JP2003509502A - カスパーゼインヒビター - Google Patents

カスパーゼインヒビター

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ヒ ミン、チャン
ホ チョン、ヒョン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（I）のイソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体、ならびにカスパーゼの活性を抑制する際の上記誘導体の用途に関する。本発明はまた、イソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体を含む、炎症及びアポトーシスを防止するための医薬組成物ならびにその製造法に関する。本発明に係るイソオキサゾリン誘導体は、カスパーゼによる疾病、例えば、細胞が異常に死亡する疾病、痴呆、脳卒中、ＡＩＤＳ、糖尿病、胃潰瘍、肝炎による肝損傷、敗血症、臓器移植拒絶反応および抗炎症などの治療に効果的に用いられ得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、蛋白質カスパーゼ（システイニル−アスパルテートプロテイナーゼ
）に対するインヒビターとして作用し得る新規イソオキサゾリン誘導体、その医
薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体、その製造法及びカスパー
ゼインヒビターとしての上記誘導体の用途に関するものである。本発明はまた、
イソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的
異性体を含む、炎症及びアポトーシスを防止するための医薬組成物、並びにその
製造法に関するものである。本発明に係るイソオキサゾリン誘導体は、カスパー
ゼによる疾病、例えば、細胞が異常に死滅する疾病、痴呆、脳卒中（cerebral s
troke）、ＡＩＤＳ、糖尿病、胃潰瘍、肝炎による肝損傷、敗血症、臓器移植拒
絶反応及び抗炎症を治療するために効果的に用いられ得る。
【０００２】 背景技術 自然のあらゆる生物は、発達、分化、成長及び死亡からなるライフサイクルを
経験する。最近、ライフサイクルの調節及び疾病の発生に重要な役割を果たすア
ポトーシスに関与するメカニズムに対して、集中的に研究が行なわれてきた。ア
ポトーシスは多くの要因によって起きるが、主に３種類の細胞シグナル伝達系に
起因すると報告されている：その一つは、蛋白質間相互作用によるシグナル伝達
系（参照, Muzio M. et al., Cell 85, 817, 1996; Humke E. W. et al., JBC 2
73, 15702, 1998）であり、第２には、ミトコンドリアを通じたシトクロムＣの
細胞質内への取り込み（参照, Liu X. Et al., Cell 86:147, 1996; Li P. et a
l., Cell 91, 479, 1997）であり、第３には、マイトジェン活性化プロテインキ
ナーゼ（ＭＡＲＫ）酵素のＳＡＰＫ（ストレスにより活性化されるプロテインキ
ナーゼ）活性化による細胞シグナル伝達経路である。この全ての経路は、カスパ
ーゼカスケードを活性化することが知られている。このようなカスパーゼとして
、ヒトで約１０種類のアイソザイムが、そしてマウスでは１４種類が同定された
（参照, Thornberry N. A. et al., Science 28, 1312 1998; Green D. R. Scie
nce 28, 1309, 1998; Ahmad M., et al., Cancer Res. 15, 5201 1998）。この
酵素は、酵素活性を持たない酵素前駆体（プロエンザイム）形態で細胞内に存在
しており、細胞が損傷されるか、又は細胞壊死につながる物質に曝されると、活
性化形態に変換される。活性化された酵素は、二つのポリペプチド（すなわち、
約１７−２０ｋＤａの分子量の大きなサブユニット、及び約１０ｋＤａの分子量
の小さなサブユニット）が一緒に結合したヘテロ二量体構造を持つ。
【０００３】 現在、カスパーゼは遺伝子同定分析結果及び生化学的特性の見地から三つのグ
ループに分類される；その第１のグループは、サイトカイン活性化のプロセシン
グを担うカスパーゼ−１、４及び５であり、第２はアポトーシスを生じるカスパ
ーゼ−３、６及び7であり、第３は、アポトーシスのシグナル伝達系の上流で酵
素活性化を担うカスパーゼ−８，９及び１０である。
【０００４】 これらのカスパーゼの中で、カスパーゼ−３グループ及びカスパーゼ−８，９
，１０などがアポトーシス及び疾病と関連があることが最近報告された（参照,
Thornberry N.A. et al, Science, 28, 1312,1998）。
【０００５】 最近の研究結果によれば、カスパーゼは、組織及び細胞によって若干の差はあ
るが、アポトーシスが開始することによって通常は活性化される。次いで、活性
化されたカスパーゼは、細胞内ＣＡＤ（カスパーゼにより活性化されるＤＮＡｓ
ｅ）を活性化させ、最終的に細胞内ＤＮＡを分解して細胞の死滅を生じる（Saka
hira H., et al., Nature 1 96, 1998; Enari M et al., Nature 1 43, 1998）
。また、これらは、細胞の生存に必要なＰＡＲＰ（ポリ−ＡＤＰリボースポリメ
ラーゼ）のような基質を分解してアポトーシスを促進する。
【０００６】 一方、最近の疾病関連研究によると、痴呆の主要原因とされるベータアミロイ
ド前駆体蛋白質からベータアミロイドペプチドの生産を促進するカスパーゼ−３
の活性が、痴呆患者の脳で上昇し、これによって脳細胞のアポトーシスを促進さ
せることが報告された（参照,Kuida K. et al., Nature 28, 368, 1996）。また
、カスパーゼの活性化が、例えば、敗血症（参照, Haendeler J. et al., Shock
6, 405, 1996; Lenhoff R.J. et al., 29, 563, 1999）、慢性関節リウマチ（F
irestein G.S. et al., J. Clin. Invest 96（3）, 1631, 1995）、脳卒中（参
照, Hill I.E. et al., Brain Res. 10, 398, 1995）、ＡＬＳ疾病（参照, Alex
ianu M.E. et al., J. Neurochem 63, 2365, 1994）、自己免疫疾患（参照, Rie
ux-Laucat F, et al., Science 2, 1347,（1995））、糖尿病（参照, Juntti-Be
rggren et al., Science 2, 86, 1993）、肝炎（Haendeler J. et al., Shock 6
, 405, 1996）、臓器移植拒絶反応（Koglin J. et al., Transplantation, 27,
904, 1999; Bergese S.D. et al., Transplantation 27, 904, 1999）、胃潰瘍
（参照, Slomiany B.L. et al., J. Physiol. Pharmacol. 96, 1631, 1995）な
どの様々な疾病の直接的な誘発原因になり得ると報告された。
【０００７】 カスパーゼ−１及びカスパーゼ−３の３次元構造、この酵素の触媒メカニズム
及び酵素基質特異性（参照, Wilson K.P et al., Nature 370, 270, 1994; Walk
er N.P.C. et al., Cell 78, 343, 1994; Nature Struc. Biol. 3, 619, 1996）
に対する研究は、カスパーゼ−１グループが（Ｐ４）−Ｖａｌ−Ｘ−Ａｓｐ（Ｐ
１）のペプチド配列に対してヒドロラーゼ基質特異性を有し、そしてカスパーゼ
−３グループが（Ｐ４）Ａｓｐ−Ｘ−Ｘ−Ａｓｐ（Ｐ１）の配列に対してヒドロ
ラーゼ基質特異性を有するということを見出した。
【０００８】 上記アミノ酸配列を模倣するＺ−ＶＡＤ−フルオロメチルケトン及びＺ−ＤＥ
ＶＤ−フルオロメチルケトンが、インヒビターの研究で既に用いられており、カ
スパーゼの活性化による肝細胞のアポトーシス（参照, Rodriguez I. Et al., J
. Exp. Med., 184, 2067, 1996; Rouquet N. et al., Curr Biol. 1, 1192, 199
6; Kunstle G. et al., Immunol. Lett 55, 5, 1997）、及び脳虚血による脳細
胞のアポトーシスに抑制活性を有することが立証された。しかし、このようなペ
プチド誘導体は、臨床的適用の場合には、薬物性質において欠陥があるため治療
剤として用いられない。
【０００９】 劇症肝炎（Fulminant hepatic failure; FHF）は、肝細胞の大量死滅又は肝機
能の突然且つ重篤な障害から引き起こされる臨床的症状である（参照: Trey, C.
et al., 1970, Progress in liver disease, Popper, H. and F. Schaffner, e
ds. Grune and stratton, New York, pp282-298）。ＦＨＦの原因は、肝炎ウイ
ルス感染、薬物及び毒素、アルコール、虚血、代謝性障害、大量悪性浸潤、慢性
自己免疫肝炎など多様である。しかし、そのメカニズムは、完全には明らかでは
ない。ＦＨＦの予後は非常に不良であり、一方、その進行は非常に速いので、症
状の発現後、１−２週間内に患者が致命的な状態に陥ることが珍しくない（参照
, Sherlock, S. 1993, Adv. Intern. Med. 38: 245-267）。従って、大部分のシ
リーズにおいて全体的な致死率は非常に高い。しかし、肝病変は潜在的に可逆的
であり、生存者は通常、完全に回復する。
【００１０】 ＦＨＦに試みられた他の治療策としては、抗生物質、利尿剤、コルチコステロ
イド、輸血、チャコール(chacoal)血液灌流及びプラスマフェレーシス(plasmaph
resis)が挙げられる。しかし、これらの方法のうちのいずれも、制御された研究
において効果的であることが示されなかった。近年、肝移植は、この症状の予後
を実際に改善させることができる唯一の治療策として一般に受け入れられている
。しかし、免疫合併症、ウイルスまたは細菌感染及び移植片アベイラビリティー
(graft availability)のような問題のために、肝移植はＦＨＦに対する完全な治
療方法にはなり得ない。従って、急性期中に肝細胞を大量の死滅から保護するこ
とができる強力な治療剤の開発が、切実に要求されている。
【００１１】 アポトーシスは、特殊な細胞マシーナリー（cellular machinery）によって達
成される、一連の異なる形態学的及び生化学的変化によって特徴付けられる細胞
死の１類型である。アポトーシスは、過剰であり不必要且つ有害な細胞を除去し
、恒常性（homeostasis）を維持するのに必須の過程でありながら、不適切なア
ポトーシスは、神経変性疾患、虚血性損傷、自己免疫疾患、いくつかの形態の癌
等の多くのヒト疾患に関与している。最近、肝細胞のアポトーシスが、ウイルス
性肝炎及びアルコール性肝炎並びに劇症肝炎の急性肝不全における肝損傷の主な
原因だということが明確になった。アポトーシスシグナルを受けた細胞で発生す
る数多くの変化が、カスパーゼと呼ばれる一連のシステインプロテアーゼによっ
て遂行される複雑な生化学的反応を反映する。
【００１２】 カスパーゼは、アポトーシスから生きている細胞を保護する蛋白質（例えば、
ＤＮＡ断片化を担うヌクレアーゼのインヒビターであるＩCAD／ＤＦＦ４５）と
、Ｂｃｌ−２とを不活性化する。同時に、カスパーゼは、細胞構造を直接解体す
るだけではなく、細胞骨格の調節に関与するさまざまな蛋白質を分解して間接的
に細胞構造を再構成することによって、アポトーシスに寄与する。カスパーゼの
活性化は、大部分の形態のアポトーシスを開始、進行及び終結する過程と密接に
関連しているので、この酵素のファミリーは、過度のアポトーシスまたは不十分
なアポトーシスに起因する障害を治療するための魅力的な潜在的標的である。
【００１３】 数種類のカスパーゼインヒビターが同定されている。４つの異なるウイルス性
インヒビターのクラス（ＣｒｍＡ，ｐ３５，ＩＡＰファミリ（アポトーシスイン
ヒビター）及びＢ型肝炎ウイルスによってコードされるＨＢｘ蛋白質）が記載さ
れている（参照: Gottlob, K. et al., 1998, J. Biol. Chem. 273: 33347-3335
3）。しかし、これらの分子は治療剤として適していない。ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋ
、ｚ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ及びＡｃ−ＹＶＡＤ−ｃｍｋなどのペプチドベースのカ
スパーゼインヒビターは、研究での用途に幅広く利用されており、これらのイン
ヒビターは、細胞レベル（参照: Sane, A.T. et al., 1998, Cancer Res. 58:
3066-3072）、ＦａｓまたはＴＮＦαによって引き起こされる肝傷害の齧歯類モ
デル（参照: Kunstle, G. et al., 1997, Immunol. Lett. 55: 5-10）、または
肝移植後の虚血（参照: Cursio, R. et al., 1999, FASEB J. 13: 253-261）に
おいてアポトーシス遮断活性を示した。Petak及び共同研究者らは、二作用性（b
ifunctional）抗癌剤であるＢＣＮＵ（１，３−ビス（２−クロロエチル）−１
−ニトロソウレア）がカスパーゼ抑制活性を保有し、そしてインビトロで薬物誘
発性アポトーシスを抑制したと報告した（参照: Petak, I. et al., 1998, Canc
er Res. 58: 614-618）。最近、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）イン
ヒビターが、ＦＨＦの潜在的な治療剤として注目されている（参照: McCormick,
P.A. et al., 1999, Lancet 353: 40-41）。しかし、これらの物質の効力は、
未だ臨床的に確認されていない。
【００１４】 それまでは、新薬の開発は、ヒト肝炎又は肝細胞性損傷と関連した適切な動物
モデルへのアベイラビリティーに依存していた。従って、治療剤候補物質の効力
を検証するために、ヒトＦＨＦに対して適切な動物モデルを採用することは非常
に重要である。２種類の実験肝炎モデルが報告された。一つは、細菌性リポ多糖
類とＤ−ガラクトサミンによって誘発された肝損傷であり（参照:Galanos, C.
et al., 1979, Proc. Natl. Acad. Sci., 76: 5939; Lehman, V. et al., 1987
, J. Exp. Med. 165-657）、もう一方は、最近開発された実験モデルであるＣｏ
ｎＡ誘発性肝炎である（参照: Tiegs, G. et al., 1992, J. Clin. Invest. 90:
196-203; Mizuhara, H. et al., 1994, J. Exp. Med. 179: 1529-1537）。Ｃｏ
ｎＡ誘発性肝炎モデルは、多くの点において、特に、病因におけるＦａｓの役割
においてヒトＦＨＦを厳密に模倣する。Ｆａｓは肝細胞で多く発現されており、
ＦａｓＬは活性化されたＴ細胞で発現されており、そして細胞傷害性リンパ球の
エフェクターとして機能している。成熟マウスへのアゴニスト性モノクローナル
抗Ｆａｓ抗体の注入は、急速な肝不全を引き起こす。このことは、異常に活性化
されたＦａｓ−ＦａｓＬ系が、細胞傷害性Ｔ細胞のような免疫系の活性化により
引き起こされ得るヒト劇症肝炎において役割を果たし得ることを示す。ＦＨＦの
病因における特定のＣＴＬの関与、Ｆａｓにより媒介されたアポトーシスに対す
る初代肝細胞のインビトロでの感受性、及びヒト肝炎ウイルスによって形質転換
された肝細胞でのＦａｓの過剰発現等の蓄積されたデータが、この仮説と一致し
ている。最近の研究では、Ｆａｓ−ＦａｓＬ系の活性化が、ＣｏｎＡ誘発性肝炎
による肝細胞の損傷に重要な役割を果たすことが立証された（参照: Tagawa,Y.
et al., 1998, Eur. J. Immunol. 28: 4105-4113）。ＦａｓＬは、ＣｏｎＡ注入
が肝臓内Ｔ細胞に優勢に発現された直後に肝臓中に誘導される。これらの結果は
、Ｆａｓ−ＦａｓＬ系がＣｏｎＡ誘発性肝炎の進展に重要な因子であることを示
す。同時に、ＣｏｎＡ−肝炎の誘導は、ＩＬ−２、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−
４及びＩＬ−１０などの様々なサイトカイン類の生産と関連する。
【００１５】 発明の開示 本発明者らは、当該分野において公知の構造に対して独特な構造を有するカス
パーゼインヒビターに適切な新規の治療剤を開発するために長年鋭意研究を行な
った。その結果、本発明者らは、驚くべきことに、公知のインヒビターに対して
異なる構造を有し、且つカスパーゼの多様な基質に対して優れた抑制活性を有す
る式（I）の新規なイソオキサゾリン誘導体を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【００１６】 従って、本発明の目的は、カスパーゼインヒビターとして有用な式（I）の新
規イソオキサゾリン化合物、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学
的異性体を提供することである。
【００１７】 本発明の他の目的は、式（I）の化合物の製造法を提供することである。
【００１８】 本発明のさらなる他の目的は、式（I）のイソオキサゾリン誘導体、その医薬
的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体を含むカスパーゼインヒビタ
ーを提供することである。
【００１９】 本発明のさらなる他の目的は、活性成分として治療学的有効量の式（I）のイ
ソオキサゾリン誘導体及び医薬的に許容可能な担体を含む、カスパーゼ活性を抑
制するための医薬組成物を提供することである。
【００２０】 本発明のさらなる他の目的は、上記イソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許
容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体を含む、炎症及びアポトーシスを防
止するための医薬組成物、並びにそれらの製造法を提供することである。
【００２１】 本発明のさらなる目的及び利点は、明細書の以下の内容を通じて明らかになる
だろう。
【００２２】 上記は、本発明のより適切な目的のうちのいくつかを概説したものである。こ
れらの目的は、本発明のより適切な特徴のうちのいくつかを単に例示したものと
して理解されるべきである。開示された発明を異なる様式で適用するか、又は開
示の範囲内で本発明を改変することによって、多くの他の有益な結果を得ること
ができる。従って、本発明の他の目的及びより完全な理解は、特許請求の範囲に
規定された本発明の範囲に加えて、好ましい実施態様の詳細な説明を参照するこ
とによって見出され得る。
【００２３】 発明を実施するためのベストモード 本発明を詳細に説明する前に、いくつかの重要な用語を以下のように定義する
： ａ）単純アルキル鎖（Simple Alkyl Chain：以下「ＳＡＣ」という）は、Ｃ1- 8 を有する炭水化物を意味し、分枝異性体を含む。 ｂ）単純シクロアルキル鎖（Simple CycloAlkyl Chain：以下「ＳＣＡＣ」と
いう）はＣ3-10を有する環式化合物を意味する。 ｃ）アリール基（以下「Ａｒ」という）は、ベンゼン［１：２，３，４，５，
６］、ナフタレン［１，２：１，２，３，４，５，６，７，８］、ピリジン［２
，３，４：２，３，４，５，６］、インドール［１，２，３，４，５，６，７：
１，２，３，４，５，６，７］、キノリン［２，３，４，５，６，７，８：２，
３，４，５，６，７，８］、イソキノリン［１，３，４，５，６，７，８：１，
３，４，５，６，７，８］、フラン［２，３：２，３，４，５］、チオフェン［
２，３：２，３，４，５］、ピロール［１，２，３：１，２，３，４，５］、ピ
リミジン［２，４，５，６：２，４，５，６］、イミダゾール［１，２，４，５
：１，２，４，５］、ベンゾフラン［２，３：２，３，４，５，６，７］などを
表し、［］（括弧）内で前側の数字は、対応するアリール基が本発明に係るイン
ヒビターに連結される位置を表し、コロン後の後側の数字は、以後定義する置換
基Ｙが結合され得る位置を表す。 ｄ）アミノ酸の側鎖は、２０個の天然アミノ酸のキラル炭素に結合される側鎖
基（side group）を表す。
【００２４】 頻繁に言及する用語を以下のように省略する: Ｎ−クロロスクシニミド：ＮＣＳ Ｎ−メチルモルホリン：ＮＭＭ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド：ＥＤＣ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物：ＨＯＢｔ トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ ｔ−ブトキシカルボニル：Ｂｏｃ ベンジルオキシカルボニル：Ｃｂｚ メチル：Ｍｅ エチル：Ｅｔ 当量：Ｅｑまたはｅｑ
【００２５】 上記及び以下で用いる用語「立体化学的異性体」とは、式（１）の誘導体が有
し得るあらゆる可能な異性体を意味する。他に言及されるか、指示がなければ、
化合物の化学的表記は、あらゆる可能な立体化学的異性体の混合物を示し、上記
混合物は基本分子構造のあらゆるジアステレオマーを包含する。式（１）の誘導
体の立体化学的異性体を本発明の範囲内に含めることを意図する。
【００２６】 上記及び以下で用いる医薬的に許容可能な塩は、式（１）の誘導体を形成し得
る治療学的に活性である無毒性塩の形態を含む。
【００２７】 以下、本発明が一層詳細に説明されるだろう。
【００２８】 一つの局面において、本発明は、式（I）の新規イソオキサゾリン誘導体、そ
の医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体を提供する。
【００２９】
【化４】
【００３０】 式（I）の化合物中、置換基は下記のように定義される： Ｒ及びＲ'は、それぞれ独立して、水素、単純アルキル鎖（−ＳＡＣ）、単純
シクロアルキル（−ＳＣＡＣ）、芳香族（−Ａｒ）、または芳香族で置換された
単純アルキル鎖（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表し；好ましくは水素を表す。明細書の記
載全般にかけて、Ｒ’は他に特に定義されていない限りＲと同義である。
【００３１】 Ｒ1は−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒを表すか、あるい
はアミノ酸の側鎖または−（ＣＨ2）nＣＯＯＺ（式中、ｎは１または２であり、
Ｚは水素、−ＳＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＣＡＣである）を表し；好ましくは−Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＨを表す。
【００３２】 Ｒ3は、−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒ、−ＳＡＣ−Ａｒまたはアミノ酸の側
鎖を表し；好ましくは−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2 Ｈ、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2または−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2を表す。
【００３３】 Ｒ1またはＲ3の隣接位置が立体中心（stereogenic center）となる場合、両方
の立体異性体化合物を本発明の範疇内に含めることが意図される。同様に、２つ
の形態の化合物が共存する場合（ジアステレオマー化合物の混合物）も本発明の
範疇内に含まれる。また、Ｒ1またはＲ3がカルボン酸またはアミノ酸の側鎖残基
を有する塩基で構成される場合、その保護形態（例えば、単純エステル（simple
ester）など）または医薬的に許容可能な塩の形態もまた本発明に係る化合物の
範疇内に含まれる。
【００３４】 Ｒ2は、−Ｈ、−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒを表すか
、あるいはアミノ酸の側鎖を表すか、あるいは−（ＣＨ2）n（Ｏ）mＲ5（式中、
Ｒ5＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒ、−ＳＡＣ−Ａｒ；ｎ＝０，１または２；
ｍ＝０または１）または−（ＣＨ2）nＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6（式中、Ｒ6＝−ＳＡＣ、
−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒ；ｎ＝１または２）を表す。好ましい
Ｒ2は、（ＣＨ2）n（Ｏ）mＡｒ'（式中、ｎ＝０，１または２；ｍ＝０または１
；Ａｒ'＝置換されたフェニルまたはイミダゾール）、メチルまたは水素を表す
。
【００３５】 Ｒ2に起因する隣接位置が立体中心となる場合、両方の立体異性体化合物が、
本発明の化合物の範疇内に含まれる。同様に、２つの形態の化合物が共存する場
合（ジアステレオマー化合物の混合物）も本発明に係る化合物の範疇内に含まれ
る。また、Ｒ2がカルボン酸またはアミノ酸の側鎖残基を有する塩基で構成され
る場合、その保護形態（例えば、単純エステルなど）または医薬的に許容可能な
塩の形態もまた本発明に係る化合物の範疇内に含まれる。
【００３６】 Ｒ4は、 ａ）アミノ酸のキラル炭素に結合されたカルボキシル基がアミン基に結合し
てアミド結合を形成し、アミノ酸のキラル炭素がＲまたはＳ配置のいずれかを
有し、アミノ酸のキラル炭素に結合されたアミノ基がホルミル、アセチル、プ
ロピル、シクロプロピルカルボニル、ブチル、メタンスルホニル、エタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジブ
チルカルバモイルまたはシクロプロピルアミノカルボニル、あるいは水素原子で
代替され得るアミノ基によって保護され、側鎖のカルボキシル基が−ＳＡＣま
たは−ＳＣＡＣと共にエステル基を形成し得る、アミノ酸残基、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7（式中、Ｒ7＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒ、−ＳＡＣ
−Ａｒ）、−ＣＯ2Ｒ8（式中、Ｒ8＝水素またはＲ7）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ8、
−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ、 ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｌ−ＣＯ2Ｒ8［式中、Ｌは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロ
アルキル、フラン、チオフェン、ジアゾ−ル（１，２または１，３）、トリアゾ
ール（１，２，３または１，３，４）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキ
サゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジアジン（１，２または１，３または
１，４）、トリアジン、−Ｐｈ（−Ｒ9）−（式中、Ｒ9＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＨＯ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、１，４−ジオキサン、−ＣＨ＝Ｃ（
Ｒ10）−（式中、Ｒ10＝Ｈ、メチル、エチル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｒ10）−、
−ＣＨ（ＯＲ10）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ 2 −よりなる群から選択される二価（＝二重置換できる）のリンカーを表す］を
表し、
【００３７】 Ｒ1及び隣接したＲ'ならびに／またはＲ3及び隣接したＲが互いに連結して環
式化合物を形成する場合、Ｒ1−Ｒ'またはＲ3−Ｒは、共に、−（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）n−ＮＲ13−（ＣＨ2）m−（
式中、ｎ＋ｍ＜９、Ｒ13＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒ、−ＳＡＣ−Ａｒ、−
Ｃ（＝Ｏ）−ＳＡＣ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＣＡＣ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒまたは−Ｃ
（＝Ｏ）−ＳＡＣ−Ａｒ）を表し;
【００３８】 Ｘは、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14（式中、Ｒ14＝−ＳＡＣ、−ＳＣ
ＡＣ、−Ａｒ、−ＳＡＣ−Ａｒまたは−ＣＨＮ2）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15（式中
、Ｒ15＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒ）、−ＣＯＮＲ16 Ｒ17（式中、Ｒ16及びＲ17は、それぞれ、−Ｈ、−ＳＡＣ、−Ｏ−ＳＡＣ−、−
ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒを表す）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝
Ｏ）Ａｒ"（式中、Ａｒ"＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ3によって２，６−二
置換されたフェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＲ18（式中、Ｒ18は、−ＳＡＣ、
−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒ）または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ19（式中、Ｒ19＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒ）
を表すか、あるいは、
【００３９】 Ｘは−ＣＯＣＨ2−Ｗを表し、式中、Ｗは、−Ｎ2、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−
Ｉ、−ＮＲ20Ｒ21または−ＳＲ22（式中、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ独立
して、−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒを表すか、あるいは
Ｒ20及びＲ21が連結して環式化合物を形成する）を表するか；あるいは、Ｗは：
【００４０】
【化５】
【００４１】 ［式中、Ｙは、−ＯＨ、ＯＲ23（式中、Ｒ23＝−ＳＡＣまたは−ＳＣＡＣ）、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24（式中、Ｒ24＝−Ｈ、−ＳＡＣまたは−ＳＣＡＣ）、−Ｆ、−Ｃ
ｌ、-Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒ25
（式中、Ｒ25＝−ＳＡＣまたは−ＳＣＡＣ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ26（式中、Ｒ 26 ＝−ＳＡＣまたは−ＳＣＡＣ）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ27Ｒ28（式中、Ｒ27、
Ｒ28＝−ＳＡＣまたは−ＳＣＡＣ）を表し、Ｙは、一置換されていても、オーダ
ー（order）及び種類に関係なくその最大限度で多置換されていてもよい］を表
す。
【００４２】 式（I）の化合物中で、Ｒ4が−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）pＣＯＯＺ（式中、ｐは１
〜４であり、Ｚは水素、−ＳＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＣＡＣである）を表す化合
物が好ましい。また、Ｒ1が−（ＣＨ2）nＣＯＯＺ（式中、ｎは１または２であ
り、Ｚは水素、−ＳＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＣＡＣである）を表す化合物が好ま
しい。
【００４３】 式（I）の化合物中でもより好ましい化合物は、 ａ）Ｒ及びＲ’が水素を表し、 ｂ）Ｒ1が−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3またはＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ 3 を表し、 ｃ）Ｒ2が−（ＣＨ2）n（Ｏ）mＲ5（式中、Ｒ5＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａ
ｒ、−ＳＡＣ−Ａｒ；ｎ＝０，１または２；ｍ＝０または１）、ＳＡＣ、Ａｒま
たは水素を表し、 ｄ）Ｒ3が−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ
Ｈ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を表し、 ｅ）Ｒ4が−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）nＲ29（式中、ｎ＝０，１；Ｒ29＝−Ａｒまたは
−ＳＡＣ−Ａｒ）、−ＳＯ2Ｒ30（式中、Ｒ30＝−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒ）
または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ31（式中、Ｒ31＝−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒ）を表
すか、あるいは、 ｆ）Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｃ
ｌ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＰｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ａｒ"（式
中、Ａｒ"＝２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニルまたは２
，６−ジメチルフェニル）を表す化合物である。
【００４４】 最も好ましい化合物は以下よりなる群から選択される。 （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニル−アミノ｝−４−ケト−ペンタン酸； （２Ｓ）−２−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニル−アミノ｝−コハク酸 １−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキシ）−アミド； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
タン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン
酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン
酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸（Ｌ
Ｐ及びＭＰ）； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸(Ｌ
Ｐ及びＭＰ)； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベン
ゾイルオキシ）−ペンタン酸（ＬＰ及びＭＰ）； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−３−カルボキシ−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサ
ゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−カルボニルア
ミノ）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−
イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン
酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２−ナフチルオキシ
）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（１−ナフチルオキシ
）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（２Ｓ）−２−アセチルアミノ−サク
シノイルアミノ）−３−カルボキシ−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−
ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２−ナフチルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（２−ナフタレンカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸（ジアステレオマー混合
物）； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルオキシ
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸
； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルオキシ
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸
； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルオキシ
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロ
ベンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルエチルカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルエチルカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルエチルカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンスルホ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸（ジア
ステレオマー混合物）； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンスルホ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸（ジア
ステレオマー混合物）； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンスルホ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ）−ペンタン酸（ジアステレオマー混合物）； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）エ
チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタ
ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）エ
チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタ
ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）エ
チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジク
ロロベンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）メ
チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタ
ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）メ
チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタ
ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）メ
チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジク
ロロベンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（シンナモイルアミノ）
−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（シンナモイルアミノ）
