KR20170003387A - 벤조산아미드 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 반응물질로 사용하는 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법을 제시하고, 이를 이용하여 각 단계의 반응 조건을 한정함으로써 고수율로 벤조산아미드 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 대량 생산이 가능하여 경제적인 측면에서 유리하다.

Description

벤조산아미드 화합물의 제조 방법{PREPARATION METHOD OF BENZOIC ACID AMIDE COMPOUNDS}
본 발명은 대량 생산에 적합한 벤조산아미드 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
아다만탄(adamantane)기를 치환체로 가지는 화합물 중 하나인 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드는 인체 피부의 표피층에 존재하는 멜라닌을 억제하여 우수한 미백 효과를 가져 화장료 조성물의 유효 성분으로 제시되었다.
상기 화합물의 제조와 관련하여 대한민국 공개특허 제2013-0015954호에서는 하기 반응식에 의거하여 제조하고 있다.
Figure pat00001
구체적으로, 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드는 (i) 디클로로메탄 용매에서 초산과 황산 촉매 존재 하에 2,4-디히드록시 벤조산과 1-아다만타놀을 상온에서 반응시켜 5-아다만타닐-2,4-디히드록시 벤조산을 합성하는 단계; (ⅱ) 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 존재 하에 5-아다만타닐-2,4-디히드록시 벤조산과 디메틸설페이트를 반응시켜 5-아다만타닐-2,4-디메톡시 벤조산을 합성하는 단계; 및 (ⅲ) 상기 5-아다만타닐-2,4-디메톡시 벤조산을 N-히드록시석신이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 존재 하에 벤질아민과 반응시켜 제조하고 있다.
이러한 제조방법은 (i)의 5-아다만타닐-2,4-디히드록시 벤조산 제조시 사용되는 초산과 용매가 반응물 대비 각각 8배 및 2배 이상 소모되고, 반응시간도 최소 5시간 이상 요구되며, 그 수율이 80 내지 85% 수준을 갖는다.
또한, (ⅲ)의 단계는 고가의 물/디옥산 용매 하에 N-히드록시숙신이미드/1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(HOSu/DCC). 디클로로메탄 내 SOCl2 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC). MeCN 내 시아누릭 클로라이드, 톨루엔 내 B(OH)3 등 커플링을 위한 커플링화제가 사용되고, 이에 따른 용매도 제한적으로 요구된다. 이때 얻어진 화합물의 수율은 30% 수준으로 매우 낮고, 최종 생성물 내 복합 혼합물(complex mixture)이 잔류하여 순도 또한 낮은 문제가 발생한다.
특히, 상기 (ⅲ)의 단계에서 반응물질로 사용하는 디히드록시 벤질아민은 하기 단계를 거쳐 제조한다.
Figure pat00002
상기 반응을 보면, 출발 물질로 디히드록시 벤즈알데히드를 메탄올 또는 에탄올 내에서 탄산나트륨을 사용하여 5시간 반응을 수행하여 활성화한 후, 이어 메탄올 또는 에탄올 내 염산을 첨가하여 추가 반응을 수행하여 옥심 화합물을 제조한다.
이어, 탄소 지지체 내 Pd가 담지된 촉매 존재 하에 고압의 수소기체를 사용하여 환원 반응을 수행하여 디히드록시 벤질아민을 제조한다. 이때 반응은 5시간 정도의 장시간 동안 소요되고, 그러더라도 약 50% 수준의 수율을 나타낸다. 더욱이 이러한 반응은 고가의 Pd를 사용하여야 하며, 반응 중 50psi 압력의 수소 기체가 사용되어 공정이 복잡하고, 공정 비용이 상승되는 문제가 있다.
이와 함께 공정의 규모가 커짐에 따라 수율이 떨어지거나 불규칙한 생산 패턴이 형성되며 혼합물의 분리가 불가능해지는 등 대량 생산에 부적합한 여러 문제점이 존재하였다.
따라서, 벤조산아미드 화합물은 미백과 관련한 우수한 효능에도 불구하고 산업상 활용에 많은 제약이 있어, 생산 효율이 개선된 새로운 제조 방법의 개발이 필요한 실정이었다.
대한민국 공개특허공보 제2013-0015954호, "신규 벤조산아미드 화합물"
본 발명은 벤조산아미드 화합물의 새로운 제조방법을 제시하고자 연구를 수행하였고, 각 공정에서의 반응 조건을 특정함으로써, 전체 제조에 필요한 공정 시간을 단축시킬뿐만 아니라 고가의 물질 및 촉매를 사용하지 않음에 따라 경제적인 이점을 확보하였고, 고수율로 벤조산아미드 화합물의 제조가 가능하였다.
더욱이 반응물질로 사용하는 디히드록시 벤질아민을 유기 용매 사용없이 수용액 내에서 단시간 동안 90% 이상의 고수율로 제조하고, 이를 상기 벤조산아미드 화합물의 제조에 사용하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 대량 생산 공정에 적용이 용이한 벤조산아미드 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 벤조산아미드 화합물의 제조에 반응물질로 사용 가능한 벤질아민 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되며, 염기 촉매 하에서 화학식 2의 벤질아민 화합물과 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 아마이드 커플링 반응을 수행하는 단계;를 거쳐 화학식 1의 벤조산아미드 유도체의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pat00003
(상기 반응식 1에서,R1 내지 R5는 명세서 내 설명한 바와 같다)
이때 상기 화학식 2의 벤질아민 화합물은 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
T1) 염기성 수용액 내에서 화학식 4의 벤즈알데히드 화합물과 하이드록실아민을 반응시켜 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 제조하는 단계; 및
T2) 산성 수용액 내에서 상기 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 환원제로 처리하는 단계;를 거쳐 제조한다:
[반응식 2]
Figure pat00004
(상기 반응식 2에서, R3 및 R4는 명세서 내에 설명한 바와 같다)
본 발명에서 제시하는 벤조산아미드 화합물의 제조방법은 전체 반응 시간을 단축시켜 비용을 저감할 뿐만 아니라 고수율로 제조가 가능하다.
또한, 핵심 중간체인 벤질아민 유도체를 유기 용매 사용없이 수용액 내에서 단시간 내 90% 이상의 고수율로 제조가 가능한 방법을 제시하였다.
따라서, 본 발명에 의해 단시간 내 고수율로 벤조산아미드 화합물의 대량 생산을 구현할 수 있다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서는 유기 화학 분야, 화장품 분야 등, 특히 멜라닌 억제를 통해 우수한 미백 효과를 갖는 벤조산아미드 유도체의 새로운 제조방법을 제시한다.
구체적으로, 벤조산아미드 유도체는 하기 화학식 1로 표시된다:
[화학식 1]
Figure pat00005
(상기 화학식 1에서,
R1 내지 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, C1 내지 C5의 알콕시기, C3 내지 C6의 사이클로알콕시기, C6 내지 C20의 아릴옥시기, 또는 C1 내지 C5의 할로알콕시기이다)
본 명세서에서 언급하는 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소수가 1 내지 5인 것이 바람직하다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, i-프로필옥시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 또는 1,2-디메틸부톡시 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다
본 명세서에서 언급하는 사이클로알콕시는 고리쇄로서, 탄소수가 3 내지 6인 것이 바람직하다. 구체적인 예로는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시 또는 사이클로헤톡시 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 언급하는 아릴옥시기는, 탄소수가 6 내지 20인 것이 바람직하다. 구체적인 예로는 페녹시, p-토릴옥시, m-토릴옥시, 3,5-디메틸-페녹시, 2,4,6-트리메틸페녹시, p-tert-부틸페녹시, 3-비페닐옥시, 4-비페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 4-메틸-1-나프틸옥시, 5-메틸-2-나프틸옥시, 1-안트릴옥시, 2-안트릴옥시, 9-안트릴옥시, 1-페난트릴옥시, 3-페난트릴옥시, 9-페난트릴옥시 등이 있으나, 이들에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 언급하는 할로알콕시기는 할로겐(-F, -Cl, -Br 또는 -I)기로 치환된 알콕시기를 의미한다.
본 명세서에서 언급하는 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소수가 1 내지 6인 것이 바람직하다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 1-메틸-부틸, 1-에틸-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
바람직하기로, 상기 R1, R3 및 R4는 서로 같거나 다르며 각각 수소, 히드록시 및 C1 내지 C3 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택된 1종이다.
보다 바람직하기로, 상기 화학식 1의 벤조산아미드 유도체는 하기 중에서 선택될 수 있다: (1) 5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드; (2) 5-아다만탄-1-일-2-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드; (3) 5-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-2,4-디메톡시-벤조산아미드; (4) 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드; (5) 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드; (6) 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드; (7) 3-아다만탄-1-일-4-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드; (8) 3-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드; (9) 3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드; (10) 3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드.
그 중에서도 바람직하기로 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드이다.
상기 화학식 1의 벤조산아미드 유도체는 아다만탄기가 가지는 친유성 증가에 의한 흡수력이 향상되어 우수한 멜라닌 생성 억제 효과 및 티로시나제 활성 저해 효과를 나타낸다. 이외에 다른 다양한 효과가 있을 수 있다.
구체적으로, 화학식 1의 벤조산아미드 유도체는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 염기 촉매 하에서 화학식 2의 벤질아민 화합물과 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 아마이드 커플링 반응을 수행하는 단계;를 포함하여 제조된다:
[반응식 1]
Figure pat00006
(상기 반응식 1에서, R1 내지 R4는 상기에서 언급한 바와 같고, R5는 C1 내지 C6의 알킬기이다)
상기 반응식 1에 따르면, 아마이드 커플링 반응은 염기 촉매 하에서 용매 내에서 수행한다.
이때 사용하는 염기 촉매는 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 이 분야에서 공지된 바의 염기 촉매면 어느 것이든 사용 가능하다. 구체적으로, 상기 염기 촉매로는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필아민, N-메틸몰포린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나가 사용될 수 있으며, 바람직하기로 트리에틸아민을 사용한다.
상기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 클로로벤젠 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하다.
이러한 반응은 0 내지 40도, 더욱 바람직하기로 상온에서 수행하며, 바람직하기로 30분 내지 4시간, 더욱 바람직하기로 2 내지 3시간 동안 반응을 수행한다.
이미 언급한 바와 같이, 상기 반응식 3의 아마이드 커플링 반응은 별도의 커플링 시약의 사용 없이 수행이 가능하다. 종래 대한민국 특허공개 제2013-0015954ㅎ호에 기재된 반응을 보면, 특정 커플링제와 용매의 조합인 커플링 시약을 사용하고 있다. 이러한 방법은 최종 수율 약 30%로 저조할 뿐만 아니라 최종 얻어진 생성물의 분리가 용이하지 않다. 또한, 사용하는 시약 가격이 고가이므로 대량 생산 공정에 부적합하다.
그러나, 본 발명의 커플링 반응은 이탈기를 갖는 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물과 이와 반응이 용이한 화학식 2의 벤질아민 화합물을 반응시켜 커플링제 및 이에 따른 특정 용매의 사용 없이도, 종래 30%에 그친 수율을 안정적으로 75∼95% 이상, 바람직하기로 75∼90% 이상의 고수율로 화학식 1의 벤조산아미드 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 최종 생성물 내 벤조산아미드 화합물의 분리 또한 용이하며, 저렴한 시약을 통한 공정이 가능하므로 비용 절감 및 대량 생산 공정에의 실효성이 크다는 이점이 있다.
특히, 상기 반응식 1에서 반응 물질로 사용하는 화학식 2의 벤질아민 화합물은 제조가 어렵고, 원료 자체의 가격이 고가이며, 물질 자체의 안정성이 크게 떨어진다. 이에 화합물의 반응물질로 적용하기 위해서는 상당한 주의가 필요하다. 특히, 상기 화학식 2와 같이 R3 및 R4의 위치가 2,4가 아닌 3,4 또는 2,5인 화합물은 상대적으로 가격이 저렴하고 물질 자체의 안정성이 2,4의 화합물보다는 높다.
또한, 종래 벤질아민 화합물의 제조는 벤즈알데히드 유도체를 유기용매, 즉 에탄올 용매 하에 초산나트륨을 첨가하여 5시간 이상의 장시간 동안 반응시켜 옥심 화합물을 제조하고, 이를 다시 고가의 Pd 촉매를 사용하여 제조하는데, 이러한 방법은 시간, 비용 및 수율 면에서 대량 생산에 적합하다고 볼 수 없다.
이에 본 발명에서는 상기 2,4 위치가 치환된 화합물의 문제점(즉 안정성, 가격, 시간 및 수율)을 해소할 수 있도록 화학식 2의 벤질아민 화합물에 대한 새로운 제조방법을 제시한다.
바람직하기로, 화학식 2의 벤질아민 화합물은 하기 반응식 2에 의거하여 제조가 가능하다:
[반응식 2]
Figure pat00007
(상기 반응식 2에서,R3 및 R4는 상기에서 언급한 바와 같다)
구체적으로, 상기 반응식 2에 따르면, 화학식 2의 벤질아민 화합물은
T1) 염기성 수용액 내에서 화학식 4의 벤즈알데히드 화합물과 하이드록실아민을 반응시켜 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 제조하는 단계; 및
T2) 산성 수용액 내에서 상기 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 환원제로 처리하는 단계;를 거쳐 제조한다.
상기 T1) 단계에서 출발 물질로 사용하는 화학식 4의 벤즈알데히드 화합물은 R3 및 R4를 만족하는 것이면 어느 것이든 사용 가능하며, 일례로 2,4-디히드록시 벤즈알데히드가 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 직접 제조하거나 시판되는 것을 구입하여 사용한다. 이러한 벤즈알데히드 화합물은 물에는 잘 녹지 않으나, 염기 조건하에서 반응이 용이하게 진행이 가능하다.
상기 T1) 단계는 염기 존재 하에 수용액 내에서 반응을 수행한다.
이때 염기는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 탄산수소칼륨으로 이루어지는 군에서 선택된 1종이 가능하며, 바람직하기로 탄산나트륨을 사용한다. 상기 염기의 함량은 출발 물질인 화학식 8의 함량 대비 1:0.01 내지 1:1의 몰비가 되도록 사용한다.
상기 반응은 0 내지 40도, 더욱 바람직하기로 상온에서 수행하며, 바람직하기로 30분 내지 3시간, 바람직하기로 1 내지 2시간 동안 반응을 수행한다. 반응 후 결정이 석출되면 여과를 통해 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 얻을 수 있다.
벤즈알데히드 옥심 화합물의 제조는 종래 유기 용매인 에탄올과 함께 초산 나트륨을 사용하여 5시간 이상의 장시간 동안 반응시키는 것과 비교하여, 시간이 1 내지 2시간으로 크게 단축될뿐만 아니라 반응 수율 또한 95% 이상의 고수율로 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 T2) 단계는 산 및 환원제 존재 하에 수용액 내에서 반응을 수행한다.
상기 산은 염산, 황산, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 1종이 가능하며, 바람직하기로 염산을 사용한다. 상기 산의 함량은 출발 물질인 화학식 5의 함량 대비 1:1 내지 1:10의 몰비가 되도록 사용한다.
이때 T2) 단계에서 사용하는 환원제는 아연, 바람직하기로 아연 분말이 사용될 수 있으며, 옥심을 아민으로 전환한다.
상기 아연 분말은 가격이 저렴할 뿐만 아니라 구입이 용이하여, 벤질아민 화합물의 대량 생산시 경제적인 비용을 절감할 수 있다. 이때 아연 분말은 시판되는 것을 구입하며, 화학식 5의 화합물 대비 1:1 내지 1:10의 함량으로 사용한다.
상기 반응은 -4 내지 40도에서 수행하며, 바람직하기로 30분 내지 4시간, 더욱 바람직하기로 2 내지 3시간 동안 반응을 수행하며, 고수율로 화학식 2의 벤질아민 화합물을 제조할 수 있다.
상기 T2) 단계는 종래 환원제로 귀금속 촉매인 Pd를 사용하였으며, 이 경우 생산 비용 증가 및 과다한 반응 시간과 같은 문제와, 수율이 50 내지 95%까지 일정하지 못하여 재현성이 떨어지는 문제가 있다. 특히, 특히 대량 생산 공정 시에는 부산물이 많이 생기고 수율이 50% 이하로 감소하거나 온전한 염산염 또는 초산염 형태로의 분리되기 어려운 문제가 있었다.
이에 본 발명에서는 이미 언급한 바와 같이, 환원제로 저가의 아연 분말을 사용하고 비용을 절감할 뿐만 아니라, 반응 시간 또한 크게 단축시키고, 대량 생산 공정에 적용시에도 안정적으로 90 내지 95% 정도의 수율을 확보할 수 있다. 더불어, 수용액 내에서 반응을 진행할 수 있어, 종래 유기 용매를 사용한 방법에 비해 작업 환경이 개선된다.
최종 얻어지는 화학식 2의 벤질아민 화합물은 산 첨가에 의해 염 상태로 제조되며, 세척 후 사용을 하거나, 별도의 정제 없이 단순 여과 후 용매를 제거하여 아민염산염 상태로 반응식 1의 반응 물질로 적용될 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에서 화학식 2의 벤질아민 화합물과 반응하는 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물은 하기 반응식 3에 의거하여 제조가 가능하다:
[반응식 3]
Figure pat00008
(상기 반응식 2에서, R1, R2, R4, R5 및 X는 상기에서 언급한 바와 같다)
상기 반응식 3에 따른, 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 제조는
S1) 산 촉매 하에서 화학식 6의 벤조산 화합물과 화학식 7의 1-아다만타놀을 아다만틸화 반응을 수행하여 화학식 8의 아다만타닐 벤조산 화합물을 제조하는 단계; 및
S2) 염기 촉매 하에서 상기 화학식 8의 아다만타닐 벤조산 화합물과 화학식 9의 알킬 할로포르메이트를 반응시켜 제조한다:
먼저, S1) 단계는 화학식 6의 벤조산 화합물과 화학식 7의 1-아다만타놀을 반응시킨다.
출발물질로 사용하는 화학식 6의 벤조산 화합물은 벤젠 고리에 카르복시산이 치환된 벤조산 유도체로, 구체적인 화합물은 화학식 1의 화합물은 상기에서 언급한 R1 및 R2를 만족하는 화합물이면 어느 것이든 가능하다. 일례로, 상기 화학식 6의 벤조산 화합물은 2,4-디히드록시 벤조산, 2-히드록시-4-메톡시벤조산, 2,4-디메톡시벤조산, 4-히드록시벤조산, 4-메톡시벤조산 일 수 있으며, 직접 제조하거나 시판되는 것을 구입하여 사용한다.
상기 화학식 7의 1-아다만타놀은 직접 제조하거나 시판되는 것을 구입하여 사용이 가능하다.
화학식 6의 벤조산 화합물과 화학식 7의 1-아다만타놀은 화학양론적 당량비를 고려하여 반응할 수 있으며, 이때 반응은 1:1 내지 1:1.2의 몰비로 사용한다. 만약 1-아다만타놀의 몰비가 과량으로 사용되면 원하지 않는 위치에서 반응될 수 있다.
이러한 반응은 산 촉매 존재 하에 용매 내에서 수행한다.
산 촉매는 반응 속도를 높이기 위한 것으로, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 1종이 가능하며, 바람직하기로 트리플루오로아세트산과 황산을 혼합하여 사용한다.
이때 사용하는 용매는 디클로로메탄을 사용한다.
사용하는 용매의 함량은 반응을 충분히 진행시킬 수 있는 정도면 그 함량을 한정하지 않으나, 용매 사용에 따른 비용 저감 등을 위해 최적의 범위 내에서 사용하고, 바람직하기로 반응물:용매를 1:1 내지 1:50, 바람직하기로 1:1 내지 1:30의 부피비로 사용한다. 이때 반응물은 벤조산 화합물과 1-아다만타놀을 합한 것을 의미한다.
상기 반응 온도 및 반응 시간은 반응이 충분히 일어나고 높은 수율로 화합물의 제조가 가능한 것과, 출발물질에서부터 최종 벤조산아미드 화합물을 제조하기까지 걸리는 시간을 단축할 수 있도록 조절한다.
구체적으로, S1) 단계의 반응은 용매의 환류 온도 내에서 수행하며, 바람직하기로 30분 내지 2시간, 더욱 바람직하기로 1 내지 1.5시간 동안 반응을 수행한다. 이때 반응 온도가 낮을 경우 반응 속도가 느려지며, 너무 높을 경우 분해가 일어날 우려가 있다. 또한, 상기 반응 시간은 반응식 2의 반응이 충분히 일어날 수 있는 시간으로, 상기 시간을 초과할 경우 전체적인 벤조산아미드 화합물의 제조에 걸리는 총 공정 시간이 연장될 우려가 있으므로, 상기 시간 내에서 수행한다.
특히, 상기 S1) 단계의 경우 종래 방법에서는 과량의 유기 용매와 함께 과량의 황산 및 아세트산의 존재 하에 5시간 이상의 장시간 동안 반응을 수행하며, 이러한 장시간 동안의 반응에도 수율이 낮다는 문제가 있다
그러나, 본 발명에서는 유기 용매의 함량을 1/2 이하로 줄이고, 산(예, 아세트산)의 함량을 1/8 이하로 줄이더라도 반응의 진행이 가능하고, 반응 소요 시간 최대 2시간으로, 기존 시간 대비 크게 절감시키는 이점이 있다. 이러한 사용 용매의 함량 및 공정 시간 절감은 공정 전체의 생산성을 높이고 공정 비용 또한 낮추는 이점이 있다. 특히, 수율 면에서도 약 90% 이상을 얻을 수 있어, 반응 효율 면에서도 월등이 우수한 이점을 확보한다.
다음으로, S2) 단계는 화학식 8의 아다만타닐 벤조산 화합물과 화학식 9의 알킬 할로포르메이트를 반응을 수행하여 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물을 제조한다.
화학식 9의 알킬 할로포르메이트는 이탈기로 사용되며, 화학식 8의 아다만타닐 벤조산 화합물과 화학식 2의 벤질아민 화합물의 반응이 직접 일어나지 않기 때문에, 반응 활성화를 위해 화학식 8의 아다만타닐 벤조산 화합물을 반응성이 우수한 무수물로 전환한다.
상기 무수물은 혼성 무수물(mixed anhydride) 형태로서, 상기 화학식 2의 벤질아민 화합물과 쉽게 반응이 진행되는 이점이 있다.
무수물 제조를 위한 알킬 할로포르메이트는 상기에서 언급한 R5 및 X를 만족하는 화합물이면 어느 것이든 가능하고, 바람직하기로는 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트일 수 있으며, 이는 직접 제조하거나 시판되는 것을 구입하여 사용한다.
화학식 8의 아다만타닐 벤조산 유도체와 알킬 할로포르메이트는 화학양론적 당량비를 고려하여 제조가 가능하며, 1:1 내지 1:1.2의 몰비로 사용한다. 만약 알킬 할로포르메이트의 몰비가 과량으로 사용되면 원하지 않는 위치에서 반응될 수 있다.
이러한 반응은 염기 촉매 하에서 용매 내에서 수행한다.
사용 가능한 염기 촉매는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필아민, N-메틸몰포린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 바람직하기로는 트리에틸아민을 사용한다.
이때 사용하는 용매는 바람직하기로 디클로로메탄을 사용한다.
상기 반응은 저온, 바람직하기로 -4 내지 0도에서 수행하며, 바람직하기로 10분 내지 2시간 동안 반응을 수행한다.
전술한 바의 단계는 하기 반응식 6에 정리하였다.
[반응식 4]
Figure pat00009
(상기 반응식 4에서, R1 내지 R5 및 X는 상기에서 언급한 바와 같다)
상기 반응식 4에 의거한 본 발명에 따른 화학식 1의 벤조산아미드의 제조방법은 화학식 2의 벤질아민 화합물과 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 반응에 필요한 공정 조건과 함께, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 새로운 제조 조건을 제시함으로써 대량 생산에 적합한 방법이다.
먼저, 화학식 2의 벤질아민 화합물의 새로운 제조 공정에 따른 이점은 하기와 같다.
우선, 화학식 4의 화합물 제조가 수용액 내에서 진행되고, 반응 시간 또한 최대 2시간 이내로 짧으며 95% 이상의 고수율로 제조가 가능하다. 이러한 방법은 종래 유기용매 내에서 5시간 이상의 반응하더라도 낮은 수율로 생성되는 방법 대비 개선된 방법임을 알 수 있다.
그리고, 화학식 2의 화합물의 제조시 가격이 저렴한 아연 분말을 사용하여 최대 3시간 이내의 반응 후 최대 95% 정도의 고수율로 제조가 가능하다. 이러한 방법은 종래 고가의 환원제인 Pd를 사용하더라도 장시간 동안의 반응 요구시간과 함께 50∼95%의 불안정한 수율 문제를 해소할 수 있다.
그 결과, 화학식 2의 벤질아민 화합물의 제조방법은 종래 공정 대비 공정 시간 및 공정 코스트 등 공정 효율이 매우 개선된 것임을 알 수 있다.
또한, 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 제조와 관련하여, 출발물질인 화학식 6의 화합물을 이용한 화학식 8의 화합물은 제조시 소요되는 용매 및 산의 함량을 크게 줄이고 공정 시간을 최대 2시간으로 단축시키더라도 90% 수준의 수율을 확보할 수 있다.
더불어, 화학식 3의 화합물의 형태를 거침으로서 화학식 1의 제조반응이 쉽게 진행될 수 있으며, 75% 이상의 고수율로 화학식 1의 벤조산아미드 화합물의 제조가 가능하며, 반응 이후 목적 화합물의 분리 또한 저렴한 시약으로 용이하게 분리가 가능하다. 이러한 방법은 고가의 촉매 및 시약을 사용하고, 30% 수준의 낮은 수율로 제조되며, 목적 화합물의 분리가 어려운 문제를 안고 있는 종래 방법과 비교하여 볼 때 매우 개선된 방법임을 알 수 있다.
결과적으로, 상기 반응식 4에서 제시한 바의 본 발명의 화학식 1의 벤조산아미드 유도체의 제조는 단시간 내 고수율로 목적하는 화합물의 제조가 가능하고, 각 단계에서 사용하는 시약을 저렴한 시약으로 대체할 수 있을 뿐만 아니라 그 사용량 또한 절감할 수 있다. 더불어, 높은 재현성 및 반응 안정성으로 인해 목적 화합물의 생산이 가능하다는 이점이 있다.
따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 화학식 1의 벤조산아미드 유도체의 대량 생산 공정에 바람직하게 적용이 가능하다.
이러한 방법으로 제조된 화학식 1의 벤조산아미드 화합물은 미백 효과를 가져 화장료 조성물에 이용 가능하고, 이외에 다른 분야에도 적용 가능하다.
일례로, 피부 미백 효과를 가지므로 피부외용제, 특히 미백용 화장품의 구성 성분으로서 유용하다. 상기 피부 외용제에 포함되는 최종 생성물은 화합물, 이의 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(pro-drug), 이의 수화물 및 이의 용매화물 중 어느 하나 이상의 형태로 활용될 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위한 실시예를 기재한다. 하기 실시예는 본 발명의 효과에 관한 일 실시예들에 해당할 뿐, 본 발명의 권리 범위 및 효과가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 2 ,4-디히드록시 벤질아민의 제조
[반응식 5]
Figure pat00010
2,4-다이히드록시벤즈알데히드(50g)와 물(600mL)을 혼합하고 교반하면서 하이드록실아민염산염(32.7g)을 적가하였다. 이 혼합물에 0.23M 탄산나트륨 수용액(200mL)을 천천히 적가하며 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 출발물질이 모두 없어진 후 반응용액상에 생성된 고체를 여과하고 물로 씻어서 2,4-디히드록시 벤즈알데히드 옥심(54g, 수율 97%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 10.9(brs, 1H), 10.05(brs, 1H), 9.76(brs, 1H), 8.19(s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.30(s, 1H), 6.28(s, 1H)
새로운 플라스크에 상기 제조된 2,4-다이히드록시벤즈알데하이드 옥심(5.5g)을 넣고 6M 염산용액(48ml)을 가한 후 빙냉 하에서 교반하면서 아연분말(9.42g)을 서서히 적가하였다. 처음에는 소량씩 가하며 반응용기 내부의 온도가 40도 이하를 유지하도록 교반하였다. 아연을 모두 가한 후 상온에서 2시간 교반하며 출발물질이 사라짐을 확인한 후 과량의 아연은 여과하여 제거하고 여액을 감압 농축하여 물을 제거하여 2,4-다이히드록시벤질아민을 염산염 상태로 얻었다.
제조된 2,4-디히드록시 벤질아민(5.5g, 수율 90%)은 고체 상태의 염산염 형태로 얻어지고, 별도의 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
실시예 1: 5 - 아다만탄 -1-일-N-(2,4-디히드록시 벤질 )-2,4- 디메톡시 -벤조산아미드의 제조
하기 반응에 의거하여 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 6]
Figure pat00011
(1) 5-아다만탄-1-일-2,4-디메톡시벤조산의 제조
2,4-디메톡시벤조산(10g)과 1-아다만타놀(9.2g)을 디클로로메탄 (120mL)에 녹이고 교반하면서 트리플루오로 아세트산(4mL)과 진한 황산(6.7mL)을 적가한 후 2시간 동안 환류하였다. 교반한 혼합 용액을 감압하여 증류하고 잔여물을 에탄올(100mL)와 물(100mL)에 녹인 후 교반하며 50% 수산화칼륨용액을 이용하여 용액의 pH가 6이 되도록 하였다. 생성된 고체를 여과하고 이 고체에 에탄올(30mL)와 1N 염산용액(120mL)을 넣고 1시간 동안 교반하여 생성된 고체를 여과하여 5-아다만탄-1-일-2,4-디메톡시벤조산(17g,수율 97%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.07(brs, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.63(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 1.99(s, 9H), 1.71(s, 6H).
(2) 5-아다만탄-1-일-2,4-디메톡시벤조산 무수염의 제조
상기 (1)에서 제조한 5-아다만탄-1-일-2,4-디메톡시벤조산(9.1 g)을 혼성 무수물 형태로 공정하기 위하여 디클로로메탄(50mL)에 녹이고 빙냉하에서 트리에틸아민(4.8ml)을 가한 후 에틸클로로포메이트 (3.3mL)를 적가하고 30분간 교반하였다. 추후 사용할 때 생성된 아민염산염은 여과하여 제거한 후 용액만 사용하였다.
(3) 5-아다만탄-1-일-N(2,4-디히드록시 벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드의 제조
상기 제조예 1에서 제조한 2,4-디히드록시 벤질아민 염산염을 N,N'-디메틸포름아미드(50ml)에 녹인 후 트리에틸아민(4.8ml)을 가하여 5분간 교반하였다.
이 용액을 교반하면서 상기 (2)에서 얻어진 5-아다만탄-1-일-2,4-디메톡시벤조산 무수물 용액을 적가하였다. 이때 반응용기의 온도는 25도 이하로 유지하고 이후 상온에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 완결 후 디클로로메탄(50mL)를 가하여 희석하고 물(100ml)로 추출하였다. 다시 유기층은 1N의 염산수용액과 포화탄산수소나트륨용액 그리고 과량의 소금물로 씻고 유기층을 모아 활성백토 및 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용액 혼합물을 여과하고 감압 농축한 뒤 디클로로메탄과 헥산을 이용하여 재결정함으로써 흰색 고체상의 목적화합물인 5-아다만탄-1-일-N(2,4-디히드록시 벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드(9.45g, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.67(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.51(m,1H), 7.78 (m, 1H), 6.92(d, 1H, J=8.1Hz), 6.66(s, 1H), 6.27(s, 1H), 6.16(d, 1H, J=8.1Hz), 4.30(d, 2H, J=5.4Hz), 3.93(s,3H), 3.88(s,3H), 1.98(s, 9H), 1.71(s, 6H).
비교예 1: 5 - 아다만탄 -1-일-N(2,4-디히드록시 벤질 )-2,4- 디메톡시 -벤조산아미드의 제조
대한민국 특허공개 제2013-00159954호에 기재된 바의 방법으로, 실시예 1과 동일한 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2: 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드의 제조
출발물질로 2,4-디메톡시벤조산 대신 2,4-디히드록시벤조산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 상기 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 7]
Figure pat00012
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.41(s, 1H), 9.91(s,1H), 9.40(s,1H), 9.09(s,1H), 8.83 (m, 1H), 7.47 (s,1H), 6.89(d, 1H, J=8.1Hz), 6.26(s, 2H), 6.16(d, 1H, J=8.1Hz), 4.29(m, 2H), 2.02(s, 9H), 1.70(s, 6H).
실시예 3: 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드의 제조
출발물질로 2,4-디메톡시벤조산 대신 2-히드록시-4-메톡시벤조산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 상기 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 8]
Figure pat00013
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.73(s, 1H), 9.40(s,1H), 9.11(s,1H), 8.95 (m,1H), 7.52 (s,1H), 6.90(d, 1H,J=8.4Hz), 6.43(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.17(d, 1H, J=8.4Hz), 4.31(d, 2H, J=5.4Hz), 3.79(s,3H), 2.00(s,9H), 1.71(s, 6H).
실험예 1: 반응 시간 및 수율 비교
상기 실시예 1 및 비교예 1에 화합물의 제조에 필요한 반응 시간 및 수율을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 이때 반응 시간은 후 처리 등의 시간을 제외하고, 반응에 필요한 시간만을 계산하였다.
비교예 1 실시예 1
총 반응시간(hr) 24시간 4.5시간
수율(%) 45% 75%
상기 표 1의 비교예 1과 실시예 1의 결과를 보면, 동일 화합물 제조에 요구되는 시간이 실시예 1의 경우 크게 감소하였고, 수율면에서도 크게 증가함을 알 수 있다.
이러한 결과를 통해, 본 발명에서 제시하는 벤조산아미드의 제조방법은 전체 공정 시간을 단축시킴과 동시에 고수율의 화합물 제조를 가능케 하여, 대량 생산 공정에 바람직하게 적용 가능함을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 반응식 1로 표시되며,
    염기 촉매 하에서 화학식 2의 벤질아민 화합물과 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 아마이드 커플링 반응을 수행하는 단계;를 포함하는 화학식 1로 표시되는 벤조산아미드 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00014

    (상기 반응식 1에서,
    R1 내지 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, C1 내지 C5의 알콕시기, C3 내지 C6의 사이클로알콕시기, C6 내지 C20의 아릴옥시기, 또는 C1 내지 C5의 할로알콕시기이고
    R5는 C1 내지 C6의 알킬기이다)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 메톡시기이고, R3 및 R4는 히드록시기인 것을 특징으로 하는 벤조산아미드 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 염기 촉매는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필아민, N-메틸몰포린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 벤조산아미드 유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 벤질아민 화합물은 고형의 염산염 형태로 사용하는 것을 특징으로 하는 벤조산아미드 유도체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물은 혼합 무수물(mixed anhydride) 형태인 것을 특징으로 하는 벤조산아미드 유도체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 아마이드 커플링 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 클로로벤젠, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종의 용매 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 벤조산아미드 유도체의 제조방법.
  7. 하기 반응식 2로 표시되며,
    T1) 염기성 수용액 내에서 화학식 4의 벤즈알데히드 화합물과 하이드록실아민을 반응시켜 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 제조하는 단계; 및
    T2) 산성 수용액 내에서 상기 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 환원제로 처리하는 단계;를 포함하여 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 2로 표시되는 벤질아민 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure pat00015

    (상기 반응식 2에서, R3 및 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, C1 내지 C5의 알콕시기, C3 내지 C6의 사이클로알콕시기, C6 내지 C20의 아릴옥시기, 또는 C1 내지 C5의 할로알콕시기이다)
  8. 제7항에 있어서,
    상기 T1) 단계의 염기성 수용액은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 1종의 염기를 포함하는 수용액인 것을 특징으로 하는 벤질아민 화합물의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 T2) 단계의 환원제는 아연인 것을 특징으로 하는 벤질아민 화합물의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 T2) 단계의 산성 수용액은 염산을 포함하는 수용액인 것을 특징으로 하는 벤질아민 화합물의 제조방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 제조된 화학식 2의 벤질아민 화합물과, 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물을 염기 촉매 하에서 아마이드 커플링 반응을 수행하는 단계;를 포함하는 화학식 1로 표시되는 벤조산아미드 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00016

    (상기 반응식 1에서,
    R1 내지 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, C1 내지 C5의 알콕시기, C3 내지 C6의 사이클로알콕시기, C6 내지 C20의 아릴옥시기, 또는 C1 내지 C5의 할로알콕시기이고
    R5는 C1 내지 C6의 알킬기이다)
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