RO134615A2 - Analogi noi 1 - homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo (2.2.1) heptanic - Google Patents
Analogi noi 1 - homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo (2.2.1) heptanic Download PDFInfo
- Publication number
- RO134615A2 RO134615A2 ROA201900316A RO201900316A RO134615A2 RO 134615 A2 RO134615 A2 RO 134615A2 RO A201900316 A ROA201900316 A RO A201900316A RO 201900316 A RO201900316 A RO 201900316A RO 134615 A2 RO134615 A2 RO 134615A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- group
- ester
- radical
- ether
- substituted
- Prior art date
Links
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 title description 3
- -1 6-substituted adenine Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims abstract description 15
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 6
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 2
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 abstract 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 101150034980 BRDT gene Proteins 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 4
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N (1r,7s,9as)-7-decyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCN2C[C@@H](CCCCCCCCCC)CC[C@H]21 ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- COXVPYKZDDKVRF-ULQDDVLXSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)methyl N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C[C@@H]1CCNC1=O)C=O)NC(=O)OCC2CCC(CC2)(F)F COXVPYKZDDKVRF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 2
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 2
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 2
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N carumonam Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N exo-norborneol Chemical compound C1CC2C(O)CC1C2 ZQTYQMYDIHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WBVDYCOFYODPLU-IUCLWQNPSA-N (1S,4S,5S,7R)-5-chloro-7-[(6-ethoxypurin-9-yl)methyl]bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol Chemical compound Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)OCC)O WBVDYCOFYODPLU-IUCLWQNPSA-N 0.000 description 1
- OLGAXAHEHCSPQG-GBUDGIQGSA-N (1S,4S,5S,7R)-5-chloro-7-[[6-(4-methylpiperazin-1-yl)purin-9-yl]methyl]bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol Chemical compound Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N1CCN(CC1)C)O OLGAXAHEHCSPQG-GBUDGIQGSA-N 0.000 description 1
- YXXDAZSSJYPWTP-XZZCZSIRSA-N (1S,4S,5S,7R)-5-chloro-7-[[6-(cyclohexylamino)purin-9-yl]methyl]bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol Chemical compound Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC1CCCCC1)O YXXDAZSSJYPWTP-XZZCZSIRSA-N 0.000 description 1
- ZTQPHXSIAXBDML-LAYINKIGSA-N (1S,4S,5S,7R)-5-chloro-7-[[6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]methyl]bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol Chemical compound Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC1CC1)O ZTQPHXSIAXBDML-LAYINKIGSA-N 0.000 description 1
- AFVHSDVFDZLHAX-GBUDGIQGSA-N (1S,4S,5S,7R)-5-chloro-7-[[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)amino]purin-9-yl]methyl]bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol Chemical compound Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)NN1CCN(CC1)C)O AFVHSDVFDZLHAX-GBUDGIQGSA-N 0.000 description 1
- UHTNPSGCAWDJAF-AQYUYFFZSA-N (1S,4S,5S,7R)-5-chloro-7-[[6-[[(2R)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]amino]purin-9-yl]methyl]bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol Chemical compound Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N[C@@H](CO)CC1=CC=CC=C1)O UHTNPSGCAWDJAF-AQYUYFFZSA-N 0.000 description 1
- UKJYTNWGNPRIHQ-SEXSHLTLSA-N (1S,4S,5S,7R)-7-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-chlorobicyclo[2.2.1]heptan-2-ol Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@@H]1[C@H]2C(C[C@@H]1[C@H](C2)Cl)O UKJYTNWGNPRIHQ-SEXSHLTLSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecoxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QBTROWHSMGZXCV-RQURQNPSSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- WYJIRAVZMKUVPC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;methanol Chemical compound OC.CC(Cl)Cl WYJIRAVZMKUVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHRKQQMCIKPCU-LJHPZOEFSA-N 1-[[(1S,2S,4S,7R)-2-chloro-5-hydroxy-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C(NC(C(=C1)C)=O)=O)O HKHRKQQMCIKPCU-LJHPZOEFSA-N 0.000 description 1
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazin-1-amine Chemical compound CN1CCN(N)CC1 RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound NC=1C=NNC(=O)N=1 SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFKXBSYCAKZAV-UHFFFAOYSA-N C.C.F Chemical compound C.C.F TUFKXBSYCAKZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 description 1
- WWRRWFPTECLHRR-GBUDGIQGSA-N Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC1CCCC1)O Chemical compound Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)NC1CCCC1)O WWRRWFPTECLHRR-GBUDGIQGSA-N 0.000 description 1
- BGJXUECZCFIOMU-OCSRSXPSSA-N Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)NCCC1=CC=C(C=C1)O)O Chemical compound Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)NCCC1=CC=C(C=C1)O)O BGJXUECZCFIOMU-OCSRSXPSSA-N 0.000 description 1
- YDASYZZLDRZTAB-OCSRSXPSSA-N Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)NCCC1=CC=CC=C1)O Chemical compound Cl[C@@H]1[C@H]2CC([C@@H](C1)[C@H]2CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)NCCC1=CC=CC=C1)O YDASYZZLDRZTAB-OCSRSXPSSA-N 0.000 description 1
- 229940125761 Compound 6g Drugs 0.000 description 1
- 241000709673 Coxsackievirus B4 Species 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F Chemical compound FC1=C(OC2CCN(CC2)C=2N=C3C(=NC=2N[C@H]2COCC2)CN(CC3)C(C)=O)C=CC(=C1)F HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical group OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la analogi de 1'-homocarbaciclonucleozide optic active sau racemice cu acţiune antivirală şi/sau antitumorală. Derivaţii, conform invenţiei, conţin ca bază heterociclică o pirimidină, 6-clorpurină, adenină sau adenină substituită în poziţia 6, iar ca rest glicozidic un radical norbornanic cu funcţionalizare specifică, legat de atomul de azot N1 sau N6 al bazei prin intermediul grupei metilenice exociclice, având formula generală I, în care R1 este H sau o grupare protectoare esterică, eterică sau silil-eterică.
Description
Invenția se referă la nucleozide carbociclice Γ-homo ce conțin un fragment biciclo[2.2.1]heptanic ’’ funcționalizat, iar ca bază heterociclică, o baza pirimidinică, adenină, adenină N6-substituită sau purină cu o grupă 6-clor și 6-alchileter și la un procedeu de obținere a acestora.
Se cunoaște că medicamentele utilizate in tratamentul bolilor virale și anticanceroase sunt din clase chimice numeroase, cele din clasa nucleozidelor avînd o pondere de ~50 %. Deși utilizate de multă vreme, toxicitatea acestora și rezistența dobîndită în timp la utilizarea pe termen lung au impus extinderea cercetărilor pentru obținerea de analogi noi mai activi și mai selectivi pentru anumite boli virale sau tumorale, dar și cu efecte secundare cît mai scăzute. Cercetările au fost orientate către modificarea radicalului glicozidic, inclusiv cu înlocuirea grupei enol-eterice cu o grupă metilen, care au mărit stabilitatea compușilor în sistemul enzimatic (în special fosforilaze și hidrolaze), funcționarea inelului ciclopentanic rezultat sau înlocuirea acestuia cu alte fragmente structurale mono-, bi- sau policiclice. Deasemenea către modificarea nucleobazei sau substituția acesteia, sau către modificări combinate, radical glicozidic-nucleobază. Rezultatele au fost spectaculoase, molecule noi au devenit medicamente recunoscute cu activitate antivirală sau antitumorală (Blagosklonny, Μ. V. Cell Cycle 2004, 3:5, 1035-1042, Shelton, J. Chem. Rev. 2016, 116 (23), 14379-14455, De Clercq, E. J. Med. Chem. 2010, 53, 1438-1450, Seley-Radtke, K. L. Antiviral Res. 2018, 154, 66-86).
O altă direcție de cercetare constă în introducerea unei grupe metilenice între nucleobază si fragmentul glicozidic, modificat sau substituit, cu formarea unei Ί’-homonucleozide”. Aceasta conferă moleculei cîteva proprietăți: 1) grupa metilen permite o rotație liberă între nucleobază și radicalul “glicozidic”, care este benefică pentru legarea moleculei în pocketul enzimei/proteinei, 2) interacțiile sferice și electronice între nucleobază și radicalul “glicozidic” sunt mai reduse, 3) distanta între 5’-OH și atomul de azot N1 sau N9 al nucleobazei este mai mare și de multe ori este considerat motivul pentru activitatea biologică sau lipsa acesteia, 4) lipofilicitatea moleculei este ușor mai mare și aceasta ajută la transferul substanței active prin peretele cellular în interiorul celulei, etc. (Wroblewski, A. E. Eur. J. Med. Chem. 2016, 118, 121-142).
In cazul nucleozidelor cu un fragment glicozidic “tetrahidrofuranic”, 1’-homonucleozidele au avut, de regulă, activitate mai mică decît a nucleozidelor fără grupa metilenică. Dar pentru Γhomocarbanucleozide, introducerea grupei metilenice a fost benefică, astfel:
-O grupă ciclopropila conferit compusului 1 activitate antiherpetică importantă, iar compusului 2 o activitate anti-VZV mare (Onishi, T. J. Med. Chem. 2000, 43, 278-282), iar compușilor 3 si 4 activitate antivirală foarte mare împotriva virușilor HCM și EpsteinBarr (Qiu, Y. L. J. Med. Chem. 1998, 41, 10-23, Baldanti, F. Antivir. Res. 2002, 56, 273-278).
OFICIUL DE 3VAT PENTRU INVENȚH ȘÎmÂRC?
Cerere de brevet de invenție I Nr.
-D^g^zit....10..-.05.-.^8.
a 2019 00316
30/05/2019
- Un radical 2,2,3-trimetilciclopentanol\n compusul 5 a conferit activitate antivirală împotriva HIV-1, HIV-2 sau anticanceroasă pe liniile celulare canceroase Molt4/C8, L1210/0 (Blanco, J. M. Nucleoside, Nucleotides, 1997, 16, 159-171, Nieto, Nieto, M. J. Nucleoside, Nucleotides, 1998, 17, 1255-1266) unora dintre analogii cu nucleobasă 6-CI-purină, dar inversia conformației restului ciclopentanic a redus activitatea biologică a compusului 6 (M. J. Nucleosides, Nucleotides, Nucleic Acids, 2002, 21, 243-255).
R
7. R = OR', NH2, NHR 8. 9. 10p-methyl-Ph, p-CI-Ph r· = h, TBDMS,
Base = 6-CIPu, G, 6-CI-2-amino-Pu 6-Cyclopropylamino-2-amino-Pu, U
- Un radical hydroxymetyl indan în compușii 7 cu purină substituită în poziția 6 cu o grupă p-CI-fenil sau p-metilfenil, ca nucleobază, au conferit activitate antitumorală mare pe celulele canceroase L1210/0, Molt4/C8 (ICso = 1.4-5.7 pg/mL) și CEM (ICso = 0.63-3.3 pg/mL) (Fernandez, F. Synthesis, 2002, 21 1084-1090).
- Un radical ciclopenta[c]pirazol (Garcia, M. D. et al Synthesis, 2005, 925-932) sau ciclopenta[d|pirazol (Garcia, M. D. et al Synthesis, 2006, 73-80, Synthesis, 2006, 3967-3972) în compușii cu structura 8 si 9 au condus la candidați homocarbacilonucleozidici potențiali. Astfel, activitatea antivirală împotriva tulpinii virale VSV/TK' (ECso = 1.5, respectively 2.1 pmol) a acestor compuși a fost mai mare decît cea a aciclovirului (ECso = 27 pmol) consacrat ca medicament, utilizat ca martor in experimente. Compușii au fost la fel de activi și împotriva tulpinelor de virusuri cytomegalovirus AD169 si DAVIS 07/1 (ECso = 0.50 and 0.50 pmol pentru analogii cu nucleobază adenină și ECso = 0.44 and 0.39 pmol pentru analogii cu nucleobază 6-CI-2-amino-purină), valori foarte apropiate cu cele ale medicamentului ganciclovir, utilizat ca standard în experimente (ECso = 0.25-0.40 pmol). Analogii structurali 9 (nucleobază: 6-CI-purină și 6-CI-2-amino-purină, uracil) și 10 au avut activitate antitumorală mare pe celulele tumorale L1210/0, Molt4/C8 and CEM cell lines
a 2019 00316
30/05/2019 (IC50 = 3.2-11 pg/mL) (Garcia, M. D. et al, Synthesis, 2005, 925-932, Synthesis, 2006, 73-80, Synthesis, 2006, 3967-3972).
Alte fragmente structurale mono-bi- sau policiclice nu au fost utilizate sau nu au condus la compuși activi.
In lucrările noastre anterioare (Tănase, C. et al. Bioorg. Med. Chem., 22 (1), 2014, 513-522, Bioorg. Med. Chem., 23 (19), 2015, 6346-6354, Patent pending RO 141479 A2/13.05.2015) am utilizat un fragment optic activ biciclo[2.2.1]heptanic pentru obținerea nucleozidelor carbociclice 11, dintre care compușii cu R= amino și ciclopropilamino au avut activitate antivirală ridicată împotriva virusului influenza, iar compusul cu R = fenilalaninol, împotriva virusului coxsackie B4 (ECso = 0.6 pg/mL și indexul de selectivitate de 141), valori similare cu cele ale nucleozidelor ce conțin un fragment norbornanic în moleculă.
Invenția se referă la compuși noi Γ-homocarbociclonucleozide, ce conțin același fragment biciclo[2.2.1]heptanic, dar nucleobaza este legată la grupa metilenică exociclică printr-o alchilare ce utilizează în acest scop grupa hidroximetil.
DESCRIEREA INVENȚIEI
Invenția se referă la derivați de 1 ’-homocarbaciclonucleozide optic active (+)-, (-)- sau racemice, cu formula generală I, ce conțin ca bază heterociclică o pirimidină, 6-cloropurină, adenină sau adenină substituită în poziția 6, iar ca rest glicozidic un radical norbornanic cu funcționalizare specifică, legat de atomul de azot N1 sau N9 al bazei prin intermediul grupei metilenice exociclice:
Nucleobaza .CI în care:
-R1= este H sau o grupă protectoare esterică, eterică sau silil-eterică.
a2019 00316
30/05/2019
-Nucleobaza este o baza pirimidinică, uracil, uracil substituit în poziția 5 cu un atom de • halogen (CI, F, Br, I), de preferat fluor (5-fluorouracil), o grupa CF3, 2-bromovinil, timină, citosină, 5-fluoro-citosină, 6-aza-uracil, 6-aza-citosină, etc.
-Nucleobaza este adenină (R1=R2=H) sau adenină substituită în poziția 6, conform formulei II,
în care:
- R2 este H sau un rest alchil linear sau ramificat cu 1 la 18 atomi de carbon, un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon substituit cu un radical tenii nesubstituit sau substituit cu unul, doi sau trei substituienti ca de ex.: fluor, clor, brom, iod, trifluormetil, hidroxi, metoxi, etoxi, cian, nitro, amino, etc., un radical ciclic cu 3 la 7 atomi de carbon ce pot conține o dublă legătură endociclică sau exociclică, un radical piridinil (ne)substituit în o, m, p, pirol, pirazolil, triazolil, benzotiazolil, tiazolil, 2-(5-metilimidazolil), imidazolil, benzimidazolil, 5-(2-mercapto)-benzimidazolil, 5-(3,4dimetilizoxazolil), indolil (ne)substituit, 4-chinaldinil, 5-izochinolinil, piperazină nesubstituită sau substituită în poziția 1 sau 2 cu o grupă metil, hidroxi, metoxi, etoxi, metil-piperazinil-amino, adamantil, un radical R4 al unui ester de aminoacid sau al unui aminoalcool obținut prin reducerea grupei esterice a unui aminoacid:
R6OOC(CH2)m-i\,R5 4 HO(CH2)m\ /R5 _4 nh2 nh2
Ester de aminoacid Aminoalcool obtinut prin reducerea grupei carboxil a unui aminoacid în care:
- R4 este fragmentul corespunzător de aminoacid
- R6 este un radical alchil linear sau ramificat cu unul la 10 atomi de carbon
- m = 1 la 6 un radical aminic norbornanic III:
a 2019 00316
30/05/2019
- R3 este identic cu R2 sau diferit sau R2R3N pot forma un ciclu de 3 la 6 atomi de carbon.
Deasemenea invenția se referă la derivați de 1 ’-homocarbaciclonucleozide optic active (+)-, (-)sau racemice, cu formula generală II, ce conțin ca bază heterociclică 6-cloropurină Ha sau 6alcoxipurină OR7 llb, în care:
R7 este un radical alchil sau ramificat cu unul la 20 atomi de carbon.
Compușii cu formula I și compusul cu formula II (NR2R3 = CI) se obțin prin alchilarea compușilor cu formula IV:
în care:
R1 este H, un ester, ca de ex. acetil, benzoat, o grupă eterică sau silil-eterică,
R8 este H, o grupa mesil, fosil, triflat, sau OR8 este CI, Br, I.
-printr-o reacție Mitsunobu a compușilor IV, cu R8 = H, iar R1 cu semnificația de mai sus, cu o nucleobază pirimidinică neprotejată sau protejată la N3 sub formă de benzoat, acetat, etc, de preferat benzoat, respectiv 6-CI-purină, o fosfină trisubstituită (trifenilfosfină, tributilfosfină), de preferat trifenilfosfină, și un azodicarboxilat (de etil, isopropyl, etc.) într-un solvent inert (tetrahidrofuran, dioxan, toluen, de preferat tetrahidrofuran), în atmosferă inertă, la temperaturi cuprinse între -20°C și 70°C, sau
-printr-o reacție de alchilare a nucleobazei pirimidinice cu un compus IV, cu o grupă ușor substituibilă R8 = mesil, tosil, triflat sau halogen, în prezența unei baze ca CS2CO3, K2CO3, într-un solvent anhidru, ca DMF, toluen, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoxi-etan, la temperaturi cuprinse între și 120°C, pentru un timp de reacție determinat prin CSS.
a 2019 00316
30/05/2019 în cazul în care R8 este o grupă protectoare, amestecul de reacție este purificat sau introdus direct la reacția specifică de deprotejare.
Compușii II (cu excepția Ha si llb) se obțin prin alchilarea compușilor 6-halopurinici cu formula generală lla:
-cu ammoniac apos, 25-30%, în metanol, la 70-80 °C, în vas de presiune, sau cu NH3 în metanol, a tc, în vas de presiune, pentru obținerea compusului cu baza adenină II (R1=R2=H).
-cu amine primare R2NH2, în care:
- R2 are semnificația de mai sus
-sau cu amine secundare R2R3NH în care:
- R2 are semnificația de mai sus
-R3 este identic sau diferit de R2, în acest caz fiind un radical dintre cei mentioati la R2, sau R2,R3N pot forma un ciclu de 3 la 6 atomi de carbon, într-un solvent inert, ca de ex.: dioxan, tetrahidrofuran, dimetilformamidă, dicloretan, metanol, etanol, n-propanol sau isopropanol, n- sau /-butanol, etc., în prezența unei baze cuaternare, ca de ex.: piridină, trietilamină, triisopropilamină, tributilamină, diisopropiletilamină, N-metilpirolidină, etc., pentru neutralizarea acidului clorhidric format în reacție, în prezență sau absență de DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și 120°C.
Compușii llb, în care -NR2R3 este o grupă eterică OR7, se obțin prin alchilarea compusului lla cu un alcool R7OH, în prezența alcoxidului alcalin R7OMetal format in situ cu metalul alcalin: litiu, sodiu sau potasiu, la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și reflux sau, pentru alcoolii superiori, pînă la 110 °C.
Derivații de Γ-homocarbaciclonucleozide cu formula generala I și II prezintă activitate antivirală și/sau antitumorală.
a 2019 00316
30/05/2019
Invenția se referă la un procedeu (Procedeul 1) de transformare a intermediarului optic activ IV în compușii de Γ-homocarbaciclonucleozide cu formula generala I (nucleobază pirimidinică) și intermediarul cheie lla pentru obținerea derivaților de Γ-homocarbanucleozide cu formula generală II (fără lla).
