WO2017003107A1 - 벤조산아미드 화합물의 제조 방법 - Google Patents

벤조산아미드 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2017003107A1
WO2017003107A1 PCT/KR2016/005914 KR2016005914W WO2017003107A1 WO 2017003107 A1 WO2017003107 A1 WO 2017003107A1 KR 2016005914 W KR2016005914 W KR 2016005914W WO 2017003107 A1 WO2017003107 A1 WO 2017003107A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
compound
benzoic acid
scheme
Prior art date
Application number
PCT/KR2016/005914
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
주영협
백흥수
김용진
신홍주
이존환
Original Assignee
(주)아모레퍼시픽
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020160067409A external-priority patent/KR102622104B1/ko
Application filed by (주)아모레퍼시픽 filed Critical (주)아모레퍼시픽
Priority to JP2017565960A priority Critical patent/JP6695908B2/ja
Priority to EP16818140.2A priority patent/EP3318550B1/en
Priority to US15/736,406 priority patent/US10723693B2/en
Priority to CN201680038015.4A priority patent/CN108137485B/zh
Publication of WO2017003107A1 publication Critical patent/WO2017003107A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of benzoic acid amide compounds suitable for mass production.
  • Korean Patent Publication No. 2013-0015954 is prepared based on the following scheme.
  • 5-adamantan-1-yl-N- (2,4-dihydroxybenzyl) -2,4-dimethoxy-benzoic acidamide is (i) 2 in the presence of acetic acid and sulfuric acid catalyst in a dichloromethane solvent.
  • This preparation method is that acetic acid and solvent used in the preparation of 5-adamantanyl-2,4-dihydroxy benzoic acid of (i) are consumed 8 times and 2 times more than the reactants, and the reaction time requires at least 5 hours. And the yield is 80 to 85% level.
  • step of (iii) is N-hydroxysuccinimide / 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (HOSu / DCC) in an expensive water / dioxane solvent.
  • SOCl 2 in dichloromethane Or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC).
  • Coupling agents for coupling such as cyanuric chloride in MeCN, B (OH) 3 in toluene, are used, and solvents are therefore limited. In this case, the yield of the obtained compound is very low, at a level of 30%, and the complex mixture in the final product remains, resulting in low purity.
  • the dihydroxy benzylamine used as the reactant in the step (iii) is prepared through the following steps.
  • dihydroxy benzaldehyde as a starting material was activated by performing a reaction for 5 hours using sodium carbonate in methanol or ethanol, followed by further reaction by adding hydrochloric acid in methanol or ethanol to prepare an oxime compound. do.
  • a dihydroxy benzylamine is prepared by performing a reduction reaction using a high pressure hydrogen gas in the presence of a catalyst carrying Pd in the carbon support.
  • the reaction takes a long time of about 5 hours, even if the yield of about 50% level.
  • this reaction requires the use of expensive Pd, and hydrogen gas at a pressure of 50 psi is used during the reaction, resulting in a complicated process and increased process costs.
  • the benzoic acid amide compound has many limitations in industrial application despite the excellent efficacy related to the whitening, it is necessary to develop a new manufacturing method with improved production efficiency.
  • Patent Document 1 Korean Unexamined Patent Publication No. 2013-0015954, "New Benzoic Acid Compound"
  • the present invention was conducted to suggest a new method for preparing benzoic acid amide compounds, and by specifying reaction conditions in each process, not only shortening the process time required for the entire preparation but also eliminating the use of expensive materials and catalysts. An economic advantage was obtained, and it was possible to prepare the benzoic acid amide compound in high yield.
  • dihydroxy benzylamine used as a reactant was prepared in a high yield of 90% or more in an aqueous solution for a short time without using an organic solvent, which was used for preparing the benzoic acid amide compound.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a benzylamine compound which can be used as a reactant in the preparation of the benzoic acid amide compound.
  • the present invention is represented by the following Scheme 1, performing the amide coupling reaction of the benzylamine compound of formula 2 and the adamantanyl benzo anhydride of formula 3 under a base catalyst; It provides a process for the preparation of benzoic acid amide derivatives:
  • T1 preparing a benzaldehyde oxime compound of formula 5 by reacting the benzaldehyde compound of formula 4 with hydroxylamine in a basic aqueous solution;
  • the method for producing a benzoic acid amide compound according to the present invention can shorten the overall reaction time to reduce the cost and can be produced in high yield.
  • the present invention enables mass production of benzoic acid amide compounds in high yields in a short time.
  • the present invention proposes a new method for producing a benzoic acid amide derivative having an excellent whitening effect through the inhibition of melanin, in particular in the field of organic chemistry and cosmetics.
  • benzoic acid amide derivative is represented by the following formula (1):
  • R 1 to R 4 are the same as or different from each other, and are each independently hydrogen, a hydroxy group, an alkoxy group of C1 to C5, a cycloalkoxy group of C3 to C6, an aryloxy group of C6 to C20, or a haloalkoxy group of C1 to C5 )
  • the alkoxy group referred to herein may be linear or branched, and preferably has 1 to 5 carbon atoms. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, i-propyloxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, 1,2-dimethylbutoxy, and the like. There are, but are not limited to these
  • Cycloalkoxy referred to herein is a ring chain, preferably having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include, but are not limited to, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy or cyclohethoxy.
  • the aryloxy group mentioned in this specification has 6-20 carbon atoms.
  • Specific examples include phenoxy, p-tolyloxy, m-tolyloxy, 3,5-dimethyl-phenoxy, 2,4,6-trimethylphenoxy, p-tert-butylphenoxy, 3-biphenyloxy, 4 -Biphenyloxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, 4-methyl-1-naphthyloxy, 5-methyl-2-naphthyloxy, 1-anthryloxy, 2-anthryloxy, 9 -Anthryloxy, 1-phenanthryloxy, 3-phenanthryloxy, 9-phenanthryloxy, and the like, but are not limited thereto.
  • haloalkoxy group referred to herein means an alkoxy group substituted with a halogen (-F, -Cl, -Br or -I) group.
  • the alkyl group mentioned herein may be linear or branched, and preferably has 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, 1-methyl-butyl, 1-ethyl-butyl, pentyl, n-pentyl , Isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, and the like, but are not limited thereto.
  • R 1 , R 3 and R 4 are the same as or different from each other and are each selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy and C1 to C3 alkoxy.
  • the benzoic acid amide derivative of Formula 1 may be selected from: (1) 5-adamantan-1-yl-2,4-dihydroxy-N- [2- (4-hydroxy Oxyphenyl) -ethyl] -benzoic acid amide; (2) 5-adamantan-1-yl-2-hydroxy-N- [2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -4-methoxy-benzoic acid amide; (3) 5-adamantan-1-yl-N- [2- (4-hydroxyphenyl) -ethyl] -2,4-dimethoxy-benzoic acid amide; (4) 5-adamantan-1-yl-N- (2,4-dihydroxybenzyl) -2,4-dihydroxy-benzoic acid amide; (5) 5-adamantan-1-yl-N- (2,4-dihydroxybenzyl) -2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acidamide; (6) 5-adamantan-1-yl-N-N-
  • 5-adamantan-1-yl-N- (2,4-dihydroxybenzyl) -2,4-dimethoxy-benzoic acid amide is preferable.
  • the benzoic acid amide derivative of Formula 1 has an excellent melanin production inhibitory effect and tyrosinase activity inhibitory effect by improving the absorption by the lipophilic increase of adamantane group. There may be other various effects.
  • benzoic acid amide derivative of Chemical Formula 1 is prepared by carrying out an amide coupling reaction of the benzylamine compound of Chemical Formula 2 with adamantanyl benzo anhydride of Chemical Formula 3 under a base catalyst, as shown in Scheme 1 below; do:
  • R 1 to R 4 are as mentioned above, and R 5 is an alkyl group of C1 to C6.
  • the amide coupling reaction is carried out in a solvent under a base catalyst.
  • the base catalyst used at this time is not particularly limited in the present invention, any base catalyst as known in the art can be used. Specifically, any one selected from the group consisting of triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylamine, N-methylmorpholine, and mixtures thereof may be used as the base catalyst, and preferably, triethyl Amines are used.
  • the solvent may be one selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, chlorobenzene and combinations thereof.
  • This reaction is carried out at 0 to 40 degrees, more preferably at room temperature, preferably 30 minutes to 4 hours, more preferably 2 to 3 hours.
  • the amide coupling reaction of Scheme 3 can be carried out without the use of a separate coupling reagent.
  • the reaction is performed using a coupling reagent which is a combination of a specific coupling agent and a solvent. This method not only lowers the final yield about 30%, but also facilitates the separation of the final product obtained.
  • the reagents used are expensive, making them unsuitable for mass production processes.
  • the coupling reaction of the present invention reacts with adamantanyl benzo anhydride of Formula 3 having a leaving group and the benzylamine compound of Formula 2, which is easy to react, to 30% without using a coupling agent and a specific solvent.
  • the benzoic acid amide compound represented by the formula (1) can be prepared in a high yield of 75-95% or more, preferably 75-90% or more.
  • the separation of the benzoic acid amide compound in the final product is also easy, and can be processed through a low-cost reagent has the advantage of cost reduction and high effectiveness in mass production process.
  • the benzylamine compound of Formula 2 used as a reaction material in Scheme 1 is difficult to manufacture, the price of the raw material itself is expensive, and the stability of the material itself is greatly reduced. In order to apply the compound as a reactant, great care must be taken.
  • the compound having a position of R 3 and R 4 instead of 2,4 is 3,4 or 2,5, which is relatively inexpensive and has higher stability than the compound of 2,4.
  • the conventional benzylamine compound is prepared by reacting a benzaldehyde derivative in an organic solvent, that is, sodium acetate in an ethanol solvent for a long time of 5 hours or more to prepare an oxime compound, which is then prepared using an expensive Pd catalyst.
  • the method is not suitable for mass production in terms of time, cost and yield.
  • the present invention proposes a novel preparation method for the benzylamine compound of Formula 2 to solve the problems (ie, stability, price, time and yield) of the compound substituted 2,4 positions.
  • the benzylamine compound of formula 2 may be prepared based on Scheme 2:
  • T1 preparing a benzaldehyde oxime compound of formula 5 by reacting the benzaldehyde compound of formula 4 with hydroxylamine in a basic aqueous solution;
  • Benzaldehyde compound of the formula (4) used as a starting material in the step T1) can be used as long as it satisfies R 3 and R 4 , for example 2,4-dihydroxy benzaldehyde can be used. Such compounds are purchased and used directly or commercially available. These benzaldehyde compounds are not soluble in water, but the reaction can proceed easily under basic conditions.
  • the step T1) is carried out in an aqueous solution in the presence of a base.
  • the base may be one selected from the group consisting of sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate, and preferably sodium carbonate.
  • the base content is used so that the molar ratio of 1: 0.01 to 1: 1 with respect to the content of the starting formula (8).
  • the reaction is carried out at 0 to 40 degrees, more preferably at room temperature, preferably 30 minutes to 3 hours, preferably 1 to 2 hours. If the crystals precipitate after the reaction, it is possible to obtain a benzaldehyde oxime compound represented by Chemical Formula 5 by filtration.
  • the preparation of the benzaldehyde oxime compound is not only significantly shortened to 1 to 2 hours, but also to a high yield of 95% or more, compared to using sodium acetate together with a conventional organic solvent for ethanol for a long time of 5 hours or more.
  • a benzaldehyde oxime compound of formula (5) can be obtained.
  • the T2) step is carried out in an aqueous solution in the presence of an acid and a reducing agent.
  • the acid may be one selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, and mixtures thereof, and preferably hydrochloric acid is used.
  • the acid content is used to be a molar ratio of 1: 1 to 1:10 relative to the content of the starting formula (5).
  • the reducing agent used in step T2) may be zinc, preferably zinc powder, and converts oxime to amine.
  • the zinc powder is not only inexpensive but also easy to purchase, thereby reducing the economic cost of mass production of the benzylamine compound.
  • zinc powder is commercially available, and used in a content of 1: 1 to 1:10 relative to the compound of Formula 5.
  • the reaction is carried out at -4 to 40 degrees, preferably for 30 minutes to 4 hours, more preferably for 2 to 3 hours, the benzylamine compound of formula 2 can be prepared in high yield.
  • Pd which is a noble metal catalyst
  • a conventional reducing agent In the step T2), Pd, which is a noble metal catalyst, is used as a conventional reducing agent.
  • problems such as an increase in production cost and excessive reaction time, and a yield that is not constant up to 50 to 95%.
  • a yield that is not constant up to 50 to 95%.
  • many by-products are generated and the yield is reduced to 50% or less, or it is difficult to separate into intact hydrochloride or acetate form.
  • the reaction time is also greatly reduced, and when applied to a mass production process, a stable yield of about 90 to 95% is achieved. It can be secured.
  • the reaction can proceed in an aqueous solution, and the working environment is improved compared to the method using a conventional organic solvent.
  • the final benzylamine compound of Formula 2 is prepared in salt state by acid addition, and may be used after washing, or may be applied as a reaction material of Scheme 1 in amine hydrochloride state by removing solvent after simple filtration without further purification.
  • adamantanyl benzo anhydride of Chemical Formula 3 reacting with the benzylamine compound of Chemical Formula 2 in Scheme 1 may be prepared based on Scheme 3:
  • step S1) reacts the benzoic acid compound of Formula 6 with 1-adamantanol of Formula 7.
  • the benzoic acid compound of the formula (6) to be used as a starting material is a benzoic acid derivative in which carboxylic acid is substituted in the benzene ring, and the specific compound may be any compound as long as the compound of the formula (1) satisfies R 1 and R 2 mentioned above.
  • the benzoic acid compound of Formula 6 is 2,4-dihydroxy benzoic acid, 2-hydroxy-4-methoxybenzoic acid, 2,4-dimethoxybenzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, 4-methoxybenzoic acid It is possible to purchase and use a manufactured or commercially available product.
  • 1-adamantanol of the formula (7) can be used directly purchased or purchased commercially available.
  • the benzoic acid compound of Formula 6 and 1-adamantanol of Formula 7 may be reacted in consideration of stoichiometric equivalent ratio, wherein the reaction is used in a molar ratio of 1: 1 to 1: 1.2. If the molar ratio of 1-adamantanol is used in excess, it may react at unwanted positions.
  • This reaction is carried out in a solvent in the presence of an acid catalyst.
  • the acid catalyst is for increasing the reaction rate, and may be one selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, and mixtures thereof, and preferably, trifluoroacetic acid and sulfuric acid are mixed.
  • the solvent used is dichloromethane.
  • the amount of the solvent to be used is not limited so long as it can sufficiently proceed the reaction, but it is used within an optimal range for reducing the cost according to the use of the solvent, and preferably reactants: solvent from 1: 1 to 1:50, preferably 1: 1 to 1:30 by volume ratio.
  • the reactant means a combination of a benzoic acid compound and 1-adamantanol.
  • reaction temperature and reaction time are controlled to allow the reaction to occur sufficiently and to prepare the compound in high yield, and to shorten the time taken from the starting material to the preparation of the final benzoic acid amide compound.
  • the reaction of step S1) is carried out within the reflux temperature of the solvent, preferably 30 minutes to 2 hours, more preferably 1 to 1.5 hours. At this time, when the reaction temperature is low, the reaction rate is slow, and when too high, decomposition may occur.
  • the reaction time is a time at which the reaction of Scheme 2 can sufficiently occur, and if the time exceeds the total process time for the production of the overall benzoic acid amide compound, there is a fear that it is carried out within this time.
  • step S1 in the case of step S1), in the conventional method, the reaction is performed for a long time of 5 hours or more in the presence of excess sulfuric acid and acetic acid together with an excess of an organic solvent, and there is a problem that the yield is low even for the reaction for such a long time.
  • the reaction can proceed, and the reaction time is up to 2 hours.
  • the content of the organic solvent is reduced to 1/2 or less, and the content of acid (for example, acetic acid) is reduced to 1/8 or less
  • the reaction time is up to 2 hours.
  • Reducing the content of the solvent used and the process time has the advantage of increasing the overall productivity and lowering the process cost. In particular, in terms of yield, about 90% or more can be obtained, and the superior effect is obtained in terms of reaction efficiency.
  • step S2 the adamantanyl benzoic acid compound of Formula 8 is reacted with the alkyl haloformate of Formula 9 to prepare adamantanyl benzo anhydride of Formula 3.
  • the alkyl haloformate of formula 9 is used as a leaving group and the reaction of the adamantanyl benzoic acid compound of formula 8 with the benzylamine compound of formula 2 does not occur directly, the adamantanyl benzoic acid compound of formula 8 is reactive to activate the reaction. Switch to this excellent anhydride.
  • the anhydride is in the form of a mixed anhydride, there is an advantage that the reaction proceeds easily with the benzylamine compound of the formula (2).
  • Alkyl haloformates for the preparation of anhydrides can be any compound which satisfies R 5 and X mentioned above, preferably ethyl chloroformate, isobutylchloroformate, which can be prepared directly or sold commercially. Purchase and use what is available.
  • the adamantanyl benzoic acid derivative of Formula 8 and the alkyl haloformate can be prepared in consideration of stoichiometric equivalent ratio, and are used in a molar ratio of 1: 1 to 1: 1.2. If the molar ratio of alkyl haloformate is used in excess, it may be reacted at an unwanted position.
  • This reaction is carried out in a solvent under a base catalyst.
  • the base catalyst that can be used may be any one selected from the group consisting of triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylamine, N-methylmorpholine, and mixtures thereof, preferably triethylamine is used. .
  • the solvent used is preferably dichloromethane.
  • the reaction is carried out at low temperature, preferably -4 to 0 degrees, preferably for 10 minutes to 2 hours.
  • Method for producing a benzoic acid amide of formula 1 according to the present invention according to Scheme 4 is a compound represented by the formula (2) together with the process conditions required for the reaction of the benzylamine compound of formula (2) and adamantanyl benzo anhydride of formula (3) It is a suitable method for mass production by suggesting new manufacturing conditions.
  • the preparation of the compound of Formula 4 proceeds in an aqueous solution, the reaction time is also short within a maximum of 2 hours and can be produced in high yield of 95% or more. It can be seen that this method is an improved method compared to the method produced in low yield even if the reaction in the conventional organic solvent for 5 hours or more.
  • the manufacturing method of the benzylamine compound represented by Chemical Formula 2 is significantly improved in process efficiency, such as process time and process cost, compared to the conventional process.
  • the compound of formula (8) using the compound of formula (6) as a starting material greatly reduces the content of solvent and acid required for the preparation and shorten the process time up to 2 hours Even if it is, the yield can be as high as 90%.
  • reaction of the formula (1) can be easily carried out by passing through the form of the compound of formula (3), and it is possible to prepare the benzoic acid amide compound of formula (1) with a high yield of 75% or more. It can be easily separated.
  • This method uses expensive catalysts and reagents, is prepared in a low yield of 30% level, and can be seen to be a very improved method compared to the conventional method which has a problem of separation of the target compound.
  • the preparation of the benzoic acid amide derivative of Formula 1 of the present invention as shown in Scheme 4 enables the preparation of the desired compound in a high yield in a short time, and can replace the reagent used in each step with a cheap reagent Not only that, but also its usage can be reduced.
  • there is an advantage that the production of the target compound is possible due to high reproducibility and reaction stability.
  • the preparation method according to the present invention is preferably applicable to the mass production process of the benzoic acid amide derivative of the formula (1).
  • the benzoic acid amide compound of Formula 1 prepared in this way has a whitening effect and can be used in cosmetic compositions, and can be applied to other fields as well.
  • the final product included in the external preparation for skin may be utilized in the form of a compound, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a pro-drug thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof.
  • 2,4-Dihydroxybenzaldehyde oxime (5.5 g) prepared above was added to a new flask, 6M hydrochloric acid solution (48 ml) was added thereto, and zinc powder (9.42 g) was slowly added dropwise while stirring under ice cooling. Initially, a small amount was added and stirred to maintain the temperature inside the reaction vessel below 40 degrees. After all the zinc was added, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours to confirm that the starting material disappeared. Excess zinc was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove water to obtain 2,4-dihydroxybenzylamine as hydrochloride.
  • the prepared 2,4-dihydroxy benzylamine (5.5 g, 90% yield) was obtained in the form of hydrochloride in the solid state and used for subsequent reaction without further purification.
  • the title compound was prepared based on the following reaction.
  • 5-adamantan-1-yl-2,4-dimethoxybenzoic acid 9.1 g prepared in (1) above in the form of a hybrid anhydride, it was dissolved in dichloromethane (50 mL) and triethylamine (4.8) under ice-cooling. ml) was added and ethylchloroformate (3.3 mL) was added dropwise and stirred for 30 minutes. The amine hydrochloride produced in the later use was removed by filtration and only the solution was used.
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 2,4-dihydroxybenzoic acid was used instead of 2,4-dimethoxybenzoic acid as a starting material.
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 2-hydroxy-4-methoxybenzoic acid was used instead of 2,4-dimethoxybenzoic acid as a starting material.
  • Example 1 and Comparative Example 1 to measure the reaction time and the yield required for the preparation of the compound are shown in Table 1 below. At this time, the reaction time was calculated only for the time required for the reaction, except for the time such as post-treatment.
  • the method for producing benzoic acid amide according to the present invention shortens the overall process time and enables the production of a high yield of the compound, which is preferably applicable to mass production processes.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 반응물질로 사용하는 벤질아민 화합물의 새로운 제조방법을 제시하고, 이를 이용하여 각 단계의 반응 조건을 한정함으로써 고수율로 벤조산아미드 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 대량 생산이 가능하여 경제적인 측면에서 유리하다.

Description

벤조산아미드 화합물의 제조 방법
본 발명은 대량 생산에 적합한 벤조산아미드 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 출원은 2015년 6월 30일자 한국 특허 출원 제10-2015-0092704호 및 2016년 5월 31일자 한국 특허 출원 제10-2016-0067409호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함한다.
아다만탄(adamantane)기를 치환체로 가지는 화합물 중 하나인 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드는 인체 피부의 표피층에 존재하는 멜라닌을 억제하여 우수한 미백 효과를 가져 화장료 조성물의 유효 성분으로 제시되었다.
상기 화합물의 제조와 관련하여 대한민국 공개특허 제2013-0015954호에서는 하기 반응식에 의거하여 제조하고 있다.
Figure PCTKR2016005914-appb-I000001
구체적으로, 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드는 (i) 디클로로메탄 용매에서 초산과 황산 촉매 존재 하에 2,4-디히드록시 벤조산과 1-아다만타놀을 상온에서 반응시켜 5-아다만타닐-2,4-디히드록시 벤조산을 합성하는 단계; (ii) 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 존재 하에 5-아다만타닐-2,4-디히드록시 벤조산과 디메틸설페이트를 반응시켜 5-아다만타닐-2,4-디메톡시 벤조산을 합성하는 단계; 및 (iii) 상기 5-아다만타닐-2,4-디메톡시 벤조산을 N-히드록시석신이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 존재 하에 벤질아민과 반응시켜 제조하고 있다.
이러한 제조방법은 (i)의 5-아다만타닐-2,4-디히드록시 벤조산 제조시 사용되는 초산과 용매가 반응물 대비 각각 8배 및 2배 이상 소모되고, 반응시간도 최소 5시간 이상 요구되며, 그 수율이 80 내지 85% 수준을 갖는다.
또한, (iii)의 단계는 고가의 물/디옥산 용매 하에 N-히드록시숙신이미드/1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(HOSu/DCC). 디클로로메탄 내 SOCl2 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC). MeCN 내 시아누릭 클로라이드, 톨루엔 내 B(OH)3 등 커플링을 위한 커플링화제가 사용되고, 이에 따른 용매도 제한적으로 요구된다. 이때 얻어진 화합물의 수율은 30% 수준으로 매우 낮고, 최종 생성물 내 복합 혼합물(complex mixture)이 잔류하여 순도 또한 낮은 문제가 발생한다.
특히, 상기 (iii)의 단계에서 반응물질로 사용하는 디히드록시 벤질아민은 하기 단계를 거쳐 제조한다.
Figure PCTKR2016005914-appb-I000002
상기 반응을 보면, 출발 물질로 디히드록시 벤즈알데히드를 메탄올 또는 에탄올 내에서 탄산나트륨을 사용하여 5시간 반응을 수행하여 활성화한 후, 이어 메탄올 또는 에탄올 내 염산을 첨가하여 추가 반응을 수행하여 옥심 화합물을 제조한다.
이어, 탄소 지지체 내 Pd가 담지된 촉매 존재 하에 고압의 수소기체를 사용하여 환원 반응을 수행하여 디히드록시 벤질아민을 제조한다. 이때 반응은 5시간 정도의 장시간 동안 소요되고, 그러더라도 약 50% 수준의 수율을 나타낸다. 더욱이 이러한 반응은 고가의 Pd를 사용하여야 하며, 반응 중 50psi 압력의 수소 기체가 사용되어 공정이 복잡하고, 공정 비용이 상승되는 문제가 있다.
이와 함께 공정의 규모가 커짐에 따라 수율이 떨어지거나 불규칙한 생산 패턴이 형성되며 혼합물의 분리가 불가능해지는 등 대량 생산에 부적합한 여러 문제점이 존재하였다.
따라서, 벤조산아미드 화합물은 미백과 관련한 우수한 효능에도 불구하고 산업상 활용에 많은 제약이 있어, 생산 효율이 개선된 새로운 제조 방법의 개발이 필요한 실정이었다.
[선행기술문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 공개특허공보 제2013-0015954호, "신규 벤조산아미드 화합물"
본 발명은 벤조산아미드 화합물의 새로운 제조방법을 제시하고자 연구를 수행하였고, 각 공정에서의 반응 조건을 특정함으로써, 전체 제조에 필요한 공정 시간을 단축시킬뿐만 아니라 고가의 물질 및 촉매를 사용하지 않음에 따라 경제적인 이점을 확보하였고, 고수율로 벤조산아미드 화합물의 제조가 가능하였다.
더욱이 반응물질로 사용하는 디히드록시 벤질아민을 유기 용매 사용없이 수용액 내에서 단시간 동안 90% 이상의 고수율로 제조하고, 이를 상기 벤조산아미드 화합물의 제조에 사용하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 대량 생산 공정에 적용이 용이한 벤조산아미드 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 벤조산아미드 화합물의 제조에 반응물질로 사용 가능한 벤질아민 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되며, 염기 촉매 하에서 화학식 2의 벤질아민 화합물과 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 아마이드 커플링 반응을 수행하는 단계;를 거쳐 화학식 1의 벤조산아미드 유도체의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2016005914-appb-I000003
(상기 반응식 1에서, R1 내지 R5는 명세서 내 설명한 바와 같다)
이때 상기 화학식 2의 벤질아민 화합물은 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
T1) 염기성 수용액 내에서 화학식 4의 벤즈알데히드 화합물과 하이드록실아민을 반응시켜 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 제조하는 단계; 및
T2) 산성 수용액 내에서 상기 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 환원제로 처리하는 단계;를 거쳐 제조한다:
[반응식 2]
Figure PCTKR2016005914-appb-I000004
(상기 반응식 2에서, R3 및 R4는 명세서 내에 설명한 바와 같다)
본 발명에서 제시하는 벤조산아미드 화합물의 제조방법은 전체 반응 시간을 단축시켜 비용을 저감할 뿐만 아니라 고수율로 제조가 가능하다.
또한, 핵심 중간체인 벤질아민 유도체를 유기 용매 사용없이 수용액 내에서 단시간 내 90% 이상의 고수율로 제조가 가능한 방법을 제시하였다.
따라서, 본 발명에 의해 단시간 내 고수율로 벤조산아미드 화합물의 대량 생산을 구현할 수 있다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서는 유기 화학 분야, 화장품 분야 등, 특히 멜라닌 억제를 통해 우수한 미백 효과를 갖는 벤조산아미드 유도체의 새로운 제조방법을 제시한다.
구체적으로, 벤조산아미드 유도체는 하기 화학식 1로 표시된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2016005914-appb-I000005
(상기 화학식 1에서,
R1 내지 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, C1 내지 C5의 알콕시기, C3 내지 C6의 사이클로알콕시기, C6 내지 C20의 아릴옥시기, 또는 C1 내지 C5의 할로알콕시기이다)
본 명세서에서 언급하는 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소수가 1 내지 5인 것이 바람직하다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, i-프로필옥시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 또는 1,2-디메틸부톡시 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다
본 명세서에서 언급하는 사이클로알콕시는 고리쇄로서, 탄소수가 3 내지 6인 것이 바람직하다. 구체적인 예로는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시 또는 사이클로헤톡시 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 언급하는 아릴옥시기는, 탄소수가 6 내지 20인 것이 바람직하다. 구체적인 예로는 페녹시, p-토릴옥시, m-토릴옥시, 3,5-디메틸-페녹시, 2,4,6-트리메틸페녹시, p-tert-부틸페녹시, 3-비페닐옥시, 4-비페닐옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시, 4-메틸-1-나프틸옥시, 5-메틸-2-나프틸옥시, 1-안트릴옥시, 2-안트릴옥시, 9-안트릴옥시, 1-페난트릴옥시, 3-페난트릴옥시, 9-페난트릴옥시 등이 있으나, 이들에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 언급하는 할로알콕시기는 할로겐(-F, -Cl, -Br 또는 -I)기로 치환된 알콕시기를 의미한다.
본 명세서에서 언급하는 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 탄소수가 1 내지 6인 것이 바람직하다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 1-메틸-부틸, 1-에틸-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
바람직하기로, 상기 R1, R3 및 R4는 서로 같거나 다르며 각각 수소, 히드록시 및 C1 내지 C3 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택된 1종이다.
보다 바람직하기로, 상기 화학식 1의 벤조산아미드 유도체는 하기 중에서 선택될 수 있다: (1) 5-아다만탄-1-일-2,4-디히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드; (2) 5-아다만탄-1-일-2-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드; (3) 5-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-2,4-디메톡시-벤조산아미드; (4) 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디히드록시-벤조산아미드; (5) 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2-히드록시-4-메톡시-벤조산아미드; (6) 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드; (7) 3-아다만탄-1-일-4-히드록시-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-벤조산아미드; (8) 3-아다만탄-1-일-N-[2-(4-히드록시페닐)-에틸]-4-메톡시-벤조산아미드; (9) 3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-히드록시-벤조산아미드; (10) 3-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-4-메톡시-벤조산아미드.
그 중에서도 바람직하기로 5-아다만탄-1-일-N-(2,4-디히드록시벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드이다.
상기 화학식 1의 벤조산아미드 유도체는 아다만탄기가 가지는 친유성 증가에 의한 흡수력이 향상되어 우수한 멜라닌 생성 억제 효과 및 티로시나제 활성 저해 효과를 나타낸다. 이외에 다른 다양한 효과가 있을 수 있다.
구체적으로, 화학식 1의 벤조산아미드 유도체는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 염기 촉매 하에서 화학식 2의 벤질아민 화합물과 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 아마이드 커플링 반응을 수행하는 단계;를 포함하여 제조된다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2016005914-appb-I000006
(상기 반응식 1에서, R1 내지 R4는 상기에서 언급한 바와 같고, R5는 C1 내지 C6의 알킬기이다)
상기 반응식 1에 따르면, 아마이드 커플링 반응은 염기 촉매 하에서 용매 내에서 수행한다.
이때 사용하는 염기 촉매는 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 이 분야에서 공지된 바의 염기 촉매면 어느 것이든 사용 가능하다. 구체적으로, 상기 염기 촉매로는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필아민, N-메틸몰포린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나가 사용될 수 있으며, 바람직하기로 트리에틸아민을 사용한다.
상기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 클로로벤젠 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하다.
이러한 반응은 0 내지 40도, 더욱 바람직하기로 상온에서 수행하며, 바람직하기로 30분 내지 4시간, 더욱 바람직하기로 2 내지 3시간 동안 반응을 수행한다.
이미 언급한 바와 같이, 상기 반응식 3의 아마이드 커플링 반응은 별도의 커플링 시약의 사용 없이 수행이 가능하다. 종래 대한민국 특허공개 제2013-0015954ㅎ호에 기재된 반응을 보면, 특정 커플링제와 용매의 조합인 커플링 시약을 사용하고 있다. 이러한 방법은 최종 수율 약 30%로 저조할 뿐만 아니라 최종 얻어진 생성물의 분리가 용이하지 않다. 또한, 사용하는 시약 가격이 고가이므로 대량 생산 공정에 부적합하다.
그러나, 본 발명의 커플링 반응은 이탈기를 갖는 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물과 이와 반응이 용이한 화학식 2의 벤질아민 화합물을 반응시켜 커플링제 및 이에 따른 특정 용매의 사용 없이도, 종래 30%에 그친 수율을 안정적으로 75∼95% 이상, 바람직하기로 75∼90% 이상의 고수율로 화학식 1의 벤조산아미드 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 최종 생성물 내 벤조산아미드 화합물의 분리 또한 용이하며, 저렴한 시약을 통한 공정이 가능하므로 비용 절감 및 대량 생산 공정에의 실효성이 크다는 이점이 있다.
특히, 상기 반응식 1에서 반응 물질로 사용하는 화학식 2의 벤질아민 화합물은 제조가 어렵고, 원료 자체의 가격이 고가이며, 물질 자체의 안정성이 크게 떨어진다. 이에 화합물의 반응물질로 적용하기 위해서는 상당한 주의가 필요하다. 특히, 상기 화학식 2와 같이 R3 및 R4의 위치가 2,4가 아닌 3,4 또는 2,5인 화합물은 상대적으로 가격이 저렴하고 물질 자체의 안정성이 2,4의 화합물보다는 높다.
또한, 종래 벤질아민 화합물의 제조는 벤즈알데히드 유도체를 유기용매, 즉 에탄올 용매 하에 초산나트륨을 첨가하여 5시간 이상의 장시간 동안 반응시켜 옥심 화합물을 제조하고, 이를 다시 고가의 Pd 촉매를 사용하여 제조하는데, 이러한 방법은 시간, 비용 및 수율 면에서 대량 생산에 적합하다고 볼 수 없다.
이에 본 발명에서는 상기 2,4 위치가 치환된 화합물의 문제점(즉 안정성, 가격, 시간 및 수율)을 해소할 수 있도록 화학식 2의 벤질아민 화합물에 대한 새로운 제조방법을 제시한다.
바람직하기로, 화학식 2의 벤질아민 화합물은 하기 반응식 2에 의거하여 제조가 가능하다:
[반응식 2]
Figure PCTKR2016005914-appb-I000007
(상기 반응식 2에서,R3 및 R4는 상기에서 언급한 바와 같다)
구체적으로, 상기 반응식 2에 따르면, 화학식 2의 벤질아민 화합물은
T1) 염기성 수용액 내에서 화학식 4의 벤즈알데히드 화합물과 하이드록실아민을 반응시켜 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 제조하는 단계; 및
T2) 산성 수용액 내에서 상기 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 환원제로 처리하는 단계;를 거쳐 제조한다.
상기 T1) 단계에서 출발 물질로 사용하는 화학식 4의 벤즈알데히드 화합물은 R3 및 R4를 만족하는 것이면 어느 것이든 사용 가능하며, 일례로 2,4-디히드록시 벤즈알데히드가 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 직접 제조하거나 시판되는 것을 구입하여 사용한다. 이러한 벤즈알데히드 화합물은 물에는 잘 녹지 않으나, 염기 조건하에서 반응이 용이하게 진행이 가능하다.
상기 T1) 단계는 염기 존재 하에 수용액 내에서 반응을 수행한다.
이때 염기는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 탄산수소칼륨으로 이루어지는 군에서 선택된 1종이 가능하며, 바람직하기로 탄산나트륨을 사용한다. 상기 염기의 함량은 출발 물질인 화학식 8의 함량 대비 1:0.01 내지 1:1의 몰비가 되도록 사용한다.
상기 반응은 0 내지 40도, 더욱 바람직하기로 상온에서 수행하며, 바람직하기로 30분 내지 3시간, 바람직하기로 1 내지 2시간 동안 반응을 수행한다. 반응 후 결정이 석출되면 여과를 통해 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 얻을 수 있다.
벤즈알데히드 옥심 화합물의 제조는 종래 유기 용매인 에탄올과 함께 초산 나트륨을 사용하여 5시간 이상의 장시간 동안 반응시키는 것과 비교하여, 시간이 1 내지 2시간으로 크게 단축될뿐만 아니라 반응 수율 또한 95% 이상의 고수율로 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 얻을 수 있다.
다음으로, 상기 T2) 단계는 산 및 환원제 존재 하에 수용액 내에서 반응을 수행한다.
상기 산은 염산, 황산, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 1종이 가능하며, 바람직하기로 염산을 사용한다. 상기 산의 함량은 출발 물질인 화학식 5의 함량 대비 1:1 내지 1:10의 몰비가 되도록 사용한다.
이때 T2) 단계에서 사용하는 환원제는 아연, 바람직하기로 아연 분말이 사용될 수 있으며, 옥심을 아민으로 전환한다.
상기 아연 분말은 가격이 저렴할 뿐만 아니라 구입이 용이하여, 벤질아민 화합물의 대량 생산시 경제적인 비용을 절감할 수 있다. 이때 아연 분말은 시판되는 것을 구입하며, 화학식 5의 화합물 대비 1:1 내지 1:10의 함량으로 사용한다.
상기 반응은 -4 내지 40도에서 수행하며, 바람직하기로 30분 내지 4시간, 더욱 바람직하기로 2 내지 3시간 동안 반응을 수행하며, 고수율로 화학식 2의 벤질아민 화합물을 제조할 수 있다.
상기 T2) 단계는 종래 환원제로 귀금속 촉매인 Pd를 사용하였으며, 이 경우 생산 비용 증가 및 과다한 반응 시간과 같은 문제와, 수율이 50 내지 95%까지 일정하지 못하여 재현성이 떨어지는 문제가 있다. 특히, 특히 대량 생산 공정 시에는 부산물이 많이 생기고 수율이 50% 이하로 감소하거나 온전한 염산염 또는 초산염 형태로의 분리되기 어려운 문제가 있었다.
이에 본 발명에서는 이미 언급한 바와 같이, 환원제로 저가의 아연 분말을 사용하고 비용을 절감할 뿐만 아니라, 반응 시간 또한 크게 단축시키고, 대량 생산 공정에 적용시에도 안정적으로 90 내지 95% 정도의 수율을 확보할 수 있다. 더불어, 수용액 내에서 반응을 진행할 수 있어, 종래 유기 용매를 사용한 방법에 비해 작업 환경이 개선된다.
최종 얻어지는 화학식 2의 벤질아민 화합물은 산 첨가에 의해 염 상태로 제조되며, 세척 후 사용을 하거나, 별도의 정제 없이 단순 여과 후 용매를 제거하여 아민염산염 상태로 반응식 1의 반응 물질로 적용될 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에서 화학식 2의 벤질아민 화합물과 반응하는 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물은 하기 반응식 3에 의거하여 제조가 가능하다:
[반응식 3]
Figure PCTKR2016005914-appb-I000008
(상기 반응식 2에서, R1, R2, R4, R5 및 X는 상기에서 언급한 바와 같다)
상기 반응식 3에 따른, 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 제조는
S1) 산 촉매 하에서 화학식 6의 벤조산 화합물과 화학식 7의 1-아다만타놀을 아다만틸화 반응을 수행하여 화학식 8의 아다만타닐 벤조산 화합물을 제조하는 단계; 및
S2) 염기 촉매 하에서 상기 화학식 8의 아다만타닐 벤조산 화합물과 화학식 9의 알킬 할로포르메이트를 반응시켜 제조한다:
먼저, S1) 단계는 화학식 6의 벤조산 화합물과 화학식 7의 1-아다만타놀을 반응시킨다.
출발물질로 사용하는 화학식 6의 벤조산 화합물은 벤젠 고리에 카르복시산이 치환된 벤조산 유도체로, 구체적인 화합물은 화학식 1의 화합물은 상기에서 언급한 R1 및 R2를 만족하는 화합물이면 어느 것이든 가능하다. 일례로, 상기 화학식 6의 벤조산 화합물은 2,4-디히드록시 벤조산, 2-히드록시-4-메톡시벤조산, 2,4-디메톡시벤조산, 4-히드록시벤조산, 4-메톡시벤조산 일 수 있으며, 직접 제조하거나 시판되는 것을 구입하여 사용한다.
상기 화학식 7의 1-아다만타놀은 직접 제조하거나 시판되는 것을 구입하여 사용이 가능하다.
화학식 6의 벤조산 화합물과 화학식 7의 1-아다만타놀은 화학양론적 당량비를 고려하여 반응할 수 있으며, 이때 반응은 1:1 내지 1:1.2의 몰비로 사용한다. 만약 1-아다만타놀의 몰비가 과량으로 사용되면 원하지 않는 위치에서 반응될 수 있다.
이러한 반응은 산 촉매 존재 하에 용매 내에서 수행한다.
산 촉매는 반응 속도를 높이기 위한 것으로, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 1종이 가능하며, 바람직하기로 트리플루오로아세트산과 황산을 혼합하여 사용한다.
이때 사용하는 용매는 디클로로메탄을 사용한다.
사용하는 용매의 함량은 반응을 충분히 진행시킬 수 있는 정도면 그 함량을 한정하지 않으나, 용매 사용에 따른 비용 저감 등을 위해 최적의 범위 내에서 사용하고, 바람직하기로 반응물:용매를 1:1 내지 1:50, 바람직하기로 1:1 내지 1:30의 부피비로 사용한다. 이때 반응물은 벤조산 화합물과 1-아다만타놀을 합한 것을 의미한다.
상기 반응 온도 및 반응 시간은 반응이 충분히 일어나고 높은 수율로 화합물의 제조가 가능한 것과, 출발물질에서부터 최종 벤조산아미드 화합물을 제조하기까지 걸리는 시간을 단축할 수 있도록 조절한다.
구체적으로, S1) 단계의 반응은 용매의 환류 온도 내에서 수행하며, 바람직하기로 30분 내지 2시간, 더욱 바람직하기로 1 내지 1.5시간 동안 반응을 수행한다. 이때 반응 온도가 낮을 경우 반응 속도가 느려지며, 너무 높을 경우 분해가 일어날 우려가 있다. 또한, 상기 반응 시간은 반응식 2의 반응이 충분히 일어날 수 있는 시간으로, 상기 시간을 초과할 경우 전체적인 벤조산아미드 화합물의 제조에 걸리는 총 공정 시간이 연장될 우려가 있으므로, 상기 시간 내에서 수행한다.
특히, 상기 S1) 단계의 경우 종래 방법에서는 과량의 유기 용매와 함께 과량의 황산 및 아세트산의 존재 하에 5시간 이상의 장시간 동안 반응을 수행하며, 이러한 장시간 동안의 반응에도 수율이 낮다는 문제가 있다
그러나, 본 발명에서는 유기 용매의 함량을 1/2 이하로 줄이고, 산(예, 아세트산)의 함량을 1/8 이하로 줄이더라도 반응의 진행이 가능하고, 반응 소요 시간 최대 2시간으로, 기존 시간 대비 크게 절감시키는 이점이 있다. 이러한 사용 용매의 함량 및 공정 시간 절감은 공정 전체의 생산성을 높이고 공정 비용 또한 낮추는 이점이 있다. 특히, 수율 면에서도 약 90% 이상을 얻을 수 있어, 반응 효율 면에서도 월등이 우수한 이점을 확보한다.
다음으로, S2) 단계는 화학식 8의 아다만타닐 벤조산 화합물과 화학식 9의 알킬 할로포르메이트를 반응을 수행하여 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물을 제조한다.
화학식 9의 알킬 할로포르메이트는 이탈기로 사용되며, 화학식 8의 아다만타닐 벤조산 화합물과 화학식 2의 벤질아민 화합물의 반응이 직접 일어나지 않기 때문에, 반응 활성화를 위해 화학식 8의 아다만타닐 벤조산 화합물을 반응성이 우수한 무수물로 전환한다.
상기 무수물은 혼성 무수물(mixed anhydride) 형태로서, 상기 화학식 2의 벤질아민 화합물과 쉽게 반응이 진행되는 이점이 있다.
무수물 제조를 위한 알킬 할로포르메이트는 상기에서 언급한 R5 및 X를 만족하는 화합물이면 어느 것이든 가능하고, 바람직하기로는 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트일 수 있으며, 이는 직접 제조하거나 시판되는 것을 구입하여 사용한다.
화학식 8의 아다만타닐 벤조산 유도체와 알킬 할로포르메이트는 화학양론적 당량비를 고려하여 제조가 가능하며, 1:1 내지 1:1.2의 몰비로 사용한다. 만약 알킬 할로포르메이트의 몰비가 과량으로 사용되면 원하지 않는 위치에서 반응될 수 있다.
이러한 반응은 염기 촉매 하에서 용매 내에서 수행한다.
사용 가능한 염기 촉매는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필아민, N-메틸몰포린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 바람직하기로는 트리에틸아민을 사용한다.
이때 사용하는 용매는 바람직하기로 디클로로메탄을 사용한다.
상기 반응은 저온, 바람직하기로 -4 내지 0도에서 수행하며, 바람직하기로 10분 내지 2시간 동안 반응을 수행한다.
전술한 바의 단계는 하기 반응식 6에 정리하였다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2016005914-appb-I000009
(상기 반응식 4에서, R1 내지 R5 및 X는 상기에서 언급한 바와 같다)
상기 반응식 4에 의거한 본 발명에 따른 화학식 1의 벤조산아미드의 제조방법은 화학식 2의 벤질아민 화합물과 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 반응에 필요한 공정 조건과 함께, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 새로운 제조 조건을 제시함으로써 대량 생산에 적합한 방법이다.
먼저, 화학식 2의 벤질아민 화합물의 새로운 제조 공정에 따른 이점은 하기와 같다.
우선, 화학식 4의 화합물 제조가 수용액 내에서 진행되고, 반응 시간 또한 최대 2시간 이내로 짧으며 95% 이상의 고수율로 제조가 가능하다. 이러한 방법은 종래 유기용매 내에서 5시간 이상의 반응하더라도 낮은 수율로 생성되는 방법 대비 개선된 방법임을 알 수 있다.
그리고, 화학식 2의 화합물의 제조시 가격이 저렴한 아연 분말을 사용하여 최대 3시간 이내의 반응 후 최대 95% 정도의 고수율로 제조가 가능하다. 이러한 방법은 종래 고가의 환원제인 Pd를 사용하더라도 장시간 동안의 반응 요구시간과 함께 50∼95%의 불안정한 수율 문제를 해소할 수 있다.
그 결과, 화학식 2의 벤질아민 화합물의 제조방법은 종래 공정 대비 공정 시간 및 공정 코스트 등 공정 효율이 매우 개선된 것임을 알 수 있다.
또한, 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 제조와 관련하여, 출발물질인 화학식 6의 화합물을 이용한 화학식 8의 화합물은 제조시 소요되는 용매 및 산의 함량을 크게 줄이고 공정 시간을 최대 2시간으로 단축시키더라도 90% 수준의 수율을 확보할 수 있다.
더불어, 화학식 3의 화합물의 형태를 거침으로서 화학식 1의 제조반응이 쉽게 진행될 수 있으며, 75% 이상의 고수율로 화학식 1의 벤조산아미드 화합물의 제조가 가능하며, 반응 이후 목적 화합물의 분리 또한 저렴한 시약으로 용이하게 분리가 가능하다. 이러한 방법은 고가의 촉매 및 시약을 사용하고, 30% 수준의 낮은 수율로 제조되며, 목적 화합물의 분리가 어려운 문제를 안고 있는 종래 방법과 비교하여 볼 때 매우 개선된 방법임을 알 수 있다.
결과적으로, 상기 반응식 4에서 제시한 바의 본 발명의 화학식 1의 벤조산아미드 유도체의 제조는 단시간 내 고수율로 목적하는 화합물의 제조가 가능하고, 각 단계에서 사용하는 시약을 저렴한 시약으로 대체할 수 있을 뿐만 아니라 그 사용량 또한 절감할 수 있다. 더불어, 높은 재현성 및 반응 안정성으로 인해 목적 화합물의 생산이 가능하다는 이점이 있다.
따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 화학식 1의 벤조산아미드 유도체의 대량 생산 공정에 바람직하게 적용이 가능하다.
이러한 방법으로 제조된 화학식 1의 벤조산아미드 화합물은 미백 효과를 가져 화장료 조성물에 이용 가능하고, 이외에 다른 분야에도 적용 가능하다.
일례로, 피부 미백 효과를 가지므로 피부외용제, 특히 미백용 화장품의 구성 성분으로서 유용하다. 상기 피부 외용제에 포함되는 최종 생성물은 화합물, 이의 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭(pro-drug), 이의 수화물 및 이의 용매화물 중 어느 하나 이상의 형태로 활용될 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위한 실시예를 기재한다. 하기 실시예는 본 발명의 효과에 관한 일 실시예들에 해당할 뿐, 본 발명의 권리 범위 및 효과가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 2,4-디히드록시 벤질아민의 제조
[반응식 5]
Figure PCTKR2016005914-appb-I000010
2,4-다이히드록시벤즈알데히드(50g)와 물(600mL)을 혼합하고 교반하면서 하이드록실아민염산염(32.7g)을 적가하였다. 이 혼합물에 0.23M 탄산나트륨 수용액(200mL)을 천천히 적가하며 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 출발물질이 모두 없어진 후 반응용액상에 생성된 고체를 여과하고 물로 씻어서 2,4-디히드록시 벤즈알데히드 옥심(54g, 수율 97%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 10.9(brs, 1H), 10.05(brs, 1H), 9.76(brs, 1H), 8.19(s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.30(s, 1H), 6.28(s, 1H)
새로운 플라스크에 상기 제조된 2,4-다이히드록시벤즈알데하이드 옥심(5.5g)을 넣고 6M 염산용액(48ml)을 가한 후 빙냉 하에서 교반하면서 아연분말(9.42g)을 서서히 적가하였다. 처음에는 소량씩 가하며 반응용기 내부의 온도가 40도 이하를 유지하도록 교반하였다. 아연을 모두 가한 후 상온에서 2시간 교반하며 출발물질이 사라짐을 확인한 후 과량의 아연은 여과하여 제거하고 여액을 감압 농축하여 물을 제거하여 2,4-다이히드록시벤질아민을 염산염 상태로 얻었다.
제조된 2,4-디히드록시 벤질아민(5.5g, 수율 90%)은 고체 상태의 염산염 형태로 얻어지고, 별도의 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
실시예 1: 5 - 아다만탄 -1-일-N-(2,4-디히드록시 벤질 )-2,4- 디메톡시 -벤조산아미드의 제조
하기 반응에 의거하여 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2016005914-appb-I000011
(1) 5-아다만탄-1-일-2,4-디메톡시벤조산의 제조
2,4-디메톡시벤조산(10g)과 1-아다만타놀(9.2g)을 디클로로메탄 (120mL)에 녹이고 교반하면서 트리플루오로 아세트산(4mL)과 진한 황산(6.7mL)을 적가한 후 2시간 동안 환류하였다. 교반한 혼합 용액을 감압하여 증류하고 잔여물을 에탄올(100mL)와 물(100mL)에 녹인 후 교반하며 50% 수산화칼륨용액을 이용하여 용액의 pH가 6이 되도록 하였다. 생성된 고체를 여과하고 이 고체에 에탄올(30mL)와 1N 염산용액(120mL)을 넣고 1시간 동안 교반하여 생성된 고체를 여과하여 5-아다만탄-1-일-2,4-디메톡시벤조산(17g,수율 97%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.07(brs, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.63(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 1.99(s, 9H), 1.71(s, 6H).
(2) 5- 아다만탄 -1-일-2,4- 디메톡시벤조산 무수염의 제조
상기 (1)에서 제조한 5-아다만탄-1-일-2,4-디메톡시벤조산(9.1 g)을 혼성 무수물 형태로 공정하기 위하여 디클로로메탄(50mL)에 녹이고 빙냉하에서 트리에틸아민(4.8ml)을 가한 후 에틸클로로포메이트 (3.3mL)를 적가하고 30분간 교반하였다. 추후 사용할 때 생성된 아민염산염은 여과하여 제거한 후 용액만 사용하였다.
(3) 5- 아다만탄 -1-일-N(2,4-디히드록시 벤질 )-2,4- 디메톡시 -벤조산아미드의 제조
상기 제조예 1에서 제조한 2,4-디히드록시 벤질아민 염산염을 N,N'-디메틸포름아미드(50ml)에 녹인 후 트리에틸아민(4.8ml)을 가하여 5분간 교반하였다.
이 용액을 교반하면서 상기 (2)에서 얻어진 5-아다만탄-1-일-2,4-디메톡시벤조산 무수물 용액을 적가하였다. 이때 반응용기의 온도는 25도 이하로 유지하고 이후 상온에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 완결 후 디클로로메탄(50mL)를 가하여 희석하고 물(100ml)로 추출하였다. 다시 유기층은 1N의 염산수용액과 포화탄산수소나트륨용액 그리고 과량의 소금물로 씻고 유기층을 모아 활성백토 및 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용액 혼합물을 여과하고 감압 농축한 뒤 디클로로메탄과 헥산을 이용하여 재결정함으로써 흰색 고체상의 목적화합물인 5-아다만탄-1-일-N(2,4-디히드록시 벤질)-2,4-디메톡시-벤조산아미드(9.45g, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.67(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.51(m,1H), 7.78 (m, 1H), 6.92(d, 1H, J=8.1Hz), 6.66(s, 1H), 6.27(s, 1H), 6.16(d, 1H, J=8.1Hz), 4.30(d, 2H, J=5.4Hz), 3.93(s,3H), 3.88(s,3H), 1.98(s, 9H), 1.71(s, 6H).
비교예 1: 5 - 아다만탄 -1-일-N(2,4-디히드록시 벤질 )-2,4- 디메톡시 -벤조산아미드의 제조
대한민국 특허공개 제2013-00159954호에 기재된 바의 방법으로, 실시예 1과 동일한 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2: 5 - 아다만탄 -1-일-N-(2,4- 디히드록시벤질 )-2,4-디히드록시-벤조산아미드의 제조
출발물질로 2,4-디메톡시벤조산 대신 2,4-디히드록시벤조산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 상기 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 7]
Figure PCTKR2016005914-appb-I000012
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.41(s, 1H), 9.91(s,1H), 9.40(s,1H), 9.09(s,1H), 8.83 (m, 1H), 7.47 (s,1H), 6.89(d, 1H, J=8.1Hz), 6.26(s, 2H), 6.16(d, 1H, J=8.1Hz), 4.29(m, 2H), 2.02(s, 9H), 1.70(s, 6H).
실시예 3: 5 - 아다만탄 -1-일-N-(2,4- 디히드록시벤질 )-2-히드록시-4- 메톡시 -벤조산아미드의 제조
출발물질로 2,4-디메톡시벤조산 대신 2-히드록시-4-메톡시벤조산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 상기 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 8]
Figure PCTKR2016005914-appb-I000013
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.73(s, 1H), 9.40(s,1H), 9.11(s,1H), 8.95 (m,1H), 7.52 (s,1H), 6.90(d, 1H,J=8.4Hz), 6.43(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.17(d, 1H, J=8.4Hz), 4.31(d, 2H, J=5.4Hz), 3.79(s,3H), 2.00(s,9H), 1.71(s, 6H).
실험예 1: 반응 시간 및 수율 비교
상기 실시예 1 및 비교예 1에 화합물의 제조에 필요한 반응 시간 및 수율을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 이때 반응 시간은 후 처리 등의 시간을 제외하고, 반응에 필요한 시간만을 계산하였다.
비교예 1 실시예 1
총 반응시간(hr) 24시간 4.5시간
수율(%) 45% 75%
상기 표 1의 비교예 1과 실시예 1의 결과를 보면, 동일 화합물 제조에 요구되는 시간이 실시예 1의 경우 크게 감소하였고, 수율면에서도 크게 증가함을 알 수 있다.
이러한 결과를 통해, 본 발명에서 제시하는 벤조산아미드의 제조방법은 전체 공정 시간을 단축시킴과 동시에 고수율의 화합물 제조를 가능케 하여, 대량 생산 공정에 바람직하게 적용 가능함을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 반응식 1로 표시되며,
    염기 촉매 하에서 화학식 2의 벤질아민 화합물과 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물의 아마이드 커플링 반응을 수행하는 단계;를 포함하는 화학식 1로 표시되는 벤조산아미드 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2016005914-appb-I000014
    (상기 반응식 1에서,
    R1 내지 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, C1 내지 C5의 알콕시기, C3 내지 C6의 사이클로알콕시기, C6 내지 C20의 아릴옥시기, 또는 C1 내지 C5의 할로알콕시기이고
    R5는 C1 내지 C6의 알킬기이다)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 메톡시기이고, R3 및 R4는 히드록시기인 것을 특징으로 하는 벤조산아미드 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 염기 촉매는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필아민, N-메틸몰포린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 벤조산아미드 유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 벤질아민 화합물은 고형의 염산염 형태로 사용하는 것을 특징으로 하는 벤조산아미드 유도체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물은 혼합 무수물(mixed anhydride) 형태인 것을 특징으로 하는 벤조산아미드 유도체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 아마이드 커플링 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 클로로벤젠, 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종의 용매 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 벤조산아미드 유도체의 제조방법.
  7. 하기 반응식 2로 표시되며,
    T1) 염기성 수용액 내에서 화학식 4의 벤즈알데히드 화합물과 하이드록실아민을 반응시켜 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 제조하는 단계; 및
    T2) 산성 수용액 내에서 상기 화학식 5의 벤즈알데히드 옥심 화합물을 환원제로 처리하는 단계;를 포함하여 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 2로 표시되는 벤질아민 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure PCTKR2016005914-appb-I000015
    (상기 반응식 2에서, R3 및 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, C1 내지 C5의 알콕시기, C3 내지 C6의 사이클로알콕시기, C6 내지 C20의 아릴옥시기, 또는 C1 내지 C5의 할로알콕시기이다)
  8. 제7항에 있어서,
    상기 T1) 단계의 염기성 수용액은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 1종의 염기를 포함하는 수용액인 것을 특징으로 하는 벤질아민 화합물의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 T2) 단계의 환원제는 아연인 것을 특징으로 하는 벤질아민 화합물의 제조방법.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 T2) 단계의 산성 수용액은 염산을 포함하는 수용액인 것을 특징으로 하는 벤질아민 화합물의 제조방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 제조된 화학식 2의 벤질아민 화합물과, 화학식 3의 아다만타닐 벤조무수물을 염기 촉매 하에서 아마이드 커플링 반응을 수행하는 단계;를 포함하는 화학식 1로 표시되는 벤조산아미드 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2016005914-appb-I000016
    (상기 반응식 1에서,
    R1 내지 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, C1 내지 C5의 알콕시기, C3 내지 C6의 사이클로알콕시기, C6 내지 C20의 아릴옥시기, 또는 C1 내지 C5의 할로알콕시기이고
    R5는 C1 내지 C6의 알킬기이다)
PCT/KR2016/005914 2015-06-30 2016-06-03 벤조산아미드 화합물의 제조 방법 WO2017003107A1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017565960A JP6695908B2 (ja) 2015-06-30 2016-06-03 ベンズアミド化合物の製造方法
EP16818140.2A EP3318550B1 (en) 2015-06-30 2016-06-03 Method for preparing a benzoic acid amide compound
US15/736,406 US10723693B2 (en) 2015-06-30 2016-06-03 Method for preparing benzoic acid amide compound
CN201680038015.4A CN108137485B (zh) 2015-06-30 2016-06-03 苯甲酸酰胺化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2015-0092704 2015-06-30
KR20150092704 2015-06-30
KR10-2016-0067409 2016-05-31
KR1020160067409A KR102622104B1 (ko) 2015-06-30 2016-05-31 벤조산아미드 화합물의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017003107A1 true WO2017003107A1 (ko) 2017-01-05

Family

ID=57608531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2016/005914 WO2017003107A1 (ko) 2015-06-30 2016-06-03 벤조산아미드 화합물의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2017003107A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070046577A (ko) * 2005-10-31 2007-05-03 (주)아모레퍼시픽 젠티식산 유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는미백화장료 조성물
KR20130004616A (ko) * 2011-06-30 2013-01-14 (주)아모레퍼시픽 신규한 코지산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물
KR20130015954A (ko) * 2011-08-05 2013-02-14 (주)아모레퍼시픽 신규 벤조산아미드 화합물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070046577A (ko) * 2005-10-31 2007-05-03 (주)아모레퍼시픽 젠티식산 유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는미백화장료 조성물
KR20130004616A (ko) * 2011-06-30 2013-01-14 (주)아모레퍼시픽 신규한 코지산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물
KR20130015954A (ko) * 2011-08-05 2013-02-14 (주)아모레퍼시픽 신규 벤조산아미드 화합물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAEK, HEUNG SOO: "Adamantyl N-benzylbenz Amide: New Series of Depigmentation Agents with Tyrosinase Inhibitory Activity", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 22, 2012, pages 2110 - 2113, XP028459466 *
CHAPSAL, BRUNO D.: "Catalytic Asymmetric Transformations with Fine-tunable Biphenol-based Monodentate Ligands", TETRAHEDRON : ASYMMETRY, vol. 17, 2006, pages 642 - 657, XP055129191 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011071314A2 (en) Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms
US5366992A (en) Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity
WO2011004980A2 (ko) 트리사이클릭 유도체의 제조방법
WO2017119666A1 (ko) 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법
WO2017126847A1 (ko) 3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체
WO2013183800A1 (ko) 결정형 ｔ-부틸 2-[（4Ｒ，6Ｓ）-6-포밀-2，2-디메틸-1，3-디옥산-4-일]아세테이트 및 이의 제조 방법
WO2020242235A1 (ko) 캐스파제 저해제 프로드럭의 주사용 조성물
WO2017003107A1 (ko) 벤조산아미드 화합물의 제조 방법
CA2127945C (en) Process of producing 2-cyano-4-oxo-4h-benzopyran compounds
WO2012153950A2 (ko) ｔ-부틸 2-((4Ｒ,6Ｓ)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법
WO2014010990A1 (en) Novel pyridine derivatives and method for preparation of intermediate compound for producing sulfonylurea herbicides using the same
WO2020040617A1 (ko) 가도부트롤의 제조방법
WO2021045585A1 (ko) 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법 및 그를 위한 중간체
KR102622104B1 (ko) 벤조산아미드 화합물의 제조 방법
WO2012148246A2 (en) A preparation method of sitagliptin
WO2016159666A2 (ko) 결정형 및 이의 제조방법
WO2011105649A1 (ko) 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법
WO2017090991A1 (ko) 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법
EP3941911A1 (en) Method for the synthesis of 2,5-furandicarboxylic acid
WO2015053576A1 (en) Method for preparation of 3-alkylthio-2-bromopyridine
WO2023249414A1 (ko) 벤조아민 유도체의 제조방법
WO2009139593A2 (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의 제조방법
WO2014175563A1 (en) Novel method of preparing 4-(4-aminophenyl)-3-morpholinone
WO2024058311A1 (ko) 엑토인의 제조방법
WO2014098410A1 (ko) 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16818140

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15736406

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017565960

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2016818140

Country of ref document: EP