながら95:5 O2
/CO2を連続して吹き込む。使用直前に,組織フラグ
メントを,ウシ血清アルブミン(2.5mg/ml)お
よび3−イソブチル−1−メチルキサンチン(1ミリモ
ル)を加えた新鮮な培地に移し,サイクリックAMPの
分解を防ぐ。薬物を加えない緩衝液中で組織フラグメン
トをインキュベートし,次いで,薬物を加えた同一培地
に移す。薬物を加えたかまたは加えなかったインキュベ
ーション培地の一部分を,特異的放射免疫測定法によっ
てサイクリックAMP濃度について検定する。流出に対
する薬物の効果を,存在している流出物の百分率として
表わす。以下の培地を使用した:
度のよい指標は,ストゥフおよびケバビアンの方法(前
記参考文献中)を基礎とする方法を使用する,組織切片
中のサイクリックAMP流出の測定である。この方法で
は,ラットの脳から線条体組織を切り離し,0.3mm
×.03mmフラグメントに細断する。組織フラグメン
トを適当な緩衝液系(例えば,アールの平衡塩溶液)に
懸濁し,懸濁液を37℃に維持しながら95:5 O2
/CO2を連続して吹き込む。使用直前に,組織フラグ
メントを,ウシ血清アルブミン(2.5mg/ml)お
よび3−イソブチル−1−メチルキサンチン(1ミリモ
ル)を加えた新鮮な培地に移し,サイクリックAMPの
分解を防ぐ。薬物を加えない緩衝液中で組織フラグメン
トをインキュベートし,次いで,薬物を加えた同一培地
に移す。薬物を加えたかまたは加えなかったインキュベ
ーション培地の一部分を,特異的放射免疫測定法によっ
てサイクリックAMP濃度について検定する。流出に対
する薬物の効果を,存在している流出物の百分率として
表わす。以下の培地を使用した:
【0018】上記参考文献に記載された試験において,
ストゥフおよびケバビアンは,ドパミンD−2アゴニス
トとして作用する薬物の負の(抗D−1)効果を抑制す
るために,スルピリドを使用した。著者等は前に,D−
2アゴニストがサイクリックAMPの生成を抑制するこ
と(D−1アゴニストによって誘導されるのと反対の効
果)を示した。スルピリドは,下垂体D−2受容体に対
するアンタゴニストであることが知られている。上記の
様な試験系へスルピリドを添加すると,サイクリックA
MP生成を減少させる薬物のD−2効果を遮断する。ス
トゥフおよびケバビアンは,純粋なD−1アゴニストと
してSKF38393を使用し,線条体組織におけるサ
イクリックAMP生成に対してスルピリドが効果がない
こと,即ち,D−2受容体が関与していず,この化合物
がD−2アゴニスト活性を有していないことを示すこと
ができた。4aS,8aS−5−n−プロピル−4,4
a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(
および2H)−ピラゾロ[3,4−g]キノリン・二塩
酸塩(化合物A)についてのこの様な試験の結果を表2
に示す。表中,第1欄は,薬物を加えた場合,加えた薬
物;第2欄は薬物濃度;第3欄は存在するサイクリック
AMPの濃度;および第4欄はサイクリックAMP濃度
の上昇パーセントを示す。
ストゥフおよびケバビアンは,ドパミンD−2アゴニス
トとして作用する薬物の負の(抗D−1)効果を抑制す
るために,スルピリドを使用した。著者等は前に,D−
2アゴニストがサイクリックAMPの生成を抑制するこ
と(D−1アゴニストによって誘導されるのと反対の効
果)を示した。スルピリドは,下垂体D−2受容体に対
するアンタゴニストであることが知られている。上記の
様な試験系へスルピリドを添加すると,サイクリックA
MP生成を減少させる薬物のD−2効果を遮断する。ス
トゥフおよびケバビアンは,純粋なD−1アゴニストと
してSKF38393を使用し,線条体組織におけるサ
イクリックAMP生成に対してスルピリドが効果がない
こと,即ち,D−2受容体が関与していず,この化合物
がD−2アゴニスト活性を有していないことを示すこと
ができた。4aS,8aS−5−n−プロピル−4,4
a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(
および2H)−ピラゾロ[3,4−g]キノリン・二塩
酸塩(化合物A)についてのこの様な試験の結果を表2
に示す。表中,第1欄は,薬物を加えた場合,加えた薬
物;第2欄は薬物濃度;第3欄は存在するサイクリック
AMPの濃度;および第4欄はサイクリックAMP濃度
の上昇パーセントを示す。
【表2】
サイクリック サイ
