CN1330660C - 2＇－卤代－β－L－阿拉伯呋喃糖基核苷的制备方法 - Google Patents
2＇－卤代－β－L－阿拉伯呋喃糖基核苷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1330660C CN1330660C CNB02810644XA CN02810644A CN1330660C CN 1330660 C CN1330660 C CN 1330660C CN B02810644X A CNB02810644X A CN B02810644XA CN 02810644 A CN02810644 A CN 02810644A CN 1330660 C CN1330660 C CN 1330660C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- deoxidation
- formula
- arbinofuranose
- arabopyranose
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 86
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 56
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 claims abstract 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 51
- -1 L-arabinose aldehyde Chemical class 0.000 claims description 49
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 20
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 17
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 16
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 claims description 6
- GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N clevudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1[C@H](F)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N 0.000 abstract description 26
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 abstract description 9
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 8
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N Thymine Natural products CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N aldehydo-L-xylose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N 0.000 abstract 1
- 229930195726 aldehydo-L-xylose Natural products 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 40
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 40
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 31
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 20
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 20
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229960003487 xylose Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 5
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)O)(C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N L-arabinofuranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007337 electrophilic addition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC=NC(O)=N1 GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPYPQKXJJZZSAX-UHFFFAOYSA-N 5-benzylpyrimidine Chemical compound C=1N=CN=CC=1CC1=CC=CC=C1 NPYPQKXJJZZSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXXVIKZQIFTJOQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethenylpyrimidine Chemical compound C=CC1=CN=CN=C1 HXXVIKZQIFTJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFVQKBROKWSUNG-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylpyrimidine Chemical compound C#CC1=CN=CN=C1 GFVQKBROKWSUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVRBGBGMDLPYKG-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-7h-purine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1CC1=CC=CC=C1 PVRBGBGMDLPYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 206010027906 Monocytosis Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-6-thione Chemical compound SC1=CC=NC=N1 MGAXHFMCFLLMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEMKCOYIINOHN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione;pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.CC1=CNC(=O)NC1=O ACEMKCOYIINOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN=C1 NOYDQGFVFOQSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCMWACNZJYUHS-UHFFFAOYSA-N 6-ethenyl-7h-purine Chemical compound C=CC1=NC=NC2=C1NC=N2 DBCMWACNZJYUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKPDVVCMNKMHO-UHFFFAOYSA-N 6-ethynyl-7h-purine Chemical compound C#CC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZWKPDVVCMNKMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005794 Hairy Leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 150000008228 L-ribofuranosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001100 L-ribose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701043 Lymphocryptovirus Species 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010030979 oral hairy leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN=C1 XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及由L-阿拉伯糖通过10步反应制备2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法，具体地讲，制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，L-阿拉伯糖可从商业渠道获得，并比L-核糖或L-木糖便宜。所有的试剂和原料均不昂贵，且实施该反应不需要特殊的设备。
Description
发明领域
本发明涉及合成2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的领域，具体涉及合成和制备1-(2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)-胸腺嘧啶(L-FMAU)的有效方法。
本申请要求于2001年3月30日申请的美国专利临时申请第60/280,307号的优先权。
发明背景
乙型肝炎病毒感染是一个极其重大的问题。作为一种世界范围的流行病，估计全球约有3亿5千万人已持续感染上HBV，这些人中许多还同时出现相关性病变，如慢性肝机能不全、肝硬化和肝细胞癌。经过两至三个月的潜伏期(在此期间宿主无法得知受感染)，HBV感染将导致急性肝炎和肝损害，这又将引起腹痛、黄疸和某些酶在血液中的浓度升高。这些人中大约1-2％会发生暴发性肝炎，通常为一种快速进行性的致死性疾病，其中大面积肝脏被破坏，死亡率达60-70％。
Epstein-Barr病毒是一种淋巴隐病毒，属于疱疹病毒γ亚科。它具有明显的亲淋巴性。EBV具有疱疹病毒的典型结构，即是说，它的双链DNA基因组包含在二十五面体(icosapentahedral)核衣壳中，而这种核衣壳反过来又被脂质包膜所围绕，其上镶嵌着病毒糖蛋白。现在已经认识到EBV是引起B-细胞淋巴组织增生性疾病的缘由，并且与各种其它急性和慢性疾病有关，包括AIDS患者中罕见的进行性单核细胞增多样综合征和口腔多毛性粘膜白斑病(oral hairyleukoplakia)。EBV作为引起慢性疲劳的主因的假设还未经证实。EBV主要经唾液传播，尽管有一些感染通过输血传播。多于85％的急性期传染性单核细胞增多症患者分泌EBV。
已经发现某些L-核苷(天然DNA组分的对映体)可抑制DNA合成中三磷酸酯的浓度，这可能是在病毒DNA合成的第一阶段通过与病毒聚合酶紧密结合来实现。
2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷具有以下通式：
其中B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱。
已报导的L-FMAU的合成
Yung Chi Cheng、Chung K.Chu及其它人在1994年首先报导了1-(2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)-胸腺嘧啶(L-FMAU)表现出优异的对抗乙型肝炎病毒和Epstein Barr病毒的活性。参见美国专利号5,587,362、5,567,688、5,565,43 8和5,808,040，和国际专利申请公开号WO95/20595。
L-FMAU
Cheng的专利描述了由L-木糖(式A)以及L-核糖(式B)合成L-FMAU的方法。
这些专利描述了通过将L-木糖转化为重要的中间体1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖，再得到L-FMAU的合成方法(参见如′688专利，第4栏，第62行)。由L-木糖合成的重要中间体的总产率为20％(还可参见L.Vargha，Chem.Ber.，1954，87，1351；Holy，A.，等，Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，V1，163-67)。这种合成方法在以下文献中也有报导：Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.C.；Chu，C.K.J.Med.Chez.1996，39，2835。L-木糖的羟基的转化通过形成5-O-苯甲酰基-1，2-O-异亚丙基-α-L-呋喃核糖苷，接着在用NaBH4对环酮呋喃糖苷进行还原时，通过立体选择氢负离子转移来实现。随后将所得的呋喃核糖苷转化成合成L-FMAU的重要中间体1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(参见方案A)。
方案A
1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖也可由更昂贵的原料L-核糖直接合成(参见如′688专利，第6栏，第30行，和Holy，A.，等，Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry，V1，163-67)。这种作为选择的1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的合成方法(产率53％)在Chu，C.K.等的Antimicrobial Agents Chemother.1995，39，979中也有报导。这种合成L-FMAU的路线见以下方案B。
方案B
所得的重要的中间体随后在亲核置换反应中在C2位上氟化得到1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖，该产物与所需的碱，如胸腺嘧啶(5-甲基尿嘧啶)缩合，经溴代糖中间体得到各种产率的2′-脱氧-2′-氟-阿拉伯呋喃糖基核苷。
