RO135359A2 - Analogi noi 1'-homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo[2.2.1]heptanic şi ca nucleo- bază 2-aminopurină substituită în poziţia 6 - Google Patents
Analogi noi 1'-homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo[2.2.1]heptanic şi ca nucleo- bază 2-aminopurină substituită în poziţia 6 Download PDFInfo
- Publication number
- RO135359A2 RO135359A2 ROA202000290A RO202000290A RO135359A2 RO 135359 A2 RO135359 A2 RO 135359A2 RO A202000290 A ROA202000290 A RO A202000290A RO 202000290 A RO202000290 A RO 202000290A RO 135359 A2 RO135359 A2 RO 135359A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- group
- ether
- substituted
- amino
- ester
- Prior art date
Links
- -1 6-substituted 2-aminopurine Chemical class 0.000 title claims description 80
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical group NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims description 6
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 claims description 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 68
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 201000001432 Coffin-Siris syndrome Diseases 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 101150034980 BRDT gene Proteins 0.000 description 13
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 9
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- SYVAJKUCDSAVIR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate;formic acid;methanol Chemical compound OC.OC=O.CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 SYVAJKUCDSAVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 5
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 5
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- BNSYGCKJOAPBCM-UHFFFAOYSA-N heptan-2-ol Chemical compound [CH2]C(O)CCCCC BNSYGCKJOAPBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 2
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical group OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOIFTOBIGNZZSO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC.CCOC(C)=O UOIFTOBIGNZZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 2
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 2
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N methyl-n-amyl-carbinol Natural products CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIYCFYBNWUGFSA-RGMNGODLSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IIYCFYBNWUGFSA-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetrafluoro-1,3-benzodioxin-6-amine Chemical group O1C(F)(F)OC(F)(F)C2=CC(N)=CC=C21 ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BGLCIGGDZYNYIQ-DJWKRKHSSA-N 2-amino-9-[(z)-[2-(hydroxymethyl)cyclopropylidene]methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C12=NC(N)=NC(O)=C2N=CN1\C=C1\CC1CO BGLCIGGDZYNYIQ-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical class NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]guanine Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCOCP(O)(O)=O)C=N2 NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 241000709673 Coxsackievirus B4 Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-indol-3-yl)ethanamine;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002328 two-dimensional heteronuclear correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la derivaţi de 1'-homocarbaciclonucleozide optic active (+)-, (-)- sau racemice cu acţiune virală şi/sau antitumorală şi la procedee de obţinere a acestora. Derivaţii, conform invenţiei, au formula generală I, conţinând ca bază heterociclică guanină, guanină substituită cu o grupare alchil la gruparea hidroxil, 2-aminopurină substituită în poziţia 6 cu un atom de clor, o grupare amino substituită sau nesubstituită, iar ca rest glicozidic un radical biciclo[2.2.1]heptanic cu funcţionalizare specifică, legat de atomul de azot N9 al nucleobazei prin intermediul grupării metilenice exociclice.
Description
Invenția se referă la nucleozide carbociclice Γ-homo ce conțin un fragment biciclo[2.2.1]heptanic funcționalizat, iar ca bază heterociclică guanină, guanină substituită cu o grupă alchil la grupa hydroxyl, 2-aminopurină substituită în poziția 6 cu un atom de clor, o grupă amino nesubstituită sau substituită și la un procedeu de obținere a acestora.
Se cunoaște că substanțele active din clasa bazelor purinice și pirimidinice, nucleozidelor și nucleotidelor au o pondere importantă (-50%) printre medicamentele utilizate în tratamentul bolilor virale și canceroase. Toxicitatea lor, dar mai ales rezistența dobîndită la utilizarea pe termen mai lung au determinat orientarea cercetărilor pentru descoperirea de noi molecule mai active dar si mai selective si cu efecte secundare reduse. O cale încununată de succes a fost înlocuirea radicalului glicozidic cu un radical modificat, în special carbociclic prin înlocuirea grupei enoleterice cu o grupă metilen (sau cu un alt atom ca azot, sulf), modificări pe radicalul ciclopentanic rezultat sau chiar înlocuirea acestuia cu alte fragmente structurale mono-, bi- sau policiclice; toate acestea au mărit stabilitatea nucleozidelor la sistemul enzimatic: hidrolaze, fosforilaze. O altă cale a constat în modificarea bazei purinice sau pirimidinice sau substituția acesteia, și alta a constat în modificări combinate ale radicalului glicozidic și al nucleobazei. Ca urmare a acestor modificări au rezultat compuși cu activitate antivirală (AZT, carbovir, lamivudine, entecavir, lobucavir, dioxolan, etc) sau antitumorală (gemcitabină, citarabină, cladribină, clofarabină, etc) recunoscută. Baza purinică guanina este întânlită în nucleozide antivirale/antitumorale active, ca de ex.: carbovir, abacavir, entecavir, lobucavir, cyclohexenyl G, nucleozide aciclice, ca de ex.: aciclovir, ganciclovir, penciclovir sau compușii prodrug ai acestora: valaciclovir, valganciclovir și famciclovir, sau în analogi nucleozidici aciclici fosforilați/fosfonați cu acțiune antitumorală în leucemie sau limfom non-Hodgkin, ca de ex.: PMEG [De Clercq E, Holy A. Nat Rev Drug Discov. 2005, 4, 11, 928-40], G-9219 [Compton, M.L. et al Biochem. Pharmacol. 1999, 58, 709-714].
T-Homonucleozidele sunt o clasă de nucleozide apropiată de nucleozidele aciclice care conțin un fragment ciclic, bi- sau policiclic separat de nucleobază cu o grupă metilen. Compuși Γhomonucleozidici cu activitate antivirală sau antitumorală având nucleobaza guanină, 2-amino-6cloropurină sau 2-aminopurină substituită în poziția 6 sunt cunoscuți în literatură (Fig. 1), ca de ex.:
Figura 1.1’-Homonucleozide cu nucleobaza guanină, 2-amino-6-cloropurina sau 2-aminopurină substituită în poziția 6
-compusul 1 cu activitate antivirală împotriva HSV-1 și HSV-2 [Hossain, N. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1465-1468]
-compusul 2 cu activitate antiherpetică [Sekiyama, T. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1284-1298]
-compusul 3, synguanol, cu activitate anti-HCMV și împotriva virusului EpsteinBarr [Qiu, Y. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 10-23; Baldanti, F. et al. Antivir. Res. 2002, 56, 273-278]
-compusul 4, activ împotriva HIV-1 și HIV-2 [Blanco, J.M. et al. Nuci. Nuci. 1997, 16, 159-171; Nieto, M.J. et al. Nuci. Nuci. 1998, 17, 1255-1266]; unii analogi cu 6-cloro-2-aminopurină sau 2,6 diaminopurină au activitate considerabilă citostatică [si ref. Nieto, M.J. et al. Nuci. Nuci. Nucleic Acids 2002, 21, 243-255]
-Compusul 5, protejat la grupa 5-OH cu TBDMS, este foarte activ împotriva tulpinii VZV/TK' (ECso = 2.1 pmol), mai activ decât aciclovir (ECso = 27 pmol) [Garcia, M.D. et al. Synthesis 2005, 925932] iar împotriva tulpinilor cytomegalovirus AD169 și DAVIS 07/1 are activitate antivirală (ECso = 0.44 și 0.39 pmol) similară cu cea a ganciclovirului (ECso = 0.25 și 0.40 pmol)
-compusul 6 are activitate antitumorală semnificativă pe celule tumorale L1210/0, Molt4/C8 și GEM (ICso = 3.2-11 pg/mL) [Garcia, M.D. et al. Synthesis 2006, 73-80; Garcia, M.D.et al. Synthesis. 2006, 3967-3972].
’-Homocarbociclic nucleozide, cu un radical biciclo[2.2.1]heptanic optic activ funcționalizat utilizat în locul radicalului glicozidic, au fost obținute și publicate anterior [Tănase, C.et al. Cerere de brevet A/00316/30.05. 2019; Tănase, C. et al. Molecules, 2019, 24, 2446/1-20]. Acestea conțin uracil, 5-fluorouracil, timină și citosină ca bază pirimidinică (7) sau 6-cloropurină (8), 6-hidroxi sau 6-alcoxi-purină, adenină sau adenină 6-substituită (9) (Fig. 2):
T,C
Figura 2. 1’-Homonucleozide cu nucleobaza pyrimidine și purine substituite în poziția 6
Dintre structurile prezentate în Fig. 2, compușii 9j si 9d au fost foarte activi și au avut ICso (15 ± 2 și 21 ± 4 μΜ) mai mic decât ICso (28 ± 4 μΜ) al aciclovirului, iar compusul 9f a avut ICso (28 ± 4 μΜ) identic cu cel al aciclovirului.
Deasemenea, fragmentul biciclo[2.2.1]heptanic optic activ funcționaliza^âfost utilizat la obținerea de nucleozide carbociclice cu formula 10 [Tănase, C. et al. Bioorg. Μ^/^1ΐ9ΐτ^^22 (1), 2014, 513-
522; Tănase, C. et al. Bioorg. Med. Chem., 23 (19), 2015, 6346-6354; Tănase, C. et al. Cerere brevet RO 141479 A2H 3.05.2015] (Fig. 3), dintre care cele cu R= amino și ciclopropilamino au avut activitate antivirală ridicată împotriva virusului influenza, iar compusul cu R = fenilalaninol, împotriva virusului coxsackie B4 (ECso = 0.6 pg/mL și indexul de selectivitate de 141), valori similare cu cele ale nucleozidelor cunoscute în literatura ce conțin un fragment norbornanic în moleculă [Sala, M. et al. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4374-4384].
Figura 3. Nucleozide carbociclice cu fragmentul biciclo[2.2.1]heptanic substituit în poziția 5 cu purine substituite în poziția 6
Aceastea au dovedit că fragmentul biciclo[2.2.1]heptanic, utilizat în locul radicalului glicozidic, pentru obținerea compușilor 9 și 10 este un sinton valoros pentru obținerea de analogi noi nucleozidici.
Invenția se referă la compuși noi de 1’-homocarbociclonucleozide, ce conțin același fragment biciclo[2.2.1]heptanic, iar ca nucleobază guanină, 6-alchil-guanină, 6-cloro-2-aminopurină, 6amino(ne)substituită-2-aminopurină.
DESCRIEREA INVENȚIEI
Invenția se referă la derivați de T-homocarbaciclonucleozide optic active (+)-, (-)- sau racemice, cu formula generală I, ce conțin ca bază heterociclică guanină sau 2-amino-purină substituită în poziția 6, iar ca rest glicozidic un radical norbornanic cu funcționalizare specifică, legat de atomul de azot N9 al bazei prin intermediul grupei metilenice exociclice:
în care:
-R1= este H sau o grupă protectoare esterică, eterică sau silil-eterică
-R este: CI (III), OH, OR2 în care:
R2 este un radical alchil linear sau ramificat cu 1 la 18 atomi de carbon, un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon substituit cu un radical fenil nesubstituit sau substituit cu unul, doi sau trei substituienți ca de ex.: fluor, clor, brom, iod, trifluormetil, hidroxi, metoxi, etoxi, cian, nitro, amino, un radical ciclic cu 3 la 7 atomi de carbon ce pot conține o dublă legătură endociclică sau exociclică, un radical piridinil (ne)substituit în o, m, p, pirol, pirazolil, triazolil, benzotiazolil, tiazolil, 2-(5-metilimidazolil), imidazolil, benzimidazolil, 5-(2-mercapto)-benzimidazolil, 5-(3,4dimetilizoxazolil), indolil (ne)substituit, 4-chinaldinil, 5-izochinolinil, piperazină nesubstituită sau substituită în poziția 1 sau 2 cu o grupă metil, hidroxi, metoxi, etoxi, o grupa metil-piperazinilamino, etil-piperazinil-amino, o grupă adamantil
- R este: NH2, NR3R4 în care:
- R3 este H sau un rest alchil linear sau ramificat cu 1 la 18 atomi de carbon, un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon substituit cu un radical fenil nesubstituit sau substituit cu unul, doi sau trei substituienți ca de ex.: fluor, clor, brom, iod, trifluormetil, hidroxi, metoxi, etoxi, cian, nitro, amino, etc., un radical ciclic cu 3 la 7 atomi de carbon ce pot conține o dublă legătură endociclică sau exociclică, un radical piridinil (ne)substituit în o, m, p, pirol, pirazolil, triazolil, benzotiazolil, tiazolil, 2-(5-metilimidazolil), imidazolil, benzimidazolil, 5-(2-mercapto)-benzimidazolil, 5-(3,4dimetilizoxazolil), indolil (ne)substituit, 4-chinaldinil, 5-izochinolinil, piperazină nesubstituită sau substituită la grupa amino cu metil, etil sau în poziția 1 sau 2 cu o grupă metil, hidroxi, metoxi, etoxi, metil-piperazinil-amino, adamantil, un radical R5 al unui ester de aminoacid sau al unui aminoalcool obținut prin reducerea grupei esterice a unui aminoacid:
R7OOC(CH2)m.-K .R6 q5 HO(CH2)m. ,R6 _5 γ Η H nh2 nh2
Ester de aminoacid Aminoalcool obtinut prin reducerea grupei carboxil a unui aminoacid în care:
- R6 este fragmentul corespunzător de aminoacid
- R7 este un radical alchil linear sau ramificat cu unul la 10 atomi de carbon
- m = 1 la 6
- R4 este identic cu R3 sau diferit, sau R3R4N pot forma un ciclu de 3 la-& atomi de carbon.
-R este un radical norbornanic R8:
Compușii cu formula I se obțin printr-un procedeu care constă în două etape: a) Etapa 1: alchilarea compușilor cu formula generală II:
în care:
R1 este H, un ester, ca de ex. acetil, benzoat, o grupă eterică sau silil-eterică, R8 este H, o grupă mesil, tosil, triflat, sau OR8 este CI, Br, I.
-printr-o reacție Mitsunobu a compușilor II, cu R8 = H, iar R1 cu semnificația de mai sus, cu 2amino-6-cloropurină neprotejată sau protejată la azotul din poziția 2 sub formă de benzoat, acetat, isobutirat, BOC, etc, o fosfină trisubstituită (trifenilfosfină, tributilfosfină), de preferat trifenilfosfină, și un azodicarboxilat (de etil, isopropyl, etc.) într-un solvent inert (tetrahidrofuran, dioxan, toluen, de preferat tetrahidrofuran), în atmosferă inertă, la temperaturi cuprinse între -20°C și 70°C, sau
-printr-o reacție de alchilare a nucleobazei pirimidinice cu un compus II, cu o grupă ușor substituibilă R8 = mesil, tosil, triflat sau halogen, în prezența unei baze ca: CS2CO3, K2CO3, într-un solvent anhidru, ca DMF, toluen, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoxi-etan, sau un amestec de solvenți dintre cei menționați anterior, la temperaturi cuprinse între 70 și 120’C, pentru un timp de reacție determinat prin CSS, cu formarea intermediarului cheie cu formula generală III, conform secvenței de sinteză prezentate în Schema 1:
în cazul în care R1 este o grupă protectoare, amestecul de reacție este purificat sau introdus direct la reacția specifică de deprotejare.
a) Etapa 2: substituția atomului de clor a intermediarului cheie cu formula generala III sau lila: -cu ammoniac apos, 25-30%, în metanol, la 70-80 °C, în vas de presiune, sau cu NH3 în metanol, la tc, în vas de presiune, pentru obținerea compusului cu baza heterociclică 2,6-diamino-purină la (R=NH2).
-cu amine primare R3NH2, în care:
- R3 are semnificația de mai sus I
- cu amine secundare R3R4NH sau Ν,Ν-dimetilcarbamat de dimetilammonium în care:
- R3 are semnificația de mai sus
- R4 este identic sau diferit de R3, în acest caz fiind un radical dintre cei mențioați la R3, sau R3,R4N pot forma un ciclu de 3 la 6 atomi de carbon, într-un solvent inert, ca de ex.: dioxan, tetrahidrofuran, dimetilformamidă, dicloretan, metanol, etanol, n-propanol sau isopropanol, n- sau /-butanol, etc., ΐη prezența unei baze cuaternare, ca de ex.: piridină, trietilamină, triisopropilamină, tributilamină, diisopropiletilamină, N-metilpirolidină, etc., pentru neutralizarea acidului clorhidric format în reacție, în prezență sau absență de DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și 120°C.
- cu o grupă OH, prin hidroliza acidă a grupei 6-clor a compușilor lila în acid clorhidric 2-6N, la reflux, pentru un timp de reacție determinat prin CSS și obținerea compusului Iu.
- cu o grupă eterică OR2, prin alchilarea intermediarilor cheie III sau lila cu un alcool R2OH, in care:
- R2 are semnificația de mai sus în prezența alcoxidului alcalin R2OMetal format in situ cu metalul alcalin: litiu, sodiu sau potasiu, la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și reflux sau, pentru alcoolii superiori, pînă la 110 °C. Pentru obținerea compușilor I din intermediarii cheie III, în final se realizează deprotejarea grupei protectoare R1.
Derivații de 1 ’-homocarbaciclonucleozide cu formula generală I prezintă activitate antivirală și/sau antitumorală.
A fost efectuat un studiu de andocare moleculară (molecular docking) a compușilor I pentru predicția activității antivirale pe un receptor (Thymidine kinase) selectat din Protein Data Bank, ID: 2KI5 luînd ca standard un medicament antiherpetic consacrat aciclovir (co-crist^^it), dar utilizat și în tratamentul altor boli virale. 'c în continuare invenția va fi ilustrată prin următoarele exemple de realizare, care, pentru o persoană cu cunoștințe în domeniu, nu pot limita în nici un fel invenția la aceste exemple. Compușii intermediari și produșii finali sunt purificați prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel sau prin cristalizare, pentru compușii solizi.
Exemplul 1. Sinteza intermediarului cheie lila, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-cloro-9H-purin-9il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol
Intermediarul cheie lila a fost sintetizat în principal prin procedeul descries anterior [Tănase, C.et al. Cerere de brevet A/00316/30.05. 2019; Tănase, C. et al. Molecules, 2019, 24, 2446/1-20], prin reacția Mitsunobu a diolului II (R1 = H, R8 = H) cu 2-amino-6-cloropurină în loc de 6-cloropurină, și cu o cantitate redusă de THF:
In 1.6 L THF s-au dizolvat 11.54 g (44 mmoli) trifenilfosfină, s-au adăugat 7.46 g (44 mmoli) 2amino-6-cloropurină si suspensia s-a încălzit la 60 °C timp de 30 min., sub agitare mecanică si în atmosferă inertă de argon anhidru. Amestecul de reacție s-a răcit 0 °C pe o baie de gheață și s-a adăugat în picături 8.64 mL (44 mmoli) DIAD. După 1h s-a adăugat o soluție de 1.766 g (10 mmoli) diol II în 80 mL THF în 50 min. și agitarea a fost continuată peste noapte, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rt ii = 0.34, Rf ma = 0.45). Tetrahidrofuranul a fost distilat la presiune redusă, iar rezidul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (CC) (eluent: diclormetan-metanol, 9:1) și cristalizat din diclormetan-hexan, rezultând 4.07 g (62.0%) lila, pt = 196.0-197.0oC, [q]d= 29.8 ° (1% în THF), FT-IR: 3393m, 3311m, 3194m, 3079m, 2892m, 2855w, 1777w, 1638s, 1612s, 1559vs, 1516s, 1472s, 1405s, 1348m, 1280m, 1213w, 1181w, 1081m, 999s; 907s, 782w, 1H-RMN-300 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 8.18 (s, 1H, H-8’), 6.91 (s, 2H, NH2), 4.73 (d, 1H, OH, 3.9), 4.47 (dd, 1 Η, H-8, 10.1, 14.1), 4.23 (dd, 1H, H8, 5.2, 14.1), 4.14 (brdd, 1H, H-2, 3.4, 7.8), 3.87 (m, 1H, H-5), 2.74 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.3), 2.31 (d, 1H, H-1, 4.6), 2.22 (m, 1H, H-3), 2.17 (dd, 1H, H-4, 5.2, 10.1), 2.06 (brt, 1H, H-7), 1.98 (ddd, 1H, H-6, 5.2, 10.0, 13.4), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.8, 13.4), 13C-RMN-75 MHz (DMSO-d5, δ ppm): 159.77 (C-6’), 154.06 (C-2’), 149.34 (C-4’), 143.11 (C-8’), 123.20 (C-5’), 67.91 (C-5), 61.27 (C-2), 48.38 (2C, C-1, C-4), 45.27 (C-7), 41.81 (C-8), 38.87 (C-6), 32.08 (C-3).
Prin repurificarea produsului rămas în soluțiile mume, au mai rezultat 0.61 g produs pur lila (randament total 71.3%).
Procedeu general de sinteză a compușilor nucleozidici la-lt
Intermediarul cheie lila (0.4 sau 0.8 mmoli) s-a agitat cu cantitatea de amina specificată în fiecare exemplu, cu sau în prezență de etanol (3,5 sau 7 ml), în prezență sau în absență de trietilamină, pentru timpul de reacție menționat în fiecare exemplu. Volatilele au fost distilate la presiune redusă, rezidiul a fost reluat în diclormetan, soluția obținută s-a spălat cu apă, faza organică uscata (Na2SO4), filtrată și concentrată la sec (faza apoasă reextrasă Produsul pur a fost obținut prin cristalizare, purificare prin cromatografie pe colc^a^ sau prin ambele metode. In unele cazuri la prelucrare s-a utilizat NaHCOa pentru neutralizarea HCI rezultat în reacție. »
Exemplul 2. Sinteza compusului la, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((2,6-diamino-9H-purin-9il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol,
Intermediarul cheie lila (0.5 mmoli, 164.1 mg) și o soluție de 12.5g amoniac în 50 mL metanol întrun vas de presiune s-a încălzit la 70°C sub agitare magnetică timp de 2 zile, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:1:0,1, eluat de două ori, Rfiiia = 0.44, Rf ia = 0.07). După concentrare la sec, produsul brut a fost cristalizat din etanol, obțnând 128.3 mg (83,2%) compus pur la, pt = 272.0-277.0 °C (dec), [o]d = 8.7 ° (1% MeOH), IR: 3498w, 3454w, 3335s, 3166s, 2964m, 2191w, 1645s, 1584vs, 1520w, 1472m, 1402s, 1329w, 1205m, 1073m, 997m, 788w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, JHz): 7.81 (s, 1H, H-8’), 6.93 (s, 2H, NH2from 6’, deuterabil), 5.99 (s, NH2), 4.74 (s, OH), 4.38 (dd, 1H, H-8, 10.0, 13.7), 4.16-4.13 (m, 2H, H-2, H-8), 4.11 (m, 1H, H-2), 3.85 (brs, 1 Η, H-5), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.1, 13.7), 2.29 (d, 1H, H-1, 4.0), 2.21 (brd, 1H, H-3, 13.7), 2.13 (m, 1H, H-7), 2.07 (brs, 1H, H-4), 1.97 (m, 1H, H-6), 0.81 (brd, 1H, H-6, 2.8, 13.0), 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6 +TFA, δ ppm, J Hz): 8.13 (s, 1H, H-8’), 4.44 (dd, 10.0, 14.3), 4.20 (dd, 1H, H-8, 5.3, 14.3), 4.11 (dd, 1H, H-2, 3.5, 7.9), 3.87 (m, 1H, H-5), 2.74 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.3), 2.30 (d, 1H, H-1, 4.8), 2.19 (brd, 1H, H-3, 3.5, 14.3), 2.13 (dd, 1H, H-7, 5.3, 10.0), 2.08 (brs, 1H, H-4), 1.96 (ddd, 1H, H-6, 5.1, 9.9, 13.4), 0.81 (brd, 1H, H-6, 2.9, 13.4), 13CRMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 159.14 (C-6’), 155.15 (C-2’), 151.67 (C-4’), 137.90 (C-8’), 112.73 (C-5’), 67.98, 67.88 (C-5), 61.37 (C-2), 48.74 (C-7), 48.25 (C-1), 45.23 (C-4), 41.26 (C-8), 38.98 (C-6), 32.17 (C-3).
Exemplul 3. Sinteza compusului Ib, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediar cheie lila (0.5 mmoli, 164.1 mg), ciclopropil amină (1.5 mL), agitare peste noapte late CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:1:0,1, Rf nia = 0.37, Rf ib = 0.44). Produsul brut a fost cristalizat din etanol, rezultând 109.1 mg (62.6 %) produs pur Ib, pt = 223.8-225.0 °C, [o]d = 18.5 ° (1% in THF), IR: 3311s, 3197s, 2941 m, 1642m, 1592vs, 1478s, 1392m, 1336m, 1201m, 1135m, 1079m, 1003m, 788m, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7.81 (s, 1H, H-8’), 5.89 (s, NH) deuterabil, 4.73 (d, OH), 4.39 (dd, 1H, H-8, 9.9, 14.1), 4.15 (dd, 1H, H-8, 5.5, 14.1), 4.14 (dd, 1H, H-2, 3.7, 8.8), 3.86 (m, 1H, H-5), 2.99 (brs, 1H), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.1), H-1” in DMSO, 2.29 (d, 1H, H-1, 5.0), 2.21 (br dt, 1H, H-3, 3.6, 14.1), 2.13 (dd, 1H, H-7, 4.6, 9.5), 2.07 (br t, 1H, H-4, 3.6), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.0, 9.9, 13.4), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.7, 13.4), 0.71 (brd, 2H, H-2”, 5.5), 0.62 (m, 2H, H-2”), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 159.12 (C-6’), 154.85 (C-2’), 151.11 (C-4’), 137.75 (C-8’), 112.89 (C-5’), 67.99, 67.88 (C-5), 61.36 (C-2), 48.73 (C-7), 48.26 (C1), 45.23 (C-4), 41.28 ( C-8), 38.96 (C-6), 32.16 (C-3), 23.74 (C-1”), 6.57 (C-2”).
ST
Exemplul 4. Sinteza compusului Ic, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), ciclopentil amină (1 mL), agitare 2 zile la tc; CSS (benzenacetat de etil-metanol-acid formic 80%, Rfina= 0.27, Rt ic = 0.18; eluare dublă: Rt nia= 0.49, Rtic = 0.31); s-au obținut 159 mg (84.4%) produs pur, pt = 214.0-215.3’C (dec), [a]D 22.0’ (1% in THF), IR: 3323m, 3201 m, 2950m, 2866w, 1591vs, 1481s, 1444s, 1396s, 1342m, 1252m, 1203m, 1080w, 1001w, 896w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7.74 (s, 1H, H-H-8), 6.99 (s, NH-6’), 5.76 (s, 1H, NH-2’), 4.73 (d, OH, 3.8), 4.47 (brs, H-1”), 4.37 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.13 (dd, 1H, H-8, 5.4, 14.1), 4.13 (m, 1H, H-2), 3.86 (m, 1H, H-5), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.1), 2.28 (d, 1H, H1,4.8), 2.21 (brdt, 1H, H-3, 4.3, 14.1), 2.12 (dd, 1H, H-7, 5.7, 9.4), 2.07 (brt, 1H, H-4, ~3.3), 1.96 (ddd, 1H, H-6, 5.2, 10.0, 13.4), 1.89 (brs, 2H, H-2”), 1.69 (brs, 2H, H-3”), 1.51 (brs, 4H, 2H-2”, 2H3”), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.8,13.4), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 160.17 (C-6’), 154.54 (C2’), 151.07 (C-4’), 136.94 (C-8’), 113.07 (C-5’), 68.01,67.89 (C-5), 61.38 (C-2), 50.93 (C-1”), 48.78 (C-7), 48.22 (C-1), 45.22 (C-4), 41.14 (C-8), 39.01 (C-6), 32.36 (2C-2), 32.16 (C-3), 23.40 (2C3”).
Exemplul 5. Sinteza compusului Id, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-(ciclohexilamino)-9H-purin-9il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.5 mmoli, 164.1 mg), ciclohexil amina (3 mL), agitare 2 zile la tc; CSS (benzenacetatde etil-metanol-acid formic 80%, eluare dublă, Rf nia = 0.30, Rtid = 0.17). S-au obținut 106.5 mg produs pur prin cristalizare din etanol, pt = 237.0-238.8 ’C (225.6 ’C se înmoaie), [a]o = 12.5 ’ (1% in THF), IR: 3337m, 3194m, 2925w, 2848w, 1651m, 1598vs, 1477s, 1399w, 1336w, 1083w, 1003w, 789w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7.74 (s, 1H, H-H-8), 6.83 (brs, NH), 5.76 (brs, NH), 4.73 (d, OH, 2.6), 4.36 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.13 (dd, 1H, H-8, 5.3, 14.1), 4.13 (dd, 1H, H-2, 3.9, 8.5), 4.3 (brs, 1H), 3.86 (m, 1H, H-5), 2.76 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.1), 2.28 (d, 1H, H-1,5.0), 2.21 (brdt, 1H, H-3, 3.9, 14.1), 2.12 (dd, 1H, H-7, 5.7, 9.1), 2.07 (brt, 1H, H-4, 4.0), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.0, 9.9, 13.4), 1.84-1.10 (5m, 10H, 4H-2”, 4H-3”, 2H-3”), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.8, 13.4), 13C-NMR-125 MHz (DMSO-cfc, δ ppm): 160.22 (C-6’), 154.07 (C-2’), 151.08 (C-4’), 136.92 (C-8’), 112.99 (C-5’), 68.00, 67.89 (C-5), 61.38 (C-2), 48.78 (C-7), 48.22 (C-1), 47.68 (C-1”), 45.24 (C-4), 41.13 (C-8), 39.00 (C-6), 32.68 (C-), 32.18 (C-3), 25.27, 25.07 (C-2”, C-3”). Prin purificarea soluțiilor mume (CC) au rezultat 80.2 mg produs pur Id (randament total 95.5%).
Exemplul 6. Sinteza compusului le, (1 S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-morfolino-9H-purin-9-il)metil)-5clorobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.5 mmoli, 164.1 mg), morfolină (2.5 mL), agitare 2 zile la tc CSS (benzen-acetat de etil-metanol-acid formic 80%, eluare dublă, Rt nia = 0.30, Rt ie = 0.19). S-au obținut 134.2 mg (70.8 %) produs pur le cristalizat din diclormetan-hexan, pt = 217.6-218.4’C, [o]d = 15.2 ’ (1% in THF), IR: 3533w, 3474w, 3384m, 3348m, 3295m, 3205w, 2952m, 2876w, 1594v^BS^M484m,
1450m, 1404m, 1334m, 1200w, 1078w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7.74 (s, 1H, H-8’), 6.99 (brs, NH), 5.76 (brs, NH), 4.73 (d, OH, 2.7), 4.37 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.13 (dd, 1H, H-8, 5.7, 14.1), 4.13 (m, 1H, H-2), 3.86 (m, 1H, H-5), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.1), 2.28 (d, 1H, H1,4.8), 2.21 (brdt, 1H, H-3, 3.9, 14.1), 2.12 (dd, 1H, H-7, 5.7, 9.3), 2.07 (brt, 1H, H-4, 3.8), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.2, 10.0, 13.4), 1.90 (m, 2H, H-1”), 1.69 (m, 2H, H-2”), 1.51 (m, 4H. 2H-1”, 2H-2”), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.9, 13.4), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 160.17 (C-6’), 154.61 (C-2’), 150.96 (C-4’), 136.93 (C-8’), 113.07 (C-5’), 68.01, 67.90 (CH, C-5), 61.38 (C-2), 50.97, 48.78 (C7), 48.22 (C-1), 45.23 (C-4), 41.13 (C-8), 39.00 (C-6), 32.37 (C-1”), 32.18 (C-3), 23.39 (C-2”). Prin purificare cromatografică a soluțiilor mume au rezultat 32 mg produs pur le (randament total 87,7%).
Exemplul 7. Sinteza compusului If, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-purin-9il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), N-metilpiperazină (1 mL), etanol (3.5 mL), trietilamină (0.3 mL), agitare 72 h la tc; CSS (diclormetan-metanol, 4:1, Rf nia = 0.43, Rf if = 0.25; eluare dublă: Rfiiia = 0.44). S-au obținut 102.7 mg (65.5 %) produs pur If prin cristalizare din etanol, pt = 211.5-213.3 °C, [o]d = 2.6 ° (1% in MeOH), IR: 3431 m, 3275w, 3099m, 2967w, 2932w, 2888w, 2795w, 1633w, 1569vs, 1485m, 1450m, 1414s, 1343m, 1313m, 1286w, 1141w, 1076m, 1004s, 778w, 1H-RMN500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7.79 (s, 1H, H-8’), 5.86 (brs, NH), 4.73 (d, OH, 3.5), 4.39 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.15 (dd, 1H, H-8, 5.8, 14.1), 4.14-4.10 (m, 5H, H-2, 4H-2”), 3.85 (m, 1H, H-5), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.1), 2.36 (t, 4H, H-3, 4.7), 2.29 (d, 1H, H-1, 4.8), 2.22 (br dt, 1H, H-3, 4.2, 14.1), 2.19 (s, 3H, CH3), 2.12 (dd, 1H, H-7, 5.4, 9.5), 2.06 (br t, 1 Η, H-4, 4.0), 1.96 (ddd, 1H, H-6, 5.1, 9.9, 13.5), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.8, 13.5), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 159.51 (C-6’), 153.61 (C-2’), 153.00 (C-4’), 136.62 (C-8), 113.28 (C-5’), 68.00, 67.89 (C-5), 61.38 (C-2), 54.72 (C-3”), 48.69 (C-7), 48.26 (C-1), 45.87 (CH3N), 45.23 (C-4), 44.27 (C-2”), 41.18 (C-8), 38.97 (C-6), 32.17 (C-3). Prin purificarea soluțiilor mume au rezultat 37.3 mg produs pur If (randamen total 89.3%).
Exemplul 8. Sinteza compusului Ig, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-(4-etilpiperazin-1-il)-9H-purin-9il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), N-etilpiperazină (1 mL), etanol (3.5 mL), trietilamină (0.3 mL), agitare 72 h la tc; CSS ((diclormetan-metanol, 4:1, Rf ma = 0.43, Rf if = 0.27; eluare dublă: Rf Rf ig = 0.47). S-au obținut 120.7 mg (74.3 %) produs pur Ig prin cristalizare din dihlorometan, pt = °C, IR: 3379m, 3324m, 3202m, 2964w, 2838w, 1640s, 1591s, 1560vs, 1515w, 1470m, 1446s, 1406m, 1385m, 1350m, 1265s, 1161m, 1080m, 999s, 788m, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-ctâ, δ ppm, J Hz): 7.79 (s, 1H, H-8’), 5.85 (brs, NH), 4.73 (d, OH, 3.5), 4.39 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.14 (dd, 1H, H-8, 5.8, 14.1), 4.15-4.10 (m, 5H, H-2, 4H-2”), 3.85 (m, 1H, H-5), 2,72(dd, 1H, H-3, 8.1, 14.1), 2.43 (t, 4H, H-3”), 2.36 (q, 2H, CH2CH3, 7.2), 2.29 (d, 1H, H-1,4.8), 2^ (fr^ H, H-3, 4.0,
14.1), 2.12 (dd, 1H, H-7, 5.5, 9.3), 2.06 (brt, 1H, H-4, 4.0), 1.96 (ddd, 1H, H-6, 5.0,9.9, 13.4), 1.03 (t, 3H, CH2CH3, 7.2), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.8, 13.4), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 159.50 (C-6’), 153.57 (C-2’), 152.99 (C-4’), 136.61 (C-8’), 113.27 (C-5’), 67.99, 67.87 (C-5), 61.37 (C-2), 52.47 (C-3), 51.71 (CH2CH3), 48.68 (C-7), 48.25 (C-1), 45.22 (C-4), 44.23 (C-2”), 41.17 (C-8), 38.96 (C-6), 32.16 (C-3), 11.67 (CH3). Prin purificarea soluțiilor mume au rezultat 37.6 mg produs pur Ig (randament total 97.5%).
Exemplul 9. Sinteza compusului Ih, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-(fenetilamino)-9H-purin-9yl)methyl)-5-chlorobicyclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), fenetilamină (0.8 mmol, 102 pL), etanol (3.5 mL), trietilamină (0.3 mL), agitare 6 zile la tc și 24 h 60 °C; CSS (diclormetan-metanol, 9:1 și benzenacetat de etil-metanol-acid formic 80%, 20:80:3:2, eluare dublă: Rf uia = 0.56, Rt m = 0.47). S-au obținut 156.9 mg (93.4 %) produs pur Ih prin cristalizare din etanol, pt = 187.3-188.2 ’C, IR: 3329m, 3213m, 3089m, 2960m, 1643m, 1595vs, 1459s, 1395s, 1334m, 1266w, 1090m, 1006w, 889w, 787w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7.75 (s, 1H, H-8’), 7.31-7.18 (m, 5H, HAr), 5.84 (brs, NH), 4.73 (d, OH, 3.4) deuterable, 4.38 (dd, 1H, H-8, 9.6, 14.2), 4.14 (dd, 1H, H-8, 5.8, 14.2), 4.14 (dd, 1H, H-2, 4.7, 8.1), 3.86 (m, 1H, H-5), 3.61 (brs, 2H, H-a), 2.89 (t, 2H, H-/3, 7.4), 2.73 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.1), 2.29 (d, 1H, H-1,4.7), 2.22 (brdt, 1H, H-3, 4.2, 14.1), 2.13 (dd, 1H, H-7, 5.8, 9.6), 2.08 (brt, 1H, H-4, 4.2), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.1, 10.0, 13.4), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.7, 13.4), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-c/6, δ ppm): 160.21 (C-6’), 154.77 (C-2’), 150.97 (C-4’), 139.80 (C-q), 137.06 (C-8’), 128.72 (2C-m), 128.31 (2C-o), 126.00 (C-p), 113.24 (C-5’), 67.89 (C5), 61.38 (C-2), 56.93 (C-a), 48.78 (C-7), 48.23 (C-1), 45.25 (C-4), 41.18 (C-a), 41.15 (C-8), 39.01 (C-6), 35.20 (C-β), 32.19 (C-3).
Exemplul 10. Sinteza compusului II, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-((4-hidroxifenetil)amino)-9Hpurin-9-il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), tiramină clorhidrat (0.8 mmoli, 140 mg), etanol (3.5 mL), trietilamină (0.3 mL), agitare 48 h la 60 °C; CSS (benzen-acetat de etil-metanol-acid formic 80%, 20:80:3:2, Rf <na = 0.18, Rf 11 = 0.07). S-au obținut 87.8 mg (51.2 %) produs pur li prin cristalizare din etanol, pt = 192.6-194.1 °C, IR: 3329m, 3213m, 3089m, 2960m, 1643m, 1595vs, 1459s, 1395m, 1334m, 1144m, 1090m, 1006w, 889w, 787w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, JHz): 9.18 (s, OH-4”), 7.74 (s, 1H, H-8’), 7.06 (d, 1H, H-2”, 8.1), 6.78 (d, 1H, H-3”, 8.1), 5.83 (brs, NH2), 4.73 (d, OH, 3.8), 4.37 (dd, 1H, H-8, 9.9, 14.1), 4.15 (dd, 1H, H-8, 5.5, 14.1), 4.14 (dd, 1H, H-2, 3.5, 8.3), 3.86 (m, 1H, H-5), 3.54 (brs, 2H, H-a), 2.76 (t, 2H, Η-β, 7.5), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.0,14.0), 2.29 (d, 1H, H-1, 4.5), 2.21 (br dt, 1H, H-3, 4.1, 14.0), 2.13 (dd, 1H, H-7, 5.5, 9.0), 2.07 (brt, 1H, H-4, 4.5), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.0, 9.9, 13.3), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.3, 13.3), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-c/6, δ ppm): 160.16 (C-6’), 157.57 (C-4”), 154.70 (C-2’), 150.97 (C-4’), 137.04 (C-8’), 129.81 (C-1), 129.61 (C-2”), 115.00 (C-3”), 113.19 (C-5’), 68.00, 67.89 (C-5), 61.39 (C-2), .24 (C
1), 45.24 (C-4), 41.44 (C-σ), 41.16 (C-8), 39.00 (C-6), 34.41 (C-β), 32.19 (C-3). Prin purificarea soluțiilor mume au rezultat 45 mg produs pur li (randament total 77.4%).
Exemplul 11. Sinteza compusului Ij, (1S,4S,5S,7R)-7-((6-((2-(1H-indol-3-il)etil)amino)-2-amino9H-purin-9-il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), triptamină clorhidrat (0.8 mmoli, 157.5 mg), etanol (3.5 mL), trietilamină (0.3 mL), agitare 48 h la 60 °C; CSS (benzen-acetat de etil-metanol-acid formic 80%, 20:80:3:2, Rf iiia = 0.18, Rt ij = 0.07). S-au obținut 154.2 mg (85.3 %) produs pur |j prin cristalizare din etanol, pt = 223.0-223.7 °C, IR: 3346m, 3262m, 3197m, 2947br, 1647m, 1600vs, 1460s, 1396w, 1335m, 1213w, 1004w, 897m, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 10.79 (s, NH-Triptamină), 7.75 (s, 1H, H-8’), 7.62 (brd, 1H, H-4”, 5.9), 7.33 (d, 1H, H-7”, 8.1), 7.19 (s, 1H, H-2”), 7.06 (t, 1H, H-6”, 7.4), 6.98 (t, 1H, H-5”, 7.4), 5.82 (brs, NH), 4.73 (d, OH, 3.4), 4.38 (dd, 1H, H-8, 10.0, 13.7), 4.17-4.11 (m, 2H, H-2, H-8), 3.87 (m, 1H, H-5), 3.71 (brs, 2H, Η-σ), 2.99 (t, 2H, H-/3, 7.4), 2.73 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.0), 2.29 (d, 1H, H-1,4.2), 2.22 (br dt, 1H, H-3, 4.0, 14.0), 2.13 (m, 1H, H-7), 2.08 (brs, 1H, H-4), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.1, 10.0, 13.3), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.9, 13.3), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 160.27 (C-6’), 154.81 (C-2’), 150.97 (C-4’), 137.02 (C-8’), 136.09 (C-7a), 127.31 (C-3a”), 122.41 (C-2”), 120.93 (C-6”), 118.56 (C-4”), 118.25 (C-5”), 113.07 (C-5’), 112.06 (C-3”), 111.26 (C-7”), 67.90 (C-5), 61.39 (C-2), 48.80 (C-7), 48.23 (C-1), 45.25 (C-4), 41.16 (C-8), 39.93 (C-/3), 39.00 (C-6), 32.19 (C-3), 25.25 (C-σ).
Exemplul 12. Sinteza compusului Ik, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-((4-metoxifenetil)amino)-9Hpurin-9-il)metil)-5-clorobicclo[2.2.1]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), 4-metoxifenetilamină (0.8 mmoli, 121 mg), etanol (3.5 mL), triethlamină (0.3 mL), agitare 6 zile la tc și 24 h la 60 °C; CSS (benzen-acetat de etil-metanol-acid formic 80%, 20:80:3:2, Rf nia = 0.18, Rt ik = 0.12). S-au obținut 114.6 mg (64.7 %) produs pur Ik prin cristalizare din etanol, pt 168.5-169.4 °C, IR: 3341 m, 3197m, 2955w, 2920w, 2843w, 1647m 1598vs, 1463s, 1394m, 1272w, 1238s, 1087m, 1002m, 786w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7.74 (s, 1H, H-8’), 7.19 (d, 1H, H-2”, 8.5), 6.85 (d, 1H, H-3”, 8.5), 5.84 (brs, NH2), 4.73 (d, OH, 3.6), 4.37 (dd, 1H, H-8, 10.0, 14.0), 4.15 (dd, 1H, H-8, 5.5, 14.0), 4.14 (dd, 1H, H-2, 3.6, 8.4), 3.86 (m, 1H, H-5), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.57 (brs, 2H, Η-σ), 2.81 (t, 2H, H-/3, 7.8), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.1), 2.29 (d, 1H, H-1,4.7), 2.21 (br dt, 1H, H-3, 4.0, 14.1), 2.13 (dd, 1H, H-7, 5.8, 9.3), 2.07 (brt, 1H, H-4, 4.0), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.1, 10.0, 13.4), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.8, 13.4), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 160.17 (C-6’), 157.62 (C-4”), 154.76 (C-2’), 151.02 (C-4’), 137.02 (C-8’), 131.64 (C-1”), 129.65 (C-2), 113.74 (C-3”), 113.22 (C-5'), 68.00, 67.89 (C-5), 61.38 (C-2), 54.99 (OCH3), 48.78 (C-7), 48.23 (C-1), 45.24 (C-4), 41.37 (C-σ), 41.15 (C-8), 39.05 (C-6), 34.29 (C-/3), 32.18 (C-3). Prin purificarea soluțiilor mume au rezultat 33 mg jjrqduș^ Ik (randament total 83,3%). /ly
Exemplul 13. Sinteza compusului II, 4-(2-((2-amino-9-(((1S,2S,4S,7R)-2-cloro-5hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-9H-purin-6-il)amino)etil)benzene-1,2-diol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), L-DOPA clorhidrat (0.8 mmoli, 151.7 mg), etanol (3.5 mL), trietilamină (0.3 mL), agitare 6 zile la tc și 48 h la 60 °C; CSS (benzen-acetat de etil-metanol-acid formic 80%, 20:80:3:2, Rt nia= 0.18, Rfii= 0.06). S-a obținut o fracție pură de 80 mg (45.2 %) II prin CC sub forma de spumă, [o]d = 12.43 ° (0.5% in MeOH), IR: 3335m, 3203m; 2924m, 2861 m, 1595vs, 1523m, 1448s, 1396m, 1342m; 1270m, 1199m, 1076m, 999m,781w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7.74 (s, 1H, H-8’), 6.66 (d, 1H, H-2”, 1.7), 6.64 (d, 1H, H-5”, 8.0), 6.50 (dd, 1H, H-6”, 1.7, 8.0), 5.82 (brs, NH2), 4.73 (d, OH, 3.6) deuterable, 4.37 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.2), 4.15 (dd, 1H, H-8, 5.5, 14.2), 4.14 (dd, 1H, H-2, 3.7, 8.3), 3.86 (m, 1H, H-5), 3.52 (brs, 2H, H-a), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.0), 2.69 (t, 2H, Η-β, 7.5), 2.29 (d, 1H, H-1,4.9), 2.21 (brdt, 1H, H-3, 4.0, 14.0), 2.13 (dd, 1H, H-7, 5.5, 9.1), 2.07 (brt, 1H, H-4, 4.4), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.1,9.8, 13.5), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.9, 13.5), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 160.22 (C-6’), 158.69 (C-4”), 154.72 (C-2’), 151.02 (C-4’), 144,89 (C-3”), 143.31 (C-4”), 137.06 (C-8’), 130.55 (C-1”), 119.90 (C6”), 116.03 (C-2”), 115.44 (C-5”), 113.27 (C-5’), 67.99, 67.89 (C-5), 61.39 (C-2), 48.79 (C-7), 48.22 (C-1), 45.25 (C-4), 41.38 (C-a), 41.15 (C-8), 38.93 (C-6), 34.74 (C-β), 32.19 (C-3).
Exemplul 14. Sinteza compusului Im, (1S,4S,5S,7R)-7-((6-((3-(1H-imidazol-1-il)propil)amino)-2amino-9H-purin-9-il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), 1-(3-aminopropil)imidazole (0.84 mmoli, 100 pL), etanol (3.5 mL), trietilamină (0.3 mL), agitare 96 h la 60 °C; CSS (diclormetan-metanol, 4:1, eluare dublă, Rf nia = 0.63, Rtim= 0.42). Volatilele distillate la evaporator rotativ, reziduul reluat în diclormetan (50 mL) si apă (10 mL), separat fazele (faza apoasă și produsul nedizolvat au fost extrase multiplu cu diclormetan), faza organică spălată cu saramură (10 mL), uscată (Na2SO4) și concentrată până începe să cristalizeze produsul. S-au obținut 137.6 (82.5 %) mg produs pur (cristaliare din diclorometan și hexan adăugat treptat în timp), pt = 207.7-210.1 ’C, [a]D = 3.5 * (1% in MeOH), IR: 3499m, 3342m, 3115br, 3046br, 2937m, 2875m, 2827w, 1595vs, 1474s, 1448s, 1399m, 1337m, 1288m, 1202m, 1111 m, 997m, 906w, 797w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, JHz): 7.76 (s, 1H, H-8), 7.66 (s, 1H, H-2”), 7.21 (s, 1H, H-5”), 6.88 (s, 1H, H-4”), 5.79 (brs, NH), 4.74 (d, OH, 3.4), 4.38 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.14 (dd, 1H, H-8, 4.4, 14.1), 4.14 (dd, 1H, H-2, 4.3, 8.3), 4.02 (t, 2H, Η-γ, 7.0), 3.86 (m, 1H, H-5), 3.37 (brs, 2H, Ha) (detected with TFA), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.1), 2.29 (d, 1H, H-1,4.5), 2.21 (brdt, 1H, H-3, 4.0, 14.1), 2.13 (m, 1H, H-7), 2.07 (brt, 1H, H-4, 4.0), 2.01 (qv, 2H, Η-β, 6.6) [with TFA: 2.20 (m, 2H, 2Η-β)], 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.1, 10.0, 13.4), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.9, 13.4), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 160.14 (C-6’), 154.90 (C-2’), 150.99 (C-4’), 137.34 (C-2”), 137.09 (C-8’), 128.33 (C-4”), 119.41 (C-5”), 113.19 (C-5’), 68.00, 67.89 (C-5), 61.38 (C-2), 48.78 (C-7), 48.23 (C-1), 45.25 (C-4), 43.89 (C6), 36.79 (C-a), 32.18 (C-3), 30.98 (C-β).
Exemplul 15. Sinteza compusului In, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-((2-(pirolidin-1-il)etil)amino)-9Hpu ri η-9-il) meti I )-5-clorobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), 1-(2-aminoetil)pirolidină (0.8 mmoli, 140 mg), etanol (3.5 mL), trietilamină (0.3 mL), agitare 6 zile la tc și 48 h la 60 °C; CSS (diclormetan-metanol, 4:1, eluare dublă, Rt ma = 0.63, Rt in = 0.19). Produsul brut a fost dizolvat în diclormetan, s-a agitat cu NaHCOa solid și s-a purificat prin CC (eluent: diclorometane-methanol,4:1), rezultând 143 mg (88.1 %) produs pur In sub forma de spumă, [a]o = 8.8 ° (1% in THF), IR: 3325m, 3195m, 2926s, 2961 s, 2086m, 1729w, 1592vs, 1484m, 1451m, 1395m, 1336m, 1205m, 1080m, 1003m, 896m, 786w, ’H-RMN-SOO MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7.74 (s, 1H, H-8), 6.89 (brs, NH), 5.80 (brs, NH), 4.73 (d, OH, 3.4), 4.37 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.14 (dd, 1H, H-8, 5.4 14.1), 4.14 (dd, 1H, H2, 3.7, 8.3), 3.85 (m, 1H, H-5), 3.50 (brs, 2H, Ha), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.2), 2.60 (t, 2H, Η-β, 6.7), 2.47 (m, 4H, H-1”), 2.28 (d, 1H, H-1,4.8), 2.21 (brdt, 1H, H-3, 3.7, 14.2), 2.12 (brdd, 1H, H-7, 5.4, 9.8), 2.07 (brt, 1H, H-4, 4.0), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.1, 9.9, 13.4), 1.67 (m, 4H, H-2”), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.9, 13.4), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 160.19 (C-6’), 154.73 (C-2’), 150.94 (C-4’), 137.06 (C-8’), 113.18 (C-5'), 68.00, 67.90 (C-5), 61.37 (C-2), 54.93 (C-a), 53.59 (2C, C-1”), 48.78 (C-7), 48.22 (C-1), 45.24 (C-4), 41.16 (C-8), 39.01 (C-6), 32.18 (C-3), 29.03 (C-β), 23.16 (2C, C-2”).
Exemplul 16. Sinteza compusului Io, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-((2-(piperazin-1-il)etil)amino)9H-purin-9-il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.8 mmoli, 262.6 mg), 1-(2-aminoetil)piperazină (1.6 mmoli, 0.21 mL), etanol (7 mL), trietilamină (0.6 mL), agitare două zile la tc; CSS (benzen-acetat de etil-metanol-acid formic
80%, 20:80:3:2, Rt ma = 0.18, Rt io = 0.02). S-au obținut 221.2 mg (65.7%) produs pur Io prin crstalizare din etanol, pt = 161.8-165.8 ’C, IR: 3319m, 3197m, 2935w, 2821 w, 1635m, 1558vs, 1443s, 1401 s, 1303m, 1232m, 1128w, 1079m, 997s, 784w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7.79 (s, 1H, H-8’), 5.86 (s, 1H, NH), 4.38 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.14 (dd, 1H, H-8, 5.8 14.1), 4.13 (m, 1H, H-2), 3.85 (m, 1H, H-5), with TFA 3.52-3.22 (5 m, 12H, 8H în piperazină și 2Ηα, 2Ηβ), 2.73 (m, 1H, H-3), 2.71 (t, 2H, H-4”, 6.6), 2.46 (m, 5H, 2H-3”, H-), 2.38-2.31 (2m, 4H, H-2”), 2.28 (d, 1H, H-1,4.7), 2.21 (brdt, 1H, H-3, 3.7, 14.1), 2.11 (dd, 1H, H-7, 5.6, 9.3), 2.05 (brt, 1H, H-4, 4.2), 1.96 (ddd, 1H, H-6, 5.1, 5.0 9.9, 13.4), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.7, 13.4), 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6 + TFA, δ ppm, J Hz): 8.07 (s, 1H, H-8’), 4.48 (dd, 1H, H-8, 9.3, 14.6) 4.40 (dd, 1H, H-8, 5.9, 14.6), 4.08 (dd,1H, H-2, 3.5, 7.7), 3.87 (m, 1H, H-5), 3.52-3.22 (5 m, 12H, 8H in piperazine and 2Ηα, 2Ηβ), 2.75 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.0), 2.31 (d, 1H, H-1, 4.9), 2.16 (m, 1H, H-3, 14.0), 2.13 (m, 1H, H-7), 2.06 (brt, 1H, H-4, 7.5), 1.94 (ddd, 1H, H-6, 4.9, 9.9, 13.4), 0.80 (dd, 1H, H-6, 2.7, 13.4), 13C-NMR-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 159.52 (C-6’), 153.56 (C-2'), 153.01 (C-4’), 136.65 (C-8’), 113.28 (C-5’), 67.95 (C-5), 61.39 (C-2), 57.02 (C-3”), 52.80 (C-1 J®^ț(C-7),
48.27 (C-1), 45.26 (C-4), 45.07 (C-2”), 41.20 (C-8), 38.92 (C-6), 36.72 (C-4”), .1^^-3). Prin purificarea soluțiilor mume s-au obținut 74 mg produs pur Io (randament total -
Exemplul 17. Sinteza compusului Ip, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-(((R)-1-hidroxi-3-fenilpropan-2il)amino)-9H-purin-9-il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), fenilalaninol (0.8 mmoli, 121 mg), etanol (3.5 mL), trietilamină (0.3 mL), agitare 9 h la 60 ’C; CSS (benzen-acetat de etil-metanol-acid formic 80%, 20:80:3:2,, Rf iifa = 0.18, Rt ip = 0.09). Amestecul brut de reacție a fost purificat prin CC (eluent diclormetan-metanol, 9:1), rezultând 159 (89.7 %) mg produs pur Ip sub forma de spumă [o]d = 39.8 0 (1% in MeOH), 1H-RMN-500 MHz (DMSO-cf6, δ ppm, J Hz): 7.75 (s, 1H, H-8’), 7.31 (d, 2H, H-o, 7.4), 7.24 (t, 2H, H-m, 7.4), 7.14 (t, 1H, H-p, 7.4), 6.76 (brs, NH), 5.83 (brs, NH), 4.85 (brs, NH), 4.72 (d, OH, 3.8), 4.36 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.3), 4.37 (m, 1H, H-2”), 4.13 (dd, 1H, H-8, 5.2, 14.3), 4.14 (m,1H, H-2), 3.86 (m, 1H, H-5), 3.48 (dd, 1H, H-1”, 4.6, 10.4), 3.41 (dd, 1H, H-1”, 5.6, 10.4), 2.92 (m, 2H, H-3”), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.1), 2.28 (d, 1H, H-1, 4.7), 2.20 (brt, 1H, H-3, 4.4, 14.1), 2.11 (dd, 1H, H-7, 5.2, 9.4), 2.07 (brt, 1H, H-4, 4.4), 1.96 (ddd, 1H, H-6, 5.1,9.9, 13.5), 0.80 (dd, 1H, H-6, 2.7, 13.5), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-c/6, δ ppm): 160.13 (C-6’), 154.53 (C-2’), 150.95 (C-4’),139.62 (C-q-Αή, 137.08 (C-8’), 129.25 (C-o), 128.10 (C-m), 125.85 (C-p), 113.21 (C5’), 67.98, 67.87 (C-5), 62.20 (C-1”), 61.38 (C-2), 52.69 (C-2”), 48.77 (C-7), 48.23 (C-1), 45.24 (C4), 41.15 (C-8), 39.01 (C-6), 36.49 (C-3”), 32.18 (C-3).
Exemplul 18. Sinteza compusului Iq, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-((piridin-2-ilmetil)amino)-9Hpurin-9-il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), 2-aminometilpiridină (1 mL), agitare peste weekend la tc; CSS (diclormetan-metanol, 4:1, Rf iq = 0.61). Purificare prin CC (diclormetan-metanol, 9:1), rezultând o fracție pură de 122 mg (76.3 %) Iq sub formă de spumă, pt = 181.1-182.0 °C (dec), [a]D 22.6 0 (1% in THF?), IR: 3512m, 3357m, 3198br, 2955brm, 1597vs, 1489m, 1450m, 1347w, 1205w, 1145w, 1078w, 999w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 8.50 (d, 1H, H-6”, 4.7), 7.79 (s, 1H, H-8’), 7.72 (dt, 1H, H-4”, 1.6, 7.7), 7.31 (d, 1H, H-5, 7.9), 7.23 (dd, 1H, H-3”, 5.1,7.0), 5.84 (s, 1H, NH) deuterable, 4.75 (brs, 2H, H-a), 4.39 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.16 (dd, 1H, H-8, 5.4, 14.1), 4.15 (dd, 1H, H-2, 4.4, 8.2), 3.87 (m, 1H, H-5), 2.73 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.1), 2.29 (d, 1H, H-1,4.8), 2.22 (br dt, 1H, H-3, 4.3, 14.1), 2.14 (dd, 1H, H-7, 5.7, 9.1), 2.08 (brt, 1H, H-4, 4.2), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.2, 10.0, 13.4), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.8, 13.4), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-c/6, δ ppm): 160.21 (C-2), 159.47 (C-6’), 154.70 (C-2’), 148.78 (C-6”), 137.39 (C-4”), 136.60 (C-8’), 121.89 (C-3”), 120.83 (C-5”), 113.26 (C-5’), 68.01, 67.89 (C-5), 61.39 (C-2), 48.76 (C-7), 48.24 (C1), 45.25 (C-4), 44.50 (C-a), 41.20 (C-8), 38.93 (C-6), 32.19 (C-3).
Exemplul 19. Sinteza compusului Ir, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-((piridin-3-ilmetil)amino)-9Hpurin-9-il)metil)-5-clorobicclo[2.2.1]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), 3-aminometilpiridină (1 mL), agitare peste weekend la tc; CSS (diclormetan-metanol, 4:1, Rtir= 0.60). Amestecdl brut de reactive a diclormetan (30 mL)-metanol (10 mL), precipitatul filtrat, spălat pe filtru cu apă, uscat la rotavapor, rezultând 113 mg (70.7 %) produs pur Ir, pt = 149.0-151.5 °C (136.0’C se înmoaie), IR: 3342m, 3191m, 2978w, 1649m, 1596vs, 1487m, 1449m, 1396w, 1258w, 1210w, 1002w, 859w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-J6, δ ppm, J Hz): 8.59 (s, 1H, H-2”), 8.42 (dd, 1H, H-6, 1.0, 4.7), 7.77 (s, 1H, H-8’), 7.76 (s, 1H, H-4”), 7.31 (dd, 1H, H-5”, 4.7, 7.6), 5.89 (s, 1H, NH), 4.73 (d, 1H, OH), 4.62 (brs, 2H, H-a), 4.37 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.14 (dd, 1H, H-8, 5.6, 14.1), 4.13 (dd, 1H, H-2, 4.5, 8.0), 3.85 (m, 1H, H-5), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.0), 2.28 (d, 1H, H-1,4.6), 2.21 (brdt, 1H, H3, 4.3, 14.0), 2.12 (dd, 1H, H-7, 5.7, 9.0), 2.07 (br t, 1H, H-4, 4.3), 1.96 (ddd, 1H, H-6, 5.1, 10.0, 13.4), 0.80 (dd, 1H, H-6, 2.8, 13.4), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 160.13 (C-6’), 154.54 (C-2’), 151.28 (C-4’), 149.05, (C-2), 147.82 (C-6), 137.35 (C-8’), 135.97 (C-1”), 135.39 (C-4”), 123.35 (C-5”), 113.16 (C-5’), 67.99, 67.88 (C-5), 61.37 (C-2), 48.75 (C-7), 48.22 (C-1), 45.24 (C4), 41.19 (C-8), 40.44 (C-a), 38.98 (C-6), 32.18 (C-3). Din soluția diclormetanică (faza apoasă extras acu diclormetan) si purificare cromatografică, au rezultat 30 mg produs pur Ir (randament total 89.4%).
Exemplul 20. Sinteza compusului Is, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-((piridin-4-ilmetil)amino)-9Hpurin-9-il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.4 mmoli, 131.3 mg), 4-aminometilpiridină (1 mL), agitare weekend la tc; CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rf uia = 0.45, Rfis= 0.25). Amestecul brut de reacție a fost purificat direct prin CC, rezultând 131 mg (81.9 %) produs pur Is, pt = 218.3-218.8 °C (CHaCb-Hexan), [a]D = 9.13 0 (1% in MeOH), IR: 351 Os, 3355s, 3123br, 3045m, 2940s, 1591vs, 1481s, 1445s, 1406s, 1340s, 1249m, 1209m, 1145m, 1111m, 999m, 846m, 790m, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-J6, δ ppm, J Hz): 8.46 (d, 2H, H-2”, 5.7), 7.78 (s, 1H, H-8'), 7.31 (dd, 2H, H-3”, 5.7), 5.85 (s, 1H, NH) deuterable, 4.73 (d, 1H, OH, 3.5) deuterable, 4.63 (brs, 2H, H-a), 4.38 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.15 (dd, 1H, H-8, 5.5, 14.1), 4.14 (m, 1H, H-2), 3.86 (m, 1H, H-5), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.1), 2.29 (d, 1H, H-1, 4.7), 2.21 (brdt, 1H, H-3, 4.6, 14.1), 2.13 (dd, 1H, H-7, 5.6, 9.0), 2.08 (br t, 1H, H-4, 4.3), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.2, 10.0, 13.4), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.6, 13.4), 13C-RMN-125 MH (DMSO-d6, δ ppm): 160.10 (C-6’), 154.66 (C-2’), 151.31 (C-4’), 149.43 (C-2), 147.82 (C-6”), 122.30 (C-3”), 113.10 (C-5’), 67.99, 68.00 (C-5), 61.38 (C-2), 48.75 (C-7), 48.23 (C-1), 45.24 (C4), 41.75 (C-a), 41.20 (C-8), 39.01 (C-6), 32.18 (C-3).
Exemplul 21. Sinteza compusului It, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol
Intermediar lila (0.5 mmoli, 164.1 mg), Ν,Ν-dimetilcarbamat de dimetilammonium (1.5 mL), tetrahidrofuran (3 mL), agitare peste noapte la tc; CSS (benzen-acetat de etil-metanol-acid formic 80%, 20:80:3:2, Rf nia = 0.23, Rf it = 0.13). Volatilele au fost distillate la presiune redusă, rezidiul a fost reluat în diclormetan (25 mL) și apă (10 mL), fazele au fost separate (faza apoasă extrasă cu diclormetan), faza organică uscată (Na2SO4), iar produsul a fost cristalizat di^eț^î^ezultând 122.1 mg (72.5 %) produs pur It, pt = 237.0-238.8 °C, IR: 3500m, 3353m, 30^r,/.Ș9r43m^20w,
1572vs, 1492m, 1452m, 1404s, 1340m, 1297m, 1257m, 1048m, 1005m, 783w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, JHz): 7.77 (s, 1H, H-8’), 5.78 (s, 1H, NH), 4.73 (d, NH, 3.5), 4.38 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.1), 4.14 (dd, 1H, H-8, 5.5, 14.1), 4.14 (dd, 1H, H-2, 4.1, 8.4), 3.85 (m, 1H, H-5), 3.43 (s, 6H, CH3), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.1), 2.28 (d, 1H, H-1,4.7), 2.22 (brdt, 1H, H-3, 4.1, 14.1), 2.12 (dd, 1H, H-7, 5.5, 9.3), 2.05 (br t, 1H, H-4, 4.0), 1.96 (ddd, 1H, H-6, 5.1, 9.9, 13.4), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.7, 13.4), 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6 + TFA, δ ppm, J Hz): 7.91 (s, 1H, H-8’), 4.42 (dd, 1H, H-8, 9.7, 14.7), 4.25 (dd, 1H, H-8, 5.8, 14.7), 4.04 (dd, 1H, H-2, 3.3, 8.3), 3.86 (m, 1H, H-5), 3.64, 3.26 (two br s, 6H, CH3), 2.73 (dd, 1H, H-3, 8.0, 13.6), 2.26 (d, 1H, H-1,5.0), 2.14-2.09 (m, 2H, H-3, H-7), 2.06 (m, 1H, H-4), 1.91 (ddd, 1H, H-6, 5.0, 9.7, 13.5), 0.78 (brd, 1H, H-6, 2.8, 13.5), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 159.46 (C-6’), 154.73 (C-2’), 152.65 (C-4’), 136.38 (C-8’), 113.56 (C-5’), 68.01,67.90 (C-5), 61.38 (C-2), 48.71 (C-7), 48.24 (C-1), 45.23 (C-4), 41.15 (C-8’), 38.98 (C-6), 37.59 (CH3), 32.16 (C-3). Prin purificarea soluțiilor mume au rezultat 21.1 mg It (randamentul total: 84.5 %).
Sinteza analogilor de guanină si O>alchil guanină
Exemplul 22. Sinteza compusului Iu, 2-amino-9-(((1S,2S,4S,7R)-2-cloro-5hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-9H-purin-6-ol
Intermediarul lila (0.5 mmoli, 164.1 mg) a fost suspendat în HCI 2N (5 mL), agitat la 70-80 ’C timp de 30 h, urmărind evoluția reacției prin CSS (diclormetan-metanol, 4:1, Rf uia = 0.37, Rhu = 0.43). Amestecul de reacție a fost concentrat la sec, rezidiul purificat prin CC (eluent: diclorometanmetanol, 9:1, apoi 4:1) și produsul cristalizat din etanol, rezultând 73.6 mg (59.5 %) produs pur Iu, pt = 247.1-248.1 ’C, IR: 3314s, 3119s, 2950s, 1674vs, 1600s, 1538m, 1473w, 1406w, 1353m, 1233w, 1188w, 1051m, 942w, 782w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 10.75 (s, NH), 7.80 (s, 1H, H-8’), 6.63 (s, NH), 4.27 (dd, 1H, H-8, 8.2, 14.0), 4.14 (dd, 1H, H-8, 7.2, 14.0), 3.81 (m, 1H, H-5), 3.69 (d, 1H, H-2, 6.1), 2.31 (dd, 1H, H-3, 7.3, 13.0), 1.94-1.89 (m, 2H, H-4, H-7), 1.90 (d, 1H, H-1,5.2 din HETCOR), 1.77 (ddd, 1H, H-6, 5.2, 10.1, 13.0), 1.56 (brd, 1H, H-3, 13.0), 0.55 (brd, 1H, H-6, 3.3, 13.0), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-d6, δ ppm): 156.36 (C-6’), 153.63 (C-2’), 150.91 (C-4’), 137.55 (C-8’), 115.48 (C-5’), 73.34 (C-2), 68.74 (C-5), 47.80 (C-7), 46.18 (C-1), 43.85 (C-4), 42.08 (C-8), 35.86 (C-6), 30.29 (C-3).
Exemplul 23. Sinteza compusului Iv, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-metoxi-9H-purin-9-il)metil)-5clorobiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediarul lila (0.4 mmoli, 131.3 mg) a fost adăugat la o soluție de metoxid de sodiu preparată din 3,5 mL metanol și 30 mg Na și s-a agitat 6 zile la tc. S-au obținut 89.5 mg (69.1 %) produs pur cristalizat din etanol, pt = 201.1-202.4 ’C, [o]d = 31.1 ’ (1% in MeOH), IR: 3655w, 3424m, 3327s, 3224m, 3089w, 2963s, 2909m, 1634s, 1610vs, 1579vs, 1518m, 1472s, 141 Om, 1390s,1334m, 1253vs, 1080vs, 1063vs, 1011vs, 998vs, 967m, 952m, 790vs, 641m, 1H-RM^®0O^(DMSO d6, δ ppm, J Hz): 7.91 (s, 1H, H-8’), 6.41 (s, 2H, NH2), 4.71 (d, 1H, OH, βΑ^4^(<θΗ, H-8, , I * o ' -fi
10.0, 14.1), 4.19 (dd, 1H, H-8, 5.3, 14.1), 4.14 (dd, 1H, H-2, 3.5, 7.8), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.86 (m, 1H, H-5), 2.73 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.1), 2.30 (d, 1H, H-1, 4.7), 2.22 (brdt, 1H, H-3, 3.8, 14.1), 2.14 (dd, 1H, H-7, 5.2, 9.5), 2.04 (br t, 1H, H-4, 3.9), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 5.1,9.9, 13.4), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.8, 13.4), 13C-RMN-125 MHz (DMSO-δβ, δ ppm): 160.66 (C-6’), 159.81 (C-2’), 154.11 (C-4’), 139.63 (C-8’), 113.69 (C-5’), 67.97 (C-5), 61.33 (C-2), 53.14 (OCH3), 48.66 (C-7), 48.31 (C-1), 45.27 (C-4), 41.47 (C-8), 39.03 (C-6), 32.13 (C-3).
Exemplul 24. Sinteza compusului Iz, (1S,4S,5S,7R)-7-((2-amino-6-etoxi-9H-purin-9-il)metil)-5clorobicclo[2.2.1 ]heptan-2-ol
Intermediarul lila (0.4 mmoli, 131.3 mg) a fost adăugat la o soluție de etoxid de sodiu preparată din 3,5 mL etanol și 30 mg Na și s-a agitat 6 zile la tc. S-au obținut 113.2 mg (83.3 %) produs pur cristalizat din etanol, pt = 167.5-168.0 °C, IR: 3501 m, 3438s, 3334m, 3214m, 3092m, 2967m, 2885m, 2821 m, 1610vs, 1574vs, 1517m, 1448s, 1399s, 1335s, 1243s, 1058m, 1015m, 964w, 850w, 1H-RMN-500 MHz (DMSO-c/6, δ ppm, JHz): 7.90 (s, 1H, H-8’), 6.35 (s, 2H, NH2), 4.73 (d, 1H, OH, 3.8), 4.45 (q, 2H, H-1”, 7.1), 4.43 (dd, 1H, H-8, 9.8, 14.2), 4.18 (dd, 1H, H-8, 5.4, 14.2), 4.14 (dd, 1H, H-2, 3.6, 7.9), 3.85 (m, 1H, H-5), 2.72 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.2), 2.29 (d, 1H, H-1,4.9), 2.22 (brdt, 1H, H-3, 4.0, 14.2), 2.14 (dd, 1H, H-7, 5.4, 9.8), 2.04 (brt, 1H, H-4, 3.9), 1.97 (ddd, 1H, H-6, 4.9, 9.9, 13.4), 1.35 (t, H, CH3, 7.1), 0.81 (dd, 1H, H-6, 3.0, 13.4), 13C-RMN-125 MHz (DMSOd6, δ ppm): 160.32 (C-6’), 159.76 (C-2’), 154.14 (C-4’), 139.57 (C-8’), 113.66 (C-5’), 67.86 (C-5), 61.46 (OCH2CH3), 61.32 (C-2), 48.66 (C-7), 48.29 (C-1), 45.23 (C-4), 41.44 (C-8), 38.93 (C-6), 32.13 (C-3), 14.58 (OCH2CH3).
Pentru a pune in evidență activitatea antiherpetică a compușilor care fac obiectul acestei invenții, s-a determinat “in silico” activitatea de inhibare a enzimei Thymidine kinase (TK) de către compușii descriși in exemplele 1-24. Andocarea moleculară (molecular docking) a fost realizată cu ajutorul software CLC Drug Discovery Workbench 2.4. pe un receptor (Thymidine kinase) selectat din Protein Data Bank, ID: 2KI5 și au fost calculați parametrii uzuali: scor de andocare, logP și cei incluși în regula lui Lipinski. Studiile de andocare au fost efectuate comparativ cu un medicament antiherpetic consacrat aciclovir (co-cristalizat), dar utilizat și în tratamentul altor boli virale. Rezultatele studiului de andocare moleculară sunt prezentate in Tabelul Nr. 1, iar grafic în Fig. 1:
Tabelul 1. Scorul de andocare și proprietățile moleculare ale liganzilor calculate cu CLC Drug Discovery Workbench 2.4
| Compus | Scor | RMSD* A | Nr. atomi | Masa [Daltons] | Legaturi flexibile | Lipinski violation | HD | HA | Log P |
| Aciclovir | -49.29 | 0.71 | 26 | 224.20 | 4 | 0 | 3 | 8 | 0.50 |
| lila | -56.14 | 0.05 | 36 | 328.20 | 2 | 0 | 3 | 1.67 | |
| la | -66.10 | 0.02 | 38 | 308.77 | 2 | 0 | 7 | ; 0.36 |
| Ib | -58.38 | 0.03 | 45 | 348.83 | 4 | 0 | 4 | 7 | 1.58 |
| Ic | -44.04 | 0.50 | 51 | 376.88 | 4 | 0 | 4 | 7 | 2.30 |
| Id | -36.95 | 0.46 | 54 | 390.91 | 4 | 0 | 4 | 7 | 2.84 |
| le | -33.60 | 0.01 | 49 | 378.86 | 3 | 0 | 3 | 8 | 0.79 |
| If | -25.16 | 0.20 | 53 | 391.90 | 3 | 0 | 3 | 8 | 0.98 |
| ig | -16.06 | 0.004 | 56 | 405.92 | 4 | 0 | 3 | 8 | 1.34 |
| lh | -68.33 | 0.07 | 54 | 412.92 | 6 | 0 | 4 | 7 | 2.98 |
| li | -68.16 | 0.37 | 55 | 428.92 | 6 | 0 | 5 | 8 | 2.63 |
| Ij | -68.89 | 0.06 | 58 | 451.95 | 6 | 0 | 5 | 8 | 3.11 |
| Ik | -65.66 | 1.64 | 58 | 442.94 | 7 | 0 | 4 | 8 | 2.95 |
| II | -61.20 | 1.49 | 56 | 444.91 | 6 | 1 | 6 | 9 | 2.27 |
| Im | -64.43 | 0.99 | 54 | 416.91 | 7 | 0 | 4 | 9 | 1.10 |
| In | -64.35 | 0.38 | 56 | 405.92 | 6 | 0 | 4 | 8 | 1.55 |
| Io | -23.69 | 0.02 | 58 | 420.94 | 5 | 0 | 5 | 9 | 0.04 |
| ip | -53.26 | 0.23 | 58 | 442.94 | 7 | 0 | 5 | 8 | 2.36 |
| iq | -55.14 | 0.04 | 50 | 399.88 | 5 | 0 | 4 | 8 | 1.49 |
| Ir | -51.95 | 0.06 | 50 | 399.88 | 5 | 0 | 4 | 8 | 1.45 |
| Is | -52.26 | 0.03 | 50 | 399.88 | 5 | 0 | 4 | 8 | 1.45 |
| It | -56.24 | 0.06 | 44 | 336.82 | 3 | 0 | 3 | 7 | 1.17 |
| Iu | -66.35 | 0.03 | 37 | 309.75 | 2 | 0 | 4 | 7 | 0.69 |
| Iv | -62.64 | 0.04 | 40 | 323.78 | 3 | 0 | 3 | 7 | 1.01 |
| Iz | -57.49 | 0.009 | 43 | 337.80 | 4 | 0 | 3 | 7 | 1.38 |
Scorul de andocare prezintă valori mai mari decît ale aciclovirului (medicament antiherpetic consacrat) pentru majoritatea derivaților de T-homocarbaciclonucleozide lila, la-lb, Ih-ln, Ip-lz, cu excepția compușilor Ic-lg și Io, care arată că acești compuși prezintă potențială acțiune antivirală.
Scorul de andocare
Figura 1. Prezentare grafică a scorului de andocare al compușilor 1’-homonucleozidici lila, la-lz comparativ cu scorul de docare al aciclovirului, luat ca standard.
Claims (5)
- Revendicări: 5.REVENDICĂRI1 . Invenția se referă la derivați de 1’-homocarbaciclonucleozide optic active (+)-, (-)- sau racemice, cu formula generală I, caracterizați prin aceea că conțin ca bază heterociclică guanină, guanină substituită cu o grupă alchil la grupa hydroxyl, 2-aminopurină substituită în poziția 6 cu un atom de clor, o grupă amino nesubstituită sau substituită, iar ca rest glicozidic un radical norbornanic cu funcționalizare specifică, legat de atomul de atomul de azot N9 al nucleobazei prin intermediul grupei metilenice exociclice:în care:- R1= este H sau o grupă protectoare esterică, eterică sau silil-eterică.- grupa NH2 din poziția 2’ ca atare sau substituită cu o grupă protectoare esterică, eterică, silil-eterică sau B0C2.- R este: CI (III), OH, OR2 în care:R2 este un radical alchil linear sau ramificat cu 1 la 18 atomi de carbon, un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon substituit cu un radical fenil nesubstituit sau substituit cu unul, doi sau trei substituienți ca de ex.: fluor, clor, brom, iod, trifluormetil, hidroxi, metoxi, etoxi, cian, nitro, amino, un radical ciclic cu 3 la 7 atomi de carbon ce pot conține o dublă legătură endociclică sau exociclică, un radicalpiridinil (ne)substituitîn o, m, p, pirol, pirazolil, triazolil, benzotiazolil, tiazolil, 2(5-metilimidazolil), imidazolil, benzimidazolil, 5-(2-mercapto)-benzimidazolil, 5-(3,4dimetilizoxazolil), indolil (ne)substituit, 4-chinaldinil, 5-izochinolinil, piperazină nesubstituită sau substituită în poziția 1 sau 2 cu o grupă metil, hidroxi, metoxi, etoxi, o grupa metil-piperazinil-amino, etil-piperazinil-amino, o grupă adamantil- R este NH2, NR3R4, în care:- R3 este H sau un radical alchil linear sau ramificat cu 1 la 18 atomi de^a®©ț^un //C ,T,Sfy 'X.// yi // / \ \\ Π <e Ζ661/£96/0^Γ \\ radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon substituit cu un radical fenil nesubstituit sau substituit cu unul, doi sau trei substituienți ca de ex.: fluor, clor, brom, iod, trifluormetil, hidroxi, metoxi, etoxi, cian, nitro, amino, etc., un radical ciclic cu 3 la 7 atomi de carbon ce pot conține o dublă legătură endociclică sau exociclică, un radical piridinil (ne)substituit în o, m, p, pirol, pirazolil, triazolil, benzotiazolil, tiazolil, 2-(5-metilimidazolil), imidazolil, benzimidazolil, 5-(2-mercapto)-benzimidazolil, 5-(3,4-dimetilizoxazolil), indolil (ne)substituit, 4-chinaldinil, 5-izochinolinil, piperazină nesubstituită sau substituită la grupa amino cu metil, etil sau în poziția 1 sau 2 cu o grupă metil, hidroxi, metoxi, etoxi, metil-piperazinil-amino, adamantil, un radical R5 al unui ester de aminoacid sau al unui aminoalcool obținut prin reducerea grupei esterice a unui aminoacid:R7OOC(CH2)m-i\ /R6R5HO(CH2)m. .R6R5NH2Ester de aminoacidNH2Aminoalcool obtinut prin reducerea grupei carboxil a unui aminoacid în care:- R6 este fragmentul corespunzător de aminoacid- R7 este un radical alchil linear sau ramificat cu unul la 10 atomi de carbon- m = 1 la 6- R4 este identic cu R3 sau diferit, sau R3R4N pot forma un ciclu de 3 la 6 atomi de carbon.-R este un radical norbornanic R8:HN r8
- 2. Procedeu de obținere a intermediarilor cheie III și lila care cuprinde etapa de alchilare a compușilor cu formula generală II:'OR8 ,CI în care:R1 este H, un ester, ca de ex. acetil, benzoat, o grupă eterică sau silil-eter0^XwR8 este H, o grupă mesil, tosil, triflat, sau OR8 este CI, Br, I.Z66L/£96/0tT lisabona 1|-printr-o reacție Mitsunobu a compușilor II, cu R8 = H, iar R1 cu semnificația de mai sus, cu 2-amino6-cloropurină neprotejată sau protejată la azotul din poziția 2 sub formă de benzoat, acetat, isobutirat, BOC, o fosfină trisubstituită (trifenilfosfină, tributilfosfină), de preferat trifenilfosfină, și un azodicarboxilat (de preferat de etil, isopropil), într-un solvent inert (tetrahidrofuran, dioxan, toluen, de preferat tetrahidrofuran), în atmosferă inertă, la temperaturi cuprinse între -20°C și 70’C (pornind de la compusul II, cu R1=R8=H se formează direct intermediarul cheie lila), sau-printr-o reacție de alchilare a nucleobazei 2-amino-6-cloropurină neprotejată sau protejată la azotul din poziția 2 sub formă de benzoat, acetat, isobutirat, BOC, cu compușii II, cu o grupă ușor substituibilă R8 = mesil, tosil, triflat sau halogen, în prezența unei baze ca: CS2CO3, K2CO3, într-un solvent anhidru, ca DMF, toluen, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoxi-etan, sau un amestec de solvenți dintre cei menționați anterior, la temperaturi cuprinse între 70 și 120’C, pentru un timp de reacție determinat prin CSS, cu formarea intermediarului cheie cu formula generală III (pornind de la compusul II, cu R1=H se formează direct intermediarul cheie lila).
- 3. Procedeu de obținere a compușilor cu formula generală I:în care:- R1 este H, un ester, ca de ex. acetil, benzoat, o grupă eterică sau silil-eterică,- grupa NH2 din poziția 2’ ca atare sau substituită cu o grupă protectoare esterică, eterică, silil-eterică sau B0C2.R este NH2, NR3R4, R8, iar R3, R4, R8 au semnificația de la revendicarea 1 care cuprinde etapa de substituție a atomului de clor al intermediarilor cheie cu formula generalăIII și lila:- R1 este H, un ester, ca de ex. acetil, benzoat, o grupă eterică sau silil-eterică,- grupa NH2 din poziția 2’ ca atare sau substituită cu o grupă protectoare esterică, eterică, silil-eterică sau B0C2.-cu ammoniac apos, 25-30%, în metanol, la 70-80 °C, în vas de presiune, sau cu NH3 în metanol, la tc, în vas de presiune, pentru obținerea compusului cu baza heterociclică 2,6-diamino-purină la (R=NH2).-cu amine primare R3NH2, in care:- R3 are semnificația de la revendicarea 1- cu amine secundare R3R4NH sau Ν,Ν-dimetilcarbamat de dimetilammonium în care:- R3 are semnificația de la revendicarea 1- R4 este identic sau diferit de R3, în acest caz fiind un radical dintre cei mențioați la R3, sau R3,R4N pot forma un ciclu de 3 la 6 atomi de carbon, într-un solvent inert, ca de ex.: dioxan, tetrahidrofuran, dimetilformamidă, dicloretan, metanol, etanol, n-propanol sau isopropanol, n- sau /-butanol.în prezența unei baze cuaternare, ca de ex.: piridină, trietilamină, triisopropilamină, tributilamină, diisopropiletilamină, N-metilpirolidină, etc., pentru neutralizarea acidului clorhidric format în reacție, în prezență sau absență de DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și 120°C. Prin acest procedeu se obțin compușii 1’-homocarbanucleozidici la-lt, prezentati la exemplele 2-21.
- 4. Procedeu de obținere a compușilor cu formula generală I:in care:- R1 este H, un ester, ca de ex. acetil, benzoat, care cuprinde etapa de substituție atomului de clor al intermediarilor cheie cu formula generală III și lila:Ζ661/£96/0η 2? nsaanDnaîn care:- R1 este H, un ester, ca de ex. acetil, benzoat, o grupă eterică sau silil-eterică,- grupa NH2 din poziția 2’ ca atare sau substituită cu o grupă protectoare esterică, eterică, silil-eterică sau B0C2.cu o grupa hidroxil, prin hidroliza acidă în acid clorhidric 2-6N, la reflux.
- 5. Procedeu de obținere a compușilor cu formula generală I:în care:- R1 este H, o gupă eter sau silil-eter,- grupa NH2 din poziția 2’ ca atare sau substituită cu o grupă protectoare eterică, silil-eterică sau B0C2.care cuprinde etapa de substituție a atomului de clor al intermediarilor cheie cu formula generală III și lila:în care:- R1 este H, un ester, ca de ex. acetil, benzoat, o grupă eterică sau silil-et#|b^s3Hn^ Iz- grupa NH2 din poziția 2’ ca atare sau substituită cu o grupă protectoare esterică, eterică, silil-eterică sau B0C2.cu o grupă eterică OR2, prin alchilare cu un alcool R2OH, în care:- R2 are semnificația de la revendicarea 1 în prezența alcoxidului alcalin R2OMetal format in situ cu metalul alcalin: litiu, sodiu sau potasiu, la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și reflux sau, pentru alcoolii superiori, pînă la 110 °C.iisBHnona
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA202000290A RO135359A2 (ro) | 2020-05-27 | 2020-05-27 | Analogi noi 1'-homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo[2.2.1]heptanic şi ca nucleo- bază 2-aminopurină substituită în poziţia 6 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA202000290A RO135359A2 (ro) | 2020-05-27 | 2020-05-27 | Analogi noi 1'-homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo[2.2.1]heptanic şi ca nucleo- bază 2-aminopurină substituită în poziţia 6 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO135359A2 true RO135359A2 (ro) | 2021-12-30 |
Family
ID=79289406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA202000290A RO135359A2 (ro) | 2020-05-27 | 2020-05-27 | Analogi noi 1'-homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo[2.2.1]heptanic şi ca nucleo- bază 2-aminopurină substituită în poziţia 6 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO135359A2 (ro) |
-
2020
- 2020-05-27 RO ROA202000290A patent/RO135359A2/ro unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0159264B1 (en) | Antiviral compounds | |
| US7902187B2 (en) | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression | |
| US7919490B2 (en) | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression | |
| EP1252160B1 (en) | Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues | |
| US20130197220A1 (en) | Morpholino Nucleic Acid Derivatives | |
| AU2012318580A1 (en) | Novel quinoxaline inhibitors of PI3K | |
| CA2535620A1 (en) | 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors | |
| JPH0586792B2 (ro) | ||
| CA2326357A1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors | |
| AU2008313789A1 (en) | Purine derivatives as adenosine AL receptor ligands | |
| JPS63297381A (ja) | ９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕グアニン類 | |
| EP0912575A1 (en) | Improved methods for the synthesis of chemical compounds having pde-iv inhibitory activity | |
| Traoré et al. | New aminopyrimidine derivatives as inhibitors of the TAM family | |
| Lougiakis et al. | Design and synthesis of purine analogues as highly specific ligands for FcyB, a ubiquitous fungal nucleobase transporter | |
| JPH02270864A (ja) | フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法 | |
| EP0219838A2 (en) | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use | |
| RO135359A2 (ro) | Analogi noi 1'-homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo[2.2.1]heptanic şi ca nucleo- bază 2-aminopurină substituită în poziţia 6 | |
| AU623304B2 (en) | Intermediates useful in the preparation of purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
| JPH07238070A (ja) | 環置換基を有するシクロアルキルトリオール、その製造のための方法および中間体 | |
| RO134615A2 (ro) | Analogi noi 1 - homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo (2.2.1) heptanic | |
| Koszytkowska-Stawińska et al. | Facile synthesis of acyclic azanucleosides from N-pivaloyloxymethyl amides and sulfonamides: synthesis of aza-analogues of Ganciclovir | |
| Páv et al. | Novel phosphanucleoside analogs of dideoxynucleosides | |
| Kocalka et al. | Synthesis of racemic and enantiomeric 3-pyrrolidinyl derivatives of purine and pyrimidine nucleobases | |
| RO131479B1 (ro) | Nucleozide carbociclice cu un radi- cal norbornanic funcţionalizat în locul fragmentului glicozidic | |
| EP0390111A2 (en) | Selective adenosine receptor compounds |