Invenția se referă deasemenea la un procedeu (Procedeul 2) de transformare a intermediarului cheie optic activ lla în derivații de 1 ’-homocarbanucleozide cu formula generală II (fără lla) prin alchilare cu amine HNR2R3, în care R2 si R3 au semnificația de mai sus, sau în derivați de 6-alcoxizi cu formula generală llb, prin reacție cu R7OH în prezența de R7ONa (catalizator basic).
în continuare invenția va fi ilustrată prin următoarele exemple de realizare, care, pentru o persoana cu cunoștințe în domeniu, nu pot limita în nici un fel invenția la aceste exemple. Compușii intermediari și produșii finali sunt purificați prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel sau prin cristalizare, pentru compușii solizi.
Exemplul 1. Sinteza compusului 4a, 1-(((1S,2S,4S,7R)-2-cloro-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-7il)metil)-5-fluoropirimidină-2,4(1 H,3H)-dionă
In 120 mL tetrahidrofuran anhidru s-au introdus 2.62 g 5-fluorouracil (20 mmol) și 5.246 g trifenilfosfină (PhaP) (20 mmol) s-a agitat 20 min la temperatura camerei sub argon anhidru, apoi s-a răcit la 0 °C pe o baie de gheață. S-au adaugat în picături 4.16 mL DIAD (20 mmol). După o oră, s-a adăugat o soluție de 1.766 g diol 2 (10 mmol) în 80 mL tetrahidrofuran în 50 min și s-a agitat peste noapte la temperatura camerei, controlînd sfîrșitul reacției prin CSS (I, Rt 2 = 0.43, Rf 4a = 0.55). S-a distilat solventul la evaporatorul rotativ (sub vid), iar rezidiul a fost purificat prin cromatografie rapidă sub presiune (CP) pe o coloană de silicagel (eluent, diclormetan-metanol, 9:1). S-a obținut o fracție pură de 587 mg (20.3 %) compus 1’-homocarbanucleozidic 4a, cu p.t = 212.3-213.7 °C (EtOH), [a]D= 39.4 0 (1% EtOH), IR: 3377s, 3170w, 3045w, 2962w, 2878w, 2819w, 1762w, 1703s, 1663vs, 1475w, 1434w, 1375m, 1339m, 1237s, 1113m, 1077m, 1006m, 900w, 817m, 1H-NMR (DMSO-d6, Sppm, JHz): 11.77 (d, 1H, NH, 4.8), 8.10 (d, 1H, H-6, Jh-f= 2.8 Hz), 4.73 (brs, 1H, OH) deuterable, 4.21 (dd, 1 Η, H-8, 11.0, 14.0), 4.08 (brdd +TFA, 1H, H-2, 3.0, 8.1), 3.92 (brd+TFA, 1H, H-5, 9.6), 3.62 (dd, 1H, H-8, 3.6, 14.0), 2.66 (dd, 1H, H-3, 8.0, 13.7), 2.26 (d, 1H, H-1, 4.5), 2.13 (s, 1H, H-4), 2.11 (brd, 1H, H-3, 13.4), 2.01-1.94 (m, 2H, H-6, H-7), 0.79 (dd+TFA, 1H, H-6, 2.2, 13.4), 13C-RMN (CDCI3, δ ppm): 157.48 (d, C-4', J= 24.8 Hz), 149.72 (C2’), 139.67 (d, C-5, J= 227.3 Hz), 130.13 (d, C-6, J= 33 Hz), 68.11 (C-5), 61.48 (C-2), 48.76 6^$^ din COSY și HMBC, 47.99 (C-7), 44.37 (C-8), 45.01 (C-4), 38.78 (C-6), 32.14 (C-3). /4^' 4 ’ a 2019 00316
30/05/2019
Exemplul 2. Sinteza compusului 4b, 1-(((1 S,2S,4S,5R,7R)-2-cloro-5-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-7il)metil)pirimidine-2,4(1H,3H)-dionă.
In condițiile de reacție menționate la exemplul 1, pornind de la 10 mmol diol 2 și 20 mmol (2.24 g) uracil, s-a obținut o fracție pură de 935 mg (34.5 %) produs 4b, sub formă de spumă cu p.t. = 202.2-204.5 °C (EtOH), [a]D= 35.0 0 (1% EtOH), 4b, IR: 3353m, 3194w, 3103w, 2968w, 2881 w, 1700s, 1657vs, 1461m, 1337m, 1241m, 1073m, 1007w, 814m, 612m, 1H-NMR (DMSO-d6, δ ppm, JHz): 11.25 (1H, NH), 7.68 (d, 1H, H-6’, 7.8), 5.55 (d, 1H, H-5’, 7.8), 4.73 (d, 1H, OH, 3.7), 4.20 (dd, 1H, H-8, 10.4, 13.8), 4.09 (brd, 1H, H-2, 7.9), 3.92 (brd, 1H, H-5, 5.8), 3.70 (dd, 1H, H-8, 4.2, 13.8), 2.70 (dd, 1H, H-3, 7.9, 14.0), 2.26 (d, 1H, H-1, 4.5), 2.11 (s, 1H, H-4), 2.09 (brd, 1H, H-3, 14.0), 2.02-1.93 (m, 2H, H-6, H-7), 0.79 (dd, 1H, H-6, 2.3, 13.3), 13C-RMN (DMSO-d6, δ ppm): 163.75 (C-4'), 151.06 (C-2’), 145.70 (C-6'), 100.96 (C-5’), 68.06 (C-5), 61.44 (C-2), 48.59 (C-1), 48.14 (C-7), 46.09 (C-8), 45.05 (C-4), 38.82 (C-6), 32.18 (C-3).
Exemplul 3. Sinteza compusului homonucleozidic 4c, 1-(((1S,2S,4S,7R)-2-cloro-5hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)-5-metilpirimidine-2,4(1H,3H)-dionă,
In condițiile de reacție menționate la exemplul 1, pornind de la 10 mmol diol 2 și 2.522 g (20 mmol) timină, s-a obținut o fracție pură de 1.043 g (36.6 %) compus homonucleozidic 4c, sub formă de spumă, Rt = 0.50 (I); o probă a fost cristalizată din etanol și produsul cristalizat a avut p.t. = 211.3212.0“C (dec.), [a]D = 43.2 0 (1% EtOH), IR: 3390S, 3188m, 3064m, 2891 m, 2815w, 1679vs, 1660m, 1335m, 1249w, 1125w, 1004m, 833m, 1H-NMR (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 11.23 (1H, NH), 7.56 (s, 1H, H-6’), 4.72 (d, 1H, OH, 3.4), 4.20 (dd, 1H, H-8, 10.8, 13.9), 4.09 (brd, 1H, H-2, 4.5, 8.0), 3.91 (brd, 1H, H-5, 6.1), 3.64 (dd, 1H, H-8, 3.3, 13.9), 2.67 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.7), 2.26 (d, 1H, H-1, 4.5), 2.12-2.10 (m, 2H, H-4, H-3), 2.02-1.92 (m, 2H, H-6, H-7), 1.75 (s, 3H, CH3), 0.79 (dd, 1H, H-6, 2.2, 13.3), 13C-RMN (CDCh, δ ppm): 164.33 (C-4’), 151.00 (C-2’), 141.46 (C-6’), 108.60 (C-5), 68.10 (C-5), 61.44 (C-2), 48.67 (C-1), 48.21 (C-7), 45.84 (C-8), 45.03 (C-4), 38.81 (C-6), 32.20 (C-3), 11.98 (CH3).
Exemplul 4. Sinteza compusului homonucleozidic 4d, 4-amino-1-(((1S,2S,4S,7R)-2-cloro-5hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-7-il)metil)pirimidin-2(1H)-onă.
In condițiile de reacție menționate la exemplul 1, s-a pornit de la 5 mmol diol 2, 10 mmol (2.623 g) PhsP, 2.152 g (10 mmol) benzoat de N4-citosină și 10 mmol (2.1 mL) DIAD în 90 mL tetrahidrofuran. Produsul brut a fost hidrolizat printr-o reacție de transesterificare cu 100 mL MeONa 1M și 100 mL methanol (agitare peste noapte), controlînd sfîrșitul reacției prin CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rt4d = 0.30). Amestecul de reacție a fost neutralizat cu HCI 32%, s-au adăugat 10 g silicagel, metanolul a fost distilat sub vid, coevaporat cu diclormetan, reluat cu diclormetan și intrudus intr-o coloană de silicagel formată în diclormetan și eluată cu sistemulde_^ solvenți diclormetan-metanol, 9:1. S-a obținut o fracție pură de 317 mg (23.5 %) o^pd'S' ' a 2019 00316
30/05/2019 $
homonucleozidic 4d, sub formă de spumă, cu p.t. = 225°C (dese.), [a]D= 33.2 ° (1% EtOH), IR: 3532m, 3335s, 3209m, 3100m, 2959m, 2874w, 1629vs, 1605vs, 1523m, 1480vs, 1436s, 1381s, 1270S, 1196m, 1074m, 994m, 784m, 1H-NMR (DMSO-J6, δ ppm, JHz): 7.61 (d, 1H, H-6’, 7.1), 7.01 (s, 2H, NH), 5.64 (d, 1H, H-5’, 7.1), 4.72 (d, 1H, OH, 3.2), 4.15 (dd, 1H, H-8, 10.0, 13.5), 4.09 (brdd, 1H, H-2, 3.1,8.0), 3.88 (brd, 1H, H-5, 6.5), 3.69 (dd, 1H, H-8, 4.2, 13.5), 2.66 (dd, 1H, H-3, 8.0, 13.5), 2.23 (d, 1H, H-1,4.7), 2.11 (brd, 1H, H-3, 13.5), 2.09 (s, 1H, H-4), 2.00-1.93 (m, 2H, H6, H-7), 0.78 (dd, 1H, H-6, 1.9, 13.1), 13C-RMN (DMSO-J6, δ ppm): 165.89 (C-4’), 155.85 (C-2’), 146.04 (C-6’), 93.22 (C-5’), 68.13 (C-5), 61.54 (C-2), 48.49, 48.38 (C-1, C-7), 47.18 (C-8), 45.00 (C-4), 38.82 (C-6) în DMSO, 32.30 (C-3).
