HU219455B

HU219455B - N-Izoxazolil-naftilszulfonamid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU219455B
Application number: HU9300491A
Authority: HU
Inventors: John T. Hunt; Natesan Murugesan; Philip D. Stein
Original assignee: E.R. Squibb And Sons Inc.
Priority date: 1992-02-24
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 2001-04-28
Also published as: NO303012B1; GR3024203T3; NO930633D0; CA2089184A1; ATE152713T1; DE69310414T2; NO930633L; JPH069585A; PH30795A; CN1044235C; HUT65762A; DK0558258T3; KR930017881A; TW224462B; IL104748A; NZ245905A; IL104748A0; PL297820A1; CY2045B1; ES2103061T3

Abstract

A találmány az (I) általános képletű, új, N-izoxazolil-naftalinszulfonamid-származékokra és gyógyászatilag elfogadhatósóikra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint avegyületek és a gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Aképletben X és Y egyike nitrogénatom és a másik oxigénatom; Rhalogénatommal vagy hidroxi-, karboxi-, amino-, 1–7 szénatomosalkoxi-, 2–7 szénatomos alkenil-, 1– 7 szénatomos hidroxi-alkil-, (1–7szénatomos alkoxi)-karbonil-, mono- vagy di(1–7 szénatomos alkil)-amino-, mono- vagy di(1–7 szénatomos alkil)-amino-(1–7 szénatomosalkil)-, fenil-(1–7 szénatomos alkil)-amino-, (1– 7 szénatomosalkoxi)-karbonil-(1–7 szénatomos alkil)-amino-, 1–7 szénatomosalkanoil-amino-, fenil-(1– 7 szénatomos alkil)-karbonil-amino-,[di(fenil)-(1–7 szénatomos alkil)]-amino-, (di(fenil)-(1–7 szénatomosalkil)]-karbonil-amino-, karboxi-(1–7 szénatomos alkil)-amino-, 3-fenil-(tio-ureido)-csoporttal vagy adott esetben oxocsoporttalszubsztituált, a nitrogénatomján kapcsolódó, 5–7 tagú, telített, egynitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal adott esetbenszubsztituált naftilcsoport, R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagynitro-, fenil-, 1–7 szénatomos alkil-, fenil-(1–7 szénatomos alkil)-vagy (1– 7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy R4 és R5 együtt–(CH2)4-csoportot képez. Az (I) általános képletű vegyületekendotelinantagonista hatásúak, és többek között magas vérnyomáskezelésére használhatók. ŕ

Description

A találmány az (I) általános képletű N-izoxazolil-naftalinszulfonamid-származékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek és a gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A képletben X és Y egyike nitrogénatom és a másik oxigénatom; R halogénatommal vagy hidroxi-, karboxi-, amino-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkenil-, 1-7 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, monovagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-, monovagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-(l-7 szénatomos alkil)-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil(1-7 szénatomos alkil)-amino-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, [di(fenil)-(l-7 szénatomos alkil)]-amino-, (di(fenil)-(l-7 szénatomos alkil)]-karbonil-amino-, karboxi-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, 3-fenil-(tio-ureido)-csoporttal vagy adott esetben oxocsoporttal szubsztituált, a nitrogénatomján kapcsolódó, 5-7 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal adott esetben szubsztituált naftilcsoport,

R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy nitro-, fenil-, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)- vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport vagy

R⁴ és R⁵ együtt -(CH₂)₄-csoportot képez.

Az (I) általános képletű vegyületek endotelinantagonista hatásúak, és többek között magas vérnyomás kezelésére használhatók.

Izoxazolilszármazékokat, így izoxazolilszulfonamid-származékokat ismertetnek az US 2,888, 455, a 4,415,496 és a 4,661,479 számú szabadalmi leírások, valamint az EP-A 76 072, a 194 548, a 404 525 és a 443 983 leírások.

A fenti meghatározásokban a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet (a halogénatomot egyes képletekben „haló”-ként jelöljük).

Az (I) általános képletű vegyületek sókat képezhetnek, amelyek szintén a találmány körébe tartoznak. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus sók, bár más sók is felhasználhatók a vegyületek tisztításához és izolálásához. Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer és diasztereomer formákban és ezek racém keverékeiben fordulhatnak elő. Valamennyi vegyület a találmány oltalmi körébe tartozik.

Az (I) általános képletű vegyületek az ET-1, az ET-2 és/vagy az ET-3 antagonistái, és mint ilyenek, az endotelintől függő rendellenességek kezelésére használhatók. így alkalmazhatók mint magas vérnyomás elleni szerek. Egy (I) általános képletű vegyületet (vagy ezek keverékét) tartalmazó készítményt beadva, a magas vémyomású emlős (például ember) vérnyomása csökkenthető.

A találmány szerinti vegyületek használhatók továbbá a renális, glomeruláris és mezangiális sejtfúnkciókkal kapcsolatos rendellenességek kezelésére, beleértve a krónikus veseelégtelenséget, glomeruláris sérülést, az időskori másodlagos vesekárosodást, vesezsugorodást (elsősorban a magas vérnyomás okozta vesezsugorodást), vesekárosodást (beleértve a leképező- és kontrasztanyagokkal kapcsolatos vesekárosodást) és hasonlókat. A találmány szerinti vegyületek használhatók továbbá a parakrin és endokrin funkciókkal kapcsolatos rendellenességek kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá az endotoxémia vagy endotoxinsokk kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek hasznosak mint ischaemia elleni szerek is, például szív-, vese- és agyischaemia és hasonlók kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek használhatók még mint aritmia elleni szerek; mint angina elleni szerek; mint fibrilláció elleni szerek; mint asztma elleni szerek; szívizominfarktus kezelésére; perifériás érbetegségek (például Raynaud-féle betegség) kezelésére; mint ateroszklerózis elleni szerek; szívhipertrófia (például hipertrófiás szívizombántalom) kezelésére; pulmonális magas vérnyomás kezelésére; mint adalékok kardioplégiás oldatoknál kardiopulmonális bypassokhoz; mint segédanyagok trombolitikus terápiánál; a központi idegrendszer érbetegségeinek kezelésére; például mint gutaütés elleni szerek, migrén elleni szerek; szubarachnoidális vérzés gyógykezelésére; a központi idegrendszer viselkedési rendellenességeinek a kezelésére; mint hasmenés elleni szerek is; a sejtszaporodás szabályozására és a májtoxicitás és a hirtelen halál kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek elkészíthetők kombinálva az endotelinátalakító enzim (ECE) inhibitoraival, így a foszforamidonnal; a PAF (trombocitákat aktiváló faktor) antagonistáival; az angiotenzin II (Ali) receptorantagonistákkal; renin inhibitorokkal; az angiotenzinátalakító enzim (ACE) inhibitoraival, ilyenek a captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril és ezeknek a vegyületeknek a sói; a neutrális endopeptidáz (NÉP) inhibitoraival; kalciumcsatomablokkolókkal, káliumcsatoma-aktivátorokkal; β-adrenerg szerekkel; aritmia elleni szerekkel; diuretikumokkal, ilyenek például a klór-tiazid, hidroklór-tiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilklór-tiazid, triklórmetiazid, politiazid vagy benzotiazid, valamint az etakrinsav, trikrinafen, klórtalidon, furózemid, muzolimin, bumetanid, triamterén, amilorid és spironolakton és ezeknek a vegyületeknek a sói; trombolitikus szerekkel, így a tPA-ral szöveti plazminogén aktivátor), a rekombináns tPA-ral, sztreptokinázzal, urokinázzal, prourokinázzal és az anizoilezett plazminogén sztreptokináz aktivátor komplexszel (APSAC, Eminase Beecham Laboratories). Ha a gyógyszert mint előre megállapított dózist készítjük el, akkor ezekben a kombinált termékekben a találmány szerinti vegyületeket az alábbiakban ismertetett dózistartományokban alkalmazzuk, és a gyógyszerészetileg hatásos másik szert a szokásos dózistartományban.

A találmány szerinti vegyületek kombinálhatok gombaellenes és immunszupresszív szerekkel, mint az amfotericin B-vel, ciklosporinokkal és hasonlókkal, a

HU 219 455 Β vegyületek glomeruláris kontrakciójának és a szekunder vesekárosodásnak az ellensúlyozására. A találmány szerinti vegyületek használhatók a vérdialízissel kapcsolatban is.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan vagy parenterálisan különböző emlős fajoknak, amelyekről ismert, hogy ilyen betegségeket megkaphatnak, így például embereknek. A hatásos dózis körülbelül 0,1-100 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,2-50 mg/kg és még előnyösebben körülbelül 0,5-25 mg/kg (vagy körülbelül 1-2500 mg, előnyösen körülbelül 5-2000 mg), egyszeri dózisban vagy napi 2-4 dózisra elosztva.

A hatóanyagot tartalmazó készítmény lehet tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió, amelyek körülbelül

5-500 mg/dózisegység (I) általános képletű vegyületet vagy ilyen vegyületek keverékeit tartalmazzák. A készítmény lehet helyi kezelésre alkalmas formában sebkezelésre [0,01-5 tömeg% (I) általános képletű vegyület, napi 1-5 kezelés]. A hatóanyagokat a szokásos módon keverhetjük fiziológiásán elfogadható oldószerekkel vagy hordozóanyagokkal, kötő- és töltőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizátorokkal, ízanyagokkal stb. vagy helyi kezelésre megfelelő hordozókkal, ilyen például a „Plastibase” (ásványolaj polietilénnel gélesítve), ahogy az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatban szokás.

A találmány szerinti vegyületeket használhatjuk helyileg, perifériás érbetegségek kezelésére is. Mint ilyenek krémek vagy kenőcsök alakjában készíthetők el.

Az (I) általános képletű vegyületek elkészíthetők steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában is parenterális beadásra. Ilyenkor körülbelül 0,1-500 mg (I) általános képletű vegyületet keverünk fiziológiásán elfogadható oldószerrel, töltő- és kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizátorral stb., az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerinti egységdózis formában. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben annyi, hogy a jelzett tartományba eső, megfelelő dózist adja.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő.

a) Egy (II) általános képletű szulfonil-halogenidet - a képletben R a fenti jelentésű és hal halogénatom egy (III) általános képletű izoxazol-aminnal - a képletben X, Y, R⁴ és R⁵ a fenti jelentésűek - reagáltatunk.

Azok a kiindulási vegyületek, amelyek reakcióképes csoportot tartalmaznak, a reakció elvégzése előtt védőcsoporttal megvédhetők. A megfelelő védőcsoportok és alkalmazásuk a szakirodalomból ismert. Ilyen védőcsoportok lehetnek például a hidroxicsoportok védésére benzil-, halogén-benzil-oxi-karbonil- vagy tozilcsoport, az aminocsoport védésére például a benziloxi-karbonil-, halogén-benzil-oxi-karbonil-, acetilvagy benzoilcsoport. Ezek a csoportok a reakció befejeződése után a kapott, védett (I) általános képletű vegyületről ismert módszerekkel eltávolíthatók.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R acil-amino-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, megfelelő, (IV) általános képletű, R helyén amino-naftil-csoportot tartalmazó szulfonsavat vízzel és alkálifém-hidroxiddal, például nátriumhidroxiddal kezeljük, és a kapott (V) általános képletű szulfonsavsót, amelyben M+ lítium-, nátrium- vagy káliumion, acilezőszerrel, például ecetsavanhidriddel reagáltatjuk 90-110 °C-on, oldószerként magában az acilezőszerben vagy vízmentes szerves oldószerben, például piridinben. Az így kapott (V) általános képletű szulfonsavsót halogén-szulfonsav-, például klór-szulfonsav-oldattal vagy más klórozószerrel, például foszfor-pentakloriddal vagy szulfinil-kloriddal 0-80 °C-on kezelve (II) általános képletű acilszulfonil-halogenidet állítunk elő, amit (III) általános képletű izoxazol-aminnal reagáltatunk a fentiekben leírt módon.

b) Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R mono- vagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, fenil(1-7 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, [di(fenil)(1-7 szénatomos alkil)]-amino-, [di(fenil)-(l-7 szénatomos alkil)]-karbonil-amino- vagy karboxi-(l-7 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületekből is előállíthatunk alkilezéssel vagy acilezéssel, amelyek képletében R aminocsoporttal szubsztituált naftilcsoport.

A szabad amint (1) ketonnal vagy aldehiddel, például acetonnal; (2) redukálószerrel, például nátriumciano-bór-hidriddel vagy hidrogénnel katalizátor, például palládium/szén jelenlétében és (3) savval, például ecetsavval vagy sósavval szerves oldószerben, például metanolban kezeljük, és így a megfelelő monoaminszármazékot kapjuk (lásd például a 18. és 25. példákat).

A szulfonamidcsoport nitrogénatomja az eljárás során szükséges esetben védendő (lásd például a 38. példát). A megfelelő védőcsoportok a szakirodalomból általánosan ismertek. A védőcsoportot például úgy vihetjük be a kiindulási vegyületbe, hogy a szabad amint a védőcsoportot szolgáltató vegyület halogenidjével bázis, például trietil-amin jelenlétében körülbelül 0 °C-on reagáltatjuk. A megfelelő aminszubsztituens bevitele után a védőcsoportot eltávolítjuk, például szerves oldószerben, így metilén-kloridban körülbelül 0 °C-on savval, így trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel. A szubsztituált amint előállíthatjuk a fentiek szerint előállított, megfelelő acilvegyületből is redukálószerrel, így borimnál végzett kezeléssel.

c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R a nitrogénatomján kapcsolódó, 5-7 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal szubsztituált naftilcsoport, cl) egy (VI) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében melegítés közben ciklizálunk, vagy c2) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R aminocsoporttal szubsztituált naftilcsoport, szerves sav jelenlétében megfelelő diketonnal vagy dialdehiddel reagáltatjuk, majd reduktívan ciklizáljuk.

A cl) változathoz a megfelelő szabad amint szerves oldószerben, például metilén-kloridban körülbelül 20-30 °C-on aldehid- vagy ketonhalogeniddel, például

HU 219 455 Β

4-klór-butanollal kezelve reduktív aminálásnak vetjük alá, és így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben „alk” 4-6 szénatomos alkíléncsoport. A (VI) általános képletű vegyületet bázissal, például cézium-karbonáttal, szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, körülbelül 55-65 °C-on olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R a meghatározott heterogyűrűs csoportot tartalmazza.

d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R 3-feniI-tio-ureido-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R aminocsoporttal szubsztituált naftilcsoport, fenil-izotiocianáttal reagáltatunk.

A reakciót bázis, például trietil-amin és katalizátor, például dimetil-amino-piridin jelenlétében, szerves oldószerben, például acetonban, körülbelül 60-70 °C-on valósíthatjuk meg.

e) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R karboxicsoporttal szubsztituált naftilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, hidrolizálunk.

A hidrolízist például nátrium-hidroxiddal alkoholban, így metanolban, körülbelül 20-30 °C-on valósíthatjuk meg.

f) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R l-hidroxi-l-di(l-3 szénatomos)-alkil-metil-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-Grignard-vegyülettel reagáltatunk.

A megfelelő észtert például metil-magnézium-bromiddal kezeljük szerves oldószerben, például tetrahidrofiiránban, visszafolyatás közben melegítve.

g) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R 2-7 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületből, amelynek képletében R 2-7 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, vizet hasítunk le.

A vízlehasítást savval, például trifluor-ecetsavval szerves oldószerben, például metilén-kloridban visszafolyatás közben való melegítéssel végezhetjük.

h) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R di(l—7 szénatomos alkil)amino-(l-7 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, megfelelő sav és redukálószer jelenlétében di(l—7 szénatomos alkil)-aminnal reagáltatva állíthatjuk elő az (I) általános képletnek megfelelő vegyületből, amelynek képletében R egy megfelelő aldehidcsoporttal szubsztituált naftilcsoport.

Az aldehidet például savval, így ecetsavval, egy diszubsztituált aminnal, például dimetil-aminnal és redukálószerrel, például triacetoxi-bór-hidriddel szerves oldószerben, például tetrahidroíuránban kezeljük.

A kiindulási aldehid a megfelelő alkohol oxidálásával állítható elő szerves oldószerben, például metiléndikloridban, körülbelül 20-30 °C-on oxidálószerrel, például piridinium-klór-kromáttal.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő.

A (I) általános képletű vegyületek sói például alkálifémekkel, így nátriummal, káliummal és lítiummal, alkáliföldfémekkel, így kalciummal és magnéziummal, szerves bázisokkal, így diciklohexil-aminnal, benzatinnal, N-metil-glükaminnal, hidrabaminnal és aminosavakkal, így argininnel és lizinnel képzett sók lehetnek. A sók ismert módszerekkel állíthatók elő.

A találmányt a példákkal szemléltetjük, amelyek a találmány előnyös kiviteli módjai. A példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

1. példa

5-/Dimetil-amino/-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

1,65 g (14,7 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin 5 ml piridinnel készített oldatához 10 ml piridinben oldott 2,07 g (7,67 mmol) danzil-kloridot (5-dimetil-amino-naftalin-l-szulfonil-klorid) csepegtetünk. A reakciókeveréket éjszakán át 60 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és 100 ml vízhez csepegtetjük. A szuszpenziót éjszakán át keveijük, így sárgásbarna, ragacsos anyag képződik. Az anyagról a vizet dekantáljuk, és a ragacsos anyagot 50 ml éterben feloldjuk, majd 50 ml vízzel extraháljuk. Az éteres fázist bepárolva pelyhes, sárga, szilárd anyag marad vissza, amit vákuumban szárítunk, így 1,41 g (55%) terméket kapunk. Ezt a terméket kovasavgéloszlopra visszük, az oldószer 15% etil-acetátot tartalmazó metilén-diklorid. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, így 0,84 g cím szerinti vegyületet kapunk amorf, sárga, szilárd anyag alakjában. Az olvadáspont 126,2-129,8 °C.

2. példa

N-[5-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-lnaftilj-acetamid

A) 5 - Amino-1 -naftalinszulfonsav-nátriumsó g (54 mmol) 5-amino-l-naftalinszulfonsav 130 ml vízzel készített szuszpenziójához 11 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. 5 perc múlva a vizet vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml toluollal mossuk, így 13,0 g (98%) A) vegyületet kapunk.

B) 5-(Acetil-amino)-1 -naftalinszulfonsav-nátriumsó

13,0 g (53,0 mmol) A) vegyülethez 50 ml ecetsavanhidridet adunk, és a szuszpenziót 1,5 órára 100 °C-ra melegítjük fel. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, a terméket vákuumban kiszűrjük, 100 ml etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így

14,8 g (97%) B) vegyületet kapunk, amit vákuum szárítószekrényben 40 °C-on továbbszárítunk.

C) N-[5-/Klórszulfonil/-l-naftil]-acetamid

2,67 g (9,29 mmol) B) vegyület 12 ml klór-kénsavval készített oldatát szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket nagyon lassan 150 ml tört jégbe csepegtetjük, és a szuszpenziót addig keverjük, amíg a jég elolvad, így finom csapadék marad

HU 219 455 Β vissza, amit kiszűrünk és szárítunk. A C) vegyület kitermelése 2,63 g (100%).

D) N-[5-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-1 -naftil]-acetamid

1,21 g (10,8 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin 7 ml piridinnel készített oldatához 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,51 g (5,32 mmol) C) vegyület 13 ml piridinnel készített oldatát. A reakciókeveréket 2 órán át 70 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, a piridin legnagyobb részét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk. Ezt az anyagot 6 n sósavval 3 pH-értékre savanyítjuk, ekkor csapadék válik ki, amit vákuumban kiszűrünk és szárítunk. 0,36 g (19%) cím szerinti vegyületet kapunk, ebből 0,19 g-ot etanol-víz keverékből átkristályosítunk, így 0,12 g barna, kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 216,3-222,0 °C.

3. példa

5-Amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

0,188 g (0,523 mmol) 2. példa szerinti vegyület ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát és 1 ml metanolt éjszakán át 70 °C-on tartjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, és 1 n sósavval pH-értékre savanyítjuk, így csapadék válik ki, amit kiszűrünk és vákuumban szárítunk. 0,14 g (84%) terméket kapunk, ezt etanol-víz keverékből átkristályosítjuk, így sötét narancsszínű kristályokat kapunk, a kitermelés 0,084 g (51%). A termék olvadáspontja 121,5-127,0 °C.

4. példa

N-[6-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-lnaftilj-acetamid

A) 5-Amino-2-naftalinszulfonsav-nátriumsó g (0,11 mól) 5-amino-2-naftalinszulfonsav 300 ml vízzel készített szuszpenziójához 23 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 5 percig keverjük, a vizet vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml toluollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így

27,9 g (100%) A) vegyületet kapunk.

B) 5-Acetil-amino-2-naftalinszulfonsav-nátriumsó

14,6 g (59,6 mmol) A) vegyületet 80 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 3 órán át 100 °C-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban szüljük, és a szilárd terméket etanollal mossuk. A szilárd anyagot 5 percig 100 ml etanolban keverjük, majd újra megszüljük és szárítjuk, így 15,7 g (92%) B) vegyületet kapunk.

C) 5-Acetil-amino-2-naftalinszulfonil-klorid

7,00 g (24,4 mmol) B) szerinti vegyületet és 10,1 g (48,7 mmol) foszfor-pentakloridot nagy mozsárban összeőrlünk, így sűrű, barna, habzó folyadékot kapunk. Az elegyet hagyjuk állni 15 percig, majd 400 g tört jéggel összeőröljük. Miután a jég elolvadt, a kapott finom porszerű csapadékot vákuumban szűrjük, és Soxhletextrahálóban etil-acetáttal 3 órán át extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot bepárolva 6,39 g (92%) C) vegyületet kapunk.

D) N-[6-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil] -1 -naftil]-acetamid

1,74 g (15,5 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin 8 ml piridinnel készített oldatához keverés közben egyszerre 4,02 g (14,2 mmol) C) vegyületet adunk. A reakciókeverék barna színű lesz, ezt éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 75 °C-on 1 órán át keveijük. A reakciókeverék pH-értékét 6 n sósavval 3-ra beállítjuk, ekkor a termék kicsapódik, ezt vákuumban kiszűijük. Nyers formában 2,36 g (47%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket etanol-kloroform keverékből átkristályosítjuk, így rózsaszín por alakjában 0,263 g (5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 210,5-212,0 °C.

Elemi összetétel a C₁₇H₁₇N3O₄Sx0,31 H₂O képletre: számított: C 55,95, H 4,87, N 11,51, S 8,78%; talált: 55,95, 4,68, 11,41, 8,71%.

5. példa

5-Amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2-naftalinszulfonamid

1,36 g (3,78 mmol) 4. példa szerinti vegyület 4,5 ml 5 n nátrium-hidroxiddal, 1,5 ml vízzel és 1 ml metanollal készített oldatát éjszakán át 60 °C-on keveijük. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel 40 ml-re hígítjuk, és 6 n sósavval 3 pH-értékre savanyítjuk. így barna csapadékot kapunk, amit keverve a szilárd anyag por alakú lesz, ezt vákuumban kiszűijük és szárítjuk. A terméket toluolból átkristályosítva 0,113 g (9%) tiszta 5. példa szerinti anyagot kapunk mint sárga port, olvadáspontja 152,5-153,8 °C.

Elemi összetétel a Ci₅Hi₅N₃O₃S képletre: számított: C 56,77, H 4,76 N 13,24 S 10,10%; talált: 56,93 4,75 13,12 10,18%.

6. példa

N-[4-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-lnaftil]-acetamid

A) 4-Acetil-amino-1 -naftalinszulfonil-klorid

3,00 g (10,4 mmol) 4-acetil-amino-l-naftalinszulfonsav-nátriumsót 3,80 g (18,2 mmol) foszfor-pentakloriddal nagy mozsárban összetörünk, így habzó pasztát kapunk, ami hamarosan megszárad. A terméket 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 150 ml tört jéghez adjuk. A jeges keveréket mozsárban öszszetötjük és keverjük, amíg a jég elolvad, így rózsaszín, porszerű csapadékot kapunk, amit vákuumban kiszűrünk és szárítunk. 1,07 g (36%) A) vegyületet kapunk.

B) N-[4- [ [/3,4-Dimetil-5 -izoxazolil/-amino] -szulfonil]-1-naftilj-acetamid

0,217 g (1,94 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin 2 ml piridinnel készített oldatához 0,503 g (1,77 mmol)

A) vegyületet adunk. A reakciókeverék barna lesz, és enyhén melegszik. 4,5 órán át keverjük, és a keveréket 30 ml vízhez csepegtetjük. így fehér csapadékot kapunk, amit vákuumban kiszűrünk. A szűrletet 6 n sósavval 3 pH-értékre savanyítjuk, a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 0,216 g (33%) terméket kapunk, ezt a szilárd anyagot etanol-víz keverékből átkristályo5

HU 219 455 Β sítjuk, így 0,12 g (18%) 6. példa szerinti vegyületet kapunk sötétvörös kristályok alakjában. Az olvadáspont 199,3-205,5 °C.

Elemi összetétel a C₁₇H₁₇N₃O₄S x0,2 H₂O képletre: számított: C 56,24 H 4,83 N 11,57 S 8,83%; talált: 56,42 4,60 11,39 8,96%.

7. példa

N-[6-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-2naftilj-acetamid

A) 6-Amino-2-naftalinszulfonsav-nátriumsó

3,01 g (13,5 mmol) 6-amino-2-naftalinszulfonsav 100 ml metanollal készített szuszpenziójához 2,7 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szárítjuk, így 2,44 g (74%) A) vegyületet kapunk.

B) 6-Acetil-amino-2-naftalinszulfonsav-nátriumsó

2,44 g (9,995 mmol) A) vegyület 15 ml ecetsavanhidriddel készített szuszpenzióját 1 órán át 100 °C-on tartjuk. A terméket vákuumban kiszűrjük, 100 ml etanollal mossuk és szárítjuk, igy 2,52 g (88%) B) vegyületet kapunk.

C) 6-Acetil-amino-2-naftalinszulfonil-klorid

2,41 g (8,39 mmol) B) vegyülethez 7 ml klór-kénsavat adunk, és a sötétbarna oldatot szobahőmérsékleten 2,5 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 100 ml tört jéghez csepegtetjük, és keveijük, amíg a jég elolvad. A kivált csapadékot vákuumban kiszűijük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 2,38 g (100%) C) vegyületet kapunk.

D) N-[6-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-2-naftil]-acetamid

1,91 g (17,0 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin 5 ml piridinnel készített oldatához csepegtetjük 2,36 g (8,32 mmol) C) vegyület 20 ml piridinnel készített oldatát, és az így kapott reakcióelegyet 4 órán át 70 °C-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 ml vízhez csepegtetjük, és a vizes oldat pHértékét 6 n sósavval 3-ra savanyítjuk. így homokszerű, barna csapadékot kapunk, amit vákuumban kiszűrünk és szárítunk. A terméket metanol-víz keverékből átkristályosítva kapjuk a 7. példa szerinti végterméket, finom, sárgásbarna kristályok alakjában. A kitermelés 0,342 g (11%). A termék olvadáspontja 206,2-207,0 °C.

Elemi összetétel a Cj₇H₁₇N₃0₄SxO,15 H₂O képletre: számított: C 56,39 H 4,82 N 11,60 S 8,85%; talált: 56,57 4,60 11,42 9,04%.

8. példa

6-Amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2-naftalinszulfonatttid

0,216 g (0,601 mmol) 7. példa szerinti vegyületet

1,4 ml 5 n nátrium-hidroxid és 1 ml metanol keverékében feloldunk, és az oldatot éjszakán át 70 °C-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, pH-értékét In sósavval 2-3-ra beállítjuk, a képződött halvány rózsaszín csapadékot kiszűijük és vákuumban szárítjuk. így 0,174 g (91%) terméket kapunk, amit etanol-víz keverékből átkristályosítunk. 0,145 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk, apró, bézs színű kristályok alakjában, az olvadáspont 174,5-176,0 °C. Elemi összetétel a Ci₅H|₅N₃0₃SxO,17 H₂O képletre: számított: C 56,22 H 4,83 N 13,11 S 10,01%; talált: 56,32 4,65 13,02 9,88%.

9. példa

4- Amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

200 mg (0,557 mmol) 6. példa szerinti vegyület és ml 5 n nátrium-hidroxid keverékét 2 órán át 70 °C-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és pH-értékét 6 n sósavval 2-re beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, 2 χ 2 ml vízzel mossuk és szárítjuk.

A nyersterméket körülbelül 10 ml toluolban szuszpendáljuk és felforraljuk. A forrásban lévő keverékhez etanolt adunk, így szolubilizáljuk. A forralást tovább végezve kis mennyiségű bíborszínű csapadék képződik. A csapadékot forrón szűrve eltávolítjuk, és a szűrletet jégben azonnal lehűtjük. A képződött szilárd terméket kiszűijük, toluollal mossuk és szárítjuk. Ezt a terméket 5 ml éterrel eldörzsöljük, 2 x2 ml éténél mossuk és szárítjuk, így sárgásbarna por alakjában 52 mg (29%) cím szerinti tiszta vegyületet kapunk. Az olvadáspont 152,0-154,0 °C.

Elemi összetétel a C₁₅H₁₅N₃O₃Sx0,20 H₂O képletre: számított: C 56,13 H 4,84 N 13,09%; talált: 56,15 4,53 12,85%.

10. példa

5- Dimetil-amino-N-/4,5-dimetil-3-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

135 mg (1,20 mmol) 4,5-dimetil-3-izoxazol-amin ml piridinnel készített oldatához egy részletben 270 mg (1,00 mmol) 5-dimetil-amino-l-naftalinszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 20 ml vízhez csepegtetjük. A reakciókeverék pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 8,5-re beállítjuk. Ezután a keveréket celiten megszüljük, és a szűrlet pH-értékét 4-re beállítjuk. Az így kapott ragacsos anyagot 1 órán át keveijük, a csapadékot kiszűijük, 3 χ 10 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az így kapott

252,9 mg sárgás port forrón kiszűijük, és körülbelül 2 ml 95%-os etanolból átkristályosítjuk. A kristályos anyagot kiszűijük, 1 ml hideg etanollal leöblítjük és szárítjuk. így 250 mg (72%) cím szerinti vegyületet kapunk világoszöld kristályok alakjában. Az olvadáspont 190,5-192,0 °C.

Elemi összetétel a C₁₇H₁₉N₃O₃S képletre: számított: C 59,11 H 5,54 N 12,17 S 9,28%; talált: 59,15 5,50 12,08 9,38%.

11. példa

N-[5-[[/4,5-Dimetil-3-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-lnaftil]-acetamid

123 mg (1,10 mmol) 4,5-dimetil-3-izoxazol-amin 1 ml piridinnel készített oldatához egy részletben 284 mg (1,00 mmol) 5-acetil-amino-l-naftalinszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük, majd 20 ml vízhez csepegtetjük. Az oldat pH-értékét

HU 219 455 Β n nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-re beállítjuk. Az oldatból kis mennyiségű csapadékot szűrünk ki. A szűrlet pH-értékét 6 n sósavval 2,5-re beállítjuk, a kivált barna csapadékot kiszűrjük, 2 χ 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott 239 mg anyagot etanol-víz keverékből átkristályosítjuk, így 139 mg (39%) cím szerinti vegyületet kapunk barna kristályok alakjában, az olvadáspont 225,0-226,0 °C.

Elemi összetétel a C₁₇H₁₇N₃O₄S képletre: számított: C 56,81 H 4,77 N 11,69 S 8,92%; talált: 56,63 4,61 11,50 9,14%.

12. Példa

N-[5-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-2naftilj-acetamid

A) 6-Amino-1 -naftalinszulfonsav-nátriumsó

10,0 g (44,8 mmol) 6-amino-l-naftalinszulfonsav 10 ml vízzel készített szuszpenziójához 9 ml (45 mmol) 5 n nátrium-hidroxidot adunk. A reakciókeveréket melegítve az teljesen feloldódik, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így szilárd anyag alakjában 11,3 g A) vegyületet kapunk.

B) 6-Acetil-amino-1 -naftalinszulfonsav-nátriumsó

10,0 g (40,8 mmol) A) vegyületet 100 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk. A szuszpenziót 4 órán át 95 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban bepároljuk. így 11,2 g B) vegyületet kapunk fehér por alakjában.

C) 6-Acetil-amino-1 -naftalinszulfonil-klorid

1,00 g (3,48 mmol) B) vegyület 5,0 ml (75,2 mmol) klór-kénsawal készített oldatát szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 2,5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket körülbelül 400 ml tört jéghez csepegtetjük, és a keveréket addig keverjük, amíg az összes jég elolvad. Finom csapadékot kapunk, amit vákuumban kiszűrünk, 400 ml vízzel mossuk, és szárítjuk. így 0,850 g (86%) C) vegyületet kapunk.

D) N-[5-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-2-naftil]-acetamid

0,358 g (3,19 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin és 0,057 g (0,467 mmol) dimetil-amino-piridin 3 ml piridinnel készített oldatához 3 ml piridinben oldott 0,700 g (2,47 mmol) C) vegyületet csepegtetünk. A reakcióelegyet 6 órán át 70 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldatot 100 ml vízhez csepegtetjük, és a pH-értékét 6 n sósavval 3-ra savanyítjuk. Fehér, szilárd anyag válik ki, amit kiszűrünk és szárítunk, így 0,713 g (80%) szilárd anyagot kapunk. Ebből a szilárd anyagból 0,200 g mennyiséget metanolvíz keverékből átkristályosítunk, így a 12. példa cím szerinti vegyületet kapjuk, halványbama kristályok alakjában, a kitermelés 0,140 g (56%). A termék olvadáspontja bomlás közben 232,2-235,5 °C.

Elemi összetétel a C₁₇H₁₇N₃O₄Sx0,01 H₂O képletre: számított: C 56,79 H 4,77 N 11,69 S 8,92%; talált: 56,77 4,65 11,71 9,05%.

13. példa

N-[8-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-2naftilfacetam id

A) 7-Amino-1 -naftalinszulfonsav-nátriumsó

10,0 g (44,8 mmol) 7-amino-l-naftalinszulfonsav 10 ml vízzel készített szuszpenziójához 9 ml (45 mmol) 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott oldatot vákuumban koncentrálva 11,0 g A) vegyületet kapunk szilárd termék alakjában.

B) 7-Acetil-amino-l-naftalinszulfonsav-nátriumsó

Az A) vegyület 10,0 g (40,8 mmol) részletét 125 ml ecetsavanhidridben szuszpendáljuk. A reakciókeveréket 6 órán át 95 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk, így 11,8 g (100%) B) vegyületet kapunk sárgásbarna por alakjában.

C) 7-Acetil-amino-1 -naftalinszulfonil-klorid

1,00 g (3,48 mmol) B) vegyületet adunk részletekben 0 °C-on 3 ml klór-kénsavhoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és egy órán át keverjük, majd 30 g tört jéghez adjuk. Az elegyet keveijük, amíg a jég elolvad, majd a kivált csapadékot kiszűijük, 4x15 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 893 mg (90%) C) vegyületet kapunk.

D) N-[8-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil)-2-naftil]-acetamid

206 mg (1,83 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin és 35 mg 4-dimetil-amino-piridin 2 ml piridinnel készített oldatához 400 mg (1,41 mmol) C) vegyületet adunk. A reakciókeveréket 5 órán át 75 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 30 ml vízbe öntjük és a pH-értékét 6 n sósavval 1,5-re beállítjuk. A ragacsos keveréket 2 napig keverjük, majd a kapott csapadékot kiszűrjük, 3 χ 10 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket etanol-víz keverékéből átkristályosítjuk, így 319 mg (63%) 13. példa cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna kristályok alakjában. A termék olvadáspontja 140,0-143,0 °C.

14. példa

N-[7-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-2naftil]-acetamid

A) 7-Acetil-amino-2-naftalinszulfonsav-nátriumsó

13,2 g 7-amino-2-naftalinszulfonsav-nátriumsót (amely 24% nátrium-kloridot és 10% vizet tartalmaz, 40,8 mmol) 100 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk. A reakciókeveréket 4 órán át 95 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. így 13,4 g (90%) A) vegyületet kapunk sárgásbarna por alakjában.

B) 7-Acetil-amino-2-naftalinszulfonil-klorid

1,33 g (3,48 mól) A) vegyületet, amely 25% nátrium-kloridot tartalmaz, részletekben 3 ml 0 °C hőmérsékletű klór-kénsavhoz adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, és 4 órán át keveijük, majd ezután elővigyázatosan 30 g tört jéghez adjuk. A reakcióelegyet keveijük, amíg a jég elolvad, ezután a csapadékot kiszűrjük, 4 χ 15 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 651 mg (66%) B) vegyületet kapunk.

C) N-[7-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-2-naftil]-acetamid

206 mg (1,83 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin és 35 mg 4-dimetil-amino-piridin 2 ml piridinnel készített oldatához 400 mg (1,41 mmol) B) vegyületet adunk. A reakciókeveréket 4 órán át 75 °C-on tartjuk,

HU 219 455 Β majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 30 ml vízbe öntjük, és a pH-értékét 6 n sósavval 1,5-re beállítjuk. A ragacsos elegyet 17 órán át keverjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, 3 χ 10 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az anyagot etanol-víz keverékből átkristályosítjuk, így 324 mg (64%) 14. példa cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna kristályok alakjában. A termék olvadáspontja bomlás közben 191,5-193,5 °C.

75. példa

N-[7-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-lnaftil]-acetamid

A) 8-Acetil-amino-2-naftalinszulfonsav-nátriumsó

10,0 g (44,8 mmol) 8-amino-2-naftalinszulfonsav 250 ml vízzel készített szuszpenziójához 9 ml (45 mmol) 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a kapott anyagból 10 g (40,8 mmol) mennyiséget 100 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk, a szuszpenziót 6 órára 95 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. így szilárd maradékot kapunk, ezt 100 ml vízzel felvesszük, és két napra 55 °C-ra, majd 2 órára 85 °C-ra melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, így 12,0 g A) vegyületet kapunk szilárd termék alakjában.

B) 8-Acetil-amino-2-naftalinszulfonil-klorid

4,00 g (13,9 mmol) A) vegyületet részletekben 12 ml, 0 °C-on tartott klór-kénsavhoz adunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 5 órán át keveijük, majd 150 g tört jéghez adjuk elővigyázatosan. A reakcióelegyet addig keveijük, amíg a jég elolvad, majd a csapadékot kiszűrjük, 3 χ 20 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 2,91 g (74%)

B) vegyületet kapunk.

C) N-[7-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino)-szulfonil] -1 -naftil] -acetamid

408 mg (1,83 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin és 68 mg 4-dimetil-amino-piridin 5 ml piridinnel készített oldatához 800 mg (2,80 mmol) B) vegyületet adunk. A reakciókeveréket 4 órán át 75 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 30 ml vízbe öntjük, és a pH-értékét 6 n sósavval 1,5-re beállítjuk. A ragacsos elegyet 17 órán át keveijük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, 3x10 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket etanol-víz keverékből átkristályosítva 847 mg (84%) 15. példa cím szerinti vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja 133,0-134,0 °C.

16. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-metoxi-l-naftalinszulfonamid

A) 5 -Metoxi-1 -naftalinszulfonsav-nátriumsó g (40,6 mmol) 5-hidroxi-l-naftalinszulfonsavnátriumsó 3,7 ml (40,6 mmol) dimetil-szulfát és 10,1 ml (40,6 mmol) 4 n nátrium-hidroxid oldatát vízetanol 1:1 arányú 20 ml keverékében éjszakán át viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és bepároljuk. A szürke színű, fémes, szilárd anyagot éterrel mossuk, így 12,4 g (több mint 100%) szennyezett A) vegyületet kapunk szürke, szilárd termék alakjában.

B) 5-Metoxi-1 -naftalinszulfonil-klorid

4,2 g (16,1 mmol) nyers A) vegyület és 6,73 g (32,3 mmol) foszfor-pentaklorid keverékét 70 °C-on 2 órán át keveijük, ez alatt az idő alatt a szilárd anyag megolvad zöldesszürke, ragacsos anyaggá. A keverékhez jeges vizet adunk, a zöldesszürke, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és metilén-dikloriddal felvesszük. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így a B) vegyületet zöldesszürke, ragacsos anyag alakjában kapjuk, amely állás közben kikristályosodik.

C) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-metoxi-l-naftalinszulfonamid

1,4 g (5,5 mmol) B) vegyület, 0,74 g (6,59 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin és 0,17 g (1,37 mmol) dimetil-amino-piridin 5 ml piridinnel készített oldatát 2 órán át 75 °C-on tartjuk, majd jégre öntjük. Az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk, és az így kapott barna, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel leöblítjük, és 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk. Az oldathoz celitet adunk, a szuszpenziót megszüljük, és a szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált sárgásbarna, szilárd anyagot kiszűijük, vízzel leöblítjük és vákuumban szárítjuk. így 1,10 g sárgásbarna, szilárd anyagot kapunk, ezt kovasavgélen kromatografáljuk, 3% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal, így 0,29 g (16%) 16. példa cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna, szilárd termék alakjában. Az olvadáspont 72-75 °C.

3C-NMR (CDC1₃): 6,38, 10,73, 55,75, 105,10, 107,62, 116,02, 123,37, 126,57, 129,10, 129,30,. 129,42, 130,51, 133,82, 154,40, 155,94, 161,79 ppm.

17. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

1,19 g (10,6 mmol) 3,4-dimetil-5-izoxazol-amin 5 ml piridinnel készített 0 °C hőmérsékletű oldatához egy részletben 2,00 g (8,82 mmol) 1-naftalinszulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ekkor azonnal csapadék képződik. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd 50 ml vízhez csepegtetjük. A pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra beállítjuk, és az elegyet még 30 percig keverjük. Ekkor sűrű, ragacsos anyag van jelen. Az oldatot a ragacsos anyagról dekantáljuk, a ragacsos anyagot vízzel leöblítjük, és egyesítjük a dekantált résszel. A pHértékét 6 n sósavval 2-re beállítjuk, és az elegyet éjszakán át keverjük, ekkor tiszta, üvegszerű anyag válik ki. Az oldószert dekantáljuk, és az üvegszerű, szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. A fenti ragacsos anyagot körülbelül 4 ml metanollal keverve szilárd anyag képződik. A keveréket 75 ml vízzel hígítjuk, a pH-értékét 6 n sósavval 2-re beállítjuk, és az elegyet éjszakán át keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűqük, 2 χ 20 ml vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyagot és a megszárított, üvegszerű, szilárd anyagot egyesítjük és In nátrium-hidroxiddal (20 ml) keveijük. A reakcióelegyet 40 percig keveijük, majd a csapadékot kiszűrjük, és a szűrlet pH-ját 2-re beállítjuk. A kivált halványvörös csapadékot kiszűrjük, 2x5 ml vízzel leöblítjük és szárít8

HU 219 455 Β juk, így szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket 25 mm átmérőjű kovasavgéloszlopon flash-kromatografáljuk, az oldószer 30% etil-acetátot tartalmazó metilén-diklorid. így 700 mg (26%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab alakjában, olvadáspontja 54,0-57,5 °C.

Elemi összetétel a C₁₅H₁₄N₂O₃Sx0,02 H₂O képletre: számított: C 59,52 H 4,67, N 9,25 S 10,59%;

talált: 59,64 4,91 9,13 10,27%.

18. példa

5-[Izopropil-amino]-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

0,150 g (0,473 mmol) 3. példa szerinti vegyület 10 ml metanollal készített oldatához 0,035 g (0,473 mmol) acetont adunk. Az így kapott tiszta, sárga oldatot 45 percig keveijük, majd 0,058 g (0,95 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet és 0,172 g (2,85 mmol) ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml vízzel felvesszük, és 3 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 35 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,21 g sárga, szilárd terméket kapunk, ezt az anyagot 50 g Merck-kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát-hexán 1:1 arányú keverékét használva. 0,101 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd termék alakjában. Az olvadáspont 156-159 °C.

19. példa

N-[5-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino] -szulfonil] 1-naftil]-2-metil-propánsavamid

0,350 g (1,10 mmol) 3. példa szerinti vegyület 1 ml piridin és 7 ml aceton keverékével készített oldatához 0,144 ml (1,38 mmol) izobutiril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keveijük, majd az acetont vákuumban eltávolítjuk. így sűrű, barna maradékot kapunk, amit 30 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz csepegtetünk. Az így kapott keverék pHértékét telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal

8-8,5-re beállítjuk. A nyersterméket kicsapjuk úgy, hogy az oldat pH-értékét 6 n sósavval 1,5-re savanyítjuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk, metanol-víz keverékből átkristályosítjuk, így 51% szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 177,1-180,2 °C. Elemi összetétel a C₁₉H₂₁N₃O₄S képletre: számított: C 58,90 H 5,46 N 10,85 S 8,27%; talált: 58,97 5,24 10,83 8,10%.

20. példa

5-Klór-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

0,5 g (1,9 mmol) 5-klór-naftalinszulfonil-klorid 10 ml vízmentes piridinnel készített szuszpenziójához argonatmoszférában 0,256 g (2,28 mmol) 5-amino-3,4dimetil-izoxazolt és 50 mg, 10 tömeg% dimetil-aminopiridint adunk. Az oldatot éjszakán át keveijük, majd 6 órára 60 °C-ra melegítjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, 30 ml vízbe öntjük, és a pH-értékét 6 n sósavval 2-3-ra megsavanyítjuk, majd 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 0,61 g barna, ragacsos anyagot kapunk, ezt kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát/hexán 2:1 arányú keveréke. így 0,27 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd termék alakjában, az olvadáspont 155-158 °C.

Elemi összetétel a C₁₅H₁₃C1N₂O₃S képletre: számított: C 53,49 H 3,89 N 8,32 S 9,52

Cl 10,53%;

talált: 53,92 3,76 8,18 9,11

10,37%.

21. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-[/fenil-metil/-amino]-lnaftalinszulfonamid

0,26 g (0,84 mmol) 3. példa szerinti vegyület 10 ml metanollal készített oldatához 0,13 g (1,25 mmol) benzaldehidet és 0,10 g (1,67 mmol) nátrium-ciano-bórhidridet adunk. Az oldatot 15 percig keveijük, majd 0,29 ml (5,00 mmol) ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot éjszakán át keverjük. Ekkor még 0,026 g benzaldehidet, 0,021 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 0,06 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, és 4 órán át keveijük. A keveréket bepároljuk, a maradékot 30 ml vízben szuszpendáljuk, és 3x40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így barna, szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens etil-acetát/hexán 1:1 arányú keveréke, és végzünk egy második kromatografálást metilén-diklorid/metanol 96:4 arányú keverékével. így 180 mg sárga, szilárd anyagot kapunk, amit éter/hexán keverékével (30:70) eldörzsölünk, így 150 mg (44%) cím szerinti vegyületet kapunk mint sárga, szilárd terméket. Az olvadáspont 140-142 °C.

Elemi összetétel a C₂₂H₂₁N₃O₃S képletre:

számított: C 64,85 H 5,19 N 10,31 S 7,87%; talált: 64,82 5,13 10,12 7,86%.

22. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-hidroxi-l-naftalinszulfonamid

A) 5-///4-Metil-fenil/-szulfonil/-oxi/-l-naftalinszulfonsav-nátriumsó

21,3 g (86,5 mmol) 5-hidroxi-l-naftalinszulfonsav-nátriumsó és 16,5 g (86,5 mmol) toluolszulfonil-klorid 20 ml víz, 20 ml etanol és 20 ml 5 n nátrium-hidroxid keverékével készített oldatát 3 órán át 100 °C-on tartjuk, majd lehűtjük. A kivált sárgásbarna, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel 3 χ mossuk, és éjszakán át 50 °C-on vákuumban szárítjuk, így 16,0 g

A) vegyületet kapunk. Az egyesített szűrletből és vizes mosófolyadékokból még válik ki sárgásbarna, szilárd anyag, amit kiszűrünk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így még 5,9 g A) vegyületet kapunk (összesen 63%).

HU 219 455 Β

B) 5-///4-Metil-fenil/-szulfonil/-oxi/-l-naftalinszulfonil-klorid

A B) vegyületet az A) vegyületből állítjuk elő aló. példa B) része szerint. A termék 100%-os hozamú, szürkészöld, ragacsos anyag, ami állás közben kikristályosodik.

C) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-///4-metil-fenil/-szulfonil/-oxi/-1 -naftalinszulfonamid

A C) vegyületet a B) vegyületből állítjuk elő a 16. példa C) része szerint. Miután a reakciókeveréket a jeges hígított sósavba öntöttük, a kapott sárgásbarna, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és etil-acetátban feloldatjuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így habszerű, szilárd anyagot kapunk, amit kovasavgélen flash-kromatografálunk, az eluens 75% etil-acetátot tartalmazó hexán. A C) vegyületet halványsárga habszerű, szilárd anyag alakjában kapjuk.

D) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-hidroxi-l-naftalinszulfonamid

0,36 g (0,78 mmol) C) vegyület és 0,98 ml (3,92 mmol) 4 n nátrium-hidroxid 5 ml metanollal készített oldatát 21,5 órán át 65 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, és 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A metanolt lepároljuk, és a maradékot 10% izopropanolt tartalmazó metilén-dikloriddal 2 χ extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 0,39 g vörösbama, ragacsos anyagot kapunk, kevés kristályos anyaggal. Ezt a terméket vizes etanolból átkristályosítva 0,149 g rózsaszín, szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot kovasavgélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiának vetjük alá, etil-acetát oldószerrel. A kapott sávot 10% izopropanolt tartalmazó metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldatot bepárolva 0,122 g (49%) 22. példa cím szerinti vegyületet kapunk, halvány rózsaszín, szilárd termék alakjában. Az olvadáspont 201-203 °C.

Elemi összetétel a C₁₅H₁₄N₂O₄S képletre: számított: C 56,59 H 4,43 N 8,80 S 10,07%;

talált: 56,44 4,33 8,60 9,80%.

23. példa

7-/Dimetil-amino/-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

100 mg (0,315 mmol) 48. példa szerinti vegyület és 139 mg (221 mmol) nátrium-ciano-bór-hidrid 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-on 0,14 ml (1,9 mmol) 37%-os, 13,3 M formaldehid és 0,1 ml 3 M kénsav 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 0 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd 2 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután a tetrahidrofúránt vákuumban eltávolítjuk, és az oldat pH-értékét 1 n sósavval 3,5-re beállítjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük, majd a csapadékot kiszűrjük, 2 χ 2 ml vízzel mossuk, szárítjuk, kovasavgélen, 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal kromatografáljuk, és etanol/víz keverékből átkristályosítjuk. így 45% kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 222-223 °C.

Elemi összetétel a C_]7H₁₉N₃O₃Sx0,07 H₂O képletre:

számított: C 58,90 H 5,57 N 12,12 S 9,25%;

talált: 58,54 5,42 12,10 9,68%.

24. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-[metil-izopropil-amino]-l-naftalinszulfonamid

0,25 g (0,70 mmol) 18. példa szerinti vegyület 5 ml metanollal készített oldatához 170 ml (2,08 mmol) 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk, és az oldatot 5 percig keverjük. Ezután 0,2 ml jégecetet adunk az oldathoz, majd egy részletben 0,13 g (2,08 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet, és az elegyet éjszakán át keveijük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 25 ml vízzel hígítjuk, és az így kapott sárga, szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. A terméket hexán/etil-acetát keverékből átkristályosítjuk, így 0,21 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk két kitermelésből. Az olvadáspont 132-133 °C.

Elemi összetétel a C₁₉H₂₃N₃O₃Sx 1,19 H₂O képletre: számított: C 57,78 H 6,48 N 10,64 S 8,12%; talált: 57,74 6,04 10,68 8,34%.

25. példa

2-[[5-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-lnaftilJ-am inoJ-propánsav-etil-észter

Ezt a vegyületet mint sárga, szilárd anyagot állítjuk elő a 3. példa szerinti vegyületből, és etil-piruvátból a

21. példában leírtak szerint. A termék olvadáspontja 62-65 °C.

Elemi összetétel a C₂oH₂₃N₃0₅SxO,12 H₂O képletre: számított: C 58,03 H 5,90 N 9,71 S 7,41%;

talált: 58,03 5,78 9,32 7,37%.

26. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/2-oxo-l-pirrolidinil/-lnaftalinszulfonamid

A) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5 - [ 1 -/4-bróm-butiril/amino] -1 -naftalinszulfonamid

300 mg (0,95 mmol) 3. példa szerinti vegyület és 0,11 ml (1,41 mmol) piridin 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0,12 ml (1,04 mmol) 4-bróm-butiril-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percig keveijük, majd 10%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal 3x extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 6 n sósavval 3 pH-értékre savanyítjuk, és metilén-dikloriddal 3 χ extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, így 263 mg (47%) A) vegyületet kapunk mint sárgásbarna, szilárd anyagot.

B) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/2-oxo-l-pirrolidinil/-1 -naftalinszulfonamid

290 mg (0,90 mmol) cézium-karbonát 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 60 °C-on 210 mg (0,45 mmol) A) vegyület 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. A reakcióelegyet 90 percig keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal 2 χ extraháljuk, a pH-értékét 6 n sósavval 3-ra beállítjuk, és

HU 219 455 Β metilén-dikloriddal 3 χ extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán keverékéből kristályosítjuk, és a kristályos szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük. így 124 mg (73%) 26. példa cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna, szilárd termék alakjában. Az olvadáspont 183-187 °C.

Elemi összetétel a C₁₉H₁₉N₃SO₄x0,79 H₂O képletre: számított: C 57,11 H 5,19 N 10,51 S 8,02%; talált: 57,25 5,03 10,37 8,36%.

27. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/2-oxo-l-piperidil/-lnaftalinszulfonamid

A) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-[l-/5-bróm-valeril/amino]-1 -naftalinszulfonamid

Az A) vegyületet mint sárgásbarna, szilárd anyagot állítjuk elő a 3. példa szerinti vegyületből és 5-brómvaleril-kloridból, ahogyan azt a 26. példában az A) vegyület előállítására leírtuk.

B) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/2-oxo-l-piperidil/1 -naftalinszulfonamid

A cím szerinti vegyületet az A) vegyületből állítjuk elő mint barna, szilárd terméket a 26. példában leírtak szerint. A termék olvadáspontja 203-208 °C.

Elemi összetétel a C₂₀H₂₁N₃SO₄χ0,06 H₂O képletre: számított: C 59,97 H 5,31 N 10,49 S 8,00%; talált: 59,66 5,45 10,80 8,06%.

28. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-[[/fenil-amino/-tioxometil]-amino]-1-naftalinszulfonamid

1,26 g (3,97 mmol) 3. példa szerinti vegyület, 1,3 ml (9,3 mmol) trietil-amin és 0,100 g (0,819 mmol) dimetil-amino-piridin 45 ml acetonnal készített oldatához 0,62 ml (5,2 mmol) fenil-izotiocianátot csepegtetünk. A reakciókeveréket 65 °C-on visszafolyató hűtővel melegítjük, majd 48 óra múlva még 0,1 ml (0,3 ekvivalens) fenil-izotiocianátot adunk az elegyhez, és még 120 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezután az acetont lepároljuk, és a barna maradékhoz 75 ml félig telített (5 g/100 g víz) nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk. A reakciókeveréket éjszakán át keveqük, majd a képződő barna, szilárd anyagot kiszűrjük. A visszamaradó fekete, ragacsos anyagot a lombikban 50 ml félig telített (5 g/100 g víz) nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 1 órán át keverjük, majd megszüljük. Az egyesített szűrőlepényeket megszárítjuk, kovasavgélen előbb 2%, majd 10% metanolt tartalmazó metiléndikloriddal kromatografáljuk, és HP-20 oszlopon újra kromatografáljuk, az eluálást 0,2% ammónium-hidroxidot tartalmazó, 25,30 és 35% metanoltartalmú vízzel végezve. így kapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga, szilárd termék alakjában, a kitermelés 87 mg (6%). A termék olvadáspontja 137-138 °C.

Elemi összetétel a C₂₂H₂₀N₄O₃S₂x 1,90 H₂OxO,75 NH₃képletre:

számított: C 52,90 H 5,26 N 13,32 S 12,84%; talált: 52,67 4,92 13,22 13,25%.

29. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/l -pirrolidinil/-l -naftalinszulfonamid

A) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/4-klór-butil-amino/-1 -naftalinszulfonamid 1,25 ml (9,45 mmol) 2-/3-klór-propil/-l,3-dioxollán ml 5%-os vizes sósav és 3 ml dioxán keverékével készített oldatát éjszakán át keverjük. Ezután hozzáadjuk 3,0 g (9,45 mmol) 3. példa szerinti vegyület 50 ml jégecettel készített szuszpenzióját, és a reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután 3 óra alatt részletekben 4,66 g (64,6 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez, és éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-diklorid és víz között megosztjuk, a vizes fázist 6 n sósavval 3 pH-értékre savanyítjuk, és metilén-dikloriddal 3 χ extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 2,13 g (55,4%) A) vegyületet kapunk mint sárga, szilárd terméket.

Β) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/l -pirrolidinil/-1 -naftalinszulfonamid

2,13 g (5,23 mmol) A) vegyület és 4 ml N-metilmorfolin 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 75 °C-on 4 órán át melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben feloldjuk. A vizes oldat pH-értékét 6 n sósavval 3-ra savanyítjuk, etil-acetáttal 3x extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetát/hexán 1:1 arányú keverékével kromatografáljuk, így 320 mg sárga, félig szilárd terméket kapunk, amit vizes etanolból átkristályosítunk. Zöld színű, szilárd anyag alakjában 159 mg (7%) 29. példa cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 172-173 °C.

Elemi összetétel a C₁₉H₂₁N₃SO₃x0,51 H₂O képletre: számított: C 59,96 H 5,83 N 11,04 S 8,42%; talált: 59,98 5,53 11,02 8,34%.

30. példa

5-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-l-naftalin-karbonsav g (16,7 mmol) 32. példa szerinti vegyület 20 ml n nátrium-hidroxid és 100 ml metanol keverékével készített oldatát szobahőmérsékleten 2,5 órán át keveqük. A szerves oldószert lepároljuk, és a vizes maradékot 6 n sósavval 3 pH-értékre savanyítjuk. A kivált sárgásbarna, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel leöblítjük és szárítjuk, így 4,2 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna, szilárd termék alakjában. A szűrletet metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így még 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja 202-204 °C.

Elemi összetétel a C₁₆H₁₄N₂SO₅x0,32 H₂O képletre : számított: C 54,58 H 4,19 N 7,96 S 9,11%;

talált: 54,55 4,18 7,99 9,05%.

HU 219 455 Β

31. példa

5-[[[(5-/Dimetil-amino/-l-naftil]-szulfonil]-amino]-3metil-4-izoxazol-karbonsav-etil-észter

A) Etil-bróm-propiolát

15,2 ml (150 mmol) etil-propiolát 250 ml acetonnal készített oldatához 2,51 g (15 mmol) ezüst-nitrátot, majd 1,34 ml (9,60 mmol) N-bróm-szukcinimidet adunk. Az oldatot 1 órán át keveijük, majd az illékony anyagokat eltávolítjuk a szürke heterogén oldatból vákuumban, és -78 °C-on kondenzedényben felfogjuk. A félig szilárd maradékot éter és víz között megosztjuk, az éteres fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva az étert eltávolítjuk. Az olajos maradékot egyesítjük a kondenzedényben felfogott illékony oldattal, és az így kapott oldatot desztilláljuk, először atmoszferikus nyomáson az aceton nagy részének eltávolítása céljából, majd 9,3 mbar nyomáson. Az A) vegyület 52-58 °C-on desztillál mint tiszta olaj, amely állás közben halványbama színű lesz. A kitermelés 22,1 g (83%).

B) 3-Metil-5-bróm-4-etoxi-karbonil-izoxazol

15,4 g (87 mmol) A) vegyület és 7,94 ml (130 mmol) acetaldoximin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 2,5 óra alatt 277 ml (körülbelül 208 mmol) kloroxot csepegtetünk. A kékeszöld oldatot 30 percig keveijük, szétválasztjuk, a vizes fázist metilén-dikloriddal mossuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 22,2 g narancsszínű olajat kapunk. Ezt a terméket kovasavgélen, 10% étert tartalmazó hexánnal flash-kromatografáljuk, így 7,44 g (36%) terméket kapunk, ami a B) vegyület, és 3metil-4-bróm-5-etoxi-karbonil-izoxazol 2:1 arányú keveréke. A termék világos olaj.

C) 5-[[[5-/Dimetil-amino/-l-naftil]-szulfonil]-amino]3-metil-4-izoxazol-karbonsav-etil-észter

2,03 g (8,67 mmol, a régióizomerek 2:1 keveréke) B) vegyület, 2,17 g (8,67 mmol) danzilamid és 5,64 g (17,3 mmol) cézium-karbonát oldatát 10 ml dimetilformamidban 77 °C-on 3 órán át melegítjük, majd az oldószer nagy részét vákuumban melegítéssel eltávolítjuk. A maradékot metilén-diklorid és 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat között megosztjuk, a vizes fázist metilén-dikloriddal mossuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 7,8 g barna színű olajat kapunk. Ezt az olajat 200 ml éterben feloldjuk, és az oldatból a kis mennyiségű, barna, szilárd anyagot kiszűijük. A szűrletet bepároljuk és nagyvákuumban melegítjük, így még dimetil-formamidot távolítunk el. 4,26 g halványbama olajat kapunk, ezt az olajat kovasavgélrétegen etil-acetáttal megszüljük, így 3,30 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amit éterben feloldunk, és az oldatot megszüljük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen etil-acetáttal kromatografáljuk, így 0,24 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk mint halványsárga habot, és 2,2 g szennyezett, cím szerinti vegyületet mint sárga habot. A szennyezett anyagot éterben feloldjuk és lehűtjük, így 0,54 g (15%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga kockák alakjában, amelyet vákuumban kissé melegítve amorf, szilárd anyagot kapunk. A termék olvadáspontja 146-148 °C.

Elemi összetétel a C₁9H₂₁N₃O₅S képletre: számított: C 56,56 H 5,25 N 10,42 S 7,95%; talált: 56,63 5,31 10,22 7,82%.

32. példa

5-[(/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil/-7 -naftái in-karbonsav-metil-észter g (52,7 mmol) 5-klórszulfonil-l-naftalin-karbonsav-metil-észter, 500 mg (4,09 mmol) dimetil-amino-piridin és 6,02 g (55,3 mmol) 5-amino-3,4-dimetilizoxazol 150 ml piridinnel készített oldatát éjszakán át 70 °C-on tartjuk. Ezután a keveréket térfogatának felére koncentráljuk, jeges 10%-os vizes sósavba öntjük, és etil-acetáttal 3 χ extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldat pH-értékét 6 n sósavval 3-ra savanyítjuk, és etil-acetáttal 3 χ extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. így 11,1 g (59%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna, szilárd termék alakjában. Az olvadáspont 173-178 °C.

Elemi összetétel a Ci₇H₁₆N₂SO₅x0,18 H₂O képletre: számított: C 56,16 H 4,53 N 7,71 S 8,82%;

talált: 55,85 4,43 8,02 8,41%.

33. példa

5-/Dimetil-amino/-N-/3-metil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

325 mg (0,80 mmol) 31. példa szerinti vegyület 9 ml 95%-os etanollal készített oldatához 4 ml (4 mmol) In nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd az etanolt lepároljuk, és a maradékhoz vizes 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk. A keveréket 10% izopropanolt tartalmazó metilén-dikloriddal 2x extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 0,37 g zöld színű, habszerű, szilárd anyagot kapunk. Ezt egyesítve körülbelül 70 mg előző reakció szerinti termékkel a szilárd anyagot etil-acetát/hexán keverékből átkristályosítjuk. Zöld színű kristályok alakjában 111 mg (35%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 183-187°C.

Elemi összetétel a C₁₆H₁₇N₃O₃Sx0,53 H₂O képletre: számított: C 56,36 H 5,34 N 12,32 S 9,40%; talált: 55,96 4,91 12,09 9,50%.

34. példa

5-[/Dimetil-amino/-metil]-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/l-naftalinszulfonamid-trifluor-acetát (1:1) só A) 5-[Hidroxi-metil]-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-lnaftalinszulfonamid

1,5 g (4,32 mmol) 30. példa szerinti vegyület 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 15 ml (15,0 mmol) 1 mólos tetrahidrofurános boránoldatot csepegtetünk 1 óra alatt. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át és szobahőmérsékleten 4 órán át ke12

HU 219 455 Β veijük, majd 150 ml 3 n sósavba öntjük. Az oldatot etilacetáttal 3 χ extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk, az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,5 g (100%) A) vegyületet kapunk sárgásbarna, szilárd, termék alakjában.

B) 5-[[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfinil]-lnaftaldehid

1,5 g (4,51 mmol) A) vegyület 150 ml metilén-dikloriddal készített keverékéhez 1,33 g (6,9 mmol) piridinium-klór-kromátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd fluorizilrétegre visszük, és 600 ml 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluáljuk. Az eluenst 200 ml-re koncentráljuk, sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 1,22 g (82%) B) vegyületet kapunk barna, szilárd termék alakjában.

C) 5-[/Dimetil-amino/-metil]-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid, trifluor-acetát (1:1) só 800 mg (2,42 mmol) B) vegyület, 0,138 ml (2,42 mmol) ecetsav és 1,73 ml (3,15 mmol) 1,82 M vízmentes tetrahidrofurános dimetil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 710 mg (3,38 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd még 0,069 ml (1,21 mmol) ecetsavat, 0,86 ml (1,58 mmol) dimetil-amint és 355 mg (1,69 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet adunk hozzá, és 24 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-diklorid és 4 n vizes sósav között megosztjuk, és a vizes fázist liofílizáljuk. így 245 mg fehér liofílizátumot kapunk, ezt 20 ml 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó 80%-os vizes acetonitrilben feloldjuk, és az oldatot gradiens preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiának alávetjük, az oldószer 0,1% tnfluor-ecetsavat tartalmazó 85 -40%-os vizes acetonitril. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és liofílizáljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük, így 144 mg (17%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna, szilárd anyag alakjában.

Elemi összetétel a

C₁₈H₂₁N₃O₃Sx 1,66 H₂Ox 1,2 CF₃CO₂H képletre: számított: C 46,56 H 4,84 N 7,98 S 6,09%;

talált: 46,56 4,45 7,85 5,92%.

13C-NMR: (CDC1₃/CD₃OD): 4,93, 9,17, 42,18, 57,2, 125,75, 127,00, 127,32, 129,25, 129,4,130,43, 132,02, 133,0,136,1, 163,15 ppm.

35. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/l-hidroxi-izopropil/-lnaftalinszulfonamid

0,99 g (2,75 mmol) 32. példa szerinti vegyület ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 4,58 ml (13,7 mmol) 3 M éteres metil-magnézium-bromid-oldatot adunk. Az oldatot 75 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd a reakciót 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával leállítjuk, és a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy előző reakció szerinti azonos termékkel (0,55 mmol mennyiségű), így 1,26 g csaknem fehér, habszerű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 75% etilacetátot tartalmazó hexán. így 0,28 g (24%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, habszerű, szilárd tennék alakjában, amelynek olvadáspontja 97-101 °C, valamint 0,40 g kissé kevésbé tiszta anyagot.

Elemi összetétel a Ci₈H₂₀N₂O₄S képletre: számított: C 59,98 H 5,59 N 7,77 S 8,90%;

talált: 59,74 5,81 7,76 8,55%.

36. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/l-metil-vinil/-l-naftalinszulfonamid

0,40 g (1,11 mmol) 35. példa szerinti vegyület és 0,17 ml (2,21 mmol) trifluor-ecetsav 5 ml metiléndikloriddal készített oldatát 5 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Ezután még metilén-dikloridot adunk az oldathoz, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 0,31 g csaknem fehér, habszerű, szilárd anyagot kapunk, ezt az anyagot kovasavgélen flash-kromatografáljuk, az eluens 60% etilacetátot tartalmazó hexán. így 0,27 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk, csaknem fehér, habszerű, szilárd anyag alakjában. Az olvadáspont 65-70 °C.

Elemi összetétel a C₁₈H₁₈N₂O₃S képletre: számított: C 63,14 H 5,30 N 8,18 S 9,36%;

talált: 62,97 5,45 8,16 9,03%.

37. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/l-piperidinil/-l-naftalinszulfonamid-trifluor-acetát (2:1) só

1,5 g (4,71 mmol) 3. példa szerinti vegyület 40 ml jégecettel és 20 ml dioxánnal készített keverékéhez 0 °C-on 0,85 g (4,71 mmol) 50%-os glutáraldehidet adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keveijük, majd részletekben, 1 óra alatt 1,5 g (23,9 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjszakán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a vizes fázis pHértékét 6 n sósavval 3-ra savanyítjuk és etil-acetáttal 3 χ extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, 1:1 arányú etilacetát-hexán keverékkel kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó 80%-os vizes acetonitrilben feloldjuk, és az oldatot gradiens preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiának alávetjük, az oldószer 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó 70-45%-os vizes acetonitril. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vízből liofílizáljuk, így 48 mg (3%) cím szerinti vegyületet kapunk, mint pelyhes, barna liofílizátumot. Az olvadáspont 89-93 °C.

Elemi összetétel a

C₂₀H₂₃N₃O₃S χ 1,26 H₂O χ 0,5 CF₃CO₂H képletre: számított: C 54,22 H 5,63 N 9,00 S 6,89%; talált: 54,22 5,27 8,71 6,87%.

HU 219 455 Β

38. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/metil-amino/-l-naftalinszulfonamid

A) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-N-//2-/trimetil-szilil/etoxi/-metil/-5-amino-l-naftalinszulfonamid 100 mg (0,32 mmol) 3. példa szerinti vegyület 3 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához keverés közben 0,048 ml (0,35 mmol) trietil-amint adunk. A homogén keveréket 0 °C-ra lehűtjük, ezalatt csapadék képződik. A reakcióelegyhez 0,061 ml (0,35 mmol) trimetil-szilil-etoxi-metil-kloridot csepegtetünk, és 1 óra múlva 0 °C-on egymás után még 0,5 ekvivalens trietilamint és 0,5 ekvivalens trimetil-szilil-etoxi-metilkloridot adunk hozzá. 1 óra múlva a reakciókeveréket kovasavgéioszlopra visszük, amit 25, majd 30% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálunk. így kapjuk az

A) vegyületet olaj alakjában, a kitermelés 78,1 mg (55%).

B) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-N-//2-/trimetil-szilil/etoxi/-metil/-5-/metil-amino/-l-naftalinszulfonamid

528 mg (1,18 mmol) A) vegyület, 0,18 ml (2,4 mmol) 13 M, 37%-os formaldehid és 0,67 ml (1,2 mmol) ecetsav 10 ml metanollal készített oldatához argonatmoszférában 250 mg 10%-os palládium/szén 1 ml metanollal készített szuszpenzióját adjuk. Az argont hidrogénnel helyettesítjük, 4 ciklusban szivattyúval átfuvatva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keveijük, majd a hidrogént argonnal helyettesítjük, és a keveréket Celite® AFA rétegen megszűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon 35% etil-acetátot tartalmazó hexánnal flash-kromatografáljuk, így 340 mg (62%) B) vegyületet kapunk olaj alakjában,

C) N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/metil-amino/-l-naftalinszulfonamid

224 mg (0,48 mmol) B) vegyület 2 ml metiléndikloriddal készített oldatához 0 °C-on 4 ml trifluorecetsavat adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keveijük, és vákuumban koncentráljuk. Ezt az anyagot kovasavgélen 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal flashkromatografáljuk, majd kovasavgéloszlopon, 60% etilacetátot tartalmazó hexánnal egy második flash-kromatográfiának vetjük alá. így olajat kapunk, ezt az anyagot 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk, az oldatot Celite* AFA rétegen megszüljük, és a szűrlet pH-értékét 6 n sósavval 4-re beállítjuk. A zöldessárga, szilárd anyagot kiszűijük, 2 χ 5 ml vízzel mossuk és szárítjuk, így 147 mg (91%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 92-105 °C.

Elemi összetétel a C₁₆H₁₇N₃O₃Sx0,65 H₂O képletre: számított: C 55,86 H 5,39 N 12,22 S 9,32%; talált: 56,01 5,38 12,25 9,34%.

39. példa

N-/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-5-/etil-amino/-l-naftalinszulfonamid

0,244 g (0,62 mmol) 2. példa szerinti vegyületet adunk 0 °C-on keverés közben 13 ml tetrahidrofuránban 1,9 ml (1,9 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános boránoldathoz. Az elegyet 0 °C-on 15 percig és szobahőmérsékleten 1,25 órán át keverjük, majd 2 órán át visszafolyató hűtővel melegítjük, és a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A maradékhoz lassan vizet adunk, és a keverék pH-értékét In sósavval 4,5-re beállítjuk, majd 2x75 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 0,22 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 15 mm átmérőjű kovasavgéloszlopon 20% etil-acetátot tartalmazó metilén-dikloriddal flash-kromatografáljuk, így 0,12 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja bomlás közben 75,0-85,0 °C.

Elemi összetétel a C₁₇H₁₉N₃O₃Sx0,25 etil-acetát képletre:

számított: C 58,84 H 5,76 M 11,44%; talált: 59,01 5,82 11,29%.

40. példa

N-/3-Metil-4-fenil-metil-5-izoxazolil/-5-[dimetil-amino]-l-naftalinszulfonamid

A 20. példa szerint danzil-kloridból és 3-metil-4fenil-metil-5-izoxazol-aminból 3 8%-os kitermeléssel sárga színű, habszerű, szilárd anyagot állítunk elő. A reakcióterméket 75 percre 85 °C-ra melegítjük. A terméket kovasavgélen, 25%, majd 40% és 60% etil-acetátot tartalmazó hexánnal flash-kromatografáljuk. A termék olvadáspontja 59-65 °C.

Elemi összetétel a C₂₃H₂₃N₃O₃Sx0,ll H₂O képletre: számított: C 65,23 H 5,53 N 9,92 S 7,57%;

talált: 65,23 5,70 9,72 7,20%.

41. példa

N-/3-Metil-4-fenil-5-izoxazolil/-5-/dimetil-amino/-lnaftalinszulfonamid

A 20. példában leírtak szerint danzil-kloridból és 3metil-4-fenil-5-izoxazol-amin és 5-metil-4-fenil-3izoxazil-amin keverékéből 10%-os hozammal sárga, habszerű, szilárd anyagot állítunk elő. Ezt az anyagot 75 percre 85 °C-ra melegítjük. A terméket kovasavgélen, 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 100% etil-acetáttal flash-kromatografáljuk. A termék olvadáspontja 78-88 °C.

Elemi összetétel a C₂₂H₂₁N₃O₃Sx0,37 H₂O képletre: számított: C 63,81 H 5,29 N 10,15 S 7,74%; talált: 64,24 5,39 10,22 7,34%.

42. példa

N-/3-Etil-4-metil/-5-izoxazolil/-5-/dimetil-amino/-l-naftalinszulfonamid

A cím szerinti vegyületet a 20. példában leírtak szerint danzil-kloridból és 3-etil-4-metil-5-izoxazol-aminból állítjuk elő 20%-os kitermeléssel mint sárga, szilárd terméket. A reakciókeveréket 3,5 órára 75 °C-ra melegítjük. A terméket kovasavgélen, 40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal flash-kromatografáljuk. Egy analitikai mintát készítünk úgy, hogy a tennék egy kis részletét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk, az oldatot celiten szüljük, a szűrletet megsavanyítjuk szilárd kálium-hidrogén-szulfáttal, megszüljük, és

HU 219 455 Β az így kapott, sárga, szilárd terméket szárítjuk. Az olvadáspont 51-68 °C.

Elemi összetétel a C_lgH₂₁N₃O₃Sx0,52 H₂O képletre: számított: C 58,62 H 6,02 N 11,39 S 8,69%; talált: 58,62 5,73 11,69 8,68%.

43. példa

5-/Dibutil-amino/-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid-mononátrium-só

906 mg (2,56 mmol) 5-dibutil-amino-l-naftalinszulfonil-klorid, 373 mg (3,33 mmol) 3,4-dimetil-5izoxazol-amin és 63 mg (0,51 mmol) 4-dimetil-aminopiridin 5 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 3 órán át 70 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és 50 ml vízbe öntjük. A keverék pH-értékét 6 n sósavval 4,5-re beállítjuk, az így kapott ragacsos anyagról a vizet dekantáljuk, és a maradékhoz 100 ml étert adunk. A kapott csapadékot kiszűrjük és egyesítjük egy előző reakcióból kapott 0,565 mmol azonos anyaggal, és az egész terméket flash-kromatografáljuk kovasavgélen, 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal. így 618 mg sárgászöld, üvegszerű anyagot kapunk. Ezt az anyagot 20 ml félig telített (5 g/100 g víz) nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, a szuszpenziót fölmelegítve az oldódást elősegítjük, és In nátrium-hidroxid-oldatot hozzáadva a pH-értékét 10-re beállítjuk. Az oldathoz 1 ml metanolt adva az tökéletesen feloldódik. Az oldatot metanollal aktivált, vízzel kiegyensúlyozott Sep-Pak Cartridge oszlopra (Waters, 10 g-os tC 18 csomag) visszük. Az oszlopot 50 ml vízzel és 20 ml 10% metanoltartalmú vízzel mossuk. A terméket 30 ml metanollal eluáljuk, az eluátumot vákuumban koncentráljuk, és az üvegszerű maradékot 10 ml éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük és szárítjuk. így 524 mg (45%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 130,0-135,0 °C

Elemi összetétel a C₂₃H₃₀N₃O₃SNax0,63 H₂O képletre:

számított: C 59,68 H 6,81 N 9,08%;

Talált: 59,61 6,74 9,00%.

44. példa

4-{l-[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino-szulfonil]-5naftil}-amino-butánsav

200 mg (0,52 mmol) 26. példa szerinti vegyület 5 ml metanollal és 15 ml 4 n vizes nátrium-hidroxiddal készített oldatát 52 órán át 70 °C-on tartjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, 6 n vizes sósavval 3 pH-értékre savanyítjuk, és az így kapott sárga csapadékot kiszűijük, vízzel leöblítjük, és vákuumban szárítjuk. A szilárd terméket kovasavgélen 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal kromatografáljuk, így 60 mg (29%) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd termék alakjában, amelynek olvadáspontja 129-132 °C.

Elemi összetétel a C₁₉H₂₁N₃SO₅x 1,18 H₂Ox 1,0 CH₂C1₂képletre:

számított: C 47,12 H 5,01 N 8,24 S 6,28%; talált: 47,12 4,87 8,42 5,98%.

45-48. példa

A következő példák szerinti vegyületeket a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő, kivéve hogy a pHértékét 4-4,5-re állítjuk be a terméknek az oldatból való kicsapása céljából. Más különbségek, amelyeket felsorolunk: kiindulási anyag; 5 n nátrium-hidroxid ml/mmol kiindulási anyag; metanol ml/mmol kiindulási anyag; reakcióidő; reakció-hőmérséklet; átkristályosító oldószer; hozam.

45. példa

6- Amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

12. példa; 2 ml; 0,4 ml; 17 óra; 70 °C; vizes metanol; 27%.

Az olvadáspont 179-180 °C.

Elemi összetétel a Ci₅H₁₅N₃O₃S képletre: számított: C 56,44 H 4,80 N 13,16 S 10,04%; talált: 56,55 4,56 13,05 9,92%.

46. példa

7- Amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2-naftalinsziilfonamid

14. példa; 2 ml; 0,7 ml; 3 óra; 80 °C; vizes etanol; 75%.

Az olvadáspont 193-194 °C.

Elemi összetétel a Ci₅H₁₅N₃O₃Sx0,07 H₂O képletre; számított: C 56,54 H 4,79 N 13,19 S 10,06%; talált: 56,78 4,68 13,09 9,73%.

47. példa

8- Amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2-naftalinszulfonamid

15. példa; 2 ml; 0,4 ml; 3 óra; 80 °C; vizes etanol; 70%.

Az olvadáspont 198-202 °C.

Elemi összetétel a Ci₅H₁₅N₃O₃S képletre : számított: C 56,77 H 4,76 N 13,24 S 10,10%; talált: 56,76 4,38 13,12 9,73%.

48. példa

7-Amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

13. példa; 2,8 ml; 1,8 ml; 22 óra; 75 °C; vizes etanol, 72%.

Az olvadáspont 182-183 °C.

Elemi összetétel a C₁₅H₁₅N₃O₃Sx0,46 H₂O képletre: számított: C 55,32 H 4,93 N 12,90 S 9,84%; talált: 55,34 4,84 12,78 9,83%.

49-51. példa

A következő példák szerinti vegyületeket a 23. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő különbségekkel : kiindulási anyag; formaldehid ekvivalens; 3 n kénsav ekvivalens; nátrium-ciano-bór-hidrid ekvivalens; reakcióidő; tisztítási mód; kitermelés.

49. példa

7-/Dimetil-amino/-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2-naftalinszulfonamid

HU 219 455 Β

46. példa; 5 ekvivalens; 1 ekvivalens; 6 ekvivalens; 6 óra; flash-kromatográfia kovasavgélen metanol/metilén-klorid oldószerrel, majd benzol/hexán oldószerből átkristályosítva; 36%.

Az olvadáspont 131-132 °C.

Elemi összetétel a C₁₇H₁₉N₃O₃Sx0,4 H₂OxO,4 C₆H₆képletre:

számított: C 60,70 H 5,83 N 10,95 S 8,35%; talált: 60,58 5,52 10,84 8,61%.

50. példa

8-/Dimetil-amino/-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2-naftalinszulfonamid

47. példa; 5 ekvivalens; 1 ekvivalens; 6 ekvivalens;

óra; flash-kromatográfia kovasavgélen, metanol/metilén-dikloriddal, majd átkristályosítva vizes etanolból; 49%.

Az olvadáspont 155-156 °C.

Elemi összetétel a C₁₇H₁₉N₃O₃Sx0,13 H₂O képletre:

számított: C 58,72 H 5,58 N 12,08 S 9,22%; talált: 58,76 5,41 12,04 9,45%.

51. példa

6-/Dimetil-amino/-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

45. példa; 6 ekvivalens; 1 ekvivalens; 7 ekvivalens;

óra; flash-kromatográfia kovasavgélen, metanol/metilén-dikloriddal, majd átkristályosítva vizes etanolból; 15%.

Az olvadáspont 182-183 °C.

Elemi összetétel a C₁₇H₁₉N₃O₃S képletre: számított: C 59,11 H 5,54 N 12,17 S 9,28%; talált: 59,20 5,37 12,05 9,30%.

52-55. példa

Az alábbi példák vegyületeit az 1. példában leírt módon állítjuk elő az alább felsorolt különbségekkel: a reagensek összekeverésének módja; reakcióidő; reakció-hőmérséklet; tisztítási mód; kitermelés.

52. példa

5-/Dimetil-amino/-N-/3-metil-4-nitro-5-izoxazolil/-lnaftalinszulfonamid

Cseppenként; 65 óra; szobahőmérséklet; kicsapva 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátból; 32%.

Az olvadáspont 220-228 °C.

Elemi összetétel a C₁₆H₁₆N₄O₅S képletre: számított: C 50,07 H 4,42 N 14,60 S 8,35%; talált: 50,45 4,04 14,22 8,14%.

53. példa

5-/Dimetil-amino/-N-/4,5,6,7-tetrahidro-2,1 -benzizoxazol-3-il/-l-naftalinszulfonamid

Cseppenként; 5 óra; 75 °C; éterben oldva, megszűrve, és a szűrlet bepárolva; 18%.

Az olvadáspont 69-80 °C.

Elemi összetétel a C₁₉H₂₁N₃O₃S x0,8 H₂O képletre: számított: C 59,14 H 5,90 N 10,89 58,31%; talált: 59,29 5,74 10,74 8,59%.

54. példa

5-/Dimetil-amino/-N-/4-etil-3-metil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

Részletekben; 1 óra; 100 °C; flash-kromatográfia kovasavgélen etil-acetát/hexánnal, majd kicsapva 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatból; 43%.

Az olvadáspont 55-85 °C.

Elemi összetétel a C_lgH₂₁N₃O₃Sx0,04 H₂O képletre: számított: C 60,03 H 5,90 N 11,67 S 8,90%; talált: 59,99 6,02 11,71 8,81%.

55. példa

5-/Dimetil-amino/-N-/4-metil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid

Részletekben; 18 óra; szobahőmérséklet; flash-kromatográfia kovasavgélen etil-acetáttal, majd kicsapva 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatból; 17%.

Az olvadáspont 57-67 °C.

Elemi összetétel a Ci₆H₁₇N₃O₃Sx0,41 H₂O képletre: számított: C 56,73 H 5,30 N 12,40 S 9,46%; talált: 56,51 5,04 12,62 9,34%.

56. példa

N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-(pentil-amino)-l-naftalinszulfonamid

A) N-{5-[/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]1 -naftil} -pentánsavamid

0,32 ml (2,7 mmol) valeril-kloridot argonatmoszféra alatt hozzácsepegtetünk a 3. példában előállított 0,68 g (2,1 mmol) termék és 2,0 ml piridin 14 ml acetonnal készült oldatához, és az oldatot 2,5 óra hosszat keveijük. Az acetont elpárologtatjuk, a maradékhoz 60 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a pH-értéket telített nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-8,5-re állítjuk be. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, 6 n sósavval 1,0 pH-értékre savanyítjuk, és éjszakán át keveijük. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Vizes metanolból átkristályosítva 0,72 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 171-172 °C-on olvad.

B) N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-(pentil-amino)-lnaftalinszulfonamid

Az A) pontban előállított vegyületből 0,71 g-ot (1,8 mmol) 0 °C-on hozzáadunk 5,3 ml (5,3 mmol; 1,0 mólos tetrahidrofuránban) borán 37 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az oldatot 0 °C-on 20 percig szobahőmérsékleten, 1 óra hosszat és visszafolyatás közben 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz lassan vizet adunk, és az elegyet víz és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist 2x metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Flash-kromatografálás után (kovasavgélen, 3 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal) 0,31 g szilárd anyagot kapunk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk. 0,23 g (33%) cím szerinti vegyületet kapunk, világossárga, kristályos, szilárd anyagként. Olvadáspontja 143-145 °C.

Elemi összetétel a C₂₀H₂₅N₃O₃S képletre:

HU 219 455 Β számított: C 61,99 H 6,50 N 10,84 S 8,27%; talált: C 62,05 H 6,54 N 10,84 7,94%.

57. példa

N-{5-[(/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino)-szulfonil]-lnaftil}-5-fenil-pentánsavamid

A cím szerinti vegyületet 5-fenil-valeroil-kloridból és a 3. példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 56. példa A) pontjában leírt módon. Metanol és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos, szilárd anyagként 85%-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja 168-171 °C.

Elemi összetétel a C₂₆H₂₇N₃O₄S képletre: számított: C 65,38 H 5,70 N 8,80 S 6,71%;

talált: C 65,53 H 5,76 N 8,91 S 6,55%.

58. példa

N-{5-[(/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino)-szulfonil]-lnaftil}-3,3-difenil-propánsavamid

A cím szerinti vegyületet 3,3-difenil-propanoilkloridból és a 3. példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 56. példa A) pontjában leírt módon. Metanol és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos, szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspontja 200-204 °C.

Elemi összetétel a C₃₀H₂₇N₃O₄S.0,19 H₂O képletre: számított: C 68,10 H 5,22 N 7,94 S 6,06%; talált: C 68,26 H 5,11 N 7,78 S 5,96%.

59. példa

N-{5-[(/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino)-szulfonil]-lnaftil}-2,2-difenil-acetamid

A cím szerinti vegyületet 2,2-difenil-acetil-kloridból és a 3. példa szerinti vegyületből állítjuk elő az 56. példa A) pontjában leírt módon. Metanol és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyagként kapjuk. Olvadáspontja 218-222 °C.

Elemi összetétel a C₂₉H₂₅N₃O₄S.0,12 H₂O képletre: számított: C 67,79 H 4,95 N 8,18 S 6,24%;

talált: C 67,88 H 5,11 N 8,09 S 6,29%.

60. példa

N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-[(difenil-metil)-aminoJ1-naftalinszulfonamid

A) N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-[(difenil-metilidén)amino] -1 -naftalinszulfonamid 0,36 ml (4,4 mmol) tömény sósavat hozzáadunk a

3. példában előállított vegyület 1,4 g-nyi (4,4 mmol) mennyiségének 30 ml metilén-kloriddal és 8 ml metanollal készült oldatához. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és hozzáadunk 16 ml metilén-kloridot és 0,83 g (4,4 mmol) benzofenon-imint. Az oldatot 3 napig nedvesség kizárásával keverjük, és a kapott sárga, szilárd anyagot kiszűrjük, és vízzel és metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk a szüredéktől, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot átkristályosítjuk metanolból, és a kristályos, szilárd anyagot a sárga, szilárd anyaggal egyesítjük, és metanolból átkristályosítjuk. 1,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos anyagként. Olvadáspontja 220-225 °C.

B) N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-[(difenil-metil)-amino]-1 -naftalinszulfonamid Az A) pontban kapott vegyületet az 56. példa B) pontjában leírt módon reagáltatjuk. Flash-kromatografálás (kovasavgélen, 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal), majd víz és metanol elegyéből történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet sárga, kristályos anyagként kapjuk. Olvadáspontja 152-158 °C. Elemi összetétel a C_2gH₂₅N₃O₃S.0,18 H₂O képletre: számított: C 69,09 H 5,25 N 8,63 S 6,59%;

talált: C 69,12 H 5,14 N 8,60 S 6,60%.

61. példa

N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-[(2,2-difenil-etil)-amino]-l -naftalinszulfonamid

A cím szerinti vegyületet az 59. példában kapott vegyületből állítjuk elő az 56. példa B) pontjában leírt módon. Flash-kromatografálással (kovasavgélen, 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal), majd víz és metanol elegyéből történő átkristályosítás után a terméket sárga, kristályos anyagként kapjuk. Olvadáspontja 206-211 °C.

Elemi összetétel a C₂₉H₂₇N₃O₃S.0,31 H₂O képletre: számított: C 69,23 H 5,53 N 8,35 S 6,37%; talált: C 69,25 H 5,49 N 8,33 S 6,24%.

62. példa

N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-[(3,3-difenil-propil)amino]-l -naftalinszulfonamid

A cím szerinti vegyületet az 58. példában kapott vegyületből állítjuk elő az 56. példa B) pontjában leírt módon. Flash-kromatografálással (kovasavgélen, 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal), majd éterből történő átkristályosítás után a terméket sárga, kristályos anyagként kapjuk. Olvadáspontja 171-177 °C. Elemi összetétel a C₃₀H₂₉N₃O₃S.0,75 H₂O képletre: számított: C 69,23 H 5,53 N 8,35 S 6,37%;

talált: C 69,25 H 5,49 N8,33 S 6,24%.

63. példa

N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-[(5-fenil-pentil)-aminoj-l -naftalinszulfonamid

A cím szerinti vegyületet az 57. példában kapott vegyületből állítjuk elő az 56. példa B) pontjában leírt módon. Flash-kromatografálás (kovasavgélen, 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal) után a kapott anyagot feloldjuk 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, és hozzáadjuk metanollal, majd vízzel kiegyenlített 5 g Waters Sep-Pak tC18 töltethez. Az oszlopot vízzel, 25 térfogat% metanolt tartalmazó vízzel, 50 térfogat% metanolt tartalmazó vízzel és metanollal eluáljuk. Az 50 térfogat% metanolt tartalmazó vízzel eluált frakciót bepároljuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyületet sárgászöld üvegként kapjuk. Olvadáspontja 120-123 °C.

Elemi összetétel a C₂₆H_2gN₃O₃SNa.0,72 H₂O képletre: számított: C 62,65 H 5,95 N 8,43 S 6,43%;

talált: C 62,74 H 5,96 N 8,34 S 6,37%.

HU 219 455 Β

64. példa

N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-(metil-amino)-l-naftalinszulfonamid

A) N-{5-[(/3,4-Dimetil-5-izoxazolil/-amino]szulfonil]l-naftil}-formamid

1,90 ml (50,4 mmol), 95%-os hangyasavat 0 °C-on hozzácsepegtetünk 3,90 ml (41,0 mmol) ecetsavanhidridhez. Az elegyet 2 óra hosszat 55 °C-on melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és 9 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Hozzácsepegtetjük a 3. példa szerinti vegyület 5,00 g-nyi (15,8 mmol) mennyiségének 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük és bepároljuk. A maradékot 200 ml vízzel és 100 ml metanollal hígítjuk, majd 2 ml-es részletekben 5 n nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával az oldat pH-ját 9 és 11 között tartjuk. Miután a szilárd anyag feloldódik és a 11 pH-érték állandó marad, az elegyet 10 percig keverjük, és sósavval 8 pH-értékre állítjuk be. A metanolt elpárologtatjuk, a maradékhoz hozzáadunk 200 ml vizet, és 6 n sósavval 3 pH-értékre savanyítjuk. Az elegyet élénken keverve a csomókat megtörjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük, 3 χ 20 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 5,05 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk fehéres rózsaszín porként.

B) N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-5-(metil-amino)-l-naftalinszulfonamid

Az A) pontban előállított 5,00 g-nyi (14,5 mmol) vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on 5,8 ml (57,9 mmol) borán-metil-szulfídot csepegtetünk. Az elegyet 10 percig 0 °C-on, majd 3 óra hosszat visszafolyatás közben keveijük, lehűtjük 0 °Cra, és hozzáadunk 40 ml metanolt. A hidrogénfejlődés csökkenése után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 40 percig keveqük, és tömény sósav hozzáadásával 2-2,5 pH-értékűre állítjuk. Az elegyet 40 percig visszafolyatás közben hevítjük, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 200 ml vízzel felvesszük, és vizes sósavval pH-értékét 3-ra állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűijük, szárítjuk és kovasavgéloszlopon 50:50 térfogatarányú etil-acetát és hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. A kapott terméket 100 ml 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, az oldatot celiten szűrjük, a szüredéket 200 ml vízzel hígítjuk, és 6 n sósavval 3 pH-értékűre állítjuk be. A kapott csapadékot kiszűijük, 2 χ 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 3,30 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 188-191 °C-on olvad.

Elemi összetétel a Ci₆Hi₇N₃O₃S.0,62 H₂O képletre: számított: C 56,09 H 5,37 N 12,26 S 9,36%; talált: C 56,23 H 5,34 N 12,12 S9,27%.

A következő táblázatban a találmány szerinti egyes kiválasztott vegyületeknek a simaizom-sejtmembránra kifejtett gátló hatásának (K), illetve nyulak szívartériagyűrűin endotelinnel kiváltott erőgerjedés gátló hatásának küszöbértékét (K_B vagy K_BaPP) adjuk meg. [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991, (1) 33-38.] (1) általános képlet (R⁴ és R⁵ metilcsoport, X oxigénatom, Y nitrogénatom, R 5-helyzetben szubsztituált naftilcsoport.)

A példa száma	5-helyzetű szubsztituens a naftilcsoporton	o * í	K_B* vagy ^KBapp (pmol)
1.	-N(CH₃)₂	0,055+0,0037	0,52+0,10*
2.	-NHCOCHj	0,34+0,047	11+0,27*
34.	-CH₂N(CH₃)₂	1,0+0,26	20+6
3.	-nh₂	1,5+0,25	>10
36.	-C(=CH₂)(CH₃)	2,1+0,90
16.	-och₃	2,4+1,40
22.	-OH	2,9+0,03	100+40
30.	-COOH	4,9+0,30
17.	H	7,7+1,0

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű N-izoxazolil-l-naftilszulfonamid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik; a képletben

X és Y egyike nitrogénatom és a másik oxigénatom;

R halogénatommal vagy hidroxi-, karboxi-, amino-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkenil-, 1-7 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, monovagy di(l- 7 szénatomos alkil)-amino-, monovagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-(l-7 szénatomos alkil)-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l—7 szénatomos alkil)-amino-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, [di(fenil)-(l - 7 szénatomos alkil)]-amino-, [di(fenil)-(l-7 szénatomos alkil)]-karbonil-amino-, karboxi-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, 3-fenil-(tio-ureido)csoporttal vagy adott esetben oxocsoporttal szubsztituált, a nitrogénatomján kapcsolódó, 5-7 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal adott esetben szubsztituált naftilcsoport,

R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy nitro-, fenil-,

1- 7 szénatomos alkil-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)- vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport vagy

R⁴ és R⁵ együtt -(CH₂)₄-csoportot képez.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében szulfonamidcsoport a naftilcsoport 1- vagy 2-helyzetében kapcsolódik, és a naftilcsoport az 5- vagy 6-helyzetben szubsztituált.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R jelentése amino-, 1-7 szénatomos alkoxi-,

2- 7 szénatomos alkenil-, 1-7 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, mono- vagy di(l—7 szénatomos alkil)amino-, mono- vagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-(l-7 szénatomos alkil)-, fenil18

HU 219 455 Β (1-7 szénatomos alkil)-amino-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-karbonilamino-, [di(fenil)-(l -7 szénatomos alkil)]amino-, [di(fenil)-(l-7 szénatomos alkil)]-karbonil-amino- vagy karboxi-(l-7 szénatomos alkil)-amino-csoport.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R jelentése amino-, mono- vagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-, mono- vagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-(l-7 szénatomos alkil)-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, 1-7 szénatomos alkanoilamino-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, [di(fenil)-(l - 7 szénatomos alkil)]-amino-, [di(fenil)-(l - 7 szénatomos alkil)]-karbonil-amino- vagy karboxi-(l-7 szénatomos alkil)-amino-csoport.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R jelentése amino-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkenil-, 1-7 szénatomos hidroxialkil- vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R⁴ és R⁵jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R⁴ és R⁵ jelentése metilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek:

5-/dimetil-amino/-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-lnaftalinszulfonamid,

N-[5-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]l-naftil]-acetamid,

5-amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid,

N-[6-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]l-naftil]-acetamid,

5- amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2-naftalinszulfonamid,

N-[4-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]l-naftil]-acetamid,

N-[6-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil] -2-naftil]-acetamid,

6- amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2-naftalinszulfonamid,

4- amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid,

5- dimetil-amino-N-/4,5-dimetil-3-izoxazolil/-1 -naftilszulfonamid,

N-[5-[[/4,5-dimetil-3-izoxazolil/-amino]-szulfonil]1- naftil]-acetamid,

N-[5-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]2- naftil]-acetamid,

N-[8-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]2-naftil]-acetamid,

N-[7-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]2- naftil]-acetamid,

N-[7-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]1 -naftil]-acetami d,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-metoxi-l-naftalinszulfonamid,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-1 -naftalinszulfonamid, 5-[izopropil-amino]-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-lnaftalinszulfonamid,

N-[5-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]l-naftil]-2-metil-propánsavamid,

5-klór-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-[/fenil-metil/-amino]-1 -naftalinszulfonamid,

N-/3,4-dimetil-5 -izoxazolil/ -5 -hidroxi-1 -naftalinszulfonamid,

7 -/dimetil-amino/-N-/3,4-dimetil- 5-izoxazolil/-1 naftalinszulfonamid,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-[metil-izopropilamino]-1 -naftalinszulfonamid,

2-[[5-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-1 -naftil]-amino]-propánsav-etil-észter,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-/2-oxo-l-pirrolidinil/-1 -naftalinszulfonamid,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-/2-oxo-l-piperidil/1-naftalinszulfonamid,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-[[/fenil-amino/tioxo-metil]-amino]-l-naftalinszulfonamid,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-/l-pirrolidinil/-lnaftalinszulfonamid,

5-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-lnaftalin-karbonsav,

5-[[[5-/dimetil-amino/-l-naftil]-szulfonil]-amino]3- metil-4-izoxazol-karbonsav-etil-észter,

5-[[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino]-szulfonil]-lnaftalin-karbonsav-metil-észter,

5-/dimetil-amino/-N-/3-metil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid,

5- [/dimetil-amino/-metil]-N -/3,4-dimetil-5 -izoxazolil/-1-naftalinszulfonamid-trifluor-acetát (1:1) só,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-/l-hidroxi-izopropil/-l-naftalinszulfonamid,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-/l-metil-vinil/-l-naftalinszulfonamid,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-/l-piperidil/-l-naftalinszulfonamid-trifluor-acetát (2:1) só,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-/metil-amino/-l-naftalinszulfonamid,

N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-5-/etil-amino/-l-naftalinszulfonamid,

N-/3-metil-4-fenil-metil-5-izoxazolil/-5-[dimetilamino]-1 -naftalinszulfonamid,

N-/3-metil-4-fenil-5-izoxazolil/-5-/dimetil-amino/1 -naftalinszulfonamid,

N-/3-etil-4-metil-5-izoxazolil/-5-/dimetil-amino/-1 naftalinszulfonamid,

5-/dibutil-amino/-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-lnaftalinszulfonamid-mononátriumsó,

HU 219 455 Β

4- [l-[/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-amino-szulfonil]-5naftil]-amino-butánsav,

6- amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid,

7- amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2-naftalinszulfonamid,

8- amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2-naftalinszulfonamid,

7-amino-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid,

7- /dimetil-amino/-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2naftalinszulfonamid,

8- /dimetil-amino/-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-2naftalinszulfonamid,

6-/dimetil-amino/-N-/3,4-dimetil-5-izoxazolil/-lnaftalinszulfonamid,

5- /dimetil-amino/-N-/3-metil-4-nitro-5-izoxazolil/1 -naftalinszulfonamid,

5-/dimetil-amino/-N-/4,5,6,7-tetrahidro-2,1 -benzizoxazol-3-il/-l-naftalinszulfonamid,

5-/dimetil-amino/-N-/4-etil-3-metil-5-izoxazolil/-lnaftalinszulfonamid, és

5-/dimetil-amino/-N-/4-metil-5-izoxazolil/-l-naftalinszulfonamid.
9. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az

1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű Nizoxazolil-l-naftilszulfonamid-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt.
10. Eljárás (I) általános képletű N-izoxazolil-l-naftilszulfonamid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására - a képletben

X és Y egyike nitrogénatom és a másik oxigénatom; R halogénatommal vagy hidroxi-, karboxi-, amino-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos alkenil-, 1-7 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, mono- vagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-, mono- vagy di(l—7 szénatomos alkil)-amino-(l-7 szénatomos alkil)-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)karbonil-amino-, (di(fenil)-(l-7 szénatomos alkil)]-amino-, [di(fenil)-(l -7 szénatomos alkil)]-karbonil-amino-, karboxi-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, 3-fenil-(tio-ureido)-csoporttal vagy adott esetben oxocsoporttal szubsztituált, a nitrogénatomján kapcsolódó, 5-7 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal adott esetben szubsztituált naftilcsoport,

R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy nitro-, fenil-, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)- vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport vagy

R⁴ és R⁵ együtt -(CH₂)4-csoportot képez azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű szulfonil-halogenidet - a képletben R a fenti jelentésű és hal halogénatomot jelent - egy (III) általános képletű izoxazol-aminnal - a képletben X, Y, R⁴ és R⁵ a fenti jelentésűek - reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R mono- vagy di(l - 7 szénatomos alkil)-amino-, fenil-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-7 szénatomos alkil)-amino-, 1-7 szénatomos alkanoil-amino-, fenil(1-7 szénatomos alkil)-karbonil-amino-, [di(fenil)(1-7 szénatomos alkil)]-amino-, [di(fenil)-(l-7 szénatomos alkil)]-karbonil-amino- vagy karboxi-(l-7 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R aminocsoporttal vagy mono(l-7 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, ismert módon alkilezünk vagy acilezünk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R a nitrogénatomján kapcsolódó, 5-7 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, cl) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R⁴ és R⁵ a fenti jelentésű, „alk” 4-6 szénatomos alkiléncsoport és hal halogénatom - bázis jelenlétében, melegítés közben ciklizálunk, vagy c2) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R aminocsoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, szerves sav jelenlétében megfelelő diketonnal vagy dialdehiddel reagáltatunk, majd reduktívan ciklizálunk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R 3-fenil-tio-ureido-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R aminocsoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, fenil-izotiocianáttal reagáltatunk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R karboxicsoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, hidrolizálunk, vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R l-hidroxi-l-di(l-3 szénatomos)-alkil-metil-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, 1-3 szénatomos alkil-Grignard-vegyülettel reagáltatunk, vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R 2-7 szénatomos alkenilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, olyan (I) általános képletű vegyületből, amelynek képletében R jelentése 2-7 szén20

HU 219 455 Β atomos hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált naftilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, vizet hasítunk le, vagy

h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R di(l—7 szénatomos alkil)-ami- 5 no-(l-7 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált naflilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a tárgyi körben meghatározott, olyan, az (1) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében R egy megfelelő aldehidcsoporttal szubsztituált naflilcsoport, R⁴, R⁵, X és Y a 10 tárgyi körben meghatározott, megfelelő szerves sav és redukálószer jelenlétében di(l—7 szénatomos alkil)aminnal reagáltatunk, és az eljárások során a molekulában jelen lévő reakcióképes csoportokat szükséges esetben megvédjük, majd az átalakítást követően az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává átalakítjuk.
11. Eljárás hatóanyagként a 10. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 10. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.