JP2003509502A - カスパーゼインヒビター - Google Patents

カスパーゼインヒビター

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)のイソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体、ならびにカスパーゼの活性を抑制する際の上記誘導体の用途に関する。本発明はまた、イソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体を含む、炎症及びアポトーシスを防止するための医薬組成物ならびにその製造法に関する。本発明に係るイソオキサゾリン誘導体は、カスパーゼによる疾病、例えば、細胞が異常に死亡する疾病、痴呆、脳卒中、AIDS、糖尿病、胃潰瘍、肝炎による肝損傷、敗血症、臓器移植拒絶反応および抗炎症などの治療に効果的に用いられ得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 技術分野 本発明は、蛋白質カスパーゼ(システイニル−アスパルテートプロテイナーゼ
)に対するインヒビターとして作用し得る新規イソオキサゾリン誘導体、その医
薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体、その製造法及びカスパー
ゼインヒビターとしての上記誘導体の用途に関するものである。本発明はまた、
イソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的
異性体を含む、炎症及びアポトーシスを防止するための医薬組成物、並びにその
製造法に関するものである。本発明に係るイソオキサゾリン誘導体は、カスパー
ゼによる疾病、例えば、細胞が異常に死滅する疾病、痴呆、脳卒中(cerebral s
troke)、AIDS、糖尿病、胃潰瘍、肝炎による肝損傷、敗血症、臓器移植拒
絶反応及び抗炎症を治療するために効果的に用いられ得る。
【0002】 背景技術 自然のあらゆる生物は、発達、分化、成長及び死亡からなるライフサイクルを
経験する。最近、ライフサイクルの調節及び疾病の発生に重要な役割を果たすア
ポトーシスに関与するメカニズムに対して、集中的に研究が行なわれてきた。ア
ポトーシスは多くの要因によって起きるが、主に3種類の細胞シグナル伝達系に
起因すると報告されている:その一つは、蛋白質間相互作用によるシグナル伝達
系(参照, Muzio M. et al., Cell 85, 817, 1996; Humke E. W. et al., JBC 2
73, 15702, 1998)であり、第2には、ミトコンドリアを通じたシトクロムCの
細胞質内への取り込み(参照, Liu X. Et al., Cell 86:147, 1996; Li P. et a
l., Cell 91, 479, 1997)であり、第3には、マイトジェン活性化プロテインキ
ナーゼ(MARK)酵素のSAPK(ストレスにより活性化されるプロテインキ
ナーゼ)活性化による細胞シグナル伝達経路である。この全ての経路は、カスパ
ーゼカスケードを活性化することが知られている。このようなカスパーゼとして
、ヒトで約10種類のアイソザイムが、そしてマウスでは14種類が同定された
(参照, Thornberry N. A. et al., Science 28, 1312 1998; Green D. R. Scie
nce 28, 1309, 1998; Ahmad M., et al., Cancer Res. 15, 5201 1998)。この
酵素は、酵素活性を持たない酵素前駆体(プロエンザイム)形態で細胞内に存在
しており、細胞が損傷されるか、又は細胞壊死につながる物質に曝されると、活
性化形態に変換される。活性化された酵素は、二つのポリペプチド(すなわち、
約17−20kDaの分子量の大きなサブユニット、及び約10kDaの分子量
の小さなサブユニット)が一緒に結合したヘテロ二量体構造を持つ。
【0003】 現在、カスパーゼは遺伝子同定分析結果及び生化学的特性の見地から三つのグ
ループに分類される;その第1のグループは、サイトカイン活性化のプロセシン
グを担うカスパーゼ−1、4及び5であり、第2はアポトーシスを生じるカスパ
ーゼ−3、6及び7であり、第3は、アポトーシスのシグナル伝達系の上流で酵
素活性化を担うカスパーゼ−8,9及び10である。
【0004】 これらのカスパーゼの中で、カスパーゼ−3グループ及びカスパーゼ−8,9