Exemplul 5. Sinteza intermediarului cheie 5, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6-cloro-9H-purin-9il)metil)biciclo[2.2.1 Jheptan-2-ol.
Compusul 5 a fost sintetizat în condițiile de reacție menționate la exemplul 1, ușor modificate. La o soluție de 10.49 g (40 mmol) 6-cloropurină și PhsP în 280 mL tetrahidrofuran anh., răcită la -6°C, s-au picurat 8.3 mL (40 mmoli) DIAD în 40 min. și apoi s-a agitat 1 h la -6°C pentru perfectarea formării complexului betainic. S-a picurat apoi o soluție de 3.53 g (20 mmol) diol 2 în 160 mL tetrahidrofuran în 1 h și s-a continuat agitarea 72 h, controlînd sfîrșitul reacției prin CSS (eluent: diclormetan-metanol, 9:1, Rf 6-cipu = 0.39, Rf 2 = 0.43, Rf 5 = 0.55). Solventul a fost distilat la presiune redusă, concentratul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel (eluent: diclormetan-metanol, 9:1). Fracțiile ce conțin produs au fost purificate apoi prin cristalizare din diclormetan-hexan, rezultînd 4.24 g (67.7 %) produs pur 5, p.t. = 198.0-199.0 °C (>200.5 °C dec.), [a]D= 7.35 0 (1% EtOH), IR: 3394m, 3312m, 3076w, 2956w, 2899w, 1596s, 1563s, 1444m, 1402m, 1335vs, 1262m, 1212m, 1168m, 1079m, 1045m, 935s, 640m, 1H-NMR (DMSO-J6, δ ppm, JHz): 8.79 (s, 1H, H-8’), 8.77 (s, 1H, H-2’), 4.74 (d, 1H, OH, 3.1), 4.73 (dd, 1H, H-8, 11.0, 14.2), 4.49 (dd, 1H, H-8, 5.0, 14.2), 4.16 (brdd, 1H, H-2, 3.1, 7.6), 3.86 (m, 1H, H-5), 2.75 (dd, 1H, H-3, 7.6, 14.2), 2.36 (d, 1H, H-1, 4.5), 2.30-2.22 (m, 2H, H-3, H-7), 2.05-1.94 (m, 2H, H-6, H-4), 0.82 (dd, 1H, H-6, 2.0, 13.3), 13C-RMN (CDCI3. δ ppm): 151.98 (C-6’), 151.52 (C-2’), 148.99 (C-4’), 147.44 (C-8’), 130.73 (C-5’), 67.89 (C-5), 61.25 (C-2), 48.48 (2C, C-1, C-7), 45.32 (C-8), 42.64 (C4), 38.84 (C-6), 32.16 (C-3).
Procedeu general pentru obținerea 1 ’-homonucleozidelor carbociclice 6a-6k.
La intermediarul cheie 5 (0.4 sau 0.8 mmol) a fost adăugată cantitatea de amină menționată în exemplele de mai jos. La unele amine s-au adăugat etanol (3.5-7 mL) ca solvent și trietilamină, ca bază organică, și s-a agitat la temperatura camerei pentru un timp, menționat la fiecare exemplu. Solventul și amina volatile au fost îndepărtate la evaporatorul rotativ, concentratul a fost reluat cu diclormetan, soluția obținută a fost spalată cu apă, uscată (Na2SO4), filtrată și concentrată la sec. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă sub presiune pe o coloană de a 2019 00316
30/05/2019 (CP), obținînd produsul pur sub formă de spumă sau ulei vîscos. Unii compuși au fost cristalizați din solventul/ții menționați in fiecare caz.
Exemplul 6. Sinteza compusului 1’-homonucleozidic 6a (1S,4S,5S,7R)-7-((6-amino-9H-purin-9il)metil)-5-clorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
într-un vas de presiune s-au introdus 0.8 mmol intermediar cheie 5 40 mL 25% NH4OH si 20 mL methanol și amestecul de reacție s-a încălzit la 80-90 ’C timp de 24 h, controlînd sfîrșitul reacției prin CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rt = 0.29). După distilarea solventilor la presiune redusă, produsul brut a fost purificat prin CP, cristalizat din etanol, rezultînd 197 mg (83.8 %) produs cristalizat 6a, p.t = 223.0-223.5 °C, [o]d= 1.3 0 (0.5 % EtOH), IR: 3307s, 3163s, 2991 m, 2961 w, 2916w, 2880w, 1730w, 1651vs, 1583vs, 1514m, 1452w, 1328m, 1302m, 1241m, 1200w, 1172w, 1076m, 1002m, 894m, 647m, 1H-NMR (DMSO-J6, δρρπι, JHz): 8.19 (s, 1H, H-8’), 8.14 (s, 1H, H2’), 7.22 (s, 2H, NH2), 4.72 (d, 1H, OH, 3.5),4.59 (dd, 1H, H-8, 10.1, 14.1),4.31 (dd, 1H, H-8, 5.1, 14.1), 4.15 (dd, 1H, H-2, 3.6, 7.8), 3.87 (m, 1H, H-5), 2.73 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.1), 2.33 (d, 1H, H1, 4.5), 2.26-2.18 (m, 2H, H-3, H-7), 2.01 (m, 1H, H-4), 1.98 (ddd, 1H, H-6, 5.0, 9.9, 13.5), 0.81 (dd, 1H, H-6, 2.2, 13.5), 13C-RMN (DMSO-ctâ, δ ppm): 156.42 (C-6’), 152.92 (C-2’), 149.96 (C-4’), 141.17 (C-8’), 119.03 (C-T), 68.40 (C-5), 61.76 (C-2), 49.38 (C-7), 48.80 C-1), 45.74 (C-4), 42.14 (C-8), 39.17 in DMSO (C-6), 32.18 (C-3).
Exemplul 7. Sinteza compusului T-homonucleozidic 6b, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
La intermediarul cheie 5 (0.8 mmol) s-au adăugat 2 mL ciclopropilamină și s-a agitat 72 h la tc; CSS (dicloretan-metanol, 9:1, Rt = 0.39), purificare prin CP (diclormetan-metanol, 95:5). Au rezultat 252 mg (94.4 %) compus T-homonucleozidic pur 6b, sub formă de spumă, [o]d= -15.0 0 (1% EtOH), IR: 3256brm, 3089w, 3035m, 2962s, 1613vs, 1476m, 1450m, 1348m; 1295m, 1260s, 1082s, 1009vs, 793s, 1H-NMR (DMSO-J6, δ ppm, JHz): 8.25 (s, 1H, H-2’), 8.19 (s, 1H, H-8’), 7.88 (brs, NH), 4.72 (d, 1H, OH, 3.5), 4.60 (dd, 1H, H-8, 10.1, 14.0), 4.32 (dd, 1H, H-8, 5.1, 14.0), 4.14 (brdd, 1H, H-2, 3.3, 8.0), 3.85 (m, 1H, H-5), 3.03 (m, 1 Η, H-1”), 2.73 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.1), 2.32 (d, 1H, H-1,4.4), 2.26-2.20 (m, 2H, H-3, H-7), 2.02-1.93 (m, 2H, H-6, H-4), 0.81 (brd, 1H, H-6, 2.0, 14.0), 0.73-0.60 (m, 4H, CH2-Cyclopropyl), 13C-RMN (CDCI3, δ ppm): 155.53 (C-6’), 152.39 (C-2’), 148.95 (C-4’), 140.58 (C-8’), 118.95 (C-5’), 67.96 (C-5), 61.33 (C-2), 48.96 (C-7), 48.36 C-1), 45.31 (C-4), 41.70 (C-8), 38.66 in DMSO (C-6), 32.20 (C-3), 23.91 (C-1”), 6.42 (C-2”, C-3”).
Exemplul 8. Sinteza compusului T-homonucleozidic 6c, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
La intermediarul cheie 5 (0.8 mmol) s-au adăugat 2,2 mL ciclopentilamină și s-a agitat 72 h la tc;
CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rf = 0.60), purificare prin CP (diclormetan-metanol, 95:5).Aț^^^ rezultat 234.5 mg (81.0 %) compus T-homonucleozidic pur 6c, sub formă de spumă, [o]d= ^3 ° a 2019 00316
30/05/2019 (1% EtOH), IR: 3319brm, 2955m, 2868w, 1613vs, 1534m,1477w, 1333m, 1296m, 1083w, 1002w, 854w, 647w, 1H-NMR (CDCI3) δ ppm, JHz): 8.37 (s, 1 Η, H-2’), 7.94 (s, 1H, H-8c’), 5.96 (brs, 1H, NH), 4.61 (dd, 1H, H-8, 8.2, 14.3), 4.57 (m, 1H, H-1”) from Hetcor, 4.54 (dd, 1H, H-8, 7.8, 14.3), 4.14-4.11 (m, 2H, H-2, H-5), 2.97 (dd, 1H, H-3, 8.0,14.4), 2.34 (d, 1H, H-1,4.5), 2.33-2.28 (m, 2H, H-4, H-7), 2.21-2.02 (m, 4H, H-6, H-4, 2H-2”), 1.80-1.65 (m, 4H, H-3”), 1.56 (m, 2H, H-2”), 0.96 (brd, 1H, H-6, 14.0), 13C-RMN (CDCh, δ ppm): 155.54 (C-6’), 152.19 (C-2’), 148.74 (C-4’), 139.65 (C-8’), 119.53 (C-5’), 69.24 (C-5), 60.55 (C-2), 52.40 (C-1”), 49.07 (C-7), 48.03 C-1), 45.73 (C-4), 42.59 (C-8), 39.36 (C-6), 33.40 (C-2”), 32.73 (C-3), 23.66 (C-3”).