Chu等后来研制出一种由L-阿拉伯糖经14步反应制备L-FMAU的合成方法，总产率为8％(Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleosides 1999，18，187)。经5步反应将L-阿拉伯糖转化为L-核糖(方案C)。随后将L-核糖用于合成1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖，这在上面已有描述，最终形成了L-FMAU。
方案C
上述方法也可采用昂贵的糖(L-核糖或L-木糖)为原料，但反应步骤相当长，产率低。另外，它们将用到亲核形式的氟化物，如KHF2或Et3N-3HF，这将难于处理且需要将活化的羟基置换出来。DAST的不稳定性限制了它在大规模范围内的使用。虽然1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖(TBAR)转化为1，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的过程中产生了2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖副产物，但该副产物可被再转化为TBAR。
已报导的1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-阿拉伯呋喃糖苷的合成
Wright等已报导了1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖苷的合成方法(Wright，J.A.；Taylor，N.F.；Fox，J.J.J.Org.Chem 1969，34，2632，及其中所引用的参考文献)。在该报导中，使用D-木糖作为原料，在转化成为相应的呋喃糖和一系列保护反应后，得到中间体环氧呋喃糖苷。将该化合物进一步转化为5-O-苄基-1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖苷，除去苄基后得到1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖苷(方案D)。
方案D
Marquez等报导了1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖苷(上述化合物的端基异构体)的合成方法(Wysocki，R.J.；Siddiqui，M.A.；Barchi，J.J.；Driscoll，J.S.；Marquez，V.E.Synthesis 1991，1005)。经几步反应将D-核糖转化为1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖，在HBr/AcOH条件下得到相应的溴代糖衍生物，该产物在甲醇中与碳酸钾反应得到所需化合物(方案E)。
方案E
已报导的2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯吡喃糖的合成
如方案F所示，由D-阿拉伯糖经D-阿拉伯糖醛(arabinal)预先制得2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯吡喃糖(Albano，E.L等，Carbohyd.Res.1971，19，63)。
方案F
如以下方案G所示，由D-核糖制得相同的物质(Bols，M.；Lundt，I.；Acta Chem.Scand.1990，44，252)。
方案G
已报导的2-脱氧-2-氟-3，4-二-O-乙酰基-D-阿拉伯吡喃糖的合成
题述化合物通过selectfluor在D-阿拉伯糖醛上的亲电加成反应预先制得(Albert，M.等，Tetrahedron.1998，54，4839；方案H)。
方案H
由于L-FMAU具有重要的商业价值，且其可用于治疗受乙型肝炎病毒和Epstein Barr病毒感染的患者，因此本发明的一个目的是提供L-FMAU和相关核苷的改进的合成方法。
本发明的另一个目的是提供由价格便宜的原料、以相对高的产率合成2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法。
发明概述
本发明是一种由L-阿拉伯糖制备2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法，具体地讲，制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，L-阿拉伯糖可从商业渠道获得，并比L-核糖或L-木糖便宜。该方法包括首先通过亲电卤化剂、尤其是氟化剂合成2-脱氧-2-卤代-3，4-二-O-保护的-L-阿拉伯吡喃糖。经脱保护和异构化得到该合成中重要的中间体2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖苷。随后可将3-和5-羟基保护，优选通过苯甲酰基化，接着可将1-位活化，优选卤化，甚至更优选溴化。随后可将该化合物与保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱缩合得到所需的2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
这种制备2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基核苷，具体为L-FMAU的方法是由L-阿拉伯糖合成这种类型的核苷的十步反应的第一步。所有的试剂和原料均不昂贵，且实施该反应不需要特殊的设备。所述合成中重要的步骤是将吡喃糖苷(2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖)转化为呋喃糖苷(2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖苷)。
具体地讲，本发明的一个实施方案提供了一种制备式(I)的2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法：
其中X为卤素(F、Cl、Br或I)，优选氟；B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱；所述方法包括：
(a)得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖：
其中R1和R2各自独立为氢或合适的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)将所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖；
(c)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br，取代OR1；
(d)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合；和
(e)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
本发明的另一个实施方案提供了一种制备式(I)的2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法：
其中X为卤素(F、Cl、Br或I)，优选氟；B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱；所述方法包括：
(a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖：
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br取代OR1得到式(V)的化合物：
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br；
(c)将式(V)的化合物还原形成式(III)的化合物：
(d)将式(III)的化合物卤化，并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖：
其中X为卤素(F、Br、Cl或I)，优选F；
(e)将2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖；
(f)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br取代OR1；
(g)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合；和
(h)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
在本发明的一个具体实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸来实现。在本发明的另一个实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化在无水甲醇中完成。在一个优选的实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸的无水甲醇溶液来实现。
本发明的另一个实施方案提供了一种制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括：
(a)得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖：
其中R1和R2各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)将所述2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖；
(c)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br，取代OR1；
(d)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的胸苷偶合；和
(e)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
本发明的另一个实施方案提供了制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括：
(a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖：
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素(F、Br、Cl或I)、优选Br取代OR1，得到式(V)的化合物：
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br；
(c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物：
(d)氟化式(III)的化合物，如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖：
(f)将所述2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖；
(g)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素更优选Br取代OR1；
(h)将阿拉伯呋喃糖与任选保护的胸腺嘧啶偶合；和
(i)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
在本发明的一个具体实施方案中，式(III)化合物的卤化，具体是氟化在硝基甲烷:水中完成。在一个作为选择的实施方案中，式(III)化合物的卤化，具体是氟化在丙酮:水中完成。
在本发明的一个具体实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸来实现。在本发明的另一个实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化在无水甲醇中完成。在一个优选的实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸的无水甲醇溶液来实现。
在本发明的一个实施方案中，2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷，尤其是2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶可进一步官能化，如磷酸化或酰化得到药学上可接受的盐或前药。
附图简述
图1为依照本发明制备2′-脱氧2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶的方法的非限制性实例。
发明详述
本发明是一种由L-阿拉伯糖制备2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法，具体地讲，制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，L-阿拉伯糖可从商业渠道获得，并比L-核糖或L-木糖便宜。该方法包括首先通过亲电卤化剂、尤其是氟化剂合成2-脱氧-2-卤代-3，4-二-O-保护的-L-阿拉伯吡喃糖，具体是2-脱氧-2-氟-3，4-二-O-乙酰基-L-阿拉伯吡喃糖。经脱保护和异构化得到该合成中重要的中间体2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖苷，具体是1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖苷。随后可将3-和5-羟基保护，优选通过苯甲酰基化，接着可将1-位活化，优选卤化，甚至更优选溴化，形成例如1-溴-3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖。随后可将该化合物与保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱缩合得到所需的2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基-核苷。
这种制备2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基-核苷，具体为L-FMAU的方法是由L-阿拉伯糖合成这种类型的核苷的十步反应的第一步。所有的试剂和原料均不昂贵，且实施该反应不需要特殊的设备。所述合成中重要的步骤是将吡喃糖苷(2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖)转化为呋喃糖苷(2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖苷)。
本文所用的术语″L-FMAU类似物″或″相关的核苷″是指由与2-氟-阿拉伯呋喃糖基部分偶合的嘧啶或嘌呤碱所形成的核苷。
具体地讲，本发明的一个实施方案提供了一种制备式(I)的2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法：
其中X为卤素(F、Cl、Br或I)，优选氟；B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱；所述方法包括：
(a)得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖：
其中R1和R2各自独立为氢或合适的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)将所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖；
(c)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br，取代OR1；
(d)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合；和
(e)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
本发明的一个具体实施方案提供了式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖：
其中R1和R2如上定义，所述化合物通过以下方法制得：
(a)得到任选保护的式(III)的L-阿拉伯糖醛：
其中R3各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)卤化式(III)的化合物，并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖。
本发明一个更具体的实施方案提供了式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖：
其中R1和R2如上定义，所述化合物通过以下方法制得：
(a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖：
其中R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br取代OR1得到式(V)的化合物；
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br；
(c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物：
(d)卤化式(III)的化合物并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖。
本发明的另一个实施方案提供了一种制备式(I)的2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法：
其中X为卤素(F、Cl、Br或I)，优选氟；B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱；所述方法包括：
(a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖：
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br取代OR1得到式(V)的化合物：
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br；
(c)将式(V)的化合物还原形成式(III)的化合物：
(d)将式(III)的化合物卤化，并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖：
其中X为卤素(F、Br、Cl或I)，优选F；
(e)将所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖；
(f)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br取代OR1；
(g)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合；和
(h)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
在本发明的一个具体实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸来实现。在本发明的另一个实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化在无水甲醇中完成。在一个优选的实施方案中，2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸的无水甲醇溶液来实现。
本发明的另一个实施方案提供了一种制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括：
(a)得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖：
其中R1和R2各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)将所述2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖；
(c)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br，取代OR1；
(d)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的胸苷偶合；和
(e)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
本发明的一个具体的实施方案提供了式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖：
其中R1和R2如上定义，所述化合物通过以下方法制得：
(a)得到任选保护的式(III)的L-阿拉伯糖醛：
其中R3各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)氟化式(III)的化合物，如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
本发明一个更具体的实施方案提供了式(II-a)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖：
其中R1和R2如上定义，所述化合物通过以下方法制得：
(a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖：
其中R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基，如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br取代OR1得到式(V)的化合物：
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br；
(c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物：
(d)氟化式(III)的化合物并如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
本发明的一个实施方案提供了一种制备2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶(L-FMAU)的方法，所述方法包括：
(a)得到任选保护的式(IV)的L-阿拉伯糖：
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢或合适的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br取代OR1得到式(V)的化合物：
其中X1为卤素(F、Br、Cl或I)，优选Br；
(c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物：
(d)氟化式(III)的化合物，如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖：
(f)将所述2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖；
(g)任选用合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br取代OR1；
(h)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的胸腺嘧啶偶合；和
(i)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷。
在本发明的一个具体实施方案中，式(III)化合物的卤化，具体是氟化在硝基甲烷:水中完成。在一个作为选择的实施方案中，式(III)化合物的卤化，具体是氟化在丙酮:水中完成。
在本发明的一个具体实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸来实现。在本发明的另一个实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化在无水甲醇中完成。在一个优选的实施方案中，2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖成为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸的无水甲醇溶液来实现。
可用于将氟亲电加成至L-阿拉伯糖醛的氟化剂的非限制性实例包括：次氟酸(hypofluorite)三氟甲酯(CF3OF)、次氟酸乙酰基酯(CH3COOF)、二氟化氙(XeF2)、单质氟(F2)。在一个优选的实施方案中，氟化剂为selectfluorTM(F-TEDA-BF4)。
I.可按照本发明合成的核苷
此处公开的本发明可用于制备式(C)的化合物：
其中R和R′各自独立为氢、烷基、酰基、芳基、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、氨基酸或氧保护基；
X为卤素(F、Cl、Br或I)，优选氟；和
B为嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱。
这些具有潜在抗病毒(即是抗乙型肝炎病毒或抗Epstein-Barr病毒)活性的化合物经代谢得到具有这些活性的化合物，或可在制备方法中使用以制得具有这些活性的化合物。
II.定义
本文所用的术语″基本不含″或″基本不存在″是指一种核苷组合物，所述组合物包含至少95％至98％，或更优选99％至100％该核苷的指定对映异构体。在一个优选的实施方案中，制备的所述化合物基本不含其相应的β-D异构体。
在整篇说明书中使用术语″富含对映异构体的″来描述这样一种核苷，所述核苷包括至少大约95％、优选至少96％、更优选至少97％、甚至更优选至少98％、甚至更优选至少大约99％或更多的该核苷的单一对映异构体。当本发明中指出具体构型(D或L)的核苷时，则是假定所述核苷为富含对映异构体的核苷，除非另有说明。
除非另有说明，否则本文所用的术语烷基是指饱和的直链、支链或环状的伯、仲或叔烃，一般为C1-C18，包括低级烷基，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。如本领域技术人员所知，所述烷基可按需要任选被官能团取代，如Greene等在
Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所描述，所述文献通过引用结合导本文中。除非另有说明，否则本文所用的术语低级烷基是指C1-C4饱和直链、支链或如果合适，环状的烷基(例如环丙基)，包括取代和未取代两种形式。
除非另有说明，否则本文所用的术语″保护的″是指加到氧、氮或磷原子上以阻止其进一步反应或用于其它目的的基团。各种各样的氧和氮保护基是本领域或有机合成领域的技术人员已知的。合适的保护基在例如Greene等″Protective Groups in Organic Synthesis″，JohnWiley and Sons，第二版，1991中有介绍，所述文献通过引用结合到本文中。
除非另有说明，否则本文所用的术语芳基是指苯基、联苯基或萘基，优选苯基。如本领域技术人员所知，所述芳基可任选被取代，如Greene等在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley andSons，第二版，1991中所描述的。
术语酰基是指式-C(O)R′部分，其中R′为烷基；芳基、烷芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)；芳基烷基(包括苄基)；芳氧基烷基(如苯氧基甲基)；芳基，包括任选被卤基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或氨基酸残基取代的苯基。
术语甲硅烷基是指式-SiR′3部分，其中R′各自独立为此中定义的烷基或芳基。如本领域技术人员所知，所述烷基或芳基可任选被取代，如Greene等在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wileyand Sons，第二版，1991中所描述的。
本文所用的术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘。
术语嘌呤或嘧啶碱包括(但不限于)腺嘌呤、6-烷基嘌呤、6-酰基嘌呤(其中酰基为C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、6-苄基嘌呤、6-卤代嘌呤、N6-酰基嘌呤、6-羟基烷基嘌呤、6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基-嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘧啶、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基-嘧啶、C5-氨基嘧啶、5-氮杂环丁基(azacytidinyl)、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括(但不限于)鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。如需要或必须，可对碱上的官能氧和氮基团进行保护。合适的保护基是本领域技术人员所熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、酰基(如乙酰基和丙酰基)、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。杂芳基可任选如以上对芳基所述进行取代。
本文所用的术语杂芳基是指在芳环上包括至少一个硫、氧、氮或磷的芳基。术语杂环是指非芳族环，其中在环上包含至少一个杂原子，如氧、硫、氮或磷。杂芳基和杂环基团的非限制性实例包括呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、_唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、异_唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、二氮杂萘基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、_唑、异_唑、噻唑、异噻唑、嘧啶或哒嗪以及蝶啶基、氮杂环丙烷、噻唑、异噻唑、1，2，3-_二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、吡咯烷、氧杂氮杂环丙烷、吩嗪、吩噻嗪、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、蝶啶基、5-氮杂环丁基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-苄基嘧啶、N5-卤代嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-乙炔基嘧啶、N5-酰基嘧啶、N5-羟基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤和异_唑基。所述杂芳基可任选如以上对芳基所述进行取代。所述杂环或杂芳基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、羟基、羧基衍生物、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷氨基。所述杂芳族根据需要可被部分或全部氢化。作为一个非限定性的实例，二氢吡啶可代替吡啶使用。如需要或必须，可对所述杂环或杂芳基上的官能氧和氮基团进行保护。合适的保护基是本领域技术人员所熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、酰基(如乙酰基、丙酰基)、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
这些嘌呤或嘧啶碱、杂芳基和杂环基团可被烷基或芳环取代，通过单键或双键键合，或与杂环体系稠合。所述嘌呤碱、嘧啶碱、杂芳基或杂环基团可通过任何可行的原子，包括环氮和环碳与糖部分键合(产生C-核苷)。
III.本发明方法各步骤的详细描述
原料-2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)的制备
用于本发明方法的重要的原料为适当取代的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)。所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)可购买得到，或可通过任何已知的方法，包括标准的还原和亲电加成技术制备得到。在一个实施方案中，所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)由L-阿拉伯糖醛经卤化得到。所述L-阿拉伯糖醛可购买得到，或可通过任何已知的方法，包括标准的还原技术制备得到。例如，所述L-阿拉伯糖醛可按照以下方案，由适当保护的L-阿拉伯糖，优选用酰基(如乙酰基)保护的L-阿拉伯糖制备得到：
L-阿拉伯糖(1)可按照本领域技术人员熟知的方法，如Greene等在
Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中描述的方法进行保护，得到适当保护的L-阿拉伯糖(2)，其中P各自独立为氢或适当的氧保护基如烷基、酰基或甲硅烷基，优选酰基，如乙酰基。保护可在任何有利于得到所需结果的合适的溶剂中进行。在一个实施方案中，所述反应在中性碱如吡啶中进行。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为0℃至室温。
随后可在任何合适的条件下，优选酸性条件下，使用合适的卤化物将适当取代的L-阿拉伯糖(2)卤化，优选溴化，得到1-α-卤代-2，3，4-三-O-保护的-L-阿拉伯吡喃糖(3)，如1-α-溴-2，3，4-三-O-乙酰基-L-阿拉伯吡喃糖。卤化可在任何有利于得到所需结果的合适溶剂中进行。在一个非限制性的实例中，可用H-X(其中X为F、Cl、Br或I，优选Br)，任选与合适的酸(优选羧酸，如乙酸)，任选羧酸酐(如乙酸酐)一起，将化合物(2)卤化。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为室温至回流条件。
随后可使用任何合适的还原剂将所述1-α-卤代-2，3，4-三-O-保护的-L-阿拉伯吡喃糖(3)还原，得到L-阿拉伯糖醛(4)。可用的还原剂为能促进还原的试剂，包括(但不限于)在五水硫酸铜存在下的锌粉和在AcOH/H2O中的乙酸钠。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为低于-5℃至室温。所述L-阿拉伯糖醛可在任何适合于该温度和所述试剂溶解度的溶剂中进行。溶剂可为任何质子溶剂，包括(但不限于)：醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇，羧酸如乙酸，水或它们的任何组合，优选溶剂为乙酸和水。
随后可使用合适的亲电卤化剂将所述L-阿拉伯糖醛(4)卤化，优选氟化得到化合物(5)。可用的亲电卤化剂为可促进区域专一性卤化的试剂。在一个具体的实施方案中使用了亲电氟化剂。可用于将氟亲电加成至L-阿拉伯糖醛的氟化剂的非限制性实例包括(但不限于)：次氟酸三氟甲酯(CF3OF)、次氟酸乙酰基酯(CH3COOF)、二氟化氙(XeF2)、单质氟(F2)。在一个作为选择的实施方案中，氟化剂为selectfluorTM。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为室温至回流条件。所述卤化反应可在任何适合于该温度和所述试剂溶解度的溶剂中进行。溶剂可为任何极性质子或非质子溶剂，包括(但不限于)醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇，丙酮，乙酸乙酯、二噻烷、THF、二_烷、乙腈、硝基甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、水或它们的任何组合，优选所述溶剂为水/硝基甲烷和水/丙酮:(1/2)。
随后如需要可采用本领域技术人员熟知的方法(如在Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所述描述的方法)，将任选保护的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(5)脱保护，得到2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)。所述脱保护可在任何有利于得到所需结果的合适溶剂中进行。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。例如可在室温下，用甲醇钠的甲醇溶液将酰基保护基，具体为乙酰基脱保护。
在本发明一个优选的实施方案中，该方法可经修改用于制备合成L-FMAU或L-FMAU类似物中重要的中间体化合物。
2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的制备
2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖(II)与任何合适的酸(气态或液态，例如(但不限于)硫酸或氢氯酸，催化量或过量)反应，得到2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(7)。在本发明的一个实施方案中，在该反应中使用1摩尔当量的硫酸。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为室温至回流条件。该反应可在任何适合于该温度和所述试剂溶解度的溶剂中进行。溶剂可为任何极性质子或非质子溶剂，包括但不限于醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇，丙酮，乙酸乙酯、二噻烷、THF、二_烷、乙腈、硝基甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、水或它们的任何组合，优选所述溶剂为甲醇。
所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(7)可按照本领域技术人员熟知的方法，如Greene等在
Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，第二版，1991中描述的方法任选进行保护，得到适当保护的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(8)，其中P各自独立为氢或适当的氧保护基团，如烷基、酰基或甲硅烷基，虽然优选酰基，如苯甲酰基。保护可在任何有利于得到所需结果的合适溶剂中进行。在一个实施方案中，所述反应在中性碱如吡啶中进行。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为0℃至室温。
2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的制备
任选将适当保护的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(8)活化得到经活化的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(9)，其中LG为合适的离去基团，如O-酰基(包括OAc)或卤素(F、Br、Cl或I)，优选卤素，更优选Br。在一个非限制性的实例中，可用H-X(其中X为F、Cl、Br或I，优选Br)，任选与合适的酸(优选羧酸，如乙酸)，将化合物(8)卤化得到化合物(9)。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为室温。所述反应可在任何适合于该温度和所述试剂溶解度的溶剂中进行。溶剂可为任何极性质子或非质子溶剂，包括(但不限于)醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇，丙酮，乙酸乙酯、二噻烷、THF、二_烷、乙腈、硝基甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、水或它们的任何组合，优选所述溶剂为二氯甲烷。
随后可将所述经活化的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖(9)与任选保护的嘧啶、嘌呤、杂环或杂芳族碱偶合得到任选保护的2′-脱氧-2′-卤代-L-阿拉伯核苷(11)。可往所述嘌呤碱、嘧啶碱、杂芳环或杂环上加入增溶取代基以促进在所需溶剂体系中的溶解度。还应理解可能需要对所述嘌呤碱、嘧啶碱、杂芳环或杂环的某些官能团进行保护以阻止发生不符合需要的副反应。可采用为本领域技术人员所熟知的常规方法和合适的保护基团将活性部位保护，在Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中有描述。例如，胞嘧啶上的游离胺可通过与苯甲酰氯或任何其它合适的酰基化合物反应进行保护，以阻止在N4位上发生不需要的偶合，活化胞嘧啶碱和/或有助于增加化合物在有机溶剂中的溶解度。或者，在嘌呤碱、嘧啶碱、杂芳环或杂环(如胸腺嘧啶)上的游离胺和/或游离羟基可用甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基氯保护以阻止发生不符合需要的副反应，活化所述嘌呤碱、嘧啶碱、杂芳环或杂环，如胸腺嘧啶，和/或有助于增加化合物在有机溶剂中的溶解度。任何能够与缺电中心反应的含氮化合物均可用于所述缩合反应中。在一个实施方案中，使O-保护的胸腺嘧啶碱，例如甲硅烷基化的胸腺嘧啶如三甲基甲硅烷基-胸腺嘧啶与化合物(9)偶合。在一个优选的实施方案中，用合适的甲硅烷基化试剂将嘧啶或嘌呤碱甲硅烷基化得到甲硅烷基化的碱。可用的甲硅烷基化试剂为能促进甲硅烷基化试剂，包括(但不限于)1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅烷基胺，任选还采用催化量的硫酸铵。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为回流条件。
该偶合反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。优选的温度为室温。所述反应可在任何适合于该温度和所述试剂溶解度的溶剂中进行。溶剂的实例包括任何非质子溶剂如烷基溶剂如己烷和环己烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二噻烷、THF、二_烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅烷基胺或它们的任何组合，优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿和1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅烷基胺的组合。
随后如需要可采用本领域技术人员熟知的方法(如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991中所述描述的方法)，将任选保护的2′-脱氧-2′-卤代-L-阿拉伯核苷(11)脱保护，得到2′-脱氧-2′-卤代-L-阿拉伯核苷(I)。所述脱保护可在任何有利于得到所需结果的合适溶剂中进行。该反应可在任何使得反应以可接受的速度进行，而没有导致分解或产生过量的副产物的温度下完成。例如可用正丁胺的甲醇溶液在回流下将酰基保护基，具体为苯甲酰基脱保护。
当化合物具有足够的碱性或酸性形成稳定的无毒性酸或碱盐时，可合成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括那些衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐包括那些衍生自碱金属如钾和钠、碱土金属如钙和镁，以及各种其它药学领域熟知的酸的盐。具体地讲，药学上可接受的盐的实例有与酸(形成生理学上可接受的阴离子)形成的有机酸加成盐，如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-氧代戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可形成合适的无机酸盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可通过使用本领域熟知的标准方法得到，例如通过使具有足够碱性的化合物(如胺)与合适的酸(提供生理学上可接受的阴离子)反应得到。可制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
本文所描述的任何核苷可被衍生为其核苷或核苷酸前药。许多核苷酸前药配体是已知的。通常核苷的一、二或三磷酸酯的烷基化、酰基化或其它亲脂性改性是本领域所熟知的。可取代磷酸酯部分上的一个或多个氢的取代基的实例有烷基、芳基、类固醇、碳水化合物包括糖、1，2-二酰基甘油和醇。在R.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Research，27(1995)1-17中描述了许多这类化合物。它们中任何一种均可用于官能化所公开的核苷以得到所需的前药。
如以下文献(通过引用结合到本文中)所公开，所述活性核苷还可以5′-磷酸醚类脂(phosphoetherlipid)或5′-醚类脂的形式提供：Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.和C.Piantadosi.1990.″Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibitinfectious HIV-1 production and induce defective virus formation(可抑制传染性HIV-1产生和诱导形成缺陷病毒的新型膜-相互作用醚类脂类似物)″AIDS Res.Hum.Retro Viruses.6：491-501；Piantadosi C.，J.Marasco C.J.，S.L. Morris-Natschke，K.L. Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi，和E.J.Modest.1991.″Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleosideconjugates for anti-HIV activity(抗HIV活性的新型醚类脂核苷共轭物的合成和评价)″J.Med.Chem.34：1408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.van Wijk和H.vanden Bosch.1992.″Greatly enhanced inhibition of humanimmunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by3′-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol，a lipid prodrug of 3′-deoxythymidine(通过3′-脱氧胸苷二磷酸酯二肉豆蔻酰甘油(一种3′-脱氧胸苷的类脂前药)对1型人免疫缺陷病毒在CEM和HT4-6C细胞中复制的极大增强的抑制作用)″Antimicrob.Agents Chemother.36：2025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van denBosch和D.D.Richman，1990.″Synthesis and antiretroviral activity ofphospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides(叠氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成和抗逆转录病毒活性).″J.Biol.Chem.265：61127。
公开了可通过共价键结合到核苷上，优选在核苷的5′-OH位上的合适亲脂性取代基或亲脂性制剂的美国专利的非限制性实例包括：美国专利号5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等)；5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等)；和5,554,728(1996年9月10日；Basava等)，所有这些专利均通过引用结合到本文中。公开了可结合到本发明的核苷上的亲脂性取代基或亲脂性制剂的外国专利申请包括：WO 89/02733、WO 90/00555、WO 91/16920、WO91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0 350 287、EP 93917054.4和WO 91/19721。
2′-脱氧-2′氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸苷(L-FMAU)的制备
可按照文献提供的方法制得L-阿拉伯糖的过乙酰化溴代糖(15，图1)的固体物，从乙醚中结晶后产率57％(Balog，A.；Yu，M.S.；Curran，D.P.Synthetic Comm.1996，26，935)。该物质在室温下非常不稳定，必须立即使用或在冷冻器中贮存。
任选保护的L-阿拉伯糖醛还可按照文献(Smiatacz，Z.；Myszka，H.Carbohydr.Res.1988，172，171)中描述的方法制备，经柱层析纯化后的产率60％。
随后可按照文献(Albert，M.；Dax，K.；Ortner，J.Tetrahedron1998，54，4839)中描述的改进方法，通过加入selectfluorTM将所述任选保护的L-阿拉伯糖醛氟化，得到任选保护的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的糖浆状物，产率42％。经19F-NMR测定，其中可能存在痕量的L-核糖异构体(L-阿拉伯糖∶L-核糖之比为30∶1)。2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的D-异构体按照类似的方法制得(Albert，M.；Dax，K.；Ortner，J.Tetrahedron 1998，54，4839)。在该参考文献中，使用硝基甲烷:水作为溶剂，这样据说可得到更高的产率(68％D-阿拉伯糖和7％D-核糖异构体)。或者可使用丙酮∶水，这样据说可得到更好的选择性。
随后如需要可将任选保护的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖脱保护。例如，在室温下使用NaOMe的甲醇溶液可将3，4-二-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖在1小时内脱乙酰基化(17，图1)。得到所需的未保护的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖(18)的油状物，产率100％。1H-NMR和13C-NMR与文献中D-异构体的一致(Bols，M.；Lundt，I.Acta Claim.Scared.1990，44，252)。已有三个不同的研究小组得到18的D-异构体，但他们采用较为低效的方法。
在室温下采用1当量的硫酸或氢氯酸处理所述未保护的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖不能得到所需的呋喃糖苷。仅检测到未反应的原料。采用9当量的氢氯酸得到所需产物2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖，该产物夹杂有原料(比率2∶1)。迄今为止最好的结果通过将2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖与1当量的硫酸的无水甲醇一起回流得到。6小时后，所有的原料消失，得到2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的油状物，产率80％。1H-、13C-和19F-NMR表明得到3∶1的α∶β端基异构体的混合物，还含有少量杂质。杂质可能是L-吡喃核糖苷和L-阿拉伯吡喃糖苷以及L-呋喃核糖苷。已有两个不同的研究小组得到2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的D-异构体，但他们采用较为低效的方法(Wright，J.A.；Taylor，N.F.；Fox，J.J.J.Org.Chem1969，34，2632.和Wysocki，R.J.；Siddiqui，M.A.；Barchi，J.J.；Driscoll，J.S.；Marquez，V.E.Synthesis1991，1005)。
可任选将2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖保护。例如将粗制的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖苯甲酰基化得到混合物，经快速柱层析解析得到呋喃糖苷形式的1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-L-阿拉伯呋喃糖苷(20)的油状物，产率44％。分离出其它流分，进行表征并测定相应的β-L-阿拉伯呋喃糖苷衍生物为主要的杂质。在J.Med.Chem.1970，13，269中描述了相同的反应可用于制备D-异构体。它们还有一部分描述了20的D-异构体的旋光性和CHN，但没有提供光谱数据。旋光性的绝对值与所述D-异构体所描述的相似：[α]D20＝-98(c1.0 EtOH)(文献值：[α]D20＝+108(c 1.8 EtOH，D-异构体)。
随后可将任选保护的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖活化，优选通过溴化，并与任选保护的胸腺嘧啶(如三甲基甲硅烷基胸腺嘧啶)偶合，得到任选保护的2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯呋喃糖基-胸腺嘧啶。例如可在HBr/AcOH条件下，可将所述甲基糖苷(20)转化为中间体溴代糖(21)，该产物又与甲硅烷基化的胸腺嘧啶(22)在标准条件下偶合得到已知的二-O-苯甲酰基-L-FMAU(23)，粗产率42％(从EtOH中结晶后产率30％)。1H-NMR与文献所报导的L-和D-异构体的一致(Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides andNucleotides 1999，18，187)，并且与参比样品的一致(Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L.；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.-G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.-C.；Chu，C.K.J.Med.Chem.1996，39，2835.；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleotides 1999，18，187；和Tan，C.H.；Brodfuehrer，P.R.；Brundidge，S.P.；Sapino，C.；Howell，H.G.J.Org.Chem.1985，50，3647)。然而，熔点(160℃)虽与参比样品的一致，但与文献公开的数值不同：D-异构体120-122℃和L-异构体118-120℃(Tan，C.H.；Brodfuehrer，P.R.；Brundidge，S.P.；Sapino，C.；Howell，H.G.J.Org.Chem.1985，50，3647.；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleotides 1999，18，187)。
随后如需要可将任选保护的2′-脱氧-2′-氟-L-阿拉伯-呋喃糖基-胸腺嘧啶脱保护。例如，可在回流的甲醇中，采用正丁胺将二-O-苯甲酰基-L-FMAU(23)脱苯甲酰化，反应时间减少至3小时，如在室温下使用氨水时需要24或48小时(Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L.；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.-G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.-C.；Chu，C.K.J.Med.Chem.1996，39，2835；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides andNucleotides 1999，18，187)。L-FMAU(24)的产率为77％。熔点：D-异构体188℃(文献值mp 185-187℃，184-185℃，187-188℃)；[α]D 20＝-93(c0.25 MeOH)(文献值：[α]D 20＝-111(c 0.23 MeOH)，[α]D 20＝-112(c 0.23MeOH))；1H-NMR与文献所描述的和与参比样品的相同(Ma，T.；Pai，S.B.；Zhu，Y.L.；Lin，T.S.；Shanmunganathan，K.；Du，J.F.；Wang，C.-G.；Kim，H.；Newton，G.M.；Cheng，Y.-C.；Chu，C.K.J. Med. Chem.1996，39，2835；和Du，J.；Choi，Y.；Lee，K.；Chun，B.K.；Hong，J.H.；Chu，C.K.Nucleosides and Nucleotides 1999，18，187；和Tan，C.H.；Brodfuehrer，P.R.；Brundidge，S.P.；Sapino，C.；Howell，H.G.J.Org.Chem.1985，50，3647)。
实施例
熔点在Gallenkamp MFB-595-010M装置中，使用开口毛细管测定，结果未作校正。紫外吸收光谱在Uvikon 931(KONTRON)分光光度计上记录，使用乙醇为溶剂。1H-NMR波谱采用Bruker AC 250或400分光计，在室温下、在DMSO-d6中测定。化学位移值单位ppm，DMSO-d5设置在2.49ppm作为参比。进行氘置换、去偶合实验或2D-COSY以确保质子的归属。信号的多重性由s(单峰)，d(双峰)，dd(双双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，br(宽峰)，m(多重峰)表示。所有的J-值单位为Hz。FAB质谱在JEOL DX 300质谱仪上记录为正-(FAB＞0)或负(FAB＜0)离子模式。基体为3-硝基苄基醇(NBA)或甘油和硫代甘油的混合物(50∶50，体积比)(GT)。在Perkin-Elmer 241旋光分光计(光程长度1cm)上测定比旋光，给出结果的单位为10-1 deg cm2 g-1。按照″Service de Microanalyses du CNRS，Division de Venaison″(法国)的方法进行元素分析。元素或官能团符号的分析值在理论值的±0.4％范围内。薄层层析在Silica Gel 60F254(Merck，Art.5554)的预涂铝板上进行，经紫外吸收目视确定产物形成完全，接着用10％硫酸的乙醇溶液炭化并加热。在Silica Gel 60(Merck，Art.9385)上，在常压下进行柱层析。
实施例1
1，2，3，4-四-O-乙酰基-L-阿拉伯吡喃糖(14)
0℃下，往良好搅拌的L-阿拉伯糖(13)(100g，0.67mol)在无水吡啶(270mL)中的悬浮液中缓慢加入乙酸酐(360mL，388g，3.8mol.)。随后将所得悬浮液在室温下搅拌4小时，此后，该悬浮液变为浅棕色溶液。通过与甲苯共沸蒸发除去过量的吡啶和乙酸酐。得到透明油状的粗产物(14)，该产物未经任何进一步纯化直接用于下一步骤中。
实施例2
1-α-溴-2，3，4-三-O-乙酰基-L-阿拉伯吡喃糖(15)
将粗制的四-O-乙酰基-L-阿拉伯吡喃糖(14)溶解在30％重量HBr的AcOH溶液(400mL，2.0mol)和乙酸酐(8.0mL)的混合液中。室温下搅拌所述溶液36小时。将反应混合液用二氯甲烷(400mL)稀释，并依次用水(3×600mL)、饱和碳酸氢钠(2×500mL)和水(3×600mL)洗涤，干燥，过滤并蒸发至糖浆状，随后在乙醚中结晶得到白色固体状的(14)(129g，0.380mol，从13计算产率为57％)：
1H-NMR(CDCl3)δ6.67(1H，d，J＝3.8，H-1)，5.37(2H，m)和5.06(1H，m)(H-2，H-3和H-4)，4.18(1H，d，J＝13.3，H-5)，3.91(1H，dd，J＝13.3和J＝1.7，H-5’)，2.13(3H，s，CH3COO)，2.09(3H，s，CH3COO)，2.01(3H，s，CH3COO).
实施例3
3，4-二-O-乙酰基-L-阿拉伯糖醛(16)
-5℃下，往良好搅拌的NaOAc(35g，0.43mol)和AcOH(115mL)在水中的溶液(200mL)内缓慢加入五水硫酸铜(7g，28mmol)的水溶液(23mL)，随后分批加入锌粉(70g，0.11mol)，保持温度在或低于-5℃。往该悬浮液中分批加入溴代糖15(34g，0.10mol)，在-5℃下剧烈搅拌所得混合液3小时，接着在室温下搅拌过夜。过滤混合液并用水(250mL)和二氯甲烷(250mL)洗涤。分离各相，水层用二氯甲烷(2×125mL)洗涤。合并的有机层依次用水(2×250mL)、饱和碳酸氢钠(2×1250mL)和水(2×250mL)洗涤、干燥、过滤并蒸发得到无色糖浆(～20g)。将所得糖浆经快速柱层析纯化(300g硅胶，己烷∶EtOAc 4∶1)得到无色糖浆状的16(12.0g，60mmol，60％)：1H-NMR(CDCl3)δ6.48(1H，d，J＝6.0 H-1)，5.44(1H，m，H-3)，5.19(1H，dt，J＝4，J＝4，J＝4，J＝9，H-4)，4.83(1H，dd，J＝5，J＝6，H-4)，4.00(2H，m，H-5和H-5’)，2.08(3H，s，CH3COO)，2.07(3H，s CH3COO).
实施例4
3，4-二-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖(17)
往良好搅拌的烯糖(glycal)(16)(12.0g，60mmol)在丙酮∶水(4∶2体积比，120mL)的溶液内加入selectfluorTM(26g，73mmol)。室温下搅拌所述溶液过夜。随后将溶液加热回流1小时以使反应完全。冷至室温后，真空除去丙酮。加入水(150mL)，用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机流分依次用1N HCl(2×200mL)和水(2×200mL)洗涤、干燥、过滤并蒸发得到糖浆状的17(6.0g，25mmol，42％)：
13C-NMR(CDCl3δ170.35(CH3COO)，170.27(CH3COO)，95.01(C-1α，d，JC-1，F＝24.5)，90.81(C-1β，d，JC-1，F＝21.5)，89.10(C-2α，d，JC-2，F＝184.3)，85.85(C-2βd，JC-2，F＝188.0)，70.61(C-3α，d，JC-3，F＝19.5)，69.57(C-4β，d，JC-4，F＝7.7)，68.66(C-4α，d，JC-4，F＝8.3)，67.53(C-3β，d，JC-3，F＝17.8)，63.90(C-5α)，60.26(C-5β)，20.73(CH3COO)，20.67(CH3COO)，20.62(CHC3COO)，20.56(CH3COO).
C9H13O6F的分析计算值：C，45.77；H，5.55.实测值：C，45.64；H，5.51。
实施例5
2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖(18)
用0.1 N NaOMe的甲醇溶液(114mL，11.4mmol)处理17(5.7g，24.1mmol)在无水甲醇中的溶液(220mL)，并在室温下搅拌1小时。随后将所得溶液用DOWEX 50W X8-100中和，过滤并蒸发得到黄色糖浆状的18(3.7g，24mmol，100％)：13C-NMR(D2O)δ94.19(C-1α，d，JC-1，F＝23.0)，92.24(C-2α，d，JC-2，F＝179.6)，90.10(C-1β，d，JC-1，F＝20.3)，88.60(C-2β，d，JC-2，F＝182.3)，70.77(C-3α，d，JC-3，F＝18.2)，69.03(C-4β，d，JC-4，F＝8.0)，68.90(C-4α，d，JC-4，F＝10.2)，66.85(C-3β，d，JC-3，F＝18.2)，66.32(C-5α)，62.21（C-5β).
实施例6
1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖苷(19)
将18(790mg，5.2mmol)和硫酸(60.1μL，1.1mmol)在无水甲醇中的溶液(12.2mL)回流处理6小时。将所述反应物冷却至室温，用DOWEX SBR中和，过滤并蒸发得到糖浆状的19(700mg，4.21mmol，80％)：
13C-NMR(CD3OD)δ107.48(C-1α，d，JC-1，F＝35.6)，103.20(C-2α，d，JC-2，F＝178.8)，101.98(C-1β，d，JC-1，F＝16.8)，96.80(C-2β，d，JC-2，F＝199.3)，85.15(C-4α，d，JC-3，F＝5.0)，83.69(C-4β，d，JC-4，F＝10.7)，76.70(C-3α，d，JC-4，F＝27.0)，74.54(C-3β，d，JC-3，F＝21.5)，65.00(C-5β)，62.52(C-5α).55.58(OCH3β)，54.94(OCH3α).
实施例7
1-O-甲基-2-脱氧-2-氟-3，5-二-O-苯甲酰基-L-阿拉伯呋喃糖苷(20)
0℃下，往良好搅拌的19(664mg，4mmol)在无水吡啶(10mL)的溶液内缓慢加入苯甲酰氯(2.5mL，3.0g，21.5mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，使其在室温下静置3小时。用水(10mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)猝灭反应物，并搅拌30分钟。随后用二氯甲烷(50mL)和更多的饱和碳酸氢钠(30mL)稀释。分离出有机层，并依次用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(2×50mL)、1N HCl(2×50mL)、水(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和水(2×50mL)洗涤，干燥，过滤并蒸发得到棕色糖浆(1.9g)，产物经快速柱层析纯化(50g硅胶，己烷∶EtOAc 95∶5)。分离得到主要的流分为糖浆状物，经表征为20(一种端基异构体，670mg，1.79mmol，44％)：[α]D 20＝-98(c 1.0 EtOH)(文献值：D异构体[α]D 20＝+108(c1.8 EtOH))；
1H-NMR(CDCl3)δ8.20-7.40(15H，m，ArH)，5.48(1H，dd，J＝23.1，H-3)，5.21(1H， d，J＝10.6，H-1)，5.11(1H，d，J＝49.2，H-2)，4.76(1H，dd，J＝3.6和J＝12.0，H-5)，4.63(1H，dd，J＝4.4和J＝12.0，H-5’)，3.45(3H，s，OCH3)；13C-NMR(DCl3)δ166.20(C＝O)，165.67(C＝O)，133.57(Ar)，133.07(Ar)，129.87(Ar)，129.76(Ar)，128.49(Ar)，128.31(Ar)，106.22(C-1，d，JC-3，F＝35.1)，98.20(C-2，d，JC-2，F＝182.7)，80.85(C-4)，77.58(C-3，d，JC-3，F＝30.44)，63.62(C-5)，54.86(OCH3).
C20H19O6F的分析计算值：C，64.17，H，5.12.实测值：C，64.14；H，5.08。
实施例8
1-(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(23)
0℃下，往良好搅拌的20(289mg，0.75mmol)的无水二氯甲烷溶液(0.56mL)中缓慢加入30％重量HBr的AcOH溶液(0.8mL，1.08g，0.32g HBr，4.0mmol)。随后将所得溶液在室温下搅拌过夜。在40℃或低于40℃下将所述棕红色溶液真空蒸发。随后与无水苯(3×3mL)一起共蒸发，接着与无水氯仿(3mL)共蒸发一次。再次将糖浆状的溴代糖21溶解在无水氯仿(2mL)中：溶液A。同时，将胸腺嘧啶(25，208mg，1.65mmol)、硫酸铵(19mg)和1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅烷基胺(798mg，1.04mL，4.95mmol)在无水氯仿(7.12mL)中的混合液加热回流过夜。将所得的透明溶液(表明所有的胸腺嘧啶已被甲硅烷基化得到化合物22)冷至室温：溶液B。将溶液A加入溶液B中，并加热回流4小时。加入水(10mL)，将所得混合液搅拌20分钟。加入氯仿(10mL)，分离出有机相，用水(2×10mL)洗涤，干燥，过滤并蒸发至糖浆状，产物经快速柱层析纯化(己烷∶EtOAc 1∶1)。得到固体状的粗产物23(150mg，0.32mmol，42％)。所得产物在EtOH中结晶得到白色固体状的纯产物23(100mg，0.22mmol，30％)：mp 160℃，与23的原样品一致(文献值：D-异构体mp 120-122℃，L-异构体118-120℃)；
1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H，bs，N-H)，8.13-7.43(10H，m，ArH)，7.36(1H，q，J＝1)，C-H胸腺嘧啶，6.35(1H，dd，J＝3.0和J＝22.2，H-1)，5.64(1H，dd，J＝3.0和J＝18.0，H-3)，5.32(1H，dd，J＝3.0和J＝50.0，H-2)，4.86-4.77(2H， m，H-5和H-5’)，4.49(1H，q，H-4)，1.76(3H，d，J＝1.0，胸腺嘧啶，CH3).
实施例9
1-(2-脱氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(24)
将23(47mg，0.1mmol)和正丁胺(0.74g，1.0mL，10mmol)的甲醇(2mL)溶液加热回流3小时。将所述溶液蒸发至干燥，并在乙醚中研磨得到固体物，将所得固体物过滤、用乙醚洗涤并干燥得到白色固体状的24(20mg，0.077mmol，77％)：mp 188℃(文献值：D-异构体mp185-187℃、184-185℃、187-188℃)；[α]D 20＝-93(c 0.25 MeOH)；(文献值：[α]D＝-111(c 0.23 MeOH)，[α]D 20＝-122(c.023 MeOH))；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(1H，bs，N-H，7.58(1H，s，C-H胸腺嘧啶)，6.09(1H，dd，J＝4.2和J＝15.6，H-1)，5.85(1H，bs，OH)，5.10(1H，bs，OH)，5.02(1H，dt，J-4.0，J-3.8和J-52.8，H-2)，4.22(1H，dt，J-3.8，J-4.0和J＝20.3，H-3)，3.76(1H，q，J＝4.0和J-9.5，H-4)，3.69-3.57(2H，m，H-5和H-5’)，1.77(3H，s，胸腺嘧啶CH3).
在前面的说明书和附图的教导下，本发明的许多修改和其它实施方案对于本发明所属领域的技术人员来说将是显而易见的。因此，应理解本发明并不受所公开的具体实施方案的限制，其还包括其它的修改和实施方案。虽然本文中应用了各种特定的术语，但它们以广泛的描述性的含义使用，而并非是为了限定的目的。
Claims (13)
1.一种制备式(I)的2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的方法：
其中X为卤素；且B为嘧啶或嘌呤碱；所述方法包括以下步骤：
(a)得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖：
其中R1和R2各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)将所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖；
(c)任选用卤素或当R1不为酰基时用O-酰基取代所述2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯呋喃糖的OR1；
(d)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的嘧啶或嘌呤碱偶合；和
(e)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷。
2.权利要求1的方法，其中所述方法还包括制备式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)得到式(III)的L-阿拉伯糖醛：
其中R2和R3各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)卤化式(III)的化合物，并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖。
3.权利要求1的方法，其中所述方法还包括制备式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)得到式(IV)的L-阿拉伯糖：
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素取代OR1得到式(V)的化合物：
其中X1为卤素；
(c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物：
(d)卤化式(III)的化合物，并如果需要脱保护得到式(II)的2-脱氧-2-卤代-L-阿拉伯吡喃糖。
4.权利要求1的方法，其中所述2′-脱氧-2′-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷为2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶，所述方法包括以下步骤：
(a)得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖：
其中R1和R2各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)将所述2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖转化为2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖；
(c)任选用卤素或当R1不为酰基时用O-酰基取代所得的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯呋喃糖的OR1；
(d)将所述阿拉伯呋喃糖与任选保护的胸腺嘧啶偶合；和
(e)如果需要脱保护得到2′-脱氧-2′-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶。
5.权利要求4的方法，其中所述方法还包括制备式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)得到式(III)的L-阿拉伯糖醛：
其中R2和R3各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)氟化式(III)的化合物，并如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
6.权利要求4的方法，其中所述方法还包括制备式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖的方法，该方法包括以下步骤：
(a)得到式(IV)的L-阿拉伯糖：
其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢、烷基、酰基或甲硅烷基；
(b)用卤素取代OR1得到式(V)的化合物：
其中X1为卤素；
(c)还原式(V)的化合物得到式(III)的化合物：
(d)氟化式(III)的化合物，并如果需要脱保护得到式(II-a)的2-脱氧-2-氟-L-阿拉伯吡喃糖。
7.权利要求2-3中任一项的方法，其中所述式(III)化合物的卤化在硝基甲烷∶水中完成。
8.权利要求2-3中任一项的方法，其中所述式(III)化合物的卤化在丙酮∶水中完成。
9.权利要求5-6中任一项的方法，其中所述式(III)化合物的氟化在硝基甲烷∶水中完成。
10.权利要求5-6中任一项的方法，其中所述式(III)化合物的氟化在丙酮∶水中完成。
11.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述L-阿拉伯吡喃糖成为L-阿拉伯呋喃糖的转化通过使用1当量的硫酸来实现。
12.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述L-阿拉伯吡喃糖成为L-阿拉伯呋喃糖的转化在无水甲醇中完成。
13.权利要求5-6中任一项的方法，其中所述式(III)化合物的氟化通过使用selectfluorTM F-TEDA-BF4来实现。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28030701P | 2001-03-30 | 2001-03-30 | |
| US60/280,307 | 2001-03-30 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200710111954XA Division CN101117346B (zh) | 2001-03-30 | 2002-03-29 | 2'-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1571792A CN1571792A (zh) | 2005-01-26 |
| CN1330660C true CN1330660C (zh) | 2007-08-08 |
Family
ID=23072521
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200710111954XA Expired - Fee Related CN101117346B (zh) | 2001-03-30 | 2002-03-29 | 2'-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的制备方法 |
| CNB02810644XA Expired - Lifetime CN1330660C (zh) | 2001-03-30 | 2002-03-29 | 2＇－卤代－β－L－阿拉伯呋喃糖基核苷的制备方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200710111954XA Expired - Fee Related CN101117346B (zh) | 2001-03-30 | 2002-03-29 | 2'-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的制备方法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6870048B2 (zh) |
| EP (1) | EP1373288B1 (zh) |
| JP (1) | JP4430307B2 (zh) |
| KR (1) | KR100910791B1 (zh) |
| CN (2) | CN101117346B (zh) |
| AT (1) | ATE298759T1 (zh) |
| AU (1) | AU2002303187C1 (zh) |
| BR (1) | BR0208517A (zh) |
| CA (1) | CA2442979C (zh) |
| DE (1) | DE60204859T2 (zh) |
| ES (1) | ES2243726T3 (zh) |
| HK (1) | HK1117169A1 (zh) |
| IL (2) | IL158185A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA03008870A (zh) |
| NZ (1) | NZ528575A (zh) |
| WO (1) | WO2002079213A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200307588B (zh) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101117346B (zh) * | 2001-03-30 | 2012-12-12 | 富光药品株式会社 | 2'-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的制备方法 |
| KR20040094692A (ko) * | 2002-02-14 | 2004-11-10 | 파마셋, 리미티드 | 변형된 불소화 뉴클레오사이드 유사체 |
| JP2006265156A (ja) * | 2005-03-23 | 2006-10-05 | Ajinomoto Co Inc | ２−デオキシ−ｌ−リボフラノシルクロリド化合物の製造方法 |
| WO2008022469A1 (en) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Mcgill University | 2'-DEOXY-2'-FLUORO-β-D-ARABINONUCLEOSIDE 5'-TRIPHOSPHATES AND THEIR USE IN ENZYMATIC NUCLEIC ACID SYNTHESIS |
| CN101469012B (zh) * | 2007-12-26 | 2013-03-27 | 杭州容立医药科技有限公司 | 2-氨基-6-甲氧基-9-(β-D-阿拉伯糖基)-9H-嘌呤的合成方法 |
| WO2011003018A2 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Cornell University | Halogenated 2-deoxy-lactones, 2'-deoxy--nucleosides, and derivatives thereof |
| CN102060899B (zh) * | 2010-12-27 | 2012-07-25 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种奈拉滨N-9位α型异构体、其制备方法及其应用 |
| CN102344427B (zh) * | 2011-08-10 | 2013-07-31 | 济南圣泉集团股份有限公司 | 一种烯糖的合成方法 |
| CN102863479B (zh) * | 2011-11-04 | 2015-06-17 | 济南圣泉唐和唐生物科技有限公司 | 一种制备全乙酰溴代-l-阿拉伯糖的方法 |
| CN103694279B (zh) * | 2013-12-23 | 2015-12-02 | 江西苏克尔新材料有限公司 | 一种制备2-脱氧-l-核糖的方法 |
| CN105732732B (zh) * | 2016-04-14 | 2018-04-06 | 四川理工学院 | 一种制备2‑脱氧‑d‑核糖的方法 |
| WO2022008025A1 (en) * | 2020-07-05 | 2022-01-13 | Since & Technology Development Fund Authority | 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1039423A (zh) * | 1988-07-12 | 1990-02-07 | 美国辉瑞有限公司 | 2，2-脱水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶的制备方法 |
| CN1106402A (zh) * | 1994-10-18 | 1995-08-09 | 北京医科大学药学院 | 具有嘧啶或嘌呤取代基的氢化呋喃衍生物及其制法 |
| US5565438A (en) * | 1994-01-28 | 1996-10-15 | University Of Ga Research Foundation | L-nucleosides for the treatment of epstein-bar virus |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5808040A (en) | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| TW434252B (en) * | 1997-07-23 | 2001-05-16 | Univ Georgia Res Found | Process for the preparation of 2'-fluoro-5-methyl-β-L-arabino-furanosyluridine |
| CN101117346B (zh) * | 2001-03-30 | 2012-12-12 | 富光药品株式会社 | 2'-卤代-β-L-阿拉伯呋喃糖基核苷的制备方法 |
-
2002
- 2002-03-29 CN CN200710111954XA patent/CN101117346B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-29 US US10/112,403 patent/US6870048B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-29 BR BR0208517-8A patent/BR0208517A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-29 KR KR1020037012772A patent/KR100910791B1/ko active IP Right Grant
- 2002-03-29 IL IL15818502A patent/IL158185A0/xx unknown
- 2002-03-29 ES ES02731195T patent/ES2243726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-29 NZ NZ528575A patent/NZ528575A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-29 JP JP2002577837A patent/JP4430307B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-29 EP EP02731195A patent/EP1373288B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-29 CN CNB02810644XA patent/CN1330660C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-29 CA CA2442979A patent/CA2442979C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-29 MX MXPA03008870A patent/MXPA03008870A/es active IP Right Grant
- 2002-03-29 WO PCT/US2002/009848 patent/WO2002079213A1/en active IP Right Grant
- 2002-03-29 DE DE60204859T patent/DE60204859T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-29 AU AU2002303187A patent/AU2002303187C1/en not_active Ceased
- 2002-03-29 AT AT02731195T patent/ATE298759T1/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-29 ZA ZA200307588A patent/ZA200307588B/xx unknown
- 2003-09-30 IL IL158185A patent/IL158185A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-22 US US11/086,545 patent/US7291726B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-10 HK HK08107631.2A patent/HK1117169A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1039423A (zh) * | 1988-07-12 | 1990-02-07 | 美国辉瑞有限公司 | 2，2-脱水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶的制备方法 |
| US5565438A (en) * | 1994-01-28 | 1996-10-15 | University Of Ga Research Foundation | L-nucleosides for the treatment of epstein-bar virus |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| CN1106402A (zh) * | 1994-10-18 | 1995-08-09 | 北京医科大学药学院 | 具有嘧啶或嘌呤取代基的氢化呋喃衍生物及其制法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL158185A (en) | 2009-09-22 |
| DE60204859D1 (de) | 2005-08-04 |
| DE60204859T2 (de) | 2006-04-27 |
| WO2002079213A1 (en) | 2002-10-10 |
| BR0208517A (pt) | 2005-02-01 |
| US20050187384A1 (en) | 2005-08-25 |
| EP1373288B1 (en) | 2005-06-29 |
| CN101117346B (zh) | 2012-12-12 |
| ES2243726T3 (es) | 2005-12-01 |
| AU2002303187B2 (en) | 2007-11-08 |
| ATE298759T1 (de) | 2005-07-15 |
| US20030060622A1 (en) | 2003-03-27 |
| IL158185A0 (en) | 2004-03-28 |
| CN101117346A (zh) | 2008-02-06 |
| EP1373288A1 (en) | 2004-01-02 |
| KR20030092037A (ko) | 2003-12-03 |
| JP2004526743A (ja) | 2004-09-02 |
| JP4430307B2 (ja) | 2010-03-10 |
| CA2442979A1 (en) | 2002-10-10 |
| MXPA03008870A (es) | 2004-01-29 |
| HK1117169A1 (zh) | 2009-01-09 |
| NZ528575A (en) | 2006-04-28 |
| KR100910791B1 (ko) | 2009-08-04 |
| AU2002303187C1 (en) | 2008-06-12 |
| US6870048B2 (en) | 2005-03-22 |
| ZA200307588B (en) | 2004-06-30 |
| CN1571792A (zh) | 2005-01-26 |
| US7291726B2 (en) | 2007-11-06 |
| CA2442979C (en) | 2010-02-16 |
| AU2002303187B8 (en) | 2002-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7291726B2 (en) | Process for the preparation of 2′-halo-β-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| AU2005204266B2 (en) | Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides | |
| US6525191B1 (en) | Conformationally constrained L-nucleosides | |
| CN101862345B (zh) | 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 | |
| EP1745573A2 (en) | METHODS OF MANUFACTURE OF 2 -DEOXY-&bgr;-L-NUCLEOSIDES | |
| AU2002303187A1 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| EP2483250A1 (en) | Synthesis of decitabine | |
| JPH09328497A (ja) | ４’−フルオロメチルヌクレオシド | |
| US20050004357A1 (en) | Industrially scalable nucleoside synthesis | |
| JPS62500239A (ja) | ２−デオキシウリジンの製造方法 | |
| EP1634888A2 (en) | Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: FU-DRUG CO. Free format text: FORMER OWNER: GREIG SCIENTIFIC CO., LTD. Effective date: 20080516 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: GREIG SCIENTIFIC CO., LTD. Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: TRIANGLE DRUG CO., LTD. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: California, USA Patentee after: GILEAD SCIENCES, Inc. Address before: North Carolina Patentee before: TRIANGLE PHARMACEUTICALS, Inc. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20080516 Address after: Seoul, South Kerean Patentee after: BUKWANG PHARM CO.,LTD. Address before: California, USA Patentee before: GILEAD SCIENCES, Inc. |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20070808 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |