NO169008B - Fremgangsmaate til fremstilling av purinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av purinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO169008B
NO169008B NO892998A NO892998A NO169008B NO 169008 B NO169008 B NO 169008B NO 892998 A NO892998 A NO 892998A NO 892998 A NO892998 A NO 892998A NO 169008 B NO169008 B NO 169008B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrogen
acyloxymethyl
hydroxymethyl
amino
Prior art date
Application number
NO892998A
Other languages
English (en)
Other versions
NO169008C (no
NO892998D0 (no
NO892998L (no
Inventor
Trevor John Grinter
Peter Markham Kincey
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of NO892998D0 publication Critical patent/NO892998D0/no
Publication of NO892998L publication Critical patent/NO892998L/no
Publication of NO169008B publication Critical patent/NO169008B/no
Publication of NO169008C publication Critical patent/NO169008C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/14—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with two methyl radicals in positions 1 and 3 and two methyl radicals in positions 7, 8, or 9

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Mechanical Operated Clutches (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte til fremstilling av purinderivater med formel (I)
hvori X er hydrogen eller hydroksy og Ra og R^ uavhengig er hydrogen eller en gruppe RCO-, hvori R er fenyl eller C^- is-alkyl. Disse har antiviral aktivitet.
EP-A-141927 og EP-A-182024 (Beecham Group p.l.c.) beskri-ver blant annet forbindelser med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formlene (A) og (B); hvori X er OH og Ra og Rfc begge er hydrogen (BRL 39123); og hvori X er hydrogen og Ra og Rfc begge er acetyl (BRL 42810), er av spesiell interesse som potensielle antivirale midler.
Den fremgangsmåten som allerede er beskrevet for fremstilling av forbindelsene ovenfor, medfører omsetning av 2-amino-6-klorpurin med formelen (C): med et sidekjedemellomprodukt med formelen (D):
hvori Rc og R^ uavhengig er acylgrupper eller hydroksybeskyttende grupper, og Z er en utgående gruppe, såsom halogen, f.eks. klor, brom, jod; og deretter omdanning av 6-klor-gruppen til hydroksy ved hjelp av hydrolyse, eller til hydrogen ved hjelp av reduksjon.
Ulempen med denne fremgangsmåten er at bruken av mellomproduktet med formelen (C) fører til en blanding av produkter, dvs. at sidekjeden knyttes til N-9, og det uønskede produktet, hvori sidekjeden knyttes til N-7. Dette kan føre til lavere utbytter av det ønskede N-9-produktet.
Det er overraskende blitt oppdaget at, dersom 6-klor-gruppen i forbindelsen med formelen (C) blir erstattet med en jodgruppe, en benzyltiogruppe eller en (fenacylmety1)tiogruppe, blir forholdet mellom N-9-produktet og N-7-produktet øket, hvilket gir et bedre totalt utbytte av den resulterende forbindelsen med formelen (I).
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (I) som tidligere definert heri, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formelen (II) : hvori aminogruppen eventuelt er beskyttet, Y er jod, eventuelt substituert benzyltio eller (fenacylmetyl)tio, med en forbindelse med formelen (III):
hvori Q er en utgående gruppe, Rx og Ry er beskyttet hydroksymetyl eller acyloksymetyl, eller grupper som kan omdannes til hydroksymetyl eller acyloksymetyl; og R2 er hydrogen eller en gruppe som kan omdannes til dette; og deretter omdanning av Y til X lik hydroksy ved hjelp av hydrolyse, eller til X lik hydrogen ved hjelp av reduksjon; omdanning av Rx og Ry når de er forskjellige fra hydroksymetyl eller acyloksymetyl, til hydroksymetyl eller acyloksymetyl, eventuelt omdanning av Rx/Ry hydroksymetyl til acyloksymetyl eller vice versa, avbeskyttelse av 2-aminogruppen om nødvendig og omdanning av Rz, (når den er forskjellig fra hydrogen) til hydrogen; og eventuelt dannelse av et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
Mellomproduktene som dannes i denne omsetningen er med formelen (IV):
som er nye.
Omsetningen kan utføres i et inert løsemiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller acetonitril, fortrinnsvis dimetylformamid, i nærvær av en uorganisk eller organisk base, over et temperaturområde fra O^C til løsemiddelets kokepunkt, vanligvis 30-40^C. Eksempler på uorganiske baser omfatter alkalimetallhydrider, alkalimetallkarbonater såsom natrium eller kaliumkarbonat og fortrinnsvis kaliumkarbonat. Egnede organiske baser er l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en og tetrametylguanidin.
Egnede eksempler på eventuelle substituenter i fenylgruppen Y når denne er benzyltio eller (fenacylmetyl)tio, omfatter én eller to grupper valgt fra C^_4-alkyl, halogen og C1_4-alkoksy. Halogen omfatter jod, brom, klor og fluor, og alkyl/alkoksy-gruppene omfatter de som inneholder metyl, etyl, n- og iso-propyl. Y kan også være .difenylmetyltio, eventuelt substituert i fenylringene som definert for Y når denne er benzyltio. Y er fortrinnsvis jod eller benzyltio, mest fortrinnsvis jod.
Egnede eksempler på den utgående gruppen Q omfatter halogen, såsom klor, brom eller jod, og tosyloksy og mesyloksy.
Egnede eksempler på hydroksybeskyttende grupper (forskjellige fra acylgruppene) omfatter t-butyldimetylsilylgruppen som kan fjernes ved hjelp av 80% eddiksyre ved forhøyede temperatu-rer, rundt 90^C, eller ved behandling med tetrabutylammoniumfluo-rid i et løsemiddel, såsom tetrahydrofuran, ved omgivende temperatur.
En annen egnet beskyttende gruppe er hvori de to hydroksy-gruppene i formelen (III) (når Rx er hydroksymetyl) omsettes med 2,2-dimetoksypropan, slik at det dannes en 1,3-dioksanring. Denne gruppen kan fjernes ved syrehydrolyse.
Andre egnede beskyttende grupper omfatter substituerte benzylgrupper, såsom p_-metoksybenzyl, som kan fjernes ved behandling med 2,3-diklor-5,6-dicyanbenzokinon. Andre egnede beskyttende grupper vil være åpenbare for spesialister på dette området.
Rx og/eller Ry kan være acyloksymetyl, såsom en gruppe RC02CH2, hvori R er som definert i formelen (I). Eksempler på R omfatter metyl, etyl, n- og iso-propyl, n- og iso-, sec- og tert-butyl, fortrinnsvis metyl.
Omdannelse av Rx/Ry acyloksymetyl og hydroksymetyl kan utføres konvensjonelt som beskrevet i EP-A-141927.
Andre egnede betydninger for Rx, Ry, Rz omfatter sådanne hvori forbindelser med formelen (III) har formelen (HIA) eller
(UIB) :
hvor Rp og Rg uavhengig er hydrogen, C^- q alkyl eller fenyl, eller Rp og Rg til sammen er C4_6 polymetylen; og Rr er C^- e alkyl eller fenyl C±s alkyl, hvori eventuelle fenylgrupper eventuelt er substituert (som tidligere definert her for Y når denne er tiobenzyl).
Når forbindelsen med formelen (HIA) anvendes, har det resulterende mellomproduktet formelen (IVA):
Når forbindelsen med formelen (UIB) anvendes, har det resulterende mellomproduktet formelen (IVB):
Betydningene for Rp og Rg og Rr omfatter de betydninger som er oppført som egnet for R i formelen (I), fortrinnsvis metyl for Rp og Rg og etyl for Rr. Dessuten kan Rp og Rg sammen være C4-eller C5-polymetylen.
Mellomproduktene med formlene (IVA) og (IVB) omdannes deretter til et mellomprodukt med formelen (V):
ved henholdsvis omestring og hydrolyse/dekarboksylering, beskrevet i eksemplene nedenfor.
Et mellomprodukt med formelen (V) kan omdannes til en forbindelse med formelen (VI):
ved reduksjon, under vanlige betingelser ved bruk av f.eks. natriumborhydrid.
Det foretrekkes imidlertid at mellomproduktet med formelen (III) har formelen (III)':
for fremstilling av forbindelser med formlene (A) og (B) som definert, fordi: (i) Forbindelser med formel (III)' gir et spesielt godt N9:N7-forhold (regioselektivitet).
(ii) Det er lett å separere N9:N7-isomerene.
(iii) Det samme mellomproduktet med formelen (III)' anvendes til fremstilling av forbindelser med formelen (A) og formelen (B).
2-aminogruppen kan beskyttes f.eks. ved å bruke en benzyl-beskyttelsesgruppe, som kan fjernes ved hydrogenolyse. Den kan også beskyttes med en acylgruppe, f.eks. acetyl, som kan fjernes ved hydrolyse, eller en Schiffs base, f.eks. benzyliden, som kan fjernes ved syrehydrolyse.
Farmasøytisk akseptable salter dannes på vanlig måte.
Mellomprodukter med formelen (III), hvori Rx/Ry er beskyttet hydroksymetyl eller acyloksymetyl, kan fremstilles som beskrevet i EP-A-141927 eller ved fremgangsmåter analoge med denne.
Mellomprodukter med formelen (HIA) er kjent eller kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter, såsom den som er beskrevet i organic Syntheses Vol 60, p. 66.
Mellomprodukter med formelen (UIB) er kjent eller kan fremstilles ved analoge metoder. Forbindelsen med formelen (UIB), hvori Q er brom og Rr er etyl, kan fremstilles fra trietylmetantrikarboksylat ifølge fremgangsmåten beskrevet av H. Rapoport et al., J. Org. Chem., 44 (3492 (1979).
Mellomprodukter med formelen (II), hvori Y er jod eller en tiobenzylgruppe, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen
(C). Når Y er jod, foregår fremstillingen ved omsetning med HJ
i en transhalogeneringsreaksjon, fortrinnsvis ved bruk av en
kosolvent, såsom aceton. Når Y eventuelt er substituert tiobenzyl, foregår fremstillingen ved omsetning med HY. Når Y er (fenacylmetyl)tio, foregår fremstillingen fra tioguanin, ved omsetning med fenacylbromid, som i eksempel 9a nedenfor.
Det ble funnet at N-9/N-7 forholdet i produktet er høyere enn det som ble oppnådd når Y i formel (II) er erstattet med klor, dvs. formel (C). Dette illustreres ved resultatene som er vist i den følgende tabell:
Tallene i venstre spalte er sådanne for eksemplene i den foreliggende oppfinnelse, og de i høyre kolonne er de tilsvarende tall når forbindelsen med formel (II) erstattes med en forbindelse med formel (C), dvs. hvor Y er klor. Konklusjonen blir at Y-verdiene for formel (II) gir et bedre N-9/N-7 forhold for alkyleringsproduktet sammenlignet med den tilsvarende alkylering ved bruk av 2-amino-6-klorpyrin (formel (C)).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
BRL 39123 og/eller BRL 42810 kan fremstilles fra mellomproduktene i eksemplene 2a), 3b), 4b), 5b), 6b), 7, 8 og 9b) ifølge fremgangsmåtene beskrevet heri.
Eksempel 1
a) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksymetylbut- l- vl)- 2- amino- 6- nodpurin
Fremstilling 1
2-acetoksymetyl-4-jodbut-l-yl-acetat (3,14 g) ble tilsatt til en omrørt oppslemming av 2-amino-6-jodpurin (2,61 g) og vannfritt kaliumkarbonat (2,08 g) i N,N-dimetylformamid (50 cm<3>) og den resulterende blanding omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. T.l.c. (5% metanoldiklormetan) viste to produkter, rf = 0,24 og 0,47; tilsvarende de N7- og N9-alkylerte purinene.
Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet vasket med N,N-dimetylformamid (50 cm<3>). Inndamping av filtratet ga et svakt farget fast stoff. Rensing via kolonnekromatografi på silisiumdioksyd (100 g) [elueringsmiddel 2,5% metanolkloroform] ga tittelforbindelsen 3,55 g (79,4%) og 0,4 g (8,9%) av den tilsvarende 7-isomeren. s.p. (for tittelforbindelsen) - 116-117^C.
% n.m.r. (D6DMS0): 5 1,90 (m, 3H, -CH2CH-), 2,0 (s, 6H, CH2-), 4,0 (d, 4H-OCH2-), 4,10 (t, 2H, -NCH2), 6,80 (brs, 2H -NH2), 8,15 (s, 1H, H-8).
Fremstilling 2
Ved bruk av ovennevnte fremgangsmåte ga 2-amino-6-jodpurin (3,8 g) og 2-acetoksymetyl-4-brombut-l-yl-acetat (4,4 g) tittelforbindelsen 5,3 g (81%), s.p. 116-117^0, og 0,5 g (11%) av det tilsvarende N-7-alkylerte purinet.
<1>H n.m.r., t.l.c. og s.p. i samsvar med tittelforbindelsen.
Fremstilling 3
En blanding av 2-amino-6-jodpurin (1,5 g), 2-acetoksymetyl-4-klorbut-l-yl-acetat (1,41 g) og vannfritt kaliumkarbonat (1,19 g) i N,N-dimetylformamid (40 cm<3>) ble omrørt ved 80°C over natten. Etter avkjøling ble den svakt gule blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Rensing via kolonnekromatografi på silisiumdioksyd (150 g) [elueringsmiddel 2% metanoldiklormetan økende til 4% metanoldiklormetan] ga tittelforbindelsen 2,08 g (81%) og 0,136 g (5,3%) av 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-jodpurin.
■'•H n.m.r., t.l.c. og s.p. i samsvar med tittelforbindelsen.
Fremstilling 4
Kaliumbromid (6,3 g) ble tilsatt til en løsning av 2-acetoksymetyl-4-metansulfonyloksybut-l-yl-acetat (10 g) i N,N-dimetylformamid (87 cm<3>) og blandingen omrørt ved 60-70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og 2-amino-6-jodpurin (9,1 g) og vannfritt kaliumkarbonat (7,3
g) tilsatt. Den resulterende oppslemmingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 48 timer. T.l.c. (5% metanoldiklormetan)
viste to produkter, rf = 0,24, og 0,47; tilsvarende de N-7- og N-9-alkylerte purinene.
Filtrering og inndamping av filtratet ga et svakt farget residuum som ble fordelt mellom vann (500 cm<3>) og diklormetan (500 cm<3>). Skiktene ble separert og den vandige fasen ekstrahert om igjen med diklormetan (2 x 250 cm<3>). De samlede organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi det rå produktet. Rensing via silikagelkromatografi (elueringsmiddel 2% metanoldiklormetan økende til 3% metanoldiklormetan) ga tittelforbindelsen 12,2 g (77%), s.p. 116-117°C og 0,8 g (5%) av 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-j odpurin. b) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksvmetylbut- l- yl)- 2- aminopurin.
( BRL42810)
En løsning av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-jodpurin (15,3 g) og trietylamin (3,8 cm<3>) i etanol (200 cm<3>) ble hydrogenert over 5% palladium på trekull (1,6 g, Englehard type 4573) ved 50° og 50 psi (345 kPa) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og residuet vasket med etanol (200 cm<3>). Etter inndamping av filtratet til ca. 50 cm<3> ble tilsatt vann (150 cm<3>) og diklormetan (75 cm<3>). Fasene ble skilt, og det vandige skiktet ekstrahert med diklormetan (3 x 75 cm3) . De samlede organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi det rå produktet. Omkrystallisering fra kokende butan-l-ol (30 cm<3>) ga tittelforbindelsen 9,8 g (89%) s.p. 102°C.
<1>H n.m.r. (CDC13) og t.l.c. (60:40 etylacetat:metanol) var i samsvar med tittelforbindelsen.
c) 9-( 4- hvdroksy- 3- hvdroksymetvlbut- l- yl) guanin, ( BRL 39123)
En blanding av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-aitiino-6-jodpurin (12 g) og 2M saltsyre (266 cm<3>) ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble tilsatt en løsning av natriumhydroksyd (36 g) i vann (72 cm<3>), og omrøringen fortsatt ved omgivende temperatur i 2 timer. Løsningen ble nøytralisert med konsentrert saltsyre for å felle ut produktet. Omkrystallisering fra kokende vann ga tittelforbindelsen 6,0 g (88%) s.p. 278-280°C (dec).