Exemplul 9. Sinteza compusului Γ-homonucleozidic 6d, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6(ciclohexilamino)-9H-purin-9-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
La intermediarul cheie 5 (0.8 mmol) s-au adăugat 4.8 mL ciclohexilamină și s-a agitat 6 zile la tc; CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rf = 0.55), purificare prin CP (diclormetan-metanol, 95:5). Au rezultat 286 mg (95.1 %) compus 1’-homonucleozidic pur 6d, sub formă de spumă, [o]d= 2.9 0 (1% EtOH), IR: 3320brm, 2926s, 2852m, 1612vs, 1474m, 1446m, 1331m, 1295m, 1253m, 1083m, 1001w, 895w, 646w, 1H-NMR (CDCh, δ ppm, JHz): 8.35 (s, 1H, H-2’), 7.84 (s, 1H, H-8’), 5.89 (brs, 1H, NH), 4.61 (dd, 1H, H-8, 8.2, 14.4), 4.54 (dd, 1H, H-8, 8.0, 14.4), 4.14-4.11 (m, 2H, H-2, H-5), 2.97 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.5), 2.41-2.28 (m, 3H, H-1, H-4, H-7), 2.17 (brd, 1H, H-3, 14.5), 2.10-2.05 (m, 3H, H-6, 2H-2”), 1.80-1.75 (m, 2H, H-4”), 1.48-1.24 (m, 6H, 2H-2”, 4H-3”), 0.95 (brd, 1H, H-6,13.2), 13C-RMN (CDCh, δ ppm): 154.10 (C-6’), 153.19 (C-2’), 148.83 (C-4’), 139.66 (C-8’), 119.41 (C-5’), 69.17 (C-5), 60.58 (C-2), 50.43 (C-1”), 49.05 (C-7), 48.00 C-1), 45.73 (C-4), 42.57 (C-8), 39.38 (C-6), 33.30 (C-2”), 32.74 (C-3), 26.88 (C-3”), 24.79 (C-4”).
Exemplul 10. Sinteza compusului 1’-homonucleozidic 6e, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6-(((R)-1hidroxi-3-fenilpropan-2-il)amino)-9H-purin-9-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
La intermediarul cheie 5 (0.4 mmol) s-au adăugat 165 mg fenilalanilol (1 mmol), 4 mL etanol, 0.3 mL Et3N și s-a agitat 72 h la 60 ’C; CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rt = 0.29), purificare prin CP (diclormetan-metanol, 95:5). Au rezultat 161 mg (94.1 %) compus 1’-homonucleozidic pur 6e, sub formă de masă sticloasă, [a]D= -89.9 0 (1% EtOH), IR: 3297brs, 2956brm, 1810w, 1695w, 1610vs, 1477m, 1447m, 1330m, 1296m, 1260m, 1079m, 1002m, 896w, 734m, 644w, 1H-NMR (CDCh, δ ppm, JHz): 8.32 (s, 1H, H-2’), 7.88 (s, 1H, H-8’), 7.30-7.21 (m, 5H, H-Ar), 6.49 (brs, 1H, NH), 4.60 (dd, 1H, H-8, 7.8, 14.3), 4.57 (m, 1H, H-2”), 4.53 (dd, 1H, H-8, 8.0, 14.3), 4.16-4.10 (m, 2H, H-5, H-2), 3.88 (dd, 1H, H-1”, 2.0, 10.9), 3.74 (dd, 1H, H-1”, 5.4, 10.9), 3.04 (d, 2H, H-3”, 7.1), 2.95 (dd, 1H, H-3, 8.2, 14.7), 2.39 (d, 1H, H-1, 4.3), 2.31-2.27 (m, 2H, H-4, H-7), 2.19 (brdt, 1H, H-3, 14.7), 2.06 (ddd, 1H, H-6, 5.0, 10.3, 13.5), 0.94 (brd, 1H, H-6, 2.5, 13.5), 1H-NMR (CDCh + TFA, δ ppm, JHz): 9.65 (d, 1H, NH, 9.3), 8.68 (s, 1H, H-2’), 8.33 (s, 1H, H-8’), 7.24-7.16 (m, 5H, H-Ar), 4.85 (dd, 1H, H-8, 7.0, 14.3), 4.78 (dd, 1H, H-8, 8.2, 14.3), 4.61 (m, 1H, H-2”), 4.34 (m, 1H, a 2019 00316
30/05/2019
4.23-4.13 (m, 2H, Η-Γ), 3.93 (t, 1H, H-5 or 2, 11.4), 3.11 (dd, 1H, H-3”, 5.3, 14.2), 3.02 (dd, 1H, H3”, 9.0, 14.2), 2.88 (dd, 1 Η, H-3, 8.0, 15.2), 2.51 (s, 1H, H-1), 2.44 (d, 1H, H-4, 4.2), 2.30 (m, 1H, H-7), 2.26 (brdt, 1H, H-3, 15.2), 2.14 (ddd, 1H, H-6, 4.9, 10.4, 14.4), 1.06 (brd, 1H, H-6, 2.4, 14.4), 13C-RMN (CDCb, δ ppm): 154.58 (C-6’), 152.72 (C-2’), 149.03 (C-4’), 140.05 (C-8’), 137.89 (CqAr), 129.29 (C-mAr), 128.56 (C-o Ar), 126.57 (C-p Ar), 119.46 (C-T), 69.35 (C-5), 64.49 (C-1”), 60.49 (C-2), 54.57 (C-2”), 49.03 (C-7), 47.93 C-1), 45.72 (C-4), 42.60 (C-8), 39.44 (C-6), 37.60 (C3”), 32.74 (C-3).
Exemplul 11. Sinteza compusului 1’-homonucleozidic 6f, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6-(4metilpiperazin-1-il)-9H-purin-9-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
La intermediarul cheie 5 (0.8 mmol) s-au adăugat 2 rnL N-metil-piperazină, 8 mL etanol, 0.6 mL EtaN și s-a agitat 72 h la tc; CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rt = 0.35). După prelucrare, produsul brut a fost cristalizat din diclormetan-hexan, rezultînd 258.5 mg (74.7 %) compus 1’homonucleozidic 6f sub formă de ace, p.t. = 172.9-174.0 °C (dese.) [Purificarea prin CP (diclormetan-metanol, 9:1) a compusului rămas în soluțiile mume, s-au mai obținut 82 mg compus pur 6f sub formă de spumă, randament total: 90.3 %], [o]d= 18.4 0 (1% EtOH), IR: 3317s, 3002m, 2970m, 2933m, 2864m, 2796m, 2471 w, 2057w, 1917w, 1657w, 1584vs, 1565vs, 1442s, 1365m, 1294s, 1248s, 1140m, 1078m, 996s, 851 w, 646m, 1H-NMR (CDCI3, δ ppm, J Hz): 8.31 (s, 1H, H2’), 7.89 (s, 1H, H-8’), 4.59 (dd, 1H, H-8, 7.8, 14.3), 4.52 (dd, 1H, H-8, 8.4, 14.3), 4.33 (brs, 4H, H1” +TFA), 4.14-4.08 (m, 2H, H-5, H-2), 2.92 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.5), 2.57 (t, 4H, H-2”, 4.5), 2.372.27 (m, 6H, H-1, H-4, H-7, CH3), 2.15 (brdt, 1H, H-3, 4.7, 14.5), 2.03 (ddd, 1H, H-6, 5.0, 10.0, 13.4), 0.92 (brd, 1H, H-6, 1.8, 13.4), 13C-RMN (CDCI3, δ ppm): 153.78 (C-6’), 152.22 (C-2’), 150.82 (C-4’), 138.99 (C-8’), 119.98 (C-T), 69.27 (C-5), 60.56 (C-2), 54.98 (C-2”), 48.90 (C-7), 47.87 ΟΙ), 46.00 (C-4), 45.74 (CH3-N), 44.78 (C-1”), 42.45 (C-8), 39.57 (C-6), 32.74 (C-3).
Exemplul 12. Sinteza compusului 1’-homonucleozidic 6g, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6-((4metilpiperazin-1-il)amino)-9H-purin-9-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
La intermediarul cheie 5 (0.8 mmol) s-au adăugat 0.22 mL 4-metil-1-amino-piperazina, 7 mL etanol, 0.6 mL EtsN și s-a agitat 72 h la tc; CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rt = 0.08), purificare prin CP (diclormetan-metanol 4:1 cu 0.5 mL EtsN/IOO mL sistem). Au rezultat 193 mg (49.2 %) compus 1’-homonucleozidic pur 6f, sub formă de spumă, [a]o= -14.3 0 (1% EtOH), IR: 3374brs, 3211s, 3073m, 2961 s, 2859m, 1711w, 1607vs, 1592vs, 1516m, 1444m, 141 Os, 1334m, 1299s, 1263s, 1237m, 1087m, 1008m, 992m, 796w, 649m, 1H-NMR (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 8.71 (s, 1H, NH), 8.22, 8.20 (s, 1H, H-2’, H-8”), 4.59 (dd, 1H, H-8, 10.0, 14.0), 4.32 (dd, 1H, H-8, 5.1, 14.0), 4.15 (dd, 1H, H-2, 3.7, 8.0), 3.84 (m, 1H, H-5), 2.84 (m, 4H, H-1”), 2.74 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.0), 2.47-2.40 (m, 5H, H-4, 4H-2”), 2.35 (d, 1H, H-1,4.6), 2.28-2.15 (m, 5H, H-3, H-7, CH3), 2.10 (m, 2H, H-4, H-6), 0.83 (dd, 1H, H-6, 2.2, 13.7), 13C-RMN (DMSO-d6, δ ppm): 172.66^§^| a 2019 00316
30/05/2019
153.59 (C-4’), 152.40 (C-2’), 140.89 (C-8’), 117.66 (C-5'), 67.94 (C-5), 61.32 (C-2), 54.44 (C-Γ), 48.94 (C-7), 48.36 C-1), 45.58 (CH3N), 45.55 (C-2”), 45.31 (C-4), 41.67 (C-8), 38.75 in DMSO (C6), 32.18 (C-3).
Exemplul 13. Sinteza compusului T-homonucleozidic 6h, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6-morfolino9 H-pu rin-9-i I) meti l)bicic lo[2.2.1 ]heptan-2-ol.
