NO169008B - Fremgangsmaate til fremstilling av purinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av purinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO169008B NO169008B NO892998A NO892998A NO169008B NO 169008 B NO169008 B NO 169008B NO 892998 A NO892998 A NO 892998A NO 892998 A NO892998 A NO 892998A NO 169008 B NO169008 B NO 169008B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- acyloxymethyl
- hydroxymethyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 title description 5
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- -1 benzylthio Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CQYPNVKLVHHOSJ-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-7h-purin-2-amine Chemical compound NC1=NC(I)=C2NC=NC2=N1 CQYPNVKLVHHOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BBRUXHDMYDKKTH-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-iodobutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CCI)COC(C)=O BBRUXHDMYDKKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JQMGATKUPCKDEG-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-6-(benzylthio)purine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1SCC1=CC=CC=C1 JQMGATKUPCKDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URUIKCFISZGCPC-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-iodopurin-7-yl)butyl] acetate Chemical compound NC1=NC(I)=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=N1 URUIKCFISZGCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXEQIOBEZGKPJV-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-iodopurin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1I DXEQIOBEZGKPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VIMWZZMUASPQPL-UHFFFAOYSA-N triethyl 3-bromopropane-1,1,1-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(CCBr)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VIMWZZMUASPQPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXSVXDCNLSWHME-FUBQLUNQSA-N (2S)-2-amino-N-(1-diphenoxyphosphorylethyl)-3-(1H-imidazol-5-yl)propanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NC(C)P(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 NXSVXDCNLSWHME-FUBQLUNQSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical group CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZCAYKCKCZKAP-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-amino-7h-purin-6-yl)sulfanyl]-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1SCCC(=O)C1=CC=CC=C1 ODZCAYKCKCZKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZEEDFSBSPOXNPW-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-4,4-bis(ethoxycarbonyl)-5-oxopentanoic acid Chemical class CCOC(=O)C(CCC(=O)O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC ZEEDFSBSPOXNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQWSXMODVGGFI-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]-7h-purin-2-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CSC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 CMQWSXMODVGGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBCEMWJAFOEDQ-UHFFFAOYSA-N 6-benzhydrylsulfanyl-7h-purin-2-amine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1SC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RCBCEMWJAFOEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMNOTLWAVSJSJ-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-benzhydrylsulfanylpurin-7-yl)butyl] acetate Chemical compound C=12N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=NC(N)=NC=1SC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IBMNOTLWAVSJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYGAXVMDTMXRJX-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-[2-amino-6-(3-oxo-3-phenylpropyl)sulfanylpurin-7-yl]butyl] acetate Chemical compound C=12N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=NC(N)=NC=1SCCC(=O)C1=CC=CC=C1 BYGAXVMDTMXRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHLLBJHDZLPWOG-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-[2-amino-6-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]purin-7-yl]butyl] acetate Chemical compound C=12N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=NC(N)=NC=1SCC1=CC=C(C)C=C1 UHLLBJHDZLPWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXMBZIASAHZADK-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-[2-amino-6-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]purin-9-yl]butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1SCC1=CC=C(C)C=C1 FXMBZIASAHZADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAVYTSAUFAJNDC-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-bromobutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CCBr)COC(C)=O AAVYTSAUFAJNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005944 trans-halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- AGZPNUZBDCYTBB-UHFFFAOYSA-N triethyl methanetricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)OCC AGZPNUZBDCYTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/14—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with two methyl radicals in positions 1 and 3 and two methyl radicals in positions 7, 8, or 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Mechanical Operated Clutches (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte til fremstilling av purinderivater med formel (I)
hvori X er hydrogen eller hydroksy og Ra og R^ uavhengig er hydrogen eller en gruppe RCO-, hvori R er fenyl eller C^- is-alkyl. Disse har antiviral aktivitet.
EP-A-141927 og EP-A-182024 (Beecham Group p.l.c.) beskri-ver blant annet forbindelser med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formlene (A) og (B); hvori X er OH og Ra og Rfc begge er hydrogen (BRL 39123); og hvori X er hydrogen og Ra og Rfc begge er acetyl (BRL 42810), er av spesiell interesse som potensielle antivirale midler.
Den fremgangsmåten som allerede er beskrevet for fremstilling av forbindelsene ovenfor, medfører omsetning av 2-amino-6-klorpurin med formelen (C): med et sidekjedemellomprodukt med formelen (D):
hvori Rc og R^ uavhengig er acylgrupper eller hydroksybeskyttende grupper, og Z er en utgående gruppe, såsom halogen, f.eks. klor, brom, jod; og deretter omdanning av 6-klor-gruppen til hydroksy ved hjelp av hydrolyse, eller til hydrogen ved hjelp av reduksjon.
Ulempen med denne fremgangsmåten er at bruken av mellomproduktet med formelen (C) fører til en blanding av produkter, dvs. at sidekjeden knyttes til N-9, og det uønskede produktet, hvori sidekjeden knyttes til N-7. Dette kan føre til lavere utbytter av det ønskede N-9-produktet.
Det er overraskende blitt oppdaget at, dersom 6-klor-gruppen i forbindelsen med formelen (C) blir erstattet med en jodgruppe, en benzyltiogruppe eller en (fenacylmety1)tiogruppe, blir forholdet mellom N-9-produktet og N-7-produktet øket, hvilket gir et bedre totalt utbytte av den resulterende forbindelsen med formelen (I).
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (I) som tidligere definert heri, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formelen (II) : hvori aminogruppen eventuelt er beskyttet, Y er jod, eventuelt substituert benzyltio eller (fenacylmetyl)tio, med en forbindelse med formelen (III):
hvori Q er en utgående gruppe, Rx og Ry er beskyttet hydroksymetyl eller acyloksymetyl, eller grupper som kan omdannes til hydroksymetyl eller acyloksymetyl; og R2 er hydrogen eller en gruppe som kan omdannes til dette; og deretter omdanning av Y til X lik hydroksy ved hjelp av hydrolyse, eller til X lik hydrogen ved hjelp av reduksjon; omdanning av Rx og Ry når de er forskjellige fra hydroksymetyl eller acyloksymetyl, til hydroksymetyl eller acyloksymetyl, eventuelt omdanning av Rx/Ry hydroksymetyl til acyloksymetyl eller vice versa, avbeskyttelse av 2-aminogruppen om nødvendig og omdanning av Rz, (når den er forskjellig fra hydrogen) til hydrogen; og eventuelt dannelse av et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
Mellomproduktene som dannes i denne omsetningen er med formelen (IV):
som er nye.
Omsetningen kan utføres i et inert løsemiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller acetonitril, fortrinnsvis dimetylformamid, i nærvær av en uorganisk eller organisk base, over et temperaturområde fra O^C til løsemiddelets kokepunkt, vanligvis 30-40^C. Eksempler på uorganiske baser omfatter alkalimetallhydrider, alkalimetallkarbonater såsom natrium eller kaliumkarbonat og fortrinnsvis kaliumkarbonat. Egnede organiske baser er l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en og tetrametylguanidin.
Egnede eksempler på eventuelle substituenter i fenylgruppen Y når denne er benzyltio eller (fenacylmetyl)tio, omfatter én eller to grupper valgt fra C^_4-alkyl, halogen og C1_4-alkoksy. Halogen omfatter jod, brom, klor og fluor, og alkyl/alkoksy-gruppene omfatter de som inneholder metyl, etyl, n- og iso-propyl. Y kan også være .difenylmetyltio, eventuelt substituert i fenylringene som definert for Y når denne er benzyltio. Y er fortrinnsvis jod eller benzyltio, mest fortrinnsvis jod.
Egnede eksempler på den utgående gruppen Q omfatter halogen, såsom klor, brom eller jod, og tosyloksy og mesyloksy.
Egnede eksempler på hydroksybeskyttende grupper (forskjellige fra acylgruppene) omfatter t-butyldimetylsilylgruppen som kan fjernes ved hjelp av 80% eddiksyre ved forhøyede temperatu-rer, rundt 90^C, eller ved behandling med tetrabutylammoniumfluo-rid i et løsemiddel, såsom tetrahydrofuran, ved omgivende temperatur.
En annen egnet beskyttende gruppe er hvori de to hydroksy-gruppene i formelen (III) (når Rx er hydroksymetyl) omsettes med 2,2-dimetoksypropan, slik at det dannes en 1,3-dioksanring. Denne gruppen kan fjernes ved syrehydrolyse.
Andre egnede beskyttende grupper omfatter substituerte benzylgrupper, såsom p_-metoksybenzyl, som kan fjernes ved behandling med 2,3-diklor-5,6-dicyanbenzokinon. Andre egnede beskyttende grupper vil være åpenbare for spesialister på dette området.
Rx og/eller Ry kan være acyloksymetyl, såsom en gruppe RC02CH2, hvori R er som definert i formelen (I). Eksempler på R omfatter metyl, etyl, n- og iso-propyl, n- og iso-, sec- og tert-butyl, fortrinnsvis metyl.
Omdannelse av Rx/Ry acyloksymetyl og hydroksymetyl kan utføres konvensjonelt som beskrevet i EP-A-141927.
Andre egnede betydninger for Rx, Ry, Rz omfatter sådanne hvori forbindelser med formelen (III) har formelen (HIA) eller
(UIB) :
hvor Rp og Rg uavhengig er hydrogen, C^- q alkyl eller fenyl, eller Rp og Rg til sammen er C4_6 polymetylen; og Rr er C^- e alkyl eller fenyl C±s alkyl, hvori eventuelle fenylgrupper eventuelt er substituert (som tidligere definert her for Y når denne er tiobenzyl).
Når forbindelsen med formelen (HIA) anvendes, har det resulterende mellomproduktet formelen (IVA):
Når forbindelsen med formelen (UIB) anvendes, har det resulterende mellomproduktet formelen (IVB):
Betydningene for Rp og Rg og Rr omfatter de betydninger som er oppført som egnet for R i formelen (I), fortrinnsvis metyl for Rp og Rg og etyl for Rr. Dessuten kan Rp og Rg sammen være C4-eller C5-polymetylen.
Mellomproduktene med formlene (IVA) og (IVB) omdannes deretter til et mellomprodukt med formelen (V):
ved henholdsvis omestring og hydrolyse/dekarboksylering, beskrevet i eksemplene nedenfor.
Et mellomprodukt med formelen (V) kan omdannes til en forbindelse med formelen (VI):
ved reduksjon, under vanlige betingelser ved bruk av f.eks. natriumborhydrid.
Det foretrekkes imidlertid at mellomproduktet med formelen (III) har formelen (III)':
for fremstilling av forbindelser med formlene (A) og (B) som definert, fordi: (i) Forbindelser med formel (III)' gir et spesielt godt N9:N7-forhold (regioselektivitet).
(ii) Det er lett å separere N9:N7-isomerene.
(iii) Det samme mellomproduktet med formelen (III)' anvendes til fremstilling av forbindelser med formelen (A) og formelen (B).
2-aminogruppen kan beskyttes f.eks. ved å bruke en benzyl-beskyttelsesgruppe, som kan fjernes ved hydrogenolyse. Den kan også beskyttes med en acylgruppe, f.eks. acetyl, som kan fjernes ved hydrolyse, eller en Schiffs base, f.eks. benzyliden, som kan fjernes ved syrehydrolyse.
Farmasøytisk akseptable salter dannes på vanlig måte.
Mellomprodukter med formelen (III), hvori Rx/Ry er beskyttet hydroksymetyl eller acyloksymetyl, kan fremstilles som beskrevet i EP-A-141927 eller ved fremgangsmåter analoge med denne.
Mellomprodukter med formelen (HIA) er kjent eller kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter, såsom den som er beskrevet i organic Syntheses Vol 60, p. 66.
Mellomprodukter med formelen (UIB) er kjent eller kan fremstilles ved analoge metoder. Forbindelsen med formelen (UIB), hvori Q er brom og Rr er etyl, kan fremstilles fra trietylmetantrikarboksylat ifølge fremgangsmåten beskrevet av H. Rapoport et al., J. Org. Chem., 44 (3492 (1979).
Mellomprodukter med formelen (II), hvori Y er jod eller en tiobenzylgruppe, kan fremstilles fra forbindelsen med formelen
(C). Når Y er jod, foregår fremstillingen ved omsetning med HJ
i en transhalogeneringsreaksjon, fortrinnsvis ved bruk av en
kosolvent, såsom aceton. Når Y eventuelt er substituert tiobenzyl, foregår fremstillingen ved omsetning med HY. Når Y er (fenacylmetyl)tio, foregår fremstillingen fra tioguanin, ved omsetning med fenacylbromid, som i eksempel 9a nedenfor.
Det ble funnet at N-9/N-7 forholdet i produktet er høyere enn det som ble oppnådd når Y i formel (II) er erstattet med klor, dvs. formel (C). Dette illustreres ved resultatene som er vist i den følgende tabell:
Tallene i venstre spalte er sådanne for eksemplene i den foreliggende oppfinnelse, og de i høyre kolonne er de tilsvarende tall når forbindelsen med formel (II) erstattes med en forbindelse med formel (C), dvs. hvor Y er klor. Konklusjonen blir at Y-verdiene for formel (II) gir et bedre N-9/N-7 forhold for alkyleringsproduktet sammenlignet med den tilsvarende alkylering ved bruk av 2-amino-6-klorpyrin (formel (C)).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
BRL 39123 og/eller BRL 42810 kan fremstilles fra mellomproduktene i eksemplene 2a), 3b), 4b), 5b), 6b), 7, 8 og 9b) ifølge fremgangsmåtene beskrevet heri.
Eksempel 1
a) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksymetylbut- l- vl)- 2- amino- 6- nodpurin
Fremstilling 1
2-acetoksymetyl-4-jodbut-l-yl-acetat (3,14 g) ble tilsatt til en omrørt oppslemming av 2-amino-6-jodpurin (2,61 g) og vannfritt kaliumkarbonat (2,08 g) i N,N-dimetylformamid (50 cm<3>) og den resulterende blanding omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. T.l.c. (5% metanoldiklormetan) viste to produkter, rf = 0,24 og 0,47; tilsvarende de N7- og N9-alkylerte purinene.
Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet vasket med N,N-dimetylformamid (50 cm<3>). Inndamping av filtratet ga et svakt farget fast stoff. Rensing via kolonnekromatografi på silisiumdioksyd (100 g) [elueringsmiddel 2,5% metanolkloroform] ga tittelforbindelsen 3,55 g (79,4%) og 0,4 g (8,9%) av den tilsvarende 7-isomeren. s.p. (for tittelforbindelsen) - 116-117^C.
% n.m.r. (D6DMS0): 5 1,90 (m, 3H, -CH2CH-), 2,0 (s, 6H, CH2-), 4,0 (d, 4H-OCH2-), 4,10 (t, 2H, -NCH2), 6,80 (brs, 2H -NH2), 8,15 (s, 1H, H-8).
Fremstilling 2
Ved bruk av ovennevnte fremgangsmåte ga 2-amino-6-jodpurin (3,8 g) og 2-acetoksymetyl-4-brombut-l-yl-acetat (4,4 g) tittelforbindelsen 5,3 g (81%), s.p. 116-117^0, og 0,5 g (11%) av det tilsvarende N-7-alkylerte purinet.
<1>H n.m.r., t.l.c. og s.p. i samsvar med tittelforbindelsen.
Fremstilling 3
En blanding av 2-amino-6-jodpurin (1,5 g), 2-acetoksymetyl-4-klorbut-l-yl-acetat (1,41 g) og vannfritt kaliumkarbonat (1,19 g) i N,N-dimetylformamid (40 cm<3>) ble omrørt ved 80°C over natten. Etter avkjøling ble den svakt gule blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Rensing via kolonnekromatografi på silisiumdioksyd (150 g) [elueringsmiddel 2% metanoldiklormetan økende til 4% metanoldiklormetan] ga tittelforbindelsen 2,08 g (81%) og 0,136 g (5,3%) av 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-jodpurin.
■'•H n.m.r., t.l.c. og s.p. i samsvar med tittelforbindelsen.
Fremstilling 4
Kaliumbromid (6,3 g) ble tilsatt til en løsning av 2-acetoksymetyl-4-metansulfonyloksybut-l-yl-acetat (10 g) i N,N-dimetylformamid (87 cm<3>) og blandingen omrørt ved 60-70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivende temperatur og 2-amino-6-jodpurin (9,1 g) og vannfritt kaliumkarbonat (7,3
g) tilsatt. Den resulterende oppslemmingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 48 timer. T.l.c. (5% metanoldiklormetan)
viste to produkter, rf = 0,24, og 0,47; tilsvarende de N-7- og N-9-alkylerte purinene.
Filtrering og inndamping av filtratet ga et svakt farget residuum som ble fordelt mellom vann (500 cm<3>) og diklormetan (500 cm<3>). Skiktene ble separert og den vandige fasen ekstrahert om igjen med diklormetan (2 x 250 cm<3>). De samlede organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi det rå produktet. Rensing via silikagelkromatografi (elueringsmiddel 2% metanoldiklormetan økende til 3% metanoldiklormetan) ga tittelforbindelsen 12,2 g (77%), s.p. 116-117°C og 0,8 g (5%) av 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-j odpurin. b) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksvmetylbut- l- yl)- 2- aminopurin.
( BRL42810)
En løsning av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-jodpurin (15,3 g) og trietylamin (3,8 cm<3>) i etanol (200 cm<3>) ble hydrogenert over 5% palladium på trekull (1,6 g, Englehard type 4573) ved 50° og 50 psi (345 kPa) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og residuet vasket med etanol (200 cm<3>). Etter inndamping av filtratet til ca. 50 cm<3> ble tilsatt vann (150 cm<3>) og diklormetan (75 cm<3>). Fasene ble skilt, og det vandige skiktet ekstrahert med diklormetan (3 x 75 cm3) . De samlede organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi det rå produktet. Omkrystallisering fra kokende butan-l-ol (30 cm<3>) ga tittelforbindelsen 9,8 g (89%) s.p. 102°C.
<1>H n.m.r. (CDC13) og t.l.c. (60:40 etylacetat:metanol) var i samsvar med tittelforbindelsen.
c) 9-( 4- hvdroksy- 3- hvdroksymetvlbut- l- yl) guanin, ( BRL 39123)
En blanding av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-aitiino-6-jodpurin (12 g) og 2M saltsyre (266 cm<3>) ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble tilsatt en løsning av natriumhydroksyd (36 g) i vann (72 cm<3>), og omrøringen fortsatt ved omgivende temperatur i 2 timer. Løsningen ble nøytralisert med konsentrert saltsyre for å felle ut produktet. Omkrystallisering fra kokende vann ga tittelforbindelsen 6,0 g (88%) s.p. 278-280°C (dec).
<X>H n.m.r. (D6DMS0): £ 1,50 (m, 1H-CH<), 1,75 (q, 2H CH2-CH), 3,45 (m, 4H, -C<H>20H), 4,05 (t, 2H, -NCH2~), 4,50 (t, 2H, -CH20H), 6,50 (brs, 2H, -NH2), 7,75 (s, 1H, H-8), 10,75 (brs, 1H,
-NHCO).
Eksempel 2
a) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksymetylbut- l- yl)- 2- amino- 6- r ffenyl-metyl) tio1purin
En blanding av 2-amino-6[(fenylmetyl)tio]purin (<x>) (20 g) , 2-acetoksymetyl-4-jodbut-l-yl-acetat (24,5 g) og kaliumkarbonat (16,3 g) i N,N-dimetylformamid (250 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur i 66 timer. T.l.c. (5% metanoldiklormetan) viste to flekker, rf 0,44, 0,74. Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet vasket med N,N-dimetylformamid (100 cm<3>). Inndamping av filtratet ga en svakt gul viskøs gummi.
Rensing via silikagelkromatografi (elueringsmiddel 5% metanoldiklormetan) ga tittelforbindelsen 30 g (87%), rf (5% metanoldiklormetan) = 0,74, som en viskøs gummi. En liten mengde av den tilsvarende N7-isomeren 2,4 g (7%) ble også isolert, rf (5% metanoldiklormetan) = 0,44.
<X>H n.m.r. (CDC13): Z 1,85 (m, 3H, -CH2-CH-), 2,05 (s, 6H, CH3), 4,10 (m, 6H, NCH2 + 0CH2-), 4,55 (s, 2H, CH2C6H5), 5,15 (brs, 2H, NH2), 7,25 (m, 3H, C6H5), 7,40 (d, 2H, C6H5), 7,65 (s, 1H, H-8).
(1) Fremstilt ved fremgangsmåten i US 3 232 938.
b) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksymetylbut- l- yl)- 2- aminopurin fBRL 42810)
Raney-nikkel (4 g) ble tilsatt til en løsning av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-[(fenylmetyl)tio)-purin (10 g) i etanol (250 cm<3>) og blandingen behandlet med hydrogen (100 psi = 690 kPa) ved 100°C i 2 timer.
Etter filtrering og vasking av residuet med etanol (250 cm<3>) ga inndamping av filtratet det rå materialet. Omkrystallisering fra butan-l-ol (10 cm<3>) ga BRL 42810, 5,1 g (70%), s.p. 102"C. Dette stoffet var overensstemmende med det som tidligere ble fremstilt.
^■H n.m.r. (CDC13) : Z 1,90 (m, 3H, -CH2CH-) , 1,00 (s, 6H, -CH3), 4,05 (d, 4H, 0CH2-), 4,10 (t, 2H, NCH2-), 5,35 (brs, 2H, NH2), 7,70 (s, 1H, H-8), 8,60 (s, 1H, H-6).
Eksempel 3
a) 2- amino- 6- r( 4- metylfenyl) metyltio] purin
En blanding av tioguanin (25 g), a-klor-p-xylen (21 g) og kaliumkarbonat (30 g) i N,N-dimetylformamid (500 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet for å gi et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra metanol (100 cm<3>) ga 25,7 g (64%) av tittelforbindelse, s.p. 240-242°C. <1->H n.m.r. (D6DMS0) : E 2,25 (s, 3H, -CH3) , 4,50 (s, 2H, SCH2-), 6,45 (brs, 2H, -NH2), 7,10 (d, 2H, C6H4-), 7,35 (d, 2H, C6H4), 7,90 (s, 1H, H-8), 12,55 (brs, 1H, >NH). b) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksymetvlbut- l- vl)- 2- amino- 6-\(4-metylfenyl) metyltio1purin
Ved bruk av den tidligere beskrevne fremgangsmåten ga 2-amino-6-[(4-metylfenyl)metyltio]purin (25 g) og 2-acetoksymetyl-4-jodbut-l-yl-acetat (29 g) tittelforbindelsen 33,3 g (79%), s.p. 102-103,,C, og 4,2 g (9,9%) av 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-1-yl)-2-amino-6-[(4-metylfenyl)metyltio]purin.
^■H n.m.r. (D<6>DMSO) av tittelforbindelsen: E 1,85 (m, 3H,
-CH2<), 2,00 (S, 6H, CH3CO-), 2,25 (s, 3H, -CH3), 4,00 (d, 4H, -OCH2), 4,10 (t, 2H, -NCH2), 4,50 (s, 2H, -SCH2), 6,60 (brs, 2H, -NH2), 7,10 (d, 2H, C6H4), 7,30 (d, 2H, C6H4), 7,95 (s, 1H, H-8). c) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksvmetylbut- l- yl)- 2- aminopurin.
( BRL42810)
Raney-nikkel (3 g) ble tilsatt til en løsning av 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-1-y1)-2-amino-6-[(4-metylfenyl)metyltio]purin (10 g) i etanol (250 cm<3>) og ^landingen behandlet med hydrogen ved 100°C og 100 psi (690 kPa) i 40 timer. Filtrering og inndamping av filtratet ga den rå forbindelsen. Omkrystallisering fra butan-l-ol (18 cm<3>) ga tittelforbindelsen 4,2 g (60%). s.p. 100-102'C.
^■H n.m.r. (CDC13) og t.l.c. (60:40 etylacetat:metanol) var i samsvar med tittelforbindelsen.
Eksempel 4
a) 2-amino-6-r( difenylmetyl) tiolpurin
En blanding av tioguanin (25 g), bromdifenylmetan (37,1 g) og kaliumkarbonat (31,1 g) i N,N-dimetylformamid (250 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur i 66 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi et kremfarget, fast stoff. Omkrystallisering fra metanol ga 24 g (48%) av tittelforbindelsen, s.p. 226-227°C.
1-H n.m.r. (D6DMSO) : E 6,35 (s, 2H, -NH2) , 6,70 (s, 1H, SCH<), 7,30 (m, 6H, C6H5-), 7,50 (d, 4H, C6<H>5~), 7,90 (s, 1H, H-8), 12,50 (brs, 1H, >N-H).
b) 9-( 4- acetoksy- 3- acetoksymetvlbut- l- yl)- 2- amino- 6-[( difenylmetyl) tio] purin
En blanding av 2-amino-6-[(difenylmetyl)tio]purin (6,7 g), 2-acetoksymetyl-4-jodbut-l-yl-acetat (7,0 g) og vannfritt kaliumkarbonat (4,14 g) i N,N-dimetylformamid (100 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet vasket med N,N-dimetylformamid (100 cm<3>). Inndamping av filtratet ga en svakt farget olje. Rensing via kolonnekromatografi på silisiumdioksyd (450 g) [elueringsmiddel 3% metanoldiklormetan] ga tittelforbindelsen 9,3 g (89%) som en viskøs gummi og 1,1 g (10,5%) av 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-[(difenylmetyl)tio]purin.
^-H n.m.r. (CDC13) av tittelforbindelsen E 1,85 (m, 3H,
-CH2CH<), 2,05 (S, 6H, CH3), 4,15 (d, 6H, -NCH2 + -0CH2-), 5,2
(S, 2H, -NH2), 6,2 (s, 1H, -SCH<), 7,25 (m, 6H, C6H5-), 7,5 (d, 4H, C6H5), 7,65 (s, 1H, H-8).
Massespektre av tittelforbindelsen: m/e 519 (m<+>), hoved-fragmentionene ved 277, 255, 199, 167 og 91.
Eksempel 5
a) 2- amino- 9-( etyl- 2. 2- dikarboetoksybutanoat- 4- Yl)- 6- r( fenyl-metyl ) tio1purin
Etyl-4-brom-2,2-dikarboetoksybutanoat (14,5 g) ble tilsatt til en omrørt oppslemming av 2-amino-6-[(fenylmetyl)til]purin (11,4 g) og vannfritt kaliumkarbonat (9,15 g) i N,N-dimetylformamid (100 cm<3>) og den resulterende blanding omrørt ved 40°C over natten. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet inndampet for å gi en svakt farget viskøs gummi. Rensing via silikagelkromatografi (elueringsmiddel diklormetan økende til 10% metanoldiklormetan) ga 11,42 g (50%) av tittelforbindelsen, s.p. 100-102°C. En andre forbindelse, 5,38 g ble identifisert som 2-amino-9-(etyl-2-karboetoksybutanoat-4-yl)-6-[(fenylmetyl)tio]-purin, s.p. 86-88°C. En blandet fraksjon inneholdende 2,15 g av de tilsvarende N7-substituerte di- og tri-karboetoksybutanoatene ble også isolert.
% n.m.r. (CDC13) av tittelforbindelsen: E 1,25 (t, 9H,
-CH3), 2,65 (t, 2H, -CH3C-), 4,25 (m, 8H, -NCH2- + -CH2CH3), 4,55 (s, 2H, -SCH2-), 5,10 (brs, 2H, -NH2), 7,25 (m, 3H, C6H5-), 7,40 (d, 2H, C6H5-), 7,609 (s, 1H, H-8). b) 2- amino- 9-( etvl- 2- karboetoksybutanoat- 4- yl)- 6- f( fenyl-metyl) tio] purin
2-amino-9-(etyl-2,2-dikarboetoksybutanoat-4-yl)-6-[(fenyl-metyl) tio] pur in (3 g) ble tilsatt til en løsning av natrium (0,4
g) i etanol (20 cm<3>) og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 15 minutter. T.l.c. (2% metanoldiklormetan), 1 flekk rf
0,40. Løsningen ble nøytralisert med 2M saltsyre, og vann (100 cm<3>) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2
x 50 cm<3>) og ekstraktet tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og inndamping av filtratet ga det rå stoffet. Rensing via kolonnekromatografi på silikagel (40 g) [elueringsmiddel diklormetan økende til 5% metanoldiklormetan] ga tittelforbindelsen 1,2 g (46,5%) som en viskøs gummi som langsomt krystalliserte ved henstand ved omgivende temperatur, s.p. 86-88°C.
<1->H n.m.r. (CDC13) : E 1,25 (t, 6H, CH3) , 2,30 (m, 2H, CHCH2-), 3,20 (6, 1H, CCHC), 4,00 (m, 6H, -NCH2 + -CH2CH3), 4,40 (s, 2H, SCH2-), 5,50 (brs, 2H, -NH2), 7,10 (q, 3H, C6H5), 7,25 (d, 2H, <C>6H5-), 2,50 (s, 1H, H-8).
Eksempel 6
a) 2- amino- 9- fetyl- 2. 2- dikarboetoksybutanoat- 4- vl)- 6- iodpurin
En blanding av 2-amino-6-jodpurin (10 g), etyl—4-brom-2, 2-dikarboetoksybutanoat (13 g) og vannfritt kaliumkarbonat (8,0 g) i N,N-dimetylformamid (150 cm<3>) ble omrørt ved 40<0>C over natten. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å etterlate
et svakt gult fast stoff. Det faste stoffet ble løst i 2% metanoldiklormetan og kolonnekromatografert på silikagel (200 g)
[elueringsmiddel = 2% metanoldiklormetan] for å gi tittelforbindelsen 13,8 g (69,4%) og 1,5 g (7,5%) av 2-amino-7-(etyl-2,2-dikarboetoksybutanoat-4-yl)-6-jodpurin.
s.p. (for tittelforbindelsen) 99-102'C.
<X>H n.m.r. (D<6->DMSO) av tittelforbindelsen: £ 1,20 (t, 9H,
-CH2CH3), 2,60 (t, 2H, -CH2C-), 4,15 (q, 6H, -CH2CH3), 4,50 (t, 2H, N-CH2), 6,80 (brs, 2H, -NH2), 8,00 (s, 1H, H-8). b) 2- amino- 9-( etyl- 2. 2- dikarboetoksvbutanoat- 4- yl) purin
En blanding av 2-amino-9-(etyl-2,2-dikarboetoksybutanoat-4-yl)-6-jodpurin (85 g), trietylamin (25,25 cm<3>) og 5% palladium på trekull (10 g) i etanol (1 500 cm<3>) ble hydrogenert ved 100 psi (690 kPa) og 50°C i 2 timer. T.l.c. (10% metanolkloroform) viste én flekk, rf = 0,40. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet inndampet for å etterlate et fast stoff. Det faste stoffet ble løst i vann (1000 cm<3>) og ekstrahert med kloroform (3 x 500 cm<3>). De organiske ekstraktene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og inndampet for å gi tittelforbindelsen 62,2 g (96%) som en olje som krystalliserte ved henstand.
<3->H n.m.r. (D<6> -DMSO): 1,20 (t, 9H, -CH2CH3), 2,65 (t, 2H,
-CH2C-), 4,15 (q, 6H, -CH2CH3), 4,35 (t, 2H, N-CH2), 6,50 (brs, 2H, -NH2), 7,95 (s, 1H, H-8), 8,65 (s, 1H, H-6). Eksempel 7 2- amino- 9- r 1-( 2. 2- dimetyl- l, 3- dioksan- 4. 6- dion- 5- yl)-eth-2-yll-6- f( fenylmetyl) tio1purin
En blanding av 2-amino-6-[(fenylmetyl)tio]purin (1,0 g), 2,2-dimetyl-l,3-dioksaspiro[2,5]oktan-4,6-dion (0,7 g) og kaliumkarbonat (1,0 g) i torr N,N-dimetylformamid (10 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. T.l.c. (20% metanoldiklormetan) viste to produkter, rf = 0,3 og 0,1, tilsvarende henholdsvis kaliumsalter av tittelforbindelsen og N-7-isomeren. Proton n.m.r. indisier antydet et produktforhold på 2,7:1.
Residuet ble løst i vann, surgjort til pH 4 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 cm<3>). De organiske skiktene ble slått sammen, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet for å gi et gult, fast stoff.
Rensing ved kolonnekromatografi på silikagel [elueringsmiddel = 5% metanoldiklormetan] ga tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra kokende etylacetat (0,2 g, 12%).
<1->H n.m.r. (D<6> -DMSO) : £ 1,68 (s, 3H, -CH3) , 1,83 (s, 3H, -CH3), 2,39 (m, 2H, H-2'), 4,26 (m, 2H, H-l'), 4,50 (m, 1H, H-3'), 4,56 (s, 2H, -CH2CC6H5), 6,54 (brs, 2H, -NH2). 7,19-7,49 (m, 5H, -COH5), 7,95 (s, 1H, H-8).
<C>20<H>21N5O4S krever: C 56,19; H 4,95; N 16,38%
funnet: C 55,97; H 4,94; N 16,04%
Eksempel 8
Kaliumsaltet av 2- amino- 6- iod- 9- ri-( 2. 2- dimetyl- l. 3- dioksan- 4. 6-dion- 5- yl) eth- 2- yl] purin
En blanding av 2-amino-6-jodpurin (1,3 g), 2,2-dimetyl-l,3-dioksaspiro[2,5]oktan-4,6-dion (0,85 g) og kaliumkarbonat (1,2 g) i N,N-dimetylformamid (20 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert og løsemiddelet fordampet. Proton n.m.r. spektroskopi antydet en blanding av tittelforbindelsen og kaliumsaltet av 2-amino-6-jod-7-[l-(2,2-dimetyl-l ,3-dioksan-4 ,6-dion-5-yl) eth-2-yl]purin i forholdet 2,8:1.
^■H n.m.r. (D<6->DMS0) av tittelforbindelsen: E 1,40 (s, 6H, -CH3), 2,64 (t, 2H, H-2<7>), 4,04 (t, 2H, H-l<7>), 6,75 (brs, 2H, -NH2), 7,96 (s, 1H, H-8).
Eksempel 9
a) 2- amino- 6- r( fenacylmetyl) tio] purin
En blanding av tioguanin (8,36 g), fenacylbromid (9,95 g)
og kaliumkarbonat (7,60 g) i N,N-dimetylformamid (100 cm<3>) ble omrørt ved omgivende temperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi et kremfarget, fast stoff. Omkrystallisering fra kokende metanol (100 cm<3>) ga 10,3
g (72,2%) av tittelforbindelsen, s.p. 204-205°C.
% n.m.r. (D6DMS0): Z 5,10 (s, 2H, -SCH2), 6,30 (s, 2H, - NH2), 7,65 (t, 2H, CC6H5-), 7,80 (m, 1H, C6H5-), 8,05 (s, 1H, H-8), 8,20 (d, 2H, C6H5-).
Massespektrum av tittelforbindelsen m/p 285 (m<+>), hoved-fragmentioner ved 253, 225, 180, 134, 105 og 77.
b) 9-(( 4- acetoksy- 3- acetoksvmetylbut- l- yl)- 2- amino- 6- r ffena-cylmetvl) tio1purin
Ved bruk av den tidligere beskrevne fremgangsmåten, ga 2-amino-6-[(fenacylmetyl)tio]purin (5,71 g) og 2-acetoksymetyl-4-jodbut-l-yl-acetat (6,93 g) tittelforbindelsen 7,3 g (77,4%) s.p. 130-131°C og 0,7 g (7,4%) av 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylbut-l-yl)-2-amino-6-[(fenacylmetyl)tio]purin.
^-H n.m.r. (CDC13) av tittelforbindelsen: 1,90 (m, 3H,
-CH2CH<), 2,10 (s, 6H, CH3C0), 4,15 (m, 6H, -NCH2 + -0CH2<), 4,70
(bs, 4H, -NH2 + -SCH2-), 7,55 (m, 3H, C6H5-), 7,65 (s, 1H, H-8), 8,10 (d, 2H, C6H5-).
Massespektre av tittelforbindelsen: m/e 471 (m<+>), hoved-fragmentioner ved 439, 411, 366, 294, 180, 105 og 77.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvori X er hydrogen eller hydroksy, og Ra og Rj-, uavhengig er hydrogen eller en gruppe RCO-, hvor R er fenyl eller C^-Cig alkyl,
karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å omsette en forbindelse med formelen (II):
hvori aminogruppen alternativt er beskyttet, Y er jod, alternativt substituert benzyltio eller (fenacylmetyl)tio, med en forbindelse med formelen (III):
hvori Q er en utgående gruppe, Rx og Ry er beskyttet hydroksymetyl eller acyloksymetyl, eller grupper som kan omdannes til hydroksymetyl eller acyloksymetyl; og Rz er hydrogen eller en gruppe som kan omdannes til dette; og deretter omdanning av Y til X lik hydroksy ved hjelp av hydrolyse, eller til X lik hydrogen ved hjelp av reduksjon; omdanning av Rx og Ry når de er forskjellige fra hydroksymetyl eller acyloksymetyl, til hydroksymetyl eller acyloksymetyl, eventuelt omdanning av Rx/Ry hydroksymetyl til acyloksymetyl eller vice versa, avbeskyttelse av 2-aminogruppen om nødvendig og omdanning av Rz, (når den er forskjellig fra hydrogen) til hydrogen; og eventuelt dannelse av et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori forbindelsen med formelen (III) har formelen (III)':
karakterisert ved at Q er som definert i krav 1.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene .1 eller 2 , karakterisert ved at Y er jod.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Q er halogen, tosyloksy eller mesyloksy.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888817607A GB8817607D0 (en) | 1988-07-23 | 1988-07-23 | Novel process |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO892998D0 NO892998D0 (no) | 1989-07-21 |
NO892998L NO892998L (no) | 1990-01-24 |
NO169008B true NO169008B (no) | 1992-01-20 |
NO169008C NO169008C (no) | 1992-04-29 |
Family
ID=10641009
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO892998A NO169008C (no) | 1988-07-23 | 1989-07-21 | Fremgangsmaate til fremstilling av purinderivater |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5017701A (no) |
EP (1) | EP0352953B1 (no) |
JP (1) | JP2856773B2 (no) |
KR (1) | KR0137468B1 (no) |
AT (1) | ATE198479T1 (no) |
AU (1) | AU623667B2 (no) |
DE (1) | DE68929277T2 (no) |
DK (1) | DK171991B1 (no) |
ES (1) | ES2153343T3 (no) |
FI (1) | FI893535A (no) |
GB (1) | GB8817607D0 (no) |
HK (1) | HK1012355A1 (no) |
HU (1) | HU204829B (no) |
MA (1) | MA21601A1 (no) |
NO (1) | NO169008C (no) |
NZ (1) | NZ230026A (no) |
PL (1) | PL161207B1 (no) |
PT (1) | PT91247B (no) |
ZA (1) | ZA895567B (no) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
US5175288A (en) * | 1987-08-01 | 1992-12-29 | Beecham Group P.L.C. | Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof |
GB8822236D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Beecham Group Plc | Chemical process |
GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
DE4020481A1 (de) * | 1990-06-27 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von substituierten acyclischen nukleosiden und dabei auftretende zwischenprodukte |
CA2076886C (en) * | 1991-11-22 | 2002-06-11 | Masami Igi | Method for production of 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor |
US5874578A (en) * | 1992-07-13 | 1999-02-23 | Bristol-Myers Squibb | Process for preparing guanine-containing antiviral agents and purinyl salts useful in such process |
GB9407698D0 (en) | 1994-04-19 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
JP3241994B2 (ja) * | 1995-07-03 | 2001-12-25 | 株式会社荏原製作所 | 水中モータ及び防水コネクタ |
GB9615275D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
PT102030B (pt) * | 1996-07-20 | 1999-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Processo para a apreparacao dos compostos penciclovir ou famciclovir que sao utesi como agentes antivirais |
GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
EP0827960A1 (en) | 1996-09-10 | 1998-03-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing purine derivatives |
GB9807114D0 (en) * | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9807116D0 (en) | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
EP1352910A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-15 | Grünenthal GmbH | New analogs of nitrobenzylthioinosine |
US20040097528A1 (en) * | 2002-08-26 | 2004-05-20 | Ben-Zion Dolitzky | Crystalline solid famciclovir forms I, II, III and preparation thereof |
EP1678168B1 (en) * | 2003-10-24 | 2012-07-11 | Exelixis, Inc. | P70s6 kinase modulators and method of use |
TW200613304A (en) * | 2004-05-18 | 2006-05-01 | Teva Pharma | Drying process for preparing crystalline solid famciclovir |
EP1612210B1 (en) * | 2004-06-29 | 2007-09-26 | Grünenthal GmbH | New analogs of nitrobenzylthioinosine |
KR100618232B1 (ko) * | 2004-09-22 | 2006-09-04 | 한미약품 주식회사 | 팜시클로버의 제조방법 |
GB2426247A (en) | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4347185A (en) * | 1980-10-20 | 1982-08-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes for preparing 5-benzoyl-7-halo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids |
US4347187A (en) * | 1980-10-20 | 1982-08-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 5-aroyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids and novel intermediates therein |
AU577303B2 (en) * | 1983-08-18 | 1988-09-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | 9-substituted-2-amino purines |
EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
US4845084A (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them |
EP0182024B1 (en) * | 1984-09-20 | 1991-04-03 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
DE3855774T2 (de) * | 1987-08-01 | 1997-06-12 | Beecham Group Plc | Purinverbindungen und ihre Herstellung |
GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
-
1988
- 1988-07-23 GB GB888817607A patent/GB8817607D0/en active Pending
-
1989
- 1989-07-18 DE DE68929277T patent/DE68929277T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 EP EP89307271A patent/EP0352953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 ES ES89307271T patent/ES2153343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 AT AT89307271T patent/ATE198479T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 AU AU38822/89A patent/AU623667B2/en not_active Expired
- 1989-07-21 FI FI893535A patent/FI893535A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-07-21 PT PT91247A patent/PT91247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 ZA ZA895567A patent/ZA895567B/xx unknown
- 1989-07-21 DK DK362689A patent/DK171991B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 HU HU893709A patent/HU204829B/hu unknown
- 1989-07-21 NZ NZ230026A patent/NZ230026A/xx unknown
- 1989-07-21 JP JP1190386A patent/JP2856773B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 NO NO892998A patent/NO169008C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 US US07/383,859 patent/US5017701A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 PL PL1989280709A patent/PL161207B1/pl unknown
- 1989-07-21 MA MA21853A patent/MA21601A1/fr unknown
- 1989-07-22 KR KR1019890010404A patent/KR0137468B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-15 HK HK98113475A patent/HK1012355A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT91247A (pt) | 1990-02-08 |
FI893535A0 (fi) | 1989-07-21 |
EP0352953B1 (en) | 2001-01-03 |
NO892998L (no) | 1990-01-24 |
DK362689A (da) | 1990-01-24 |
HU204829B (en) | 1992-02-28 |
HK1012355A1 (en) | 1999-07-30 |
US5017701A (en) | 1991-05-21 |
NZ230026A (en) | 1992-11-25 |
FI893535A (fi) | 1990-01-24 |
JPH0259583A (ja) | 1990-02-28 |
PL161207B1 (en) | 1993-06-30 |
EP0352953A2 (en) | 1990-01-31 |
GB8817607D0 (en) | 1988-09-01 |
DE68929277D1 (de) | 2001-02-08 |
MA21601A1 (fr) | 1990-04-01 |
DE68929277T2 (de) | 2001-08-23 |
AU623667B2 (en) | 1992-05-21 |
EP0352953A3 (en) | 1991-10-23 |
ZA895567B (en) | 1990-07-25 |
DK362689D0 (da) | 1989-07-21 |
ES2153343T3 (es) | 2001-03-01 |
HUT50820A (en) | 1990-03-28 |
ATE198479T1 (de) | 2001-01-15 |
KR910002856A (ko) | 1991-02-26 |
JP2856773B2 (ja) | 1999-02-10 |
NO169008C (no) | 1992-04-29 |
KR0137468B1 (ko) | 1998-06-01 |
PT91247B (pt) | 1995-05-04 |
AU3882289A (en) | 1990-01-25 |
NO892998D0 (no) | 1989-07-21 |
DK171991B1 (da) | 1997-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO169008B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av purinderivater | |
US5138057A (en) | Chemical process for the preparation of purine derivatives | |
HU176730B (en) | Process for producing 9-substituted-purine derivatives and salts | |
US6849734B2 (en) | Intermediates useful for preparing 4,6-diaminopyrido[5,4-d]pyrimidines | |
EP1636231B1 (en) | Methods for preparing 9-[4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)but-1-yl]-2-aminopurine using a compound of 2-amino-9-(2-substituted ethyl)purines | |
EP0302644B1 (en) | Purine compounds and their preparation | |
KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
EP0420559B1 (en) | Process for the preparation of purine compounds | |
Nishitani et al. | Synthesis of 2-(pyrimidin-1-yl)-and 2-(purin-9-yl)-2-amino acids | |
EP0289992B1 (en) | Process for preparing purine derivates | |
EP0298601A1 (en) | 6-Deoxy guanine derivatives and pyrimidine intermediates | |
US4286093A (en) | 9-Cyclohexyl-2-alkoxy-9H-adenine process | |
JPS5982366A (ja) | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 | |
US5175288A (en) | Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof | |
Neporozhneva et al. | Reactions of Adenine and Its N-Exo Substituted Analogues with Phenyl Glycidyl Ether | |
Shealy et al. | Acidic Cleavage of Amino [1, 2, 5] thiadiazolo [3, 4-d]-and-v-triazolo [4, 5-d] pyrimidines to 1, 2, 5-Thiadiazole-1 and v-Triazolecarboxamidines2 | |
SE436423B (sv) | Forfarande for framstellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |