KR100910791B1

KR100910791B1 - 2'-할로-β-Ｌ-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조방법

Info

Publication number: KR100910791B1
Application number: KR1020037012772A
Authority: KR
Inventors: 스즈나이드만마르코스
Original assignee: 부광약품 주식회사
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-29
Publication date: 2009-08-04
Also published as: AU2002303187B8; US6870048B2; DE60204859D1; CA2442979C; CA2442979A1; CN101117346B; ES2243726T3; MXPA03008870A; DE60204859T2; CN101117346A; ZA200307588B; AU2002303187B2; CN1571792A; HK1117169A1; BR0208517A; US20030060622A1; JP2004526743A; WO2002079213A1; KR20030092037A; US20050187384A1

Abstract

본 발명은 상업적으로 이용할 수 있고, L-리보오스 또는 L-자일로스 보다 저렴한 L-아라비노스로부터 10단계로 2'-데옥시-2'-할로-베타-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드, 특히 2'-데옥시-2'-플루오로-베타-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 모든 시약 및 출발 물질은 저렴하고, 특별한 기구가 반응을 수행하는데 필요하지 않다.

Description

2'-할로-β-Ｌ-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조방법{Process for the preparation of 2'-halo-β-L-arabinofuranosyl nucleosides}

본 발명은 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 합성 분야에 관한 것으로, 특히 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실)-티민(L-FMAU)의 유효한 합성 및 제조방법에 관한 것이다.

본 출원은 2001년 3월 30일에 출원된 미국 가출원 제60/280,307호을 우선권으로 주장한다.

B형 간염 바이러스에 의한 감염은 큰 범위의 문제이다. B형 간염 바이러스는 세계적으로 전염성을 나타내고 있다. 전세계적으로 3억 5천만 정도의 인구가 계속하여 HBV에 감염되고 있다고 평가되고 있고, 대수수의 이들은 만성 간기능부전, 간경변 및 간 세포암과 같은 관련된 병상으로 발전하고 있다. 숙주가 감염을 알지 못하는 2 내지 3개월의 배양기간후에, HBV 감염은 급성 간염 및 복통, 황달 및 특정 효소의 증가된 혈액치를 일으키는 간손상을 유발할 수 있다. 바른 진행성의 약 1-2%의 이러한 진행되는 극발성 간염은 간의 많은 부분을 파손하는 치명적인 형태이며, 치사율이 60∼70%이다.

Epstein-Barr 바이러스는 림포크립토바이러스 속의 일종으로, 감마헤르페스비린의 서브패밀리에 속한다. EBV는 헤르페스 바이러스, viz.의 전형적인 구조를 가지고 있고, 이들의 이중나선 DNA 게놈은 이코사펜타헤드랄 뉴클레오캡시드안에 포함되고, 바이러스 당단백질로 흩뿌려진 지질 엔벨로프에 의해 둘러싸여져 있다. EBV는 현재 B-세포 림포증식성 질환으로 인정되고, 에이즈 환자의 드문 진행성 단핵 세포증-유사 증후군 및 구강 모백반증을 포함하는 다양한 다른 치명적이고 만성 질환과 관련된다. EBV가 만성 피곤의 주요한 원인이다 라는 제안은 정밀 조사에 틀리지 않았다. 비록 약간의 감염이 수혈에 의해 전달되지만 EBV는 주로 타액을 통하여 전달된다. 감염의 급성 상태의 85% 이상의 환자가 EBV를 배출한다. .

특정 L-뉴클레오사이드, 천연 DNA 성분의 거울상은 바이러스 DNA 합성의 처음 단계에서 바이러스 중합효소에 아마도 밀접하게 결합함에 의해 트리포스페이트 수준에서 DNA 합성을 저해할 수 있다는 것이 발견되었다.

2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드는 하기 화학식을 갖는다:

여기서, B는 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이다.

보고된 L-FMAU의 합성

Yung Chi Cheng, Chung K. Chu 등은 1-(2'-데옥시-2'- 플루오로-, 8-L-아라비노퓨라노실)-티민 (L-FMAU)이 B형 간염 바이러스 및 Epstein Barr 바이러스에 대해 우수한 저해 활성을 갖는 것을 1994년에 처음으로 보고하였다. U. S. 특허 5,587,362; 5,567,688; 5,565,438 및 5,808,040 및 국제특허출원 WO 95/20595 참조.

상기 Cheng 특허는 슈가 L-자일로스 (화학식 A) 뿐만 아니라 슈가 L-리보오스 (화학식 B)로부터 L-FMAU의 합성을 기술하였다.

이들 특허는 주요 중간체 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스의 전환을 통해 L-자일로스로부터 L-FMAU의 합성을 기술하였다(예컨대, '688 특허, 처음 컬럼 4, 62줄 참조). 주요 중간체는 L-자일로스로부터 20%의 총 수율로 합성되었다 (L. Vargha, Chem. Ber., 1954,87,1351; Holy, A., 등, Synthetic Procedures in Nucleic 산 Chemistry, V1, 163-67 참조). 합성은 또한 하기에서 보고되었다: Ma, T.; Pai, S. B.; Zhu, Y. L; Lin, T. S.; Shanmunganathan, K.; Du, J. F. ; Wang, C. G.; Kim, H.; Newton, G. M.; Cheng, Y. C.; Chu, C. K. J. Med. Chez. 1996,39,2835. L-자일로스의 하이드록시기의 전환은 사이클로케톤 퓨라노사이드의 NaBH로의 환원시에 입체선택적 하이드라이드 전달에 이은 5-O-벤조일-1, 2-O-이소프로필리덴-α-L-리보퓨라노사이드의 형성을 통해 달성된다. 생성된 리보퓨라노사이드는 그후 L-FMAU 합성의 주요 중간체인, 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스로 전환된다 (식 A).

식 A

1-0-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스는 또한 아주 고가의 출발물질인 L-리보오스로부터 직접 합성될 수 있다 (예컨대, '688 특허, 처음 컬럼 6, 30줄; 및 Holy, A., 등, Synthetic Procedures in Nucleic 산 Chemistry, V1, 163-67 참조). 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스의 다른 합성이 (53%의 수율) Chu, C. K. 등 Antimicrobial Agents Chemother. 1995, 39, 979에서 보고되었다. 이러한 L-FMAU의 합성루트를 하기 식 B에 나타내었다.

식 B

주요 중간체는 계속하여 C₂에서 친핵성 치환으로 플루오르화하여 1,3,5-트리-O-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스가 되고, 브로모슈가를 통해 티민 (5-메틸우라실)과 같은 목적하는 염기로 축합하여 다양한 수율로 2'-데옥시-2'-플루오로-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드를 생성한다.

Chu 등은 그후 8%의 전체 수율로 L-아라비노스로부터 14 단계로 L-FMAU를 생성하기 위한 합성을 개발하였다 (Du, J.; Choi, Y.; Lee, K.; Chun, B. K.; Hong, J. H.; Chu, C. K. Nucleosides and Nucleosides 1999,18,187). L-아라비노스는 5 간계로 L-리보오스로 전환된다(식 C). L-리보오스는 그후 상기와 같이 L-FMAU의 형성을 이끄는 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스의 합성에 사용된다.

식 C

상기 방법은 고가의 슈가 (L-리보오스 또는 L-자일로스)로부터 출발하고 및/또는 매우 길고, 수율이 낮다. 또한 이들은 다루기 어려운 KHF₂ 또는 Et₃N-3HF와 같은 플루로라이드의 친핵성 형태를 사용을 포함하고, 활성화 하이드록시기의 치환을 필요로 한다. DAST의 불안정성은 큰 스케일로의 사용을 저해한다. 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스 (TBAR)의 1,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스의 전환은 TBAR로서 전환될 수 있는 부생성물로서 2,3,5-트리-O-벤조일-β-L-리보퓨라노스를 생성한다.

보고된 1-O-메틸-2-데옥시-2-플루오로-아라비노퓨라노사이드의 합성

1-O-메틸-2-데옥시-2-플루오로-α-D-아라비노퓨라노사이드의 합성은 Wright 등에 의해 보고되었다 (Wright, J. A.; Taylor, N. F.; Fox, J. J. J. Org. Chem 1969,34, 2632, 및 이들의 참고문헌). 이 보고서에서, D-자일로스를 출발물질로 사용하였고, 상응하는 퓨라노스로의 전환 및 일련의 보호 반응후에 에폭시 퓨라노사이드를 중간체로서 얻었다. 이 화합물은 추가적으로 5-O-벤질-1-O-메틸-2-데옥시-2-플루오로-α-D-아라비노퓨라노사이드로 전환되고, 벤질기의 제거후에 1-O-메틸-2-데옥시-2-플루오로-α-D-아라비노퓨라노사이드가 된다 (식 D).

식 D

1-O-메틸-2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노사이드의 합성은 (상기 화합물의 아노머)는 Marquez 등에 의해 보고되었다 (Wysocki, R. J.; Siddiqui, M. A.; Barchi, J. J.; Driscoll, J. S.; Marquez, V. E. Synthesis 1991,1005). D-리보오스는 수 단계를 거쳐 1, 3,5-트리-O-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노스로 전환되고, 상응하는 브로모 슈가 유도체는 HBr/AcOH하에서 생성되고, 메탄올 중의 탄산칼륨의 반응은 목적 화합물을 생성한다 (식 E).

식 E

보고된 2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노스피라노스의 합성

2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노피라노스를 식 F에 나타난 것과 같이 D-아라비날을 경유하여 D-아라비노스로부터 미리 만들었다 (Albano, E. L 등 Carbohyd. Res. 1971,19,63).

식 F

같은 물질을 식 G에 나타난 것과 같이 D-리보오스로부터 만들었다 (Bols, M.; Lundt, I.; Acta Chem. Scand. 1990,44,252).

식 G

보고된 2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-O-아세틸-D-아라비노스피라노스의 합성

표제 화합물을 D-아라비날상의 Selectfluor의 친핵성 첨가의 결과로서 미리 만들었다 (Albert, M. et al, Tetrahedron 1998,54,4839; 식 H).

식 H

L-FMAU의 상업적 중요성 및 B형 간염 및 Epstein Barr 바이러스로 괴롭힘을 당한 환자의 처리에서의 그의 용도에 비추어, 본 발명의 목적은 L-FMAU 및 관련된 뉴클레오사이드의 개선된 합성을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상대적으로 고 수율로 저렴한 출발 물질로부터 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 합성을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 상업적으로 유용하고 L-리보오스 또는 L-자일로스 보다 저렴한 L-아라비노스로부터 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드, 특히 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 친전자성 할로겐화 시약 및 특히 플루오르화 시약을 통한 2-데옥시-2-할로-3,4-디-O-보호된-L-아라비노스피라노스의 초기 합성을 포함한다. 탈보호 및 이성질체화는 상기 합성의 주된 중간체인 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노사이드를 생성한다. 3- 및 5-하이드록시기는 바람직하게 벤조일화에 의해 보호될 수 있고, 바람직하게 할로겐화, 및 보다 바람직하게 브롬화에 의해 1-위는 활성화 될 수 있다. 상기 화합물은 그후 보호된 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기를 사용하여 목적하는 2'-데옥시-2'-플루오로-L-아라비노퓨라노실뉴클레오사이드로 축합될 수 있다.

2'-데옥시-2'-플루오로-L-아라비노퓨라노실뉴클레오사이드, 및 특히, L-FMAU의 상기 제조 방법은 10 단계로 L-아라비노스로부터 상기 종류의 뉴클레오사이드로 우선 합성된다. 모든 시약 및 출발 물질은 저렴하고, 반응을 수행하기 위한 특별한 장치가 필요없다. 상기 합성의 주된 단계는 피라노사이드, 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스의 퓨라노사이드, 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노사이드로의 전환이다.

특히, 본 발명의 일 구체예에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 합성 방법을 제공한다 :

(여기서, X는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고, 바람직하게는 불소이고; B는 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이다)

(a) 화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 얻고 ;

(여기서, R¹ 및 R² 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬, 아실 또는 실릴과 같은 적합한 산소 보호기이다.)

(b) 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스로 전환하고;

(c) 임의로 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스의 OR¹을 O-아실(OAc 포함) 또는 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)과 같은 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 보다 바람직하게는 Br로 임의로 치환하고;

(d) 아라비노퓨라노스를 임의로 보호된 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기로 커플링하고;

(e) 필요하다면, 탈보호하여 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드를 얻는다.

본 발명의 다른 구체예에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 2'-데옥시- 2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 합성 방법을 제공한다 :

(a) 화학식 (IV)의 임의로 보호된 L-아라비노스를 얻고:

(b) OR¹을 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I), 바람직하게는 Br로 치환하여 화학식 (V)의 화합물을 얻고;

(c) 화학식 (V)의 화합물을 환원하여 화학식 (III)의 화합물을 얻고;

(d) 화학식 (III)의 화합물을 할로겐화하고, 필요하다면 탈보호하여 화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 형성하고 (여기서, X는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), 바람직하게는 F이다):

(e) 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 2-데옥시-2-할로-L 아라비노퓨라노스로 전환하고;

(f) OR¹을 O-아실(OAc 포함) 또는 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)과 같은 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 보다 바람직하게는 Br로 임의로 치환하고;

(g) 아라비노퓨라노스를 임의로 보호된 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기와 커플링하고;

(h) 필요하다면, 탈보호하여 2'-데옥시-2'-할로-β-L 아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드를 얻는다.

,

,

,

여기서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 실릴이고, X¹은 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)이다.

본 발명의 일 구체예에서, 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스의 전환은 1 당량의 황산을 사용하여 수행된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스의 전환은 건조 메탄올에서 수행된다. 바람직한 구체예에서, 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스의 전환은 건조 메탄올중의 1당량의 황산을 사용하여 수행된다.

본 발명의 일 구체예에서, 하기 단계를 포함하는 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)의 제조 방법을 제공한다:

(a) 화학식 (II-a)의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스를 얻고 :

(여기서, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬, 아실 또는 실릴과 같은 적합한 산소 보호기이다.)

(b) 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스를 2-데옥시-2 플루오로-L-아라비노퓨라노스로 전환하고;

(c) OR¹을 O-아실(OAc 포함) 또는 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)과 같은 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 보다 바람직하게는 Br로 임의로 치환하고;

(d) 아라비노퓨라노스를 임의로 보호된 티민으로 커플링하고;

(e) 필요하다면, 탈보호하여 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민을 얻는다.

본 발명의 다른 구체예에서, 하기 단계를 포함하는 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)의 제조 방법을 제공한다:

(a) 화학식 (IV)의 임의로 보호된 L-아라비노스를 얻고;

(b) OR¹을 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I), 바람직하게는 Br로 치환하여 화학식 (V)의 화합물을 얻고(여기서, X¹은 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), 바람직하게는 Br이다):;

(c) 화학식 (V)의 화합물을 환원하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하고;

(d) 화학식 (III)의 화합물을 플로오르화하고, 필요하다면 탈보호하여 화학식 (II-a)의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스를 얻는다.

(f) 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스를 2-데옥시-2-플루오로-L 아라비노퓨라노스로 전환하고;

(g) OR¹을 O-아실(OAc 포함) 또는 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)과 같은 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 보다 바람직하게는 Br로 임의로 치환하고;

(h) 아라비노퓨라노스를 임의로 보호된 티민으로 커플링하고;

(i) 필요하다면, 탈보호하여 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민을 얻는다.

,

,

,

여기서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬, 아실 또는 실릴과 같은 적합한 산소 보호기이고, X¹은 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)이다.

본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물의 상기 할로겐화 및 특히, 플루오르화는 니트로메탄: 물중에서 수행된다. 다른 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물의 상기 할로겐화 및 특히, 플루오르화는 아세톤: 물중에서 수행된다.

본 발명의 일 특정 구체예에서, 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스로의 전환은 1 당량의 황산을 사용하여 수행된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노-퓨라노스의 전환은 건조 메탄올중에서 수행된다. 바람직한 구체예에서, 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스의 전환은 건조 메탄올중의 1 당량의 황산을 사용하여 수행된다.

본 발명의 일 구체예에서, 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드, 및 특히 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민의 전환은 추가적으로 약제학적 염 또는 프로드럭을 형성하기 위해 인산화 또는 아실화와 같이 기능화할 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민의 제조 방법에 비제한적인 예이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 상업적으로 유용하고 L-리보오스 또는 L-자일로스 보다 저렴한 L-아라비노스로부터 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드, 특히 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)의 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법은 친전자성 할로겐화 시약 및 특히 플루오르화 시약을 통한 2-데옥시-2-할로-3,4-디-O-보호된-L-아라비노스피라노스의 초기 합성을 포함한다. 탈보호 및 이성질체화는 상기 합성의 주된 중간체인 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노사이드, 2-데옥시-2플루오로-3,4-디-O-아세틸-L-아라비노스피라노스를 생성한다. 3- 및 5-하이드록시기는 바람직하게 벤조일화에 의해 보호될 수 있고, 바람직하게 할로겐화, 및 보다 바람직하게 브롬화에 의해 1-위는 활성화 되어, 예컨대, 1-브로모-3,5-디-O-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스를 형성할 수 있다. 상기 화합물은 그후 보호된 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기를 사용하여 목적하는 2'-데옥시-2'-플루오로-L-아라비노퓨라노실뉴클레오사이드로 축합될 수 있다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "L-FMAU 유사체" 또는 "관련된 뉴클레오사이드"는 2-플루오로아라비노퓨라노실 부분과 커플화되는 피리미딘 또는 퓨린 염기로 부터 형성되는 뉴클레오사이드를 말한다.

특히, 본 발명의 일 구체예에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 2'-데 옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 합성 방법을 제공한다 :

본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제공된다:

(여기서, R¹ 및 R²는 상기와 같다)

(a) 화학식 (III)의 임의로 보호된 L-아라비날을 얻고;

(b) 화학식 (III)의 화합물을 할로겐화하고, 필요하다면, 탈보호하여 화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 형성한다.

여기서, 각각의 R³은 독립적으로 수소 또는 알킬, 아실 또는 실릴과 같은 산소 보호기이다.

본 발명의 보다 다른 특정 구체예에서, 화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아 라비노피라노스는 하기 단계를 포함하는 방법으로 제공된다:

(여기서, R¹ 및 R²는 상기와 같다)

(a) 화학식 (IV)의 임의로 보호된 L-아라비노스를 얻고:

,

여기서, R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 수소 또는 또는 알킬, 아실 또는 실릴과 같은 산소 보호기이다.

(b) OR¹을 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I), 바람직하게는 Br으로 치환하여 화학식 (V)의 화합물을 얻고;

(여기서, X¹은 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)이고, 바람직하게는 Br이다.

(c) 화학식 (V)의 화합물을 형성하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하고;

(d) 화학식 (III)의 화합물을 할로겐화하고, 필요하다면 탈보호하여 화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 형성한다.

본 발명의 일 구체예에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 합성 방법을 제공한다 :

(a) 화학식 (IV)의 임의로 보호된 L-아라비노스를 얻고:

,

,

,

본 발명의 일 구체예에서, 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스의 전환은 1 당량의 황산을 사용하여 수행된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스의 전환은 건조 메탄올에서 수행된다. 바람직한 구체예에서, 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스의 전환은 건조 메탄올중의 1 당량의 황산을 사용하여 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에서, 하기 화학식 (II-a)의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제공된다:

(a) 화학식 (III)의 임의로 보호된 L-아라비날을 얻고 ;

(b) 화학식 (III)의 화합물을 플루오르화하고, 필요하다면, 탈보호하여 화학식 (II-a)의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스를 얻는다.

여기서, 각각의 R³은 독립적으로 수소 또는 알킬, 아실 또는 실릴와 같은 적합한 산소 보호기이다.

본 발명의 보다 다른 특정 구체예에서, 화학식 (II-a)의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제공된다:

(a) 화학식 (IV)의 임의로 보호된 L-아라비노스를 얻고;

,

(여기서, R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬, 아실 또는 실릴과 같은 적합산 산소 보호기이다.)

(b) OR¹을 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I), 바람직하게는 Br로 치환하여 화학식 (V)의 화합물을 얻고 ;

(여기서, X¹은 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I), 바람직하게는 Br이다.)

(a) 화학식 (IV)의 임의로 보호된 L-아라비노스를 얻고;

(d) 화학식 (III)의 화합물을 플로오르화하고, 필요하다면 탈보호하여 화학식 (II-a)의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스를 얻고,

,

,

,

여기서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 수소 또는 알킬, 아실 또는 실릴과 같은 적합한 산소 보호기이다.

L-아라비날에 불소의 친전자성 첨가에 사용될 수 있는 플루오르화 시약의 비제한적인 예는 하기 시약을 포함한다: 트리플루오로메틸 히포플루로라이트 (CF₃0F), 아세틸 히포플루오라이트 (CH₃COOF), 제논 디플루오라이드 (XeF₂), 불소 원소(F ₂). 바람직한 구체예에서 플루오르화 시약은 Selectfluor^TM (F-TEDA-BF₄).

I. 본 발명에 따라 합성할 수 있는 뉴클레오사이드

본 명세서 기재된 발명은 하기 화학식 (C)의 화합물을 생산하기 위해 사용될 수 있다.

여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 아릴, 모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 아미노산, 또는 산소 보호기이고;

X는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고, 바람직하게는 불소이고;

B는 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이다.

항바이러스(즉, 항-B형 간염 바이러스 또는 항-Epstein-Barr 바이러스) 활성을 갖는 이들 화합물은 이같은 활성을 나타내는 화합물로 대사되거나 또는 이같은 활성을 갖는 화합물의 제조방법에 사용될 수 있다.

II. 정의

본 명세서에서 사용되는, 용어 "실질적으로 없는" 또는 "실질적으로 부존해하는"은 적어도 95% 내지 98%, 또는 보다 바람직하게, 99% 내지 100%의 뉴클레오사이드 지정된 에난티오머를 포함하는 뉴클레오사이드을 말한다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 상응하는 β-D 이성질체가 실질적으로 없이 제조된다.

용어 "에난티오머적으로 풍부한"은 본 명세서를 통해 적어도 약 95%, 바람직하게 적어도 96%, 보다 바람직하게 적어도 97%, 더욱 보다 바람직하게, 적어도 98%, 및 가장 보다 바람직하게 적어도 약 99% 이상의 뉴클레오사이드의 단일 에난티오머를 포함하는 뉴클레오사이드을 기술하기 위해 사용된다. 특정 배위(D 또는 L)의 뉴클레오사이드가 본 명세서에 언급될 때, 뉴클레오사이드는 다르게 지적되지 않는 한 에난티오머적으로 풍부한 뉴클레오사이드로 가정한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 알킬은, 다르게 특정되지 않는한, 포화 직쇄, 분지쇄, 또는 일반적으로 저급 알킬을 포함하는 C₁ 내지 C_l8의 환상, 1급, 2급, 또는 3급 탄화수소, 및 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸을 말한다. 알킬기는 예컨대 본 발명에서 참조문헌으로 삽입되는 Greene, 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991에서 교시와 같이 공지의 방법에 의해 원하는 기능기로 임의로 치환할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 저급 알킬은 다르게 특정되지 않는한, 치환된 및 비치환된 형태 양자를 포함하는 C₁ 내지 C₄의 포화 직쇄, 분지쇄, 바람직하다면, 환상 (예컨대, 사이클로프로필) 알킬기를 말한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "보호된"은 다르게 정의되지 않는 한, 추가적 반응 또는 다른 반응을 보호하기 위해 산소, 질소 또는 인 원자가 첨가된 기를 말한다. 다양한 범위의 산소 및 질소 보호기가 당업계 및 유기 합성분야에서 알려져 있다. 적합한 보호기는 예컨대, 본 명세서에서 참조문헌으로 삽입되는 Greene, 등 "Protective Groups in Organic Synthesis, "John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991에 기재되어 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 아릴은 다르게 특정되지 않는한, 페닐, 비페닐, 또는 나프틸, 및 바람직하게 페닐을 말한다. 아릴기는 예컨대, Greene, 등, "Protective Groups in Organic Synthesis,"John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991의 교시와 같이 공지의 방법에 의해 임의로 치환할 수 있다.

용어 아실은 화학식 -C(O)R'의 부분을 말하고, 여기서, R'은 알킬 ; 아릴, 알크아릴, 아르알킬, 헤테로방향족, 헤테로사이클릭, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬 ; 벤질을 포함하는 아릴알킬 ; 메톡시메틸과 같은 아릴옥시알킬 ; 할로기, C₁ 내지 C₄ 알킬 또는 C₁ 내지 C₄ 알콕시 또는 아미노산 잔기로 임의로 치환된 페닐을 포함하는 페닐이다.

용어 실릴은 화학식-SiR'₃의 부분을 나타내고, 여기서, 각각의 R'은 상기 정의한 독립적으로 알킬 또는 아릴기이다. 알킬 또는 아릴기는 예컨대, Greene, 등, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991의 교시와 같이 공지의 방법에 의해 임의로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

용어 퓨린 또는 피리미딘 염기는 제한되지는 않지만, 아데닌, 6-알킬퓨린, 6-아실퓨린 (여기서, 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬), 6-벤질퓨린, 6-할로퓨린, N⁶-아실 퓨린, 6-하이드록시알킬 퓨린, 6-티오알킬 퓨린, N²-알킬퓨린, N²-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자시토신을 포함하는 6-아자피리미딘, 2- 및/또는 4-머캅토피리미딘, 우라실, 5-플루오로우라실을 포함하는 5-할로우라실, C⁵-알킬피리미딘, C⁵-벤질-피리미딘, C ⁵-할 로피리미딘, C⁵-비닐피리미딘, C⁵-아세틸레닉 피리미딘, C⁵-아실 피리미딘, C⁵-하이드록시알킬 피리미딘, C⁵-아미도피리미딘, C⁵-시아노피리미딘, C⁵-니트로-피리미딘, C⁵-아미노피리미딘, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 피라졸로피리미디닐를 포함한다. 퓨린 염기는 제한되지는 않지만, 구아닌, 아데닌, 히포잔틴, 2,6-디아미노퓨린, 및 6-클로로퓨린을 포함한다. 염기상의 기능성 산소 및 질소기는 필요하거나 원하는 것에 따라 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 종지이고, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬기, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아실기, 메탄설포닐 및 p-톨루엔설포닐을 포함한다. 헤테로방향족기는 상기한 아릴로 임의로 보호할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 헤테로아릴 또는 헤테로방향족은 방향족 환에 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 포함하는 방향족을 말한다.

용어 헤테로사이클릭은 비방향족 사이클리기를 말하고, 여기서, 적어도 하나의 헤테로원자는 환중의 예컨대 산소, 황, 질소 또는 인이다. 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭기의 비제한적인 예는 퓨릴, 퓨라닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨리닐, 카바졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소-티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 잔티닐, 히포잔티닐, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이소피롤, 피라졸, 이미자졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리미딘 또는 피리다진, 프테리디닐, 아지리딘, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 티아진, 피리딘, 피라진, 피페라진, 피롤리딘, 옥사지란, 페나진, 페노티아진, 모폴리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴녹사릴닐, 잔티닐, 히포잔티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아데닌, N⁶-알킬퓨린, N⁶-벤질퓨린, N⁶-할로퓨린, N⁶-비닐퓨린, N⁶-아세틸렌성 퓨린, N⁶-아실 퓨린, N⁶-하이드록시알킬 퓨린, N⁶-티오알킬 퓨린, 티민, 시토신, 6-아자피리미딘, 2-머캅토피리미딘, 우라실, N⁵-알킬피리미딘, N⁵-벤질피리미딘, N⁵-할로피리미딘, N⁵-비닐피리미딘, N⁵-아세틸렌성 피리미딘, N⁵-아실 피리미딘, N⁵-하이드록시알킬 퓨린 및 N⁶-티오알킬 퓨린, 및 이속사졸릴을 포함한다. 상기 헤테로방향족기는 아릴에 대해 기술한 것과 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족기는 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복실 유도체, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로방향족은 필요하다면 일부 또는 전체가 수소화될 수 있다 비제한적인 예로서, 디히드로피리딘이 피리딘을 대신하여 사용될 수 있다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴기상의 기능적 산소 및 질소기는 필요 또는 목적하는 바에 따라 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 공지기술에 잘 알려져 있고, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸-디페닐실릴, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬기, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아실기, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔닐설포닐를 포함한다.

이들 퓨린 또는 피리미딘 염기, 헤테로방향족 및 헤테로사이클은 알킬기 또는 방향족 환으로 치환될 수 있거나, 단일 또는 이중 결합을 통해 결합되거나 헤테로사이클 환 시스템으로 융합될 수 있다. 퓨린 염기, 피리미딘 염기, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클은 환 질소 및 환 탄소을 포함하는 모든 이용가능한 원자를 통해 슈가 부분에 결합할 수 있다 (C-뉴클레오사이드 생성).

III. 방법 단계의 상세한 설명

출발 물질-2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스 (II)의 제조

상기 방법의 주된 출발 물질은 적합하게 치환된 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스 (II)이다. 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스 (II)는 상업적으로 구입할 수 있거나, 표준 환원과 친전자성 첨가 기술을 포함하는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 일 구체예에서, 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스 (II)는 할로겐화 후에 L-아라비날로부터 제조된다. L-아라비날은 상업적으로 구입할 수 있거나, 표준 환원 기술을 포함하는 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, L-아라비날은 적합하게 보호된, 하기 프로토콜에 따라 아세틸기와 같은 아실기로 바람직 하게 보호된 L-아라비노스로부터 제조될 수 있다.

L-아라비노스 (1)는 적합하게 보호된 L-아라비노스 (2)(여기서, 각각의 P는 독립적으로 수소 또는 알킬, 아실 또는 실릴기와 같은 적합한 산소 보호기이고, 바람직하게 아실기는 아세틸기 등이다)를 형성하기 위해 Greene, 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991의 교시와 같이 공지의 방법에 의해 보호될 수 있다. 상기 보호는 목적하는 결과를 촉진하기 위한 적합한 모든 용매에서 수행할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 방법은 온화한 염기, 예컨대, 피리딘에서 수행된다. 상기 반응은 분해를 촉진하지 않거나 과도한 부산물을 생성하지 않는 수용가능한 속도로 반응을 진행하기 위한 모든 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 0 ℃ 내지 상온이다.

적합하게 치환된 L-아라비노스 (2)는 1-α-브로모-2,3,4-트리-O-아세틸-L-아라비노피라노스와 같은 1-α-할로-2,3,4-트리-O-보호된-L-아라비노피라노스 (3)을 얻기 위해 모든 적합한 조건, 바람직하게 산성 조건하에 적합한 할라이드를 사용하여 할로겐화, 바람직하게 브로화될 수 있다. 할로겐화는 목적하는 결과를 촉진하기 위한 모든 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 일 비제한적인 예에서, 화합물 (2)는 임의로 적합한 산, 바람직하게 아세트산과 같은 아실 산으로, 임의로 무수 초산과 같은 아실 무수물로 H-X(여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게 Br)로 할로겐 화될 수 있다. 이 반응은 분해를 촉진하지 않거나 과도한 부산물을 생성하지 않는 수용가능한 속도로 반응을 진행하기 위한 모든 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 상온 내지 환류 조건이다.

1-α-할로-2,3,4-트리-O-보호된-L-아라비노피라노스 (3)은 그후 L-아라비날 (4)을 얻기 위해 적합한 환원시약을 사용하여 환원될 수 있다. 가능한 환원시약은 반응을 촉진하는 시약이며, 제한되지는 않지만, CuSO₄ 펜타히이드레이트 및 AcOH/H₂0중의 소듐 아세테이트의 존재하의 아연말을 포함한다. 반응은 분해를 촉진하지 않거나 과도한 부산물을 생성하지 않는 수용가능한 속도로 반응을 진행하기 위한 모든 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 -5℃ 내지 상온이다. L-아라비날은 온도 및 시약의 용해에 적합한 모든 용매에서 제조할 수 있다. 용매는 모든 양성자성 용매로 구성될 수 있고, 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 펜타놀 또는 헥사놀과 같은 알콜, 아세트산과 같은 아실산, 물 또는 이들의 모든 조합을 포함하고, 바람직하게 상기 용매를 아세트산 및 물이다.

L-아라비날 (4)은 화합물 (5)을 제조하기 위해 적합한 친전자성 할로겐화 시약을 사용하여 그후 할로겐화, 바람직하게 플루오르화할 수 있다. 가능한 할로겐화 시약은 부위 특이적 할로겐화를 촉진하는 시약이다. 일 특정 구체예에서, 친전자성 플루오르화 시약이 사용된다. L-아라비날에 불소의 친전자성 첨가에 사용될 수 있는 플루오르화 시약의 비제한적인 예는, 제한되지는 않지만, 트리플루오로메틸 히포플루오라이트(CF30F), 아세틸 히포플루오라이트 (CH₃COOF), 제논 디플루오라이드 (XeF₂), 불소 원소(F₂). 다른 구체예에서 플루오르화 시약은 Selectfluor이다. 상기 반응은 분해를 촉진하지 않거나 과도한 부산물을 생성하지 않는 수용가능한 속도로 반응을 진행하기 위한 모든 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 상온 내지 환류 조건이다. 할로겐화는 온도 및 시약의 용해성에 적합한 모든 용매에서 수행할 수 있다. 용매는 양성자성 또는 비양성자성 용매로 구성될 수 있고, 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, 이소이소판올, 부탄올, 펜탄올 또는 헥산올과 같은 알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디티아유도체(dithianes), THF, 디옥산, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸아세트아미드, 물, 또는 그의 모든 조합을 포함하고, 바람직하게 상기 용매는 물/니트로메탄 및 물/아세톤: (1/2)이다.

임의로 보호된 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스(5)는 그후 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스 (II)를 얻기 위해, Greene, 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991에 교시된 공지의 방법에 의해 필요하다면, 탈보호될 수있다. 탈보호는 목적하는 결과를 촉진하기 위한 모든 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 이 반응은 분해를 촉진하지 않거나 과도한 부산물을 생성하지 않는 수용가능한 속도로 반응을 진행하기 위한 모든 온도에 서 수행될 수 있다. 예컨대, 아실 보호기, 및 특히 아세틸기는 상온에서 메탄올중의 소듐 메톡사이드로 탈보호될 수 있다.

본 발명의 일 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 L-FMAU 또는 L-FMAU 유사체를 합성하기 위한 주요 중간체 화합물을 생성하기 위해 조정할 수있다(tailored).

2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스의 합성

2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스 (II)는 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스 (7)를 형성하기 위해 모든 적합한 산(가스 또는 액체 형태의), 예컨대, 제한되지는 않지만 촉매적 량 또는 과량의 황산 또는 염산과 반응한다. 본 발명의 일 구체예에서, 1 몰 당량의 황산이 상기 반응에 사용된다. 상기 반응은 분해를 촉진하지 않거나 과도한 부산물을 생성하지 않는 수용가능한 속도로 반응을 진행하기 위한 모든 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 상온 내지 환류 조건이다. 상기 반응은 온도 및 시약의 용해성에 적합한 모든 용매중에서 수행할 수 있다. 용매는 모든 양성자성 또는 비양성자성 용매로 구성되고, 제한도지는 않지만, 메탄올, 에탄올, 이소이소판올, 부탄올, 펜탄올 또는 헥산올과 같은 알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디타아 유도체, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸-아세트아미드, 물, 또는 그의 모든 조합을 포함하고, 바람직하게 상기 용매는 메탄올이다.

2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스 (7)는 적합하게 보호된 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스 (8)(여기서, 각각의 P는 독립적으로 수소 또는 알킬, 아실 또는 실릴기과 같은 적합한 산소 보호기, 바람직하게 벤조일기와 같은 아실기임)를 형성하기 위해 Greene, 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991에서의 교시와 같이 공지의 방법에 의해 임의로 보호될 수 있다. 보호는 목적하는 결과를 촉진하는 모든 적합한 용매중에서 수행할 수 있다. 일 구체예세서, 반응은 피리딘과 같은 온화한 염기중에서 수행된다. 상기 반응은 분해를 촉진하지 않거나 과도한 부산물을 생성하지 않는 수용가능한 속도로 반응을 진행하기 위한 모든 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 0 ℃ 내지 상온이다.

2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조

적합하게 보호된 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스 (8)은 활성화된 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스 (9)(여기서, LG는 O-아실 (OAc 포함)와 같은 적합한 이탈기, 또는 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I), 바람직하게는할로겐, 및 보다 바람직하게는 Br임)를 형성하기 위해 임의로 활성화된다. 일 비제한적인 실시예에서, 화합물 (8)은 화합물 (9)을 제조하기 위해 임의로 적합한 산, 바람직하게 아세트산과 같은 아실산으로 H-X(여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게 Br로 할로겐화된다. 상기 반응은 분해를 촉진하지 않거나 과도한 부산물을 생성하지 않는 수용가능한 속도로 반응을 진행하기 위한 모든 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 상온이다. 상기 반응은 온도 및 시약의 용해성에 적합한 모든 용매에서 수행할 수 있다. 용매는 모든 양성자성 또는 비양성자성 용매로 구성될 수 있고, 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, 이소이소판올, 부탄올, 펜탄올 또는 헥산올과 같은 알콜, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디타아 유도체, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸-아세트아미드, 물, 또는 그의 모든 조합을 포함하고, 바람직한 용매를 디클로로메탄이다.

활성화된 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스 (9)는 그 후 임의로 보호된 2'-데옥시-2'-할로-L-아라비노뉴클레오사이드 (11)를 생성하기 위해 임의로 보호된 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기로 커플화 될 수 있다. 용해성 치환체가 목적하는 용매 시스템에 용해성을 촉진하기 위해 퓨린 염기, 피리미딘 염기, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클에 첨가될 수 있다. 또한 퓨린 염기, 피리미딘 염기, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클의 특정 기능기는 불필요한 반응을 예방하기 위해 보호에 칠료하다는 것이 이해되어야 한다. 반응 부분은 통상의 방법 및 적합한 보호기 뿐만 아니라 Greene, 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991의 교시와 같은 공지의 방법을 사용하여 보호할 수 있다. 예컨대, 시토신 상의 유리 아민이 N⁴ 위치의 불필요한 커플링을 방지하기 위해, 시토신 염기를 활성화 하기 위해 및/또는 유기 용매중의 화합물의 용해성을 돕기 위해 벤조일 클로라이드 또는 모든 다른 적합한 아실 화합물로 반응시켜 보호할 수 있다. 또한 퓨린 염기, 피리미딘 염기, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클상의 티민과 같은 유리 아민 및/또는 유리 하이드록실은 불필요한 부반응을 예방하기 위해 퓨린 염기, 피리미딘 염기, 헤테로방향족 또는 티민과 같은 헤테로사이클을 활성화 하기 위해 및/또는 유기용매에서 화합물의 용해를 돕기 위해, 트리메틸실릴 클로라이드와 같은 실릴기로 보호될 수 있다. 전자 결핍 센타와 반응할 수 있는 질소를 포함하는 모든 화합물은 축합 반응에 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 0-보호된 티민 염기, 예컨대 실릴화된 티민 예컨대, 트리메틸실릴-티민은 화합물 (9)와 커플화된다. 바람직한 구체예에서, 피리미딘 또는 퓨린 염기는 적합한 실릴화 시약과 커플화 되어 실릴화 염기를 형성한다. 가능한 실릴화 시약은 실릴화를 촉진하는 시약이며, 제한되지는 않지만, 임의로 암모늄 설페이트의 촉매적 량을 갖는 1,1,1,3,3,3-헥사메틸이실라잔을 포함한다. 상기 반응은 분해를 촉진하지 않거나 과도한 부산물을 생성하지 않는 수용가능한 속도로 반응을 진행하기 위한 모든 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 환류 조건이다.

커플화 반응은 분해를 촉진하지 않거나 과도한 부산물을 생성하지 않는 수용가능한 속도로 반응을 진행하기 위한 모든 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 상온이다. 반응은 온도 및 시약의 용해성에 적합한 모든 용매에서 수행할 수 있다. 용매의 예는 모든 비양성자성을 포함하고, 예컨대, 헥산 및 사이클로헥산과 같은 알킬 용매, 톨루엔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디타아 유도체, THF, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 피리딘, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸아세트아미드, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 또는 그의 모든 조합을 포함하고, 바람직하게 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔의 조합이다.

임의로 보호된 2'-데옥시-2'-할로-L-아라비노뉴클레오사이드 (11)는 2'-데옥시-2'-할로-L-아라비노뉴클레오사이드 (I)를 얻기 위해, Greene, 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, Second Edition, 1991의 교시와 같은 공지의 방법에 의해 필요하다면, 탈보호될 수 있다. 탈보호는 목적하는 결과를 촉진하는 모든 적합한 용매에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 분해를 촉진하지 않거나 과도한 부산물을 생성하지 않는 수용가능한 속도로 반응을 진행하기 위한 모든 온도에서 수행될 수 있다. 예컨대, 아실 보호기, 및 특히 벤조일기는 환류하에서 메탄올중의 n-부틸아민으로 탈보호할 수 있다.

화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기염을 형성하기 위해 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 약제학적으로 허용되는 염을 합성할 수 있다. 약제학적으로 허용 되는 염은 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된 것을 포함할 수 있다. 적합한 염은 약제학적 분야에서 공지된 수만은 다른 산중에서 포타슘 및 소듐과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속으로부터 유도된 것을 포함한다. 특히, 약제학적으로 허용되는 염은 염의 예는 생리적으로 허용되는 양이온을 형성하는 산과 형성된 유기 산 부가 염예컨대, 토실레이트, 메탄솔포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코베이트, α-케토글루타레이트, 및 α-글리세로포스페이트를 포함한다. 적합한 무기 염이 또한 형성될 수 있고, 설페이트, 니트레이트, 바이카보네이트 및 카보네이트 염을 포함할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염은 염은 공지의 표준 방법을 사용하여, 예컨대, 생리적 허용되는 양이온을 셩성하는 적합한 산으로 아민과 같은 충분히 염기성 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다. 카복시산의 알칼리 금속(예컨대, 소듐, 포타슘 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘) 염이 또한 형성될 수 있다.

본 명세서에 기술된 모든 뉴클레오사이는 그의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 프로드럭으로 유도될 수 있다. 다수의 뉴클레오타이드 프로드럭 리간드가 알려져 있다. 일반적으로, 뉴클레오사이드의 모노, 디 또는 트리포스페이트의 알킬화, 아실화 또는 다른 친지질성 변형이 공지이다. 포스페이트 부분 상의 하나 이상의 수소를 치환할 수 있는 치환기의 예는 알킬, 아릴, 스테로이드류, 당류를 포함하는 카보하이드레이트류, 1,2-디아실글리세롤 및 알콜이다. 많은 것이 R. Jones 및 N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17에 기재되어 있다. 이들 모두는 목적하는 프로드럭을 얻기 위해 개시된 뉴클레오사이드를 기능화하기 위해 사용될 수 있다.

활성 뉴클레오사이드는 또한 본 명세서의 참고문헌으로 삽입된 Kucera, L. S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. K., D. L. W., 및 C. Piantadosi. 1990 "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production 및 induce defective virus formation. " AIDS Res. H7c7n. Retro viruses. 6: 491-501; Piantadosi, C., J. Marasco C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi, 및 E. J. Modest. 1991. "Synthesis 및 evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." 7. Med. Chem. 34: 1408.1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M. T. van Wijk, 및 H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine." Antimicrob. Agents Chemother. 36: 2025.2029; Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch, 및 D. D. Richman, 1990. "Synthesis 및 antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine 및 other antiviral nucleoside."J. Biol. Chem. 265: 61127.에 기술된 것과 같이 5'-포스포에테르 지질 또는 5'-에테르 지질로서 제공될 수 있다.

바람직하게 뉴클레오사이드 또는 친치질성 제제의 5'-OH 위치에서, 뉴클레오사이드내로 공유적으로 삽입될 수 있는 적합한 친지질성 치환체가 개시된 U. S. 특허들의 비제한적인 예는 U. S. 특허 5,149,794 (Sep. 22, 1992, Yatvin 등) ; 5,194,654 (Mar. 16,1993, Hostetler 등, 5,223,263 (June 29, 1993, Hostetler 등) ; 5, 256, 641 (Oct. 26,1993, Yatvin 등) ; 5,411,947 (May 2,1995, Hostetler 등) ; 5,463,092 (Oct. 31,1995, Hostetler 등) ; 5,543,389 (Aug. 6,1996, Yatvin 등) ; 5,543,390 (Aug. 6,1996, Yatvin 등) ; 5,543,391 (Aug. 6,1996, Yatvin 등) ; 및 5,554,728 (Sep. 10, 1996; Basava 등)을 포함하고, 모두 본 발명의 참고문헌으로 삽입된다. 본 발명의 뉴클레오사이드 또는 친지질성 제제에 부착할 수 있는 친지질성 치환체가 개시된 외국 특허 출원은 WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, 및 WO 91/19721을 포함한다.

2'-데옥시-2'플루오로-3-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)의 제조

L-아라비노스 (15, 도 1)의 퍼아세틸화된 브로모슈가는 문헌의 방법에 따라 고체로서 에테르로부터 결정화 후에 57% 의 수율로 얻어질 수 있다(Balog, A.; Yu, M. S.; Curran, D. P. Synthetic Comm. 1996,26,935). 상기 물질은 상온에서 매우 불안정하며, 바로 또는 냉각기에 저정하여 사용해야 한다.

임의로 보호된 L-아라비날은 또한 문헌의 방법에 따라 컬럼 크로마토그라피 후에 60% 수율로 얻을 수 있다 (Smiatacz, Z.; Myszka, H. CryJr. Res. 1988,172,171).

임의로 보호된 L-아라비날은 그 후 임의로 보호된 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스을 시럽으로서 42% 수율로 얻기 위해 문헌의 방법을 변형함에 의해 Selectfluor^TM의 첨가를 통해 플루오르화할 수 있다 (Albert, M.; Dax, K.; Ortner, J. Tetrahedron 1998,54,4839). 미량의 가능한 L-리보 이성질체가 되는지는 ¹⁹F-NMR에 의해 검출된다(L-아라비노 : L-리보의 비 30: 1). 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스의 D-이성질체는 유사한 방법에 의해 생성된다 (Albert, M.; Dax, K.; Ortner, J. Tetrahedron 1998, 54, 4839). 참조에서, 우수한 수율을 위해 니트로메탄: 물이 용매로서 사용된다 (68% D-아라비노 및 7%의 D-리보 이성질체). 또한 우수한 선택성을 위해 아세톤: 물이 사용될 수 있다.

임의로 보호된 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스는 그 후 필요하다면탈보호될 수 있고, 예컨대, 3,4-디-O-아세틸-2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스의 탈아세틸화(17, 도 1)는 상온에서 1시간동안 메탄올중의 NaOMe로 달성할 수 있다. 목적하는 비보호된 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스 (18)은 오일로서 100% 수율로 얻어진다. ¹H-NMR 및 ¹³C-NMR은 D-이성질체에 대한 문헌에서 기술된 것(Bols, M.; Lundt, I. Acta Claim. Scared. 1990,44,252)과 동일하였다. 18의 D-이성질체는 다소 비효율적인 다른 3가지 다른 군에 의해 미리 생성된다.

상온에서 비보호된 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스의 1 당량의 황산 또는 염산의 처리가 목적하는 퓨라노사이드를 얻지 못한다. 오직 비처리된 출발 물질이 검출된다. 9 당량의 염산이 출발 물질 (2: 1 비)로 오염된 목적하는 생성물 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스을 얻는다. 따라서 최선의 결과가 건조 메탄올중의 1 당량의 황산으로 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스을 환류함에 의해 달성된다. 6시간 후에, 모든 출발 물질은 사라지고 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스가 오일로서 80%의 수율로 생성된다. ¹H-, ¹³C- 및 ¹⁹F-NMR은 약간의 불순물을 갖는 아노머의 3: 1의 α:β 혼합물임을 나타낸다. L-리보- 및 L-아라비노피라노사이드 뿐만 아니라 L-리보퓨라노사이드이 가능한 부산물이다. 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스의 D-이성질체이 다소 효율이 낮은 방법으로 두가지 군으로 미리 만들어 질 수 있다 (Wright, J. A.; Taylor, N. F. ; Fox, J. J. J. Org. Chenu 1969,34,2632. 및 Wysocki, R. J.; Siddiqui, M. A.; Barchi, J. J.; Driscoll, J. S.; Marquez, V. E. Synthesis 1991,1005).

2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스는 임의로 보호될 있다. 예컨대, 조생의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스의 벤조일화는 플래쉬 컬럼 크로마토그라피에 의해 재용해하여 1-O-메틸-2-데옥시-2-플루오로-3,5-디-O-벤조일-L-아라비노퓨라노사이드 (20)의 α퓨라노사이드를 오일로서 44% 수율로 생성한다. 다른 분획은 분리하고, 특징화하여 상응하는 β-L-아라비노퓨라노사이드 유도체를 주된 불순물로서 검출하였다. 같은 반응이 D-이성질체에 대해 기술된다 (J. Med. Chez. 1970,13,269). 이들은 20의 D-이성질체 광학 회전 및 CHN일 일부 기술하나, 분광학적 데이타는 제공되지 않는다. 광학 회전의 절대 값은 D-이성질체에 기술된 것과 유사하였다.: [a]_D ²⁰= -98 (c 1.0 EtOH) (lit. 값: [a]_D ²⁰= + 108 (D-이성질체에 대한 c 1.8 EtOH).

임의로 보호된 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스는 그 후 임의로 보호된 2'-데옥시-2'-플루오로-L-아라비노퓨라노실-티민을 얻기 위해 바람직하게는 브롬화를 통해 활성화 될 수 있고, 임의로 보호된 티민, 예컨대, 트리메틸실릴티민과 커플화될 수 있다. 예컨대, 메틸 글리코사이드(20)는 HBr/AcOH 조건하에서 브로모슈가 (21)로 전환될 수 있고 순차로 실릴화된 티민 (22)과 표준 조건하에서 커플화되어 공지의 디-O-벤조일-L-FMAU (23)를 42% 조생의 수율로 얻을 수 있다 (EtOH로부터 결정화 후 30%). ¹H-NMR는 L- 및 D-이성질체에 대해 문헌에 기재된 것(Du, J.; Choi, Y.; Lee, K.; Chun, B. K.; Hong, J. H.; Chu, C. K. Nucleoside and Nucleosides 1999,18,187), 및 참조 샘플로 문헌에 기재된 것 (Ma, T.; Pai, S. B.; Zhu, Y. L.; Lin, T. S.; Shanmunganathan, K.; Du, J. F. ; Wang, C.-G.; Kim, H.; Newton, G. M.; Cheng, Y.-C.; Chu, C. K. J. Med. Chem. 1996,39,2835.; 및 Du, J.; Choi, Y.; Lee, K.; Chun, B. K.; Hong, J. H.; Chu, C. K. Nucleoside and Nucleosides 1999,18,187; 및 Tan, C. H.; Brodfuehrer, P. R.; Brundidge, S. P.; Sapino, C.; Howell, H. G. J. Org. Chem. 1985,50, 3647)과 동일하였다 . 그러나 녹는 점(160 ℃)은 참조 샘플과 동일하지만 문헌에 공지된 값과 달랐다 : D-이성질체에 대해 120-122℃ 및 L-이성질체에 대해 118-120 ℃ (Tan, C. H.; Brodfuehrer, P. R.; Brundidge, S. P.; Sapino, C.; Howell, H. G. J. Org. C/lenz. 1985,50,3647.; 및 Du, J.; Choi, Y.; Lee, K.; Chun, B. K.; Hong, J. H.; Chu, C. K. Nucleoside and Nucleosides 1999,18,187).

임의로 보호된 2'-데옥시-2'-플루오로-L-아라비노-퓨라노실-티민는 그 후 필요하다면 탈보호될 수 있다. 예컨대, 디-O-벤조일-L-FMAU (23)는 암모니아가 사용될 때, 상온에서 필요한 24 또는 48 시간으로부터 3시간으로 반응시간동안 감소시켜 환류 메탄올 중에 n-부틸아민으로 탈벤조일화할 수 있다 (Ma, T.; Pai, S. B.; Zhu, Y. L.; Lin, T. S.; Shanmunganathan, K.; Du, J. F. ; Wang, C.-G.; Kim, H.; Newton, G. M.; Cheng, Y.-C.; Chu, C. K. J. Med. Chem. 1996,39,2835; and Du, J.; Choi, Y.; Lee, K. ; Chun, B. K.; Hong, J. H.; Chu, C. K. Nucleoside and Nucleosides 1999,18,187). L-FMAU (24)의 수율은 77%였다. D-이성질체에 대한 녹는 점: 188 ℃ (lit. mp 185-187 ℃, 184-185 ℃, 187-188 ℃) ; [a]_D ²⁰= -93 (c 0.25 MeOH) (lit. 값: [a] D20 = -111 (c 0.23 MeOH), [a]_D ²⁰= -112 (c 0.23 MeOH)) ; ¹H-NMR는 문헌에 기술된 것 및 참조 샘플과 동일하였다 (Ma, T.; Pai, S. B.; Zhu, Y. L.; Lin, T. S.; Shanmunganathan, K. ; Du, J. F. ; Wang, C.-G.; Kim, H.; Newton, G. M.; Cheng, Y.-C.; Chu, C. K. J. Med. Che1al. 1996,39,2835; 및 Du, J.; Choi, Y.; Lee, K.; Chun, B. K.; Hong, J. H.; Chu, C. K. Nucleoside and Nucleosides 1999,18,187; 및 Tan, C. H. ; Brodfuehrer, P. R.; Brundidge, S. P.; Sapino, C.; Howell, H. G. J. Org. Chem. 1985, 50,3647).

녹는 점은 Gallenkamp MFB- 595-010 M 기구상에서 열린 캐필러리 튜브에서 측정하였고, 보정하지 않았다. UV 흡수 스펙트럼은 에탄올중의 Uvikon 931 (KONTRON) 스펙트로포토미터상에서 기록하였다. ¹H-NMR 스펙트럼은 Bruker AC 250 또는 400 스펙트로미터로 DMSO-d ₆ 에서 상온에서 작동하였다. 화학적 쉬프트는 ppm으로 주었고, DMSO-d ₅는 참조로 2.49 ppm으로 두었다. 두테륨 치환, 탈커플링 실험 또는 2D-COSY는 프로톤 귀속을 확인하기 수행하였다. 신호 다중성은 s (singlet), d (doublet), dd (doublets의 doublet), t (triplet), q (quadruplet), br (broad), m (multiplet)로서 나타난다. 모든 J-값은 Hz이다. FAB 매스 스펙트럼은 JEOL DX 300 매스 스펙트로미터상에서 양성-(FAB > 0) 또는 음성-(FAB < 0) 이온 모드에서 기록하였다. 매트릭스는 3-니트로벤질 알콜 (NBA) 또는 글리세롤 및 티오글리세롤 (GT)의 혼합물(50: 50, v/v)이었다. 특정 회전은 Perkin-Elmer 241 스펙트로폴라리미터상에서 측정하였고 (패스 길이 1 cm), 10^-1 deg cm² g^-1의 단위로 주었다. 성분 분석은 "Service de Microanalyses du CNRS, Division de Venaison" (France)에 의해 수행하였다. 성분 또는 기능의 심볼에 의해 나타나는 분석은 이론 치의 ±0.4% 내부 였다. 박층 크로마토그라피를 실리카겔 60 F254 (Merck, Art. 5554)의 알루미늄 시트상에서 수행하였고, 생성물의 시각화는 10% 에탄올성 황산으로 태우고 가열함에 의해 UV 흡광도에 의해 달성하였다. 컬럼 크로마토그라피는 대기 조건에서 실리카겔 60 (Merck, Art. 9385)에서 수행된다 .

실시예 1

1,2,3,4-테트라-0-아세틸-L-아라비노피라노스 (14)

0 ℃에서 건조 피리딘 (270 mL)중의 L-아라비노스 (13) (100g, 0.67 mol)의 잘 교반된 현탁액에 천천히 무수 초산 (360 mL, 388g, 3.8 mol.)을 적가하였다. 상기 현탁액을 그 후 상온에서 4 시간동안 교반하였더니 엷은 반색 용액이 되었다. 과량의 피리딘 및 무수 초산을 톨루엔을 사용하여 공비증발에 의해 제거하였다. 조생성물(14)을 엷은 오일로서 얻었고, 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 2

1-α-브로모-2,3,4-트리-O-아세틸-L-아라비노피라노스 (15)

조생의 테트라-O-아세틸-L-아라비노피라노스(14)를 AcOH (400 mL, 2.0 mol)중의 30중량% HBr 및 무수 초산 (8.0 mL의 혼합물에 용해하였다. 상기 용액을 상온에서 36시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (400 mL)로 희석하고, 계속하여 물 (3 x 600 mL), 포화 NaHCO₃ (2 x 500 mL) 및 물 (3 x 600 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발하고 시럽으로 하고, 에틸 에테르로부터 결정화하여 (14) (129 g, 0.380 mol, 13으로부터 57%)를 흰색 고체로서 얻었다: ¹H-NMR (CDC1₃) δ 6.67 (1H, d, J = 3.8, H-1), 5.37 (2H, m) 및 5.06 (1H, m) (H-2, H-3 및 H-4), 4.18 (1H, d, J = 13.3, H-5), 3.91 (1H, dd, J = 13.3 및 J = 1.7, H- 5'), 2.13 (3H, s, CH3COO), 2.09 (3H, s, CH3COO), 2.01 (3H, s, CH3COO).

실시예 3

3,4-디-O-아세틸-L-아라비날(arabinal) (16)

-5℃에서 물 (200 mL)의 잘 교반된 NaOAc (35 g, 0.43 mol) 및 AcOH (115 mL)의 용액에 물 (23 mL)중의 CuSO₄-5H₂O (7 g, 28 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 온도를 -5℃ 이하로 유지하였다. 상기 현탁액에 브로모 슈가 15 (34 g, 0.10 mol)를 적가하고, 혼합물을 -5℃에서 3시간동안 격렬히, 그후 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물 (250 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (250 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 125 mL)로 세척하였다. 혼합된 유기층을 계속해서 물 (2 x 250 mL), 포화 NaHCO₃ (2 x 1250 mL) 및 물 (2 x 250 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발하여 무색의 시럽을 었었다 (~20 g). 상기 시럽을 플래쉬 컬럼 크로마토그라피 (300 g 실리카겔, 헥산: EtOAc 4: 1)로 정제하여 16 (12.0 g, 60 mmol, 60%)을 무색 시럽으로 얻었다 : ¹H-NMR (CDCl₃) δ 6. 48 (lH, d, J = 6. 0 H-1), 5.44 (1H, m, H-3), 5.19 (1H, dt, J=4, J=4, J=4, J = 9, H-4), 4.83 (1H, dd, J = 5, J = 6, H-4), 4.00 (2H, m, H-5 및 H-5'), 2.08 (3H, s, CH3COO), 2.07 (3H, s CH3COO).

실시예 4

3,4-디-0-아세틸-2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스 (17)

아세톤 : 물 (4: 2 v: v, 120 mL)중의 잘 교반된 글리칼 (16) (12.0 g, 60 mmol) 용액에 Selectfluor^TM (26 g, 73 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 상온에서 교반하였다. 용액을 그후 1시간동안 환류하면서 가열하여 반응을 종료하였다. 실온으로 냉각한 후에, 아세톤을 감압하에 제거하였다. 물 (150 mL)을 첨가하고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 계속하여 1N HCl (2 x 200 mL), 및 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발하여 17 (6.0 g, 25 mmol, 42%)을 시럽으로서 얻었다 : ¹³C-NMR (CDCl₃ δ 170.35 (CH₃COO), 170.27 (CH₃COO), 95. 01 (C-1α, d, J_c-1,_F= 24.5), 90.81 (C-1β, d, J _c-1,_F= 21.5), 89.10 (C-2α, d, J_C-2,F= 184.3), 85.85 (C-2βd, J_c-2,_F= 188.0), 70.61 (C-3α, d, J_C-3,_F= 19.5), 69.57 (C-4β, d, J_C-4,F= 7.7), 68.66 (C-4α, d, J_C-4,F= 8.3), 67.53 (C-3β, d, J_C-3,F = 17.8), 63.90 (C-5α), 60.26 (C-5β), 20.73 (CH₃COO), 20.67 (CH₃COO), 20.62 (CHC₃COO), 20.56 (CH₃COO). C₉H₁₃O₆F에 대한 분석치 : C, 45.77; H, 5.55. 측정치 : C, 45.64; H, 5.51.

실시예 5

2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스 (18)

건조 메탄올 (220 mL)중의 17 (5.7 g, 24.1 mmol)의 용액을 메탄올 (114 mL, 11.4 mmol)중의 0.1 N NaOMe로 처리하고, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 용액을 그후 DOWEX 50W X8-100로 중화하고, 여과하고, 증발하여 18 (3.7 g, 24 mmol, 100%)을 노란 시럽으로 얻었다 : ¹³C-NMR (D₂O) δ 94. 19 (C-1α, d, J_C-1,F = 23.0), 92.24 (C-2α, d, J_C-2,F = 179.6), 90.10 (C-1β, d, J_C-1,F= 20.3), 88. 60 (C-2β, d, J_C-2,F= 182.3), 70.77 (C-3α, d, J_C-3,F= 18.2), 69.03 (C-4β, d, J _{C-4, F}= 8.0), 68. 90 (C-4α, d, J_C-4,F= 10.2), 66.85 (C-3β, d, J_C-3,F= 18.2), 66.32 (C-5α), 62.21 (C-5β).

실시예 6

1-O-메틸-2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노사이드 (19)

건조 메탄올 (12.2 mL)중의 18 (790 mg, 5.2 mmol) 및 H2SO4 (60.1 μL, 1. 1 mmol)의 용액을 환류하에서 6 시간 처리하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고, DOWEX SBR로 중화하고, 여과하고, 증발하여 19 (700 mg, 4.21 mmol, 80%)를 시럽으로서 얻었다 : ¹³C-NMR (CD₃0D) δ 107.48 (C-1α, d, J_C-1,F= 35.6), 103.20 (C-2α, d, J_C-2,F = 178.8), 101.98 (C-1β, d, J_C-1,F = 16.8), 96.80 (C-2p, d, J _C-2,F = 199.3), 85.15 (C-4α, d, J_C-3,F= 5.0), 83.69 (C-4β, d, J_{C-4, F}= 10.7), 76.70 (C- 3α, d, J_{C-4, F}= 27.0), 74.54 (C-3β, d, J_{C-3, F}= 21.5), 65.00 (C-5β), 62.52 (C-5α). 55.58 (OCH3β), 54.94 (OCH3α).

실시예 7

1-O-메틸-2-데옥시-2-플루오로-3,5-디-O-벤조일-L-아라비노퓨라노사이드 (20)

0 ℃에서 건조 피리딘 (10 mL)중에 잘 교반된 19 (664 mg, 4 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (2.5 mL, 3.0 g, 21.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 30분동안 0 ℃에서 교반한 후에, 상온에서 3시간동안 두었다. 상기 반응을 물 (10 mL) 및 포화 NaHCO₃ (30 mL)로 종료시키고, 30분 동안 교반하였다. 그후 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 추가적인 포화 NaHCO₃ (30 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 계속하여 포화 NaHCO₃ (50 mL), 물 (2 x 50 mL), 1N HCl (2 x 50 mL), 물 (50 mL), 포화 NaHCO₃ (50 mL) 및 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발하여 밤색 시럽 (1.9 g)을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그라피 (50 g 실리카겔, 헥산: EtOAc 95: 5)로 정제하였다. 주된 분획을 시럽으로서 분리하고, 20 (α 아노머, 670 mg, 1.79 mmol, 44%)으로 특징화하였다 : [α]_D ²⁰=-98 (c 1.0 EtOH) (lit. 값: D 이성질체에 대한 [a]_D ²⁰ = + 108 (c 1.8 EtOH)) ; ^lH-NMlR (CDC1₃) δ 8.20-7.40 (15 H, m, ArH), 5.48 (1H, dd, J = 23.1, H-3), 5.21 (1H, d, J = 10.6, H-1), 5.11 (1H, d, J = 49.2, H-2), 4.76 (lH, dd, J = 3.6 및 J = 12.0, H-5), 4.63 (1H, dd, J = 4.4 및 J = 12.0, H-5'), 3.45 (3H, s, OCH3) ; ¹³C~NMR (DC1₃)δ 166.20 (C = O), 165.67 (C = O), 133.57 (Ar), 133.07 (Ar), 129.87 (Ar), 129.76 (Ar), 128.49 (Ar), 128.31 (Ar), 106.22 (C-l, d, J_{C-3, F}= 35.1), 98.20 (C-2, d, J_{C-2, F}= 182.7), 80.85 (C-4), 77.58 (C-3, d, J_{C-3, F}= 30.44), 63.62 (C-5), 54.86 (OCH₃). C ₂₀H₁₉0₆F에 대한 분석치 : C, 64.17, H, 5.12. 실측치: C, 64.14; H, 5.08

실시예 8

1-(3,5-디-0-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실) 티민 (23)

0 ℃에서 건조 메틸렌 클로라이드 (0.56 mL)중에 잘 교반된 20 (289 mg, 0.75 mmol)의 용액에 AcOH (0.8 mL, 1.08 g, 0.32 g of HBr, 4.0 mmol)중의 30중량% HBr을 첨가하였다. 상기 용액을 그후 상온에서 밤새 교반하였다. 적갈색 용액을 40 ℃ 이하에서 감압하에 증발하였다. 그후 건조 벤젠 (3 x 3 mL)으로 공증발한 후, 다시 한번 건조 클로로포름(3 mL)으로 중발하였다. 브로모슈가 (21), 시럽을 다시 건조 클로로포름 (2 mL)에서 재용해하였다: 용액 A. 같은 시간에 건조 클로로포름 (7.12 mL)중의 티민 (25,208 mg, 1.65 mmol), 암모늄 설페이트 (19 mg), 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(798 mg, 1.04 mL, 4.95 mmol)의 혼합물을 밤색 환류하면서 가열하였다. 생성된 맑은 용액(모든 티민을 실릴화하여 화합물 22를 형성함을 나타냄)을 상온으로 냉각하였다: 용액 B. 용액 A를 용액 B에 첨가하고, 4 시간동안 환류하에 가열하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20분동안 교반하였다. 클로로포름 (10 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발하여 얻은 시럽을 플래쉬 컬럼 크로마토그라피 (헥산: EtOAc 1: 1)로 정제하였다. 조생의 23 (150 mg, 0.32 mmol, 42%)을 고체로서 얻었다. EtOH로부터 결정화하여 순수 23 (100 mg, 0.22 mmol, 30%)을 흰색 고체로서 얻었다: mp 160 ℃은 원래 샘플 23과 동일하였다 (lit. 값: mp D-이성질체에 대해 120-122 ℃ 및 L-이성질체에 대해 118-120 ℃) ; ¹H-NMR (CDC1₃) δ 8.52 (1H, bs, N-H), 8.13-7.43 (10H, m, ArH), 7.36 (1H, q, J = 1), C-H 티민, 6.35 (1H, dd, J = 3.0 및 J = 22.2, H-1), 5.64 (1H, dd, J = 3.0 및 J = 18. 0, H-3), 5.32 (1H, dd, J = 3.0 및 J = 50.0, H-2), 4.86-4.77 (2H, m, H-5 및 H-5'), 4.49 (1H, q, H-4), 1.76 (3H, d, J = 1.0, 티민 CH₃).

실시예 9

1-(2-데옥시-2-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실)티민 (24)

메탄올 (2 mL)중의 23 (47 mg, 0.1 mmol) 및 n-부닐아민 (0.74 g, 1.0 mL, 10 mmol) 용액을 3시간동안 환류하에 가열하였다. 상기 용액을 증발하여 건조하고, 에틸 에테르에서 분쇄하여 고체를 얻고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 24를 얻었다 (20 mg, 0.077 mmol, 흰색 고체로서 77%: mp 188 C (lit. 값: mp 185- 187 ℃, 184-185 ℃, D-이성질체에 대해 187-188 ℃) ; [a]_D ²⁰ =-93 (c 0.25 MeOH) ; (lit. 값: [ =-111 (c 0.23 MeOH), [a]_D ²⁰ = -122 (c. 023 MeOH)) ; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11.0 (1H, bs, N-H, 7.58 (1H, s, C-H 티민), 6.09 (1H, dd, J = 4.2 및 J = 15. 6, H-1), 5.85 (1H, bs, OH), 5.10 (1H, bs, OH), 5.02 (1H, dt, J-4.0, J-3.8 및 J-52.8, H-2), 4.22 (1H, dt, J-3.8, J-4.0 및 J = 20.3, H-3), 3.76 (1H, q, J = 4. 0 및 J - 9. 5, H-4), 3.69-3.57 (2H, m, H-5 및 H-5'), 1.77 (3H, s, 티민 CH₃).

본 발명의 다양한 변경 및 다른 구체예들이 상기 명세서 및 관련 도면에서 제시된 교시의 이익을 갖고 행하여 질 수 있음이 본 발명의 속하는 당업자에게 명백하다. 따라서, 본 발명은 상기한 특정 구체예에 의해 제한되지 않고, 변경 및 다른 구체예들이 포함됨이 의도된다. 비록 특정 용어가 본 명세서에 사용되지만, 이들은 일반적으로 사용되고, 제한을 위한 목적으로 사용되지 않았다.

Claims

(a) 화학식 (III)의 L-아라비날을 할로겐화하여 화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 얻는 단계;

(b) 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스로 전환하는 단계; 및

(c) 아라비노퓨라노스를 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기와 커플링하여 화학식 (I)의 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드를 형성하는 단계;를 포함하는,

2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스의 제조에 의하여, 화학식 (I)의 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드를 제조하는 방법:

여기서, R¹, R² 및 R³각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 실릴이고;

X는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이며;

B는 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이다.
제1항에 있어서,

(a) 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스의 OR¹을 O-아실 또는 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)로 치환하는 단계;

(b) 아라비노퓨라노스를 보호된 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기로 커플링하는 단계;

(c) 탈보호하여 염기-커플링된 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노스를 형성하는 단계;를 추가로 포함하는,

화학식 (I)의 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드를 제조하는 방법.
제1항에 있어서,

(a) 출발물질로서 화학식 (III)의 L-아라비날을 제공하는 단계;

(b) 화학식 (III)의 화합물을 할로겐화하고, 화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 형성하는 단계;를 포함하는

화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스의 제조 방법을 추가로 포함하는 방법:

여기서, R¹, R² 및 R³각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 실릴이고;

X는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이다.
제1항에 있어서,

(a) 출발물질로서 화학식 (IV)의 L-아라비노스를 제공하는 단계:

(b) OR¹을 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)으로 치환하여 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;

(c) 화학식 (V)의 화합물을 환원하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계; 및

(d) 화학식 (III)의 화합물을 할로겐화하여 화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 형성하는 단계;를 포함하는

화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스의 제조 방법을 추가로 포함하는 방법:

,

,

여기서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 실릴이고;

X¹은 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)이며;

X는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이다.
(a) 출발물질로서 화학식 (IV)의 L-아라비노스를 제공하는 단계;

(b) OR¹을 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)으로 치환하여 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;

(c) 화학식 (V)의 화합물을 환원하여 화학식 (III)의 화합물을 얻는 단계;

(d) 화학식 (III)의 화합물을 할로겐화하여 화학식 (II)의 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 형성하는 단계:

(e) 2-데옥시-2-할로-L-아라비노피라노스를 2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스로 전환하는 단계;

(f) OR¹을 O-아실 또는 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)으로 치환하는 단계; 및

(g) 아라비노퓨라노스를 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기와 커플링하는 단계;를 포함하는

화학식 (I)의 2'-데옥시-2'-할로-β-L-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조방법:

,

,

,

여기서, X는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I)이고;

B는 피리미딘, 퓨린, 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 염기이며;

R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 실릴이고;

X¹은 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)이며;

X는 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)이다.
(a) 화학식 (IV)의 L-아라비노스를 할로겐화하여, 화학식 (II-a)의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스를 얻는 단계;

(b) 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스를 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스로 전환하는 단계; 및

(c) 아라비노퓨라노스를 티민으로 커플링하여 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)을 형성하는 단계;를 포함하는,

2-데옥시-2-할로-L-아라비노퓨라노스의 제조에 의하여, 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)을 제조하는 방법:

여기서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 실릴이다.
제6항에 있어서,

(a) OR¹을 O-아실 또는 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)로 보호하는 단계;

(b) 아라비노퓨라노스를 보호된 티민으로 커플링하는 단계; 및

(c) 탈보호하여 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민을 얻는 단계;를 포함하는,

2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)을 제조하는 방법.
제6항에 있어서,

(a) 출발물질로서 화학식 (III)의 L-아라비날을 제공하는 단계;

(b) 화학식 (III)의 화합물을 플루오르화하는 단계;를 포함하는,

화학식 (II-a)의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스의 제조방법을 추가로 포함하는,

2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)을 제조하는 방법:

여기서, R²및 R³각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 실릴이다.
제6항에 있어서,

(a) 출발물질로서 화학식 (IV)의 L-아라비노스를 제공하는 단계;

(b) OR¹을 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)으로 치환하여 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;

(c) 화학식 (V)의 화합물을 환원하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계; 및

(d) 화학식 (III)의 화합물을 플로오르화하는 단계;를 포함하는

화학식 (II-a)의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스의 제조방법을 추가로 포함하는,

2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)을 제조하는 방법:

,

,

여기서,

R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 실릴이고,

X¹은 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)이다.
(a) 출발물질로서 화학식 (IV)의 L-아라비노스를 제공하는 단계;

(b) OR¹을 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)으로 치환하여 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;

(c) 화학식 (V)의 화합물을 환원하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계;

(d) 화학식 (III)의 화합물을 플루오르화하여, 화학식 (II-a)의 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스를 얻는 단계;

(e) 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노피라노스를 2-데옥시-2-플루오로-L-아라비노퓨라노스로 전환하는 단계;

(f) OR¹을 O-아실 또는 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)으로 치환하는 단계;

(g) 아라비노퓨라노스를 티민으로 커플링하는 단계; 및

(h) 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민을 얻는 단계;를 포함하는 2'-데옥시-2'-플루오로-β-L-아라비노퓨라노실 티민 (L-FMAU)의 제조방법:

,

,

여기서,

R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 아실 또는 실릴이고,

X¹은 할로겐 (F, Br, Cl 또는 I)이다.
제1항 내지 제5항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물의 할로겐화는 니트로메탄: 물에서 수행하는 방법.
제1항 내지 제5항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물의 할로겐화는 아세톤: 물에서 수행하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L-아라비노피라노스의 L-아라비노퓨라노스로의 전환은 1 당량의 황산을 사용하여 수행하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L-아라비노피라노스의 L-아라비노퓨라노스로의 전환은 건조 메탄올에서 수행하는 방법.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물의 플루오르화는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2,2,2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (상품명: Selectfluor^TM (F-TEDA-BF₄))을 사용하여 수행하는 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 할로겐화는 니트로메탄: 물에서 수행하는 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 할로겐화는 아세톤: 물에서 수행하는 방법.