La intermediarul cheie 5 (0.8 mmol) s-au adăugat 4 mL morfolină și s-a agitat 72 h la tc; CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rt = 0.29). După prelucrare, produsul brut a fost cristalizat din diclormetan-hexan, rezultînd 283.5 mg (66.1 %) compus Thomonucleozidic 6h sub formă de ace, p.t. = 162.3-163.2 °C [Purificarea prin CPL (diclormetan-metanol, 9:1) a compusului rămas în soluțiile mume, s-au mai obținut 75 mg compus pur 6h, randament total: 91.9 %], [o]d= -15.8 0 (1% THF), IR: 1H-NMR (CDCI3, δ ppm, JHz): 9.9 (brs, 1H, MH), 8.34 (s, 1H, H-2’), 7.90 (s, 1H, H-8’), 4.62 (dd, 1H, H-8, 7.6, 14.0), 4.54 (dd, 1H, H-8, 8.3, 14.0), 4.30 (brs, 4H, H-1”), 4.17-4.09 (m, 2H, H-5, H-2), 3.99 (t, 4H, H-1” 4.6,), 3.82 (t, 4H, H-2”, în morfolină, 4.4), 3.23 (t, 8H, H-1”, 4.6), 2.93 (dd, 1H, H-3, 8.1, 14.4), 2.38 (d, 1H, H-1,5.0), 2.34 (d, 1H, H-4, 5.9), 2.30 (t, 1H, H-7, 8.3), 2.17 (brdt, 1 Η, H-3, 4.1, 14.4), 2.06 (ddd, 1H, H-6, 5.0, 10.1, 13.6), 0.92 (brdd, 1H, H-6, 2.4, 13.6), 13CRMN (CDCI3, δ ppm): 153.90 (C-6’), 152.24 (C-2’), 150.82 (C-4’), 138.99 (C-8’), 119.98 (C-5’), 69.44 (C-5), 67.01 (C-2”), 63.73 (C-2” în morfolină), 60.51 (C-2), 48.91 (C-7), 47.88 C-1), 45.71 (C-4), 45.56 (C-1” în morfolină), 43.24 (C-1”), 42.46 (C-8), 39.55 (C-6), 32.72 (C-3).
Exemplul 14. Sinteza compusului T-homonucleozidic 6i, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6-((4hidroxifenetil)amino)-9H-purin-9-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
La intermediarul cheie 5 (0.4 mmol) s-au adăugat 140 mg clorhidrat de tiramină (0.8 mmol), 3.5 mL etanol, 0.3 mL Et3N și s-a agitat 6 zile la tc; CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rt = 0.49), purificare prin CP (diclormetan-metanol, 9:1). Au rezultat 151,5 mg (91.5 %) compus Thomonucleozidic pur 6i, sub formă de spumă, [o]d= 6.4 0 (1% EtOH), IR: 3268br, 2934m, 2805w, 2678w, 2593w, 1890w, 1616vs, 1542w, 1512m, 1482m, 1446m, 1338m, 1298m, 1228s, 1170w, 1082m, 1050w, 900w, 648w, 1H-NMR (DMSO-d6 + trases CDCI3, δ ppm, J Hz): 9.18 (s, 1H, OH), 8.23 (s, 1H, H-2’), 8.17 (s, 1H, H-8’), 7.72 (brs, 1H, NH), 7.05 (d, 2H, H-o, 7.8), 6.98 (d, 2H, H-m, 7.8), 4.71 (brs, 1H, 5-OH), 4.59 (dd, 1H, H-8, 10.0, 14.0), 4.32 (dd, 1H, H-8, 4.7, 14.0), 4.14 (m, 1H, H-2), 3.84 (m, 1H, H-5), 3.63 (brs, 2H, CH2-NH), 2.79 (t, 2H, CH2-Ph, 7.6), 2.73 (dd, 1H, H-3, 7.8, 13.9), 2.33 (d, 1H, H-1,4.4), 2.26-2.21 (m, 2H, H-3, H-7), 2.03 (brs, 1H, H-4), 1.98 (m, 1H, H6), 0.81 (d, 1H, H-6, 13.2), 13C-RMN (CDCI3, δ ppm): 155.60 (C-pAr), 154.42 (C-6’), 152.48 (C-2’), 148.70 (C-4’), 140.47 (C-8’), 129.52 (2C-C-O), 118.94 (C-5’), 115.11 (2C, C-m), 67.95 (C-5), 61.30 (C-2), 48.95 (C-7), 48.35 C-1), 45.30 (C-4), 41.70 (C-8), 39.47 (C-6), 32.19 (C-3).
Exemplul 15. Sinteza compusului T-homonucleozidic 6j, (1S,4S,5S,7R) hidroxifenetil)amino)-9H-purin-9-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
a 2019 00316
30/05/2019
La intermediarul cheie 5 (0.4 mmol) s-au adăugat 121 mg 4-metoxifenetilamină (0.8 mmol), 3.5 mL etanol, 0.3 mL EtsN și s-a agitat 6 zile la tc; CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rf = 0.68), purificare prin CP (diclormetan-metanol, 9:1). Au rezultat 134.4 mg (78.5 %) compus 1’homonucleozidic pur 6j, sub formă de spumă, [o]d= -4.0 ° (1% EtOH), IR: 3400m, 3293m, 2997m, 2939m, 2872m, 2834m, 1969w, 1704w, 1614vs, 1576s, 151 Om, 1463m, 1440m, 1333s, 1294s, 1236s, 1079m, 1003w, 896w, 644w, NMR (CDCb, δ ppm, J Hz): 8.39 (s, 1H, H-2’), 7.86 (s, 1H, H8’), 7.72 (brs, 1H, NH), 7.17 (d, 2H, H-o, 8.2), 6.85 (d, 2H, H-m, 8.2), 5.90 (brs, 1H, 5-OH), 4.62 (dd, 1H, H-8, 8.0, 14.3), 4.55 (dd, 1H, H-8, 8.3, 14.0), 4.17-4.10 (m, 2H, H-2, H-5), 3.89 (brs, 2H, CH2-NH), 3.79 (s, 3H, CH3O), 2.96 (m, 1H, H-3), 2.93 (t, 2H, CH2-Ph, 7.0), 2.40 (d, 1H, H-1, 4.4), 2.18 (brdt, 1H, H-3, 14.6), 2.36-2.30 (m, 2H, H-4, H-7), 2.07 (ddd, 1H, H-6, 5.1, 9.9, 13.7), 0.91 (brd, 1H, H-6, 13.7), 13C-RMN (CDCI3, δ ppm): 158.24 (C-p Ar), 154.79 (C-6’), 153.06 (C-2’), 149.16 (C-4’), 140.01 (C-8’), 130.80 (C-1 Ar), 130.80 (2C-C-O), 129.75 (C-o), 119.70 (C-5’), 114.03 (2C, C-m), 69.40 (C-5), 60.54 (C-2), 55.26 CH3O), 49.05 (C-7), 47.95 C-1), 45.73 (C-4), 42.55 (C8), 42.10 (CH2NH), 39.51 (C-6), 35.00 (CH2-Ph), 32.71 (C-3).
Exemplul 16. Sinteza compusului Γ-homonucleozidic 6k, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6(fenetilamino)-9H-purin-9-il)metil)biciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol.
La intermediarul cheie 5 (0.4 mmol) s-au adăugat 1 mL fenetilamină (0.8 mmol), 3.5 mL etanol, 0.3 mL EtsN și s-a agitat 6 zile la tc; CSS (diclormetan-metanol, 9:1, Rf = 0.54), purificare prin CPL (diclormetan-metanol, 9:1). Au rezultat 124 mg (77.9 %) compus Γ-homonucleozidic pur 6k, sub formă de spumă, [o]d= -25.8 0 (1% EtOH), IR: 3268brm, 3029m, 2952m, 1616vs, 1538w, 1483m, 1448m, 1332m, 1296m, 1226m, 1082m, 1001m, 900w, 647w, 1H-NMR (CDCI3, δ ppm, J Hz): 8.39 (s, 1H, H-8’), 7.85 (s, 1H, H-2’), 7.33-7.22 (m, 5H, H-Ar), 6.01 (s, 1H, NH), 4.62 (dd, 1H, H-8, 8.1, 14.2), 4.54 (dd, 1H, H-8, 8.1, 14.2), 4.17-4.08 (m, 2H, H-5, H-2), 3.97-3.86 (m, 2H, Η-Γ), 2.99 (m, 1H, H-3), 2.95 (t, 2H, H-2”, 8.3, 16.0), 2.40 (d, 1H, H-1, 4.5), 2.35-2.30 (m, 2H, H-4, H-7), 2.30 (t, 1H, H-7, 8.3), 2.18 (brdt, 1H, H-3, 4.1, 17.6), 2.06 (ddd, 1H, H-6, 5.0, 10.1, 13.8), 0.93 (brd, 1 Η, H6, 2.2, 13.8), 13C-RMN (CDCh, δ ppm): 154.75 (C-6’), 153.05 (C-2’), 148.91 (C-4’), 139.92 (Cq-Ar), 138.82 (C-8’), 128.80 (2C-C-m), 128.60 (2C, C-o), 119.66 (C-5’), 69.31 (C-5), 60.54 (C-2), 49.03 (C-7), 47.95 C-1), 45.72 (C-4), 42.56 (C-8), 41.80 (C-1”), 39.47 (C-6), 35.88 (C-2”), 32.72 (C-3).
Procedeu general pentru obținerea analogilor homonucleozidici 6-alcoxipurinici.
mg Sodiu metallic a fost reacționat cu methanol sau etanol (3.5 mL), s-a adăugat intermediarul cheie 5 (0.4 mmol) și s-a agitat 4 zile la tc, controlînd sfîrșitul reaacției prin CSS (diclormetanmetanol, 9:1). Alcoxidul a fost neutralizat cu HCI 1M, soluția s-a concentrat sub vid la sec și produsul a fost purificat prin CP (eluent: diclormetan-metanol, 9:1).
