PL161207B1

PL161207B1 - Method of obtaining purine derivatives

Info

Publication number: PL161207B1
Application number: PL1989280709A
Authority: PL
Priority date: 1988-07-23
Filing date: 1989-07-21
Publication date: 1993-06-30
Also published as: PT91247A; FI893535A0; EP0352953B1; NO892998L; DK362689A; HU204829B; HK1012355A1; US5017701A; NZ230026A; FI893535A; JPH0259583A; EP0352953A2; GB8817607D0; DE68929277D1; MA21601A1; DE68929277T2; AU623667B2; EP0352953A3; ZA895567B; DK362689D0

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych puryny o działaniu orzeciuwirusowym.

Patenty europejskie nr 1A1 927 i 182 02A (Beecham Group p.l.c.) opisują między innymi związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a R_g i R& niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę RCO-, w której R oznacza grupę fenylową lub C^-jgalkilową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Związki o wzorze 7 i wzorze 8, w których X oznacza OH, a R_g i R^ razem oznaczają atomy wodoru (BRL 39 123) i X oznacza atom wodoru, a R_g i Rp razem oznaczają grupy acetylową (BRL 42 810) są szczególnie interesujące jako potencjalne środki przeciwwirusowe.

Znany sposób wytwarzania powyższych związków polega na reakcji 2-aminl-6-chlorlpuryny o wzorze 9 ze związkiem o wzorze 10, w którym Rc i Rp niezależnie oznaczają grupy acylowe lub hydroksylowe grupy ochronnej, a Z oznacza grupę odizczepiaaną, taką jak chlorowiec, np. chlor, brom, jod, po czym grupę 6-chlon przeprowadza się w grupę hydroksylową na drodze hydrolizy albo w atom wodoru na drodze redukcji.

Wada tego procesu polega na zastosowaniu związku o wzorze 9 wpływającego na mieszaninę otrzymywanych produktów, to znaczy, że gdy łańcuch boczny jest przyłączony w położeniu N-9 występuje niepożądany produkt uboczny, w którym łańcuch boczny jest przyłączony w położeniu N-7. Wpływa to na niską wydajność żądanego N-9 produktu.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że jeżeli grupę ć-chloro w związku o wzorze 9 zastąpi się atomem jodu, grupą benzylo^o lub (fenαcyalmatyll)til to stosunek wytworzonego produktu N-9 do produktu N-7 wzrasta z otrzymaniem lepszej wydajności wytwarzania związku o wzorze 1.

161 207

Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym grupa aminowa jest ewentualnie ochroniona, a Y oznacza atom jodu, ewentualnie podstawioną grupę benzylotio lub (fenacylometylo)tio, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym Q oznacza grupę odszczepialną, R, i R, oznacza ochronioną grupę hydroksymetylową lub acyloksymetylową x y albo grupę zdolną do konwersji w hydroksymetylową lub acyloksymetylową, a R_z oznacza atom wodoru lub grupę zdolną do konwersji v ten atom, po czym przeprowadza się podstawnik Y w X oznaczający grupę hydroksylową na drodze hydrolizy albo w X oznaczający atom wodoru na drodze redukcji; przeprowadza się R w R jeżeli ma znaczenie inne niż grupa hydroksymetylową lub x ^y acyloksymetylową w grupę hydroksymetylową lub acyloksymetylową, ewentualnie przeprowadza się

R_x/R_y oznaczające grupę hydroksymetylową w grupę acyloksymetylową lub odwrotnie, usuwa grupę ^{x y} ochronną grupy 2-aminowej i przeprowadza R? (jeżeli ma inne znaczenie niż atom wodoru) w atom wodoru i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Związek przejściowy o wzorze 11 wytworzony w tej reakcji jest nowy.

Reakcję w sposobie według wynalazku prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie , dimetylosulfotlenku lub acetonitrylu, korzystnie dimetyloformamidzie, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, w temperaturze od 0*C do wrzenia rozpuszczalnika, zazwyczaj 30 - 40'C. Jako nieorganiczną zasadę stosuje się np. wodorek metali alkalicznych, węglan metali alkalicznych, taki jak węglan sodu lub potasu, a korzystnie węglan potasu, a jako organiczną zasadę stosuje się 1,8-diazabicyklo[5.4.0.Jundek-7-en i tetrametyloguanidynę.

Przykładem odpowiednich podstawników grupy fenylowej gdy Y oznacza grupę benzylotio lub (fenacylometylo)tio są jedna lub dwie grupy C^^alkilowe, Cj_^alkoksylowe albo jeden lub dwa atomy chlorowca. Atomy chlorowca obejmują jod, brom, chlor i fluor, a grupy alkilo/alkoksylowe obejmują grupy metylową, etylową, n- i izo-propylowe. Podstawnik Y może oznaczać grupę difenylometylotio ewentualnie podstawioną w pierścieniu/pierścieniach fenylowych jak określono dla Y oznaczającego grupę benzylotio. Podstawnik Y korzystnie oznacza atom jodu lub grupę benzylotio, najkorzystniej atom jodu.

Przykładem grupy odszczepialnej Q jest atom chlorowca, taki jak chloru, bromu lub jodu, oraz grupa tozyloksylowa i mezyloksylowa. Przykładem grup ochronnych hydroksylowych (innych niż grupy acylowe) są grupa tert-butylodimetylosililowa usuwalna 00% kwasem octowym w podwyższonej temperaturze, tj. około 90°C, albo przez działanie fluorkiem tetrabutyloamonowym w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze pokojowej.

Inną odpowiednią grupą ochronną, jest przypadek, gdy dwie grupy hydroksylowe ue wzorze 3 (Rx oznacza grupę hydroksymetylową) poddane są reakcji z 2,2-dimetoksypropanem z wytworzeniem pierścienia 1,3-dioksanu. Grupę tę można usunąć na drodze hydrolizy kwasowej.

Innymi odpouiednimi grupami ochronnymi są podstawione grupy benzylowe, takie jak p-metoksybenzylowa usuwana działaniem 2,3-dichloro-5,6-dicyjanobenzochinonu.

Inne odpowiednie grupy ochronne są znane w tej dziedzinie.

Podstawnik R* i/lub R^ może oznaczać grupę acyloksymetylową, taką jak RCO^CH?, w której R ma znaczenie podane przy omówieniu wzoru 1. Przykładami R są grupy metylowa, etylowa, n- i izopropylowa, n- i lzo-, sek- i tert-butylowa, korzystnie metylowa. Interkonwersję R /R, acyloksymetylową i hydroksymetylową przeprowadza się zazwyczaj według patentu europejskiego nr 141 927.

Inne odpowiednie grupy R , R i R_ związku o wzorze 3 przedstawiają wzory 4 i 5, w któ^{x y} z rych Rp i Rp niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę Cj ^alkilową lub fenylową albo R, i R_qrazem tworzą grupę C^^polime tylenową, a R oznacza grupę C^^alkilową iub fenylo C , ^alkiIową, przy czym każda z reszt fenylowych może być podstawiona jak określono powyżej dla Y tiobenzylowej. Jeżeli jako substrat stosuje się związek o wzorze 4 wówczas otrzymuje się przejściowy związek o wzorze 12. Natomiast jeżeli stosuje się związek o wzorze 5 wówczas otrzymuje się związek przejściowy o wzorze 13.

161 207

Odpowiednie określenia podstawników R_p, R_q i R_f są podane dla R we wzorze 1, a korzystnie oznaczają one grupę metylową dla Rp i R_q, a etylową dla R^ Ponadto, Rp i R_q razem mogą tworzyć grupą polimetylenową.

Związki przejściowe o wzorze 12 i 13 można przekształcić w związki pośrednie o wzorze 14 na drodze transesteryfikacji i odpowiednio hydrolizy/dekarboksylacji jak opisano poniżej w przykładach. Związki przejściowe o wzorze 14 przeprowadza się w związki o wzorze 15 na drodze redukcji w znanych warunkach, np. działaniem borowodorku sodu.

Jako związek o wzorze 3 stosuje się korzystnie związek o wzorze 6 z wytworzeniem związku o wzorze 7 i 6, ponieważ:

1. związki o wzorze 6 dają szczególnie dobrą wydajność stosunku produktu N-9 : N-7 (regio selektywność),

2. łatwo rozdziela się izomery N-9 : N-7,

3. ten sam związek wyjściowy 6 stosuje się do wytwarzania związku o wzorze 7 i związku o wzorze Θ.

Grupa 2-aminowa może być ochroniona, np. z zastosowaniem benzylowej grupy ochronnej usuwanej na drodze hydrogenolizy, albo grupy acylowej, takiej jak acetylowa, usuwalna na drodze hydrolizy, albo grupy benzylidenowej, usuwalnej zasadą Schiffa np. hydrolizy kwasowej).

Związek wyjściowy o wzorze 3, w którym R /R oznacza ochronioną grupę hydroksymetyIową x ^y lub acyloksymetylową wytwrza się jak opisano w europejskim patencie nr 141 927 lub metodami analogicznymi.

Związki wyjściowe o wzorze 4 są znane lub wytwarza się je metodami, np. opisanymi w Organie Syntheses część 60, str. 66. Związki o wzorze 5 są znane lub wytwarza się je metodami analogicznymi do znanych, np. związek o wzorze 5, w którym Q oznacza atom bromu, a Rf oznacza grupę metylową wytwarza się z metanotrikarboksylanu trietylu jak opisano w J. Org. Chem. przez H. Rapoporta i współpracowników, 44, 3492 (1979). Związki wyjściowe o wzorze 2, w którym Y oznacza atom jodu lub grupę tiobenzylową wytwarza się ze związku o wzorze 9. Jeżeli Y oznacza atom jodu, to wytwarzanie prowadzi się reakcją z HJ przez transhalogenowanie, korzystnie z zastosowaniem współ rozpuszczalnika, takiego jak aceton. Jeżeli Y oznacza grupę ewentualnie podstawioną tiobenzylową to wytwarzanie prowadzi się na drodze reakcji z HY. Jeżeli Y oznacza grupę (fenacylometylo)tio to wychodzi się z tioguaniny przez reakcję z bromkiem fenacylu jak opisano w przykładzie VIII poniżej.

BRL 39123 i/lub BRL 42810 wytwarza się ze związków przykładu Ila, Illb, IVb, Vb, VIb, VII, VIII i IXb metodami opisanymi poniżej.

W celu przedstawienia zalet sposobu według wynalazku w porównaniu do znanego sposobu przeprowadzono reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3. Reakcję prowadzono według przykładów przedstawionych w poniższej tablicy. W tablicy tej zestawiono otrzymane wyniki ilustrujące stosunek związków N-9/N-7 w otrzymanym produkcie.

Tabela

Reakcja według przykładu nr	Związek o wzorze 2	Związek o wzorze 9
la) Synteza 1	8,9:1	5,0:1
Synteza 2	10,6:1	5,0:1
Synteza 3	15,3:1	5,9:1
Ila)	12,4:1	5,0:1
11 Ib)	8,0:1	5,0:1
IVb)	8,5:1	5,0:1

161 207

Na podstawie powyższych danych należy stwierdzić, że wartość Y zastrzeżona dla zastosowania związków o wzorze 2 w sposobie według wynalazku ma zasadnicze znaczenie dla uzyskania doskonałego stosunku związków N-9/N-7 w produkcji reakcji w porównaniu do zastosowania 2-amino-6-chlorpuryny o wzorze 9 stosowanej w znanym sposobie.

Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku.

Przykład I. a) 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylobut-l-ylo)-2-amino-6-jodopuryna o wzorze 16.

Synteza 1. Do mieszaniny zawiesiny 2,61 g 2-amino-ć-jodopuryny i 2,08 g bezwodnego węglanu ^potasu w ⁵⁰ cm? N^,N-dime^tyloformamidu ^do^da^je się 3,14 g octanu 2-acetoksyme'tyl^o-4-jo^do^but-1-ylu i miesza w temperaturze pokojowej w czasie 18 h. Analiza T.l.c. (chromatografią cienkowarstwową) w 5% dichlorometanie metanolu wykazuje dwa produkty rf - 0,24 i 0,47 odpowiadające N-7 i Ν-9-alkilowanej purynie.

Mieszanin^ę rea^kc^yjn^ą s^ącz^y si^ a ^pozosta^ło^{ść p}rzem^ywa ⁵⁰ cm? ^N,N-dime^tylo^formamidu. Po odparowaniu przesączu otrzymuje się substancję stałą blado zabarwioną.

Po oczyszczeniu chromatografią na żelu krzemionkowym (100 g) (eluant 2,5% metanol-chloroform) otrzymuje się 3,55 g (79,4¾) związku tytułowego i 0,4 g (8,9%) odpowiadającego 7-izomeru. Temperatura topnienia związku tytułowego 116 - 117°C.

^ΧΗ n.m.r. (D^fDMS0): (Tl^,90 (1^ 3^ -C^CH-L 2^,0 (s, 6^ CH^j-)^, 4^,0 (d, 4H-0CH2-)^, 4^,10 (j 2^ -NCH2), 6,80 (brs, 2H, -NH_?), 8,15 (s, 1H, H -8).

Synteza 2. Postępując w sposób opisany powyżej z 3,8 g 2-amino-6-jodopuryny i 4,4 g octanu 2-acetoksy-4-bromobut-l-ylu otrzymuje się 5,3 g związku tytułowego (Bl%) o temperaturze topnienia 116 - 117'C i 0,5 g (11%) odpowiadającej Ν-7-alkilowej puryny.

Dane ?H n.m.r., t.l.c. i temperatura topnienia potwierdzają związek tytułowy.

Synteza 3 . Mieszaninę 1,5 g 2-amino-6-jodopuryny, 1,41 g octanu 2-acetoksymetylo-4-chloro-M-l-ylu i ^1,19 g bezwodne^go w^ęglanu ^po^tasu w ⁴⁰ en? ^{N ,N}-^dime^tylo^formami^du miesza się w temperaturze 80‘C przez noc. Po ochłodzeniu mieszaninę barwy blado żółtej sączy się i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczaniu chromatografią kolumnową na krzemionce (150 g) (eluant 2% metanol-dichlorometan do 4% metanol-dichlorometan) otrzymuje się 2,08 g (81%) związku tytułowego i 0,136 g (5,3%) 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylobut-l-ylo)-2-amino-6-jodopuryny.

Synteza 4. Do roztworu 10 g octanu 2-acetoksymetylo-4-metanosulfonyloksybut-l-ylu w ⁸⁷ cni? ^N,N-^dime^tylo^formamidu doda^je się ^{6,3 g} iiromku ^potasu^, miesza 2 ^h u ^tempera^turze ⁶⁰ 70‘C, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i dodaje 9,1 g 2-amino-ć-jodopuryny i 7,3 g bezwodnego węglanu potasu. Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 48 h. Dane T.l.c. (5% metanol-dichlorometan) wskazują na dwa produkty rf = 0,24 i 0,47 odpowiadające N-7 i N-9 alkilowanej purynie.

Po przesączeniu i odparowaniu przesączu otrzymuje się jasnozabarwioną resztę, którą eks^tra^hu^je się ⁵⁰⁰ cm? wo^dy i ⁵⁰⁰ cin? dichlorometanu. Warstw^y oddzieH si^ę i wars^twę wo^dną pow^tórnie e^kstra^hu^je ⁽2 x ²⁵⁰ cm?) dic^hlorometanem. ^Połączone eksUaldy or^ganiczⁿe suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje z otrzymaniem surowego produktu. Po oczyszczeniu chromatografią na żelu krzemionkowym (eluant 2% metanol-dichlorometan zwiększony do 3% metanol-dichlorometan) otrzymuje się 12,2 g (77%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 116 117°C i 0,8 g (5%) 7-(4-acetoksy-3-acetoksy-mety 1obut-1-ylo)-2-amino-6-jodopuryny.

b) 9-(4-acetoksy-3-acetoksymety1obut-1-ylo)-2-aminopuryna (BRL 42810) o wzorze 17.

Rozpór ^15,3 g 9-⁽4-acetoksy-3-acetoks^yme^tylo^bu^t-l-^yloj2-amino-⁶-^jodopuryⁿy ^{i 3,8 c}m tneetaloamin^y w ²⁰⁰ cin? etanol udodorrna się na ^1,6 g 5% paHadu na wę^glu ^(typu E^ngelhard

4573) w temperaturze 50°C w czasie 4 h pod ciśnieniem 3445 · 10 Pa. Mieszaninę sączy się i ^przem^ywa ²⁰⁰ cm? etanolu po odparowaniu ^przes^ączu do okuło ⁵⁰ cm? ^doda^je się ¹⁵⁰ cm wo^dy i

161 207 ⁷⁵ cm dichlorometanu. Fazy rozdziela się. Fazę wodną ekstrahuje się 3 x ⁷⁵ cm² dichlorometanu.

Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje z otrzymaniem surowego p^roduktu. Po re^kr^ys^ta^lizac^ji z ³⁰ cni wrz^ące^go butand-olu o^trz^ymu^je si^ę 9,8 g (89¾) zw^iązku tyłułowego o temperaturze topnienia 102°C.

Oane n.m.r. i t.l.c. (60 : 40 octan etylu : metanolu) potwierdzają związek tytułowy, c) 9-(4-hydroksy-3-hydroksymety1obut — 1- — lojgganmna (BRL 39 123) o wzorze 18.

^Mieszaninę l^{2 g 9}-⁽⁴—αcetoks^y — 3—αcetoks^ymet^ll.o^bu^t-^l-^yl.o⁾-²-αmino-⁶-.Jo^do^plry^dyn^y i ²⁶⁶ cm²

M kwasu solnego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 3 li. Po ochło^dzeniu ^doda^je si^ę rozpór ^{36 g} wodorodenku sodu w ⁷² cm² wod^y i miesza ^w tem^pera^turze ^po^ko^jowej w czasie 2 h. Roztwór zobojętnia się stężonym kwasem solnym z wytrąceniem produktu. Po rekrystalizacji z wrzącej wody otrzymuje się 6,0 g (88¾) tytułowego produktu o temperaturze topnienia 278 - 280°C (rozkład).

*H n.m.r. (D6DMS0): 1,50 (m, 1H, -CH) . 1,75 (q, 2H, CH₂-CH), 3,45 (m, 4H, -CH₂0H), 4,05 (t, 2H, -NCH_Z-), 4,50 (t, 2H, -CH20H), 6,50 (brs, 2H, -N^), 7,75 (s, 1H, H-8), 10,75 (brs, 1H, -NHCO).

Przykład II. a) 9-(4—αcetoksl-3-αcetoksymetylobut-l-y0o)—2—αmino-6£(fenylo— metylo)tiojpuryna o wzorze 19.

Mieszaninę 20 g 2-amino-6 [(fenyOometllo)tioJpuryny (1), 24,5 g octanu 2-acetoksymetylo-4— jodo-^l—^ylu i ^16,3 g wę^g°.anu ^potasu w ²⁵⁰ cm² N^,N-^dimet^yloformamidu miesza si^ę w ^tem^pera^turze pokojowej w czasie 66 h. (1) Otrzymanej według patentu USA nr 3 232 938. Dane T.l.c. (5¾ metanol-dichlorometan) wskazują dwie plamy o rf = 0,44 i 0,74.

^Mieszanⁱnę s^ącz^y się i pozos^łość ^przem^ywa ¹⁰⁰ cm^{2 N},N-dimet^ylo^formamidu. Po od^parowaniu przesączu otrzymuje się lepką gumę barwy jasno-żółtej.

Po oczyszczeniu chromatografią na żelu krzemionkowym (eluant 5¾ metanol-dichlorometan) otrzymuje się 30 g związku tytułowego (87¾). rf = 0,74 (5¾ metanol-dichlorometan) w postaci lepkiej gumy oraz małą ilość - 2,4 g N-7 izomeru o rf = 0,44 (5¾ metanol-dichlorometan). ^XH n.m.r. (CDClj): ³ 1,85 (η, 3H, ^H^CH^-), 2^,05 (s, 6H, CH^, 4^,10 (m, 6^ NCH² +

4,55 (s, 2H, CH2CfH₅), 5,15 (brs, 2H, NH2), 7,25 (m, 3H, %Η)), 7,40 (d, 2H, C^H^), 7,65 (s, 1H, H-8).

b) 9-(4-Acetoksy-3—acetoksymety0obut-0—y0o)-2-aminopurynn (BRL 42 810) o wzorze 8.

Do roztworu 10 g 9—(4-αcetoks^y-3-acetoks^ymet^y0obut—l-ylo)—²-amlno-6-£(fenylomety0o)tio ] pur^yn^y w ²⁵⁰ cm² etanol.u doda^je si^{ą 4 g} nikl.u ^Rane^y’a i zada^je wodorem w tempera^turze l⁰⁰’!, ^po^d ciśnieniem ⁶⁸⁹ · ^lo2Pa w czasie ^{2 h}.

^Po s^ączeniu^{, p}rzem^yciu ^pozosta^ło^ści ²⁵0 cm² etanol i od^parowaniu ^przes^ączu otrz^ymu^je się surow^y pro^du^kt. ^Po rek^staHzacji z ¹⁰ cm² butand-o^ o^trz^ymu^je si^{ę 5,1 g} (⁷⁰¾) B^{RL 42 810}o temperaturze topnienia 102’C porównywalnego z uprzednio otrzymanym.

ⁿ.m.r. (CDC^l^j): cT 1^,90 (m, 3H^, -CH^H), 2^,00 <^s, 6^ -CH^ ^4,05 44^ 0^-), 4^,10 (^

2H, NCH2-), 5,35 (brs, 2H, NH2), 7,70 (s, 1H, H-8), 8,60 (s, 1H, H-6).

Przykład III . a) ²—Amino—6—f(4-metylofenylo)metylotioJpuryna o wzorze 20.

^Mieszanin^{ę 25} g tioguanin^y, ²¹ g o£-ctdoro-p-ks^eno 1 30 g węglanu po^su w 500 cm^

N.N-dimetyloformamidu miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, sączy i przesącz odparowuje z otrz^ymaniem s^ta^łe^j pozos^ło^i barw^{y ż}ó^łtej^, któr^ą rekr^taHzuje się ze ¹⁰⁰ cm² metanolu. Otrzymuje się 25,7 g (64¾) związku tytułowego o temperaturze topnienia 240 - 242‘C. *H n.m.r. (D⁶DMS0): 2,25 (s, 3H, -CNj), 4,50 (s, 2H, S^-), 6,45 (brs, 2H, -NH₂), 7,10 (d,

2H, C6H4-), 7,35 (d, 2H, Cf^), 7,90 (s, 1H, H-8), 12,55 (brs, 1H, NH).

b) 9 — (4 — ncetoksy-3-acetaksymetylot)ut — l-ylo)-2-aίnino-6-((4-met^ylofen^ylonmeloloi^o_7puryna o wzorze 21.

W sposób opisany powyżej z 25 g 2—amino-6—£( 4-me tylofenylo^etyloti ojpuryny i 29 g octanu 2-acetoksymetylo-4-Jodobut-l—ylu otrzymuje się 33,3 g (79¾) związku tytułowego o temperaturze topnienia 102 - 103°C i 4,2 g (9,9¾) 7-(4-acetoksy-3-acetoks^yιnet^ylobut-l-y0o)—²-amino-6—£(4—metllofeny0o)mety0otioJpuryny.

161 207 ^lH n.m.r. (D⁶0MS0) związku tytułowego: <~ 1,85 (m, 3H, 2,00 (s, 6H, CHjCO-), 2,25 (s, 3H, -CHj), 4,00 (d, 4H, -0^-), 4,10 (t, 2H, -NCH^), 4,50 (s, 2H, -SCHj), 6,60 (brs, 2H,

-NH2), 7,10 (d, 2H, C_ćH₄), 7,30 (d, 2H, C^H)), 7,95 (s, 1H, H-8).

c) 9-(4-Acetoksy-3-acetoksymetylobut-l-ylo)-2aminopuryna (BRL 42 810) o wzorze- 17.

^Oo rozporu ^{10 g 9}-⁽⁴-acetoks^y-³-aceto^ks^yme^tylobut-^l-^ylo⁾-²-amino-6- ^{£( 4}-met^ylofenylo)me'ty^lo^tio^jpur^yn^y w ²⁵⁰ cm^ etanoL· dodaje się ^{3 g} ni^klu ^Rane^e'a i. mieszaninę za^daje wo^dorem w tem^pera^turze 100’C ^pod ciśnieniem 6⁸⁹ · 10^J Pa w czasie ⁴⁰ h. Po osączeniu i od^parowaniu przesączu surow^{y p}ro^dukt re^kr^ystahzuje si^ę z ¹⁸ cm⁵ butan^-olu. Otrzymuje si^{ę 4,2 g (6}0%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 100 - 102*C.

Dane n.m.r. i t.l.c. (60 : 40 octan etylu : metanolu) potwierdzają związek tytułowy.

Przykład IV. a) 2-Amino-6-[(difenylometylo)tio]puryna o wzorze 22.

Mieszanin^{ę 25 g} tio^anin^ ^37,1 ^{g b}romo^difen^ylometanu i ^{31,1 g} węg^lanu potasu w 250 cm^ N,N-dimetyloformamidu miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 66 h, po czym sączy. Przesącz odparowuje do sucha otrzymując stały produkt barwy kremowej, z którego po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje się 24 g (48%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 226 - 227°C. ^łH n.m.^r. (D⁶DMS0) 6,35 (<5, 2H^, -ΝΗ^ 6,70 (^ 1^ SCH^ 7,30 (m, 6H, C^H^-)), 7,50 (^ 4H^,C6d₅-), 7,90 (s, 1H, H-8), 12,50 (brs, 1H, N-H).

b) 9-(4-acetoksy-3-acetoksymetylobut-l-ylo)-2-amino-6-£(difenylometylo)tioJpuryna o wzorze 23.

Mieszaninę 6,7 g 2-amlno-6-£(difcnylometylo)tioJpuΓyny) 7,0 g octanu 2-acetoksymetylu-4-^jodo^but-^l-^ylu i ^4,1^{4 g} bezwodne^go węglanu potasu w l⁰⁰ cm^{J N,N}-dⁱme^tylo^formami^du miesza się w ^tempera^turze po^ko^jowe^{j p}rzez no^ s^ącz^y i ^pozostałośó przem^ywa ¹⁰⁰ cm ^N,N-dime^ty^lo^formani(^u. Po odparowaniu przesączu, olej bladozabarwiony oczyszcza się chromatografią kolumnową na krzemionce (450 g) ^eluant 3% metanol-dichlorometanj. Otrzymuje się 9,3 g (89%) związku tytułowego w postaci lepkiej gumy i 1,1 g (10,5%) 7-(4-acetoksy-3-acetoksymetylobut-l-ylo)-2-amino-6-£(difemylo-metylo)tlαJpuΓyπy.

n.m.r. ^(CDCl^j) zwi^ązku ^tytu^łowe^go 5 ¹,⁸⁵ (mp ^3H, -CH^CH <), ²,^{05 6}H^, CHj), ⁴,^{15 (}d,

6H, -NCH2 + -0CH2-), 5,2 (s, 2H, -NH₂), 6,2 (s, 1H, -SCHC), 7,25 (m, 6H, C_ĆH-)), 7,5 (d, 4H, C6H5), 7,65 (s, 1H, H_-8).

Widmo masowe związku tytułowego: m/e 519 (m+) , jony fragmentu głównego przy 277, 255, 199 , 167 i 91.

Przykład V. a) 2-Amino-9-(etylo-2,2-dikarboetoksy-propanokarboksy-4-ylc)-6-[(ferylonctylo)tioJpuryna o wzorze 24.

Do mieszanej zawiesiny 11,4 g 2-amino-6-£(fenylometylo)tioJpuryny i 9,15 g bezwodnego wę^glanu po-^su w ¹00 em^{} N,N}-^dime^tylo^formamidu doda^je się ^{14,5 g} 4-^bromo-2^,2-di^karboe^toksypropanokarboksylanu etylu i miesza w temperaturze 40*C przez noc, po czym chłodzi, sączy i przesącz odparowuje z otrzymaniem pozostałości w postaci lepkiej gumy jasnozabarwionej, który oczyszcza się chromatografią na żelu krzemionkowym (eluant dichlorometanu wzrastający do 10% metanol-dichlorometan). Otrzymuje się 11,42 g (50%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 100 - 102°C. Drugi związek (5,38 g) zidentyfikowano jako 2-amino-9-(etylo-2-karboksypropanokarboksy-⁴-ylo) -6-£(fenylometylo)tioJ-purynę o temperaturze topnienia 86 - B8°C. Frak· pomieszana zawierała także 2,15 g odpowiadającego N-7 podstawionego di- i trikrTboetoksypropanokarboksylanu.

n.m.r. (CDCl^) zwi^ąz^ku t^ytułowe^go: ^{( 1},²5 ^(t, 9FI, -CH^j), 2,⁶5 ^(t, ^2H, -CH^jC-⁾, 4,25 ⁽m, -BK -NCH₂- + -CH₂CHj), 4,55 (s, 2H, -SCl·^-), 5,10 (brs, 2H, -ΝΗ.), 7,25 (m, 3H, C^H)), 7,40 (d. 2H, C6H₅-), 7,609 (s, 1H, H-8).

b) 2-Amlno-9-(etylo-2-kaΓboe^toks^yproparokarboksy-4-ylo)-⁶- £⁽ fer^y].ome^tyl.o)^tlO^Jpury^ra o wzorze 25.

Do roztworu ^{0,4 g} so^du w ²⁰ cm^ etanol ^dodaje się ^3g 2-amino-9-⁽e^ty].o-2^,2^-dikarbo^etoksyproparokarboksy-4-ylo)-6-^(ferylometylo)tloJpuryry i miesza w temperaturze pokojowej w C7(, min.

161 207

Dane T.l.c. (2¾ metanol-dichlorometan) wykazuje jedną plamę rf = 0,40. Roztwór zobojętnia się ² M ^kwasem solnym i docla^je si^{ę 100} cm? wody. Mieszanin^ę ekstrahu^je si^ę 2 x ⁵⁰ em? dichlorometanu. Ekstrakt suszy nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym (40 g) £eluant - dichlorometan wzrastający do 5% metanol - dichlorometanJ. Otrzymuje się 1,2 g (46,5%) związku tytułowego w postaci lepkiej gumy, która po odstaniu w temperaturze pokojowej krystalizuje się. Temperatura topnienia 86 - 88’C.

^XH n.m.r. (CDCl-j): (£^25 (t, 6H, CH^j), 2,30 (m, 2H, CH^H^2-), 3^,20 (t, 1H, CCHC), 4,00 (m, 6H, -NCH2 + -CH₂CHj), 4,40 (s, 2H, SCH2-), 5,50 (brs, 2H, -N^), 7,10 (q, 3H, C^H)), 7,25 (d, 2H, CgHj-), 2,50 (s, 1H, H-8).

Przykład VI. a) 2-Amino-9-(etylo-2,2-dikarboetoksypropanokarboksy-4-ylo)-6-jodopuryna o wzorze 26.

Mieszaninę 10 g 2-arnino-^-j(^i^i^(^u^)^r^)‘, 13 g A-brorno-^^-dikarboetoksypropanokarboksylanu, ⁸,⁰ g ^bezwodne^go w^ęglanu potasu w 150 cm? N^-dime^lo^rmamidu miesza si^ę w temperaturze ⁴O’C przez noc, po czym sączy. Przesącz odparowuje się do stałej postaci barwy jasnożółtej, którą rozpuszcza się w 2% metanol-dichloromeetme i poddaje chromatografii kolumnowej na krzemionce (200 g) £eluant = 2% metanol - dichlorometan^. Otrzymuje się 13,B g (69,4%) związku tytułowego i 1,5 g (7,5%) 2-amino-7-(etylo-2,2 - dikaoboetoksypΓopanαkaΓboksy-4-ylo)-6-jodopuΓyπy. Temperatura topnienia związku tytułowego 99 - 102’C.

?H n.m.r. (D⁶ - DMSO) zwiąm t^yt^uło^wego: ⁽ 1^,20 (t, 9H^{, -}CH₂CHj), 2^,60 2^ -¾^^ 4^,15 (q, ĆH, -C^CHj), 4,50 (t, 2H, N-CH^, 6,80 (brs, 2H, -NH₂), 8,00 (s, 1H, H-8).

b) 2-Amlno-9-(etylo-2,2-dikaoboetrksypropanokaobrksy-4-ylo)puoyna o wzorze 27.

Mieszaninę 85 g 2-amlno-9-(etylo-2)2-dlkarboetoksypropanokaoboksy-4-ylo)-6-jodopuΓyny, 2^5,25 cm ^lety loamin^y i 1° ^{g 5}% fiaHadu na w^ęglu w ¹⁵0⁰ cm? e^nolu uwodornia się w ^tempera^turze ⁵⁰°^{C p}o^d ciśnieniem ⁶⁸⁹ · l^O?^pa w czasie ^{2 h}. Dane T.l.c. (1⁰% metanol. - c^hloro^from⁾wskazuje jedną plamę o rf = 0,40. Po ochłodzeniu mieszaninę sączy się. Przesącz odparowuje do p^os^tacⁱ s^ta^łcj^{, kt}ór^ą rozpuszcza si^ę w ¹⁰⁰ en? wod^y i eks^ahuje ³ x ⁵⁰⁰ cn? chloroformu. Ekstrakty organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się 62,2 g (96%) związku tytułowego w postaci oleju, który po odstaniu krystalizuje.

^XH n.m.r. (O⁶ - DMSO)^: 1^,20 (t, 9H, -CH?CH^j), ^2,65 (^ 2^ ^-CH₂C^-), 4,15 6^8, -CH?^^

4,35 (t, 2H, N-CH2), 6,50 (brs, 2H, -NH₂>, 7,95 (s, 1H, H-8), 8,65 (s, 1H, H-6).

Przykład VII . 2-Amino-9-£l-(2,2-diorCtlo-l,3-dloksano-4,6-dlrno-5-ylo)-et-2-yloJ -ć-jrdenylomc^oHiojfiuryna o wzorze ²8.

^Mieszanⁱn^{ę 1},^{0 g} 2-amlno-ć£^(fenylometylo)tloJpuΓyny^{, 0,7 g 2},²-dime^tylo-l,3-dio^ksas^piro £^2,5j ok^n^^-dionu 1 ^{1,0 g} w^ęglanu p^asu w ¹⁰ crn? suche^go ^N,N-diee^tylr^foreamί^du miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 18 h, po czym sączy i przesącz odparowuje. Dane T.l.c. (20% metanol - dichlorometan) wskazują dwa produkty rf = 0,3 1 0,1 odpowiadające soli sodowej związku tytułowego 1 N-7 izomerowi. Proton n.m.r. ewidentnie sugeruje stosunek produktu 2,7 : 1.

Pozostałość rozpuszcza się w wodzie, zakwasza rozcieńczonym kwasem solnym do pH 4 1 eks^tra^huje ² x l⁰⁰ crn? dlc^hlrrrec^tanu. Wars^tw^y organiczne ł^ącz^y sⁱę^, susz^y (siarczanem magnezu) odparowuje do stałej pozostałości barwy żółtej.

Po oczyszczeniu kolumną chromatograficzną na żelu krzemionkowym £eluant = 5% metanol dichlorometan^ otrzymuje się 0,2 g (12%) związku tytułowego, który rekrystal1zuje się z wrzącego octanu etylu.

^XH n.m.r. (D^{6 -} DMSO)^: Ó 1,68 (s, 3H, ^-CH^j), 1,83 (^s, 3H, -CH^j), 2,39 (u^ 2H, H-2')^, 4^,26 (m, 2H, H-l'), 4,50 (m, 1H, H-3 '), 4,56 (s, 2H, -C^e”?)’ 6,54 (brs, 2H, -NH₂), 7,19 - 7,49 (m, 5H, -C0H₅), 7,95 (s, 1H, ^-8).

C20H21N₅0₄S Obliczono: C-56,19; H-4,95; N-16,38% znaleziono: C-55,97; H-4,94; N-16,04%

161 207

Przykład VIII . Sdl potasowa 2-amino-6-jodo-9-£l-(2,2-dimetylo-l_l3-dioksano-4,6-diono-5-ylo)et-2-yloJpuryny o wzorze 29.

Mieszaninę 1,3 g 2-amino-6-jodopuryny , 0,85 g 2|2-dimetylo-l|3-dioksaspiro [2,5 J-oktan-4^|6-dionu i ^1,2 g w^ęglanu potasu w ²⁰ cin ^N| N-^dime^tyloforinrm^idu miesza się w tem^peraturze pokojowej w czasie 18 h, po czym sączy i rozpuszczalnik odparowuje. Spektroskopia protonowa n.m.r. sugeruje mieszaninę związku tytułowego i soli potasowej 2-arπlno-6-jodo-7-£l-(2|2-dlmetylo-l,3-dioksano-4,6-dion-5-ylo)et-2-yloJpuryny w stosunku 2,8 : 1.

^XH n.^m.^r. (D^ ^{- 0MS0)} zwi^ązku ^tytu^łowe^go: ί” 1^,4⁰ (s, ⁶H^| -CH^{j), 2,64} 2^ ^-^--) 4^,04

2H, H-l '), 6,75 (brs, 2H, -NH^, 7,96 (s, 1H, H-8).

Przykład IX. a) 2-amino-6-£(fenacylometylo)tioJpuryna o wzorze 30.

^Mieszanin^{ę 8,36 g} 'Uoijuanin^ ^9,95 g brom^ku ^fenac^ylu i ^7,60 g w^ęglanu ^po^tasu w ¹⁰⁰ cm^JN^-dimetyloformamidu miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 20 h, po czym sączy i przesącz odparowuje z otrzymaniem stałego produktu barwy białej. Po rekrystalizacji z wrzącego me^tano^lu ⁽1⁰⁰ cm?) o^trz^ymu^je si^ę 1^{0,33 g (72,}2%) zwi^ązku ^tytu^łowe^go o tem^pera^turze to^pnienia

204 - 205°C.

^XH n.m.r. (D6DMS0): ⁽ 5,10 (^s, 2H, -SCH2), 6,30 (s, 2H, -NH₂), 7,65 (t, 2H, CgH^--), 7,80 (π^ 1H, Cg^-), 8,05 (s, 1H, H-8), 8,20 (d, 2H, CgH-)).

Widmo masowe związku tytułowego ^m/p 285 (m⁺-| jony głównego fragmentu przy 253, 180, 134, 105 l 77.

b) 9 -(4-Acetoksy-3-acetoksymetylobut-l-ylo--2-amlno-6- £(fenyloacylometylo)tioj puryna o wzorze 31.

W sposób opisany powyżej z 5,71 g 2-amino-6-£(fenacylometylo)tiojpuryny i 6,93 g octanu 2-acetoksymetylo-4-jodobut-l-ylu otrzymuje się 7,3 g (77,4%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 130 - 131’C i 0,7 g (7,4%) 7-(4-acetoksy-3-acetoksy-metylobut-1-ylo)-2-amino-6-£( fe nacylometylo-tloJpuΓyny.

^XH n.m.r. (COCl-j) ^zwi^ązk^u t^yt^uł°^we^gO: 1^,90 (m, 3^ -CH²CH<)^{, 2,}10 (s, 6^ CH^jCO-^, 4^,15 (π^ 6H, -NCH-2 + -0CH₂<), 4,70 (brs, 4H, -N^ + -SCH₂), 7,55 (m, 3H, CgH-)), 7,65 (s, 1H, H-8), 8,10 (d, 2H, CgH₅-))

Spektrum masowe związku tytułowego: ^m/e 471 (m⁺), jony głównego fragmentu przy 439, 411, 366,

294, 180, 105 i 77.

CH(CH2OCOCN3)2

Wzór 31

161 207

ch(co₂: ;H₅>2

Wzór 25

I

H2N

(CH₂)₂

C(CO₂C₂-5)3

Wzór 26

C(CO2C2H₅)3

Wzór 27

161 207

CH(CH2CCOCH3)2

WZór 16

CH (0^^0(^3)2 Wzór 23

^C(CC2^C2^H5⁾3 Wzór 24

CH3COOCH2-CH-CH2OCOCH3 Wzór 19

Xt5

Η,Ν^Ν^Ν (CH₂>2

CH(CH2CCCCH3)2

Wzór 17 γ

(CH₂)2

CH(CH2CH)2

Wzór 14

CHfC^OCOC^^

R3O-CH2-CH-CH2-CR_b

Wzór 15

Wzór 21

R_cOH2C

161 207 hc-{ch₂)₂-z

R_dOH2C

R,

Wzór 11

WZór Λ RrOC^

R^C-C-fC^^-Gi

R_rO₂C^Z

WZór 5

CH3CO2CH2

HC-(CH2)2-Q

CH3CO2CH2 <^CH2)²

H3COCO-CH2-CH-CH2OCOCH3 Wzór 8

Ańó (CH2)2

HO-CH₂-CH-CH₂-OH Wzór 7 ^h2ⁿ^ ⁿ'

R_a°-CH2-CH-CH2-OR_b

Wzór 1

V

R_z-C-CH2)2‘Q

Wzór 3

Zakład Wyda #i»ciw UP RP. Nakład 90 egz

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych puryny o wzorze i, w którym X oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, a R_g i R& niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę RCO-, w której R oznacza grupę fenylową lub Cijgakkllową, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym grupa aminowa jest ewentualnie ochroniona, a Y oznacza atom Jodu lub ewentualnie podstawioną grupę benzylotio lub (fenacylometyloHio, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze A albo 5 albo 6, w których R^ i R^ niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę ^-^alkilową lub fenylową, albo Rp 1 Rp razem oznaczają grupę polimetylenową, a Rf oznacza grupę ^^alkilową lub fenyloC^-galkilową, w której reszty fenylowe są ewentualnie podstawione Jak określono dla Y, ewentualnie usuwa grupę ochronną grupy 2-aminoweJ i ewentualnie wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Sposób weełuu zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zwiiąek o wzorze

2, w którym Y oznacza atom jodu.
3. Sposób wweduu zastrz. 1, znamienny tym, Ze związek o wwzorz 2, w którym

Y ma znzcacnle podane w zastrz. 1, pooddje wsi weakkji wz wwikzWikm w wwzorz 3, w którym Q oznacza grupę odszcneplalcą, R_x i R_y oznacza ochronioną grupę hydroksymetylową lub acyloksyx y metylową, a R; oznacza atom wodoru lub grupę zdolną do konwersji w ten atom, po czym przeprowadza się podstawnik Y w X oznaczający grupę hydroksylową na drodze hydrolizy z otrzymaniem związku o wzorze 7 i ewentualnie podstawnik Y przeprowadza się w X oznaczający atom wodoru na drodze redukcji z otrzymaniem związku o wzorze 8, po czym ewentualnie wytwarza się farmaceutycznie dopuszczalną sól.

A. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze

3, w którym Q oznacza atom chlorowca, grupę tosyloksylową lub mesyloksylową, a pozostałe symbo le mają znaczenie podane w zastrz. 3.

««»