−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（シンナモイルアミノ）
−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）
−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−
ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸
； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸
； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロ
ベンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタ
ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−（１−イミダゾリル−メチル）−４，５
−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェ
ノキシ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（２−ナフタレンカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）−３−カルボ
キシ−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カ
ルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニルカル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（１−ピペリジニル）−
ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（イソキノリン−１−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（イソキノリン−３−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−４−カルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジフルオロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−３−カルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジメチルベン
ゾイルオキシ）−ペンタン酸［ジアステレオマー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−８−カルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ）−ペンタン酸［ジアステレオマー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（インドール−２−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベン
ゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（インドール−３−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベン
ゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオ
キシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾ
ール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイル
オキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［３−カルボキシ−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミ
ノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カ
ルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペ
ンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−プロピル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
タン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（Ｎ−ピペリジン）−ペンタン酸［ジアステレオ
マー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（Ｎ−ピロリジン）−ペンタン酸［ジアステレオ
マー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−ブチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２−ナフチルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−プロピル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸［ジアステレオマー混
合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−
５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ
）−ペンタン酸［ジアステレオマー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）
−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−メトキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）
−ペンタン酸［ジアステレオマー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−ｎ−ペンチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−
ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（グルタロイルアミノ）
−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソ−オキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペン
タン酸；及び （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルオキシカ
ルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カ
ルボニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸メチルエステル。
【００４５】 もう一つの局面において、本発明は式（I）の化合物の製造法を提供する。
【００４６】 以下、本発明に係る式（I）のイソオキサゾリン誘導体の製造法が反応スキー
ム１及び２と関連して説明されるだろう。反応スキームは、概して、本発明に用
いられる特定方法を例示するが、単位操作（unit operation）のどのような変形
も本発明の精神を逸脱せず、行なわれ得ることが理解されなければならない。従
って、本発明は、下記の好ましい実施態様に限定されてはならない。
【００４７】 第１工程で、アミノ保護されたアミノ酸（II）（Novabiochemから市販）を還
元させ、Ｎ−保護されたアミノアルコール（III）を得、次いで、これを酸化し
てＮ−保護されたアミノアルデヒド（IV）を得る。
【００４８】 Ｎ−保護されたアミノアルデヒド（IV）をアルコールと水の混合溶液中でヒド
ロキシルアミンヒドロクロライド及び炭酸ナトリウムと反応させ、オキシム（V
）（syn-及びanti- オキシム）を得る。得られたオキシム誘導体（V）をジメチ
ルホルムアミドの水溶液中でＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシニミド）で処理し、ヒド
ロキサモイルクロライド（VI）を得る。ヒドロキサモイルクロライドの合成に用
いられる代表的な置換基として、下記の基が例示され得る：Ｐ1はＣｂｚ、ｔ−
Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｅｏｃ（トリメチルシリル−エチルオキシカルボニル）な
どを表し；ＲはＨを表し、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｂｕ（ｔ）、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍ
ｅ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｂｕ（ｔ）、−イソプロピル、フェニルメチルなどを表す。
【００４９】 反応スキーム１
【００５０】
【化６】
【００５１】 上記反応スキーム１で、商業的に入手可能な化合物（II）〜（VI）に対して下
記ａ）〜ｇ）の組合物（combination）が合成され得る。
【００５２】 a) P1 = Cbz, R = H, R3 = i-Pr b) P1 = t-Boc, R = H, R3 = i-Pr c) P1 = Fmoc, R = H, R3 = CH2CH2CO2Bu(t) d) P1 = t-Boc, R = H, R3 = CH2CO2Me e) P1 = Cbz, R = H, R3 = CH2CO2Bu(t) f) P1 = Fmoc, R = H, R3 = CH2CO2Bu(t) g) P1 = Boc or Cbz, R = H, R3 = CH2Ph
【００５３】 反応スキーム２
【００５４】
【化７】
【００５５】 第２工程では、次いで、上記で得られたヒドロキサモイルクロライド（VI）を
アクリレート誘導体（VII）と反応させてイソオキサゾリン誘導体（VIII）を得
る。必要に応じて、イソオキサゾリン誘導体（VIII）はオキシム誘導体（V）か
ら直接合成できる。
【００５６】 保護基Ｐ1を有する化合物（例えば、Ｐ1はＣｂｚ基である）がインヒビターと
して用いられ得る場合、イソオキサゾリン誘導体（VIII）を化合物（X）と直接
反応させ、式（I）の化合物を得る。保護基Ｐ1を他の置換基に転換させる必要が
あり、Ｐ1を除去し、そこにＲ4を導入する。
【００５７】 上記反応スキーム２で、下記の置換基の組合物が合成され得る。
【００５８】 化合物（VIII）において、 a) P1=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=Et b) P1=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=H c) P1=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=Et d) P1=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=H e) P1=Fmoc,R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t),R2=CH3,P2=CH3(または Et) f) P1=Teoc,R=H,R3=i-Pr,R2=CH3,P2=H g) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et h) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,P2=Et i) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=1-ナフチル,P2=Et j) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=2-ナフチル,P2=Et k) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=フェニル,P2=Et l) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=4-ブロモフェニル,P2=Et m) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=AcOCH2,P2=Et
【００５９】 化合物（IX）において、 a) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=Et b) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=H c) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=Et d) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=H e) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=Et f) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=H g) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=Et h) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=H i) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=CH2CH2CO2Bu（t）,R2=CH3,P2=CH3 j) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=CH2CH2CO2Bu（t）,R2=CH3,P2=H k) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et l) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H m) R4=2-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,P2=Et n) R4=2-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,P2=H o) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,P2=Et p) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,P2=H q) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=Et r) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=H s) R4=ヒドロシンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et t) R4=ヒドロシンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H u) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et v) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H w) R4=1-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et x) R4=1-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H y) R4=3-インドールアセチル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et z) R4=3-インドールアセチル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H aa) R4=3-インドールプロピオニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et ab) R4=3-インドールプロピオニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H ac) R4=トランス-シンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et ad) R4=トランス-シンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H ae) R4=フェニルメチルスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et af) R4=フェニルメチルスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H ag) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=Et ah) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=H ai) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et aj) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H ak) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=1-イミダゾリル,P2=Et al) R4=1-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=1-イミダゾリル,P2=H am) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t),R2=CH3,P2=CH3 an) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t),R2=CH3,P2=H ao) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=i-Pr,R2=CH3,P2=CH3 ap) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=i-Pr,R2=CH3,P2=H
【００６０】 化合物（X）において、 a) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2Me b) P3=HCl+H,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2Me c) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=COCH2N2 d) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=COCH2Br e) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=COCH2OPh f) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2OPh g) P3=H,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2OPh h) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t), X=CH(OH)CH2OC(O)Ph(2,6-ジクロロ) i) P3=H,R=H,R1=CH2CO2Bu(t), X=CH(OH)CH2OC(O)Ph(2,6-ジクロロ) j) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CONMe(OMe) k) P3=H,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CONMe(OMe) l) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2O-(1-ナフチル) m) P3=H,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2O-(1-ナフチル)
【００６１】 化合物（I）において、 a) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2H b) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2N2 c) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2Br d) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OPh e) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OC (=O
) Ph(2,6-ジクロロ) f) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=2-ナフチルオキ
シメチルカルボニル g) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=1-ナフチルオキ
シメチルカルボニル h)R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2OPh i) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OPh j) R4=2-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH (
OH)CH2OPh k) R4=2-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C (=
O)CH2OPh l) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH (OH
)CH2OPh m) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH (OH
)CH2OPh n) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2N2 o) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2Br p) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OPh q) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OC (=O)
-Ph-(2,6-ジクロロ) r) R4=N-アセチル-β-t-ブチルアスパルチル,R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t),R2= CH3,R 1 =CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2OPh s) R4=N-アセチル-β-t-ブチルアスパルチル,R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t), R2=CH3,R 1 =CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OPh t) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)NMe(OMe) u) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH3 v) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2CH3 w) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2H 10x) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2N2 y) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2Br z) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OC(=O)-Ph-2,6-
ジクロロ aa) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)NMe(OMe) ab) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH3 ac) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2CH3 ad) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OC(=O)Ph（2,6-ジク
ロロ） ae) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OPh af) R4=ヒドロシンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O) CH 2 OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) ag) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OC (=O
)Ph(2,6-ジクロロ) ah) R4=1-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O
)CH2OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) ai) R4=3-インドールアセチル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)C
H2OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) aj) R4=3-インドールプロピオニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t), X=C
(=O)CH2OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) ak) R4=トランス-シンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t), X=C(=O
)CH2OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) al) R4=フェニルメチルスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t), X=C
(=O)CH2OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) am) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t), X=C(=O)CH2O
C(=O)Ph(2,6-ジクロロ) an) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t), X=C(=O)CH2O
Ph ao) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t), X=C(=O)
CH2OC(=O)Ph（2,6-ジクロロ） ap) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t), X=C(=O)
CH2OPh aq) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=1-イミダゾリル,R1=CH2CO2Bu(t)
, X=C(=O)CH2OCPh ar) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH3 as) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=（CH2CH2CO2Bu(t),R2=CH3,R1=CH2CO2Bu(t), X
=C(=O)CH2OPh at) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=i-Pr,R2=CH3,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O) CH2OPh
au) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2N（CH2 ）5
【００６２】 反応スキーム２において、化合物（X）の官能基Ｘは、化合物（VIII）または
（IX）の合成に含まれる反応の後、いくつかの単位操作によって導入され得るか
、あるいは所望の置換基Ｘを既に有する化合物（VIII）または（IX）を後続の反
応に進めても良い。
【００６３】 アクリレート誘導体（VII）は、以下の反応スキーム３に記載されるように、
２つの方法のいずれか一方で合成され得る。
【００６４】 反応スキーム３
【００６５】
【化８】
【００６６】 エステル誘導体（XI）をジエチルオキサレートと反応させてオキサレート誘導
体（XII）を得、次いで、これを塩基の存在下で反応させて所望のアクリレート
誘導体（VII）を得る。あるいは、これは、公知化合物（XIII）から出発して様
々な方法によって合成され得る。すなわち、公知化合物（XIIIa）は容易に化合
物（XIIIb）、（VIIe）、（VIIf）、（VIIg）等に転換される。
【００６７】 化合物（XI）及び（XII）において、置換基は下記のように例示される： a) P2 = Et, R2 = Ph b) P2 = Et, R2 = 4-ブロモフェニル c) P2 = Et, R2 = 1-ナフチル d) P2 = Et, R2 = 2-ナフチル
【００６８】 化合物（VII）及び（XIII）において、下記の置換基の組合物が上記の方法に
よって合成され得る。
【００６９】 化合物（VII）において、 a) R2 = Ph, P2 = Et b) R2 = 4-ブロモフェニル, P2 = Et c) R2 = 1-ナフチル, P2 = Et d) R2 = 2-ナフチル, P2 = Et e) R2 = CH2OAc, P2 = Et f) R2 = CH2Ph, P2 = Et g) R2 = CH2OPh, P2 = Et
【００７０】 化合物（XIII）において、 a) R2 = Et, Z = OH b) R2 = Et, Z = Br
【００７１】 以下、本発明の方法によって合成された代表的な化合物をその構造式に従って
列挙する。本発明に係る代表的な化合物は、便宜上、発明者によって番号が付さ
れており、ＭＰは脱保護の前工程でＨＰＬＣ由来の極性の高い分画（高極性：mo
re polar fraction）を表し、ＬＰはＨＰＬＣ由来の極性の低い分画（低極性：l
ess polar fraction）を表す。しかし、本発明の化合物の合成を説明するため、
および本発明の化合物が上記の方法によって合成できるという事実を例示するた
めにこれらを提示するが、本発明は、どのような様式であっても、これら列挙し
た化合物に限定されるべきではない。
【００７２】
【化９】
【００７３】 式（I）のイソオキサゾリン誘導体及びその医薬的に許容可能な塩、エステル
及び異性体は有用な薬理学的性質を有する。例えば、これらはカスパーゼに対し
て抑制活性を有する。抗消炎またはアポトーシス抑制効果などのその薬理学的活
性に基づいて、これらは多数の疾患、例えば、細胞が異常に死滅する疾病、痴呆
、脳卒中（cerebral stroke）、ＡＩＤＳによる脳障害（brain impairment）、
糖尿病、胃潰瘍、肝炎による脳損傷、劇症肝炎（fulminant hepatic failure）(
ＦＨＦ)、敗血症、臓器移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患によ
る心臓細胞アポトーシス及び抗炎症治療剤として効果的に用いることができる。
【００７４】 特に、本発明に係る組成物は、好ましくは、劇症肝炎の治療剤として用いるこ
とができる。
【００７５】 本発明者らは、以下に詳細に説明するように、式（I）の化合物を用いて、イ
ンビトロ及びインビボでのカスパーゼ抑制活性、ＣｏｎＡまたはＴＮＦα／アク
チノマイシンＤによって肝疾患が誘発された場合、肝細胞の生存率、肝炎の治療
効果、肝細胞アポトーシスの減少及びＰＡＲＰ分解の抑制を調べた。
【００７６】 本発明者らはまた、ＩＦＮγ及び抗Ｆａｓ抗体によってアポトーシスが誘導さ
れた場合、本発明に係る式（I）の化合物の細胞生存率への効果について試験を
行っており、その結果を既存のカスパーゼインヒビターＡｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ
および／またはｚ−ＤＥＶＤ−ｃｍｋと比較した。簡略に、本発明者らはマウス
でＣｏｎ Ａによって誘発された急性肝炎（acute hepatic failure）に対する式
（I）の新規カスパーゼインヒビターの効力を調べた。その結果、この低分子非
ペプチド性インヒビター（non-peptide-based inhibitor）は、カスパーゼ活性
だけでなく、インビトロ及びインビボでの肝細胞のアポトーシス死の抑制を示し
た。これらの結果は、本発明に係る式（I）の化合物が、肝細胞の大量アポトー
シス死に起因するヒトＦＨＦの治療剤の候補物質になり得ることを示唆する。
【００７７】 本発明の化合物は、広範なスペクトル活性を有する低分子非ペプチド性カスパ
ーゼインヒビターである（図１及び２参照）。式（I）の化合物がそもそもカス
パーゼファミリー酵素の特異的なインヒビターとして考案されたという事実から
、式（Ｉ）の化合物はＢＣＮＵまたはＣＯＸ−２インヒビターとは異なる。アポ
トーシス過程が非常に複雑であり、この過程の幾つかの段階にカスパーゼが決定
的に関与することに注目すべきである。また、多くの公知の基質が偶然にも発見
されているので、カスパーゼの調節について広く知られていることは比較的少な
い。従って、急性ＦＨＦ中に肝細胞の大量アポトーシスを短期間に遮断するため
に、広範なスペクトルのカスパーゼインヒビターは、特異的なスペクトルのカス
パーゼインヒビターよりもさらに強力な効果を発揮し得る。この点で式（I）の
化合物は理想的な候補物質であり得る。
【００７８】 本発明者らは、カスパーゼインヒビターである式（I）の化合物のアポトーシ
ス遮断効果を試験するためにＣｏｎＡ誘発性肝炎モデルを用いた。
【００７９】 Ｃｏｎ Ａ誘発性肝炎には幾つかのサイトカイン類、ＩＬ−２、ＩＦＮγ、Ｔ
ＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−４及びＩＬ−１０が関与する。本発明者らは、Ｃｏｎ
Ａによって増加した血清ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＦＮγ濃度に
対する式（I）の化合物の効果を評価した。その結果、本発明に係る式（I）の化
合物は、図１及び２に示した化合物のカスパーゼ−１−抑制活性に起因する用量
依存的な様式でＩＬ−１βレベルを有意に抑制した（図５Ａ参照）。しかし、式
（I）の化合物は、ＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＦＮγレベルには有意な影響を及
ぼさなかった（図５Ｂ、Ｃ、Ｄ）。これらの結果は、式（I）の化合物がカスパ
ーゼインヒビターとしてその活性を発揮する主要な細胞集団がＦａｓを発現する
肝細胞であるという事実に起因し得る。式（I）の化合物は、カスパーゼに関連
したアポトーシスから肝細胞を保護したが、活性化されたＴ細胞を直接抑制しな
かった。細胞におけるカスパーゼ−３−様プロテアーゼに対する生体基質（bios
ubstrate）のうちの一つは、ＰＡＲＰ（１１６ｋＤａ）であり、これはアポトー
シスを受けている細胞から８５ｋＤａ及び３１ｋＤａ断片に分解される。従って
、ＰＡＲＰの８５ｋＤａ分解物の出現はアポトーシスの初期指標として提案され
た（参照：Lazebnik, Y. A. et al., 1994, Nature 371; 346-347; Kaufmann,
S. H. et al,. 1993, Cancer Res. 53: 3976-3985）。
【００８０】 式（I）の化合物は、Ｃｏｎ Ａによって誘発された肝細胞のアポトーシス死に
起因するＰＡＲＰの分解を用量依存的な様式で抑制した（図７参照）。ウェスタ
ンブロット分析において、８５ｋＤａ分解物の量は、化合物３３の用量が増加す
るにつれて次第に減少したが、完全な１１６ｋＤａ ＰＡＲＰは比較的一定して
現れた。実質的にアポトーシスを受けた肝細胞は、全肝質量と比較して、ほんの
一部含むと考えられる。この結果は、組織学的調査と一致する。図６に示すよう
に、Ｃｏｎ Ａは、肝細胞に深刻な形態学的及び組織学的変化を引き起こし、ア
ポトーシス性損傷が明確に観察された。しかし、肝細胞の大部分は依然として生
存したままであり、アポトーシス細胞は一部を含む。この現象によって、完全な
１１６ｋＤａ ＰＡＲＰがＣｏｎＡ／ビヒクルマウスの肝臓においても出現する
ことが説明される。
【００８１】 一方、本発明者らは、ＩＦＮγ及び抗Ｆａｓ抗体でＦａｓ応答細胞（Fas resp
onsive cell）を処理することによって、人工アポトーシス（artificial poptos
is）を誘導し、この細胞に対する式（I）の化合物のアポトーシス抑制活性を評
価するための実験を行った。その結果、本発明者らは式（I）の化合物が公知の
Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯまたはｚ−ＤＥＶＤ−ｃｍｋに対して２倍以上優れた抑
制効果を示すことを発見した（同一濃度での細胞生存率が３５．１％（Ａｃ−Ｄ
ＥＶＤ−ＣＨＯ）、４７．３％（ｚ−ＤＥＶＤ−ｃｍｋ）、１００％（化合物３
３）であった、表１及び図８参照）。
【００８２】 以上の実験結果から、式（I）の非ペプチド化合物が、幅広いカスパーゼ抑制
活性、すなわち、抗消炎及びアポトーシスの防止効果を有し、特に、ヒトＦＨＦ
での肝細胞の大量アポトーシスを防止する治療剤として効果的に用いられ得るこ
とに注目する。
【００８３】 式（I）の化合物は新規な非ペプチド性カスパーゼインヒビターである。その
広範なスペクトル活性は、ヒトＦＨＦでの肝細胞の大量アポトーシスを遮断する
治療剤として有利な性質であり得る。
【００８４】 従って、本発明の化合物は上記の疾病に対する医薬として用いられ得る。医薬
としての上記用途または治療法は、疾病を治療するに有効な量の本発明に係る化
合物を患者に局所または全身投与することを包含する。
【００８５】 目的の化合物は、投与目的に応じて様々な医薬形態に製剤化できる。上記医薬
形態または医薬組成物は、新規であるとみなされ、従って、本発明のさらなる局
面を構成する。また、上記組成物の製造も本発明のさらなる局面を構成する。本
発明の医薬組成物を製造するために、活性成分として、塩基または塩の形態で有
効量の化合物を、投与に望ましい製剤形態に応じて多様な形態を取ることが可能
な医薬的に許容可能な担体と十分に混合する。望ましくは、これらの医薬組成物
は、好ましくは経口投与用、経皮投与用または非経口注射による投与用として適
した単位投薬形態（unit dosage form）である。投与の容易性及び投薬量の均一
性から、単位投薬形態で上記医薬組成物を製剤化することが特に有利である。例
えば、組成物を経口投薬形態で製造する際、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤
及び溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、オイル
類、アルコール類などの通常の医薬的な媒質のいずれを用いてもよく；また、散
剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、例えば、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤
、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いてもよい。その投与が容易であるがため
に、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投薬単位の代表となり、この場合、固
体医薬担体が明らかに用いられる。錠剤及び丸剤（fill）は腸溶性のものが望ま
しい。
【００８６】 非経口組成物の場合、担体は、通常、大部分が少なくとも滅菌水を含むが、例
えば、溶解性を補助するために他の成分が含まれていてもよい。注射可能溶液、
例えば、滅菌注射水性懸濁液または油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤または
懸濁剤を用いて製造され得る。この目的のために用いられ得る溶剤には、水、リ
ンゲル液、等張ＮａＣｌ溶液などが挙げられ、また、滅菌固定オイルも溶剤もし
くは懸濁媒質として用いられ得る。モノグリセリド、ジグリセリドを含む任意の
非興奮性固定オイル（non-excitatory fixed oil）がこのような目的で用いるこ
とができ、そしてオレイン酸などの脂肪酸が注射可能製剤に用いることができる
。
【００８７】 経皮投与に適した製剤において、担体は、必要に応じて、浸透促進剤及び／ま
たは適切な湿潤剤を含み、必要に応じて、これらは任意の天然の適切な添加剤と
少量の割合で配合される。該添加剤は皮膚に顕著な悪影響を及ぼさない。該添加
剤は、皮膚への投与を促進することができ、そして／または所望の組成物を製造
するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な経路、例えば、経皮パッチ、点
滴剤（spot-on）または軟膏として投与できる。
【００８８】 本明細書及びその特許請求の範囲で用いられる投薬単位（dosage unit）は、
単位投薬量として適切な物理的に分離された単位を意味し、各単位は、必要な医
薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を
含有する。このような投薬単位形態の例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末パケ
ット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁剤、ティースプーンフル（茶匙１杯
：teaspoonful）、テーブルスプーンフル（食匙１杯：tablespoonful）等、及び
分離したその複数回投薬である。
【００８９】 細胞が異常に死滅する疾病、痴呆、脳卒中、ＡＩＤＳ、糖尿病、胃潰瘍、肝炎
による肝損傷、敗血症、臓器移植拒絶反応及び抗炎症の治療における目的化合物
の有用性の観点から、本発明が上記の疾患に罹患した患者を治療する方法を提供
し、当該方法が、医薬担体を伴う混合物中の医薬的有効量の式（Ｉ）の化合物、
あるいはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたは立体化学的異性体の局所も
しくは全身投与を包含することは自明である。
【００９０】 関連疾患の治療に熟練した者は、被検体に投与するカスパーゼインヒビター、
特に、式（I）の化合物の有効量を容易に決定することができた。一般に、有効
量は単位投薬量または分割した投薬量で０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ
体重 日 の範囲であることが予想される。しかし、当業者にとって、このような
量の範囲は単なるガイドラインであるだけで、何れの様式でも本発明の範囲また
は用途を制限しようとするものではないことは明らかである。特定の被検体に対
する特定投薬レベルは、用いる特定化合物、被検体の体重、健康状態、摂生、薬
剤の投与期間、投与経路、排泄率、薬剤の組み合わせ、疾患の重症度等に依存す
るだろう。 本発明を以下の実施例してさらに詳細に説明する。これらの実施例は、目的だ
けを示すために提示され、そしてこれらの実施例が、特許請求の範囲に適切に記
載された発明を限定すると解釈されるべきではない。
【００９１】
【実施例】
（Ａ）ヒドロキサモイルクロライド合成（実施例１−４） 実施例１：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−バリナール及びＮ−ｔ−ブ
トキシ−カルボニル−（Ｓ）−バリナールオキシムの合成 −６０℃、Ｎ2下、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（約２００ｍＬ）中のジメチルスルホキシ
ド（１１．7ｍＬ，３．０ｅｑ）の溶液に、オキサリルクロライド（５．７８ｍ
Ｌ，１．２ｅｑ）をゆっくり加えた。１０分後、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−バリノ−ル（１１．２３ｇ，５５．２ｍｍ
ｏｌ）の溶液をゆっくり加えて、フラスコを２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で濯いだ。得
られた白色懸濁液を約−５０℃で１時間攪拌した。反応溶液をジイソプロピルエ
チルアミン（２８．８ｍＬ，３．０ｅｑ）で処理して、−２３℃で約２０分間攪
拌した後、ヘキサン（４００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１５０ｍＬ）、１
Ｎ−ＫＨＳＯ4溶液（×３、トータル１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、濾過し、濃縮した。得られた帯黄色の液体をさらなる精製なしに次工程で直接
使用した。
【００９２】 水浴温度でエタノ−ル（６０ｍＬ）−水（３０ｍＬ）中の粗バリナールをヒド
ロキシルアミンヒドロクロライド（５．７６ｇ，１．５ｅｑ）及びＮａ2ＣＯ3（
４．３９ｇ，０．７５ｅｑ）で処理した。反応が１分で多くの固体を生成した後
、エタノール−水（１：１，６０ｍＬ）で希釈し、1時間攪拌した。反応溶液を
飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出
した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（無水
Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して白色粉末（１１．３４ｇ、オキシムの syn,
anti混合物）を得た。
【００９３】 実施例２：（２Ｓ）−2−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−クロロ−３
−メチルブタン−１−オンオキシムの合成 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブトキシ−カルボニル−（Ｓ）−バリナー
ルオキシム（１１．３４ｇ）をＮＣＳ（７．７５ｇ）で処理し、温水浴（約４０
℃）で１時間攪拌した。ＤＭＦ除去後、残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１，
１５０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4 ）し、濾過し、濃縮して表題化合物１３．６９ｇを得た。
【００９４】 実施例３：４−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ−（４Ｓ）−５
−ヒドロキシ−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステルの合成 ０℃、Ｎ2下、乾燥ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のＮ−（９−フルオレニルメトキ
シカルボニル）−γ−ｔ−ブチルグルタミン酸（８．５１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ
）及びＮＭＭ（２．４２ｍＬ，１．１ｅｑ）の溶液にイソブチルクロロホルメー
ト（２．７２ｍＬ，１．０５ｅｑ）を加えた。２０分後、反応混合物を、Ｎ2下
、−７８℃、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）−ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１
．５ｇ）溶液に濾過−添加し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）で濯いだ。−７８℃で２
．５時間攪拌後、反応物を酢酸（１３ｍＬ）でクエンチした。約５０ｍＬに濃縮
した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサン（２００ｍＬ，１：１）中に溶解し、水（
１５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を酢酸エチル−ヘキサン（１５０ｍＬ，１：
１）で再抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ×２）で洗
浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮してガラス状の固体として表題
化合物（８．３０ｇ）を得た。粗アルコールを直接用いた。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (2H, d, J=7.3Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.8 H
z), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.31 (2H, 擬似 t, J = 7.8, 7.3 Hz), 5.18
(NH, d), 4.41 (2H, m), 4.22 (1H, m), 3.72-3.57 (3H, m), 2.33 (2H, m), 1.
93-1.77 (2H, m), 1.45(9H, s).
【００９５】 実施例４：４−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）アミノ−（４Ｓ）
−５−クロロ−５−ヒドロキシイミノ−ペンタン酸ｔ−ブチルエステルの合成 −６５℃、Ｎ2下、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ
）の溶液にオキサリルクロライド（２．１０ｍＬ，１．２ｅｑ）をゆっくり加え
た。１５分後、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の４−（９−フルオレニルメチルオキ
シカルボニル）アミノ−（４Ｓ）−５−ヒドロキシペンタン酸ｔ−ブチルエステ
ル（８．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で
濯いだ。得られた溶液を−４０〜−５０℃で２時間攪拌した。この溶液に、Ｅｔ
Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2（１０．４５ｍＬ，３．０ｅｑ）を加えて反応溶液を−１０℃
までゆっくり加温し、ＴＬＣでチェックした（アルデヒドへの転換は比較的遅い
。約１時間）。反応混合物をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ
）で洗浄し、１Ｎ−ＫＨＳＯ4（×３、トータル５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して対応のアルデヒドを得た。 ０℃でエタノ−ル（６０ｍＬ）−ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）中
、粗アルデヒドをＨ2ＮＯＨ・ＨＣｌ（２．０８ｇ，１．５ｅｑ）及びＮａ2ＣＯ 3 （１．６０ｇ、０．７５ｅｑ）で処理した。反応物を室温で３０分間攪拌した
後、水（１０ｍＬ）を加えて１時間さらに攪拌した。反応物を追加のＨ2ＮＯＨ
・ＨＣｌ（４００ｍｇ）及びＮａ2ＣＯ3（３２０ｍｇ）でさらに攪拌した（１時
間）。大部分の揮発物を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶
解し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無
水Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、白色粉末状の所望のオキシム（８．３０
ｇ，syn＋anti）を得た。 ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の粗オキシムをＮＣＳ（２．６７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ
）で処理した。反応物を温浴（４０℃）で１時間攪拌した。高真空ロータリーエ
バポレーターにおいてＤＭＦを除去した後、残渣をヘキサン−酢酸エチル（１：
１，１５０ｍＬ）で溶解し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄して、乾燥（無水Ｎａ 2 ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して表題化合物（９．２５ｇ，syn＋anti）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88(1H, s), 7.75(2H, d, J = 7.3Hz), 7.57(2H,
m), 7.39(2H, t, J = 7.32Hz), 7.30 (2h, 擬似 t, J = 7.8,7.3Hz), 5.46(1H,
d), J = 9.3 Hz), 4.63(1H, m), 4.43-4.38(2H, m), 4.19(1H, m), 2.3(2H, m)
, 2.03(2H, m), 1.43(9H, s). （主要な異性体について報告されたＮＭＲデータ
）
【００９６】 次の化合物は、上記実施例と同じ方法で製造した。 ・１−クロロ−３−メチル−（２Ｓ）−２−フェニルメチルオキシカルボニル
アミノ−ブタン−１−オン−オキシム、 ・３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（３Ｓ）−４−クロロ−４−ヒド
ロキシイミノ−ブタン酸メチルエステル、 ・３−（フェニルメチルオキシカルボニルアミノ）−（３Ｓ）−４−クロロ−
４−ヒドロキシイミノ−ブタン酸 ｔ−ブチルエステル、及び ・３−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−（３Ｓ）−４−
クロロ−４−ヒドロキシイミノブタン酸 ｔ−ブチルエステル。
【００９７】 （Ｂ）アクリレート誘導体の合成（実施例５〜８） 実施例５：エチル ２−アセトキシメチルアクリレートの合成 ０℃、Ｎ2下、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中のエチル ２−ヒドロキシメ
チルアクリレート（１７．３ｇ，１３３ｍｍｏｌ，純度 約７０％，参照：Vill
ieras, J. and Rambaud, M. Synthesis, 1982, 914）の溶液を無水酢酸（１８．
８ｍＬ，１．５ｅｑ）及びトリエチルアミン（３７ｍＬ，２．０ｅｑ）で処理し
た。室温で一夜攪拌後、反応物をヘキサン（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3（３００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮
した。簡単に蒸留して透明液体として表題化合物４．６ｇを得た。ＮＭＲ分析は
、約７０％純度を示した。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.36 (1H, s), 5.84 (1H, s), 4.81(2H, s), 4.25
(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.11 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz)
【００９８】 実施例６：エチル ２−フェノキシメチルアクリレートの合成 ０℃、Ｎ2下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル ２−ブロモメチルアクリ
レ−ト（２．００ｇ，１０．４ｍｍｏｌ、参照：Villieras, J. and Rambaud, M
. Synthesis, 1982, 914）及びフェノ−ル（９７５ｍｇ、１．０ｅｑ）の溶液を
無水Ｋ2ＣＯ3（１．４３ｇ，１．０ｍｏｌ ｅｑ）で処理した。反応は１時間観
察されなかった。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、０℃で２時間及び室温で１時
間攪拌した。ＤＭＦの蒸発後、水（１００ｍＬ）を加え、反応を酢酸エチル（１
００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾
燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（
４０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）して表題化合物１．７１２ｇ（８０％）を得た
。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (2H, yt, J = 7.3 Hz), 6.99-6.96 (3H, m),
6.41 (1H, s), 6.01 (1H, s), 4.78 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.33 Hz)
【００９９】 実施例７：エチル ２−ベンジルアクリレートの合成 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のブロモベンゼン（７．１５ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）の
溶液に、−７８℃、Ｎ2下、ｎ−ＢｕＬｉ（１６．６ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ
，４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間攪拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）
中ＣｕＣＮ（３．７１ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃、Ｎ2下、
カニューレを通して、リチウム化したベンゼンを加えた。反応混合物を−７８℃
で１０分間さらに攪拌し、ＴＨＦ中、エチル ２−ブロモメチルアクリレ−ト（
４．００ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温までゆっくり加温
して２Ｎ ＨＣｌでクエンチした。全ての沈澱物を濾別して濾過物をヘキサン（
４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（
無水Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％
酢酸エチル−ヘキサン）して表題化合物３．０４（７７％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.22 (5H, m), 6.26 (1H, s), 5.48(1H, s),
4.22(2H, q, J = 6.3Hz), 3.66 (2H, s), 1.29 (3H, q, J = 6.3 Hz).
【０１００】 実施例８：エチル ２−（４−ブロモフェニル）アクリレートの合成 表題化合物を公知の手順（Helvetica Chimica Acta 1986, 69 2048）によって
製造した。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (2H, d), 7.29 (2H, d), 6.37 (1H, s), 5.9
0 (1H, s), 4.29 (2H, q), 1.33 (3H, t)
【０１０１】 次の化合物を同様に製造した。 ・エチル ２−（１−ナフチル）アクリレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.
8 Hz), 7.48-7.43 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.0
Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J
= 7.3 Hz),
【０１０２】 ・エチル ２−（２−ナフチル）アクリレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1H, s), 7.90-7.86 (3H, m), 7.59-7.52 (3
H, m), 6.47 (1H, d, J = 1.0Hz), 6.06 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.38 (2H, q, J
= 6.8 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.8Hz).
【０１０３】 エチル ２−ブチルアクリレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.11 (s, 1H), 5.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.19 (
q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 7H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz
, 3H).
【０１０４】 エチル ２−プロピルアクリレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 1.4 Hz
, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.29 (t, J
= 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０１０５】 エチル ２−エチルアクリレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.20
(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07 (t, J
= 7.4 Hz, 3H).
【０１０６】 エチル ２−ペンチルアクリレート1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.12 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 H
z, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.51-1.13 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１０７】 （Ｃ）イソオキサゾリン合成の一般的な手順（実施例９及び１０） 実施例９：３−（（１Ｓ）−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−２−
メチルプロピル）−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステルの合成 −７８℃、Ｎ2下、乾燥エーテル（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−フェニルメ
チルオキシカルボニルアミノ−１−クロロ−３−メチルブタン−１オンオキシム
（６４０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）及びエチル ２−フェノキシメチルアクリレ
−ト（４６４ｍｇ）の溶液をトリエチルアミン（６２７ｕＬ，２．０ｅｑ）で処
理した。反応物を一夜攪拌して室温までゆっくり加温した。水（１００ｍＬ）を
加え、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗
浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（１５％ 酢酸エチル−ヘキサン）により、ジアステレオマーの１：１混
合物として表題化合物８５１ｍｇ（８３％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34(7H, m), 6.98 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.89 (2
H, d, J = 7.7Hz), 5.61 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.15-5.08 (2H, m), 4.50 (1H,
br s), 4.33-4.22 (4H, m), 3.60-3.54(1H, m), 3.32-3.27(1H, m), 2.10 (1H,
m), 1.29 (3H, m), 1.02-0.94 (6H, m).
【０１０８】 次の化合物を同様に製造した。 ・エチル ３−[（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−２−
メチル−プロピル]−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−５−カルボキシレート（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.15 (m, 10H), 5.07 (m, 2.5H), 4.90 (d,
0.5H), 4.30-4.18 (m, 3H), 3.36-2.88 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.27 (m,
3H), 0.86-0.55 (m, 6H).
【０１０９】 ・３−[（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル]
−５−（２−ナフチル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン
酸エチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97(1H, s), 7.86-7.82 (3H, m), 7.52-7.48 (3H
, m), 4.93 (1H, br), 4.37 (1H, m), 4.25 -4.18 (2H, m), 4.10-4.05 (1H, ツ
ーダブレット, J=17.1, 17.6 Hz), 3.28-3.22 (1H, ツーダブレット, J = 17.1,
17.1 Hz), 2.05 (1H, m), 1.43 ((H, s), 1.24-1.20 (3H, m), 0.98-0.91 (6H,
m).
【０１１０】 ・３−[（１Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル]−５
−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチ
ルエステル（約１：１ ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (5H, m), 4.82 and 4.60 (1H, two m), 4.25
-4.15 (3H, m), 3.38-3.29 (2H, m), 3.10 (1H, m), 2.90 (1H, m), 1.43 and 1
.42 (9H, two s), 1.27 (3H, m), 0.90-0.80 (6H, m).
【０１１１】 ・５−アセトキシメチル−３−[（１Ｓ）−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−
２−メチル−プロピル]−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン
酸エチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.93 (1H, br), 4.44-4.26 (5H, m), 3.50 (1H, m
), 3.10 (1H, m), 2.08 (4H, s + br 1H), 1.46 (9H, s), 1.32-1.30 (3H, m),
1.02-0.96 (6H, m).
【０１１２】 ・エチル ３−[２−メチル−（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−プロピル]−５−ブチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール
−５−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.96 & 4.87 (two br s, 1H), 4.34-4.18 (m, 3H),
3.42-3.36 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.43
(s, 9H), 1.37-1.26 (m, 7H), 0.98-0.87 (m, 9H).
【０１１３】 ・エチル ３−[２−メチル−（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−プロピル]−５−プロピル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−５−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.96-4.86 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 3H), 3.42-3.
36 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.43 (s, 9H),
1.29 (m, 5H), 0.98-0.87 (m, 9H).
【０１１４】 ・メチル ３−[２−メチル−（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−プロピル]−５−メトキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.92 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.80 & 3.79 (two
s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.88-3.13 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.9
9-0.91 (m, 6H).
【０１１５】 ・エチル ３−[２−メチル−（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−プロピル]−５−ｎ−ペンチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサ
ゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.95& 4.88 (two br s, 1H), 4.30-4.17 (m, 3H),
3.42-3.36 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.43 (
s, 9H), 1.28 (m, 9H), 0.98-0.85 (m, 9H).
【０１１６】 ・エチル ３−[２−メチル−（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−プロピル]−５−エチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール
−５−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物） 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.96& 4.88 (two br s, 1H), 4.31-4.18 (m, 3H),
3.42-3.36 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.43 (
s, 9H), 1.29 (m, 3H), 0.97-0.86 (m, 9H).
【０１１７】 実施例１０：３−[（１Ｓ）−１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピル]−５−メチル−４，５−
ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成 −７８℃、Ｎ2下、乾燥エーテル中の４−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）アミノ−（４Ｓ）−５−クロロ−５−ヒドロキシ−イミノ−ペンタン酸ｔ
−ブチルエステル（３．４４ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）及びメチルメタクリレート
（２．４０ｍＬ，３．０ｅｑ）の溶液をＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）2（１．９６ｍＬ，
１．５ｅｑ）で処理した。前述したように同様に処理した後、２５−３０％酢酸
エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィーしてジアステレオマー混合物
として表題化合物３．４６ｇ（８９％全収率）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (2H, d, J=7.3Hz), 7.59 (2H, d, J =7.3Hz)
, 7.40 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.31 (2H, t, J =7.3 Hz), 5.34 (1H, m), 4.58-4
.38 (3H, m), 4.21 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.48 (1H, m), 2.90-2.81 (1H, m)
, 2.42-2.27 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.63 (3H, s), 1.45 (9H,
s)
【０１１８】 （Ｄ）イソオキサゾリンの変換（脱保護、Ｐ4基の導入、エステル基の加水分解
）（実施例１１及び１２）
【０１１９】 実施例１１：３−｛２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニ
ルアミノ）−プロピル｝−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成 ０℃、Ｎ2下、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の３−｛（１Ｓ）−１−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピル｝−５−フェノキシ−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２
．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（６ｍＬ）で処理し、1．５時間
攪拌した。揮発物の除去後、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶解し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、
濃縮した。０℃、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、粗生成物、ＥＤＣ（１．０９ｇ，１．
２ｅｑ）、２−ナフトエ酸（９８３ｍｇ，１．２ｅｑ）及びＨＯＢｔ（７７１ｍ
ｇ，１．２ｅｑ）の溶液にトリエチルアミン（６６３ｕＬ，１．０ｅｑ）を加え
た。反応物を室温で一夜攪拌した。真空下で揮発物を除去した後、残渣を酢酸エ
チル（２５０ｍＬ）で溶解し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍ
Ｌ×２）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。２５−３３
％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物２
．０４ｇ（９０％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H,s), 7.93-7.84 (4H, m), 7.58-7.52 (2H
, m), 7.29-7.22 (2H, m), 7.00-6.81 (4H, m), 5.06-5.01 (1H, m), 4.36-4.24
(4H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.43-3.39 (1H, m), 2.28 (1H, m), 1.31-1.26
(3H, m), 1.12-1.05 (6H, m).
【０１２０】 イソオキサゾリン−５−カルボン酸エステルの加水分解:蒸留したＴＨＦ（４
０ｍＬ）（完全に溶解していない）中の上記化合物（２．０４ｇ）を１Ｎ−Ｎａ
ＯＨ（５．２ｍＬ，１．２ｅｑ）で処理した。４時間後（約５０％完了）、追加
の１Ｎ−ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。一夜攪拌した後、反応物を濃１Ｎ−
ＨＣｌで中和した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（＞７００ｍＬ）で溶解し、水で洗浄し、
乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して遊離カルボン酸１．９４ｇ（１０
３％）を得、これを次の工程に直接用いた。
【０１２１】 次の化合物を同様に製造した。 ・３−｛２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カルボニルアミノ）−
プロピル｝−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボン酸エチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93-7.86 (2H, m),
7.66 (1H, m), 7.54-7.42 (3H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.00-6.90 (3H, m), 6
.49 (1H, m), 5.13-5.09 (1H, m), 4.40-4.26 (4H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.
44-3.41 (1H, m), 2.28 (1H, m), 1.32-1.01 (9H, m).
【０１２２】 ・３−｛２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ）−
プロピル｝−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエス
テル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, s), 7.94-7.83 (4H, m), 7.59-7.53 (2
H, m), 6.80-6.70 (NH, two d), 5.07-5.03 (2H, m), 4.28-4.21 (2H, m), 3.37
-3.33 (2H, m), 2.28 (1H, m), 1.34-1.25 (3H, m), 1.12-1.02 (6H, m).
【０１２３】 ・３−[（１Ｓ）−1−（1−ナフタレンカルボニルアミノ）−２−メチル−プロ
ピル]−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H),
7.61-7.11 (m, 9H), 6.36 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 6.09 9d, J = 9.3 Hz, 0.5H
), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.49-2.98 (m, 4H), 2.15 & 1.97
(two m, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H), 1.03-0.59 (m, 6H).
【０１２４】 ・エチル ３−[（１Ｓ）−1−フェネチルカルボニルアミノ−２−メチル−プロ
ピル]−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボキシレート（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.17 (m, 10H), 5.74 & 5.50 (two d, J = 9
.3 Hz, NH), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.1
1-2.82 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 2H), 1.93 &1.75 (two m, 1H), 1.29-1.25 (m,
3H), 0.79-0.41 (m, 6H).
【０１２５】 ・３−[（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンスルホニルアミノ）−２−メチル−プ
ロピル]−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68-8.64 (m, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.07 (m
, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.71-7.52 (m, 3H), 7.23-6.98 (m, 5H), 5.27 & 5.19 (
two m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.75 & 3.66 (two m, 1H), 3.16-2.43 (m, 4H
), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.25-1.16 (m, 3H), 0.86-0.57 (m, 6H).
【０１２６】 ・３−[（１Ｓ）−１−（インドール−３−イル−エチルカルボニルアミノ）−
２−メチル−プロピル]−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサ
ゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.12 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.36-6.
94 (m, 9H), 5.71 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 5.42 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.56
-4.50 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.30-2.51 (m, 8H), 1.89-1.70 (m, 1H),
1.28-1.24 (m, 3H), 0.73-0.41 (m, 6H).
【０１２７】 ・３−[（１Ｓ）−１−（インドール−３−イル−メチルカルボニルアミノ）−
２−メチル−プロピル]−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサ
ゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 & 8.52 (two br s, 1H), 7.55-7.05 (m, 10H
), 5.98-5.91 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.2
8-2.79 (m, 4H), 1.87-1.68 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 3H), 0.75-0.34 (m, 6H).
【０１２８】 ・３−[（１Ｓ）−１−（シンナモイルアミノ）−２−メチル−プロピル]−５−
フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチル
エステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.23 (m, 11H), 6.40-6.34 (m, 1H), 6.06 (
d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.81 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.2
6-4.19 (m, 2H), 3.42-2.94 (m, 4H), 2.06 & 1.88 (two m, 1H), 1.28-1.24 (m
, 3H), 0.93-0.57 (m, 6H).
【０１２９】 ・３−[（１Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホニルアミノ）−２−メチル−プ
ロピル]−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.16 (m, 10H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.25 (
m, 2H), 4.11-3.84 (m, 3H), 3.71-2.82 (m, 4H), 1.80 & 1.70 (two m, 1H), 1
.28 (m, 3H), 0.85-0.58 (m, 6H).
【０１３０】 ・メチル ３−[２−メチル−（１Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニルブタノイルアミノ）−プロピル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.05-5.99 (two d, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.77 (s,
3H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 2.07 (m, 1H),
1.92 (m, 2H), ~1.6 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (m, 3H), 0.99-0.86 (m, 6H
).
【０１３１】 ・エチル ３−[２−メチル−（１Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニルプロパノイルアミノ）−プロピル]−５−エチル−４，５−ジヒドロ−
イソオキサゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.20-6.15 (two d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.21 (m,
2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.46 (m, 2H),
2.07 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (m, 3H), 0.96-0.88 (m, 9H
).
【０１３２】 ・エチル ３−[２−メチル−（１Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニルプロパノイルアミノ）−プロピル]−５−ｎ−ペンチル−４，５−ジヒ
ドロ−イソオキサゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.18-6.13 (two d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.23 (m,
2H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.46 (m, 2H),
2.08 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (m, 9H), 0.96-0.85 (m, 9H
).
【０１３３】 ・メチル ３−[２−メチル−（１Ｓ）−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニルプロパノイルアミノ）−プロピル]−５−メトキシメチル−４，５−ジ
ヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物） 1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.17 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.7
2-3,65 (m, 2H), 3.39 (two s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H),
2.57 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.97-0.88 (m, 6H
).
【０１３４】 ・３−[２−メチル−（１Ｓ）−１−アミノ−プロピル]−５−（２−ナフチル）
−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（約１
．３：１ ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, s), 7.86-7.82 (3H, m), 7.53-7.49 (3
H, m), 4.25-4.02 (3H, m), 3.55-3.48 (1H, two d, J = 7.3, 6.8Hz), 3.35 (0
.45H, d, J=17.1 Hz), 3.19 (0.55H, d, J = 17.1Hz), 1.78 (1H, m), 1.22 (3H
, t, J = 7.3 Hz), 0.96-0.82 (6H, m)
【０１３５】 実施例１２：３−｛（１Ｓ）−１−（２−ナフトイルアミノ）−３−ｔ−ブト
キシカルボニルプロピル｝−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール
−５−カルボン酸メチルエステルの合成
【０１３６】 室温でＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の３−[（１Ｓ）−１−（９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニルアミノ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピル]−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステ
ル（４４０ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）の溶液をピペリジン（２．５ｍＬ）で５
分間処理した。濃縮後、残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、２−ナフトエ酸
（１７４ｍｇ，１．２ｅｑ）、ＥＤＣ（２１０ｍｇ，１．３ｅｑ）、ＨＯＢｔ（
１４８ｍｇ，１．３ｅｑ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，３．０ｅｑ）
で処理した後、一夜攪拌した（０℃〜室温）。通常の後処理の後、クロマトグラ
フィーにより表題化合物１３３ｍｇ及び２６０ｍｇ（約５０％ 純度）の混合物
を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (1H, s), 7.92-7.83 (4H, m), 7.58-7.48 (2
H, m), 7.34 (1H, d, J=7.8Hz), 5.04 (1H, m), 3.78 及び 3.74 (3H, two s),
3.62-3.53 (1H, two d, J=17.1, 17.6Hz), 3.00-2.96 (1H, two d, J =17.1, 17
.6 Hz), 2.56-2.08 (4H, m), 1.63 及び 1,59 (3H, two s), 1.41 及び 1.40 (9
H, two s)
【０１３７】 （Ｅ）アスパラギン酸誘導体の合成（実施例１３〜１８） 実施例１３：Ｎ−フェニルメチルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチルアスパラ
ギン酸（Ｎ−メトキシ）メチルアミドの合成 ０℃、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチ
ルアスパラギン酸（２．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミンヒドロクロライド（７２４ｍｇ，１．２ｅｑ）及びＨＯＢｔ（１．００
ｇ，１．２ｅｑ）の溶液をＥＤＣ（１．４２ｇ，１．２ｅｑ）及びトリエチルア
ミン（１．２９ｍＬ，１．５ｅｑ）で処理した。一夜攪拌（０℃〜室温）した後
、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，１００
ｍＬ×２）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、
濾過し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（３：７）でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより表題化合物２．０３９ｇ（９０％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (5H, m), 5.70 (1H, br), 5.16-5.08 (
3H, m), 3.80 (3H, s), 3.23 (3H, s), 2.74-2.71(1H, m), 2.59 -2.57 (1H, m)
, 1.43 (9H, s).
【０１３８】 実施例１４：β−ｔ−ブチルアスパラギン酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミンアミドの合成 Ｎ−フェニルメチルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチルアスパラギン酸（Ｎ−
メトキシ）メチルアミドの通常の水素化（Ｈ2バルーン，１０％Ｐｄ／Ｃ，Ｅｔ
ＯＨ）によって表題化合物（１００％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.13 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.22 (3H, s), 2.7
1-2.67 (1H, m), 2.42-2.38 (1H, m), 1.46 (9H, s)
【０１３９】 実施例１５：Ｎ−フェニルメチルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチルアスパラ
ギン酸メチルエステルの合成 Ｎ−ベンジルメチルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチルアスパラギン酸をジア
ゾメタン／エーテルで処理して所望のメチルエステル（１００％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.27 (5H, m), 5.75 (1H, d), 5.13 (2H, s)
, 4.60 (1H, m), 3.75 (3H, m), 2.90 (1H, m), 2.76 (1H, m), 1.42 (9H, s).
【０１４０】 実施例１６：β−ｔ−ブチルアスパラギン酸メチルエステルヒドロクロライド
の合成 Ｎ−フェニルメチルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチルアスパラギン酸メチル
エステルの通常の水素化（Ｈ2バルーン，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ−ＨＣｌ）
によってヒドロクロライド塩として所望の生成物を得た。
【０１４１】 実施例１７：（３Ｓ）−３−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−４−ヒ
ドロキシ−５−フェノキシ−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステルの合成 −１５℃、Ｎ2下、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ−フェニルメチルオキシカ
ルボニル−β−ｔ−ブチル−アスパラギン酸（５．０３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）
、ＮＭＭ（１．９０ｍＬ，１７．１ｍｍｏｌ）の溶液をイソブチルクロロホルメ
ート（２．１２ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を２０分間
攪拌した。０℃で混合物に乾燥ジアゾメタン／エーテル（２．０ｅｑの１−メチ
ル−３−ニトロ−１−ニトロソ−グアニジン，６０ｍＬから合成した）を加えて
３０分間攪拌した。ジアゾケトン合成が完了したとき（ＴＬＣ分析）、そこに３
０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６．４２ｍＬ，２．０ｅｑ）を０℃で導入した（３０−
６０分間攪拌した）。反応物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3（×２）
、ブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮してブロモメチ
ルケトン誘導体（６．４ｇ）を得た。
【０１４２】 室温、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のブロモメチルケトン（４．３６ｇ）及びフェノ
ール（１．１３ｇ，１．１ｅｑ）を新たに乾燥したＫＦ（１．５８ｇ，２．５ｅ
ｑ）で処理して２時間攪拌した。通常の抽出後処理によって粗フェノキシケトン
を得た。−７８℃でメタノール（２０ｍＬ）中の粗フェノキシケトンを、ＭｅＯ
Ｈ（４０ｍＬ）中のＮａＢＨ4（４１２ｍｇ）で処理した（７８℃〜室温で２時
間）。反応物を酢酸でクエンチした。通常の抽出後処理の後、フラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：５）によってジアステレオマー混合
物として表題化合物２．５８ｇ（５７％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (7H, m), 6.98-6.87 (3H, m), 5.71-5.
53 (NH, two d), 5.10 (2H, s), 4.24-3.92 (4H, m), 2.70-2.63 (2H, m), 1.44
and 1.43 (9H, two s).
【０１４３】 次の化合物を同様に製造した。 ・（３Ｓ）−３−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−５
−（１−ナフチル）オキシ−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.50-7.33 (9H, m)
, 6.80 (1H, m), 5.73 及び 5.55 (1H, two d, J = 8.3 Hz), 5.10 (2H, s), 4.
30-4.15 (4H, m), 2.76-2.69 (2H, m), 1.44 (9H, s).
【０１４４】 実施例１８：（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−ペン
タン酸 ｔ−ブチルエステルの合成
【０１４５】 （３Ｓ）−３−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−５
−フェノキシ−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステルの通常の水素化（Ｈ2バルーン
，Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ）によって所望の生成物（１００％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.26 (2H, m), 6.97-6.90 (3H, m), 4.08-3.
82 (3H, m), 3.43 (1H, m), 2.63-2.37 (2H+NH2+OH, m), 1.46 及び 1.45 (9H,
two s).
【０１４６】 以下の化合物を同様に製造した。
【０１４７】 ・（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（１−ナフチル）オキシ−ペン
タン酸 ｔ−ブチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.50-7.34 (4H, m)
, 6.84 (1H, m), 4.26-4.20 (2H, m), 4.03-3.94 (1H, m), 3.51 (1H, m), 2.70
-2.40 (2H, m), 1.47 及び 1.46 (9H, two s).
【０１４８】 （Ｆ）イソオキサゾリン誘導体及びアスパラギン酸誘導体のカップリング及び
その更なる変換（実施例１９〜２４）
【０１４９】 実施例１９：（２Ｓ）−２−｛３−[（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカ
ルボニルアミノ−２−メチル−プロピル]−５−フェノキシメチル−４，５−ジ
ヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル−アミノ｝−コハク酸 ４−ｔ−ブ
チルエステル １−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）アミドの合成
【０１５０】 ＴＨＦ（６．６ｍＬ）中の３−[（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−メチル−プロピル]−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒド
ロ−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５０２ｍｇ，１．１０
ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ−ＮａＯＨ（１．３３ｍＬ）で処理した。室温で２．５
時間攪拌した後、反応溶液を１Ｎ−ＨＣｌ（１．３３ｍＬ）でクエンチした後、
真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ＋２−３ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌ
）と共に酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、
濾過し、濃縮して３−[（１Ｓ）−１−フェニルメチル−オキシカルボニルアミ
ノ−２−メチルプロピル]−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボン酸４７６ｍｇ（１０１％）を得た。 ０℃、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗酸（３２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びβ−
ｔ−ブチルアスパラギン酸Ｎ−メチル−（Ｎ−メトキシ−アミド（２０９ｍｇ，
１．２ｅｑ）をＨＯＢｔ（１２２ｍｇ，１．２ｅｑ）、ＥＤＣ（１７２ｍｇ，１
．２ｅｑ）及びトリエチルアミン（０．３１ｍＬ，３．０ｅｑ）で処理した後、
３時間攪拌した（０℃〜室温）。濃縮し、通常の後処理の後、フラッシュクロマ
トグラフィーによって低極性の異性体（１６０ｍｇ）及び高極性の異性体（２１
３ｍｇ，３３％）を得た。 高極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, d), 7.35-7.24 (7H
, m), 6.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.55 (1H, d),
5.18-5.08 (3H, m), 4.44 (1H, m), 4.32-4.25 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.32-3
.25 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.77-2.71(1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.12 (1H
, m), 1.44 (9H, s), 1.03-0.91 (6H, m). 低極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7
.36-7.23 (7H, m), 6.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.
19-5.11 (4H, m), 4.46 (1H, m), 4.33-4.22 (2H, ABq, J =10.3 Hz), 3.75 (3H
, s), 3.33 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.73 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.07 (1H,
m), 1.43 (9H, s), 1.03-0.92 (6H, m).
【０１５１】 実施例２０：（３Ｓ）−３−｛３−［（1Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカ
ルボニルアミノ−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジ
ヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル−アミノ｝−４−ケト−ペンタン酸
ｔ−ブチルエステルの合成 ０℃〜室温でＴＨＦ（５ｍＬ）＋ＬｉＣｌ飽和ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）
−２−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−２−メ
チル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−５−カルボニル−アミノ｝−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステル １−（Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシ）アミド（１１０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の低極性の
異性体の溶液に過剰量のＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ，＞３．０ｅｑ）で
処理して表題化合物を得た（４４ｍｇ，４３％）。 低極性の異性体から：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, d, J = 9.3 Hz
), 7.36-7.24 (7H, m), 6.96 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.3 Hz)
, 5.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.12-5.09 (2H, m), 4.66 (1H, m), 4.43 (1H, d
, J= 9.8 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.8 Hz0, 3.37-3.19 (2H, ABq, J = 18.0 Hz)
, 2.88 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.03 (1H, m), 1.42 (9H, s),
0.99-0.89 (6H, m).
【０１５２】 （２Ｓ）−２−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシ−カルボニルアミ
ノ−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニル−アミノ｝−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステル
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）アミド（１３５ｍｇ）の高極性の異性体を
同様に処理して対応のメチルケトン５２ｍｇ（４１％）を得た。
【０１５３】 実施例２１：（２Ｓ）−２−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレ
ン−２−カルボニル−アミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジ
ヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル−アミノ｝−コハク酸 ４−ｔ−ブ
チルエステル １−メチルエステルの合成
【０１５４】 ＤＭＦ（１９ｍＬ）中、３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２
−カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニル−メチル−４,５−ジヒドロ
−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２．１４ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、アス
パラギン酸 β−ｔ−ブチルエステルメチルエステルヒドロクロライド（１．４
６ｇ，１．２ｅｑ）、ＥＤＣ（１．１７ｇ，１．２ｅｑ）及びＨＯＢｔ（８２２
ｍｇ，１．２ｅｑ）の溶液をトリエチルアミン（２．１２ｍＬ，３．０ｅｑ）で
処理し、一夜攪拌した。通常の後処理の後、フラッシュクロマトグラフィー（４
０−５０％、酢酸エチル−ヘキサン）によって白色の泡状の表題化合物（２．９
４ｇ，９４％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 及び 8.25 (1H, two s), 7.96-7.79 (4H, m)
, 7.65-7.54 (3H, m), 7.31-7.18 (5H, m), 6.76 (0.5H, d, J = 9.3 Hz), 6.43
(0.5H, d, J = 8.8 Hz), 4.96-4.70 (2H, m), 3.71 and 3.60 (3H, two s), 3.
45-3.14 (4H, m), 3.08-2.34 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.47 及び1.44 (9H, two
s), 1.04-0.88 (6H, m).
【０１５５】 上記化合物を上述の方法によって加水分解（ＴＨＦ中、１Ｎ−ＮａＯＨ）して
対応のカルボン酸（１００％）を得た。
【０１５６】 次のエステル及び遊離カルボン酸を同様に製造した。 ・（２Ｓ）−２−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェノキシ−メチル−４,５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニル−アミノ}−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステ
ル １−メチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 and 8.30 (1H, two s), 7.95-7.74 (5H, m),
7.59-7.53 (2H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 6.99-6.89 (3.5H, m), 6.71 (0.5H,
d, J = 8.8 Hz), 5.08-5.01 (1H, m), 4.83-4.79 (1H, m), 4.39-4.29 (2H, m),
3.76 及び 3.64 (3H, two s), 3.44 (2H, s), 2.97-2.93 (1H, m), 2.74-2.69
(1H, m), 2.34-2.23 (1H, m), 1.45 及び 1.42 (9H, two s), 1.15-1.01 (6H, m
).
【０１５７】 上記化合物の加水分解により遊離カルボン酸を得た。 ・（２Ｓ）−２−{３−［（１Ｓ）−１−（フェニルメチルオキシカルボニル）
−アミノ−２−メチル−プロピル］−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニル−アミノ}−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステル １−メチルエス
テル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.49 (1H, m), 7.38-7.32 (5H, m), 5.25-4.
95 (4H, m), 4.86 (1H, m), 4.48 (1H, m), 3.76 及び 3.67 (3H, two s), 3.29
(2H, m), 2.92 (1H, m), 2.71-2.62 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1
.01-0.85 (6H, m)
【０１５８】 ・（２Ｓ）−２−{３−［（１Ｓ）−１−フェネチルカルボニルアミノ−２−メ
チル−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール
−５−カルボニルアミノ}−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステル−１−メチルエ
ステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.47 (d, J = 9.3
Hz, 0.5 H), 7.28-7.18 (m, 10H), 5.83 & 5.44 (two d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.7
0-4.52 (m, 2H), 3.68 & 3.65 (two s, 3H), 3.33-2.28 (m, 10H), 1.89 (m, 1H
), 1.43 & 1.42 (two s, 9H), 0.79-0.63 (m, 6H).
【０１５９】 ・（２Ｓ）−２−{３−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンカルボニルアミノ）
−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ}−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステル−１−
メチルエステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.61-7.15 (m
, 10H), 6.45 & 6.05 (two d, NH), 4.99-4.85 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.69 &
3.52 (two s, 3H), 3.50-2.32 (m, 6H), 2.12 (m, 1H), 1.40 & 1.39 (two s,
9H), 1.05-0.80 (m, 6H).
【０１６０】 ・（２Ｓ）−２−{３−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンスルホニルアミノ−
２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−イソオキサ
ゾール−５−カルボニルアミノ}−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステル−１−メ
チルエステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69-8.62 (m, 1H), 8.33-7.94 (m, 3H), 7.70-7.
47 (m, 3H), 7.20-7.05 (m, 5H), 5.32 & 5.15 (two m, 1H), 4.68 & 4.54 (two
m, 1H), 3.85 & 3.59 (two m, 1H), 3.82 & 3.62 (two s, 3H), 3.23-1.75 (m,
7H), 1.40 & 1.34 (two s, 9H), 0.85-0.48 (m, 6H).
【０１６１】 ・（２Ｓ）−２−{３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ}−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステル−１
−メチルエステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.49 (two d, 1H), 7.35-7.25 (m, 10H), 5.
09-5.07 (m, 2.5 H), 4.88 (d, 0.5 H), 4.69 (m, 1H), 4.34 & 4.23 (two m, 1
H), 3.68 &3.63 (two s, 3H), 3.36-2.23 (m, 6H), 1.89 & 1.70 (two m, 1H),
1.42 & 1.40 (two s, 9H), 0.88-0.73 (m, 6H).
【０１６２】 ・（２Ｓ）−２−{３−［（１Ｓ）−１−（インドール−３−イル−エチルカル
ボニルアミノ）−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒ
ドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル−アミノ}−コハク酸 ４−ｔ−ブチ
ルエステル １−メチルエステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 & 8.38 (two br s, 1H), 7.62-6.97 (m, 1H)
, 5.83 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 4.73-4.69 (m,
1H), 4.61 & 4.48 (two m, 1H), 3.71 & 3.59 (two s, 3H), 3.28-2.26 (m, 10H
), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.43 &1.42 (two s, 9H), 0.78-0.50 (m, 6H).
【０１６３】 ・（２Ｓ）−２−{３−［（１Ｓ）−１−（インドール−３−イル−メチルカル
ボニルアミノ）−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒ
ドロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−コハク酸 ４−ｔ−ブチル
エステル−１−メチルエステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 & 8.26 (two br s, 1H), 7.54-7.12 (m, 11H
), 5.95 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.76 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H), 4.68-4.51 (m,
2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.66 & 3.62 (two s, 3H), 3.28-2.21 (m, 6H), 1.8
0 (m, 1H), 1.41 & 1.37 (two s, 9H), 0.75-0.46 (m, 6H).
【０１６４】 ・（２Ｓ）−２−{３−［（１Ｓ）−１−（シンナモイルアミノ）−２−メチル
−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ}−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステル−１−メチルエステ
ル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.25 (m, 12H), 6.43-6.32 (two d, J = 15
.6 Hz, 1H), 6.09 & 5.68 (two d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 3.69
& 3.68 (two s, 3H), 3.35-2.31 (m, 6H), 2.03 (m, 1H), 1.43 & 1.40 (two s
, 9H), 0.92-0.76 (m, 6H).
【０１６５】 ・（２Ｓ）−２−{３−［（１Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホニルアミノ）
−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ}−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステル−１−
メチルエステル（ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 & 7.60 (two d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.
17 (m, 10H), 3.71 & 3.55 (two s, 3H), 3.37-2.23 (m, 6H), 1.70 (m, 1H), 1
.42 & 1.47 (two s, 9H), 0.91-0.65 (m, 6H).
【０１６６】 実施例２２：（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレ
ン−２−カルボニル−アミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジ
ヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル−アミノ}−４−ケト−５−（２,６
−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタン酸−ｔ−ブチルエステルの合成
【０１６７】 ０℃、Ｎ2下、乾燥ＴＨＦ（ｘｍＬ）中の（２Ｓ）−２−｛３−［（１Ｓ）−
１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ）−２−メチル−プロピル］−４，５
−ジヒドロ−５−フェニルメチル−イソオキサゾール−５−カルボニル−アミノ
｝−コハク酸 ４−ｔ−ブチルエステル（２．８６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及び
ＮＭＭ（０．５７ｍＬ、１．１ｅｑ）の溶液をイソブチルクロロホルメ−ト（０
．６５ｍＬ、１．０５ｅｑ）で処理して２０分間攪拌した。０℃で溶液にジアゾ
メタンを加え、３０分間攪拌した。（ＴＬＣ分析）。反応（１時間）を完了する
のに追加のジアゾメタンが必要だった。ジアゾケトン形成の完了後、３０％ Ｈ
Ｂｒ／ＡｃＯＨ（４．０ｍＬ、４．０ｅｑ）を０℃で加えて反応物を1時間攪拌
した。反応物を酢酸エチル（×２）で抽出し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3及
びブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して黄色固体３
．３６ｇを得た。固体の半分（約２．３７５ｍｍｏｌ）を、室温、Ｎ2下、ＤＭ
Ｆ（１０ｍＬ）中、無水ＫＦ（３４５ｍｇ，２．５ｅｑ）及び２，６−ジクロロ
安息香酸（５４５ｍｇ，１．２ｅｑ）と反応させた。通常の後処理の後、フラッ
シュクロマトグラフィーによってジアステレオマー混合物として表題化合物（１
．５３ｇ）を得た。分取ＨＰＬＣ（３８％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって低
極性のジアステレオマー（５８５ｍｇ）及び高極性のジアステレオマー（３５８
ｍｇ）を得た。 低極性のジアステレオマー：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, s), 7
.84-7.80 (4H, m), 7.55-7.46 93H, m), 7.29-7.24 98H, m), 6.87 (1H, d, J =
8.8 Hz), 5.05-4.93 (3H, m), 4.73 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.
34 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.19 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.11 (1H, d, J = 17.
6 Hz), 2.74-2.70 (1H, m), 2.29-2.24 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.02 (3H, d,
J = 6.4 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz). 高極性のジアステレオマー：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, s), 7.9
7-7.75 (5H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.37-7.22 (8H, m), 6.56 (1H, d, J = 8
.3 Hz), 4.94 (1H, m), 4.78 (1H, m), 4.51-4.42 (2H, m), 3.51-3.43 (2H, m)
, 3.24-3.15 (2H, m), 2.99-2.95 (1H, m), 2.56-2.52 (1H, m), 2.18 (1H, m),
1.45 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０１６８】 以下の化合物を同様に製造した。 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェノキシメチル−４,５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニル−アミノ}−４−ケト−５−（２,６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸−ｔ−ブチルエステル 低極性のジアステレオマー：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 7.85-
7.81 (5H, m), 7.54-7.46 (2H, m), 7.31-7.23 (5H, m), 6.98-6.87 (4H, m), 5
.13-5.03 (3H, m), 4.90 (1H, m), 4.39-4.27 (2H, ABq, J = 9.3 Hz), 3.51 (1
H, d, J = 17.6 Hz), 3.41 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.94-2.78 (2H, m), 2.38 (
1H, m), 1.41 99H, s), 1.12-1.08 (6H, two d, J = 6.4 Hz). 高極性のジアステレオマー：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, s), 8.11
(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93-7.83 (4H, m), 7.59-7.53 (2H, m), 7.33-7.22 (5H
, m), 6.97-6.91 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.37 (1H, d, J = 17.1
Hz), 5.16 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.01-4.95 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 9.8
Hz), 4.25 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.32 (1H, d, J
= 7.6 Hz), 3.04-3.00 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.73-7.68 (1H, dd, 17.
1, 5.4 Hz), 2.24 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.10-1.03 (6H, two d, J = 6.4 Hz
).
【０１６９】 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルオキシ
カルボニルアミノ）−プロピル］−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニル−アミノ}−４−ケト−５−（２,６−ジクロロベンゾイルオキシ）−
ペンタン酸−ｔ−ブチルエステル（ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.60 (1H, m), 7.37-7.30 (8H, m), 5.40 (0
.5H, d), 5.23-4.85 (6.5H, m), 4.40 (1H, m), 3.30 (2H, m), 2.92-2.65 (2H,
m), 2.10-1.98 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.00-0.87 (6H, m).
【０１７０】 以下の化合物を同様に製造した。 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェノキシメチル−４,５−ジヒドロ−
イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−５−（２,６−ジクロロ
ベンゾイルオキシ）−ペンタン酸−ｔ−ブチルエステル 高極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.
31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1
H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 9d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.
63 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 4H), 6.96-6.81 (m, 6H), 4.99-4.81 (m, 4H), 4.4
0 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 17.9 Hz,
1H), 3.24 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.76 (
dd, J = 17.0, 5.5 Hz, 1H), 2.30(m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.10 (m, 6H) 低極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.
32-8.26 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7
.66 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.02-6.87 (m, 6H), 5.01-4.77 (m, 4H), 4.38-4.
30 (m, 2H), 3.50-3.38 (ABq, J = 17.9 Hz, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.84-2.
80 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (m, 6H)
【０１７１】 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェノキシメチル−４,５−ジヒドロ−
イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−５−（２,６−ジクロロ
ベンゾイルオキシ）−ペンタン酸。 高極性の異性体から：1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H
), 8.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18-8.07 (m, 3H)
, 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.28-7.14 (m, 4H), 6.96-6.75 (m, 6H), 5.00
-4.75 (m, 4H), 4.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.4
7-3.35 (ABq, J = 17.9 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 2.56 (m, 1H),
2.33 (m, 1H), 0.98 (m, 6H). 低極性の異性体から：1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H
), 8.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22-8.07 (m, 3H)
, 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.91-6.78 (m, 6H), 4.98-4.90
(ABq, J = 17.9 Hz, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.20 (
d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.47-3.35 (ABq, J = 18.3 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 17.
0, 6.4 Hz, 2.61 (dd, J =17.0, 6.4, 1H), 2.31 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 H
z, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１７２】 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−５−（２,６−ジクロロベンゾイ
ルオキシ）−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル 高極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.3 Hz), 7.94 (d
, J = 8.3 Hz), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.61-
7.44 (m, 4H), 7.35-7.18 (m, 8H), 6.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H),
4.76 (m, 1H), 4.49-4.41 (ABq, J = 17.5 Hz, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.22
-3.12 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 17.0, 5.1
Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d,
J = 6.9 Hz, 3H). 低極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.
83 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.38-7.22 (m, 9H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 1
H), 5.00-4.87 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 3.60 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.36 (d,
J = 14.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 17.9 Hz, 1H),
2.69 (dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.06
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１７３】 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（シンナモイルアミノ）
−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ}−４−ケト−５−（２,６−ジクロロベンゾイルオキシ）−
ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル（高極性の異性体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.5
0 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 12H), 6.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 9
.2 Hz, 1H), 4.76 (m. 2H), 4.49-4.41 (ABq, J = 17.4 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m
, 2H), 3.17 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J
= 17.4, 4.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 17.4, 5.0 Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.4
1 (s, 9H), 0.90 (m, 6H). 低極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H),
7.41 (d, 1H), 7.28 (m, 12H), 6.64-6.41 (m, 2H), 5.09-4.99 (ABq, J = 17.4
Hz, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.50 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.34 (d
, J = 14.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 17.9 Hz, 1H)
, 2.74 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.97-0.88
(m, 6H).
【０１７４】 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−５−（２,６−ジクロロベンゾイ
ルオキシ）−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル 高極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7
.38-7.23 (m, 13H), 4.80-4.63 (m, 2H), 4.56-4.46 (ABq, J = 17.1 Hz, 2H),
4.21-4.10 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.19 (d, J = 14.2 Hz
, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.83
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 低極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H),
7.36-7.26 (m, 13H), 5.05-4.95 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.96
(m, 1H), 3.41-2.99 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.
39 (s, 9H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１７５】 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニルアミノ}−４−ケト−５−（２,６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペ
ンタン酸 ｔ−ブチルエステル 高極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 8.7 hz, 1H),
8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.33-7.
27 (m, 3H), 5.20-5.05 (m, 3H), 4.92-4.89 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 2H), 2.9
5 (dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 17.0, 5.1 Hz, 1H), 2.28 (m,
1H), 1.45 (s, 9H), 1.07 (m, 6H). 低極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8
.28-8.24 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.
75-7.59 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 3H), 5.12-4.89 (m, 5H), 3.46-3.41 (m, 2H)
, 2.92 (dd, J = 17.0, 5.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 17.0, 5.5 Hz, 1H), 2.30
(m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.10 (m, 6H)
【０１７６】 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−５−（２,６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル 高極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.3
2 9d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H
), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80-7.63 (m, 3H), 7.36-7.18 (m, 8H), 4.82
(m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.47-4.37 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 17
.9 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.14 (
d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 17.4, 4.1 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 17.0
, 5.0 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (m, 6H). 低極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.
28-8.23 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.7
3 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.31-7.17 (m, 8H), 5.06-4.98 (ABq, J = 17.
0 Hz, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.54 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.29 (
d, J = 14.2 H, 1H), 3.16 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 17.9 Hz, 1H)
, 2.70 (dd, J = 17.0, 4.1 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 17.0, 5.1
Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.98 (m, 6H).
【０１７７】 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタ
ン酸 ｔ−ブチルエステル 高極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.3
2 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H
), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.6
4 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 4H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96
(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.81-4.72 (m, 2H), 4.47-
4.28 (ABq, J = 17.9 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 14.
2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.94 (d
d, J = 17.4, 4.1 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 17.4, 5.5 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H),
1.43 (s, 9H), 0.95 (m, 6H). 低極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.2
4 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H
), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.29-7.16
(m, 5H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.81-4.66 (
m, 4H), 3.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J
= 13.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 17.0, 4.1 Hz,
1H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.93 (m, 6H).
【０１７８】 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（２−ナフタレンカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ}−４−ケト−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル ジアステレオマー混合物：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (m, 1H), 7.96-7.
50 (m, 7H), 6.85-6.73 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.40 (m,
2H), 2.94-2.60 (m, 2H), 2.32-2.14 (m, 1H), 2.22 & 2.10 (two s, 3H), 1.4
3 & 1.42 (two s, 9H), 1.10-0.95 (m, 6H).
【０１７９】 実施例２３：（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレ
ン−２−カルボニル−アミノ）−プロピル］−５−フェノキシメチル−４,５−
ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル−アミノ}−４−ケト−５−フェ
ノキシ−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステルの合成 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−[２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−
カルボニルアミノ）−プロピル]−５−フェノキシメチル−４,５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボン酸（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および（３
Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−フェノキシ−ペンタン酸 ｔ−ブチル
エステル（６３０ｍｇ、１．０ｅｑ）、ＥＤＣ（５５８ｍｇ，１．３ｅｑ）、Ｈ
ＯＢｔ（３９４ｍｇ，１．３ｅｑ）及びトリエチルアミン（０．９４ｍＬ，３．
０ｅｑ）を通常のＥＤＣカップリングによって表題化合物を製造した。通常の後
処理の後、フラッシュクロマトグラフィーによってカップリング生成物１．４４
ｇを得た。室温、Ｎ2下、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中にカップリング生成物
及びDess−Martin試薬（２．１５ｇ，２．５ｍｏｌ ｅｑ）を１時間攪拌し、次
いで、イソプロピルアルコ−ル（３ｍＬ）でクエンチした。通常の抽出後処理の
後、フラッシュクロマトグラフィー（３６％ 酢酸エチル−ヘキサン）によって
ジアステレオマ−混合物として表題化合物１．２７ｇを得た。分取ＨＰＬＣ（３
６％ 酢酸エチル−ヘキサン，１０ｍＬ／分 ２７８ｎｍ ＵＶ検出）により低
極性（３５２ｍｇ）及び高極性（５３６ｍｇ）ジアステレオマーを得た。 低極性のジアステレオマー：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 7.93-
7.81 (5H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.28-7.21 94H, m), 6.99-6.76 (7H, m), 5
.00-4.98 (2H, m), 4.79-4.66 (2H, ABq, J = 16.6 Hz), 4.35-4.29 (2H, ABq,
J = 10.3 Hz), 3.40 (2H, s), 3.02-2.98 (1H, dd, J = 16.6, 4.9 Hz), 2.84-2
.79 (1H, dd, J = 16.6, 4.7 Hz), 2.30 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.12-1.07 (6
H, two d, J = 6.8 Hz). 高極性のジアステレオマー：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 7.99-
7.82 (5H, m), 7.59-7.53 (2H, m), 7.26-7.18 (4H, m), 6.97-6.83 (6H, m ),
6.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.01-4.95 (3H, m), 4.83 (1H, d, J = 17.1 Hz),
4.42 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.49-3.32 (2H, ABq,
J = 18.1 Hz), 3.06-3.02 (1H, dd, J = 17.1, 4.4 Hz), 2.76-2.72 (1H, dd, J
= 17.1, 5.4 Hz), 2.24 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.10-1.02 (6H, two d, J =
6.8 Hz).
【０１８０】 以下の化合物を同様に製造した。 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェノキシメチル−４,５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニル−アミノ}−４−ケト−５−（２−ナフチルオキ
シ）−ペンタン酸−ｔ−ブチルエステル 低極性のジアステレオマー：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27(1H, s), 7.89 (
8H, m), 7.56-7.26 (6H, m), 7.23-6.87 (5H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.3 Hz),
5.04-4.95 (2H, m), 4.92-4.80 (2H, ABq, J = 16.6 Hz), 4.37-4.30 (2H, ABq,
J = 23.4, 10.3 Hz), 3.43-3.38 (2H, ABq, J = 22.5, 17.8 Hz), 3.05-3.00 (
1H, dd, J = 16.6, 4.9 Hz), 2.86-2.82 (1H, dd, J = 16.6, 4.9 Hz), 2.25 (1
H, m), 1.42 (9H, s), 1.09-1.05 (6H, two d, J = 6.8, 6.7 Hz). 高極性のジアステレオマー：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, s), 8.02-
7.55 (10H, m), 7.41-7.05 (6H, m), 6.89-6.66 (4H, m), 5.10-4.94 (4H, m),
4.41 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.23 91H, d, J = 10.3 Hz), 3.50-3.34 (2H, ABq,
J = 17.6 Hz), 3.09-3.05 (1H, dd, J = 17.1, 4.4 Hz), 2.79-2.74 (1H, dd,
J = 17.1, 5.4 Hz), 2.25 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.10-1.02 (6H, two d, J =
6.8 Hz).
【０１８１】 ・（３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニルアミノ}−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸 ｔ−ブチルエス
テル 高極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.3
2-8.25 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79
-7.62 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 5.04-4.72 (m, 5
H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17
.0, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (m, 6H). 低極性の異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.
27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1
H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78-7.59 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.92 (m,
1H), 6.82 (m, 2H), 5.04-4.88 (m, 3H), 4.82-4.69 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H),
3.45-3.33 (m,2H), 2.99 (dd, J = 16.5, 4.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.5, 5
.1 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (m, 6H)
【０１８２】 ・ｔ−ブチル （３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（３−ｔ−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ）−プロピル］−５−ｎ−ペンチル
−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−５
−（２,６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタノエート；低極性異性体（化
合物８９ＬＰ前駆体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.42
(m, 1H), 5.20-5.05 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.90 (m, 1H) 4.67 (m, 1H), 3.
38 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.40
(m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s
, 9H), 1.26 (m, 6H), 0.94 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１８３】 ・ｔ−ブチル （３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（３−ｔ−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ）−プロピル］−５−ｎ−ペンチル
−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−５
−（２,６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタノエート；高極性異性体（化
合物９０ＭＰ前駆体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.17
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.17-5.07 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.87 (m, 1H) 4.65
(m, 1H), 3.30 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.
56 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.41
(s, 9H), 1.26 (m, 6H), 0.94-0.86 (m, 9H).
【０１８４】 ・ｔ−ブチル （３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（３−ｔ−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチ
ル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−
５−（２,６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタノエート；低極性異性体（
化合物８５ＬＰ前駆体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 8H), 6
.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10-4.98 (ABq, J = 17.4 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H)
4.61 (m, 1H), 3.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.14
(d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.53 (m,
2H), 2.40 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9
H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０１８５】 ・ｔ−ブチル （３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（３−ｔ−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ）−プロピル］−５−エチル−４,
５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−５−（
２,６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタノエート；低極性異性体（化合物
９１ＬＰ前駆体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.42 (
d, J = 9.2, 1H), 5.21-5.05 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.91 (m, 1H) 4.67 (m,
1H), 3.37 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.53 (m, 2H
), 2.40 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.43 (s, 9H),
1.41 (s, 9H), 0.94 (m, 9H).
【０１８６】 ・ｔ−ブチル （３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（３−ｔ−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４,
５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−５−（
２,６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタノエート；低極性異性体（化合物
７３ＬＰ前駆体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.44 (
d, J = 9.2, 1H), 5.20-5.04 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.88 (m, 1H) 4.67 (m,
1H), 3.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.94-2.76 (m, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.40 (
m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (m,
6H).
【０１８７】 ・ｔ−ブチル （３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（３−ｔ−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４,
５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−５−（
２,６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタノエート；高極性異性体（化合物
７４ＭＰ前駆体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.18 (
d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.18-5.05 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.87 (m, 1H) 4.65
(m, 1H), 3.38 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.5
7 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.46
(s, 9H), 0.95-0.86 (m, 6H).
【０１８８】 ・ｔ−ブチル （３Ｓ）−３−{３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（３−ｔ−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチ
ル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ}−４−ケト−
５−（２,６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタノエート；高極性異性体（
化合物８６ＭＰ前駆体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 8H), 6.07 (
d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45-4.36 (ABq, J = 17.0
Hz, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.17 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 17.
9 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.60-2.38 (m, 5H), 1.98 (m, 1H), 1.44 (s, 9H),
1.41 (s, 9H), 0.88-0.82 (m, 6H).
【０１８９】 実施例２４：（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ
−イソオキサゾール−５−カルボニル−アミノ｝−４−ケト−ペンタン酸の合成 ０℃、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェ
ニルメチルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシ
メチル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニル−アミノ｝−４
−ケト−ペンタン酸 ｔ−ブチルエステル（低極性ジアステレオマー）（４４ｍ
ｇ）の溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温までゆっくり加温
しながら２時間攪拌した。濃縮して表題化合物（化合物１０，定量）を得た。1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.35-6.90 (10H, m), 5.11 (2H, s), 4.53 (1H, m
), 4.47 (1H, m), 4.23 (2H, dd), 2.86 (1H, dd), 2.54 (1H, dd), 2.24 (3H,
s), 2.00 (1H, m), 1.00 and 0.97 (6H, two d); MS [M+Na]+ 562
【０１９０】 以下の化合物を低極性の異性体から同様に製造した。 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニル−アミノ｝−４−ケト−ペンタン酸（化合物１１
）1 H NMR (500 MHz, ) δ 8.76 (1H,d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.36-6.87 (10H, m), 5.06 (2H, m), 4.50 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.16 (2H,
m), 3.21 (2H, app s), 2.79 (1H, m), 2.06 (3H, s), 1.89 (1H, m), 0.91 (3
H, d, J = 6.3 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.3 Hz).
【０１９１】 以下の最終化合物を対応のｔ−ブチルエステルの類似ＴＦＡ脱保護によって得
た。 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸（化合物３、ジアステレオマー混合物） 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8. 49 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.35 (5H, m),
5.03 (3H, m), 4.40 (1H, m), 4.15 (1H, m), 3.24 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.
04 及び 1.95 (3H, wo s), 1.88 (1H, m), 0.90-0.81 (6H, m): MS [M+Na]+ 456
【０１９２】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペン
タン酸（化合物１４、ジアステレオマー混合物）1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (1H, br s), 7.75 (1H, m), 7.61-7.30 (8
H, m), 5.30-5.00 (5H, m), 4.70 (1H, m), 4.16 (1H, m), 2.66 (2H, m), 1.90
(1H, m), 0.95-0.79 (6H, m): MS [M+Na]+ 644
【０１９３】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン
酸（化合物１７、ジアステレオマー混合物）1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92-8.55 (2H, m), 8.15-7.98 (3H, m), 7.63-
7.55 (4H, m), 7.25-7.15 (4H, m), 6.95-6.74 (6H, m), 5.20-4.15 (6H, m), 2
.80-2.55 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.05-0.89 (6H, m): MS [M+Na]+ 674.
【０１９４】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン
酸（化合物１８） 低極性のｔ−ブチルエステルから： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, s), 8.05-7.94 (4H, m
), 7.64-7.58 (2H, m), 7.30-7.17 (4H, m), 6.94-6.83 (6H, m), 4.96 (2H, ap
p s), 4.78 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.22 (1H, d
, J = 10.2 Hz), 3.37 (2H, app s), 2.91 (1H, dd, J = 16.6, 6.4 Hz), 2.62
(1H, dd, J = 16.6, 5.9 Hz), 2.12 (1H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.87
93H, d, J = 6.3 Hz): MS [M+Na]+ 674 高極性のｔ−ブチルエステルから： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (1H,
d, J = 8.3 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, s), 8.00-7.80 (4H, m
), 7.61 (2H, m), 7.23-7.17 94H, m), 6.93-6.77 (6H, m), 4.99 (1H, d, J =
17.6 Hz), 4.86 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.79 (1H, m), 4.72 (1H, m0, 4.43 (1
H, d, J = 10.7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.81 (1H, dd), 2.56 (1H,
dd), 2.17 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.3 Hz): M
S [M+Na]+ 674
【０１９５】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物２７） 低極性のｔ−ブチルエステルから： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.10-8.01 (4H, m
), 7.68 7.58 (5H, m), 7.26 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.98-6.92 (3H, m), 5.27
(2H, ABq, J = 16.6 Hz0, 4.82-4.78 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.
29 (1H, d, J = 10. 3 Hz), 3.44 (2H, ABq, J = 18.1 Hz), 3.01 (1H, dd, J =
17.1, 6.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 17.1, 6.3 Hz), 2.21 (1H, m), 1.07 (3H,
d, J = 6.2 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.2 Hz): MS [M+Na]+ 770 高極性のｔ−ブチルエステルから： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 8.3 hz), 8.50 (1H, s), 8.09-7.96 (4H, m
), 7.67-7.60 (5H, m), 7.32 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.00 (3H, m), 5.38 (1H,
d, J = 17.1 Hz), 5.13 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.
79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.28 (1H, d, J = 8.7 H
z), 3.48 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.38 (1H, d, J = 18.1 Hz), 2.87 (1H, dd,
J = 17.1, 4.9 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.25 (1H, m), 1.07 (
6H, m): MS [M+Na]+ 770
【０１９６】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸（化合物２３、ジ
アステレオマー）1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-8.55 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.04-7.85
(4H, m), 7.62 (2H, m), 7.25-7.12 (7H, m), 6.91-6.70 (3H, m), 4.79-4.51 (
4H, m), 3.40-3.05 (4H, m), 2.73-2.23 (2H, m), 2.01 (1H, m), 0.94-0.70 (6
H, m): MS [M+Na]+ 658
【０１９７】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベン
ゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物２８） 低極性のｔ−ブチルエステルから： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.40 (1H, s), 8.05-7.87 (4H, m
), 7.63-7.54 (5H, m), 7.21-7.13 (5H, m), 5.98 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 4.
74 (1H, m), 4.64 (1H, m), 3.25-3.10 (4H, m), 2.62 (1H, dd, J = 17.1, 6.3
Hz), 2.37 (1H, dd, J = 16.6, 5.4 Hz), 2.06 (1H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.
8 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.2 Hz): MS [M+Na]+ 754 高極性のｔ−ブチルエステルから： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (1H,
d, J = 8.3 Hz), 8.59 91H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.01-7.87 (4H, m
), 7.62-7.53 (5H, m), 7.29-7.21 (5H, m), 4.70-4.55 (4H, m), 3.44-3.10 (4
H, m), 2.72-2.67 (1H, dd, J = 16.6, 7.3 Hz), 2.38-2.34 (1H, dd, J = 16.6
, 7.3 Hz), 2.05 (1H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.3
Hz); MS [M+Na]+ 754.
【０１９８】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−カルボニルア
ミノ）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−
イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸（化合物２
２、ジアステレオマー混合物）1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (1H, m), 8.82 91H, br), 8.57 (1H, m),
8.16-7.74 95H, m), 7.26-7.12 (4H, m), 6.89-6.69 (6H, m), 5.10-4.70 (4H,
m), 4.48-4.20 (2H, m), 2.87-2.53 (2H, m), 2.32 (1H, m), 0.98-0.85 (6H, m
): MS [M+Na]+ 675, [M+H]+ 653.
【０１９９】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２−ナフチルオキシ
）−ペンタン酸（化合物２５） 低極性のｔ−ブチルエステルから： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.47 (1H, s), 8.03-7.57 (9H, m
), 7.44 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.17-7.13 (4H, m)
, 6.88-6.82 (3H, m), 5.09 (2H, ABq), 4.84 (1H, m), 4.72 (1H, m), 4.38 (1
H, d, J = 10.2 Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 17.1, 6
.8 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 16.6, 5.9 Hz), 2.12 (1H, m), 0.97 (3H, d, J =
6.3 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.3 Hz): MS [M+Na]+ 724 高極性のｔ−ブチルエステルから： 1H NMR (50oC, 300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72
(1H, d), 8.63 (1H, d), 8.41 (1H, s), 7.94-6.72 (19H, m), 5.03 (2H, ABq)
, 4.88 (1H, m), 4.74 (1H, m), 4.42 91H, d), 4.19 (1H, m), 3.38 (2H, ABq)
, 2.88 (1H, dd), 2.65 (1H, dd), 2.19 (1H, m), 1.02 (6H, two d):MS [M+Na] + 72413 C NMR (50oC, 300 MHz, DMSO-d6) δ 202.1, 171.6, 170.7, 166.6, 159.3, 1
58.0, 155.6, 134.1, 133.9, 132.0, 131.6, 129.3, 129.1, 128.7, 127.7, 127
.5, 127.3, 126.5, 126.2, 124.2, 123.6, 121.1, 118.1, 114.5, 107.4, 87.5,
70.2, 52.9, 34.4, 29.6, 19.4, 18.9. 高極性のジアステレオマーのメチルエステル： 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.
29 (1H, s), 8.02-6.68 (20H, m), 5.09-4.95 (2H, ABq, J = 16.6 Hz), 5.10 (
1H, m), 5.01(1H, m), 4.34 (2H, ABq, J = 10.3 Hz), 3.70 (3H, s), 3.50-3.3
3 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.90 (1H, dd,
J = 17.1, 5.9 Hz), 2.23 (1H, m), 1.08 and 1.02 (6H, two d, J = 6.8 Hz).
【０２００】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（１−ナフチルオキシ
）−ペンタン酸（化合物２４、ジアステレオマー混合物）1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02-8.18(3H, m), 8.05-6.80 (18H, m), 5.15-
4.15 (6H, m), 2.90-2.55 (2H, m), 2.14 (1H, m), 1.05-0.82 (6H, m).
【０２０１】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
）−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２−ナフチルオキシ）−ペンタン酸（化合物
２９、ジアステレオマー混合物）1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95-8.46 (3H, m), 8.09-7.07 (13H, m), 5.21
-4.75 (5H, m), 2.95-2.64 (2H, m), 2.19 (1H, m): MS [M+H]+ 596
【０２０２】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（２−ナフタレンカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸（化合物３０、ジアステ
レオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76-8.69 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.04-7.90
(m, 5H), 7.61 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 2H), 6.97-6.81 (m, 3H), 5.09-4.68 (
m, 5H), ~3.3 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.15 ((m, 1H), 1.00-0.
84 (m, 6H): MS [M+Na] = 568
【０２０３】・ （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルエチルカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−(２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸（化合物３２、ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.61-7.54 (m
, 3H), 7.30-7.15 (m, 11H), 4.93-4.32 (m, 4H), 3.34-2.90 (m, 4H), 2.78 (m
, 1H), 1.78 (m, 1H), 0.90-0.60 (m, 6H): MS [M+Na] = 732
【０２０４】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−(２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸（化合物３３） 高極性のｔ−ブチルエステルから： 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.64-7.20 (m, 1
2H), 4.81-4.55 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.43 (
m, 1H), 1.98 (m, 1H), 0.99 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H)
: MS [M+Na] = 754 低極性のｔ−ブチルエステルから： 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08-7.97 (m, 4H), 7.61-7.21
(m, 12H), 5.00 (m, 2H), 4.77-4.67 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.15-3.11
(m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２０５】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（シンナモイルアミノ）
−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ}−４−ケト−５−(２，６−ジクロロベンゾイルオキシ)−
ペンタン酸（化合物３８） 高極性のｔ−ブチルエステルから：1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J
= 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.19 (m, 14H), 6.70 (d, J
= 15.6 Hz, 1H), 4.71-4.49 (m, 4H), ~3.3 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.71 (m,
1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (d, J =
6.4 Hz, 3H): MS [M+H] = 708 低極性ｔ−ブチルエステルから： 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61-7.16 (m, 14H), 6.69 (d, J =
16.9 Hz, 1H), 4.99-4.92 (ABq, J = 17.4 Hz, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.53 (m,
1H), 3.36 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.10-3.04 (m,
2H), 2.61 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H),
1.90 (m, 1H), 0.79 (m, 6H).
【０２０６】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−(２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸（化合物３９、ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 and 7.69 (m, 1H), 7.61-7.13 (m, 13H),
5.00 and 4.70 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.22-3.78 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 0.
90 (m, 6H):MS [M+H] = 732.
【０２０７】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ)−
ペンタン酸（化合物４０） 高極性の異性体から： 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 9.7 Hz, 1
H), 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18-8.05 (m, 3H
), 7.85 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 5.22-5.06 (m, 3H), 4.83-4.70 (m, 2H), 3.3
5 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (m, 6H):MS [M+
H] = 643 低極性の異性体から： 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 8.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20-8.07 (m, 3
H), 7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 5.21-5.06 (m, 3H), 4
.84-4.70 (m, 2H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 17.0, 6.0, 1H), 2.66
(dd, J = 17.0, 6.9 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90
(d, J = 6.4 Hz, 6H)
【０２０８】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸（化合物４１） 高極性の異性体から： 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, 1H), 8.72 (d
, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.20-8.05 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.24
-6.74 (m, 5H), 5.11-4.70 (m, 5H), 3.34 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1
H), 2.30 (m, 1H), 0.95 (m, 6H):MS [M+H] = 547 低極性の異性体から： 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, 1H), 8.74 (d,
1H), 8.56 (d, 1H), 8.20-8.07 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.23
(m, 2H), 6.88 (m, 3H), 5.09-4.71 (m, 5H), 3.34 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.
65 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 6H).
【０２０９】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロ
ベンゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物４２） 高極性の異性体から： 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 9.2 Hz, 1
H), 8.59-8.52 (m, 2H), 8.17-8.06 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.
58-7.53 (m, 5H), 4.69-4.51 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.69 (m,
1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 6H): MS [M+H] = 733 低極性の異性体から： 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 9.2 Hz, 1
H), 8.56(m, 2H), 8.19-8.07 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.60-7.5
4 (m, 3H), 7.22-7.07 (m, 5H), 5.01-4.93 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.75-4.6
2 (m, 2H), 3.46 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.23-3.07 (m, 3H), 2.62 (dd, J = 1
7.0, 6.9 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.86-0.
83 (m, 6H).
【０２１０】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタ
ン酸（化合物４３） 高極性の異性体から： 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 9.2 Hz, 1
H), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 7H), 6
.86 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.54-4.46 (ABq
, J = 17.9 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H)
, 3.15 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 17
.0, 6.9 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 0.88 (d,
J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H): MS [M+H] = 637 低極性の異性体から： 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 9.6 Hz, 1
H), 8.54 (m, 2H), 8.18-8.06 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.28-6.
78 (m, 10H), 4.78-4.63 (m, 4H), 3.45 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.26-3.06 (m,
3H), 2.66-2.62 (dd, J = 17.0, 6.9 Hz, 1H), 2.44-2.39 (dd, J = 17.0, 5.5
Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 0.80 (m, 6H).
【０２１１】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
カルボニルアミノ）−プロピル］−５−（１−イミダゾリルメチル）−４，５−
ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノ
キシ−ペンタン酸（化合物４４、ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09-6.60 (m, 16H), 4.92-4.62 (m, 6H), 3.50
(m, 2H), 2.85-2.20 (m, 3H), 0.93 (m, 6H): MS [M+H] = 627
【０２１２】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（２−ナフタレンカルボ
ニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸（化合物４５、ジアステレオマー混合物） 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (m.1H), 8.45 (m, 2H), 8.07-7.89 (m, 4H
), 7.61 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.46 & 4.38 (two m, 1H), ~3
.3 (m, イソオキサゾリン CH2), 2.62 (m, 1H), ~2.49 (m, 1H), 2.13 (m, 1H),
2.09 & 2.05 (two s, 3H), 1.01-0.84 (m, 6H).
【０２１３】 ・(３Ｓ)−３−{３−[(１Ｓ)−１−（サクシノイルアミノ）−３−カルボキシ−
プロピル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニ
ルアミノ}−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸（化合物４６、ジアステレ
オマー混合物）1 H-NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 8.56-8.52 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.27 (m, 2
H), 6.97-6.82 (m, 3H), 4.96-4.83 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.
58-2.22 (m, 10H), 2.0-1.74 (m, 2H), 1.47 & 1.45 (two s, 3H):MS [M+Na] =
558.
【０２１４】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸（化合物４７、ジアステ
レオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62-8.52 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.27 (m, 2
H), 6.96-6.81 (m, 3H), 4.94-4.72 (m, 3H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.38-3.22 (
m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.70-2.22 (m, 5H), 1.95-1.77 (m, 1H), 1.48 &
1.46 (two s, 3H), 0.86-0.70 (m, 6H): MS [M+Na] = 528.
【０２１５】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニルカル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（１−ピペリジニル）−
ペンタン酸（化合物４８、ジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (m, 1H), 8.47 and 8.29 (m, 1H), 8.03-
7.23 (m, 12H), 4.65 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 4H), 1.97
(m, 1H), 1.64-0.79 (m, 12H):MS [M+H] = 627.
【０２１６】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（イソキノリン−１−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物４９ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 8.60-8.56 (m, 2H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.73 (m, 1H)
, 7.61-7.53 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 5H), 5.01-4.93 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H)
, 4.74-4.63 (m, 2H), 3.41 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 14.2 Hz, 1H
), 3.13 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2
.36 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz
, 3H).
【０２１７】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（イソキノリン−１−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物５０ＬＰ：４９ＬＰの立体異性体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.65-8.60 (m, 2H),
8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.72 (m, 1H)
, 7.60-7.53 (m, 3H), 7.30-7.17 (m, 5H), 4.75-4.53 (m, 4H), 3.5-3.3 (m, 2
H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.13 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.
04 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２１８】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（イソキノリン−３−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物５１ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (s, 1H), 8.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.56
(m, 2H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90-7.81
(m, 2H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.20-7.07 (m, 5H), 5.01-4.92 (ABq, J = 17.0
Hz, 2H), 4.73-4.66 (m, 2H), ~3.4 (m, 1H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.23-3
.05 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 0.82 (m, 6H).
【０２１９】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（イソキノリン−３−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物５２ＭＰ：化合物５１の立体異性体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.39 (s, 1H), 8.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.58
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J
= 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 5H),
4.72-4.49 (m, 4H), 3.6-3.3 (m, 2H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.19-3.08 (
m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3
H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２２０】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（イソキノリン−４−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物５３ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.02 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (m, 1
H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 6H), 4.98
(m, 2H), 4.76-4.65 (m, 2H), 3.37 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 14.
2 Hz, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.99 (m, 1H),
0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２２１】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（イソキノリン−４−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物５４ＭＰ：化合物５３ＬＰの立体異性体
）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.1 H
z, 1H), 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.69-7.48 (m, 5H), 7.31-7.20 (m, 5H), 4.80-4
.55 (m, 4H), 3.6-3.3 (m, 2H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.14-3.09 (m, 2H),
2.72 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.7
8 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２２２】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物５５ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61-7.33 (
m, 6H), 7.20-7.04 (m, 5H), 5.00-4.92 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.56 (m, 1H)
, ~3.37 (m, 1H), 3.23-3.05 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.08 (m,
1H), 0.88-0.78 (m, 6H).
【０２２３】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物５６：化合物５５ＬＰの立体異性体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.43 (
m, 5H), 7.33-7.18 (m, 6H), 4.69-4.55 (m, 4H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.12-3.
07 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.4 H
z, 3H), 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２２４】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジフルオロベ
ンゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物５７ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.77 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 8.06-7.95 (m, 3H), 7.69-7.44 (m, 5H), 7.26 (m, 7H), 5.02-4.90 (A
Bq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.71 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.3
9 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz,
3H).
【０２２５】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジメチルベン
ゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物６１：ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.82-8.76 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.08-7.95 (
m, 3H), 7.59-7.46 (m, 4H), 7.33-7.06 (m, 8H), 4.98-4.49 (m, 4H), 3.42-3.
09 (m, 4H), 2.76-2.39 (m, 2H), 2.28 & 2.25 (two s, 6H), 1.98 (m, 1H), 0.
99-0.76 (m, 6H).
【０２２６】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−８−カルボ
ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
イルオキシ）−ペンタン酸（化合物６２：ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.19-11.08 (m, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.65-8.50
(m, 3H), 8.22 (m, 1H), 7.80-7.51 (m, 5H), 7.30-7.06 (m, 5H), 5.00-4.47
(m, 4H), 3.46-3.02 (m, 4H), 2.73-2.34 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.00-0.80 (
m, 6H).
【０２２７】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（インドール−２−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベン
ゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物６３ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.58 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.4
9 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24
-7.03 (m, 8H), 5.00-4.92 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.74-4.56 (m, 2H), ~3.5
(m, 1H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.15-3.06 (
m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3
H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２２８】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（インドール−２−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベン
ゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物６４ＭＰ：化合物６３ＬＰの立体異性体） 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.56 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.60-7.02 (m, 1
3H) 4.71-4.51 (m, 4H), , 3.41-3.31 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.67 (m,
1H), 2.38 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J =
6.9 Hz, 3H).
【０２２９】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（インドール−３−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベン
ゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物６５ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.0
8 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 7.22-7.00 (m, 7H), 4.95 (m, 2H), 4.72-4.61 (m, 2H), ~3.4 (m, 1
H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.13-3.06 (m, 2H)
, 2.61 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.
81 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２３０】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（インドール−３−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベン
ゾイルオキシ）−ペンタン酸（化合物６６ＭＰ：化合物６５ＬＰの立体異性体） 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.1
1-8.06 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60-7.05 (m, 11H), 4.71-4.47
(m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.00 (m
, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２３１】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオ
キシ）−ペンタン酸（化合物６７ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 8.11-7.98 (m, 3H), 7.64-7.54 (m, 7H), 5.17-5.08 (ABq, J = 17.0 H
z, 2H), 4.81-4.70 (m, 2H), ~3.4 (m, 1H, buried under solvent peaks), 3.0
5 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.55 (
s, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２３２】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カル
ボニルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオ
キシ）−ペンタン酸（化合物６８ＭＰ：化合物６７ＬＰの立体異性体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 8.06-7.96 (m, 3H), 7.62-7.52 (m, 7H), 5.23-5.11 (ABq, J = 17.0 H
z, 2H), 4.82-4.67 (m, 2H), 3.6-3.4 (m, 1H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.00
(d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.56 (s
, 3H), 1.01-0.93 (m, 6H).
【０２３３】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾ
ール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイル
オキシ）−ペンタン酸（化合物６９ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.2 H
z, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m
, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 5.16-5.07 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.7
9 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.44 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 17.9 Hz
, 1H), 2.87 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.0, 7.4 Hz, 1H),
2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4
Hz, 3H).
【０２３４】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−カ
ルボニルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾ
ール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイル
オキシ）−ペンタン酸（化合物７０ＭＰ：化合物６９ＬＰの立体異性体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.8 H
z, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m
, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.14-5.07 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.7
1 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.44 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 17.9 Hz
, 1H), 2.79 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H),
2.16 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.95-0.91 (m, 6H).
【０２３５】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［３−カルボキシ−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミ
ノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カ
ルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペ
ンタン酸（化合物７１ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 5.16-5.08 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.78 (m, 1H
), 4.62 (m, 1H), 3.31 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.85 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 17.0, 6.9 Hz, 1H), 2.44 (m
, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
【０２３６】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［３−カルボキシ−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミ
ノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カ
ルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペ
ンタン酸（化合物７２ＭＰ：化合物７１ＬＰの立体異性体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 5.21-5.09 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.76 (m, 1H
), 4.58 (m, 1H), 3.23 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.83 (dd, J = 17.0, 6.5 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 2.44 (m
, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (s,
3H).
【０２３７】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
ン酸（化合物７３ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 5.14-5.05 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.77 (m, 1
H), 4.36 (m, 1H), 3.31 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 18.4 Hz, 1H),
2.87-2.83 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.84 (
m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
.
【０２３８】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
ン酸（化合物７４ＭＰ：化合物７３ＬＰの立体異性体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 5.19-5.08 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H
), 4.40 (m, 1H), 3.30 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.82 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.51 (s, 3H)
, 0.86-0.84 (m, 6H).
【０２３９】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−プロピル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペン
タン酸（化合物７５ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 5.17-5.04 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.83 (m, 1H), 4
.37 (m, 1H), 3.25 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.85
(dd, J = 17.0, 5.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.5, 7.4 Hz, 1H), 2.46-2.35 (
m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.36-1.15 (m, 2H), 0.88-0.76 (m, 9H)
.
【０２４０】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−プロピル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペン
タン酸（化合物７６ＭＰ：化合物７５ＬＰの立体異性体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 5.12 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.
24 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.0,
6.9 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.71 (m, 1H)
, 1.38-1.20 (m, 2H), 0.85 (m, 9H).
【０２４１】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−ブチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
ン酸（化合物７９ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 H
z, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 5.17-5.05 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.83 (m, 1H
), 4.37 (m, 1H), 3.25 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.85 (dd, J = 17.0, 5.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.0, 7.3 Hz, 1H), 2.45-2.
35 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.28-1.14 (m, 4H), 0.88-0.76 (m,
9H).
【０２４２】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−ブチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
ン酸（化合物８０ＭＰ：化合物７９ＬＰの立体異性体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 5.18-5.08 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.76 (m, 1H
), 4.40 (m, 1H), 3.24 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2
.83 (dd, J = 16.5, 6.4 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 2.44-2.
30 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.36-1.16 (m, 4H), 0.87-0.83 (m,
9H).
【０２４３】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−カルボキシ−（１Ｓ）−１−（サクシノ
イルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール
−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２−ナフチルオキシ）−ペンタン
酸（化合物８１ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 H
z, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 1
H), 7.18 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.30 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 2.45-
2.34 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68
(d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２４４】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−カルボキシ−（１Ｓ）−１−（サクシノ
イルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール
−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２−ナフチルオキシ）−ペンタン
酸（化合物８２ＭＰ：化合物８１ＬＰの立体異性体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m,
1H), 7.18 (m, 2H), 5.04 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.33 (d, J
= 17.4 Hz, 1H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 4H), 1.91
(m, 1H), 1.51 (s, 3H), 0.86-0.83 (m, 6H). ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−プロピル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
ボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸（化合物８３：ジアス
テレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.
94 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.92-4.71 (m, 3H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.26-3.2
1 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.44-2.25 (m, 4H), 1.92
-1.66 (m, 3H), 1.40-1.16 (m, 2H), 0.88-0.70 (m, 9H).
【０２４５】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−
５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ
）−ペンタン酸（化合物８４：ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.59 (m, 3H), 5.24-5.09 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.7
8 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.60 (m, 1H),
2.44-2.33 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 0.86-0.76 (m, 6H).
【０２４６】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）
−ペンタン酸（化合物８５ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.25 (m, 5H), 4.92 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.70 (m
, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.58 (m, 1H),
2.44-2.30 (m, 5H), 1.82 (m, 1H), 0.81-0.73 (m, 6H).
【０２４７】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）
−ペンタン酸（化合物８６ＭＰ：化合物８５ＬＰのジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 4.60-4.51 (ABq, J
= 17.4 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.7
3-2.68 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 5H), 1.82 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H
), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２４８】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−メトキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）
−ペンタン酸（化合物８７：ジアステレオマー混合物）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 & 8.65 (two m, 1H), 8.10 & 7.97 (two m
, 1H), 7.60 (m, 3H), 5.24-5.03 (m, 2H), 4.84 & 4.68 (two m, 1H), 4.39 (m
, 1H), 3.78-3.51 (m, 2H), ~3.35 (two s, 3H), 3.20-2.99 (m, 2H), 2.91-2.5
0 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 0.87 (m, 6H).
【０２４９】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−ｎ−ペンチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−
ペンタン酸（化合物８９ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 5.16-5.05 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 4
.36 (m, 1H), 3.24 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.85
(m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.
23 (m, 6H), 0.86-0.76 (m, 6H).
【０２５０】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−ｎ−ペンチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−
ペンタン酸（化合物９０ＭＰ：化合物８９ＬＰのジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 5.18-5.08 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.76 (m, 1H), 4
.40 (m, 1H), 3.24 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.82
(m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.
23 (m, 6H), 0.85 (m, 6H). ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
ン酸（化合物９１ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 5.17-5.05 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.84 (m, 1H
), 4.36 (m, 1H), 3.25 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 4H), 1.91-1.71 (m, 3H), 0.88-0.
74 (m, 9H).
【０２５１】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
−プロピル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
ン酸（化合物９２ＭＰ：化合物９１ＬＰのジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 H
z, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 5.17-5.09 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H
), 4.40 (m, 1H), 3.23 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2
.83 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.46-2.28 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 1H)
, 0.88-0.80 (m, 9H).
【０２５２】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（グルタロイルアミノ）
−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
ン酸（化合物９３ＬＰ）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 5.14-5.05 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.79 (m, 1H
), 4.40 (m, 1H), 3.32 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.63 (m,
1H), 2.18 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 0.86 (d, J
= 6.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２５３】 ・（３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（グルタロイルアミノ）
−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
ン酸（化合物９４ＭＰ：化合物９３ＬＰのジアステレオマー）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 H
z, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 5.18-5.08 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.76 (m, 1H
), 4.41 (m, 1H), 3.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.16 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.5
1 (s, 3H), 0.85 (m, 6H).
【０２５４】 薬理学的実験例 本発明に係る化合物の薬理学的効力を、下記実験例によって評価した。Ｃｏｎ
ＡをBoehringer Mannheim GmbH（Mannheim, Germany）から購入した。カスパー
ゼのペプチドベースの基質（カスパーゼ−１用のＡｃ−ＹＶＡＤ−ｐＮＡ、カス
パーゼ−２用のＡｃ−ＶＤＶＡＤ、カスパーゼ−３，７，８及び９用のＡｃ−Ｄ
ＥＶＤ−ｐＮＡ、カスパーゼ−４用のＡｃ−ＬＥＶＤ−ｐＮＡ、及びカスパーゼ
−６用のＡｃ−ＶＥＩＤ−ｐＮＡ）並びにペプチドベースのカスパーゼインヒビ
ター（Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ、ｚ−ＶＡＤ−ＣＨＯ）を、Alexis Co.（San Di
ego, CA）から購入した。Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ及びｚ−ＤＥＶＤ−ｃｍｋをB
achemから購入した；抗Ｆａｓ抗体をOncor（カタログ番号Ａ８０５０）から購入
した；ＷＩ３８細胞をATCCから入手した；ＩＦＮ-γをLG Pharmaceuticals（大
韓民国）から購入した。他に言及がない限り、全ての細胞培養培地及び補充物を
、Gibco BRL(Tsuen Wan、Hong Kong)から購入した。組換えヒトカスパーゼ（１
−４、６−１０）を、Garcia-Calvo Mらの"Purification and catalytic proper
ties of human capase family members", Cell Death Differ., 1999, Apr. ; 6
(4): 362-9）に記述された方法によって製造した。特に、カスパーゼ−３，−６
，−７及び−８は商業的に購入可能である（Pharmingen, SanDiego, CA, USA,
カスパーゼ−３:６６２８１Ｔ、カスパーゼ−６：６６２９１Ｔ、カスパーゼ−
７：６６３０１Ｔ、カスパーゼ−８：６６３１１Ｔ）。
【０２５５】 実験例１：カスパーゼ抑制活性に対するスクリーニング 本実験例で、ヒトカスパーゼ遺伝子を発現ベクターｐＥＴにクローニングした
後、形質転換されたバクテリアから組換えカスパーゼを精製して、次いで実験に
用いた（Thornberry, N.A., et al., Nature, 1992, 356, 768. Thornberry, N.
A. Methods in Enzymology, 1994, 615.）。
【０２５６】 酵素活性を公知の方法で測定した（Walker N.P.C. et al., Cell 1994, 78, 3
43）。簡略には、１０ｎｇの組換え蛋白質を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．０）
、１ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１〜１００μＭの酵素基質を含有す
る１０％グリセロール緩衝液、Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＡＭＣまたはＡｃ−ＤＥＶＤ−
ＡＭＣと混合し、次いで３７℃で単離されたＡＭＣによる変化を記録した。３８
０ｎｍで励起され、４６０ｎｍで放出される蛍光変化を測定して、カスパーゼに
対する抑制活性を初期酵素反応速度から計算した（範囲；Ｋｉ＜１００ｎｍ）。
【０２５７】 実験例２：カスパーゼに対する細胞内抑制効力についてのスクリーニング ＬＰＳにより刺激された末梢リンパ球においてＩＬ−1β生成に対する化合物
の効果をスクリーニングすることによって、カスパーゼ−１に対する抑制活性を
決定した。簡略には、５００，０００細胞／ｍｌのヒト末梢リンパ球を、多様な
濃度の試験化合物で２時間処理した後、１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳで処理した。細
胞を１２時間インキュベートした後、培地からの上清サンプルを、１００ｎｇ／
ウェルのヒトＩＬ−1β抗体がコーティングされている免疫抗体分析（Amersham
）によって分析した（範囲：ＣＩＣ50：０．１〜１０μＭ）。
【０２５８】 これまでは、アポトーシスに対する化合物の効力をＭＴＴアッセイによって定
量したが、ここでは、細胞の死滅を誘導する抗Ｆａｓ抗体ＣＨ１１で処理された
Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞において、化合物の濃度による細胞の死滅及び生存の比率
を分析した（有効範囲；１．０〜１０μＭ）。
【０２５９】
【表１】
【０２６０】 実験例３：肝細胞の単離及び培養 Sprague-Dawley雄ラット（Hanlan Sprague-Dawley）を、MacMicking et al.,
1995, Cell 81: 641-650）により記載される通りに処理及び飼育し、肝細胞の供
給源として用いた。ラットの肝細胞を、Stadler et al., Arch. Biochem. Bioph
ys. 302: 4-11）に記載される通りに単離、精製及び培養した。１０％仔牛血清
を含有し、ＨＥＰＥＳ １５ｍＭ（ｐＨ７．４）、インスリン１μＭ、Ｌ−グル
タミン２ｍＭ、ペニシリン１００単位／ｍｌ及びストレプトマイシン１００μｇ
／ｍｌを補充したウィリアムス培地Ｅ（Williams medium E）に、高度に精製さ
れた肝細胞（純度＞９８％、トリパンブルー排除法による生存率＞９８％）を懸
濁した。細胞生存率試験に関しては、コラーゲンでコーティングされた１２−ウ
ェルプレートに細胞を１ウェル当たり２×１０5細胞の密度で加え、又は酵素ア
ッセイに関しては１００ｍｌ皿(dishes)当たり５×１０6細胞の密度で細胞を加
えた。
【０２６１】 実験例４：無細胞系における、カスパーゼ活性の抑制についてのインビトロア ッセイ ペプチドベースの発色性基質の、各酵素によるタンパク質分解性切断を測定す
ることによってカスパーゼ活性を試験した。組換えヒトカスパーゼをアッセイ緩
衝液（グリセロール２０％（ｖ／ｖ）を含有するＨＥＰＥＳ １００ｍＭ，ｐＨ
７．４）中でＤＴＴ ５ｍＭと共に室温で２０分間予備インキュベートした。酵
素分画（２μｌ（４０５ｎｍ／ｈでの吸光度が０．２の触媒活性を含有））を、
９６−ウェルプレートにおいて、化合物３３ １００μＭの存在または不在下で
２００μＭの発色性基質１５０μｌとともに混合した。この混合物を３７℃でイ
ンキュベートした。マイクロプレートリーダーにおいて１時間の間、酵素的に放
出されたｐＮＡの吸光度を、４０５ｎｍで不連続的に測定した。初期速度からカ
スパーゼ活性を計算した（平均±ＳＥ）（ｎ＝４、ここでｎは実験の反復回数を
表す）。その結果、本発明の化合物は、カスパーゼ−２だけを除いて、試験され
た全てのカスパーゼの活性をほとんど完全に抑制した（図１）。この結果は、本
発明の化合物が、広範囲のカスパーゼインヒビターであることを示す。
【０２６２】 実験例５：ラット肝細胞における、カスパーゼ活性抑制についてのインビボア ッセイ 新しく単離したラット肝細胞を、ＴＮＦα ２，０００単位／ｍｌ及びアクチ
ノマイシンＤ １００ｎｇ／ｍｌで処理して、細胞のアポトーシスを誘導した。
１０時間後に細胞を回収した。凍結及び融解を３回繰り返すことによって細胞を
溶解し、そして４℃、１２，０００ｘｇで２０分間遠心分離することによって、
細胞質ゾル溶液を得た。細胞質ゾル（蛋白質 約２μｇ）を化合物３３ １００
μＭの存在または不在下で、グリセロール ２０％及びＤＴＴ ５ｍＭを含有す
るＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）中の特異発色性基質２００μＭ
と混合して、そして３７℃でインキュベートした。４０５ｎｍでの増加した吸光
度を測定することによって、カスパーゼ活性をアッセイした。
【０２６３】 その結果、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡ（カスパーゼ−３，７，８及び９）、Ａｃ
−ＬＥＶＤ−ｐＮＡ（カスパーゼ−４）及びＡｃ−ＶＥｍ−ｐＮＡ（カスパーゼ
−６）に対しては強い酵素活性が検出され、そしてＡｃ−ＶＤＶＡＤ（カスパー
ゼ−２）に対しては中程度の酵素活性が検出された（図２）。本発明の化合物は
、これらの増幅されたカスパーゼ活性をほぼ完全に抑制しており、そしてその活
性は、ペプチドベースのカスパーゼインヒビターＡｃ−ＤＥＶＤ−ｆｍｋ及びｚ
−ＶＡＤ−ＣＨＯに匹敵するものであった（図２）。Ａｃ−ＹＶＡＤ−ｐＮＡ（
カスパーゼ−１）に関しては、検出された酵素の活性は相対的に低かった。しか
し、本発明の化合物は、カスパーゼ−１様活性の７４．１％を抑制した。
【０２６４】 実験例６：単離されたラット肝細胞における細胞生存率の増加についてのイン ビトロアッセイ カスパーゼインヒビター（化合物３３）１００μＭの存在または不在下で、こ
の細胞を、ＴＮＦα ２，０００単位／ｍｌ及びアクチノマイシンＤ １００ｎ
ｇ／ｍｌで１２時間処理した。その後、クリスタルバイオレット染色法によって
細胞生存率を測定した（ｎ＝４）。
【０２６５】 その結果、本発明の化合物は、ラット肝細胞の死滅を防いだ（平均±ＳＥ）（
図３）。この実験の結果は、本発明の化合物がＴＮＦα及びアクチノマイシンＤ
によって誘導されるアポトーシスによる死滅から肝細胞を保護したことを示す。
【０２６６】 実験例７：ＣｏｎＡ誘発性急性肝炎マウスに対する効果 工程１：血液サンプルの製造 6週齢のBalb/c 雌マウス（Charles River Laboratory，大阪，日本）を２２℃
及び５５％の相対湿度下で、１２時間ずつ昼夜リズムを変えながら飼育し、ここ
で飼料及び水を自由に摂取させた。発熱物質（pyrogen）を除去した生理食塩水
にＣｏｎＡを２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、上記マウスに尾静脈を通じて、
ＣｏｎＡを基準に２０ｍｇ／ｋｇの量で注射した。化合物３３が溶解されている
ビヒクル（vehicle）（オリーブ油と１０％ＤＭＳＯとから構成される）または
ビヒクル単独を、ＣｏｎＡ注射１時間前及び注射４時間後に実験動物に２回腹腔
内注射した。ＣｏｎＡ注射の２４時間後に、動物を頚椎脱臼によって屠殺し、そ
して肝臓及び血液サンプルを得た。
【０２６７】 工程２：血漿アミノトランスフェラーゼ活性についてのアッセイ 工程1で取得した血液サンプルを、ＣｏｎＡ注入の２４時間後に回収した。製
造業者の説明書に従ってＡｕｔｏｋｉｔ（Youngdong Pharmaceutical Co, Seoul
, Korea）を使用して、血漿ＡＳＴ及びＡＬＴ活性を測定した。
【０２６８】 独立した２回の実験を行って結果を確認した。両実験において、ＣｏｎＡは、
血清ＡＳＴ及びＡＬＴ活性を急激に上昇させ、そして化合物３３は、用量依存的
な様式でこの上昇した酵素活性を抑制することが確認された（図４Ａ、Ｂ）。２
番目の実験（図４参照）では、ＣｏｎＡ／ビヒクル群とＣｏｎＡ／化合物３３
４ｍｇ／ｋｇ群との間の差異は、統計学的に有意な水準に達しなかった（ＡＳＴ
：ｐ＝０．２９７２、ＡＬＴ：ｐ＝０．１３７８）。なぜなら各マウスの酵素活
性が、若干の変動を示したからである。しかし、化合物３３ ２０ｍｇ／ｋｇ用
量の群では、ＡＳＴ及びＡＬＴ活性は、ＣｏｎＡ／ビヒクル群に比べ、明確に減
少した（ＡＳＴ：ｐ＝０．０１７４，ＡＬＴ：ｐ＝０．００１１）。１番目の実
験（図４Ａ）では、化合物３３がＡＳＴ活性を若干増加させたが、この増加は、
統計学的に有意的な水準に至っていなかった（ｐ＝０．１０３３）。これらの結
果は、化学式（I）の化合物がインビボにおいてＣｏｎＡによって誘発されたＡ
ＳＴ及びＡＬＴ活性の上昇を抑制したが、それ自身が深刻な肝毒性を引き起こさ
なかったことを示す。
【０２６９】 工程３：サイトカインアッセイ 大部分の肝疾患病因が不明確であるが、幾つかの証拠は、サイトカイン類が肝
損傷に直接的に関与し得るか、又は免疫系の活性化を通じて関与し得ることを示
唆しており、そしてサンドイッチＥＬＩＳＡによって、ＴＮＦα、ＩＬ−２、Ｉ
Ｌ−４及びＩＦＮγを含むサイトカイン類は、肝疾患を患う患者を増加させるこ
とが報告された（参照: Chisari, F.V., 1992, Mol. Genet. Med . 2: 67-104;
Fukuda, R. et al., Clin. Exp. Iｍmunolol. 100: 446-451; Yoshioka, K. et
al., Hepatology 10: 769-773）。従って、本発明者らは、ＣｏｎＡによって増
加した血清サイトカイン濃度に対する本発明の化合物の効果を確認した。
【０２７０】 工程１でのＣｏｎＡ注入の６時間後に、血液サンプルを回収した。マウスの血
漿ＩＬ−１β（Endogen, Inc., Bostone, MA）、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＦＮγ
（Pharmingen, SanDiego, CA）量を、ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。アッ
セイを、製造業者に記述された通りに厳密に行った。各サンプルを２回決定した
。
【０２７１】 実験結果は、本発明の化合物がＣｏｎＡによって誘発されたＩＬ−１βの増加
を用量依存的な様式で抑制することが示された（図５参照）。それまでは、本発
明の化合物は、用量依存的な傾向でＩＬ−４濃度を適度に減少させたが、処理群
間の差は、統計学的に有意的な水準に至っていなかった。一方、本発明の化合物
はＩＬ−２及びＩＦＮγにあまり影響を及ぼさなかった。本発明の化合物自体は
、ビヒクルを単独で用いる場合に比べ、４つ全てのサイトカインを減少させたが
、その差は統計学的に有意な水準に至っていなかった（４つ全てのサイトカイン
に対して０．０５＜ｐ＜０．９５）。
【０２７２】 実験例８：組織検査及びアポトーシスの検出 本発明者らは、本発明の化合物が特に肝細胞でアポトーシス遮断効果を示すこ
とを確認するために、マウス肝臓でのアポトーシス細胞の優勢度を評価した。種
々の用量の化合物３３の存在または不在下においてマウスをＣｏｎＡで処理して
［Ａ及びＧ：ＣｏｎＡ及びビヒクル処理、Ｂ及びＨ：ＣｏｎＡ及び化合物３３
４ｍｇ／ｋｇ処理、Ｃ及びＩ：ＣｏｎＡ及び化合物３３ ２０ｍｇ／ｋｇ処理、
Ｄ及びＪ：ＣｏｎＡ及び化合物３３ １００ｍｇ／ｋｇ処理］、凍結した肝切片
を調製した。また、マウスをＰＢＳ及びビヒクルで処理（Ｅ及びＫ）するか、又
はＰＢＳ及び化合物３３ １００ｍｇ／ｋｇで処理（Ｆ及びＬ）して、凍結した
肝切片を調製した。新しく切除されたマウス肝臓を、直ちに４℃で一晩中２５％
スクロース溶液に浸し、次いで液化窒素下で凍結して、４μｍに凍結切開した。
【０２７３】 組織検査のために、１％パラホルムアルデヒド緩衝液で肝切片を固定し、ヘマ
トキシリン及びエオシンで染色した（図６Ａ〜Ｆ）。肝臓中のアポトーシス細胞
を観察するために、ＡｐｏｐＴａｇインサイチュアポトーシスペルオキシダーゼ
検出キット（terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end
labeling: TUNEL assay）（Oncor, Gaithersburg, MD）及びＤＡＫＯ ｌｉｑ
ｕｉｄ ＤＡＢ（DAKO, Carpinteria, CA）を用いて、凍結した肝臓を染色した
（図６Ｇ〜Ｌ）。染色を製造業者の説明書に従って行った。染色を完了した後、
サンプルを光学顕微鏡を使用して観察した。各写真は、１群当たり１０匹のマウ
スから得られた代表的な結果を表す。組織検査は、ＣｏｎＡが肝細胞に深刻な形
態学的及び組織学的変化を誘発し（図６Ａ）、アポトーシス性病変が影響を受け
た肝臓を通して明確に検出可能であったことを示した（図６Ｇ）。しかし、本発
明の化合物（化合物３３）で処理した肝臓では、アポトーシス性病変は用量依存
的に減少し（図６Ｂ〜Ｄ）、そして化合物３３の用量を増加させることによって
細胞組織が次第に回復した（図６Ｈ〜Ｊ）。これらの結果は、本発明の化合物が
ＣｏｎＡの致命的なアポトーシス効果から肝細胞を保護していることを示した。
【０２７４】 実験例９：ウェスタンブロット 本実験では、ＣｏｎＡ及び種々の用量の式（I）の化合物で処理されたマウス
から取得した肝細胞溶解物における８５ｋＤａ分解物のウェスタンブロット分析
での外観によって、ＰＡＲＰの分解を調べた。
【０２７５】 ＣｏｎＡまたはＰＢＳと種々の用量の化合物３３とで処理した、新しく回収さ
れた肝臓を、冷たいＰＢＳで洗浄し、そして１％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、
０．１％ ＳＤＳ、１ｍＭ ＰＭＳＦ及びプロテアーゼインヒビター混合錠剤Ｃ
ｏｍｐｌｅｔｅTM（Beohnger Mannheim、製造業者の説明書に従って使用）を含
有する、１重量あたり３容量のＰＢＳ中にホモジナイズした。ホモジネートを氷
上で３０分間インキュベートした。その後、サンプルを１６，０００ｘｇ、４℃
で３０分間遠心分離した。上清を新しいチューブに移して、さらに３０分間遠心
分離した。回収した溶解物を、４℃で一晩中プロテインＧ−セファロース（Phar
macia, Uppsala, Sweden）と共に穏やかに振盪してインキュベートすることによ
って、事前に清澄にした。４℃、１０００ｘｇで３０秒間遠心分離して上清を回
収し、７％ ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で分離し、ニトロセルロース膜
へ転写した。５％スキムミルク及び０．１％ ツイーン２０を含有するＰＢＳ中
で、穏やかに振盪しながら１時間かけて室温でブロットをブロッキングした。膜
を、１：１０００に希釈したモノクローナル抗ＰＡＲＰ抗体（Pharmingen）と共
に穏やかに振盪して一晩中インキュベートした。ＰＢＳ−ツイーンで３回洗浄し
た後、ブロットをヤギ抗マウスＩｇＧ西洋ワサビペルオキシダーゼ（１：１００
０希釈）とハイブリダイズさせた。ＰＢＳ−ツイーンで３回洗浄した後、ＥＣＬ
ウェスタンブロッティングキット（Amersham-Pharmacia Biotech, San Francisc
o, CA）を用いてシグナルを発色させ、そしてオートラジオグラフィーで可視化
した。
【０２７６】 組織検査によると、本発明の化合物は、ＣｏｎＡによって誘発された肝細胞の
アポトーシスによる死滅によって引き起こされたＰＡＲＰ分解を抑制した（図７
）。また、化合物のアポトーシス遮断効果は、用量依存的な様式なものであった
。
【０２７７】 実験例１０：アポトーシス保護に対するカスパーゼインヒビターの効果 本発明に係る化合物のアポトーシス保護に対する効果を確認するために次のよ
うに実験した。
【０２７８】 ＷＩ３８細胞（ヒト胎児性肺繊維芽細胞）を、１０ｃｍ直径の皿においてコン
フルエントに到達するまで増殖させた（培地：ＤＭＥＭ−１０％ ＦＢＳ含有）
。細胞を１日目に２４ウェルプレートに播種し、そして培地容量を４００μｌに
維持しつつ一晩インキュベートした。２日目にＩＦＮγ ２００ユニット／ｍｌ
で細胞を処理した後、１２時間以上インキュベートした。３日目には、ＤＭＳＯ
中に１０ｍＭストック化合物を希釈した後、試験化合物を１００μｌずつ細胞に
添加して、それぞれ、５０、１０、２及び０．４μＭの最終濃度にした。化合物
が細胞内に入っていくことを可能にする条件で細胞を２時間インキュベートし、
そして抗Ｆａｓ抗体を４０ｎｇ／ウェルで処理した（抗体を処理して２時間後、
アポトーシスが誘導され、そして培養を一晩中継続した）。コントロールは、Ｆ
ａｓ抗体で処理されなかった。４日目に、細胞を顕微鏡で観察した後、１ウェル
当たり３００μｌずつ培地を加え、次いでＸＴＴ ｗｏｒｋｉｎｇ溶液１５０μ
ｌを加え、続けて２時間培養した。発色後、上清を１００−２００μｌずつ９６
ウェルプレートに移して、４９０ｎｍでの吸光度をＥＬＩＳＡプレートリーダー
で測定した。、ブランクについては、培地のみを含むウェルにＸＴＴ溶液を加え
た。コントロール群（Ｆａｓ抗体を処理しなかった場合に１００％）と比較して
プロットを決定した。その結果を下記表２に示す。
【０２７９】
【表２】
【０２８０】 上記表２の結果から理解されるように、ＩＦＮγと抗Ｆａｓ抗体を一緒に処理
した場合には、１５％の細胞のみが生存したのに対し、既存のカスパーゼインヒ
ビターＡｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ（可逆的なインヒビター）またはｚ−ＤＥＶＤ−
ｃｍｋ（非可逆的なインヒビター）５０μＭで処理した場合には、それぞれ３５
．１％及び４７．３％の生存比であった。しかし本発明に係る化合物２２、化合
物２８及び化合物３３を同一濃度で処理した場合には、それぞれ７８％、９０％
、１００％の生存比であった。従って、本発明に係るカスパーゼインヒビターが
、既存の薬物に比べ、遥かに強力にアポトーシスを防いだことが判る（図８参照
）。
【０２８１】 実験例１１：抗Ｆａｓ抗体によって誘導された肝アポトーシスに対するカスパ
ーゼインヒビターの効果 工程Ａ：動物処理 抗Ｆａｓ抗体（Ｊｏ２）１０μｇを静脈内投与する１時間前に、オリーブ油及
び１０％ ＤＭＳＯで構成されたビヒクルに溶解した化合物３３ＭＰ、またはビ
ヒクル単独を、３−４週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウス（１８−２０ｇ）に腹腔内
注入した。Ｊｏ２抗体を静脈内注入して４時間後、血液収集及び肝分離のために
、動物をイソフルレン吸入麻酔下に置いた。また、０．２μｇ／２０ｇのＴＮＦ
α及び１２ｍｇ／２０ｇのＤ−ガラクトサミン（ＴＮＦα／ＧａｌＮ）及び化合
物３３ＭＰまたはその塩形態（化合物３３ＭＰ−Ｎａ）をマウスに腹腔内注入し
た。８時間後、血液及び肝組織を麻酔した動物から分離した。肝組織をスナップ
（snap）凍結して使用時まで−８０℃で保存した。４℃、１２，０００ｘｇで１
０分間遠心分離して血液から血漿を分離して、−８０℃で保存した。動物致死性
に対する一部実験で、マウスにＴＮＦα／ＧａｌＮを腹腔内注射し、そしてＴＮ
Ｆα／ＧａｌＮを注射する１時間前に、注射と同時に、注射して２時間または４
時間後に、カスパーゼインヒビターを注入した。
【０２８２】 工程Ｂ：ＤＮＡ断片化 組織全体（０．５ｇ）を氷冷溶解緩衝液（Ｔｒｉｓ ５ｍＭ ＥＤＴＡ ２０
ｍＭ，０．５％ トリトン−Ｘ １００，ｐＨ８．０）中にホモジネートした。
溶解物を４℃、１２，０００ｘｇで２０分間遠心分離した。上清を得て、フェノ
ールとクロロホルムの混合物で２回抽出した。１／１０体積の３Ｍ酢酸ナトリウ
ムを溶液に添加して、そして同体積のイソプロパノールを添加することによりＤ
ＮＡを沈澱させた。−２０℃で一晩中保存した後、４℃、１２，０００ｘｇで１
５分間遠心分離してＤＮＡペレットを入手し、７５％エタノールで２回洗浄した
。ペレットを乾燥させて、１００μｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．
０に再懸濁させた。ＲＮＡを、ＤＮａｓｅフリーＲＮａｓｅ（０．１ｍｇ／ｍｌ
）で、３７℃で１時間分解した後、サンプル（１５ｍｌ）を、４５０ｍＭトリス
ボレート＋ＥＤＴＡ（ＴＢＥ）、ｐＨ８．０緩衝液中で１．２％アガロースゲル
を通じて電気泳動させた。ＤＮＡをＵＶ光によって可視化して撮影した。
【０２８３】工程Ｃ：酵素アッセイ プロテアーゼインヒビター（アプロチニン５μｇ／ｍｌ、ペプスタチンＡ ５
μｇ／ｍｌ、ロイペプチン１０μｇ／ｍｌ、及びＰＭＳＦ ０．５ｍＭ）を含有
する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液に肝組織をホモジネートし、３回の凍結／融解
サイクルによって溶解した。４℃、１２，０００ｘｇで２０分間遠心分離して細
胞質ゾル画分を取得した。蛋白質濃度をＢＣＡ蛋白質アッセイ試薬（pierce, Ro
ckford, IL）で測定した。蛋白質２００μｇを含有する細胞質ゾルを、プロテア
ーゼインヒビターを含有する１５０μｌの１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
中の２００ｍＭ合成基質Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡと９６−ウェルプレートで混合
して、反応を３７℃で１時間行った。４０５ｎｍでの増加した吸光度を測定する
ことによって、細胞質ゾルのカスパーゼ−３様活性をアッセイした。アスパルテ
ートアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の血漿レベルを各酵素分析キット（Si
gma）を使用してスペクトロフォトメトリによって分析した。
【０２８４】 工程Ｄ：肝細胞の培養及び処理 コラゲナーゼ分解方法を使用してSpragye-Dawly雄ラットから初代ラット肝細
胞を単離及び精製した。肝細胞を４℃、１，０００ｘｇで１０分間遠心分離して
３０％パーコール（Percoll）勾配で精製した。高度に精製された肝細胞（純度
＞９８％、トリパンブルー排除法による生存率＞９５％）を、１０％仔牛血清、
１μＭ インスリン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７
．４）、１００ユニット／ｍｌペニシリン、及び１００μｇ/ｍｌ ストレプト
マイシンが補充されたウィリアムス培地Ｅに懸濁した。細胞生存度分析に関して
は、１２−ウェルプレートにおいてコラーゲンによりコーティングされた組織培
養プレートに、細胞を１ウェル当たり２×１０5細胞の密度で加え、酵素分析に
関しては、１００ｍｍ皿当たり５×１０6細胞の密度で細胞を加えた。１８時間
の予備培養後、細胞を２，０００ユニット／ｍｌ ＴＮＦα及び０．２μｇ／ｍ
ｌアクチノマイシン（ＡｃｔＤ）で処理した。カスパーゼ活性及び細胞生存率を
、カスパーゼ基質Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡを使用するカロリメトリ（colorimetr
y）及びクリスタル・バイオレット染色方法によってそれぞれ８時間及び１２時
間目に測定した。
【０２８５】 図９Ａの結果から理解されるように、抗体注射１時間前に０．４ｍｇ／２０ｇ
、１ｍｇ／２０ｇの化合物３３ＭＰ、またはビヒクル単独（オリーブ油及び１０
％ＤＭＳＯ）を注射したマウスの肝臓でのアポトーシス（ＤＮＡ断片化によって
決定される）は、抗体注射４時間後に、抗Ｆａｓ抗体を注射した動物で明らかに
増加した。化合物３３ＭＰによる処理は、用量依存的な様式において肝臓でのア
ポトーシスを抑制した。抑制は、周知のペプチドカスパーゼインヒビターＺ−Ｖ
ＡＤ−ｆｍｋのものより高かった。同様に、肝臓酵素ＡＳＴの放出は、抗Ｆａｓ
抗体で処理した動物で増加した（図９Ｂ）。酵素放出は、また化合物３３ＭＰの
注射によって著しく抑制された。抑制効果はＺ−ＶＡＤ−ｆｍｋのものより高か
った。これらの結果は、化合物３３ＭＰが抗Ｆａｓ抗体により誘導された肝損傷
から肝臓を保護できることを表す。カスパーゼ−３様プロテアーゼの活性化がア
ポトーシスの実行段階に必要とされることから、抗Ｆａｓ抗体注射後に、４０５
ｎｍでカスパーゼ−３様基質Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｐＮＡの加水分解生成物を測定す
ることによってカスパーゼ−３様活性を評価した。カスパーゼ活性は、抗体で処
理された肝組織で約２５倍増加した（図１０）。増加した活性は、化合物３３Ｍ
Ｐ処理によって妨げられた。また、抗Ｆａｓ抗体で処理した動物の大部分（８５
％）が２４時間以内に死亡したのに対し、化合物３３ＭＰによる処理は、死亡率
を約３０％減少させた（図１１）。この抑制は、Ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋのものより
効果的であった。この結果は、化合物３３ＭＰによるカスパーゼ活性の抑制及び
／または活性化の抑制が、抗Ｆａｓ抗体で誘導されたアポトーシスによる死亡か
らマウスを保護するのに十分であることを示唆する。
【０２８６】 肝機能不全及び障害は、内毒素血症及び敗血症の間で共通する問題である。一
般的に、プロ炎症性（proinflammatory）サイトカイン、特にＴＮＦαが肝損傷
及び死亡に重要であることが受け入れられている。本発明者らは、ＴＮＦαによ
って媒介される肝毒性に対する化合物３３ＭＰの効果を調べた。ＴＮＦα／Ａｃ
ｔＤによる処理は、肝組織にＤＮＡ断片化を誘導し、そしてこの毒性は、化合物
３３ＭＰの投与によって著しく減少した（図１２Ａ）。ＴＮＦα／ＡｃｔＤ処理
に伴うＡＳＴの放出もまた、化合物３３ＭＰによる処理で抑制された（図１２Ｂ
）。化合物３３ＭＰの保護効果は、Ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋのものより高かった。Ｔ
ＮＦα／ＡｃｔＤにより媒介された肝毒性は、カスパーゼ−３様活性の増加を伴
った（図１３）。増加したカスパーゼ活性は、化合物３３ＭＰによって抑制され
、これはＺ−ＶＡＤ−ｆｍｋよりも高い抑制効果を表した。これらのデータは、
化合物３３ＭＰによるプロアポトーシス性（proapoptotic）カスパーゼ活性の抑
制がアポトーシスＤＮＡ断片化による肝損傷の抑制と相関することを示す。劇症
の肝臓の損傷及び破壊は、動物の死亡と関連しているため、本発明者らは、ＴＮ
Ｆα／ＡｃｔＤにより媒介されたマウスの死亡に対する本発明の化合物の効果を
調べた。ＴＮＦα／ＡｃｔＤ及びビヒクル（オリーブ油及び１０％ＤＭＳＯ）を
注入したときに、大部分のマウス（約８０％、６匹のうちの１匹）が２４時間以
内に死亡したのに対し、化合物３３ＭＰで処理した動物のうちの８０％が生存し
た（図１４）。同様の結果が、Ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋの注射によって得られた。従
って、本結果は、本発明に係る新規の非ペプチドカスパーゼインヒビターが劇症
肝損傷の治療に治療的に適用され得ることを示唆する。
【０２８７】 本発明者らは、溶解度を増加させるために、化合物３３ＭＰのナトリウム塩形
態を製造し、ＴＮＦα／ＡｃｔＤで処理した初代ラット肝細胞におけるカスパー
ゼ活性及び細胞生存度に対する、この化合物（化合物３３ＭＰ−Ｎａ）の効果を
調べた。カスパーゼ−３様活性は、ＴＮＦα／ＡｃｔＤで８時間処理した後に、
培養された肝細胞で増加した（図１５Ａ）。この増加は、１００μＭ化合物３３
ＭＰ−Ｎａを添加することによって抑制され、そしてこの抑制は、化合物３３Ｍ
Ｐ、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ｃｈｏ、またはＺ−ＶＡＤ−ｆｍｋのものと異ならなかっ
た。ＴＮＦα／ＡｃｔＤによる処理は、培養された肝細胞の生存度を約３０％減
少したのに対し、全てのカスパーゼインヒビターは、ＴＮＦα／ＡｃｔＤによっ
て誘導された肝細胞アポトーシスに対して同様の保護効果を示した（図１５Ｂ）
。これらの結果は、化合物３３ＭＰ−Ｎａの細胞保護効果が非塩形態のものと異
ならないことを示す。
【０２８８】 疾病症状の診断後に治療薬物を投与した。本発明者らは、予め誘導された肝細
胞毒性に対する本発明の化合物の保護効果を調べた。肝細胞をまずＴＮＦα／Ａ
ｃｔＤで処理して、次いで化合物３３ＭＰ−Ｎａの１００μＭを異なる時点で添
加した。ＴＮＦα／ＡｃｔＤ処理の１２時間後、細胞生存度をクリスタルバイオ
レット染色法によって測定した。ＴＮＦα／ＡｃｔＤ処理後０〜６時間以内に化
合物３３ＭＰ−Ｎａを添加したときには、細胞生存度は減少しなかった（図１６
）。ＴＮＦα／ＡｃｔＤ処理の６時間後に化合物３３ＭＰ−Ｎａを添加すると、
時間依存的な様式において細胞生存度が減少した。化合物３３ＭＰ−ＮａとＺ−
ＶＡＤ−ｆｍａｋとの間で相異した結果が得られなかった。ＴＮＦα/ＡｃｔＤ
でマウスを処理することは高い死亡率（９５％）を誘発した。この死亡率は、Ｔ
ＮＦα/ＡｃｔＤ注射の１時間前、０時間、または２時間後に化合物３３ＭＰ−
Ｎａを注射したとき有意に減少した（約８０％）（図１７）。致死チャレンジの
４時間後に投与されたときには、化合物３３ＭＰ−Ｎａは依然として部分的な保
護（５０％）を提供した。また、ＴＮＦα／ＡｃｔＤを注射した動物において１
０−１４時間以内に生じる死は、非生存化合物３３ＭＰ−Ｎａについては、２４
時間まで著しく遅延した（データを示していない）。
【０２８９】 抗Ｆａｓ抗体及びＴＮＦαによって媒介される肝細胞アポトーシスの両方を抑
制する上記結果は、カスパーゼ抑制薬剤の単純なガレニク（galenic）製剤が、
非調節アポトーシスに関与する急性肝疾病に対する新しい有望な治療ストラテジ
ーを提供するという強力な証拠を提供する。本発明の化合物及びその塩形態の両
方ともが、劇症肝損傷及び死亡に対する有望な治療薬物として用いることが出来
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、組換えカスパーゼ−１，−２，−３，−４，−６，−７，−８及び−
９に対する本発明の化合物の抑制活性を示すグラフである。
【図２】 図２は、ＴＮＦα及びアクチノマイシンＤ処理によってアポトーシスが誘導さ
れたラット肝細胞における、本発明の化合物のカスパーゼ抑制活性を示すグラフ
である。
【図３】 図３は、ＴＮＦα及びアクチノマイシンＤ処理によってアポトーシスが誘導さ
れたラット肝細胞におけるアポトーシスの予防に対する、本発明の化合物の効果
を示すグラフである。
【図４】 図４は、インビボでＣｏｎＡによって上昇したＡＳＴ及びＡＬＴ活性に対する
、本発明の化合物の用量依存的な抑制活性を示したものである（ここで、クロス
バーは各群の平均値を示し、そしてスチューデントｔ検定によってｐ値を計算し
た）。
【図５】 図５は、インビボでＣｏｎＡによって上昇したサイトカイン類に対する、用量
依存的な抑制活性を示したものである（ここで、クロスバーは各群の平均値を示
し、そしてスチューデントｔ検定によってｐ値を計算した）。
【図６】 図６は、ＣｏｎＡ処理マウス肝臓の形態学的及び組織学的変化とアポトーシス
性病変に対する本発明の化合物の抑制活性を示す写真である。
【図７】 図７は、ＣｏｎＡによって誘発されたアポトーシスでの肝細胞の死滅によって
引き起こされたＰＡＲＰ分解に対する本発明の化合物の抑制活性を示す電気泳動
像である（各レーンは、１群当たり１０匹のマウスのうちの代表的なものを示し
たものである）。
【図８】 図８は、ＩＦＮγ及び抗Ｆａｓ抗体によって誘導されたアポトーシスからの、
本発明の化合物の肝臓保護を表すグラフで示したものである。
【図９】 図９は、抗Ｆａｓ抗体によって誘導されたアポトーシスからの、本発明の化合
物の肝臓保護を示したものである。
【図１０】 図１０は、抗−Ｆａｓ抗体で処理された肝組織におけるカスパーゼ−３様活性
に対する、本発明の化合物の抑制活性を示したグラフである。
【図１１】 図１１は、抗Ｆａｓ抗体によって誘導された致死からの、本発明の化合物によ
るマウスの保護を示したものである。
【図１２】 図１２は、ＴＮＦαによって誘導されたアポトーシスからの、本発明の化合物
によるマウス肝臓の保護をグラフで示したものである。
【図１３】 図１３は、本発明の化合物がＴＮＦαによって処理された肝臓においてカスパ
ーゼ−３様活性を抑制することをグラフで示したものである。
【図１４】 図１４は、本発明の化合物がＴＮＦαによって誘導された致死からマウスを保
護することをグラフで示したものである。
【図１５】 図１５は、本発明の化合物が、初代培養ラット肝細胞においてＴＮＦα／アク
チノマイシンＤによって誘導されたカスパーゼ活性化及びアポトーシスを抑制す
ることをグラフで示したものである。
【図１６】 図１６は、本発明の化合物が、ＴＮＦα／アクチノマイシンＤによって予め誘
導された肝細胞アポトーシスを防ぐことをグラフで示したものである。
【図１７】 図１７は、本発明の化合物がＴＮＦα／ＤａＩＮによって媒介される致死を防
ぐことをグラフで示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 31/20 31/20 37/00 37/00 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 413/14 413/14 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イ、テ ヒ 大韓民国、デジョン 305−340、ユソン− グ、ドリョン−ドン 381−42、エルジー アパートメント ７−505 (72)発明者 チャン、ヘ キョン 大韓民国、デジョン 305−340、ユソン− グ、ドリョン−ドン 381−42、エルジー アパートメント ８−204 (72)発明者 バク、テ キョ 大韓民国、デジョン 305−340、ユソン− グ、ドリョン−ドン 381−42 エルジー アパートメント ８−302 (72)発明者 カン、チャン リュル 大韓民国、ソウル 151−742、クァンアッ −グ、シンリン−ドン、ソウル ナショナ ル ユニヴァーシティ、カレッジ オヴ ファーマスィ（番地なし) (72)発明者 キン、ヨン ミョン 大韓民国、カンウォン−ド、チュンチョン 200−701、カンウォン ナショナル ユ ニヴァーシティ、デパートメント オヴ モレキュラー アンド セルラー バイオ ケミストリー（番地なし) (72)発明者 ムン、クァン リュル 大韓民国、デジョン 302−780、ソ−グ、 デュンサン−ドン、サンメリ アパートメ ント 102−304 (72)発明者 オ、ヨン リン 大韓民国、デジョン 301−050、チュン− グ、ソンファ−ドン、ヒョンデ アパート メント 104−802 (72)発明者 ミン、チャン ヒ 大韓民国、デジョン 302−120 ソ−グ、 デュンサン−ドン、デュンジ アパートメ ント 109−1404 (72)発明者 チョン、ヒョン ホ 大韓民国、デジョン 305−340、ユソン− グ、ドリョン−ドン 381−42、エルジー アパートメント ９−205 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE02 AF01 AF05 AF06 FA14 FB17 FC01 4C063 AA01 AA03 BB07 CC51 CC76 DD06 DD14 DD15 DD51 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 GA02 GA08 GA09 GA12 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 MA52 MA55 MA63 MA66 NA14 ZA36 ZA68 ZA75 ZA94 ZB05 ZB07 ZB11 ZB15 ZB35 ZC20 ZC35 ZC42 ZC55 4H039 CA71 CE40

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I）のイソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能
    な塩、エステル及び立体化学的異性体： 【化１】 ［式中、 Ｒ及びＲ'は、それぞれ独立して、水素、単純アルキル鎖（−ＳＡＣ）、単純
    シクロアルキル（−ＳＣＡＣ）、芳香族（−Ａｒ）、または芳香族で置換された
    単純アルキル鎖（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表し； Ｒ1は、−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒを表すか、ある
    いは、アミノ酸の側鎖または−（ＣＨ2）nＣＯＯＺ（式中、ｎは１または２であ
    り、Ｚは水素、−ＳＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＣＡＣである）を表し； Ｒ3は、−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒ、−ＳＡＣ−Ａｒまたはアミノ酸の側
    鎖を表し； Ｒ2は、−Ｈ、−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒを表すか
    、あるいはアミノ酸の側鎖を表すか、あるいは−（ＣＨ2）n（Ｏ）mＲ5（式中、
    Ｒ5＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒ、−ＳＡＣ−Ａｒ；ｎ＝０，１または２；
    ｍ＝０または１）または−（ＣＨ2）nＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6（式中、Ｒ6＝−ＳＡＣ、
    −ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒ；ｎ＝１または２）を表し; Ｒ4は、 ａ）アミノ酸のキラル炭素に結合されたカルボキシル基がアミン基に結合し
    てアミド結合を形成し、アミノ酸のキラル炭素がＲまたはＳ配置のいずれかを
    有し、アミノ酸のキラル炭素に結合されたアミノ基が、ホルミル、アセチル、
    プロピル、シクロプロピルカルボニル、ブチル、メタンスルホニル、エタンスル
    ホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキ
    シカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、メチルカ
    ルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル
    、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジ
    ブチルカルバモイルまたはシクロプロピルアミノカルボニル、あるいは水素原子
    で代替され得るアミノ基によって保護され、側鎖のカルボキシル基が−ＳＡＣ
    または−ＳＣＡＣと共にエステル基を形成し得る、アミノ酸残基、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7（式中、Ｒ7＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒ、−ＳＡＣ
    −Ａｒ）、−ＣＯ2Ｒ8（式中、Ｒ8＝水素またはＲ7）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ8、
    −ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ、 ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｌ−ＣＯ2Ｒ8［式中、Ｌは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロ
    アルキル、フラン、チオフェン、ジアゾ−ル（１，２または１，３）、トリアゾ
    ール（１，２，３または１，３，４）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキ
    サゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジアジン（１，２または１，３または
    １，４）、トリアジン、−Ｐｈ（−Ｒ9）−（式中、Ｒ9＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＣＨＯ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）、テト
    ラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、１，４−ジオキサン、−ＣＨ＝Ｃ（
    Ｒ10）−（式中、Ｒ10＝Ｈ、メチル、エチル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｒ10）−、
    −ＣＨ（ＯＲ10）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ 2 −よりなる群から選択される二価（＝二重置換できる）のリンカーを表す］を
    表し、 Ｒ1及び隣接したＲ'ならびに／またはＲ3及び隣接したＲが互いに連結して環
    式化合物を形成する場合、Ｒ1−Ｒ'またはＲ3−Ｒは、共に、−（ＣＨ2）n−、
    −（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）n−ＮＲ13−（ＣＨ2）m−（
    式中、ｎ＋ｍ＜９、Ｒ13＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒ、−ＳＡＣ−Ａｒ、−
    Ｃ（＝Ｏ）−ＳＡＣ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＣＡＣ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒまたは−Ｃ
    （＝Ｏ）−ＳＡＣ−Ａｒ）を表し; Ｘは、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ14（式中、Ｒ14＝−ＳＡＣ、−ＳＣ
    ＡＣ、−Ａｒ、−ＳＡＣ−Ａｒまたは−ＣＨＮ2）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15（式中
    、Ｒ15＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒ）、−ＣＯＮＲ16 Ｒ17（式中、Ｒ16及びＲ17は、それぞれ、−Ｈ、−ＳＡＣ、−Ｏ−ＳＡＣ−、−
    ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒを表す）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｏ（Ｃ＝
    Ｏ）Ａｒ"（式中、Ａｒ"＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＨ3によって２，６−二
    置換されたフェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＲ18（式中、Ｒ18は、−ＳＡＣ、
    −ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒを表す）または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｏ
    Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19（式中、Ｒ19＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−
    Ａｒ）を表すか、あるいは、 Ｘは−ＣＯＣＨ2−Ｗを表し、式中、Ｗは、−Ｎ2、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−
    Ｉ、−ＮＲ20Ｒ21または−ＳＲ22（式中、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ独立
    して、−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒを表すか、あるいは
    、Ｒ20及びＲ21が連結して環式化合物を形成する）を表すか、あるいは、Ｗは、 【化２】 ［式中、Ｙは、−ＯＨ、ＯＲ23（式中、Ｒ23＝−ＳＡＣまたは−ＳＣＡＣ）、−
    Ｃ（＝Ｏ）Ｒ24（式中、Ｒ24＝−Ｈ、−ＳＡＣまたは−ＳＣＡＣ）、−Ｆ、−Ｃ
    ｌ、-Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒ25
    （式中、Ｒ25＝−ＳＡＣまたは−ＳＣＡＣ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ26（式中、Ｒ 26 ＝−ＳＡＣまたは−ＳＣＡＣ）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ27Ｒ28（式中、Ｒ27、
    Ｒ28＝−ＳＡＣまたは−ＳＣＡＣ）を表し、Ｙは、一置換されていても、オーダ
    ー及び種類に関係なくその最大限度で多置換されていてもよい］を表す]。
  2. 【請求項２】 Ｒ4が−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）pＣＯＯＺ（式中、ｐは１〜４
    であり、Ｚは水素、−ＳＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＣＡＣである）を表す請求項１
    に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が−Ｃ（ＣＨ2）nＣＯＯＺ（式中、ｎは１または２であ
    り、Ｚは水素、−ＳＡＣ、−Ａｒまたは−ＳＣＡＣである）を表す請求項1に記
    載の式（I）の化合物。
  4. 【請求項４】 ａ）Ｒ及びＲ’が水素を表し、 ｂ）Ｒ1が−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3またはＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ 3 を表し、 ｃ）Ｒ2が−（ＣＨ2）n（Ｏ）mＲ5（式中、Ｒ5＝−ＳＡＣ、−ＳＣＡＣ、−Ａ
    ｒ、−ＳＡＣ−Ａｒ；ｎ＝０，１または２；ｍ＝０または１）、ＳＡＣ、Ａｒま
    たは水素を表し、 ｄ）Ｒ3が−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−Ｃ
    Ｈ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−（ＣＨ2）2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を表し、 ｅ）Ｒ4が−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ）nＲ29（式中、ｎ＝０，１；Ｒ29＝−Ａｒまたは
    −ＳＡＣ−Ａｒ）、−ＳＯ2Ｒ30（式中、Ｒ30＝−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒ）
    または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ31（式中、Ｒ31＝−Ａｒまたは−ＳＡＣ−Ａｒ）を表
    すか、あるいは、 ｆ）Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＮ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2
    Ｃｌ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＰｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ａｒ"（
    式中、Ａｒ"＝２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニルまたは
    ２，６−ジメチルフェニル）を表す、請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 以下よりなる群から選択される請求項1に記載の式（Ｉ）の
    化合物: （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
    ボニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニル−アミノ｝−４−ケト−ペンタン酸； （２Ｓ）−２−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニル−アミノ｝−コハク酸 １−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    メトキシ）−アミド； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
    ボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
    ボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
    ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
    タン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カルボニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン
    酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン
    酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
    ンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸（Ｌ
    Ｐ及びＭＰ）； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸(Ｌ
    Ｐ及びＭＰ)； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベン
    ゾイルオキシ）−ペンタン酸（ＬＰ及びＭＰ）； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
    ）−３−カルボキシ−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサ
    ゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−カルボニルア
    ミノ）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−
    イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン
    酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２−ナフチルオキシ
    ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−５−フェノキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（１−ナフチルオキシ
    ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（２Ｓ）−２−アセチルアミノ−サク
    シノイルアミノ）−３−カルボキシ−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒド
    ロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−
    ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニルアミノ
    ）−２−メチル−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
    ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２−ナフチルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（２−ナフタレンカルボ
    ニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
    ニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸（ジアステレオマー混合
    物）； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルオキシ
    カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸
    ； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルオキシ
    カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸
    ； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルオキシ
    カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロ
    ベンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルエチルカルボ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルエチルカルボ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルエチルカルボ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
    イルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンカルボ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンカルボ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンカルボ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
    イルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンスルホ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸（ジア
    ステレオマー混合物）； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンスルホ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸（ジア
    ステレオマー混合物）； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレンスルホ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
    イルオキシ）−ペンタン酸（ジアステレオマー混合物）； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）エ
    チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタ
    ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）エ
    チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタ
    ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）エ
    チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジク
    ロロベンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）メ
    チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタ
    ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）メ
    チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタ
    ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（（３−インドリル）メ
    チルカルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジク
    ロロベンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（シンナモイルアミノ）
    −プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
    −カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（シンナモイルアミノ）
    −プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
    −カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（シンナモイルアミノ）
    −プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
    −カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）
    −ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルスルホ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
    イルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
    カルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
    カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
    カルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
    カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
    カルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
    カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−
    ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
    カルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
    カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
    カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ジアゾ−ペンタン酸
    ； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
    カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−ブロモ−ペンタン酸
    ； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
    カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロ
    ベンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
    カルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタ
    ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−２−イル−
    カルボニルアミノ）−プロピル］−５−（１−イミダゾリル−メチル）−４，５
    −ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェ
    ノキシ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（２−ナフタレンカルボ
    ニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
    ニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）−３−カルボ
    キシ−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カ
    ルボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
    ニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニルカル
    ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（１−ピペリジニル）−
    ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（イソキノリン−１−カ
    ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
    ンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（イソキノリン−３−カ
    ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
    ンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−４−カルボ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
    イルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−カ
    ルボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベ
    ンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カル
    ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジフルオロベ
    ンゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−３−カルボ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
    イルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カル
    ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジメチルベン
    ゾイルオキシ）−ペンタン酸［ジアステレオマー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（キノリン−８−カルボ
    ニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾ
    イルオキシ）−ペンタン酸［ジアステレオマー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（インドール−２−カル
    ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベン
    ゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（インドール−３−カル
    ボニルアミノ）−プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベン
    ゾイルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ナフタレン−１−カル
    ボニルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾー
    ル−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオ
    キシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−カ
    ルボニルアミノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾ
    ール−５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイル
    オキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［３−カルボキシ−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミ
    ノ）−プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カ
    ルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペ
    ンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
    ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
    ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−プロピル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
    ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
    タン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
    ニルアミノ｝−４−ケト−５−（Ｎ−ピペリジン）−ペンタン酸［ジアステレオ
    マー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
    ニルアミノ｝−４−ケト−５−（Ｎ−ピロリジン）−ペンタン酸［ジアステレオ
    マー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−ブチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
    ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
    ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
    ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２−ナフチルオキシ）−ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−プロピル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カル
    ボニルアミノ｝−４−ケト−５−フェノキシ−ペンタン酸［ジアステレオマー混
    合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−
    ５−カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ
    ）−ペンタン酸［ジアステレオマー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
    −カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）
    −ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−メトキシメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
    −カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）
    −ペンタン酸［ジアステレオマー混合物］； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−ｎ−ペンチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
    カルボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−
    ペンタン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（サクシノイルアミノ）
    −プロピル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−カルボ
    ニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペンタ
    ン酸； （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（グルタロイルアミノ）
    −プロピル］−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソ−オキサゾール−５−カル
    ボニルアミノ｝−４−ケト−５−（２，６−ジクロロベンゾイルオキシ）−ペン
    タン酸；及び （３Ｓ）−３−｛３−［２−メチル−（１Ｓ）−１−（フェニルメチルオキシ
    カルボニルアミノ）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−
    カルボニルアミノ｝−４−ケト−ペンタン酸メチルエステル。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか1項に記載の式（I）のイソオキサゾ
    リン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステルまたは立体化学的異性体を含
    有するカスパーゼインヒビター。
  7. 【請求項７】 活性性分として治療学的有効量の請求項１〜５いずれかに記
    載の式（I）のイソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステル
    または立体化学的異性体と、医薬的に許容可能な担体とを含有する、炎症または
    アポトーシスに起因する疾病を治療するための医薬組成物。
  8. 【請求項８】 疾病が、細胞が異常に死滅する疾病、痴呆、脳卒中、ＡＩＤ
    Ｓによる脳障害、糖尿病、胃潰瘍、肝炎による脳損傷、劇症肝炎（ＦＨＦ）、敗
    血症、臓器移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患による心臓細胞ア
    ポトーシス及び抗炎症よりなる群から選択される請求項7に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 疾病がヒトの劇症肝炎である請求項７に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 経口投与、経皮投与または非経口注射による投与用の形態
    である請求項７に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 治療学的有効量の請求項１〜５のいずれか1項に記載の式
    （I）のイソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステルもしく
    は立体化学的異性体、または請求項７〜１０のいずれか1項に記載の医薬組成物
    の局所または全身投与を包含する、カスパーゼ活性化に起因する疾病に罹患した
    患者を治療する方法。
  12. 【請求項１２】 医薬的に許容可能な担体を、治療学的有効量の請求項１〜
    ５のいずれかに記載の式（I）の化合物と十分に混合することを特徴とする請求
    項７〜１０のいずれかに記載の医薬組成物の製造法。
  13. 【請求項１３】 ヒドロキサモイルクロライド（VI）をアクリレ−ト誘導体
    （VII）と反応させてイソオキサゾリン誘導体（VIII）を得、次いで、イソオキ
    サゾリン誘導体（VIII）を脱保護し、そこにＲ4を導入して式（IX）の化合物を
    得、次いで、式（X）の化合物と反応させ、必要に応じて、イソキサゾリン誘導
    体（VIII）を化合物（X）と直接反応させて式（I）の化合物を得、必要に応じて
    、保護基Ｐ1を有する式（I）の化合物を、置換基Ｒ4を有する他の化合物に転換
    することを特徴とする、式（I）の誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステ
    ルまたは立体化学的異性体の製造法： 【化３】 ［式中、置換基は請求項1と同義である］。
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