Exemplul 17. Sinteza compusului 1’-homonucleozidic 7a, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6-nwto^9Hc· ? ' punn-9-il)metil)biciclo[2.2.1 ]heptan-2-ol.
a 2019 00316
30/05/2019
Intermediarul cheie 5 (0.4 mmol) a fost introdus în soluția de metoxid de sodiu, s-a agitat 4 zile la tc; CSS (diclormetan-metanol, 9:1 Rf = 0.50). Prin purificare cromatografică CP, s-au obținut 87.6 mg (70.9 %) produs cristalizat 7a, p.t. = 196.2-197.2 °C (CHsCb-Hexane), [o]d= 25.2 0 (1% EtOH), IR: 3328m, 3072w, 3006w, 2964w, 2940w, 2874w, 2142w, 1812w, 1596vs, 1478m, 1417w, 1374m, 1315s, 1231s, 1083s, 1003m, 960m, 892w, 647w, 1H-NMR (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 8.54 (s, 1H, H-2’), 8.44 (s, 1H, H-8’), 4.72 (d, 1H, OH, 2.8), 4.70 (dd, 1H, H-8, 10.3, 14.2), 4.42 (dd, 1H, H-8, 5.2, 14.2), 4.15 (brdd, 1H, H-2, 3.1, 8.0), 4.09 (s, 3H, CH3), 3.85 (m, 1H, H-5), 2.74 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.2), 2.34 (d, 1H, H-1, 4.6), 2.25 (d, 1H, H-3, 14.2), 2.23 (m, 1H, H-7), 2.041.94 (m, 2H, H-6, H-4), 0.82 (brdd, 1H, H-6, 2.2, 13.3), 13C-RMN (DMSO-d6, δ ppm): 160.27 (C6’), 152.06 (C-2’), 151.50 (C-4’), 136.00 (C-8’), 120.45 (C-5’), 67.97 (C-5), 62.25 (C-2), 53.90 (OCH3), 48.74 (C-7), 48.41 C-1), 45.30 (C-4), 42.16 (C-8), 38.90 (C-6) în DMSO, 32.17 (C-3).
Exemplul 18. Sinteza compusului T-homonucleozidic 7b, (1S,4S,5S,7R)-5-cloro-7-((6-etoxi-9Hpurin-9-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
Intermediarul cheie 5 (0.4 mmol) a fost introdus în soluția de etoxid de sodiu, s-a agitat 4 zile la tc; CSS (diclormetan-metanol, 9:1 Rf= 0.59). Prin purificare cromatografică CP, s-au obținut 108 mg (83.6 %) produs pur 7b sub formă de spumă, [o]d= 11.6 0 (1% EtOH), IR: 3317brm, 2962m, 2728w, 1907w, 1598vs, 1508w, 1456s, 1412m, 1317s, 1223s, 1145w, 1053s, 1002m, 900w, 648m, 1H-NMR (CDCI3, δ ppm, J Hz): 8.51 (s, 1H, H-2’), 8.05 (s, 1H, H-8’), 4.73-4.59 (m, 3H, H-8, 2H-1”), 4.58 (dd, 1H, H-8, 7.9, 14.8), 4.18-4.11 (m, 1H, H-2, H-5), 3.85 (m, 1H, H-5), 2.96 (dd, 1H, H-3, 8.0, 14.6), 2.41 (d, 1H, H-1, 4.7), 2.25 (d, 1H, H-3, 14.2), 2.35-2.30 (m, 2H, H-4, H-7), 2.21 (brt, 1H, H-3, 4.2, 14.9), 2.07 (ddd, 1H, H-6, 5.0, 10.0, 13.8), 0.95 (brdd, 1H, H-6, 2.2, 13.8), 13CRMN (CDCI3, δ ppm): 160.88 (C-6’), 152.04 (C-4’), 151.96 (C-2’), 142.32 (C-8’), 121.44 (C-5’), 69.43 (C-5), 63.16 (C-1”), 60.44 (C-2), 49.08 (C-7), 48.03 C-1), 45.76 (C-4), 42.82 (C-8), 36.51 (C-6), 32.67 (C-3), 14.52 (C-2”).
Pentru a pune in evidență activitatea antiherpetică a compușilor care fac obiectul acestei invenții, s-a determinat “in silico” activitatea de inhibare a enzimei Thymidine kinase (TK) de către compușii descriși in exemplele 1-18.
Au fost realizate studii de andocare moleculară (molecular docking), cu ajutorul software CLC Drug Discovery Workbench 2.4. Simularea de andocare computerizată a fost realizată pentru a determina afinitatea și orientarea compușilor, precum și modul de legare al acestora de un receptor (Thymidine kinase) care a fost selectat din Protein Data Bank, ID: 2KI5. (www.rcsb.orci). Studiile de andocare au fost efectuate comparativ cu un medicament antiherpetic consacrat aciclovir (co-cristalizat), dar utilizat și în tratamentul altor boli virale.
Cu ajutorul softului CLC Drug Discovery au fost calculate scorurile de andocare și de asemenea au fost calculați o serie de parametri, printre care și cei incluși în regula lui Lipinski^^I^^ a 2019 00316 30/05/2019
Regula lui Lipinski (Lipinski's ruie of five) descrie proprietățile moleculare pe care trebuie să le aibă un medicament pentru a avea un profil farmacocinetic bun:
- numărul de atomi donori de hidrogen trebuie sa fie mai mic decât 5 (numărul total de legături azot-hidrogen și oxigen-hidrogen);
- numărul de atomi acceptori de hidrogen trebuie să fie mai mic decât 10 (numărul total de atomi de oxigen și azot);
- masa molara mai mică decât 500 Da;
Scorurile de andocare sunt predicții legate de afinitatea fiecărei orientări a ligandului atunci când acesta se leagă de proteină. Orientarea care prezintă cel mai bun scor de andocare, are probabilitatea cea mai ridicată de a forma un complex între ligand și receptor.
Rezultatele studiului de andocare moleculară sunt prezentate in Tabelul Nr. 1:
Tabel Nr. 1 Scorul de andocare și Proprietățile moleculare ale liganzilor calculate cu CLC Drug Discovery Workbench 2.4
| Compus | Score | RMSD* | Nr. atomi | Masa | Legaturi flexibile | Lipinski violations | HD | HA | Log P |
| Aciclovir | -49.29 | 0.71 | 26 | 224.20 | 4 | 0 | 3 | 8 | 0.50 |
| 4a | -63.16 | 0.01 | 33 | 288.70 | 2 | 0 | 2 | 5 | 2.68 |
| 4b | -59.49 | 0.008 | 33 | 270.71 | 2 | 0 | 2 | 5 | 2.58 |
| 4c | -62.37 | 0.02 | 36 | 284.74 | 2 | 0 | 2 | 5 | 2.94 |
| 4d | -65.53 | 0.01 | 34 | 269.73 | 2 | 0 | 4 | 5 | 2.76 |
| 5 | -58.79 | 0.03 | 34 | 313.18 | 2 | 0 | 3 | 6 | 2.02 |
| 6a | -59.37 | 0.02 | 36 | 293.75 | 2 | 0 | 3 | 6 | 0.71 |
| 6b | -51.59 | 0.06 | 43 | 333.82 | 4 | 0 | 2 | 6 | 1.93 |
| 6c | -38.45 | 0.02 | 49 | 361.87 | 4 | 0 | 2 | 6 | 2.64 |
| 6d | -39.94 | 0.13 | 52 | 375.90 | 4 | 0 | 2 | 6 | 3.19 |
| 6e | -55.54 | 0.29 | 56 | 427.93 | 7 | 0 | 3 | 7 | 2.71 |
| 6f | -26.86 | 0.02 | 51 | 376.88 | 3 | 0 | 1 | 7 | 1.33 |
| 6g | -19.26 | 0.02 | 53 | 391.90 | 4 | 0 | 2 | 8 | 1.42 |
| 6h | -32.12 | 0.47 | 47 | 363.84 | 3 | 0 | 1 | 7 | 1.14 |
| 6i | -70.21 | 0.09 | 53 | 413.90 | 6 | 0 | 3 | 7 | 2.97 |
| 6j | -62.08 | 1.57 | 56 | 427.93 | 7 | 0 | 2 | 7 | 3.30 |
| 6k | -70.07 | 0.07 | 52 | 397.90 | 6 | 0 | 2 | 6 | 3.33 |
| 7a | -57.27 | 0.02 | 38 | 308.76 | 3 | 0 | 1 | 6 |
l C.C.F.
a 2019 00316
30/05/2019 ^3
-53.11
0.55
322.79
1.73 * RMSD: root-mean-square deviation {Abaterea standard a unei mulțimi de numere este rădăcina medie pătrată (RMS)
Scorul de andocare prezintă valori mai mari decît ale aciclovirului (medicament antiherpetic consacrat) pentru majoritatea derivaților de 1’-homocarbaciclonucleozide, cu excepția compușilor 6c-6d, 6f-6h, care arata ca acești compușii prezintă acțiune virala potențiala.
Claims (8)
- REVENDICĂRI1. Invenția se referă la derivați de 1’-homocarbaciclonucleozide optic active (+)-, (-)- sau racemice, cu formula generală I, caracterizați prin aceea că conțin ca bază heterociclică o pirimidină, 6clorpurină, adenină sau adenină substituită în poziția 6, iar ca rest glicozidic un radical norbornanic cu funcționalizare specifică, legat de atomul de azot N1 sau N9 al bazei prin intermediul grupei metilenice exociclice:Nucleobaza CIOR1 în care:-R1= este H sau o grupă protectoare esterică, eterică sau silil-eterică.
- 2. Invenția se referă la derivați de 1’-homocarbaciclonucleozide optic active (+)-, (-)- sau racemice, cu formula generală I, caracterizați prin aceea că conțin ca nucleobază, o baza pirimidinică, uracil, uracil substituit în poziția 5 cu un atom de halogen (CI, F, Br, I), de preferat fluor (5fluorouracil), o grupa CF3, 2-bromovinil, timină, citosină, 5-fluoro-citosină, 6-aza-uracil, 6-azacitosină, etc.
- 3. Invenția se referă la derivați de 1’-homocarbaciclonucleozide optic active (+)-, (-)- sau racemice, cu formula generală I, caracterizați prin aceea că conțin ca nucleobază adenină (R1=R2=H) sau adenină substituită în poziția 6, conform formulei generale II,NCI în care:- R2 este H sau un rest alchil linear sau ramificat cu 1 la 18 atomi de carbon, un radical alchil cu 1 la 3 atomi de carbon substituit cu un radical fenil nesubstituit sau substituit cu unul, doi sa» trei substituienți ca de ex.: fluor, clor, brom, iod, trifluormetil, hidroxi, metoxi, etoxi, cian/^fo, a 2019 0031630/05/2019 amino, etc., un radical ciclic cu 3 la 7 atomi de carbon ce pot conține o dublă legătură endociclică sau exociclică, un radical piridinil (ne)substituit în o, m, p, pirol, pirazolil, triazolil, benzotiazolil, tiazolil, 2-(5-metilimidazolil), imidazolil, benzimidazolil, 5-(2-mercapto)-benzimidazolil, 5-(3,4dimetilizoxazolil), indolil (ne)substituit, 4-chinaldinil, 5-izochinolinil, piperazină nesubstituită sau substituită în poziția 1 sau 2 cu o grupă metil, hidroxi, metoxi, etoxi, metil-piperazinil-amino, adamantil, un radical R4 al unui ester de aminoacid sau al unui aminoalcool obținut prin reducerea grupei esterice a unui aminoacid:R6OOC(CH2)m.ix^R5NH2Ester de aminoacidHO(CH2)Aminoalcool obtinut prin reducerea grupei carboxil a unui aminoacid în care:- R4 este fragmentul corespunzător de aminoacid- R6 este un radical alchil linear sau ramificat cu unul la 10 atomi de carbon- m = 1 la 6 un radical aminic norbornanic III:- R3 este identic cu R2 sau diferit sau R2R3N pot forma un ciclu de 3 la 6 atomi de carbon.
- 4. Invenția se referă la derivați de 1 ’-homocarbaciclonucleozide optic active (+)-, (-)- sau racemice, cu formula generală II, caracterizați prin aceea că conțin ca bază heterociclică 6-cloropurină, lla, sau 6-alcoxipurină OR7, llb:a 2019 0031630/05/2019-R1= este H sau o grupă protectoare esterică, eterică sau silil-eterică.-R7 este un radical alchil sau ramificat cu unul la 20 atomi de carbon.
- 5. Un procedeu de obținere a intermediarului cheie lla și a derivaților de 1’homocarbanucleozide cu formula generală I cu baza heterociclică 6-cloropurină sau pirimidină, caracterizați prin aceea că sunt sintetizați prin alchilarea 6-cloropurinei sau a bazei pirimidinice cu un intermediar optic activ cu formula IV:SOR8 .CI în care:R1 este H, un ester, ca de ex. acetil, benzoat, o grupă eterică sau silil-eterică,R8 este H, o grupa mesil, tosil, triflat, sau OR8 este CI, Br, I.care cuprinde etapele de sinteză:etapa 1:- reacția Mitsunobu de alchilare a compușilor IV, cu R8 = H, iar R1 cu semnificația de mai sus, cu o nucleobaza pirimidinică neprotejată sau protejată la N3 sub formă de benzoat, acetat, etc, de preferință benzoat, respectiv nucleobază 6-CI-purină, o fosfină trisubstituită (trifenilfosfină, tributilfosfină), de preferință trifenilfosfină, și un azodicarboxilat (de etil, isopropyl, etc.) într-un solvent inert (tetrahidrofuran, dioxan, toluen, de preferat tetrahidrofuran), în atmosferă inertă, la temperaturi cuprinse între -20°C si 70°C, sau- reacția de alchilare a nucleobazei pirimidinice cu un compus IV, cu o grupă substituibilă R8 = mesil, tosil, triflat sau halogen, în prezența unei baze ca CS2CO3, K2CO3, într-un solvent anhidru, ca DMF, toluen, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoxi-etan, la temperaturi cuprinse între 70 si 120°C, pentru un timp de reacție determinat prin CSS.etapa 2:- deprotejarea grupei esterice de la N1 (benzoat, acetat, etc) concomitent cu grupa protectoare esterică R8 (cind este esterică); dacă nu sunt grupe protectoare esterice la N1 si R8 = H, nu mai este necesară această etapă.- deprotejarea grupei eterice sau silil-eterice, în cazul în care R8 este o grupare de acest tip,N1 nu există grupă esterică protectoare. cf. a 2019 0031630/05/2019 etapa 3, în cazul în care la N1 este o grupă esterică protectoare, iar R8 este o grupa eterica sau silil-eterică protectoare-deprotejarea grupei esterice sau a grupei eterice sau silil-eterice se efectuează secvențial, întîi deprotejarea esterică, apoi cea eterică sau silil-etarică, sau invers, de preferat în această ordine.
- 6. Un procedeu de obținere a derivaților de 1’homocarbanucleozide II (cu excepția lla și llb) cu baza heterociclică adenina sau adenina substituită în poziția 6, caracterizat prin aceea ca sunt sintetizați prin alchilarea intermediarului cheie cu formula lla cu:-cu ammoniac apos, 25-30%, în metanol, la 70-80 ’C, în vas de presiune, sau cu NH3 în metanol, la tc, în vas de presiune, pentru obținerea compusului cu baza adenină II (R1=R2=H).-cu amine primare R2NH2, în care:- R2 are semnificația de mai sus-sau cu amine secundare R2R3NH în care:- R2 are semnificația de mai sus-R3 este identic sau diferit de R2, în acest caz fiind un radical dintre cei mențioați la R2, sau R2,R3N pot forma un ciclu de 3 la 6 atomi de carbon,Într-un solvent inert, ca de ex.: dioxan, tetrahidrofuran, dimetilformamidă, dicloretan, metanol, etanol, n-propanol sau isopropanol, n- sau /-butanol, etc., în prezența unei baze cuaternare, ca de ex.: piridină, trietilamină, triisopropilamină, tributilamină, diisopropiletilamină, N-metilpirolidină, etc., pentru neutralizarea acidului clorhidric format în reacție, în prezență sau absență de DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și 120°C.
- 7. Un procedeu de obținere a derivaților de 1’homocarbacilonucleozide llb cu baza heterociclică 6alcoxipurină:a 2019 0031630/05/2019caracterizați prin aceea că sunt sintetizați prin alchilarea intermediarului cheie cu formula lla cu un alcool R7OH, în prezența alcoxidului alcalin de litiu, sodiu sau potasiu, de preferință R7ONa.
- 8. O compoziție farmaceutică ce conține un derivat de 1’-homocarbacilonucleozide cu formula generală I, II, inclusiv lla, llb, descrisă în revendicările 1-4, utilizată în tratamentul bolilor virale și/sau antitumorale.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201900316A RO134615A2 (ro) | 2019-05-30 | 2019-05-30 | Analogi noi 1 - homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo (2.2.1) heptanic |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201900316A RO134615A2 (ro) | 2019-05-30 | 2019-05-30 | Analogi noi 1 - homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo (2.2.1) heptanic |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO134615A2 true RO134615A2 (ro) | 2020-12-30 |
Family
ID=74067251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201900316A RO134615A2 (ro) | 2019-05-30 | 2019-05-30 | Analogi noi 1 - homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo (2.2.1) heptanic |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO134615A2 (ro) |
-
2019
- 2019-05-30 RO ROA201900316A patent/RO134615A2/ro unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7080928B2 (ja) | 置換ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびその類似体 | |
| CA2819648C (en) | Substituted purine and 7-deazapurine compounds | |
| US8486966B2 (en) | 9-(pyrazol-3-yl)-9H-purine-2-amine and 3-(pyrazol-3-yl) -3H-imidazo[4,5-B] pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer | |
| Mansouri et al. | Design, synthesis, biological evaluation and molecular docking of new 1, 3, 4-oxadiazole homonucleosides and their double-headed analogs as antitumor agents | |
| CA2894220A1 (en) | Dot1l inhibitors for use in the treatment of leukemia | |
| CN1268140A (zh) | 单环l－核苷、类似物及其应用 | |
| AU2004275770A1 (en) | Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof | |
| JP2017512774A5 (ro) | ||
| JP3481945B2 (ja) | コンホメーションが固定されたヌクレオシド類縁体 | |
| Traoré et al. | New aminopyrimidine derivatives as inhibitors of the TAM family | |
| JP2012526831A (ja) | ２’−フルオロアラビノヌクレオシド及びその使用 | |
| Lewandowska et al. | Synthesis of 3′-azido-2′, 3′-dideoxy-5-fluorouridine phosphoramidates and evaluation of their anticancer activity | |
| Wang et al. | Synthesis of novel sugar or azasugar modified anthra [1, 2-d] imidazole-6, 11-dione derivatives and biological evaluation | |
| Kampf et al. | Synthesis of 5-substituted 2'-deoxyuridines | |
| Sari et al. | Synthesis and antiviral evaluation of 2′, 2′, 3′, 3′-tetrafluoro nucleoside analogs | |
| Xu et al. | Synthesis, antiviral activity, and computational study of β-d-xylofuranosyl nucleoside phosphonates | |
| Kiritsis et al. | Synthesis and biological evaluation of 3'-C-ethynyl and 3'-C-(1, 4-disubstituted-1, 2, 3-triazolo) double-headed pyranonucleosides | |
| Liu et al. | 2-and 3-Fluoro-3-deazaneplanocins, 2-fluoro-3-deazaaristeromycins, and 3-methyl-3-deazaneplanocin: Synthesis and antiviral properties | |
| Páv et al. | A new class of phosphanucleosides containing a 3-hydroxy-1-hydroxymethylphospholane 1-oxide ring | |
| Páv et al. | Novel phosphanucleoside analogs of dideoxynucleosides | |
| Tiwari et al. | Synthesis and anticancer evaluation of 4′-C-methyl-2′-fluoro arabino nucleosides | |
| Koszytkowska-Stawińska et al. | Facile synthesis of acyclic azanucleosides from N-pivaloyloxymethyl amides and sulfonamides: synthesis of aza-analogues of Ganciclovir | |
| RO135359A2 (ro) | Analogi noi 1'-homocarbonucleozidici cu un fragment rigidizat biciclo[2.2.1]heptanic şi ca nucleo- bază 2-aminopurină substituită în poziţia 6 | |
| Župančić et al. | Synthesis and biological activity of reversed pyrimidine nucleosides | |
| Girijavallabhan et al. | 2′-Modified Guanosine Analogs for the Treatment of HCV |