WO2020242235A1 - 캐스파제 저해제 프로드럭의 주사용 조성물 - Google Patents

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WO2020242235A1
WO2020242235A1 PCT/KR2020/006954 KR2020006954W WO2020242235A1 WO 2020242235 A1 WO2020242235 A1 WO 2020242235A1 KR 2020006954 W KR2020006954 W KR 2020006954W WO 2020242235 A1 WO2020242235 A1 WO 2020242235A1
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dihydroisoxazole
isopropyl
oxotetrahydrofuran
fluoromethyl
isoquinolin
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PCT/KR2020/006954
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김성원
김복태
최세현
백재욱
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주식회사 엘지화학
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for injection of a caspase inhibitor prodrug, and more particularly, a prodrug of a caspase inhibitor as an active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, and It relates to a pharmaceutical composition for injection comprising a biocompatible polymer.
  • Caspase is a type of enzyme, cysteine protease that exists as an ⁇ 2 ⁇ 2 tetramer, and caspase inhibitors interfere with the activity of these caspases, thereby causing inflammation or cell death caused by caspase action. It is a compound that can control (apoptosis).
  • Diseases that can eliminate or alleviate symptoms by administering these compounds include osteoarthritis, rheumatoid arthritis, degenerative arthritis, destructive bone disorder, liver disease caused by hepatitis virus, acute hepatitis, liver cirrhosis, brain damage caused by hepatitis virus, human Sudden liver failure, sepsis, organ transplant rejection, ischemic heart disease, dementia, stroke, brain damage due to AIDS, diabetes, and stomach ulcers.
  • isoxazoline derivatives have been filed as Korean Patent Application Nos. 10-2004-0066726, 10-2006-0013107 and 10-2008-0025123.
  • a prodrug of a caspase inhibitor based on an isoxazoline derivative has been disclosed in International Publication No. WO 2007/015931 (applicant: Vertex Pharmaceuticals Incorporated, USA).
  • nivocasan of the following formula (2) (Nivocasan; (R)-N-((2S,3S)-2-(fluoromethyl)-2-hydroxy-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)- 5-Isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide) is attracting attention as an effective caspase inhibitor.
  • nivoca acid as a sustained-release formulation as a polymeric microsphere formulation
  • a large amount of the drug is lost during the manufacturing process, resulting in low encapsulation efficiency, and there is a limit to the duration of drug release in vitro.
  • composition for injection that can significantly improve the encapsulation efficiency and greatly increase the release period of the drug when preparing a sustained-release formulation of a caspase inhibitor.
  • R 1 represents alkyl, cycloalkyl, aryl or -C(O)R 2 ,
  • R 2 represents alkyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, or heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S,
  • alkyl, cycloalkyl, arylalkyl and heteroaryl are optionally substituted, and the substituents are alkyl, cycloalkyl, hydroxy, halo, haloalkyl, acyl, amino, alkoxy, carboalkoxy, carboxy, carboxyamino, cyano, nitro, At least one selected from thiol, aryloxy, sulfoxy and guanido groups.
  • the compound of Formula 1 may form a pharmaceutically acceptable salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like; Organic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, and the like; Acid addition salts formed by sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like are included.
  • carboxylic acid salts include, for example, alkali metal or alkaline earth metal salts formed of lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, and the like; Amino acid salts such as lysine, arginine, and guanidine; Organic salts such as dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, diethanolamine, choline, triethylamine, and the like.
  • the compound of Formula 1 can be converted into a salt thereof by a conventional method.
  • the compound of Formula 1 may have an asymmetric carbon center and an asymmetric axis or an asymmetric plane, so it can exist as an E or Z isomer, R or S isomer, racemate, diastereomer mixture, and individual diastereomers. And all of these isomers and mixtures are included in the scope of the present invention.
  • the compound of Formula 1 is used in the sense of including all of the compound of Formula 1, pharmaceutically acceptable salts and isomers thereof.
  • halogen or halo denotes fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I).
  • alkyl is a straight or branched hydrocarbon, which may contain single bonds, double bonds or triple bonds, with C 1 -C 10 alkyl being preferred.
  • the alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, acetylene, vinyl, trifluoromethyl, and the like.
  • cycloalkyl is a partially or wholly saturated mono or fused cyclic cyclic hydrocarbon, with C 3 -C 10 -cycloalkyl being preferred. Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexynyl, and the like.
  • alkoxy means an alkyloxy having 1 to 10 carbon atoms.
  • aryl refers to an aromatic hydrocarbon, preferably C 5 -C 12 aryl, more preferably C 6 -C 10 aryl.
  • the aryl includes, but is not limited to, phenyl, naphthyl, and the like.
  • heteroaryl includes one or more heteroatoms selected from N, O and S as a reducing agent, and forms a single or fused cyclic ring which may be fused with benzo or C 3 -C 8 cycloalkyl, More preferably, it means a 5 to 10 membered aromatic hydrocarbon.
  • the heteroaryl is pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, oxadiazolyl, isoxadiazolyl, tetrazolyl, triazolyl, indolyl, indazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thia Zolyl, isothiazolyl, furanyl, benzofuranyl, imidazolyl, thiophenyl, benzthiazole, benzimidazole, quinolinyl, indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, 3 ,4-dihydroisoquinolyl, thiazolopyridyl, 2,3-dihydrobenzofuran, 2,3-dihydrothiophene, 2,3-dihydroindole, benzo[1,3]dioxane, chroman , Thiochroman, 1,
  • Arylalkyl, alkylaryl and heteroarylalkyl mean a group formed by bonding of aryl and alkyl or heteroaryl and alkyl as defined above, and include, for example, benzyl, thiophenemethyl, pyrimidinemethyl, etc., but limited thereto. It does not become.
  • R 1 represents C 1-8 alkyl or -C(O)R 2
  • R 2 is C 1-20 alkyl, C 6 -C 10 aryl or C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 7 alkyl.
  • R 1 represents C 1 -C 5 alkyl or -C(O)R 2
  • R 2 is C 1-15 alkyl, C 6 -C 10 aryl or C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 5 alkyl, and the substituent is alkyl or haloalkyl.
  • Representative of the compounds of Formula 1 in the present invention may include the following compounds, but are not limited thereto:
  • the biocompatible polymer is polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), poly(lactide-co-glycolide) (PLGA), polycaprolactone, polyorthoester, and poly One or more selected from the group consisting of phosphazine may be used, but the present invention is not limited thereto.
  • the biocompatible polymer is poly(lactide-co-glycolide).
  • Poly(lactide-co-glycolide) can be polymerized from lactide and glycolide by ring-opening polymerization in the presence of a catalyst.
  • the molar ratio of lactide to glycolide of poly(lactide-co-glycolide) is preferably 90:10 to 10:90, more preferably 90:10 to 40:60, More preferably, it is 85:15 to 50:50.
  • Poly(lactide-co-glycolide) a polymer in which lactic acid and glycolic acid, which are substances in the body, are polymerized, has biocompatibility and biodegradability, and is thus widely used in medical and pharmaceutical fields through controlled release of drugs.
  • the hydrophobicity increases, so that it does not absorb moisture well, so the resistance to hydrolysis increases, and the rate of decomposition in the body is delayed.
  • the pharmaceutical composition for injection is a solvent. It may further include. Examples of the solvent include water (water for injection), physiological saline, or phosphate buffered saline, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition for injection of the present invention may further contain other ingredients such as a dispersing agent, a wetting agent, or a suspending agent, if necessary.
  • Diseases that can be prevented or treated with the pharmaceutical composition for injection according to the present invention may be selected from apoptosis-mediated diseases, inflammatory diseases, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, degenerative arthritis and destructive bone disorders, but are limited thereto. It is not.
  • the pharmaceutical composition for injection according to the present invention may be used for the prevention, treatment or pain reduction of osteoarthritis.
  • the encapsulation efficiency can be greatly improved when preparing the polymeric microspheres, and the release period of the drug can be greatly increased.
  • Nibocaic acid ((R)-N-((2S,3S)-2-(fluoromethyl)-2-hydroxy-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)-5-isopropyl-3-( Isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide; 5.0 g, 12.0 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL) solvent and then acetyl chloride (0.94 mL, 13.2 mmol, 1.1 Equivalent), triethylamine (2.52 mL, 18.0 mmol, 1.5 equivalent) and 4-dimethylaminopyridine (0.15 g, 1.2 mmol, 0.1 equivalent) were added while maintaining 5°C or less.