クリック 薬物
濃度 AMP濃度 A
MPの増加% なし
71
.6±8.2 0 A
5×10
−7M 131.0±9.2 8
3 A
5×10−6M 160.1±23.8
124 Aプラス10−6Mのスルピ
リド 5×10−7M 143.7±6.2
100上の表で,サイクリックAMPの
流出の増加に対し,スルピリドは効果がなかったことが
わかる。
サイクリック サイ
クリック 薬物
濃度 AMP濃度 A
MPの増加% なし
71
.6±8.2 0 A
5×10
−7M 131.0±9.2 8
3 A
5×10−6M 160.1±23.8
124 Aプラス10−6Mのスルピ
リド 5×10−7M 143.7±6.2
100上の表で,サイクリックAMPの
流出の増加に対し,スルピリドは効果がなかったことが
わかる。
【0019】ストゥフおよびケバビアンによる前の研究
において,ラセミ体,トランス−(±)−5−n−プロ
ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒ
ドロ−1H(および2H)−ピラゾロ[4,3−g]キ
ノリン(LY141865)はサイクリックAMP濃度
を低下させることがわかった(ストゥフおよびケバビア
ンの367頁チャートG)。スルピリドの添加はわずか
しかまたは全く効果を有さず,最善の場合で,サイクリ
ックAMP濃度を対照濃度に回復した。このラセミ体薬
物は,サイクリックAMP濃度を上昇させるSKF38
393の効果を57±8%低下した(ストゥフおよびケ
バビアンの368頁第3図)。スルピリドを添加すると
この効果は抑制され,サイクリックAMP濃度はSKF
38393単独で見出だされた濃度と実質上同一であっ
た。ストゥフおよびケバビアンによって提供されたデー
タは,4aR,8aR−エナンチオマー,既知のD−2
アゴニストが,サイクリックAMP生成が抑制され,そ
の効果がスルピリドによって抑制される,ラセミ体LY
141865の活性成分であるという結論に一致する。 D−2アゴニスト活性についての試験において,トラン
ス−(+)−異性体はD−2アゴニスト活性を有してい
なかった。別の同様の試験において,SKF38393
はサイクリックAMPの生成を増大するという事実が示
された(10−6モル濃度で145%)。この効果は,
4aR,8aR−5−n−プロピル−4,4a,5,6
,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(および2H
)−ピラゾロ[4,3−g]キノリン,即ちトランス−
(−)−エナンチオマーであってD−2アゴニストを.
5×10−6Mで添加することによって低下された(1
45%から42%まで低下)。この効果は,系へのスル
ピリド(10−6M)の添加によって抑制された。
において,ラセミ体,トランス−(±)−5−n−プロ
ピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒ
ドロ−1H(および2H)−ピラゾロ[4,3−g]キ
ノリン(LY141865)はサイクリックAMP濃度
を低下させることがわかった(ストゥフおよびケバビア
ンの367頁チャートG)。スルピリドの添加はわずか
しかまたは全く効果を有さず,最善の場合で,サイクリ
ックAMP濃度を対照濃度に回復した。このラセミ体薬
物は,サイクリックAMP濃度を上昇させるSKF38
393の効果を57±8%低下した(ストゥフおよびケ
バビアンの368頁第3図)。スルピリドを添加すると
この効果は抑制され,サイクリックAMP濃度はSKF
38393単独で見出だされた濃度と実質上同一であっ
た。ストゥフおよびケバビアンによって提供されたデー
タは,4aR,8aR−エナンチオマー,既知のD−2
アゴニストが,サイクリックAMP生成が抑制され,そ
の効果がスルピリドによって抑制される,ラセミ体LY
141865の活性成分であるという結論に一致する。 D−2アゴニスト活性についての試験において,トラン
ス−(+)−異性体はD−2アゴニスト活性を有してい
なかった。別の同様の試験において,SKF38393
はサイクリックAMPの生成を増大するという事実が示
された(10−6モル濃度で145%)。この効果は,
4aR,8aR−5−n−プロピル−4,4a,5,6
,7,8,8a,9−オクタヒドロ−1H(および2H
)−ピラゾロ[4,3−g]キノリン,即ちトランス−
(−)−エナンチオマーであってD−2アゴニストを.
5×10−6Mで添加することによって低下された(1
45%から42%まで低下)。この効果は,系へのスル
ピリド(10−6M)の添加によって抑制された。
Claims (7)
- 【請求項1】 式I 【化1】 [式中,RはC1−C3アルキル,アリルまたはベンジ
ル,R1は水素またはCOOZ’,Z’はC1−C2ア
ルキル,ベンジル,α−メチルベンジルまたはフェニル
エチルを表わす。]で表わされるデカヒドロキノリンを
適当な溶媒中,塩基の存在下でC1−C6アルキル・ギ
酸エステルと反応させて式 【化2】 [式中,RおよびR1は前記と同意義である。]で表わ
されるホルミル誘導体またはその互変異性体を得て,こ
れを更に連続してヒドラジンと反応させて式IIIaま
たはIIIb 【化3】 [式中,RおよびR1は前記と同意義である。]で表わ
される化合物を得ることを特徴とする製造方法。 - 【請求項2】 R1は水素,Rはn−プロピルを表わ
す請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 溶媒がテトラヒドロフランであり,C
1−C6アルキル・ギ酸エステルがギ酸エチルである請
求項1または2記載の方法。 - 【請求項4】 式Iの化合物が4aR,8aR−1−
n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノリンである請
求項3記載の方法。 - 【請求項5】 式Iの化合物が4aS,8aS−1−
n−プロピル−6−オキソデカヒドロキノリンである請
求項3記載の方法。 - 【請求項6】 4aR,8aR−1−C1−C3アル
キル−6−オキソデカヒドロキノリンを塩基の存在下に
C1−C6アルキル・ギ酸エステルと反応させて4aR
,8aR−1−C1−C3アルキル−6−オキソ−7−
ホルミルデカヒドロキノリンを得て,更にこれをヒドラ
ジンと反応させて4aR,8aR−5−C1−C3アル
キル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒ
ドロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−g]キノ
リン互変異性体混合物を得る請求項1記載の方法。 - 【請求項7】 4aR,8aR−1−n−プロピル−
6−オキソデカヒドロキノリンを4aR,8aR−5−
n−プロピル−4,4a,5,6,7,8,8a,9−
オクタヒドロ−1H(および2H)ピラゾロ[3,4−
g]キノリン互変異性体混合物に転換する請求項6記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43883482A | 1982-11-03 | 1982-11-03 | |
US438834 | 1982-11-03 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58138681A Division JPS5982366A (ja) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04217980A true JPH04217980A (ja) | 1992-08-07 |
JPH0662618B2 JPH0662618B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=23742220
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58138681A Granted JPS5982366A (ja) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 |
JP3089661A Expired - Lifetime JPH0662618B2 (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ[3,4−gキノリン類の製造 |
JP3089660A Granted JPH04217979A (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ[3,4−g]キノリン類の製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58138681A Granted JPS5982366A (ja) | 1982-11-03 | 1983-07-27 | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3089660A Granted JPH04217979A (ja) | 1982-11-03 | 1991-03-27 | オクタヒドロピラゾロ[3,4−g]キノリン類の製造方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0110496B1 (ja) |
JP (3) | JPS5982366A (ja) |
KR (1) | KR870000234B1 (ja) |
AT (1) | ATE29252T1 (ja) |
AU (1) | AU551687B2 (ja) |
CA (1) | CA1259313A (ja) |
DD (1) | DD210047A5 (ja) |
DE (1) | DE3373303D1 (ja) |
DK (1) | DK343283A (ja) |
ES (1) | ES524453A0 (ja) |
FI (1) | FI832719A (ja) |
GB (1) | GB2130576B (ja) |
GR (1) | GR77559B (ja) |
HU (2) | HU190728B (ja) |
IE (1) | IE55668B1 (ja) |
IL (1) | IL69358A (ja) |
NZ (1) | NZ205031A (ja) |
PL (2) | PL243200A1 (ja) |
PT (1) | PT77111B (ja) |
RO (1) | RO86894B (ja) |
ZA (1) | ZA835501B (ja) |
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---|---|---|---|---|
IL75992A0 (en) * | 1984-08-03 | 1985-12-31 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to tricyclic quinoline derivatives |
US4764609A (en) * | 1986-03-31 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines |
US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
US7249161B2 (en) * | 2002-12-27 | 2007-07-24 | Nokia Corporation | Method and system for facilitating instant messaging transactions between disparate service providers |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4230861A (en) * | 1979-01-22 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids |
-
1983
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