<X>H n.m.r. (D6DMS0): £ 1,50 (m, 1H-CH<), 1,75 (q, 2H CH2-CH), 3,45 (m, 4H, -C<H>20H), 4,05 (t, 2H, -NCH2~), 4,50 (t, 2H, -CH20H), 6,50 (brs, 2H, -NH2), 7,75 (s, 1H, H-8), 10,75 (brs, 1H,
-NHCO).
Eksempel 2
a) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksymetylbut- l- yl)- 2- amino- 6- r ffenyl-metyl) tio1purin
En blanding av 2-amino-6[(fenylmetyl)tio]purin (<x>) (20 g) , 2-acetoksymetyl-4-jodbut-l-yl-acetat (24,5 g) og kaliumkarbonat (16,3 g) i N,N-dimetylformamid (250 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur i 66 timer. T.l.c. (5% metanoldiklormetan) viste to flekker, rf 0,44, 0,74. Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet vasket med N,N-dimetylformamid (100 cm<3>). Inndamping av filtratet ga en svakt gul viskøs gummi.
Rensing via silikagelkromatografi (elueringsmiddel 5% metanoldiklormetan) ga tittelforbindelsen 30 g (87%), rf (5% metanoldiklormetan) = 0,74, som en viskøs gummi. En liten mengde av den tilsvarende N7-isomeren 2,4 g (7%) ble også isolert, rf (5% metanoldiklormetan) = 0,44.
<X>H n.m.r. (CDC13): Z 1,85 (m, 3H, -CH2-CH-), 2,05 (s, 6H, CH3), 4,10 (m, 6H, NCH2 + 0CH2-), 4,55 (s, 2H, CH2C6H5), 5,15 (brs, 2H, NH2), 7,25 (m, 3H, C6H5), 7,40 (d, 2H, C6H5), 7,65 (s, 1H, H-8).
(1) Fremstilt ved fremgangsmåten i US 3 232 938.
b) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksymetylbut- l- yl)- 2- aminopurin fBRL 42810)
Raney-nikkel (4 g) ble tilsatt til en løsning av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-[(fenylmetyl)tio)-purin (10 g) i etanol (250 cm<3>) og blandingen behandlet med hydrogen (100 psi = 690 kPa) ved 100°C i 2 timer.
Etter filtrering og vasking av residuet med etanol (250 cm<3>) ga inndamping av filtratet det rå materialet. Omkrystallisering fra butan-l-ol (10 cm<3>) ga BRL 42810, 5,1 g (70%), s.p. 102"C. Dette stoffet var overensstemmende med det som tidligere ble fremstilt.
^■H n.m.r. (CDC13) : Z 1,90 (m, 3H, -CH2CH-) , 1,00 (s, 6H, -CH3), 4,05 (d, 4H, 0CH2-), 4,10 (t, 2H, NCH2-), 5,35 (brs, 2H, NH2), 7,70 (s, 1H, H-8), 8,60 (s, 1H, H-6).
Eksempel 3
a) 2- amino- 6- r( 4- metylfenyl) metyltio] purin
En blanding av tioguanin (25 g), a-klor-p-xylen (21 g) og kaliumkarbonat (30 g) i N,N-dimetylformamid (500 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet for å gi et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra metanol (100 cm<3>) ga 25,7 g (64%) av tittelforbindelse, s.p. 240-242°C. <1->H n.m.r. (D6DMS0) : E 2,25 (s, 3H, -CH3) , 4,50 (s, 2H, SCH2-), 6,45 (brs, 2H, -NH2), 7,10 (d, 2H, C6H4-), 7,35 (d, 2H, C6H4), 7,90 (s, 1H, H-8), 12,55 (brs, 1H, >NH). b) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksymetvlbut- l- vl)- 2- amino- 6-\(4-metylfenyl) metyltio1purin
Ved bruk av den tidligere beskrevne fremgangsmåten ga 2-amino-6-[(4-metylfenyl)metyltio]purin (25 g) og 2-acetoksymetyl-4-jodbut-l-yl-acetat (29 g) tittelforbindelsen 33,3 g (79%), s.p. 102-103,,C, og 4,2 g (9,9%) av 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-1-yl)-2-amino-6-[(4-metylfenyl)metyltio]purin.
^■H n.m.r. (D<6>DMSO) av tittelforbindelsen: E 1,85 (m, 3H,
-CH2<), 2,00 (S, 6H, CH3CO-), 2,25 (s, 3H, -CH3), 4,00 (d, 4H, -OCH2), 4,10 (t, 2H, -NCH2), 4,50 (s, 2H, -SCH2), 6,60 (brs, 2H, -NH2), 7,10 (d, 2H, C6H4), 7,30 (d, 2H, C6H4), 7,95 (s, 1H, H-8). c) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksvmetylbut- l- yl)- 2- aminopurin.
( BRL42810)
Raney-nikkel (3 g) ble tilsatt til en løsning av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-1-y1)-2-amino-6-[(4-metylfenyl)metyltio]purin (10 g) i etanol (250 cm<3>) og ^landingen behandlet med hydrogen ved 100°C og 100 psi (690 kPa) i 40 timer. Filtrering og inndamping av filtratet ga den rå forbindelsen. Omkrystallisering fra butan-l-ol (18 cm<3>) ga tittelforbindelsen 4,2 g (60%). s.p. 100-102'C.
^■H n.m.r. (CDC13) og t.l.c. (60:40 etylacetat:metanol) var i samsvar med tittelforbindelsen.
Eksempel 4
a) 2-amino-6-r( difenylmetyl) tiolpurin
En blanding av tioguanin (25 g), bromdifenylmetan (37,1 g) og kaliumkarbonat (31,1 g) i N,N-dimetylformamid (250 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur i 66 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi et kremfarget, fast stoff. Omkrystallisering fra metanol ga 24 g (48%) av tittelforbindelsen, s.p. 226-227°C.
1-H n.m.r. (D6DMSO) : E 6,35 (s, 2H, -NH2) , 6,70 (s, 1H, SCH<), 7,30 (m, 6H, C6H5-), 7,50 (d, 4H, C6<H>5~), 7,90 (s, 1H, H-8), 12,50 (brs, 1H, >N-H).
b) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksymetvlbut- l- yl)- 2- amino- 6-[( difenylmetyl) tio] purin
En blanding av 2-amino-6-[(difenylmetyl)tio]purin (6,7 g), 2-acetoksymetyl-4-jodbut-l-yl-acetat (7,0 g) og vannfritt kaliumkarbonat (4,14 g) i N,N-dimetylformamid (100 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet vasket med N,N-dimetylformamid (100 cm<3>). Inndamping av filtratet ga en svakt farget olje. Rensing via kolonnekromatografi på silisiumdioksyd (450 g) [elueringsmiddel 3% metanoldiklormetan] ga tittelforbindelsen 9,3 g (89%) som en viskøs gummi og 1,1 g (10,5%) av 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-[(difenylmetyl)tio]purin.
^-H n.m.r. (CDC13) av tittelforbindelsen E 1,85 (m, 3H,
-CH2CH<), 2,05 (S, 6H, CH3), 4,15 (d, 6H, -NCH2 + -0CH2-), 5,2
(S, 2H, -NH2), 6,2 (s, 1H, -SCH<), 7,25 (m, 6H, C6H5-), 7,5 (d, 4H, C6H5), 7,65 (s, 1H, H-8).
Massespektre av tittelforbindelsen: m/e 519 (m<+>), hoved-fragmentionene ved 277, 255, 199, 167 og 91.
Eksempel 5
a) 2- amino- 9-( etyl- 2. 2- dikarboetoksybutanoat- 4- Yl)- 6- r( fenyl-metyl ) tio1purin
Etyl-4-brom-2,2-dikarboetoksybutanoat (14,5 g) ble tilsatt til en omrørt oppslemming av 2-amino-6-[(fenylmetyl)til]purin (11,4 g) og vannfritt kaliumkarbonat (9,15 g) i N,N-dimetylformamid (100 cm<3>) og den resulterende blanding omrørt ved 40°C over natten. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet inndampet for å gi en svakt farget viskøs gummi. Rensing via silikagelkromatografi (elueringsmiddel diklormetan økende til 10% metanoldiklormetan) ga 11,42 g (50%) av tittelforbindelsen, s.p. 100-102°C. En andre forbindelse, 5,38 g ble identifisert som 2-amino-9-(etyl-2-karboetoksybutanoat-4-yl)-6-[(fenylmetyl)tio]-purin, s.p. 86-88°C. En blandet fraksjon inneholdende 2,15 g av de tilsvarende N7-substituerte di- og tri-karboetoksybutanoatene ble også isolert.
% n.m.r. (CDC13) av tittelforbindelsen: E 1,25 (t, 9H,
-CH3), 2,65 (t, 2H, -CH3C-), 4,25 (m, 8H, -NCH2- + -CH2CH3), 4,55 (s, 2H, -SCH2-), 5,10 (brs, 2H, -NH2), 7,25 (m, 3H, C6H5-), 7,40 (d, 2H, C6H5-), 7,609 (s, 1H, H-8). b) 2- amino- 9-( etvl- 2- karboetoksybutanoat- 4- yl)- 6- f( fenyl-metyl) tio] purin
2-amino-9-(etyl-2,2-dikarboetoksybutanoat-4-yl)-6-[(fenyl-metyl) tio] pur in (3 g) ble tilsatt til en løsning av natrium (0,4
g) i etanol (20 cm<3>) og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 15 minutter. T.l.c. (2% metanoldiklormetan), 1 flekk rf
0,40. Løsningen ble nøytralisert med 2M saltsyre, og vann (100 cm<3>) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2
x 50 cm<3>) og ekstraktet tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og inndamping av filtratet ga det rå stoffet. Rensing via kolonnekromatografi på silikagel (40 g) [elueringsmiddel diklormetan økende til 5% metanoldiklormetan] ga tittelforbindelsen 1,2 g (46,5%) som en viskøs gummi som langsomt krystalliserte ved henstand ved omgivende temperatur, s.p. 86-88°C.
<1->H n.m.r. (CDC13) : E 1,25 (t, 6H, CH3) , 2,30 (m, 2H, CHCH2-), 3,20 (6, 1H, CCHC), 4,00 (m, 6H, -NCH2 + -CH2CH3), 4,40 (s, 2H, SCH2-), 5,50 (brs, 2H, -NH2), 7,10 (q, 3H, C6H5), 7,25 (d, 2H, <C>6H5-), 2,50 (s, 1H, H-8).
Eksempel 6
a) 2- amino- 9- fetyl- 2. 2- dikarboetoksybutanoat- 4- vl)- 6- iodpurin
En blanding av 2-amino-6-jodpurin (10 g), etyl—4-brom-2, 2-dikarboetoksybutanoat (13 g) og vannfritt kaliumkarbonat (8,0 g) i N,N-dimetylformamid (150 cm<3>) ble omrørt ved 40<0>C over natten. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å etterlate
et svakt gult fast stoff. Det faste stoffet ble løst i 2% metanoldiklormetan og kolonnekromatografert på silikagel (200 g)
[elueringsmiddel = 2% metanoldiklormetan] for å gi tittelforbindelsen 13,8 g (69,4%) og 1,5 g (7,5%) av 2-amino-7-(etyl-2,2-dikarboetoksybutanoat-4-yl)-6-jodpurin.
s.p. (for tittelforbindelsen) 99-102'C.
<X>H n.m.r. (D<6->DMSO) av tittelforbindelsen: £ 1,20 (t, 9H,
-CH2CH3), 2,60 (t, 2H, -CH2C-), 4,15 (q, 6H, -CH2CH3), 4,50 (t, 2H, N-CH2), 6,80 (brs, 2H, -NH2), 8,00 (s, 1H, H-8). b) 2- amino- 9-( etyl- 2. 2- dikarboetoksvbutanoat- 4- yl) purin
En blanding av 2-amino-9-(etyl-2,2-dikarboetoksybutanoat-4-yl)-6-jodpurin (85 g), trietylamin (25,25 cm<3>) og 5% palladium på trekull (10 g) i etanol (1 500 cm<3>) ble hydrogenert ved 100 psi (690 kPa) og 50°C i 2 timer. T.l.c. (10% metanolkloroform) viste én flekk, rf = 0,40. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet inndampet for å etterlate et fast stoff. Det faste stoffet ble løst i vann (1000 cm<3>) og ekstrahert med kloroform (3 x 500 cm<3>). De organiske ekstraktene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi tittelforbindelsen 62,2 g (96%) som en olje som krystalliserte ved henstand.
<3->H n.m.r. (D<6> -DMSO): 1,20 (t, 9H, -CH2CH3), 2,65 (t, 2H,
-CH2C-), 4,15 (q, 6H, -CH2CH3), 4,35 (t, 2H, N-CH2), 6,50 (brs, 2H, -NH2), 7,95 (s, 1H, H-8), 8,65 (s, 1H, H-6). Eksempel 7 2- amino- 9- r 1-( 2. 2- dimetyl- l, 3- dioksan- 4. 6- dion- 5- yl)-eth-2-yll-6- f( fenylmetyl) tio1purin
En blanding av 2-amino-6-[(fenylmetyl)tio]purin (1,0 g), 2,2-dimetyl-l,3-dioksaspiro[2,5]oktan-4,6-dion (0,7 g) og kaliumkarbonat (1,0 g) i torr N,N-dimetylformamid (10 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. T.l.c. (20% metanoldiklormetan) viste to produkter, rf = 0,3 og 0,1, tilsvarende henholdsvis kaliumsalter av tittelforbindelsen og N-7-isomeren. Proton n.m.r. indisier antydet et produktforhold på 2,7:1.
Residuet ble løst i vann, surgjort til pH 4 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 cm<3>). De organiske skiktene ble slått sammen, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet for å gi et gult, fast stoff.
Rensing ved kolonnekromatografi på silikagel [elueringsmiddel = 5% metanoldiklormetan] ga tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra kokende etylacetat (0,2 g, 12%).
<1->H n.m.r. (D<6> -DMSO) : £ 1,68 (s, 3H, -CH3) , 1,83 (s, 3H, -CH3), 2,39 (m, 2H, H-2'), 4,26 (m, 2H, H-l'), 4,50 (m, 1H, H-3'), 4,56 (s, 2H, -CH2CC6H5), 6,54 (brs, 2H, -NH2). 7,19-7,49 (m, 5H, -COH5), 7,95 (s, 1H, H-8).
<C>20<H>21N5O4S krever: C 56,19; H 4,95; N 16,38%
funnet: C 55,97; H 4,94; N 16,04%
Eksempel 8
Kaliumsaltet av 2- amino- 6- iod- 9- ri-( 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4. 6-dion- 5- yl) eth- 2- yl] purin
En blanding av 2-amino-6-jodpurin (1,3 g), 2,2-dimetyl-l,3-dioksaspiro[2,5]oktan-4,6-dion (0,85 g) og kaliumkarbonat (1,2 g) i N,N-dimetylformamid (20 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert og løsemiddelet fordampet. Proton n.m.r. spektroskopi antydet en blanding av tittelforbindelsen og kaliumsaltet av 2-amino-6-jod-7-[l-(2,2-dimetyl-l ,3-dioksan-4 ,6-dion-5-yl) eth-2-yl]purin i forholdet 2,8:1. ^■H n.m.r. (D<6->DMS0) av tittelforbindelsen: E 1,40 (s, 6H, -CH3), 2,64 (t, 2H, H-2<7>), 4,04 (t, 2H, H-l<7>), 6,75 (brs, 2H, -NH2), 7,96 (s, 1H, H-8).
Eksempel 9
a) 2- amino- 6- r( fenacylmetyl) tio] purin
En blanding av tioguanin (8,36 g), fenacylbromid (9,95 g)
og kaliumkarbonat (7,60 g) i N,N-dimetylformamid (100 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi et kremfarget, fast stoff. Omkrystallisering fra kokende metanol (100 cm<3>) ga 10,3
g (72,2%) av tittelforbindelsen, s.p. 204-205°C.
% n.m.r. (D6DMS0): Z 5,10 (s, 2H, -SCH2), 6,30 (s, 2H, - NH2), 7,65 (t, 2H, CC6H5-), 7,80 (m, 1H, C6H5-), 8,05 (s, 1H, H-8), 8,20 (d, 2H, C6H5-).
Massespektrum av tittelforbindelsen m/p 285 (m<+>), hoved-fragmentioner ved 253, 225, 180, 134, 105 og 77.
b) 9-(( 4- acetoksy- 3- acetoksvmetylbut- l- yl)- 2- amino- 6- r ffena-cylmetvl) tio1purin
Ved bruk av den tidligere beskrevne fremgangsmåten, ga 2-amino-6-[(fenacylmetyl)tio]purin (5,71 g) og 2-acetoksymetyl-4-jodbut-l-yl-acetat (6,93 g) tittelforbindelsen 7,3 g (77,4%) s.p. 130-131°C og 0,7 g (7,4%) av 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-[(fenacylmetyl)tio]purin.
^-H n.m.r. (CDC13) av tittelforbindelsen: 1,90 (m, 3H,
-CH2CH<), 2,10 (s, 6H, CH3C0), 4,15 (m, 6H, -NCH2 + -0CH2<), 4,70
(bs, 4H, -NH2 + -SCH2-), 7,55 (m, 3H, C6H5-), 7,65 (s, 1H, H-8), 8,10 (d, 2H, C6H5-).
Massespektre av tittelforbindelsen: m/e 471 (m<+>), hoved-fragmentioner ved 439, 411, 366, 294, 180, 105 og 77.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvori X er hydrogen eller hydroksy, og Ra og Rj-, uavhengig er hydrogen eller en gruppe RCO-, hvor R er fenyl eller C^-Cig alkyl, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å omsette en forbindelse med formelen (II): hvori aminogruppen alternativt er beskyttet, Y er jod, alternativt substituert benzyltio eller (fenacylmetyl)tio, med en forbindelse med formelen (III): hvori Q er en utgående gruppe, Rx og Ry er beskyttet hydroksymetyl eller acyloksymetyl, eller grupper som kan omdannes til hydroksymetyl eller acyloksymetyl; og Rz er hydrogen eller en gruppe som kan omdannes til dette; og deretter omdanning av Y til X lik hydroksy ved hjelp av hydrolyse, eller til X lik hydrogen ved hjelp av reduksjon; omdanning av Rx og Ry når de er forskjellige fra hydroksymetyl eller acyloksymetyl, til hydroksymetyl eller acyloksymetyl, eventuelt omdanning av Rx/Ry hydroksymetyl til acyloksymetyl eller vice versa, avbeskyttelse av 2-aminogruppen om nødvendig og omdanning av Rz, (når den er forskjellig fra hydrogen) til hydrogen; og eventuelt dannelse av et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori forbindelsen med formelen (III) har formelen (III)': karakterisert ved at Q er som definert i krav 1.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene .1 eller 2 , karakterisert ved at Y er jod.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Q er halogen, tosyloksy eller mesyloksy.
NO892998A 1988-07-23 1989-07-21 Fremgangsmaate til fremstilling av purinderivater NO169008C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888817607A GB8817607D0 (en) 1988-07-23 1988-07-23 Novel process

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892998D0 NO892998D0 (no) 1989-07-21
NO892998L NO892998L (no) 1990-01-24
NO169008B true NO169008B (no) 1992-01-20
NO169008C NO169008C (no) 1992-04-29

Family

ID=10641009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892998A NO169008C (no) 1988-07-23 1989-07-21 Fremgangsmaate til fremstilling av purinderivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5017701A (no)
EP (1) EP0352953B1 (no)
JP (1) JP2856773B2 (no)
KR (1) KR0137468B1 (no)
AT (1) ATE198479T1 (no)
AU (1) AU623667B2 (no)
DE (1) DE68929277T2 (no)
DK (1) DK171991B1 (no)
ES (1) ES2153343T3 (no)
FI (1) FI893535A (no)
GB (1) GB8817607D0 (no)
HK (1) HK1012355A1 (no)
HU (1) HU204829B (no)
MA (1) MA21601A1 (no)
NO (1) NO169008C (no)
NZ (1) NZ230026A (no)
PL (1) PL161207B1 (no)
PT (1) PT91247B (no)
ZA (1) ZA895567B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684153A (en) 1984-08-16 1997-11-04 Beecham Group Plc Process for the preparation of purine derivatives
US5175288A (en) * 1987-08-01 1992-12-29 Beecham Group P.L.C. Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof
GB8822236D0 (en) * 1988-09-21 1988-10-26 Beecham Group Plc Chemical process
GB8829571D0 (en) * 1988-12-19 1989-02-08 Wellcome Found Antiviral compounds
GB8922076D0 (en) * 1989-09-28 1989-11-15 Beecham Group Plc Novel process
DE4020481A1 (de) * 1990-06-27 1992-01-02 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von substituierten acyclischen nukleosiden und dabei auftretende zwischenprodukte
CA2076886C (en) * 1991-11-22 2002-06-11 Masami Igi Method for production of 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor
US5874578A (en) * 1992-07-13 1999-02-23 Bristol-Myers Squibb Process for preparing guanine-containing antiviral agents and purinyl salts useful in such process
GB9407698D0 (en) 1994-04-19 1994-06-15 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP3241994B2 (ja) * 1995-07-03 2001-12-25 株式会社荏原製作所 水中モータ及び防水コネクタ
GB9615275D0 (en) * 1996-07-20 1996-09-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9615276D0 (en) * 1996-07-20 1996-09-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9615253D0 (en) * 1996-07-20 1996-09-04 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
AT412211B (de) * 1996-07-20 2004-11-25 Novartis Int Pharm Ltd Verfahren zur herstellung von penciclovir und famciclovir
EP0827960A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-11 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing purine derivatives
GB9807116D0 (en) 1998-04-02 1998-06-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9807114D0 (en) * 1998-04-02 1998-06-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
EP1352910A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-15 Grünenthal GmbH New analogs of nitrobenzylthioinosine
EP1532151A2 (en) 2002-08-26 2005-05-25 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof
EP1678168B1 (en) * 2003-10-24 2012-07-11 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
KR20080091298A (ko) * 2004-05-18 2008-10-09 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정성 고체 팜시클로버의 제조를 위한 건조방법
ES2294400T3 (es) * 2004-06-29 2008-04-01 Grunenthal Gmbh Nuevos analogos de notrobenciltioinosina.
KR100618232B1 (ko) * 2004-09-22 2006-09-04 한미약품 주식회사 팜시클로버의 제조방법
GB2426247A (en) * 2005-05-20 2006-11-22 Arrow Int Ltd Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347187A (en) * 1980-10-20 1982-08-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 5-aroyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids and novel intermediates therein
US4347185A (en) * 1980-10-20 1982-08-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes for preparing 5-benzoyl-7-halo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids
DE3485225D1 (de) * 1983-08-18 1991-12-05 Beecham Group Plc Antivirale guanin-derivate.
AU577303B2 (en) * 1983-08-18 1988-09-22 Novartis International Pharmaceutical Ltd 9-substituted-2-amino purines
IL73682A (en) * 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
US4845084A (en) * 1984-01-26 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them
DE3582399D1 (de) * 1984-09-20 1991-05-08 Beecham Group Plc Purin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung.
EP0302644B1 (en) * 1987-08-01 1997-01-29 Beecham Group Plc Purine compounds and their preparation
GB8922076D0 (en) * 1989-09-28 1989-11-15 Beecham Group Plc Novel process

Also Published As

Publication number Publication date
HUT50820A (en) 1990-03-28
GB8817607D0 (en) 1988-09-01
US5017701A (en) 1991-05-21
DK362689A (da) 1990-01-24
HK1012355A1 (en) 1999-07-30
DK362689D0 (da) 1989-07-21
HU204829B (en) 1992-02-28
EP0352953B1 (en) 2001-01-03
NO169008C (no) 1992-04-29
PT91247A (pt) 1990-02-08
ZA895567B (en) 1990-07-25
NO892998D0 (no) 1989-07-21
MA21601A1 (fr) 1990-04-01
KR0137468B1 (ko) 1998-06-01
EP0352953A2 (en) 1990-01-31
AU3882289A (en) 1990-01-25
NZ230026A (en) 1992-11-25
ATE198479T1 (de) 2001-01-15
NO892998L (no) 1990-01-24
JP2856773B2 (ja) 1999-02-10
FI893535A0 (fi) 1989-07-21
PT91247B (pt) 1995-05-04
DE68929277T2 (de) 2001-08-23
KR910002856A (ko) 1991-02-26
JPH0259583A (ja) 1990-02-28
DE68929277D1 (de) 2001-02-08
FI893535A (fi) 1990-01-24
AU623667B2 (en) 1992-05-21
DK171991B1 (da) 1997-09-08
ES2153343T3 (es) 2001-03-01
EP0352953A3 (en) 1991-10-23
PL161207B1 (en) 1993-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169008B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av purinderivater
US5138057A (en) Chemical process for the preparation of purine derivatives
CA1266862A (en) Antiviral compounds
HU176730B (en) Process for producing 9-substituted-purine derivatives and salts
US6849734B2 (en) Intermediates useful for preparing 4,6-diaminopyrido[5,4-d]pyrimidines
EP1636231B1 (en) Methods for preparing 9-[4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)but-1-yl]-2-aminopurine using a compound of 2-amino-9-(2-substituted ethyl)purines
EP0302644B1 (en) Purine compounds and their preparation
KR100573859B1 (ko) 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
EP0420559B1 (en) Process for the preparation of purine compounds
Nishitani et al. Synthesis of 2-(pyrimidin-1-yl)-and 2-(purin-9-yl)-2-amino acids
EP0289992B1 (en) Process for preparing purine derivates
KR100233068B1 (ko) 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법
EP0298601A1 (en) 6-Deoxy guanine derivatives and pyrimidine intermediates
Janeba et al. Intramolecular cyclization of some acyclic nucleoside analogs
JPS5982366A (ja) ケト中間体ならびにその用法および製造方法
US5175288A (en) Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof
Neporozhneva et al. Reactions of Adenine and Its N-Exo Substituted Analogues with Phenyl Glycidyl Ether
SE436423B (sv) Forfarande for framstellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivat

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired