JP3481945B2 - コンホメーションが固定されたヌクレオシド類縁体 - Google Patents

コンホメーションが固定されたヌクレオシド類縁体

Info

Publication number
JP3481945B2
JP3481945B2 JP50996195A JP50996195A JP3481945B2 JP 3481945 B2 JP3481945 B2 JP 3481945B2 JP 50996195 A JP50996195 A JP 50996195A JP 50996195 A JP50996195 A JP 50996195A JP 3481945 B2 JP3481945 B2 JP 3481945B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbocyclic
cyclopropyl
group
compound
ribonucleoside
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP50996195A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH09502986A (ja
Inventor
イー． マルケス、ヴィクター
ビー． ロドリゲス、ジュアン
シー． ニックラウス、マーク
ジェイ．ジュニア． バーチ、ジョセフ
エイ． シッディキ、マクブール
Original Assignee
ザ ガヴァメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ、レプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー、デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマンサーヴィスィズ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ ガヴァメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ、レプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー、デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマンサーヴィスィズ filed Critical ザ ガヴァメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ、レプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー、デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマンサーヴィスィズ
Publication of JPH09502986A publication Critical patent/JPH09502986A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3481945B2 publication Critical patent/JP3481945B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はヌクレオシド類縁体、ならびにその合成法に
関わる。より具体的には本発明はシクロプロパン融合環
状炭素環を含むヌクレオシド類縁体に関する。
発明の背景 天然のヌクレオシド類縁体中、3'水酸基または2'およ
び3'両方の水酸基が欠失したヌクレオシド類縁体は、そ
れらが組み込まれているDNAのチェーン・ターミネータ
ーとして作用することができる。ウイルス複製の抑制剤
としてのこれらの物質の設計および使用法に焦点を当て
た精力的な検討が行われてきた（ヴァン・ロージイ（Va
n Rosy）ら（1990年）、Ann.NY Acad.Sci.、516:29）。
これら類縁体の糖部分のコンホメーション（立体配座）
は、3'−アジド−3'−デオキシチミジン（AZT）および
ジデオキシイノシン（ddI）を始めとする誘導体によっ
て仲介される抗HIV １活性などの生物学的活性の変調
に決定的な役割を果たすものと信じられているが、特定
のタイプの糖コンホメーションとヌクレオシド類縁体の
生物学的活性を相関させようとする場合に直面する大き
な問題は、糖リング（環）が極めて柔軟で変形しやす
く、溶液におけるコンホメーションが固体状態のコンホ
メーションと著しく異なったものとなることがあること
である（ジャガナード（Jagannadh）ら、（1991年）Bio
chem.Biophys.Res.Commun.、179:386;プラベック（Plav
ec）ら、（1992年）Biochem.Biophys.Methods、25:25
3）。したがって、固相のコンホメーションパラメータ
だけに基づいた構造−機能分析はいかなるものも、あら
かじめ溶液と固体状態のコンホメーションが同一である
と判明しているものでない限り、不正確なものとなる。
ある［3.1.0］−融合2',3'−修飾シクロプロパン−融
合ジデオキシヌクレオシド（図1A;ウー（Wu）およびチ
ャトパヂャーヤ（Chattopadhyaya）、（1990年）Tetrah
edron Lett.、46:2587;オカベおよびサン（Sun）、（19
89年）Tetrahedron Lett.、30:2203;ビアード（Beard）
ら、（1990年）Carbohyd.Res.、205:87;コディントン
（Codington）ら、（1962年）J.Org.Chem.、27:163）は
非常に強固であり、それらの改変された糖部分は溶液中
において固相と同じコンホメーション選好性を有するよ
うである。しかしながら、これらの化合物のフラノース
環のコンホメーションは、ヌクレオシドの特徴であるノ
ーザン（Ｎ）またはサザン（Ｓ）型の幾何学的コンホメ
ーションの典型的な範囲からははるか外にはずれている
（クールス（Kools）ら、（1991年）、J.Org.Chem.、5
6:6864）。別のタイプの［3.1.0］−融合物で、4'およ
び6'炭素の間にエポキシド環を有するものが天然の炭素
環式ヌクレオシド類縁体ネプラノシンＣにおいて発見
（キノシタら、（1985年）、Nucleosides ＆ Nucleotid
es、4:661）されているが、この化合物はそのため強固
なＮ−構造をとることが可能となっている。
溶液中においてはＮおよびＳ型のフラノースコンホー
マーの間に動的な平衡がある（テイラー（Taylor）ら、
（1990年）、Antiviral Chem.Chemother.、1:163〜17
3）。ヌクレオシドおよびそれらの類縁体のコンホメー
ションは、グリコシル結合鎖の幾何学的形状（synまた
はanti）、エキソサイクリックC4'−C5'結合の周りの回
転、ならびにねじれコンホメーションおよびエンベロー
プコンホメーションの形成をもたらす糖環のパッカリン
グ（縮み、puckering）によって説明することができ
る。リボース環のパッカリングとしてはC3'−エンド
（Ｎ）およびC2'−エンド（Ｓ）の２つのコンホメーシ
ョンが好ましい。エンド（endo）およびエキソ（exo）
とはそれぞれ、リボース環の平面の上方または下方への
原子の変位を意味する。ねじれ角χ［C2−N1−C1'−O4'
（ピリミジン類）またはC4−N9−C1'−O4'（プリン
類）］およびγ（C3'−C4'−C5'−O5'）はそれぞれ、リ
ボース環に対する塩基および5'−水酸基の配向を表す。
リボヌクレオシドおよび2'−デオキシリボヌクレオシ
ドにおいては、２つのタイプの糖パッカリング、すなわ
ちC3'−エンド（Ｎ）およびC2'−エンド（Ｓ）コンホメ
ーションが、通常エネルギー的に好ましい。DNA複合体
においては、ヌクレオシドの繰り返し単位の2'−エンド
（Ｓ）コンホメーションが二重らせんにＢ型コンホメー
ションを与え、一方3'−エンド（Ｎ）コンホメーション
がＡ型コンホメーションの二重らせんをもたらす。DNA
のＡおよびＢ型はらせん１巻き当りの塩基対の数、１塩
基対当りの回転量、１塩基対当りの立ち上がり量（Vert
ical rise）およびらせん直径が異なる。さらに、別の
プリン類およびピリミジン類を含むDNA鎖においてはＺ
−DNAと呼ばれる左巻きらせんを形成することがある。
DNAは溶液中でいくつかの異なったコンホメーション
で存在しうるため、本発明はDNAを特定のコンホメーシ
ョンに固定（lock）する手段を提供するものである。こ
れは、DNA−タンパク、DNA−DNAおよびDNA−RNA間の相
互作用に影響を及ぼす構造的要件を解明するのに有用で
あり、またこれらの相互作用を特異的に遮断することが
できる高価値の薬剤の開発に役立つものである。
発明の要旨 本発明は下記式を有するコンホメーションが固定され
た化合物を提供する。
［式中、R1はアデニン、グアニン、シトシン、チミン、
ウラシルまたはそれらの誘導体であり、またR2およびR3
はそれぞれ独立にＨまたはOHである］。好ましい一実施
態様においては、これらの化合物はノーザン構造に固定
される。本発明の種々の実施態様においては、R2＝R3＝
Ｈ、R3＝OHかつR3＝Ｈ、またはR2＝R3＝OHのうちのいず
れかとされる。本発明の好ましい実施態様においては、
ジデオキシプリン、ジデオキシピリミジン、デオキシプ
リン、デオキシピリミジン、プリンリボヌクレオシド、
およびピリミジンリボヌクレオシドの炭素環式4',6'−
シクロプロパン−融合−2',3'−誘導体が提供される。
本発明はまたコンホメーションが固定された対応ヌクレ
オチド類も含む。本発明は、別の様相においては、前記
化合物を含む上記化合物（ここでR2＝OHかつR3＝Ｈ、ま
たはR2＝R3＝OH）、および本質的に前記化合物からなる
オリゴヌクレオチド類（ここでR2＝OHかつR3＝Ｈ、また
はR2＝R3＝OH）も提供する。
本発明は、さらに別の様相においては、上記化合物の
アデノシンおよびグアノシン種を製造するプロセスを提
供し、このプロセスにはシクロプロパン融合シクロペン
タン化合物を用い、そのシクロプロパン融合シクロペン
タン化合物を６−ハロプリンまたは２−アミノ−６−ハ
ロプリンと縮合させて、前記シクロペンタン化合物に前
記プリン誘導体をC1'−N9結合を介して結合させた縮合
物を得、次にこの２−アミノ−６−ハロプリンのハロ基
をアミノ基に置換してグアノシン類縁体を形成すること
が含まれるものである。この製法の特定の１つの実施態
様においては、シクロプロパン融合シクロペンタン化合
物がジヒドロキシシクロプロパン化アリルアルコールで
あり、縮合物はプリンリボヌクレオシド類縁体である。
本発明は、別の様相においては、本発明によるコンホ
メーションが固定されたピリミジンヌクレオシド類縁体
を製造するプロセスを提供し、このプロセスにはシクロ
プロパン融合シクロペンタン化合物を用い、このシクロ
ペンタン化合物をN3−保護チミンまたはN3保護ウラシル
と縮合させ、シクロペンタン化合物にチミンまたはウラ
シル誘導体をC1'−N1結合を介して結合させた縮合物を
形成する段階を含むものである。対応するシチジン類縁
体は、本発明のウラシル類縁体または水酸基を保護する
段階を加えることにより生成されるが、これは上記のよ
うにして調製された類縁体を処理してウラシルのC4にト
リアゾール中間体を形成し、アミノ分解によりトリアゾ
ール基を置換してシチジン類縁体を調製する。本発明の
この様相に関する特定の実施態様においては、シクロプ
ロパン融合シクロペンタン化合物は保護されたジヒドロ
キシシクロプロパン化アリルアルコールであり、生成物
はピリミジンリボヌクレオシド類縁体を包含する。
本発明によるコンホメーションが固定されたヌクレオ
シド類縁体のデオキシヌクレオシド類縁体は、対応する
リボースヌクレオシド類縁体のＣ−2'ヒドロキシル官能
性に対するラジカル誘導脱酸素によって調製される。
本発明はまた下記の化合物をも提供する： ［式中、Ｒはアルキル基、アリール基、アルキルアリー
ル基およびアロイル基からなる群から選択される］。
本発明のさらに別の実施態様は下記の各段階を含む上
記化合物の製造方法である。
（ａ）下記の化合物： を用意し、 （ｂ）段階（ａ）で得られる化合物をトリメチルアルミ
ニウムと反応させて、4'および5'位それぞれにtert−ブ
チロキシ置換基およびヒドロキシ置換基を形成し； （ｃ）段階（ｂ）で得られる化合物をバルキーな基（bu
lky group）を用いてシリル化することにより1'位の水
酸基を保護し； （ｄ）Ｏ−（メチルチオ）チオカルボニロキシ基を5'位
に形成し； （ｅ）当該Ｏ−（メチルチオ）チオカルボニロキシ基を
除去し； （ｆ）前記シリル基を1'位から除去してアリルアルコー
ルを形成し；そして （ｇ）前記アリルアルコールを環状プロパン化して、炭
素環式アルコールを生成させる。
図面の簡単な説明 図１は本発明に基づく4',6'シクロプロパン−融合炭
素環式ジデオキシヌクレオシド類縁体を示す：アデノシ
ン（５）、グアノシン（６）、チミジン（７）、ウラシ
ル（８）、およびシチジン（９）。
図２は1H−NMRにより導き出された化合物12のコンホ
メーションを示す。両方向矢印は１−Ｄ核オーバーハウ
ザー効果（NOE）差異実験における相互強化を示したも
のである。
図３はHIV 1感染ATH8細胞を使用した細胞変性効果検
定を示す。薬剤濃度はＸ軸に、また生存細胞数はx10,00
0倍でＹ軸に示されている。80A10は化合物（５）に相当
し、ddIはジデオキシイノシンである。白抜きの棒は薬
剤処理した感染していない細胞を示す。黒ベタの棒は薬
剤処理した感染細胞を示す。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は炭素環式ジデオキシヌクレオシドの
最初の例を示すもので、これは従来のありふれたヌクレ
オシドに典型的な、規定のＮ型（C3'−エンド）コンホ
メーションに固定された形で溶液中に存在するものであ
る。これらの類縁体は、リボース環内の酸素の炭素置換
および環状プロパン融合基によって安定性の増進が見ら
れる。このジデオキシアデノシン類縁体はインビトロに
おいて抗HIV活性を示す。
本明細書及び請求の範囲においては、オリゴヌクレオ
シドおよびオリゴヌクレオシドという用語は、3'−5'ホ
スホジエステル結合している２つ以上の隣接したヌクレ
オシドまたはヌクレオチドを指す。化学合成において、
“保護”という用語は、反応によって基に置換物が付着
するのを防ぐために、反応に先立って化学的置換物を添
加することを意味する。“脱保護”とは保護基を外すこ
とを意味する。
本発明は4',6'−シクロプロパン−融合炭素環式ジデ
オキシヌクレオシド、2'−デオキシヌクレオシドおよび
リボヌクレオシド、ならびにこれらの類縁体から誘導さ
れたオリゴヌクレオチド類も含む。これらのオリゴヌク
レオチド類はもっぱら本発明のヌクレオシド類縁体から
合成することができる。さらに、１つ以上のヌクレオシ
ド類縁体から誘導され、天然のヌクレオシドと組み合わ
されたものもまた本発明の範疇に入る。これらの化合物
は５つの天然窒素系塩基であるアデニン、グアニン、シ
トシン、チミンおよびウラシルを含む。本発明はまた、
これらのジデオキシヌクレオシド類縁体とともに、対応
する2'−デオキシリボヌクレオシド類およびリボヌクレ
オシド類の合成法も含む。
本発明のアデノシン、グアノシン、シチジン、チミジ
ン、およびウリジンジデオキシヌクレオシド類縁体を調
製する合成反応式は以下の実施例中に記述されている。
これら類縁体はDNAおよびRNAに認められる天然の窒素系
塩基を、シクロプロパン融合炭素環式リボース環に対す
るN9（プリン）またはN1（ピリミジン）結合のいずれか
に含んでいる。プリンおよびピリミジン環の置換による
修飾塩基を含むシクロプロパン融合炭素環式ヌクレオシ
ド類縁体の合成および利用もまた本発明の範疇に入る。
例示したヌクレオシド類縁体の合成反応式の際だった
特徴は、5'−OH−保護アリルアルコール10および29の
“水酸基を指向した”環状プロパン化を、サマリウム
（２＋）カルベノイド中間体を経由して行い（モランダ
ー（Molander）およびエッター（Etter）、（1987
年）、J.Org.Chem.52:3942;モランダーおよびハーリン
グ（Harring）、（1989年）、J.Org.Chem.54:3525）、
4',6'−シクロプロパン置換炭素環式アルコール11およ
び30（実施例１、２、21）を形成することを含んでいる
ことである。この化学反応は2'、3'、5'−OH保護炭素環
式化合物を使用して同様に行うことができる。
2'−デオキシヌクレオシド類縁体は、炭素環式アルコ
ールがtert−ブチル基を４位に含み（対応するデオキシ
ヌクレオシドの3'位に相当）反応段階中OH基を保護する
こと以外は、ジデオキシヌクレオシド類縁体と同じ合成
反応式により調製することができる。このtert−ブチル
置換炭素環式アルコール30はカイラル物質であるため、
ラセミ混合体からの活性異性体を分離するための合成物
質の光学的分割は必要とされない。tert−ブチル炭素環
式アルコールの合成について以下に簡単に説明し、詳細
を実施例16〜22に記述する。
（1S,4R,5S）−３−［（ベンジロキシ）メチル］−4,
5−Ｏ−イソプロピリデン−２−シクロペンテン−１−
オール（24）は、１−カルボニル（23）からマルケス
（Marquez）ら、（J.Org.Chem.、53:5709、1988年）の
方法に基づいて調製される。ベンジロキシ基が３位にあ
るが、以下の合成段階に３−アリールオキシ、アルキル
オキシ、アルキルアリールオキシまたはアロイルオキシ
基を使用することはいずれも本発明の範疇に入る。次に
化合物24はトリメチルアルミニウムとの反応により、４
位および５位にそれぞれtert−ブチルオキシ置換基およ
びヒドロキシ置換基を含む化合物25を生成する。このte
rt−ブチル基は以下のすべての合成段階において４−ヒ
ドロキシ基を効果的に保護する。化合物25は次に１位の
ヒドロキシ基を保護するためにシリル化されて化合物26
を形成する。シリル化剤はtert−ブチル基を効果的に排
除するために、大きな、バルキーな化学基であることが
重要であり、これによって次の合成段階が効率的に進行
する。化合物26はヨードメチルおよび二硫化炭素と反応
し、５位に（メチルチオ）カルボニルオキシ基を形成す
る（化合物27）。このバルキーな基は、バルキーな基間
に働く反発力によってシリル基とtert−ブチル基の間に
収まることができる。次にＯ−（メチルチオ）カルボニ
ルオキシ基全体がトリ−ｎ−ブチルスズ水素化物により
除去され、化合物28を形成する。シリル基は次にフッ化
テトラブチルアンモニウムにより除去され、アリルアル
コール29を形成する。次にこのアリルアルコールは前記
のようにシクロプロパン化され、tert−ブチル置換基を
４位に含んでこの位置の水酸基を保護するシクロプロパ
ン化炭素環式アルコール30を形成する。
次にプリンヌクレオシド類縁体は実施例３〜10に記述
されているように調製される。炭素環式アルコール11お
よび30はともに、プリン合成のための出発原料として使
用される。炭素環式アルコール11はミツノブ型縮合（ミ
ツノブ、（1980年）、Synthesis 1;ジェニー（Jenny）
ら、（1991年）、Tetrahedron Lett.、32:7029;ジェニ
ーら、（1992年）、Helv.Chim.Acta.75:1944年）で６−
ハロ−置換プリン環と反応して、ハロゲン化中間体13
（実施例５）および14（実施例６）を形成する。６−ク
ロロプリンおよび２−アミノ−６−クロロプリンが使用
されているが、修飾プリン類縁体を作るために６位の他
の置換基もこの合成反応式に組み込むことも想定されて
いる。さらに、その他のハロゲン置換プロパンの使用も
また企図されている。置換塩素基は次いでアンモニアと
置換されて5'−OH保護アデノシン16（実施例７）、また
はベンジル塩と置換されて5'−OHおよび６−OH保護グア
ノシン17（実施例８）誘導体を形成し、これらは次にア
デノシンおよびグアノシン誘導体５（実施例９）および
６（実施例10）を形成するために脱ブロックされる。
ピリミジン類縁体の合成反応式の主な特徴を実施例11
〜15に記載する。この反応式には、Ｎ−３保護ウラシル
またはＮ−３保護チミンと炭素環式アルコール11または
30との縮合が含まれ、保護されたミツノブ縮合物18（実
施例11）および19（実施例12）が形成される。置換Ｎ−
３保護塩基の使用もまた本発明の範疇に入る。化合物18
および19は次いで保護が外され、チミジン類縁体７（実
施例13）およびウラシル類縁体（実施例14）が形成され
る。化合物８の5'−OH基は次にアセチル基で保護され、
中間体21（実施例15）を形成し、その化合物にはピリミ
ジン環のC4にトリアゾール基が導入されるが、この誘導
には多くの基を使用することも考慮されている。このト
リアゾール基は次にアンモニアで置換され、シチジン誘
導体９（実施例15）が形成される。
コンホメーションが固定されたリボヌクレオシドの合成 本発明のリボヌクレオシド種は、実施例３、４、９、
および10の炭素環式アリルアルコールを、マルケス（ma
rquez）,V.らの方法によりＤ−リボースから形成される
当量のイソプロピリデン−保護炭素環式アリルアルコー
ルで置換して調製される（J.Org.Chem.、53:5709（1998
年）の化合物8a）。この化合物は次に実施例１記載のよ
うにシクロプロパン化される。残りの合成段階は、実施
例３、４、９、および10に記載のミツノブ型カップリン
グ反応に始まるものと同じものである。
当業者は周知の反応を使用して本発明の合成段階を実
施する数多くの別法があることを承知しているであろ
う。
本発明のジデオキシヌクレオシド類縁体化合物は鎖延
長に必要な3'水酸基が存在しないために、オリゴヌクレ
オチド、DNAまたはRNAを形成する能力が無い。ただし、
3'−水酸基が存在するリボヌクレオシドおよびデオキシ
リボヌクレオシド種は、天然のヌクレオシド種と同様に
反応してポリヌクレオシドを形成することができる。
これらの2'−デオキシリボヌクレオシドおよびリボヌ
クレオシド類縁体が合成され、かつ普通のリンアミドと
同様に反応する塩基類縁体のリンアミドが合成される
と、当業者は当業界周知の自動式合成法を利用してオリ
ゴデオキシリボヌクレオチドおよびオリゴリボヌクレオ
チドを合成することができる（Gait、M.J.編、Oligonuc
leotide Synthesis:A Practical Approach、ワシントン
D.C.:IRL Press、1984年）。さらに、周知の化学的方法
を使用してホスフェート基を含む対応ヌクレオチドを調
製することもまた本発明の範疇に入る。
これらの2'−デオキシリボヌクレオシドおよびリボヌ
クレオシド類縁体は溶液中において強固なＮ型コンホメ
ーションをとるものと考えられている。この2'−デオキ
シリボヌクレオシドおよびリボヌクレオシド類縁体は普
通のヌクレオシドと同じ目的で有用なものである。たと
えば、核酸コード配列、DNA結合タンパクと相互作用す
ることが知られている調節配列を合成するのに使用で
き、またハイブリダイゼーション分析用の合成プローブ
を作るのに使用できる。これらのオリゴヌクレオチド類
縁体はまた発現ベクターに挿入することもでき、それら
から機能配列が転写されることになる。このようにそれ
ぞれの類縁体は機能DNAまたはRNAオリゴヌクレオチド類
縁体を形成するのに有用である。2'−デオキシヌクレオ
シドおよびリボヌクレオシド類縁体を含むDNAおよびRNA
オリゴヌクレオチドは安定性が増し、対象遺伝子のmRNA
転写を抑制するアンチセンス分子として有用である。さ
らに、このヌクレオシド類縁体はDNAを合成して、Ａ−
コンホメーションに固定することができ、これによりさ
らなる発見のための科学的ツールとして使用することが
できる。
2'−デオキシリボヌクレオシドおよびリボヌクレオシ
ド類縁体の合成により、基質としてノーザンコンホーマ
ーを必要とするタンパクおよび酵素とより強力に反応す
る分子を調製することが可能となる。個々の核酸のコン
ホメーションは平衡コンホメーションであるため、DNA
およびRNAとそれぞれに結合するDNAおよびRNAタンパク
の全体的な相互作用は各種のコンホメーションの相互作
用を合計したものである。Ｎ型コンホメーションに固定
されたヌクレオチド単位を有するDNAおよびRNAは、核酸
と核酸結合タンパクの相互作用を解明するのに有用であ
る。これは特異的なDNA−タンパク相互作用を抑制する
ことができる新しい治療法に結び付くものであり、有害
な遺伝子産物の合成の抑制および／または有益な遺伝子
産物の合成を増加させることができる。またこの技術を
使用して調製される他のタイプのシクロプロパン融合ヌ
クレオシド類は、塩基およびヒドロキシメチル基の相対
位置を単に変えるだけで、反対（Ｓ）の構造に固定され
た化合物を創製できることも想定されている。
本発明のヌクレオシド類縁体を使用して合成されたオ
リゴヌクレオチドは従来のオリゴヌクレオチドに比べ
て、それらの構造が強固であるために複合体の形成にお
いてエントロピー変化が極めて小さいものとなる。この
ことは従来のDNAフラグメントに比べてハイブリダイゼ
ーションにおいてより好ましい負の自由エネルギー変化
で済むことになる。この新しい方法を使用し、天然ヌク
レオシドを本発明の類縁体と組み合わせることにより、
二重鎖らせん中にタンパクおよび／または核酸に対する
結合能力を増強または減少させる特定の“bend（屈
曲）”を作りだすDNAフラグメントを構築することがで
きる。
上記の例は、以下に添付の請求の範囲で規定される本
発明の全容を限定するものではなく、説明に供するため
のものである。
すべての化学試薬は市販供給源から入手した。シリカ
ゲル・カラムクロマトグラフィーはシリカゲル60、230
〜400メッシュ（メルク）で行った。分析用薄層クロマ
トグラフィー（TLC）はアナルテック・ユニプレート（A
naltech Uniplates）のシリカゲルGFで行った。プロト
ンおよび13C−NMRスペクトルはブルッカー（Brucker）A
C−250装置により、250および62.9MHzでそれぞれ記録し
た。NMRによるコンホメーションの検討はブルッカーAMX
−500装置により500MHzで行った。化学シフトはテトラ
メチルシランとの対比でδ値で示した。正イオン高速衝
撃（FAB）質量スペクトルはFABイオン源を備えたVG 707
0E質量分光計で測定した。サンプルはグリセリンマトリ
ックス中に溶解し、イオン化はキセノン原子ビームによ
り行った。元素分析はアトランティック・マイクロラボ
社（Norcross、GA）により行った。紫外線スペクトルは
島津UV−2101PC型分光光度計により測定した。これらの
測定値は以下に記述する各合成段階の後に記載した。
プリンおよびピリミジン塩基を炭素環部分に一工程で
組み込むために収斂方式（convergent approach）を用
いた。適当な塩基とのミツノブ型の縮合は、普通の炭素
環式アルコール中間体である（＋／−）−５−［（ベン
ジロキシ）メチル］−２−ヒドロキシ−シス−ビシクロ
［3.1.0］ヘキサン（11、反応式１および２）を使用し
て行われた。
本発明は下記の実施例により詳細に説明されている
が、記述されている方法は本明細書記載のヌクレオシド
類縁体すべての調製に幅広く使用されるものであり、下
に挙げた実施例に限定されるものではない。
実施例 １ 中間体、炭素環式アルコール １−ベンジロキシメチル
−シス−ビシクロ［3.1.0］ヘキサン−４−オール 11
の合成 乾燥した丸底フラスコに金属サマリウム（5.04g、33.
6mmol）を入れ、同時にアルゴンを勢いよく通し、炎を
当てて乾燥した。次いで無水テトラヒドロフラン（THF;
50ml）を添加し、さらに10mlのTHFに溶解させた塩化第
二水銀（HgCl2;0.88g、3.2mmol）溶液を加えた。得られ
た混合物を10分間攪拌し、アリルアルコール10（1.52
g、7.45mmol）を添加した。反応液を−78℃に冷却し、
クロロヨードメタン（CH2ICl;2.32ml、32mmol）を加
え、−78℃で一夜攪拌した。混合物を室温まで加温し、
１時間攪拌した。反応液を300mlの飽和炭酸ナトリウム
でクエンチし、塩化メチレンで数回抽出した。有機層を
合一し、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾過・留去することにより、純粋な化合物11を無色
油状物としてほぼ理論収率で得た。この油状物をさらに
精製することなく次工程で用いた。
FAB MS（m/z,％）＝201（｛MH−H2O｝＋,9）;91（10
0）;71（98）.1H−NMR（CDCl3）δ＝0.47（dd,J＝5.2,
8.0Hz,1H,H−６エキソ）;0.85（t,J＝5.2Hz,1H,H−６エ
ンド）;1.40（m,1H,H−５）;3.42（s,2H,H−７）;4.50
（s,2H,PhCH2−）;4.55（m,1H,H−４）;7.25−7.40（m,
5H,芳香族水素）13C−NMR（CDCl3）δ＝8.93（Ｃ−
６）;27.17（Ｃ−５）;27.51（Ｃ−３）;28.25（Ｃ−
１）;29.64（Ｃ−２）;72.39（Ｃ−７）;73.60（Ｃ−
４）;74.42（Ｃ−８）;127.36（Ｃ−３′ ＆ C−
４′）;128.17（Ｃ−２′）138.35（Ｃ−１′）． 実施例 ２ ４−アセトキシ−１−ベンジロキシ−シス−ビシクロ
［3.1.0］ヘキサン 12 化合物11（109mg、0.5mmol）を3mlの無水ピリジンに
溶解し、この溶液を2mlの無水酢酸で処理した。得られ
た混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣を
フラッシュ・クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−
酢酸エチル＝4:1）で精製して、安定な酢酸誘導体12をm
g得た。
酢酸塩12（図２）のNOE差異一1H−NMRスペクトルは、
シクロプロパン化の様式から推定される二環系の特徴と
よく一致した。
1H−NMR（CDCL3）δ＝0.54（dd,J＝5.4,8.0Hz,1H,H−
６エキソ）0.85（t,J＝5.4Hz,1H,H−６エンド）;1.53
（m,1H,H−５）;2.02（s,3H,COCH3）;3.43（s,2H,H−
７）;4.50（s,2H,PhCH2−）;5.30（dt,J＝4.7,8.2H,1H,
H−４）;7.30（m,5H,芳香族水素；）.13C−NMR（CDC
l3）δ＝9.99（Ｃ−６）;21.12（COCH3）;24.49（Ｃ−
５）;26.36（Ｃ−３）;27.05（Ｃ−Ｃ−２）;28.50（Ｃ
−１）;72.52（Ｃ−７）;74.19（Ｃ−８）;76.77（Ｃ−
４）;127.41（Ｃ−３′ ＆ C−４′）;128.23（Ｃ−
２′）;138.32（Ｃ−１′）;171.23（CO）．分析 計算
値.C16H20O3＝C 73.82 H 7.74.実測値 C 73.71,H 7.7
9. 実施例 ３ 5'−ベンジロキシ−4',6'−シクロプロピル−2',3'−ジ
デオキシ−６−クロロアデノシン 13 3mlの無水THFに懸濁させた６−クロロプリン（148m
g、0.96mmol）懸濁液に、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（DEAD;206mg、0.96mmol）を加え、得られた混合物
を10分間激しく攪拌した。次いで、アルコール11（218m
g、5mlのTHF中に1mmol）を加え、反応液を室温で一夜攪
拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルに吸着させて
カラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：
酢酸エチル（＝3:2）で溶出し、75mgの純粋な化合物13
（収率21％）を白色固体として、また、24mgの７−Ｎ誘
導体15を淡黄色油状物として得た。
Con化合物13,m.p.＝118−119℃.FAB MS（m/z,％）＝3
57（12）,355（MH＋,35）,247（11）,155（34）91（10
0）.1H−NMR（CDCl3）δ＝＝＝0.76（m,2H,H−７′）;
1.56（dd,J＝4.3,8.2Hz,1H,H−６′）;1.65−2.00（m,3
H,H−２′ ＆ H−３′α）;2.25（m,1H,H−３′β）;
3.29（d,J＝9.9Hz,1H,H−5a′）;3.95（d,J＝9.9Hz,1H,
H−5b′）;4.63（s,2H,PhH2−）;5.22（d.J＝5.5Hz,H−
１′）;7.36（m,5H,芳香族水素）;8.74（s,1H,H−８）;
9.00（s,1H,H−２）.13C−NMR（CDCl3δ＝12.30（Ｃ−
７′）;26.22（Ｃ−６′）;26.28（Ｃ−２′）;30.26
（Ｃ−３′ ＆ 4′）;56.94（Ｃ−１′）;72.86（Ｃ−
５′）;73.20（PhCH2−）;127.49（Ｃ−４″）;127.64
（Ｃ−３″）;128.52（Ｃ−２″）;131.74（Ｃ−５）;1
37.95（Ｃ−１″）;144.78（Ｃ−８）;150.65（Ｃ−
４）;151.30（Ｃ−６）;151.51（Ｃ−２）．分析 計算
値 C19H19ON4Cl＝C 64.38,H 5.41,N 15.82,Cl 9.87;実
測値 C 64.43,H 5.47,N 15.82,Cl 9.80. 実施例 ４ 炭素環式−5'−ベンジル−4',6'−シクロプロピル−2',
3'−ジデオキシ−６−クロログアニン 14 トリフェニルフォスフィン（Ph3P;2.672g、10.24mmo
l）と２−アミノ−６−クロロプリンを60mlの無水THFに
懸濁させて得た懸濁液にDEAD（1.76ml、11.26mmol）を
アルゴン雰囲気下で加え、得られた黄色の混合物を室温
で10分間攪拌した。化合物11（670mg、3.07mmol）を5ml
のTHFに溶解して得た溶液を添加し、この混合物を室温
で18時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルに
吸着させてカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサ
ン−酢酸エチル）で精製し、435mgの化合物14を白色固
体として得た（収率38％）。
m.p.＝135−137℃.FAB MS（m/z,％）＝372（15）;370
（MH＋,42）;172（14）;170（43）;91（100）.1H−NMR
（CDCl3δ＝0.69（m,2H,H−７′）;1.50（dd,J＝3.9,8.
4Hz,2H,H−５′）;3.30（d,J＝9.9Hz,1H,H5a′）;3.88
（d,J＝9.9Hz,1H,H5b′）;4.60（AB q.J＝14.8Hz,2H,Ph
CH2−）;4.95（d,J＝5.3Hz,1H,H−１′）;5.05（s,2H,
−NH2）;7.35（m.5H,芳香族水素）;8.56（s.1H,H−
８）.13C−NMR（CDCl3）δ＝12.21（Ｃ−７′）;26.29
（Ｃ−６′）;26.46（Ｃ−２′）;30.19（Ｃ−
３′）★;30.26（Ｃ−４′）★;56.26（Ｃ−１′）;73.
00（Ｃ−５′）;73.17（PhCH2−）;125.54（Ｃ−５）;1
27.65（Ｃ−４″）;127.75（Ｃ−３″）;128.51（Ｃ−
２″）;138.08（Ｃ−１″）;141.84（Ｃ−８）;150.99
（Ｃ−６）;153.29（Ｃ−２）;158.76（Ｃ−4.分析 計
算値 C19H20ON5Cl.2/3H2O−C 59.76,H 5.63,N 18.34,C
l 9.28.実測値 C 59.56,H 5.46,N 18.47,Cl 9.53. 実施例 ５ 炭素環式−5'−ベンジロキシ−4',6'−シクロプロピル
−2',3'−ジデオキシアデノシン 16 化合物13（215mg）を密封管中でメタノールに溶解さ
せた飽和アンモニア溶液（5ml）で処理し、70℃で一夜
攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製（溶離剤:CHCl3−イソプロパノール＝9:1）し、109
mgの純粋な化合物16を白色固体として得た（収率:54
％）。
m.p.＝170℃.1H−NMR（CD3OD）δ＝0.76（m,2H,H−
７′）;1.59（t,J＝6Hz,1H,H−６′）;1.65−2.00（m,3
H,H−２′ ＆ H−３′α）;2.20（m,1H,H−３′β）;
3.40（d,J＝10.0Hz,1H,H5a′）;3.97（d,J＝10.0Hz,1H,
H5b′）;4.57（s,2H,PhCH2−）;5.02（d,J＝5.7Hz,1H,H
−１′）;7.2−7.4（m,5H,芳香族水素）.;8.18（s,1H,H
−８）;8.60（s,1H,H−２）.13C−NMR（CD3OD）δ＝12.
72（Ｃ−７′）;27.27（Ｃ−６′）;27.54（Ｃ−
２′）;31.12（Ｃ−３′）;31.36（Ｃ−４′）;57.96
（Ｃ−１′）;74.23（Ｃ−５′）;74.80（PhCH2−）;12
0.06（Ｃ−５）;128.64（Ｃ−４″）;128.70（Ｃ−
３″）;129.50（Ｃ−２″）;139.80（Ｃ−１″）;141.0
8（Ｃ−８）;149.99（Ｃ−４）;153.50（Ｃ−２）;157.
27（Ｃ−６）．分析 計算値 C19H21ON5＝C 68.04,H
6.31,N 20.88;実測値 C 67.86,H 6.34,N 20.80. 実施例 ６ 炭素環式−5'−ベンジル−4',6'−シクロプロピル−2',
3'−ジデオキシ−６−ベンジルグアニジン 17 無水ベンジルアルコール（PhCH2OH）を100mgのナトリ
ウムで処理し、得られた懸濁液をアルゴン雰囲気中でナ
トリウム金属が残存しなくなるまで激しく攪拌した。化
合物14を1.5mlのベンジル化ナトリウムで処理し、10分
間攪拌した。反応液を25mlの水でクエンチし、30mlの塩
化メチレンを添加した。有機層をpHが７になるまで水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸させた。残渣をフラッ
シュ・クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−酢酸エ
チル＝1:1）に付し、161mgの純粋な化合物17を白色固体
として得た（収率:77％）。
m.p.＝171℃.FAB MS（m/z,％）＝442（MH＋,49）;242
（34）;91（100）.1H−NMR（CDCl3δ＝0.66（m,2H,H−
７′）;1.49（dd,J＝3.8,8.4Hz,1H,H−６′）;3.36（d,
J＝9.9Hz,1H,H−5a′）;3.82（d,J＝9.9Hz,1H,H−5
b′）;4.58（AB q.J＝14.0Hz,2H,PhCH2−，位置;0−
５′）;4.84（s,2H,−NH2）;4.93（d,J＝5.2Hz,1H,H−
１′）;5.58（AB q,J＝14.8Hz,2H,PhCH2− at C−６）;
7.26−7.54（m.10H,芳香族水素）;8.24（s.1H,H−８）.
13C−NMR（CDCl3）δ＝12.16（Ｃ−７′）;26.47（Ｃ−
２′）;26.70（Ｃ−６′）;30.26（Ｃ−３′ ＆ C−
４′）;55.78（Ｃ−１′）;67.91（PhCH2− at C−
６）;73.09（Ｃ−５）;73.23（PhCH2−，位置;0−
５′）;115.69（ｃ−５）;127.56,127.63（Ｃ−４″）;
127.45,128.18（Ｃ−３″）;128.30,128.45（Ｃ−
２″）;136.61（Ｃ−８）;138.21,138.63（Ｃ−１″）;
153.65（Ｃ−６）;158.90（Ｃ−２）;1｀60.90（Ｃ−
４）．分析 計算値 C26H27ON2N5＝C 70.73,H 6.16,N
15.86.実測値 C 70.72,6.21,N 15.83. 実施例 ７ 炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2',3'−ジデオキシ
アデノシン ５ パラジウム−10％木炭（300mg）をアルゴンガスで15
分間パージし、次いでこれに5mlのメタノールに溶解さ
せた50mgの化合物16を添加した。得られた混合物を1gの
ギ酸アンモニウムで処理し、３時間還流した。この混合
物を室温で放冷し、濾過して、溶媒を留去した。残渣を
逆相カラム（溶離剤：水）で精製し、12mgの純粋な化合
物５を淡黄色固体として得た（収率:33％）。
m.p.＝251℃（ｄ）.UV（MeOH）λmax260.7（ε1520
0）.FAB MS（m/z,％）＝338（｛MH＋グリセリン｝＋,1
2）,246（MH＋,100）,136（84）,500MHz 1H−NMR（DMSO
−d6）δ＝0.66（m,2H,H−７′）;1.48（dd,J＝3.9,8.3
Hz,1H,H−６′）;1.58（dd,J＝8.2,14.3Hz,1H,H−３′
α）;1.67（dd,J＝8.0,12.5Hz,1H,H−２′β）;1.84
（m,1H,H−２′α）;2.07（dt,J＝8.0,12.0Hz,1H,H−
３′β）;3.37（dd,J＝11.4Hz,J＝5.1Hz,1H,H−5a′）;
3.86（dd,J＝11.4Hz,J＝5.1Hz,1H,H−5b′）;4.90（d,J
＝6.0Hz,1H,H−１′）;4.99（t,J＝5.2Hz,1H,−OH）;7.
17（s,2H,−NH2）;8.11（s,1H,H−８）;8.37（s,1H,H−
２）.13C−NMR（CD3OD−D2O）δ＝12.51（Ｃ−７′）;2
6.88（Ｃ−６′）;27.11（Ｃ−２′）;30.95（Ｃ−
３′）;32.99（Ｃ−４′）;58.34（Ｃ−１′）;66.21
（Ｃ−５′）;119.84（Ｃ−５）;141.05（Ｃ−８）;14
9.57（Ｃ−４）;153.25（Ｃ−２）;156.84（Ｃ−６）．
分析 計算値 d for C12H15ON5＝C 58.76,H 6.16,N 2
8.55;実測値 C 58.63,H 6.19,N 28.52. 実施例 ８ 炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2',3'−ジデオキシ
グアノシン ６ 35mlの無水塩化メチレンに溶解させた化合物17（154m
g、0.35mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下−78℃で冷却
し、3.0mlの1.0M三塩化ホウ素（BCl3）で処理して、−7
8℃で６時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を30mlの塩
化メチレン中に溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム（３×30ml）および水（２×30ml）で洗浄して、
硫酸マグネシウム上で乾燥、蒸発させた。残渣を逆相カ
ラム（溶離剤：水）で精製し、50mgの純粋な化合物６を
白色固体として得た（収率:55％）。
m.p.＞300℃.UV（MeOH）λmax254.4（ε10500）.FAB
MS（m/z,％）＝354（｛MH＋グリセリン｝＋,14）,262
（MH＋,100）,152（66）.1H−NMR（DMSO−d6）δ＝0.60
（m,1H,H−７′エキソ）;0.84（m,1H,H−７′エンド）;
1.40（dd,J＝3.7,8.1Hz,H−６′）;3.81（dd,J＝5.2,1
0.4Hz,1H,H−5a′）;4.13（dd,J＝5.2,10.4Hz,1H,H−5
b′）;4.64（d,J＝5.8Hz,1H,H−１）;4.95（t,J＝5.2H
z,1H,−OH）;6.60（s,2H,−NH2）;7.94（s,1H,H−８）;
10.66（s,1H,H−１）.13C−NMR（DMSO−d6）δ＝11.03
（Ｃ−７′）;25.50（Ｃ−２′）;25.87（Ｃ−６′）;2
9.73（Ｃ−４′）;31.89（Ｃ−３′）;55.31（Ｃ−
１′）;63.80（Ｃ−５′）;116.52（Ｃ−５）;135.19
（Ｃ−８）;150.44（Ｃ−６）;153.53（Ｃ−２）;56.79
（Ｃ−４）．分析 計算値 C12H15O2N5・1/6H2O＝C 5
4.54,H 5.85,N 26.50;実測値 C 54.5II. ピリミジン誘導体についても、以下の実施例９〜13に
記載するように、保護されたＮ−３−ベンゾイルチミン
若しくはＮ−３−ベンゾイルウラシル［クルイクシャン
ク（Cruickshank）ら（1984年）、s.テトラヘドロン・
レターズ、681］をミツノブの条件下で用いて合成し、
同等の収率を得た。
実施例 ９ 炭素環式−5'−ベンゾイロキシ−4',6'−シクロプロピ
ル−2',3'−ジデオキシ−３−ベンゾイルチミジン 18 トリフェニルフォスフィン（Ph3P;1.340g、5.10mmo
l）を16mlの無水THFに溶解させた溶液にDEAD（860μ
ｌ、5.0mmol）を加えた。この混合物を０℃で30分間攪
拌し、次いで45℃に冷却した。得られた懸濁液に、16ml
のTHFに溶解させた３−Ｎ−ベンゾイルチミン（Ｎ−３
−BzThy;920mg、4mmol）と炭素環式アルコール11（460m
g、2.10mmol）を45分かけて加え、混合物を45℃で一夜
攪拌した。この混合物を室温に温め、溶媒を蒸発させ
た。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離剤：
ヘキサン−酢酸エチル＝7:3）に付し、Ｎ−アルキル化
物とＯ−アルキル化物の混合物を得た。この混合物をシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メ
チレン−エーテル＝97.5:2.5）に付して再精製すると、
330mg（収率:36％）の目的Ｎ−アルキル化物18を白色固
体として、また、400mg（収率:44％）の目的物ではない
Ｏ−アルキル化物20を油状物として得た。この溶媒系に
おいては化合物18は化合物20よりもより速く溶出した。
m.p.＝182−184℃.FAB MS（m/z,％）＝431（MH＋,3
0）,323（６）,231（13）,105（100）,91（79）.1H−NM
R（CDCl3）δ＝0.58（m,1H,H−７′エキソ）;0.71（m,1
H,H−７′エンド）;1.32（dd,J＝3.7,8.8Hz,1H,H−
６′）;1.55（d,J＝0.8Hz,3H,Me at C−５）;1.60−1.9
0（m,3H,H−２′ ＆ H−３′α）;2.25（m,1H,H−３′
β）;3.26（d,J＝9.9Hz,1H,H−5a′）;4.05（d,J＝9.9H
z,1H,H−5b′）;4.57（AB q,J＝16.5Hz,2H,PhCH2−）;
4.98（d,J＝5.8Hz,1H,H−１′）;7.35（m,5H,ベンジル
性水素）;7.50（t,J＝7.4Hz,2H,H−２′″）;7.62（t,J
＝7.4Hz,1H,H−４′″）;7.91（d,J＝7.4Hz,2H,H−
２′″）;8.00（d,j＝0.8Hz,1H,H−６）.13C−NMR（CDC
l3）δ＝11.77（Me at C−５）;12.18（Ｃ−７′）;25.
71（Ｃ−２′）;26.31（Ｃ−６′）;30.34（Ｃ−
３′）;31.02（Ｃ−４′）;57.48（Ｃ−１′）;73.53
（Ｃ−５′）★;73.65（PhCH2−）★;110.25（Ｃ−
５）;127.99（Ｃ−２′″）;128.53（Ｃ−３′″,C−
４″ ＆ C−３′″）;129.00（Ｃ−２″）;130.37（Ｃ
−４′″）;134.73（Ｃ−１′″）;137.90（Ｃ−６）;1
38.19（Ｃ−１″）;149.95（Ｃ−２）;162.90（Ｃ−
４）;169.46（Ｃ＝Ｏ）．分析 計算値 C26H26O4N2・1
/10CH2Cl2＝C 71.41,H 6.02,N 6.38.実測値 C 72.46,H
5.98,N 6.39. 実施例10 炭素環式5'−ベンジロキシ−4',6'−シクロプロピル−
2',3'−ジデオキシ−３−ベンゾイルウリジン 19 Ph3P（857mg、3.26mmol）を10mlの無水THFに溶解させ
て得た溶液に、DEAD（0.500ml、3.2mmol）を加えた。こ
の混合物を０℃で30分間攪拌し、次いで−78℃に冷却し
た。反応液に、25mlのTHFに溶解させた３−Ｎ−ベンゾ
イルウラシル（Ｎ−３−BzUr;550mg、2.56mmol）と炭素
環式アルコール11（280mg、1.27mmol）を10分かけて加
えた。この混合物を50℃で一夜攪拌し、室温まで温め、
溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：塩化メチレン−エーテル＝98:2）に
付して精製し、150mg（収率:28％）の純粋な化合物19を
無色油状物として得た。
FAB MS（m/z,％）−417（MH＋,48）,309（９）,217
（９）,105（100）,91（76）.1H−NMR（CDCl3）δ＝0.6
1（dd,J＝3.5,5.7Hz,1H,H−７′エキソ）;0.74（dd,J＝
5.7,8.5Hz,1H,H−７′エンド）;1.31（dd,J＝3.5,8.5H
z,1H,H−６′）;1.60−1.90（m,3H,H−２′ ＆ H−
３′α）;2.20（m,1H,H−３′β）;3.28（d,J＝9.9Hz,1
H,H−5a′）;4.07（d,J＝9.9Hz,1H,H−5b′）;4.51（AB
q,J＝16.5Hz,2H,PhCH2−）;4.95（d,J＝5.4Hz,1H,H−
１′）;5.42（d,J＝8.1Hz,1H,H−5;7.30−7.40（m,5H,
ベンジル性水素）;7.47（t,J＝7.4Hz,2H,H−３′″）;
7.62（dt,J＝7.4,1.0Hz,1H,H−４′″）;7.92（dt,J＝
7.4,1.0Hz,1H,H−２′″）;8.26（d,j＝8.1Hz,1H,H−
６）.13C−NMR（CDCl3）δ＝12.25（Ｃ−７′）;25.29
（Ｃ−２′）;26.18（Ｃ−６′）;30.22（Ｃ−３′）;3
0.98（Ｃ−４′）;57.83（Ｃ−１′）;73.28（Ｃ−
５′）★;73.59（PhCH2−）★;101.35（Ｃ−５）;127.4
5（Ｃ−４″）;127.88（Ｃ−３）★;128.44（Ｃ−
２″）;128.98（Ｃ−２′″）★;130.30（Ｃ−
３′″）;131.55（Ｃ−４′″）;134.80（Ｃ−
１′″）;137.95（Ｃ−１″）;142.45（Ｃ−６）;149.8
8（Ｃ−２）;162.14（Ｃ−４）;169.14（CO）．分析
計算値 for C25H24O4N2＝C 72.10,H 5.81,N 6.73.実測
値 C 71.84,H 5.89,N 6.59. 実施例11 炭素環式−4',5'−シクロプロピル−2',3'−ジデオキシ
チミジン ７ 化合物18（150mg、0.35mmol）を100mlのメタノールに
懸濁させた。次いで濃アンモニア（4ml）を加え、混合
物を室温で16時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を30ml
の塩化メチレンに溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム（３×30ml）および水（２×30ml）で洗浄し
て、硫酸マグネシウム上で乾燥、蒸発させた。残渣を、
溶離剤として塩化メチレン−イソプロパノール（97:3）
を用いるフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲ
ル）に付して精製すると、105mgのＮ−３脱ブロック（d
eblocked）中間体を白色固体として得た（収率:92
％）。
このＮ−３脱ブロック中間体（20mlの無水塩化メチレ
ン中、85mg）の溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却
し、三塩化ホウ素（ヘキサン中1.0M、1.80ml）で処理し
て、−78℃で６時間攪拌した。同温度でメタノール（4.
0ml）を加え、室温に至るまで放置した。溶媒を留去
し、再び4mlのメタノールを加えて、さらに溶媒を蒸発
させた。この手続を６回繰り返した。残渣をＣ−18逆相
クロマトグラフィー（溶離剤：水）で精製し、28mgの純
粋な化合物７を白色固体として得た（収率:46％）。
m.p.＝205−207℃.1H−NMR（CDCl3）δ＝0.57（dd,J
＝4.0,5.6Hz,1H,H−７′エキソ）;0.68（dd,J＝5.6,7.8
Hz,1H,H−−７′エンド）;1.27（dd,J＝4.0,7.7Hz,1H,H
−６′）;1.54（d,J＝1.0Hz,3H,Me,位置:C−６）;1.65
−1.90（m,3H,H−２′ ＆ H−３′α）;2.20（m,1H,H
−３′β）;3.34（d,J＝9.9Hz,1H,H−5a′）;4.01（d,J
＝9.9Hz,1H,H−5b′）;4.55（AB q.J＝16.5Hz,2H,PhCH2
−）;4.98（d,J＝6.1Hz,1H,H−１′）;7.34（m,5H,芳香
族水素）、7.88（d,J＝1.0Hz,1H,H−６）;8.15（s,1H,N
H）.13C−NMR 9CDCl3）δ＝11.78（Me,位置:C−５）;1
2.14（Ｃ−７′）;25.78（Ｃ−２′）;26.34（Ｃ−
６′）;30.25（Ｃ−３′）;30.96（Ｃ−４′）;57.16
（Ｃ−１′）;73.47（Ｃ−５′）★;73.63（PhCH2−）
★;110.22（Ｃ−５）;127.92（Ｃ−４″）;128.50（Ｃ
−３″）;128.56（Ｃ−２″）;137.94（Ｃ−６）;138.3
9（Ｃ−１″）;151.01（Ｃ−２）．分析 計算値 C19H
22O3N2−C 69.92,H 6.79,N 8.58.実測値 C 69.78,H 6.
85,N 8.53. 実施例12 炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2',3'−ジデオキシ
ウリジン ８ 60mlのメタノールに溶解させた化合物19（120mg、0.2
9mmol）の溶液を濃アンモニアで処理し、得られた混合
物を室温で16時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をフラ
ッシュ・クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−
イソプロパノール＝97:3）に付して精製して、77mgのＮ
−３脱ブロック中間体を白色固体として得た（収率:86
％）。
16mgの無水塩化メチレンに溶解させたこのＮ−３脱ブ
ロック中間体（67ml、0.21mmol）の溶液をアルゴン雰囲
気下で−78℃に冷却し、ヘキサンに溶解させた1.0M三塩
化ホウ素1.50mlで処理して、−78℃で６時間攪拌した。
反応液を、化合物７について記載したようにしてクエン
チした。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（溶離
剤：塩化メチレン−イソプロパノール＝9:1）に付して
精製し、41mgの純粋な化合物８を白色固体として得た
（収率:87％）。
m.p.−154−156℃.1H−NMR（CDCl3）δ＝0.59（dd,J
＝3.8,5.7Hz,1H,H−７′エキソ）;0.72（dd,J＝5.7,8.7
Hz,1H,H−７′エンド）;1.26（dd,J＝3.8,8.7Hz,1H,H−
６′）;1.55−1.90（m,3H,H−２′ ＆ H−３′α）;2.
15（m,1H,H−３′β）;3.27（d,J＝9.9Hz,1H,H−5
a′）;4.40（d,J＝9.9Hz,1H,H−5b′）;4.52q.J＝16.4H
z,2H,PhCH2−）;5.00（d,J＝5.8Hz,1H,H−１′）;5.37
（dd,J＝1.4,8.0Hz,1H,H−５）;8.11（d,J＝8.0Hz,1H,H
−６）;9.90（d,J＝1.4Hz,1H,−NH）;13C−NMR（CDC
l3）δ＝12.19（Ｃ−７′）;25.42（Ｃ−２′）;26.24
（Ｃ−６′）;30.16（Ｃ−３′）;30.92（Ｃ−４′）;5
7.35（Ｃ−１′）;73.25（Ｃ−５′）★;73.62（PhCH2
−）★;101.59（Ｃ−５）;127.39（Ｃ−４″）;127.83
（Ｃ−３″）;128.42（Ｃ−２″）;137.96（Ｃ−
１″）;142.58（Ｃ−６）;151.21（Ｃ−２）;163.74
（Ｃ−４）．分析 計算値 C18H20O3N2−c 69.21,h 6.
45,n 8.97.実測値 C 69.13,H 6.44,N 9.02. 実施例13 炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2',3'−ジデオキシ
シチジン ９ 化合物８（120mg、0.54mmol）を3mlの無水ピリジンに
溶解して2mlの無水酢酸で処理し、一夜攪拌した。溶媒
を留去すると、ほぼ理論収率で5'−モノアセチル誘導体
21が得られた。この化合物をさらなる精製工程に付すこ
となく、次工程で使用した。
1,2,4−トリアゾール（280mg、4.05mmol）、オキシ塩
化リン（POCl3;81μｌ、0.867mmol）、および無水アセ
トニトリル（2.3ml）の混合物に、トリエチルアミン（E
t3N;540μｌ、3.88mmol）をアルゴン雰囲気で加えた。
次いで2.0mlのアセトニトリル中に溶解させた化合物21
（100mg、0.45mmol）を加え、反応液を室温で24時間攪
拌した。さらにEt3N（375μｌ、2.67mmol）と水（97μ
ｌ）を加え、混合物を10分間攪拌し、溶媒を蒸発させ
た。残渣を塩化メチレン（50ml）と飽和炭酸水素ナトリ
ウム（50ml）に分配した。有機層を除き、水層を塩化メ
チレンで抽出した（２×50ml）。有機層を合一後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて化合物22を得
た。この化合物は、精製することなく次工程で用いた。
残渣を10モルのジオキサンに溶解し、1.6mlのアンモ
ニア水で処理して、一夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣
をメタノール性アンモニア（−70℃で飽和）で処理し、
室温で20時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を分取TLC
（溶離剤：塩化メチレン／イソプロパノール/Et3N＝70:
30:1）に付して精製し、31mgの純粋な化合物９を白色固
体として得た（収率:37％） m.p.＝222−224℃.UV（MeOH）λmax276.5（ε8400）.
FAB MS（m/z,％）＝314（｛MH＋グリセリン｝＋,9）;22
2（MH＋,9.0）;152（７）;112（100.1H−NMR（DMSOd6）
δ−0.50（dd,J＝3.7,5.1Hz,1H,H−７′エキソ）;0.60
（dd,J＝5.1,8.6Hz,1H,H−７′エンド）;1.15（dd,J＝
3.7,8.6Hz,1H,H−６′）;3.32（dd,J＝5.0,11.4Hz,1H,H
−5a′）;3.78（dd,J＝5.0,11.4Hz,1H,H−5b′）;4.77
（d,J＝6.3Hz,1H,H−１′）;4.89（t,J＝5.0Hz,1H,−O
H）;5.67（d,J＝7.3Hz,1H,H−５）;7.08（幅広,2H,−NH
2）;7.86（d,J＝7.3Hz,1H,H−６）.13C−NMR（DMSOd6）
δ＝11.07（Ｃ−７′）;24.85（Ｃ−２′）;25.75（Ｃ
−６′）;29.70（Ｃ−３′）,32.51（Ｃ−４′）;57.11
（Ｃ−１′）;63.78（Ｃ−５′）;92.99（Ｃ−５）;14
2.72（Ｃ−６）;154.88（Ｃ−２）;164.59（Ｃ−４）.d
分析 計算値 C11H15O3N2・1/3H2O−C 58.14,H 6.9
5,N 18.49.実測値 C 58.14,H 6.88,N 18.41. 実施例14 ジデオキシヌクレオシド類縁体のコンホメーション分析 各アグリコンに対応する信号を除けば、化合物５〜９
の1H NMRスペクトルはほぼ同様で、25℃と80℃の間で
結合定数の明白な変化は見られなかった。これによっ
て、これらの化合物が溶液状態では高度に似通った強固
なコンホメーションを有していたことが示された。プロ
トタイプとして化合物５を用いると、擬アノマー（pseu
do anomic）信号が、δ＝4.90を中心として結合定数6.0
Hzの二重線として出現した。この信号の多重性を理解す
るために、化合物５のＮ−およびＳ−コンホーマー（配
座異性体）のモデルを構築した。この構築は、標準パラ
メーターセットを有するCHARMm（バージョン21）を用い
たQUANTAプログラム（バージョン3.2.4）によって行っ
た。系統的なコンホメーションの探索によって各構造体
を最小にし、関連する回転角を両コンホーマーについて
測定した。Ｎ−コンホーマーの値は次の通りである:H6'
−C6'−C1'−H1'（−86.1゜）、H1'−C1'−C2'−H2'β
（91.3゜）、およびH1'−C1'−C2'−H2'α９（−23.9
゜）。
Ｈ−C1−C2−Ｈ系におけるH/H相互作用に関する結合
定数Ｊと、Ｈ−C1−C2およびC1−C2−Ｈを含む複数の平
面の間のジヘドラル角（θ）との間に、経験的に知られ
ている相関関係として定義されるカープラスの等式は、
シクロプロパン環が融合することによってねじれが生じ
る故に完全には当てはまらないかもしれないが、Ｎ−コ
ンホーマーについて測定されたねじれ角の値が示唆する
ところによれば、３つの結合定数のうち２つはゼロに非
常に近いはずである。逆に、Ｓ−コンホーマーについて
測定された同じねじれ角（複数）のいずれも90゜には接
近しなかった（−134.7゜、175.7゜、および60.9゜）。
このように、Ｎ型（Ｎ−geometry）で測定されたねじれ
角は、1H NMRスペクトルにおいては５（二重線、Ｊ＝6
Hz）の擬アノマー信号について観察された多重性と一層
よく一致する。これらのねじれ角は、ネプラノシンＣの
結晶構造で測定された角度に近似もしており、このこと
は、構造体５〜９が溶液中で等価なＮ型をとっているこ
とを示唆している。化合物５〜９のこのＮ型は、ビシク
ロ［3.1.0］ヘキサン系が擬舟形体として存在する場合
にのみ達成され得る。なぜなら、擬いす形コンホメーシ
ョンはＳ型に対応するであろうからである。ケンブリッ
ジ構造データベース［アレン（Allen）ら、1979年、Act
a.Crystallogr.、B35、2331］において無制限ビシクロ
［3.1.0］ヘキサン含有化合物を探索した結果、見いだ
された７つの例において、唯一観察された縮んだ形態は
擬舟形であった。
実施例15 ジデオキシヌクレオシドの抗−HIV活性の評価 不死化されたOKT4+T細胞（ATH8細胞）中において、化
合物５〜９がHIV−１に及ぼす効果を細胞変性効果試験
によって調べた（ミツヤとブローダー（Broder）、（19
86年）、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、83、1911年）。
アデノシン誘導体である化合物５が抗HIV活性を示した
唯一の類縁体であった。用量依存的に生存可能細胞の数
が増加することが５〜50μＭにおいて観察された。ただ
し、この薬剤自身はこの範囲では幾分毒性を示した（図
３）。化合物５はラセミ混合物であるので、２つのエナ
ンチオマーが分離できれば、毒性を担うものと、抗ウイ
ルス効果を担うものとに分けられることが判る。
2'−tert−ブチル−置換炭素環式アルコール30の合成
手法を、反応式３に示すとともに下記の実施例16〜21に
記載する。
実施例16 （1S,4R,5S）−３−［（ベンジロキシ）メチル］−4,5
−Ｏ−イソプロピリデン−２−シクロペンテン−１−オ
ール 24 マークウェッツ（Marquez）らによるJ.Org.Chem.、5
3:5709（1988年）記載の方法に従って化合物24を化合物
23から調製した。
実施例17 （1S,4R,5S）−３−［（ベンジロキシ）メチル］−４−
tert−ブチロキシ−５−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ン−１−オール 25 24（0.61g、2.20mmol）の溶液を無水塩化メチレン（2
5ml）中で−78℃で攪拌し、トリメチルアルミニウムの
トルエン（2M、7.8ml、15.6mmol）溶液で処理した。溶
液の添加後、反応液が室温になるまで放置し、攪拌を更
に18時間継続した。反応液を再び−78℃に冷却し、塩化
アンモニウム（10ml）の飽和水溶液でクエンチした。こ
れは非常に発熱を伴う処理であるので、塩化アンモニウ
ムの添加はゆっくりと行った。混合液は室温まで下がっ
た後に濾過し、固形物をCHCl3で洗浄した。濾液をCHCl3
（3x50ml）で抽出し、有機抽出物を合一して水（50ml）
で洗浄、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下濃縮した。
粗生成物を、０〜50％勾配の酢酸エチルのヘキサン溶液
を溶離液としてシリカゲルでフラッシュ・カラムクロマ
トグラフィーによって精製し、0.349g（54％）の化合物
25を濃い油状物として得た。
分析計算値（C17H24O4として）:C,69.83;H,8.27 実測値:C,69.57;H,8.27 実施例18 （1S,4R,5S）−１−（tert−ブチルジメチルシリロキ
シ）−３−［（ベンゾイロキシ）メチル］−４−tert−
ブチロキシ−５−ヒドロキシ−２−シクロペンテン 26 25（8.04g、27.5mmol）とイミダゾール（7.05g、103.
55mmol）の無水DMF（80ml）溶液を塩化tert−ブチルジ
メチルシリル（6.70g、44.45mmol）で処理した。混合液
をアルゴン雰囲気下、室温で40分攪拌し、水（100ml）
を加えてクエンチした。反応液を酢酸エチル（3x100m
l）で抽出し、有機抽出液を合一して生理食塩水（2x100
ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発
させ、シリカゲルによるフラッシュ・カラムクロマトグ
ラフィーで精製して9.77g（87.4％）の純粋な26の油状
物として得た。
分析計算値（C23H32O4Si・0.5H2Oとして）:C,66.46;H,
9.46 実測値:C,66.41;H,9.31 実施例19 （1S,4R,5S）−１−（tert−ブチルジメチルシリロキ
シ）−３−［（ベンジロキシ）メチル］−４−tert−ブ
チロキシ−５−［（メチルチオ）チオカルボニロキシ−
２−シクロペンテン 27 26（9.77g、24.02mmol）の無水THF（100ml）溶液を二
硫化炭素（10.2ml、168.8mmol）で処理した。混合液を
０℃で５分間攪拌し、NaH（80％油中懸濁液、2.2g、73.
3mmol）を複数回に分けて添加した。混合液を室温で30
分攪拌した。ヨウ化メチル（19.5ml、313.2mmol）を添
加し、更に30分攪拌後、反応液を０℃に冷却し、水をゆ
っくり加えて余剰NaHを破壊した（非常な発熱を伴う処
理）。有機層を分離し、水性抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物を０〜５％勾配の酢
酸エチルのヘキサン溶液を使用してシリカゲルによるフ
ラッシュ・カラムクロマトグラフィーで精製し、9.83g
（82.4％）の純粋な27を油状物として得た。
分析計算値（C25H40O4S2Si・0.25H2Oとして）:C,59.90;
H,8.10;S,12.77 実測値:C,59.84;H,8.10;S,12.72 実施例20 （1S,4R）−１−（tert−ブチルジメチルシリロキシ）
−３−［（ベンジロキシ）メチル］−４−tert−ブチル
−２−シクロペンテン 28 27（9.82g、19.76mmol）とアゾビス（イソブチロニト
リル）（AIBN、2.04g、12.42mmol）の無水トルエン（10
0ml）溶液をアルゴン雰囲気下、約50℃に加熱し、水素
化トリ−ｎ−ブチルスズ（22ml、81.8mmol）でゆっくり
処理した。添加完了後、混合液を1.5時間加熱（油浴、1
20℃）し、室温まで冷却した。溶剤を蒸発させ、粗生成
物を０〜５％勾配の酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて
シリカゲルを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフ
ィーで精製し、化合物28（5.94g、77％）を油状物とし
て得た。
分析計算値（C23H38O3Si・0.5H2Oとして）:C,69.12;H,
9.83 実測値:C,69.21;H,9.71 実施例21 （1S,4R）−３−［（ベンジロキシ）メチル］−４−ter
t−ブチロキシ−２−シクロペンテン−１−オール 29 28（4.82g、12.36mmol）の無水THF（80ml）溶液をフ
ッ化テトラブチルアンモニウムのTHF（1M、51ml）溶液
で処理した。得られた混合液を室温で一夜攪拌した。溶
剤を蒸発させ、残渣を水で処理し、酢酸エチル（3x100m
l）で抽出した。有機抽出液を合一して生理食塩水（2x1
00ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減
圧下留去し、粗生成物を50〜66％勾配の酢酸エチルのヘ
キサン溶液を用いて、シリカゲルによるフラッシュ・カ
ラムクロマトグラフィーで精製し、化合物29（3.152g、
92％）を清澄な油状物として得た。
分析計算値（C17H24O3・0.75H2Oとして）:C,70.43;H,8.
86 実測値:C,70.62;H,8.54 実施例22 （1R,2S,4R,5S）−１−［（ベンゾイロキシ）メチル］
−２−tert−ブチロキシ−４−ヒドロキシビシクロ［3,
1,0］ヘキサン 30 金属サマリウム（4.40g、29.3mmol）をフラスコにと
り、アルゴン流のもとで火炎により乾燥した。無水THP
（30ml）と塩化第二水銀（0.76g、2.8mmol）のTHF（10m
l）溶液を加え、この混合液を10分間攪拌してから化合
物29（1.80g、6.50mmol）のTHF（30ml）溶液を加えた。
反応液を−78℃に冷却し、クロロヨードメタン（2.20m
l、30mmol）で処理した。混合液を継続して攪拌し、−7
8℃からスタートして一晩かけて室温にした。翌日、反
応を炭酸カリウム（200ml）の飽和溶液でクエンチし、
塩化メチレン（3x100ml）で抽出した。有機抽出液を合
一して生理食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過・蒸発して、ほぼ純粋な化合物30を無色
油状物として定量的に得た。この生成物を上記プリンお
よびピリミジン合成工程で説明した濃縮工程において使
用した。
チミジンおよびアデノシンの類縁体にそれぞれ対応す
る化合物31と32とを、シクロプロパン化に続く工程から
始まる反応式２と１とにそれぞれ従って、化合物30を原
材料として合成した。
（1R,2S,4S,5S）−１−ヒドロキシメチル−４−（５−
メチル）−2,4（1H,3H）−ジオキソピリミジン−１−イ
ル）ビシクロ［3,1,0］ヘキサン 31 チミじン類縁体31を、以下の特性を有する白色結晶生
成物として得た。融点＝239−241℃、［α］D25＝＋47.
14、FAB MS m/z（相対強度）253（MH＋、100）、127
（ｂ＋2H、40）。分析計算値（C12H16O4N2・0.33H2Oと
して）:C,55.81;H,6.50;N,10.85 実測値:C,55.91;H,6.51;N,10.73 （1R,2S,4S,5S）−１−ヒドロキシメチル−４−（６−
アミノ−９−プリニル）ビシクロ［3.1.0］ヘキサン 3
2 アデノシン類縁体32を、以下の特性を有する白色固形
物として得た。融点259〜261℃、FAB MS m/z（相対強
度）262（MH＋、100）、136（ｂ＋2H、58）。
プリン合成反応式（反応式１）の最終工程において、
またピリミジン合成反応式（反応式２）のチミジン／ウ
ラシル合成工程において、ベンジル保護基をBCl3で開裂
除去する。化合物30をヌクレオシド類縁体の合成用原材
料として使用する場合、これと同じ処理により2'位のte
rt−ブチル基を除去して2'−OH基を残す。
以上の記載は説明のためであり、本発明はこれに限定
されるものではない。従って、本発明の各種変形は本開
示を検討すれば当業者には明らかであり、本発明をその
精神または本質的特性から逸脱することなくこれら各種
特定の形態で実施することが可能である。例えば、実施
例において各種プリンおよびピリミジン類縁体を他のも
のと置き換えて同様の結果を得ることができることは、
上記より明らかである。本発明の範囲は従って以下の請
求の範囲により示されるものであって、上記説明により
規定されるものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 21/00 Ｃ０７Ｈ 21/00 (72)発明者 マルケス、ヴィクター イー. アメリカ合衆国 20879 メリーランド 州 ゲイサースブルグ ドゥーリトル ストリート 20020 (72)発明者 ロドリゲス、ジュアン ビー. アメリカ合衆国 20852 メリーランド 州 ロックヴィル コングレッショナル レーン 261 アパートメント 305 (72)発明者 ニックラウス、マーク シー. アメリカ合衆国 21227 メリーランド 州 エルクリッジ ダッケッツ レーン 6386 (72)発明者 バーチ、ジョセフ ジェイ．ジュニア. アメリカ合衆国 20814 メリーランド 州 ビセスダ パークウッド ドライヴ 10110 (72)発明者 シッディキ、マクブール エイ. アメリカ合衆国 20852 メリーランド 州 ロックヴィル エプシロン ドライ ヴ 7840 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/26 A61K 31/70 C07D 473/18 C07D 473/34 361 C07H 21/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (28)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式： ［式中、R1はアデニン、グアニン、シトシン、チミン、
    ウラシル、を示し、R2およびR3は独立してＨまたはOHを
    示す］ で表される、コンホメーションが固定されたヌクレオシ
    ド類縁体。
  2. 【請求項２】ノーザン（Ｎ）型のコンホメーションで固
    定されている、請求項１に記載のヌクレオシド類縁体。
  3. 【請求項３】R2＝R3＝Ｈである、請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R2＝OHで、R3＝Ｈである、請求項１に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】R2＝R3＝OHである、請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2',3'
    −ジデオキシプリンである、請求項１に記載のヌクレオ
    シド類縁体。
  7. 【請求項７】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2',3'
    −ジデオキシピリミジンである、請求項１に記載のヌク
    レオシド類縁体。
  8. 【請求項８】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2',3'
    −ジデオキシアデノシンである、請求項１に記載のヌク
    レオシド類縁体。
  9. 【請求項９】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2',3'
    −ジデオキシグアノシンである、請求項１に記載のヌク
    レオシド類縁体。
  10. 【請求項１０】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2',
    3'−ジデオキシウリジンである、請求項１に記載のヌク
    レオシド類縁体。
  11. 【請求項１１】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2',
    3'−ジデオキシシチジンである、請求項１に記載のヌク
    レオシド類縁体。
  12. 【請求項１２】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2',
    3'−ジデオキシチミジンである、請求項１に記載のヌク
    レオシド類縁体。
  13. 【請求項１３】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2'
    −デオキシプリンである、請求項１に記載のヌクレオシ
    ド類縁体。
  14. 【請求項１４】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2'
    −デオキシピリミジンである、請求項１に記載のヌクレ
    オシド類縁体。
  15. 【請求項１５】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−プ
    リン・リボヌクレオシドである、請求項１に記載のヌク
    レオシド類縁体。
  16. 【請求項１６】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−ピ
    リミジン・リボヌクレオシドである、請求項１に記載の
    ヌクレオシド類縁体。
  17. 【請求項１７】炭素環式−4',6'−シクロプロピル−リ
    ボヌクレオシド5'−モノ−、ジ−、またはトリ−フォス
    フェート。
  18. 【請求項１８】請求項17に記載の炭素環式−4',6'−シ
    クロプロピル−リボヌクレオシド5'−モノ−、ジ−、ま
    たはトリ−フォスフェートであって、前記炭素環式−
    4',6'−シクロプロピル−リボヌクレオシド5'−モノ
    −、ジ−、またはトリ−フォスフェートは炭素環式−
    4',6'−シクロプロピル−リボヌクレオシド5'−モノフ
    ォスフェートである、炭素環式−4',6'−シクロプロピ
    ル−リボヌクレオシド5'−モノ−、ジ−、またはトリ−
    フォスフェート。
  19. 【請求項１９】請求項４または５に記載の一以上の化合
    物を含有するオリゴヌクレオチド。
  20. 【請求項２０】本質的に請求項４または５に記載の化合
    物から構成されるオリゴヌクレオチド。
  21. 【請求項２１】コンホメーションが固定され、請求項１
    に記載のアデノシンまたはグアノシンヌクレオシド類縁
    体を調製するための方法であって、 （ａ）シクロプロパン融合シクロペンタン化合物を用意
    する段階と、 （ｂ）前記シクロプロパン融合シクロペンタン化合物を
    ６−ハロプリンまたは２−アミノ−６−ハロプリンで縮
    合させて縮合物［ここにおいて当該プリン誘導体はCl'
    −N9結合を介して前記シクロペンタン化合物に結合して
    いる］を形成する段階と、さらに （ｃ）前記６−ハロプリン縮合物のハロ基をアミノ基で
    置換してアデノシン類縁体を得るか、あるいは前記２−
    アミノ−６−ハロプリンのハロ基を水酸基で置換してグ
    アノシン類縁体を形成する段階と、を包含する方法。
  22. 【請求項２２】前記シクロプロパン融合シクロペンタン
    化合物がジヒドロキシシクロプロパン化アリルアルコー
    ルであり、前記縮合物がプリンリボヌクレオシド類縁体
    を含有するものである、請求項21の方法。
  23. 【請求項２３】コンホメーションが固定された請求項１
    に記載のシチジン、チミジン、またはウリジンヌクレオ
    シド類縁体を調製するための方法であって、 （ａ）シクロプロパン融合シクロペンタン化合物を用意
    する段階と、 （ｂ）前記シクロペンタン化合物をＮ−３が保護された
    チミンまたはＮ−３が保護されたウラシルで縮合させて
    縮合物［ここにおいて当該チミン若しくはウラシルの誘
    導体はCl'−N1結合を介して前記シクロペンタン化合物
    に結合している］を形成する段階と、 を包含する方法。
  24. 【請求項２４】前記シクロペンタン化合物が保護された
    ジヒドロキシシクロプロパン化アリルアルコールであ
    り、前記縮合物がピリミジンリボヌクレオシド類縁体を
    含有するものである、請求項23に記載の方法。
  25. 【請求項２５】コンホメーションが固定された請求項１
    に記載のシチジンヌクレオシド類縁体を調製するための
    方法であって、 （ａ）請求項23に記載のコンホメーションが固定された
    ウラシルヌクレオシド類縁体を調製する段階と、 （ｂ）前記ウラシル類縁体の水酸基を保護する段階と、 （ｃ）前記段階（ｂ）で得られる保護された類縁体を処
    理してウラシルのC4においてトリアゾール中間体を形成
    する段階と、さらに （ｄ）前記トリアゾール基を変位させてシチジン類縁体
    を得る段階と、 を包含する方法。
  26. 【請求項２６】コンホメーションが固定された炭素環式
    −4',6'−シクロプロピル−2'−デオキシピリミジンま
    たは炭素環式−4',6'−シクロプロピル−2'−デオキシ
    プリンを調製する方法であって、 （ａ）請求項22または24に記載の炭素環式−4',6'−シ
    クロプロピル−プリン・リボヌクレオシドまたは炭素環
    式−4',6'−シクロプロピル−ピリミジンリボヌクレオ
    シドを調製する段階と、 （ｂ）前記段階（ａ）で得られる生成物のＣ−2'ヒドロ
    キシル官能基に対するラジカル誘導脱酸素によってデオ
    キシヌクレオシド誘導体を形成する段階と、 を包含する方法。
  27. 【請求項２７】次の式： ［式中、Ｒはアルキル基、アリール基、アルキルアリー
    ル基、およびアロイル基からなる群から選択される基を
    示す］で表される化合物。
  28. 【請求項２８】請求項27に記載の化合物を調製する方法
    であって、次の各段階、 （ａ）次の式： ［式中、Ｒはアルキル基、アリール基、アルキルアリー
    ル基、およびアロイル基からなる群から選択される基を
    示す］で表される化合物を用意する段階と、 （ｂ）段階（ａ）で得られる化合物をトリメチルアルミ
    ニウムと反応させて4'位と5'位にそれぞれtert−ブチロ
    キシ置換基およびヒドロキシ置換基を形成する段階と、 （ｃ）段階（ｂ）で得られる化合物をバルキーな試薬で
    シリル化して1'位の水酸基を保護する段階と、 （ｄ）5'位にＯ−（メチルチオ）チオカルボニロキシ基
    を形成する段階と、 （ｅ）Ｏ−（メチルチオ）チオカルボニロキシ基を除去
    する段階と、 （ｆ）1'位からシリル基を除去してアリルアルコールを
    形成する段階と、さらに （ｇ）前記アリルアルコールをシクロプロパン化して炭
    素環式アルコールを形成する段階と、 を包含する方法。
JP50996195A 1993-09-24 1994-09-23 コンホメーションが固定されたヌクレオシド類縁体 Expired - Lifetime JP3481945B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12679693A 1993-09-24 1993-09-24
US08/126,796 1993-09-24
PCT/US1994/010794 WO1995008541A1 (en) 1993-09-24 1994-09-23 Conformationally locked nucleoside analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09502986A JPH09502986A (ja) 1997-03-25
JP3481945B2 true JP3481945B2 (ja) 2003-12-22

Family

ID=22426712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50996195A Expired - Lifetime JP3481945B2 (ja) 1993-09-24 1994-09-23 コンホメーションが固定されたヌクレオシド類縁体

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5629454A (ja)
EP (1) EP0720604B1 (ja)
JP (1) JP3481945B2 (ja)
AT (1) ATE160340T1 (ja)
AU (1) AU677441B2 (ja)
DE (1) DE69406943T2 (ja)
DK (1) DK0720604T3 (ja)
ES (1) ES2111960T3 (ja)
GR (1) GR3026166T3 (ja)
WO (1) WO1995008541A1 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998005662A1 (en) * 1996-08-07 1998-02-12 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Conformationally locked nucleoside analogs as antiherpetic agents
US5840728A (en) * 1996-08-07 1998-11-24 United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conformationally locked nucleoside analogs as antiherpetic agents
AU2001230913B2 (en) 2000-01-14 2005-06-30 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues
AU2001278993B2 (en) * 2000-07-26 2006-08-31 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 5-substituted pyrimidine derivatives of conformationally locked nucleoside analogues
US20020187479A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-12 Gayle Dace In vitro capture of nucleic acids via modified oligonucleotides and magnetic beads
US20030032028A1 (en) * 2001-06-12 2003-02-13 Gayle Dace In vitro capture of nucleic acids via modified oligonucleotides and magnetic beads
WO2003102239A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Secretary, Department Of Atomic Energy Met/fret based method of target nucleic acid detection whereby the donor/acceptor moieties are on complementary strands
EP1546404A2 (en) * 2002-09-11 2005-06-29 Exiqon A/S A population of nucleic acids including a subpopulation of lna oligomers
WO2006091905A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Gilead Sciences, Inc. Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds
US20090221523A1 (en) * 2005-05-25 2009-09-03 Tseng Christopher K North-2'-deoxy-methanocarbathymidines as antiviral agents against poxviruses
US8518957B2 (en) 2009-12-02 2013-08-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba adenosine derivatives, pharmaceutical compositions, and method of reducing intraocular pressure
US10036019B2 (en) 2014-03-17 2018-07-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic carbocyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US9657048B2 (en) 2014-08-04 2017-05-23 Auburn University Enantiomers of the 1′,6′-isomer of neplanocin A
KR101875997B1 (ko) 2015-05-04 2018-07-06 엔 앤드 엔 파마세우티칼스 인크. 엔-메탄노카르바티미딘을 이용한 대상포진의 치료방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0577558A2 (de) * 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte

Also Published As

Publication number Publication date
US5869666A (en) 1999-02-09
AU677441B2 (en) 1997-04-24
JPH09502986A (ja) 1997-03-25
DE69406943D1 (de) 1998-01-02
AU7842094A (en) 1995-04-10
EP0720604B1 (en) 1997-11-19
ATE160340T1 (de) 1997-12-15
WO1995008541A1 (en) 1995-03-30
DK0720604T3 (da) 1998-07-27
DE69406943T2 (de) 1998-05-07
EP0720604A1 (en) 1996-07-10
ES2111960T3 (es) 1998-03-16
GR3026166T3 (en) 1998-05-29
US5629454A (en) 1997-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6090932A (en) Method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement
US6525191B1 (en) Conformationally constrained L-nucleosides
JP3481945B2 (ja) コンホメーションが固定されたヌクレオシド類縁体
JPH08510747A (ja) 抗−ｂ型肝炎（ｈｂｖ）及び抗−ｈｉｖ剤としてのｌ−２′，３′−ジデオキシヌクレオシド類似体
WO2003062257A1 (en) Deazapurine nucleoside analogs and their use as therapeutic agents
Waga et al. Synthesis and biological evaluation of 4′-C-methyl nucleosides
US5128458A (en) 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents
MXPA00011473A (es) Nuevos nucleosidos que tienen una porcion de azucar biciclica.
EP1177202A1 (en) 4'-c-ethynyl purine nucleosides
JPH01153698A (ja) ２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオローヌクレオシド
KR100910791B1 (ko) 2'-할로-β-Ｌ-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조방법
JPH06501927A (ja) ２’―フルオロフラノシル誘導体と２’―フルオロピリミジンおよび２’―フルオロプリンヌクレオシドの新しい製造法
Kotra et al. Synthesis of 2, 3-dideoxy-2, 2-difluoro-L-glycero-pentofuranosyl nucleosides
US5175267A (en) Stereoselective glycosylation of hetercyclic bases
US4730001A (en) Carbocyclic analogues of amino and azido thymidines
WO2021191830A1 (en) Methods and reagents for synthesizing nucleosides and analogues thereof
US5144018A (en) 2',3'-dideoxy-adenosine derivatives
CA2172534C (en) Conformationally locked nucleoside analogues
Ingate et al. Synthesis and anti-HIV-1 Activity of [1-[2′, 5′-Bis-O-(Tert-Butyldimethylsilyl)-β-L-Ribofuranosyl] Thymine]-3′-Spiro-5 ″-(4 ″-Amino-1 ″, 2 ″-Oxathiole-2 ″, 2 ″-Dioxide)(L-TSAO-T), the L-enantiomer of the Highly Specific HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitor TSAO-T
Yamaguchi et al. Synthetic Nucleosides and Nucleotides. XXX. 1 Synthesis and Antiviral Activity of 3′-Azido, 2′, 3′-Unsaturated and 2′, 3′-Dideoxy Derivatives of E-5-Styryl-2′-Deoxyuridine on Human Immunodeficiency Virus
JPH07126282A (ja) 新規なチオヌクレオシド誘導体
Ciurea et al. Synthesis of 5-alkenylated D4T analogues via the Pd-catalyzed cross-coupling reaction
Marchand et al. Synthesis and Antiviral Evaluation of Unnatural β-L-Enantiomers of 3′-Fluoro-and 3′-Azido-2, 3′-dideoxyguanosine Derivatives
WO2003052053A2 (en) Nucleoside libraries and compounds by mcc combinatorial strategies on solid support
KR0142110B1 (ko) 2', 3'-디데옥시-2', 3'-디데히드로누클레오시드의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081010

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091010

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091010

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101010

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111010

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121010

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131010

Year of fee payment: 10

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term