PL215879B1 - Sposób syntezy przemyslowej tetraestrów kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego oraz zwiazek posredni 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu - Google Patents
Sposób syntezy przemyslowej tetraestrów kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego oraz zwiazek posredni 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metyluInfo
- Publication number
- PL215879B1 PL215879B1 PL362366A PL36236603A PL215879B1 PL 215879 B1 PL215879 B1 PL 215879B1 PL 362366 A PL362366 A PL 362366A PL 36236603 A PL36236603 A PL 36236603A PL 215879 B1 PL215879 B1 PL 215879B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cyano
- amino
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu syntezy przemysłowej tetraestrów kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego oraz związku pośredniego 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylanu metylu, i mających zastosowanie do produkcji przemysłowej soli metali dwuwartościowych kwasu ranelinowego i ich hydratów.
Dokładniej, niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu syntezy przemysłowej tetraestrów kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (I):
W którym R i R', są takie same lub różne, oznaczają liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową.
Związek o wzorze (I) otrzymany sposobem według wynalazku, jest użyteczny w syntezie kwasu ranelinowego, jego soli strontu, wapnia lub magnezu, o wzorze (II):
w którym M oznacza stront, wapń lub magnez, i hydratów tych soli.
Sole metali dwuwartościowych kwasu ranelinowego mają bardzo cenne własności farmakologiczne i terapeutyczne, zwłaszcza właściwości przeciwosteoporozowe, co powoduje, że związki te są użyteczne w leczeniu chorób kości.
Sole metali dwuwartościowych kwasu ranelinowego, a zwłaszcza ranelinian strontu, ich wytwarzanie i ich zastosowanie terapeutyczne opisano w opisie patentowym patentu europejskiego nr EP 0 415 850.
Ze względu na farmaceutyczne korzyści tego związku, istotna okazała się możliwość syntezy związku pośredniego o wzorze (I) przez zastosowanie użytecznego sposobu syntezy przemysłowej, pozwalającego otrzymać związek o wzorze (I) z dobrą wydajnością i doskonałą czystością, dającego się łatwo przenosić na skalę przemysłową.
W czasopiśmie Bull. Soc. Chim. France 1975, strony 1785-1792, opisano otrzymywanie związku o wzorze (I) (R = R' = etyl) w reakcji kwasu 5-amino-3-(karboksymetylo)-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego z bromooctanem etylu w obecności węglanu potasu, a następnie wyodrębnianie w silnie rozcieńczonym środowisku wodno-organicznym.
Jednak, niska wydajność tej reakcji (55%), duża ilość odpadowej solanki wodnej wytworzonej w tej reakcji i ponad wszystko bardzo długi czas reakcji (5 dni) całkowicie wykluczają zastosowanie tej reakcji na skalę przemysłową.
Zgłaszający opracował niniejszym prosty sposób syntezy przemysłowej, pozwalający otrzymywać związek o wzorze (I) z bardzo dobrą wydajnością, w znacznie krótszym czasie reakcji i z doskonałą czystością, i w którym całkowicie unika się otrzymywania odpadowej solanki wodnej.
Dokładniej, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu syntezy przemysłowej tetraestrów kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (I),
PL 215 879 B1
w którym R i R' są takie same lub różne i oznaczają liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, który to sposób polega na tym, że związek o wzorze (III):
w którym R jest zdefiniowane tak jak powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV):
w którym R jest zdefiniowane tak jak powyżej, w obecności katalitycznej ilości czwartorzędowego związku amoniowego typu C8-C10, i w obecności węglanu potasu, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze wrzenia; następnie mieszaninę reakcyjną filtruje się; po czym mieszaninę zatęża się przez destylację; następnie dodaje się współrozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną chłodzi się i filtruje, z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (I). Przez czwartorzędowy związek amoniowy typu C8-C10 rozumie się związek o wzorze (A) lub mieszaninę związków o wzorze (A):
R1R2R3R4-N+-X (A) w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, R2, R3 i R4, są takie same lub różne i oznaczają grupy (C8-C10)alkilowe, a X oznacza atom halogenu.
Korzystnie, w sposobie wytwarza się związek o wzorze (I), w którym R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupą etylową.
Korzystnie, w sposobie wytwarza się związek o wzorze (I), w którym R i R' oznaczają grupy metylowe.
Korzystnie w sposobie czwartorzędowy związek amoniowy typu C8-C10 stanowi katalizator Adogen 464®, tj. chlorek metylo-tri-(C8-C10)alkiloamoniowy), lub Aliquat 336®, tj. mieszanina chlorku metylotri-n-oktyloamoniowego i chlorku metylotridecyloamoniowego.
Korzystnie stosuje się w sposobie od 2 do 3 moli węglanu potasu na mol związku o wzorze (III).
W sposobie stosuje się korzystnie od 2 do 3 moli związku o wzorze (IV) na mol związku o wzorze (III).
Początkowa objętość rozpuszczalnika organicznego w sposobie wynosi korzystnie od 6 do 12 ml na gram związku o wzorze (III).
Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny w reakcji stosuje się aceton lub acetonitryl.
Korzystnie, w sposobie stosuje się metanol jako współrozpuszczalnik podczas wyodrębniania.
Korzystnie, w sposobie otrzymuje się związek o wzorze (I) o czystości chemicznej powyżej
98%.
PL 215 879 B1
Niniejszy wynalazek dotyczy również 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksyIanu metylu.
Ten nowy związek jest użyteczny jako związek pośredni w przemyśle chemicznym lub farmaceutycznym, zwłaszcza w syntezie ranelinianu strontu.
Nieoczekiwanie, tylko zastosowanie czwartorzędowych związków amoniowych typu C8-C10 pozwala otrzymać związek o wzorze (I) zarówno w dużo krótszym czasie reakcji jak i z bardzo dobrą selektywnością, w przeciwieństwie do innych typów czwartorzędowych związków amoniowych, jak pokazuje poniższa Tabela:
| Katalizator | Czas trwania reakcji | Zawartość produktu w mieszaninie reakcyjnej |
| Wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy (TBAHS) | 12 godzin | 92% |
| Bromek N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N- -metylo-1-dodekaniaminiowy | 18 godzin | 82% |
| Adogen 464® | 5 godzin | 96% |
| Aliquat 336® | 4 godziny | 95% |
Ponadto, uproszczone wyodrębnianie (etap wytrącania i następująca po nim filtracja zostały zastąpione przez prostą filtrację mieszaniny reakcyjnej) umożliwia otrzymanie, przy pomocy opracowanych szczególnych warunków, związku o wzorze (I) nie tylko z bardzo dobrą wydajnością (89%), ale również z doskonałą czystością (powyżej 98%), pozwalając jednocześnie uniknąć zanieczyszczenia środowiska, które może spowodować odpadowa solanka wodna.
Poniższe Przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając go w żaden sposób.
P r z y k ł a d 1: 5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
Do reaktora wprowadzono 400 kg estru dimetylowego kwasu 5-amino-3-(karboksymetylo)-4®
-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 478 kg węglanu potasu, 2810 litrów acetonu, 16 kg Adogen 464® i 529,6 kg bromooctanu metylu.
Doprowadzono temperaturę do 60°C. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, ochłodzono mieszaninę reakcyjną i przefiltrowano. Otrzymany przesącz zatężono.
Dodano metanol; schłodzono i przefiltrowano otrzymaną zawiesinę, a następnie proszek wysuszono.
W ten sposób otrzymano 5-[bis(2-metoksy-2-oksyetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu z wydajnością powyżej 85% i czystością chemiczną powyżej 98%.
Analiza mikroelementarna
| Pierwiastek | Teoretycznie (%) | Wyniki (%) |
| C | 48,24 | 48,35 |
| H | 4,55 | 4,53 |
| N | 7,03 | 6,92 |
| S | 8,05 | 7,81 |
P r z y k ł a d 2: 5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie 1, zastępując Adogen 454® przez Aliquat 336®.
Claims (11)
1. Sposób syntezy przemysłowej tetraestrów kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (I):
PL 215 879 B1 w którym R i R' są takie same lub różne i oznaczają liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, znamienny tym, że związek o wzorze (III);
w którym R jest zdefiniowane tak jak powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV);
ο w którym R' jest zdefiniowane jak powyżej, w obecności katalitycznej ilości czwartorzędowego związku amoniowego typu C8-C10, i w obecności węglanu potasu, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze wrzenia; następnie mieszaninę reakcyjną filtruje się; po czym mieszaninę zatęża się przez destylację; następnie dodaje się współrozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną chłodzi się i filtruje z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (I), przy czym przez czwartorzędowy związek amoniowy typu C8-C10 rozumie się związek o wzorze (A) lub mieszaninę związków o wzorze (A):
R1R2R3R4-N+-X (A) w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupy (C8-C10)alkilowe, a X oznacza atom halogenu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze (I), w którym R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupę etylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze (I), w którym R i R' oznaczają grupy metylowe.
4. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że czwartorzędowy związek amoniowy typu C8-C10 stanowi chlorek metylo-tri-(C8-C10)alkiloamoniowy lub mieszanina chlorku metylotri-n-oktyloamoniowego i chlorku metylotridecyloamoniowego.
5. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że stosuje się od 2 do 3 moli węglanu potasu na mol związku o wzorze (III).
6. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że stosuje się od 2 do 3 moli związku o wzorze (IV) na mol związku o wzorze (III).
7. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że początkowa objętość rozpuszczalnika organicznego wynosi od 6 do 12 ml na gram związku o wzorze (III).
8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny w reakcji stosuje się aceton lub acetonitryl.
PL 215 879 B1
9. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik podczas wyodrębniania stosuje się metanol.
10. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że otrzymuje się związek o wzorze (I) o czystości chemicznej powyżej 98%.
11. 5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0211765A FR2844797B1 (fr) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362366A1 PL362366A1 (pl) | 2004-04-05 |
| PL215879B1 true PL215879B1 (pl) | 2014-02-28 |
Family
ID=29415191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362366A PL215879B1 (pl) | 2002-09-24 | 2003-09-23 | Sposób syntezy przemyslowej tetraestrów kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego oraz zwiazek posredni 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7091364B2 (pl) |
| EP (1) | EP1403265B1 (pl) |
| JP (1) | JP4136866B2 (pl) |
| KR (1) | KR100551502B1 (pl) |
| CN (1) | CN1280286C (pl) |
| AP (1) | AP1972A (pl) |
| AR (1) | AR041357A1 (pl) |
| AT (1) | ATE449767T1 (pl) |
| AU (2) | AU2003248280B2 (pl) |
| BR (1) | BR0304203A (pl) |
| CA (1) | CA2442881C (pl) |
| CY (1) | CY1109831T1 (pl) |
| DE (1) | DE60330213D1 (pl) |
| DK (1) | DK1403265T3 (pl) |
| EA (1) | EA007108B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP055743A (pl) |
| ES (1) | ES2337348T3 (pl) |
| FR (1) | FR2844797B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20074139B (pl) |
| HR (1) | HRP20050361B1 (pl) |
| IL (1) | IL167315A (pl) |
| IS (1) | IS2728B (pl) |
| MA (1) | MA26100A1 (pl) |
| ME (1) | ME00453B (pl) |
| MX (1) | MXPA03008647A (pl) |
| MY (1) | MY134924A (pl) |
| NO (1) | NO328626B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ528401A (pl) |
| OA (1) | OA12932A (pl) |
| PL (1) | PL215879B1 (pl) |
| PT (1) | PT1403265E (pl) |
| RS (1) | RS51551B (pl) |
| SG (1) | SG110069A1 (pl) |
| SI (1) | SI1403265T1 (pl) |
| TN (1) | TNSN05088A1 (pl) |
| UA (1) | UA79157C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004029034A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200307411B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2844795B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| FR2844796A1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-03-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| EP1534305B9 (en) * | 2003-05-07 | 2007-03-07 | Osteologix A/S | Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts |
| PT2266585E (pt) * | 2003-05-07 | 2013-07-09 | Osteologix As | Sais de estrôncio hidrossolúveis para uso no tratamento de afeções cartilagíneas e/ou ósseas |
| US20050085531A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Hodge Carl N. | Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| PL1732575T3 (pl) * | 2004-02-26 | 2011-05-31 | Osteologix As | Związki zawierające stron do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu stanów nekrotycznych kości |
| AU2005256317B2 (en) | 2004-06-25 | 2011-09-15 | Mokwalo Spf S.A. | Compositions comprising strontium and vitamin D and uses thereof |
| FR2875807B1 (fr) * | 2004-09-30 | 2006-11-17 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN100391955C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-06-04 | 河北医科大学 | 一种雷尼酸锶中间体的合成方法 |
| US20070292535A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions |
| US20070292529A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions |
| US20120123131A1 (en) * | 2008-08-22 | 2012-05-17 | Koilpillai Joseph Prabahar | Process for the preparation of strontium ranelate |
| CN101665483B (zh) * | 2008-09-01 | 2013-01-23 | 河北医科大学 | 一种雷尼酸锶中间体化合物ⅱ的合成方法 |
| WO2011124992A1 (en) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure strontium ranelate |
| CN101812048B (zh) * | 2010-04-06 | 2012-11-14 | 浙江东亚药业有限公司 | 雷尼酸锶及其水合物的合成方法 |
| EP2602248A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | University Of Leicester | Novel pyrrole compounds |
| WO2013113319A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of strontium ranelate, intermediate or hydrates thereof |
| EP2756841B1 (en) | 2013-01-21 | 2015-05-13 | Galenicum Health S.L. | Pharmaceutical compositions comprising an acid salt |
| GB201310126D0 (en) * | 2013-06-06 | 2013-07-24 | Univ Leicester | Novel pyrrole derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3624304A1 (de) | 1986-07-18 | 1988-01-28 | Bayer Ag | Fungizide verwendung von substituierten thienylaminen |
| GB8715925D0 (en) * | 1987-07-07 | 1987-08-12 | Shell Int Research | Thiapentanamide derivatives |
| FR2651497B1 (fr) * | 1989-09-01 | 1991-10-25 | Adir | Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE19528380A1 (de) * | 1995-08-02 | 1997-02-06 | Hoechst Ag | Heterogene Vinylacetat/Ethylen-Dispersion |
| FR2749759B1 (fr) * | 1996-06-17 | 1999-11-26 | Adir | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
| DE19650196A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Bayer Ag | Thienylsulfonylamino(thio)carbonylverbindungen |
| US6835745B2 (en) * | 2002-01-15 | 2004-12-28 | Wyeth | Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents |
-
2002
- 2002-09-24 FR FR0211765A patent/FR2844797B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-17 MY MYPI20033533A patent/MY134924A/en unknown
- 2003-09-22 SI SI200331715T patent/SI1403265T1/sl unknown
- 2003-09-22 AP AP2005003255A patent/AP1972A/xx active
- 2003-09-22 AT AT03292318T patent/ATE449767T1/de active
- 2003-09-22 AU AU2003248280A patent/AU2003248280B2/en not_active Ceased
- 2003-09-22 UA UAA200503860A patent/UA79157C2/uk unknown
- 2003-09-22 ES ES03292318T patent/ES2337348T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 HR HRP20050361AA patent/HRP20050361B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 WO PCT/FR2003/002775 patent/WO2004029034A1/fr not_active Ceased
- 2003-09-22 DE DE60330213T patent/DE60330213D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 EP EP03292318A patent/EP1403265B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 OA OA1200500081A patent/OA12932A/en unknown
- 2003-09-22 AU AU2003299095A patent/AU2003299095A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-22 ME MEP-2008-687A patent/ME00453B/me unknown
- 2003-09-22 JP JP2003330439A patent/JP4136866B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-22 GE GEAP20038759A patent/GEP20074139B/en unknown
- 2003-09-22 PT PT03292318T patent/PT1403265E/pt unknown
- 2003-09-22 DK DK03292318.7T patent/DK1403265T3/da active
- 2003-09-22 RS YUP-2005/0241A patent/RS51551B/sr unknown
- 2003-09-23 CA CA2442881A patent/CA2442881C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 AR ARP030103455A patent/AR041357A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 ZA ZA200307411A patent/ZA200307411B/xx unknown
- 2003-09-23 MX MXPA03008647A patent/MXPA03008647A/es active IP Right Grant
- 2003-09-23 BR BR0304203-0A patent/BR0304203A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 KR KR1020030065784A patent/KR100551502B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 PL PL362366A patent/PL215879B1/pl unknown
- 2003-09-23 NO NO20034236A patent/NO328626B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 EA EA200300927A patent/EA007108B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 NZ NZ528401A patent/NZ528401A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-24 SG SG200305553A patent/SG110069A1/en unknown
- 2003-09-24 US US10/669,302 patent/US7091364B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-24 CN CNB031348122A patent/CN1280286C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-24 MA MA27319A patent/MA26100A1/fr unknown
-
2005
- 2005-03-08 IL IL167315A patent/IL167315A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 TN TNP2005000088A patent/TNSN05088A1/fr unknown
- 2005-04-18 IS IS7803A patent/IS2728B/is unknown
- 2005-04-22 EC EC2005005743A patent/ECSP055743A/es unknown
-
2010
- 2010-01-19 CY CY20101100055T patent/CY1109831T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL215879B1 (pl) | Sposób syntezy przemyslowej tetraestrów kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego oraz zwiazek posredni 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu | |
| JP2008239629A (ja) | 新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法 | |
| KR100551501B1 (ko) | 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 산업적 합성 방법 | |
| PL212886B1 (pl) | Sposób przemyslowej syntezy chlorowodorku 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-diokso-6-metylodibenzo[c,f][1,2]tiazepiny | |
| SK286143B6 (sk) | Spôsob prípravy mesylátov piperazínových derivátov a zlúčeniny týmto spôsobom pripravené | |
| JP5086616B2 (ja) | トリチオカーボネート類の合成 | |
| HU199113B (en) | Process for production of new derivatives of 2,3-diamin-acryl-acid-nitril | |
| CN101657419A (zh) | 吡咯基庚酸衍生物的新晶型 | |
| JP2579532B2 (ja) | アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法 | |
| KR102801536B1 (ko) | 벤조아민 유도체의 제조방법 | |
| KR20170003387A (ko) | 벤조산아미드 화합물의 제조 방법 | |
| CN100516022C (zh) | 高纯度烯胺类的制备方法 | |
| RU2307123C1 (ru) | Способ получения 2-амино-2-цианоадамантана или его производных | |
| KR100297802B1 (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법. | |
| JP3899626B2 (ja) | ２−メルカプトチアゾ−ルの製法 | |
| KR100288404B1 (ko) | 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 및 | |
| RU2021273C1 (ru) | Способ получения 2,6-дизамещенных 2,4,6,8-тетраазабицикло [3,3,0]октан-3,7-дионов | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| JPH0827148A (ja) | ジチアゾリウム塩の製造方法 | |
| JPS62192361A (ja) | ピラゾ−ル類とその製法 | |
| KR20000017955A (ko) | 치오살리실산(또는 2-메르캅토벤조익산)의 제조방법 | |
| EP0441621A2 (en) | Preparation process of aminoketones | |
| HK1074039A (en) | Process for production of high-purity enamines | |
| CS276922B6 (sk) | 3-a2idometyl-4-hydroxyfenylalkylkétóny a sposob ich pripravy | |
| JPH03236369A (ja) | スルフェンアミド誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |