PT102030B

PT102030B - Processo para a apreparacao dos compostos penciclovir ou famciclovir que sao utesi como agentes antivirais

Info

Publication number: PT102030B
Application number: PT10203097A
Authority: PT
Inventors: Norman John Lewis; Victor Witold Jacewicz; Alan David Jones
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1996-07-20
Filing date: 1997-07-18
Publication date: 1999-04-30
Also published as: MX9705479A; GR1002949B; ES2138535A1; AT412211B; ATA122897A; ES2138535B1; PT102030A

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS PENCICLOVIR OU FAMCICLOVIR QUE SÃO ÚTEIS COMO AGENTES ANTIVIRAIS

Γ

O presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos que são úteis como agentes anti-virais.

A EP-A-141927 e a EP-A-182024 (Beecham Group plc) e as Patentes Norte Americanas N° 5075445 e 5246937, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência, divulgam os compostos anti-virais de penciclovir (Exemplo 4 da EP-A-141927 e da US 5075445) e de famciclovir (Exemplo 2 da EP-A-182024 e US 5246937) e métodos para a sua preparação. Os métodos envolvem a 2-amino-6-cloropurina (ACP), que é 9-substituída por um percursor de cadeia lateral apropriado, seguida por conversão da porção 6-cloro numa porção hidróxi (i.e. para formar uma guanina) ou hidrogénio (uma 2-aminopurina). Por exemplo, a ACP é feita reagir com acilo de 2-aciloximetil-4-(gru/?o separóveZ-but-l-ilo. O grupo separável pode ser halo, tal como cloro, bromo ou iodo, embora se possam empregar grupos separáveis alternativos, tais como tosilato ou metanossulfonàto. O grupo acilo pode ser acetilo.

Os métodos alternativos que envolvem a utilização de outros percursores de cadeia lateral são descritos no Processo D da EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag), da EP-A-302644 (Grupo Beecham plc) e a EP-A-420559 (Grupo Beecham plc).

-2Os métodos alternativos que envolvem a utilização de purinas diferentes da ACP são descritos no Processo B e no Processo E da EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag), da EP-A-355986 (Grupo Beecham plc), da EP-A-352953 (Grupo Beecham plc) e da EP-A-369583 (Grupo Beecham plc).

O Processo F da EP-A-186640 (Astra Lakamedel Aktiebolag) descreve um outro método que envolve o fecho do anel imidazole.

Descobriu-se agora que se pode empregar uma outra purina alternativa.

Deste modo, o presente invento proporciona um processo para a preparação de:

i) penciclovir ou ii) famciclovir o qual compreende uma ou mais das seguintes etapas de:

a) formação de uma purina por fecho do anel imidazole ou pirimidina;

b) reacção de uma purina com um intermediário percursor de cadeia lateral na posição 9 apropriado;

c) conversão de uma cadeia lateral na posição 9 em:

i) 4-hidroxi-3-hidroximetilbut- l-ilo ou ii) 4-acetoxi-3 -acetoximetilbut- l-ilo;

d) conversão de uma purina em:

i) guanina ou ii) 2-aminopurina;

caracterizado por:

-4pirazinilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, oxazole ou tiazole (todos os isómeros possíveis). Heteroarilo bicíclico incluem benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo e indazolilo, quinolilo e Ásoquinolilo (todos os isómeros possíveis).

Halo inclui fluoro, cloro, bromo e iodo, de preferência cloro.

X! é normalmente tiometilo, tiofenilo ou tiol.

Ri e R₂, e X₂ podem representar qualquer um dos valores adequados descritos para os substituintes na posição 2, 9 e 8 na purina descrita nas referências a patentes atrás mencionadas.

Ri é normalmente amino ou amino protegido e X₂ é normalmente hidrogénio.

As cadeias laterais na posição 9 apropriadas são como descrito nas publicações de patentes atrás mencionadas. A cadeia lateral pode ser respeitante a famciclovir ou a penciclovir ou uma cadeia lateral convertível nos mesmos. De preferência, a cadeia lateral respeitante a famciclovir, i.e. 4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-ilo, que pode ser gerada por reacção de uma purina com um intermediário que é acetato de 2-acetoximetil-4-(grwpo separável)-but-l-ilo, em que o grupo separável é iodo ou bromo.

A conversão de X₍ = S-Z-R₃ em X_t = H é efectuada por redução que é normalmente obtida com Níquel de Raney num solvente alcoólico ou prático, de preferência metanol, etanol ou propanol, a uma temperatura elevada, normalmente ao refluxo.

A conversão de Xi = S-Z-R₃ em Xi = OH pode ser efectuada por

hidrólise ou por hidrólise oxidativa suave. A hidrólise pode ser obtida por aquecimento num ácido, de preferência ácido clorídrico. A hidrólise oxidativa pode ser efectuada por utilização de peróxido de hidrogénio ou de cloro, seguida por ácido ou alcali diluído.

A conversão de tiol em hidrogénio (X1/X2 = SH em X]/X₂ = H) é de preferência efectuada por redução com Níquel de Raney sob condições convencionais, i.e. num solvente prótico à temperatura ambiente. Outros reagentes adequados para a conversão de Xi = SH em X_; = H incluem hexacarbonilo de molibdénio em ácido acético, trietilboro-hidreto de sódio, cloreto de ferro (II) ou ácido nitroso.

Reagentes adequados para a conversão deXi =H em Xi = OH incluem dióxido de manganês, peróxido de hidrogénio numa solução alcoólica ou aquosa ou cloro numa solução alcoólica, tal como metanol. A conversão de Xi = SH em Xi = OH é de preferência efectuada por hidrólise oxidativa suave (p.e. por aquecimento em ácido acético diluído).

Qualquer conversão necessária da cadeia lateral é obtida de acordo com os métodos descritos nas referências da patente atrás referida.

Os intermediários de fórmula (I) são preparados por métodos análogos aos utilizados na preparação de compostos estruturalmente conhecidos.

O invento também proporciona novos intermediários de fórmula (I), tais como 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-6-feniltio-2-aminopurina e 9-(4-hidroximetilbut-1 -il)-6-feniltio-2-aminopurína.

As vias para a preparação de intermediários em que Xf é SH ou

--^:---------------------- — -----------------------. ·7

Raney (0,5 ml de suspensão precipitada em EtOH, lavada com EtOH) durante 3,5 horas à temperatura ambiente. Os resíduos inorgânicos foram removidos por filtração através de CELITE e o filtrado foi evaporado e triturado com diclorometano para proporcionar famciclovir (80 mg) sob a forma de um sólido creme pálido.

E.M. 322 (M+H)⁺. *H rmn foi consistente com o de famciclovir preparado por métodos conhecidos.

Exemplo 2

a) Uma suspensão de 9-(acetoxi-3-acetoximetil-but-l-il)-6-cloro-2-aminopurina (0,620 g) em metanol (25 ml) foi tratada com metóxido de sódio (0,025 g) e a suspensão foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente. Ao fim de 16 horas, a suspensão foi tratada com metóxido de sódio (0,250 g). A reacção tomou-se imediatamente homogénea e a solução foi então agitada durante 40 minutos, e foi tratada com uma solução de cloreto de amónio aquoso saturado (2 ml). A solução foi evaporada até à secura e triturada com etanol (5 ml). Os resíduos inorgânicos foram removidos por filtração, foram lavados com etanol (3 ml) e as soluções orgânicas combinadas foram evaporadas até à secura para produzir 9-(4-hidroxi-3-hidroximetil-but-l-il)-6-tio-2-amino purina (0,417 g) sob a forma de um sólido branco. -? . v?/... '?

E.M. 270 (M+H)V ,δ(*Η, 400 MHz, d^-DMSO) 8,4 (1H, s, SH), 7,9 (1H, s, H-8), 7,0 (2H, s (amplo), NH₂), 4,0 (2H, t, CH₂N), 3,4 (4H, m, 2XCH₂O), .1,8 (2H, m, CH₂), 1,5 (1H, m, CH) ^;‘A

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ili

b) 9-(4-Hidroxi-hidroximetil-but-l-il)-6-tio-2-aminopurina é convertida em λ penciclovir de uma maneira similar à descrita no Exemplo lb). :

.........

W

Exemplo 4

a) Uma solução de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetil-but-l-il)-6-feniltio-2-ammopurina (0,200 g) em metanol (8 ml) foi tratada com metóxido de sódio (0,071 g) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e o solvente foi removido por evaporação para produzir

9-(4-hidroxi-3-hidroximetil-but-l-il)-6-feniltio-2-aminopurina sob a forma de um

-9sólido oleoso de cor amarela pálida.

E.M. 346 (M+H)⁺, 691 (2M+H)⁺.

b) A 9-(4-Hidroxi-3-hidroximetil-but-l-il)-6-feniltio-2-aminopurina é convertida em penciclovir de uma maneira similar à descrita no Exemplo 3c).

Lisboa, 18 de Julho de 1997

Claims

1. Processo para a preparação de:

a) formação de uma purina por fecho do anel imidazole ou pirimidina;

c) conversão de uma cadeia lateral na posição 9 em:

i) 4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-ilo ou ii) 4-acetoxi-3 -acetoximetilbut-1 -ilo;

d) i) conversão de uma purina em: guanina ou ii) 2-aminopurina; caracterizado por: a purina ter a fórmula (I): í¹ _BJ0 R, ^N :¾ N I ^Rj (I)

em que Xi é SH ou S-Z-R3 em que Z está facultativamente presente e é alquileno de cadeia ramificada ou linear e R₃ é alquilo, arilo ou heteroarilo;

X2 é SH, hidrogénio ou um grupo convertível no mesmo;

^; Ri é amino ou um grupo convertível no mesmo; e • · · . ·\·'·:··-/^ >’.'>··· λ?;.?· ;’· ;;· > ·· -.···.-· : *,·'·.r,..u · ·..····.·:' /X? · .·λ.»>··.·*

R-2 é hidrogénio ou um percursor de cadeia lateral na posição 9;

a qual é convertida em famciclovir ou penciclovir por:

Xi, que é S-Z-R₃, ser convertido em X_b que é hidrogénio, por redução;

Xi, que é S-Z-R₃, ser convertido em X_b que é hidroxi, por hidrólise;

e

X1/X2, que é SH, ser convertido em X1/X2, que é hidrogénio, por redução;

Xi, que é SH, ser convertido em X_b que é hidroxi, por hidrólise.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por

Xi ser tiometilo, tiofenilo ou tiol.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Ri ser amino ou amino protegido.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por X₂ ser hidrogénio.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, ou 4, caracterizado por a cadeia lateral na posição 9 ser 4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-ilo.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se destinar á preparação preparação de famciclovir.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se destinar á preparação preparação de penciclovir.

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• :· ··.''· · · · (I), caractenzados ?

8. Novos intermediários de formula serem como definidos na reivindicação 1.

9. Novos intermediários de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, caracterizados por serem 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-6-feniltio-2-aminopurina ou 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut- l-il)-6-feniltio-2-aminopurina.