  • Step A ethyl ( S )-5-fluoro-3-(( R )-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-4-oxopentanoate
  • Nibocaic acid 500 mg, 1.2 mmol was reacted in p-tosylic acid (114 mg, 0.6 mmol), triethoxymethane (20 ml, 120 mmol) and ethanol (20 ml) under reflux conditions for 6 days.
  • the reaction was cooled to room temperature and saturated ammonium chloride solution was added, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated, and purified using MPLC to obtain the title compound (230 mg, 37%).
  • Step B ( S )-4,4-diethoxy-5-fluoro-3-(( R )-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)pentanoic acid
  • Step A methyl ( S )-5-fluoro-3-(( R )-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-4,4-dimethoxypentanoate
  • Nivocaic acid (1 g, 2.4 mmol) was reacted in p-tosylic acid (229 mg, 1.2 mmol), trimethoxymethane (10 ml, 90 mmol) and methanol (20 ml) under reflux conditions for 4 days.
  • the reaction was cooled to room temperature and saturated ammonium chloride solution was added, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated, and purified using MPLC to obtain the title compound (561 mg, 49%).
  • Step B ( S )-5-fluoro-3-(( R )-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-4,4-dimethoxypentanoic acid
  • Microspheres encapsulated with a caspase inhibitor prodrug were prepared with the composition shown in Table 1 below.
  • polyvinyl alcohol polyvinyl alcohol, M.W. 31,000 to 50,000, degree of hydrolysis 87 to 89%) was used, and an emulsion was prepared by membrane emulsification.
  • the prepared emulsion was stirred at room temperature overnight to remove the solvent, washed with sterilized purified water, and then freeze-dried to prepare microspheres.
  • composition of the following Table 2 to prepare a microsphere containing nivoca acid The composition of the following Table 2 to prepare a microsphere containing nivoca acid.
  • polyvinyl alcohol polyvinyl alcohol, M.W. 31,000-50,000, degree of hydrolysis 87-89%
  • an emulsion was prepared by membrane emulsification.
  • the prepared emulsion was stirred at room temperature overnight to remove the solvent, washed with sterilized purified water, and then freeze-dried to prepare microspheres.
  • microspheres prepared in Examples and Comparative Examples were confirmed by the presence of drug precipitation during manufacture, the properties of the freeze-dried microspheres, and whether or not they float in the aqueous phase when redispersed.
  • Precipitation of the drug was confirmed through an optical microscope during manufacture, and the properties of the freeze-dried microspheres were confirmed using scanning electron microscopy. Whether or not the microspheres float in the water was confirmed by redispersing the freeze-dried microspheres in water
  • the amount of the drug encapsulated in the microspheres was determined by dissolving 30 mg of microspheres in 50 mL of acetonitrile, and the supernatant obtained by ultracentrifugation was confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC). The encapsulation efficiency was calculated by measuring the drug encapsulation rate.
  • the microspheres of the examples encapsulating the prodrug showed excellent drug encapsulation efficiency with little precipitation of the drug, whereas in the microspheres of the comparative example encapsulated with nivocaic acid, a large amount of the drug was precipitated during the manufacturing process , The encapsulation efficiency of the drug was also only about half the level compared to the examples.
  • the in vitro dissolution test of the microspheres prepared in Examples 4 and 5 was shaken at a speed of 100 rpm in a 37°C buffer solution (PBS, Phosphate Buffer Saline) to collect and filter the eluate at specific times, followed by high performance liquid chromatography (HPLC). ), the amount of drug released was confirmed. Since the prodrug is converted into a caspase inhibitor, which is a parent drug, by hydrolysis in an aqueous solution, the amount of the released drug was confirmed as the amount of the caspase inhibitor measured by HPLC.
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Abstract

본 발명은 캐스파제(caspase) 저해제 프로드럭(prodrug)의 주사용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 활성성분으로 캐스파제 저해제의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체, 및 생체적합성 고분자를 포함하는 주사용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

캐스파제 저해제 프로드럭의 주사용 조성물
본 발명은 캐스파제(caspase) 저해제 프로드럭(prodrug)의 주사용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 활성성분으로 캐스파제 저해제의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체, 및 생체적합성 고분자를 포함하는 주사용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
캐스파제는 효소의 일종으로서 α2β2 형태의 테트라머(tetramer)로 존재하는 시스테인 프로테아제(cysteine protease)이며, 캐스파제 저해제는 이러한 캐스파제의 활동을 방해함으로써 캐스파제의 작용으로 인하여 유발되는 염증이나 세포사멸(apoptosis)을 조절할 수 있는 화합물이다. 이러한 화합물을 투여하여 증상을 없애거나 완화시킬 수 있는 질병으로는 골 관절염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 파괴성 골 장애, 간염바이러스에 의한 간질환, 급성 간염, 간경화, 간염바이러스에 의한 뇌손상, 인간 돌발성 간부전증, 패혈증, 장기이식 거부반응, 허혈성 심장질환, 치매, 뇌졸중, AIDS로 인한 뇌손상, 당뇨, 위궤양 등이 있다.
캐스파제 저해제로서 공지된 여러 구조의 화합물 중 이소옥사졸린 유도체가 대한민국 특허출원 제10-2004-0066726호, 제10-2006-0013107호 및 제10-2008-0025123호로 출원된 바 있다. 또한, 이소옥사졸린 유도체를 기초로 한 캐스파제 저해제의 프로드럭이 국제공개번호 WO 2007/015931호(출원인: Vertex Pharmaceuticals Incorporated, USA)에 개시된 바 있다.
한편, 하기 화학식 2의 니보카산(Nivocasan; (R)-N-((2S,3S)-2-(플루오로메틸)-2-하이드록시-5-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복사미드)은 효과적인 캐스파제 저해제로서 주목을 받고 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000001
그러나 니보카산을 서방형 방출제제로서 고분자 미립구형 제제로 제조를 할 경우 이의 물리화학적 특성에 따라 제조 공정 중 많은 양이 약물이 손실되어 봉입 효율이 낮고, 시험관 내 약물 방출의 기간에도 한계가 있다.
이에 본 발명은 캐스파제 저해제의 서방형 방출제제를 제조 시 봉입 효율이 크게 개선되고, 약물의 방출 기간도 크게 늘릴 수 있는 주사용 조성물을 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 활성성분으로 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체; 및 생체적합성 고분자를 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000002
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 -C(O)R2을 나타내고,
R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴을 나타내며,
상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 임의로 치환되며, 치환기는 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 아실, 아미노, 알콕시, 카보알콕시, 카복시, 카복시아미노, 시아노, 니트로, 티올, 아릴옥시, 설폭시 및 구아니도기로부터 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에서 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에서 화학식 1의 화합물은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성질체, R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성질체를 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 나타낸다.
용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로서, 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, C1-C10 알킬이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 아세틸렌, 비닐, 트리플루오로메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬"은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-C10-사이클로알킬이 바람직하다. 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥신일 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소를 의미하며, 바람직하게는 C5-C12 아릴, 더 바람직하게는 C6-C10 아릴이다. 예를 들어 상기 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 단일 또는 융합고리환을 이루는 3 내지 12원, 더 바람직하게는 5 내지 10원 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들어 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 3,4-다이하이드로아이소퀴놀릴, 티아졸로피리딜, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 2,3-다이하이드로티오펜, 2,3-다이하이드로인돌, 벤조[1,3]다이옥산, 크로만, 싸이오크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 4H-벤조[1,3]다이옥신, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아릴알킬, 알킬아릴 및 헤테로아릴알킬은 상기에 정의한 아릴과 알킬 또는 헤테로아릴과 알킬이 결합되어 형성한 그룹을 의미하며, 예를 들어 벤질, 티오펜메틸, 피리미딘메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1은 C1-8 알킬 또는 -C(O)R2을 나타내며, R2는 C1-20 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴-C1-C7 알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1은 C1-C5 알킬 또는 -C(O)R2을 나타내고, R2는 C1-15 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴-C1-C5 알킬을 나타내며, 치환기는 알킬 또는 할로알킬이다.
본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물 중 대표적인 것에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 아세테이트;
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 프로피오네이트;
(2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 이소부티레이트;
(2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 피발레이트;
(2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3-메틸부타노에이트;
(2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3,3-디메틸부타노에이트;
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 팔미테이트;
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 벤조에이트;
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트;
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 2-페닐아세테이트;
(5R)-N-((3S)-2-에톡시-2-(플루오로메틸)-5-옥소테트라히드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드; 및
(5R)-N-((3S)-2-(플루오로메틸)-2-메톡시-5-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드.
본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 폴리카프로락톤, 폴리오르토에스테르 및 폴리포스파진으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상인 것이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)이다. 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)는 촉매의 존재하에 개환 중합에 의하여 락타이드 및 글리콜라이드로부터 중합될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰비는 바람직하게는 90:10 내지 10:90, 더 바람직하게는 90:10 내지 40:60, 더 바람직하게는 85:15 내지 50:50이다.
체내 물질인 젖산 및 글리콜산이 중합된 고분자인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)는 생체적합성 및 생분해성을 가지고 있어 약물의 제어방출을 통해 의료 및 제약 분야에서 많이 사용 되고 있다. 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)에서 글리콜라이드의 비율이 많아질수록 친수성이 커져 수분을 잘 흡수하고 가수분해가 촉진되어 체내에서 분해속도가 빨라진다. 반대로, 락타이드의 비율이 많아질수록 소수성이 커져 수분을 잘 흡수하지 않아 가수분해에 대한 저항성이 커지고 체내에서 분해속도가 지연된다. 또한, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)의 평균 분자량의 크기가 클수록 고분자의 체인 길이가 길고 분해되는데 걸리는 시간이 오래걸린다. 이 외에도, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)의 분해속도는 말단기의 종류, 분자구조, 결정성 등의 영향을 받을 수 있다.본 발명의 일 구체예에서, 주사용 약제학적 조성물은 용매를 추가로 포함할 수 있다. 용매의 예로는 물(주사용수), 생리 식염수 또는 인산 완충 식염수가 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 주사용 약제학적 조성물은 그 필요에 따라 분산제, 습윤제 또는 현탁제 등과 같은 다른 성분들을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 질환은 세포사멸-매개 질환, 염증 질환, 골 관절염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염 및 파괴성 골 장애로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명에 따른 주사용 약제학적 조성물은 골 관절염의 예방, 치료 또는 통증 감소를 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에서는 캐스파제 저해제의 프로드럭인 화학식 1의 화합물을 사용하여 주사용 약제학적 조성물을 제공함으로써, 고분자 미립구를 제조할 때 봉입효율이 크게 개선될 수 있고, 약물의 방출 기간도 크게 늘릴 수 있다.
도 1은 실시예 1, 4 및 5에서 제조된 미립구를 주사전자현미경(SEM)으로 촬영한 사진이다.
도 2는 비교예에서 제조된 미립구를 주사전자현미경으로 촬영한 사진이다.
도 3은 실험예 2에서의 in vitro 용출 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 아세테이트 [(2S, 3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl acetate]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000003
니보카산((R)-N-((2S,3S)-2-(플루오로메틸)-2-하이드록시-5-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디하이드로이소옥사졸-5-카르복사미드; 5.0 g, 12.0 mmol)을 디클로로메탄(50 mL) 용매에 녹인 후 아세틸 클로라이드(0.94 mL, 13.2 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(2.52 mL, 18.0 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.15 g, 1.2 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(25 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(25 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제 화합물을 3.0 g(수율: 54%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.05 (dd, 6H)
제조예 2: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 프로피오네이트 [(2S,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl propionate]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000004
니보카산(1.0 g, 2.4 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 프로피오닐 클로라이드(0.23 mL, 2.65 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.5 mL, 3.61 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.03 g, 0.24 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:2 혼합물(EtOAc:hexane=1:2)을 이용해 칼럼분리하여 표제 화합물을 0.25 g(수율: 23%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (dd, 6H)
제조예 3: (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 이소부티레이트 [(2R,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl isobutyrate]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000005
니보카산(1.0 g, 2.4 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 이소부티릴 클로라이드(0.73 g, 2.65 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.5 mL, 3.61 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.03 g, 0.24 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:2 혼합물(EtOAc:hexane=1:2)을 이용해 칼럼분리하여 표제 화합물을 0.06 g(수율: 5%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.26 (dd, 6H), 1.05 (dd, 6H)
제조예 4: (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 피발레이트 [(2R,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl pivalate]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000006
니보카산(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 피발로일 클로라이드(0.17 g, 1.4 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.29 g, 2.4 mmol, 2.0 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제 화합물을 0.1 g(수율: 17%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.27(s, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.05 (dd, 6H)
제조예 5: (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3-메틸부타노에이트 [(2S,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl 3-methylbutanoate]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000007
니보카산(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 이소발레릴 클로라이드(0.17 g, 1.4 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.18 g, 1.8 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.015 g, 0.12 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제 화합물을 0.13 g(수율: 17%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.28(d, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.05 (dd, 12H)
제조예 6: (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3,3-디메틸부타노에이트 [(2S,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl 3,3-dimethylbutanoate]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000008
니보카산(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 t-부틸 아세틸 클로라이드(0.19 g, 1.4 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.18 g, 1.8 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.015 g, 0.12 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류 하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제화합물을 0.14 g(수율: 23%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.27(s, 2H), 1.05 (dd, 15H)
제조예 7: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 팔미테이트 [(2S, 3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl palmitate]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000009
니보카산(1.0 g, 2.4 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 팔미토일 클로라이드(0.73 g, 2.65 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.5 mL, 3.61 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.03 g, 0.24 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2 시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:2 혼합물(EtOAc:hexane=1:2)을 이용해 칼럼분리하여 표제화합물을 0.11 g(수율: 7%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 24H), 1.05 (dd, 6H), 0.88 (t, 3H)
제조예 8: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 벤조에이트 [(2S, 3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl benzoate]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000010
니보카산(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 벤조일 클로라이드(0.17 g, 1.4 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.18 g, 1.8 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.15 g, 1.2 mmol, 1.0 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2 시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제 화합물을 0.14 g(수율: 22%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.63 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 0.97 (dd, 6H)
제조예 9: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 [(2S,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl 4-(trifluoromethyl)benzoate]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000011
니보카산(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 4-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드(0.30 g, 1.4 mmol, 1.1 당량)와 4-디메틸아미노피리딘(0.29 g, 2.4 mmol, 2.0 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제 화합물을 0.1 g(수율: 13%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.82 (dd, 6H)
제조예 10: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 2-페닐아세테이트 [(2S,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl 2-phenylacetate]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000012
니보카산(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 페닐아세틸 클로라이드(0.22 g, 1.4 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.18 g, 1.8 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.015 g, 0.12 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제 화합물을 0.3 g(수율: 51%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.30(m, 3H), 7.09 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.74(s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.05 (dd, 6H)
제조예 11-1: ( S )-4,4-디에톡시-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)펜탄산 [(S)-4,4-diethoxy-5-fluoro-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)pentanoic acid]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000013
(단계 A) 에틸 ( S )-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4-옥소펜타노에이트
Figure PCTKR2020006954-appb-I000014
니보카산(500 mg, 1.2 mmol)을 p-토실산(114 mg, 0.6 mmol), 트리에톡시메탄(20 ml, 120 mmol) 및 에탄올(20 ml)에서 환류 조건하에 6일 동안 반응시켰다. 반응을 상온으로 식히고 포화 암모늄클로라이드 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 농축하고 MPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물(230 mg, 37%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.15 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 ~ 7.64 (m, 3H), 4.75 ~ 4.86 (m, 1H) 4.53 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.02 (d, 1H) 3.97 ~ 3.67 (m, 5H), 3.57 ~ 3.50 (m, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.52 ~ 2.36 (m, 2H), 1.18 ~ 0.97 (m, 15H).
(단계 B) ( S )-4,4-디에톡시-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)펜탄산
Figure PCTKR2020006954-appb-I000015
에틸 (S)-5-플루오로-3-((R)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4-옥소펜타노에이트(230 mg, 0.44 mmol)와 리튬히드록사이드(31.9 mg, 1.33 mmol)를 물(1.12 ml)과 테트라히드로퓨란(THF, 0.28 ml)을 더하여 40℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응물을 상온으로 식히고, 감압농축 한 후, 1 N 소듐히드록사이드를 첨가 하고, 톨루엔을 이용하여 물 층을 씻어주었다. 이어서, 6 N 염산을 첨가해 pH를 3으로 맞춘 후 디클로로메탄을 이용해서 추출하였다. 추출된 유기층을 소듐 설페이트를 이용하여 건조하고 감압여과하여 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 표제 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
제조예 11-2: (5 R )-N-((3S)-2-에톡시-2-(플루오로메틸)-5-옥소테트라히드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드 [(5R)-N-((3S)-2-ethoxy-2-(fluoromethyl)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000016
(S)-4,4-디에톡시-5-플루오로-3-((R)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)펜탄산(200 mg, 0.38 mmol)에 트리플루오로아세트산(0.5 ml)과 디클로로메탄(5 ml)를 0℃에서 첨가 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 2시간 교반 후 감압농축하고 MPLC를 통해 표제 화합물(92 mg, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 ~ 7.64 (m, 3H), 7.38 (d, 1H) 4.94 (q, 1H) 4.66 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.02 (d, 1H) 3.90 ~ 3.67 (m, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.36 (p, 1H), 1.29 ~ 1.19 (m, 4H), 1.06 (t, 6H).
제조예 12-1: ( S )-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4,4-디메톡시펜탄산 [(S)-5-fluoro-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-4,4-dimethoxypentanoic acid)]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000017
(단계 A) 메틸 ( S )-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4,4-디메톡시펜다노에이트
Figure PCTKR2020006954-appb-I000018
니보카산(1 g, 2.4 mmol)을 p-토실산(229 mg, 1.2 mmol), 트리메톡시메탄(10 ml, 90 mmol) 및 메탄올(20 ml)에서 환류 조건하에 4일 동안 반응시켰다. 반응을 상온으로 식히고 포화 암모늄클로라이드 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 농축하고 MPLC 를 이용하여 정제하여 표제 화합물(561 mg, 49 %)을 수득하였다.
(단계 B) ( S )-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4,4-디메톡시펜탄산
Figure PCTKR2020006954-appb-I000019
메틸 (S)-5-플루오로-3-((R)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4,4-디메톡시펜다노에이트(561 mg, 1.18 mmol)와 리튬 히드록사이드(134 mg, 5.59 mmol)를 물(3.42 ml)과 THF(0.85 ml)을 더하여 40℃ 에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응물을 상온으로 식히고, 감압농축 한 후, 1 N 소듐 히드록사이드를 첨가하고, 톨루엔을 이용하여 물 층을 씻어주었다. 6 N 염산을 첨가해 pH를 3으로 맞춘 후 디클로로메탄을 이용해서 추출하였다. 추출된 유기층을 소듐 설페이트를 이용하여 건조하고 감압여과하여 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 표제 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
제조예 12-2: (5 R )-N-((3S)-2-(플루오로메틸)-2-메톡시-5-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드[(5R)-N-((3S)-2-(fluoromethyl)-2-methoxy-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000020
(S)-5-플루오로-3-((R)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4,4-디메톡시펜탄산(441 mg, 0.9 mmol)에 트리플루오로아세트산(0.5 ml)과 디클로로메탄(5 ml)를 0℃에서 첨가 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 2시간 교반 후 감압농축하고 MPLC를 통해 표제 화합물(196 mg, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 ~ 7.64 (m, 3H), 7.40 (d, 1H) 4.91 (q, 1H) 4.66 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.90 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.36 (p, 1H), 1.06 (t, 6H).
실시예 1 내지 6: 프로드럭을 봉입하는 미립구의 제조
다음의 표 1의 조성으로 캐스파제 저해제 프로드럭이 봉입된 미립구를 제조하였다.
캐스파제 저해제 프로드럭과 PLGA(L/G ratio = 50:50, 75:25 또는 85:15, M.W. 38,000~240,000)를 1:5의 중량비로 칭량하고 유기용매 디클로로메탄(dichloromethane)을 PLGA 중량 또는 프로드럭과 PLGA 중량의 10배 넣은 후 교반하여 분산상(disperse phase)를 제조하였다.
연속상은 1% 또는 2% 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, M.W. 31,000~50,000, degree of hydrolysis 87~89%) 150 mL 또는 4,800 mL을 사용하였고, 막유화법(membrane emulsification)으로 에멀젼을 제조하였다.
제조된 에멀젼은 상온에서 하룻밤 교반하며 용매를 제거하였고, 멸균된 정제수로 세척을 반복한 후, 동결건조하여 미립구를 제조하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000021
비교예: 니보카산을 봉입하는 미립구의 제조
다음의 표 2의 조성으로 니보카산이 봉입된 미립구를 제조하였다.
니보카산과 PLGA(L/G ratio = 50:50, M.W. 38,000~54,000)를 1:5의 중량비로 칭량하고 유기용매 디클로로메탄(dichloromethane)을 PLGA 중량의 10배 넣은 후 교반하여 분산상(disperse phase)를 제조하였다.
연속상은 2% 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, M.W. 31,000~50,000, degree of hydrolysis 87~89%) 150 mL을 사용하였고, 막유화법(membrane emulsification)으로 에멀젼을 제조하였다.
제조된 에멀젼은 상온에서 하룻밤 교반하며 용매를 제거하였고, 멸균된 정제수로 세척을 반복한 후, 동결건조하여 미립구를 제조하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000022
실험예 1: 미립구 특성 및 약물 봉입율 분석
실시예 및 비교예에서 제조된 미립구의 특성을 제조 중 약물의 석출 여부 및 동결건조된 미립구의 성상과 재분산 시 수상에서의 부유여부로 확인하였다.
약물의 석출여부는 제조 중 광학현미경을 통해 확인하였고, 동결건조된 미립구의 성상은 주사전자현미경법(scanning electron microscopy)을 이용하여 확인하였다. 미립구의 수상에서의 부유여부는 동결건조된 미립구를 물에 재분산하여 확인하였다
미립구에 봉입된 약물의 양은 30 mg의 미립구를 50 mL의 아세토니트릴에 녹인 후, 초원심분리(ultracentrifugation)한 상층액을 HPLC(high performance liquid chromatography)로 확인하였다. 약물의 봉입율을 측정하여 봉입효율을 계산하였다.
- 봉입율 = (측정된 약물의 무게)/(측정된 미립구(MS)의 무게)*100 (%)
- 봉입효율 = (측정된 약물의 무게)/(넣어준 약물의 무게)*100 (%)
측정된 결과를 정리하여 다음의 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2020006954-appb-I000023
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 프로드럭을 봉입하는 실시예의 미립구들은 약물의 석출이 거의 없이, 뛰어난 약물 봉입 효율을 보인 반면에, 니보카산이 봉입된 비교예의 미립구에서는 약물이 제조 과정중 다량 석출되었고, 약물의 봉입 효율도 실시예에 비하여 대략 절반 정도의 수준에 그쳤다.
실험예 2: 미립구의 in vitro 용출 시험
실시예 4 및 5에서 제조된 미립구의 in vitro 용출시험을 37℃ 완충용액(PBS, Phosphate Buffer Saline)에서 100 rpm의 속도로 shaking 하여 특정 시각마다 용출액을 수집 및 여과한 후 HPLC(high performance liquid chromatography)로 방출된 약물의 양을 확인하였다. 수용액에서 가수분해에 의해 프로드럭이 모체약물(parent drug)인 카스파제 저해제로 전환되기 때문에 HPLC로 측정되는 카스파제 저해제의 양으로 방출된 약물의 양을 확인하였다.

Claims (13)

  1. 활성성분으로 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체; 및 생체적합성 고분자를 포함하는 주사용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020006954-appb-I000024
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 -C(O)R2을 나타내고,
    R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴을 나타내며,
    상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 임의로 치환되며, 치환기는 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 아실, 아미노, 알콕시, 카보알콕시, 카복시, 카복시아미노, 시아노, 니트로, 티올, 아릴옥시, 설폭시 및 구아니도기로부터 선택되는 하나 이상이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C8 알킬 또는 -C(O)R2을 나타내며,
    R2는 C1-C20 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴-C1-C7 알킬인 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C5 알킬 또는 -C(O)R2을 나타내고,
    R2는 C1-C15 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴-C1-C5 알킬을 나타내며,
    치환기는 알킬 또는 할로알킬인 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물:
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 아세테이트;
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 프로피오네이트;
    (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 이소부티레이트;
    (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 피발레이트;
    (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3-메틸부타노에이트;
    (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3,3-디메틸부타노에이트;
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 팔미테이트;
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 벤조에이트;
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트;
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 2-페닐아세테이트;
    (5R)-N-((3S)-2-에톡시-2-(플루오로메틸)-5-옥소테트라히드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드; 및
    (5R)-N-((3S)-2-(플루오로메틸)-2-메톡시-5-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드.
  5. 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리카프로락톤, 폴리오르토에스테르 및 폴리포스파진으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자가 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)인 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰비가 90:10 내지 10:90인 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰비가 90:10 내지 40:60인 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰비가 85:15 내지 50:50인 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 용매를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 용매가 물, 생리 식염수 또는 인산 완충 식염수인 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 세포사멸-매개 질환, 염증 질환, 골 관절염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염 및 파괴성 골 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 골 관절염의 예방, 치료 또는 통증 감소를 위한 것을 특징으로 하는 주사용 약제학적 조성물.
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