,10などがアポトーシス及び疾病と関連があることが最近報告された(参照,
Thornberry N.A. et al, Science, 28, 1312,1998)。
【0005】 最近の研究結果によれば、カスパーゼは、組織及び細胞によって若干の差はあ
るが、アポトーシスが開始することによって通常は活性化される。次いで、活性
化されたカスパーゼは、細胞内CAD(カスパーゼにより活性化されるDNAs
e)を活性化させ、最終的に細胞内DNAを分解して細胞の死滅を生じる(Saka
hira H., et al., Nature 1 96, 1998; Enari M et al., Nature 1 43, 1998)
。また、これらは、細胞の生存に必要なPARP(ポリ−ADPリボースポリメ
ラーゼ)のような基質を分解してアポトーシスを促進する。
【0006】 一方、最近の疾病関連研究によると、痴呆の主要原因とされるベータアミロイ
ド前駆体蛋白質からベータアミロイドペプチドの生産を促進するカスパーゼ−3
の活性が、痴呆患者の脳で上昇し、これによって脳細胞のアポトーシスを促進さ
せることが報告された(参照,Kuida K. et al., Nature 28, 368, 1996)。また
、カスパーゼの活性化が、例えば、敗血症(参照, Haendeler J. et al., Shock
6, 405, 1996; Lenhoff R.J. et al., 29, 563, 1999)、慢性関節リウマチ(F
irestein G.S. et al., J. Clin. Invest 96(3), 1631, 1995)、脳卒中(参
照, Hill I.E. et al., Brain Res. 10, 398, 1995)、ALS疾病(参照, Alex
ianu M.E. et al., J. Neurochem 63, 2365, 1994)、自己免疫疾患(参照, Rie
ux-Laucat F, et al., Science 2, 1347,(1995))、糖尿病(参照, Juntti-Be
rggren et al., Science 2, 86, 1993)、肝炎(Haendeler J. et al., Shock 6
, 405, 1996)、臓器移植拒絶反応(Koglin J. et al., Transplantation, 27,
904, 1999; Bergese S.D. et al., Transplantation 27, 904, 1999)、胃潰瘍
(参照, Slomiany B.L. et al., J. Physiol. Pharmacol. 96, 1631, 1995)な
どの様々な疾病の直接的な誘発原因になり得ると報告された。
【0007】 カスパーゼ−1及びカスパーゼ−3の3次元構造、この酵素の触媒メカニズム
及び酵素基質特異性(参照, Wilson K.P et al., Nature 370, 270, 1994; Walk
er N.P.C. et al., Cell 78, 343, 1994; Nature Struc. Biol. 3, 619, 1996)
に対する研究は、カスパーゼ−1グループが(P4)−Val−X−Asp(P
1)のペプチド配列に対してヒドロラーゼ基質特異性を有し、そしてカスパーゼ
−3グループが(P4)Asp−X−X−Asp(P1)の配列に対してヒドロ
ラーゼ基質特異性を有するということを見出した。
【0008】 上記アミノ酸配列を模倣するZ−VAD−フルオロメチルケトン及びZ−DE
VD−フルオロメチルケトンが、インヒビターの研究で既に用いられており、カ
スパーゼの活性化による肝細胞のアポトーシス(参照, Rodriguez I. Et al., J
. Exp. Med., 184, 2067, 1996; Rouquet N. et al., Curr Biol. 1, 1192, 199
6; Kunstle G. et al., Immunol. Lett 55, 5, 1997)、及び脳虚血による脳細
胞のアポトーシスに抑制活性を有することが立証された。しかし、このようなペ
プチド誘導体は、臨床的適用の場合には、薬物性質において欠陥があるため治療
剤として用いられない。
【0009】 劇症肝炎(Fulminant hepatic failure; FHF)は、肝細胞の大量死滅又は肝機
能の突然且つ重篤な障害から引き起こされる臨床的症状である(参照: Trey, C.
et al., 1970, Progress in liver disease, Popper, H. and F. Schaffner, e
ds. Grune and stratton, New York, pp282-298)。FHFの原因は、肝炎ウイ
ルス感染、薬物及び毒素、アルコール、虚血、代謝性障害、大量悪性浸潤、慢性
自己免疫肝炎など多様である。しかし、そのメカニズムは、完全には明らかでは
ない。FHFの予後は非常に不良であり、一方、その進行は非常に速いので、症
状の発現後、1−2週間内に患者が致命的な状態に陥ることが珍しくない(参照
, Sherlock, S. 1993, Adv. Intern. Med. 38: 245-267)。従って、大部分のシ
リーズにおいて全体的な致死率は非常に高い。しかし、肝病変は潜在的に可逆的
であり、生存者は通常、完全に回復する。
【0010】 FHFに試みられた他の治療策としては、抗生物質、利尿剤、コルチコステロ
イド、輸血、チャコール(chacoal)血液灌流及びプラスマフェレーシス(plasmaph
resis)が挙げられる。しかし、これらの方法のうちのいずれも、制御された研究
において効果的であることが示されなかった。近年、肝移植は、この症状の予後
を実際に改善させることができる唯一の治療策として一般に受け入れられている
。しかし、免疫合併症、ウイルスまたは細菌感染及び移植片アベイラビリティー
(graft availability)のような問題のために、肝移植はFHFに対する完全な治
療方法にはなり得ない。従って、急性期中に肝細胞を大量の死滅から保護するこ
とができる強力な治療剤の開発が、切実に要求されている。
【0011】 アポトーシスは、特殊な細胞マシーナリー(cellular machinery)によって達
成される、一連の異なる形態学的及び生化学的変化によって特徴付けられる細胞
死の1類型である。アポトーシスは、過剰であり不必要且つ有害な細胞を除去し
、恒常性(homeostasis)を維持するのに必須の過程でありながら、不適切なア
ポトーシスは、神経変性疾患、虚血性損傷、自己免疫疾患、いくつかの形態の癌
等の多くのヒト疾患に関与している。最近、肝細胞のアポトーシスが、ウイルス
性肝炎及びアルコール性肝炎並びに劇症肝炎の急性肝不全における肝損傷の主な
原因だということが明確になった。アポトーシスシグナルを受けた細胞で発生す
る数多くの変化が、カスパーゼと呼ばれる一連のシステインプロテアーゼによっ
て遂行される複雑な生化学的反応を反映する。
【0012】 カスパーゼは、アポトーシスから生きている細胞を保護する蛋白質(例えば、
DNA断片化を担うヌクレアーゼのインヒビターであるICAD/DFF45)と
、Bcl−2とを不活性化する。同時に、カスパーゼは、細胞構造を直接解体す
るだけではなく、細胞骨格の調節に関与するさまざまな蛋白質を分解して間接的
に細胞構造を再構成することによって、アポトーシスに寄与する。カスパーゼの
活性化は、大部分の形態のアポトーシスを開始、進行及び終結する過程と密接に
関連しているので、この酵素のファミリーは、過度のアポトーシスまたは不十分
なアポトーシスに起因する障害を治療するための魅力的な潜在的標的である。
【0013】 数種類のカスパーゼインヒビターが同定されている。4つの異なるウイルス性
インヒビターのクラス(CrmA,p35,IAPファミリ(アポトーシスイン
ヒビター)及びB型肝炎ウイルスによってコードされるHBx蛋白質)が記載さ
れている(参照: Gottlob, K. et al., 1998, J. Biol. Chem. 273: 33347-3335
3)。しかし、これらの分子は治療剤として適していない。z−VAD−fmk
、z−DEVD−fmk及びAc−YVAD−cmkなどのペプチドベースのカ
スパーゼインヒビターは、研究での用途に幅広く利用されており、これらのイン
ヒビターは、細胞レベル(参照: Sane, A.T. et al., 1998, Cancer Res. 58:
3066-3072)、FasまたはTNFαによって引き起こされる肝傷害の齧歯類モ
デル(参照: Kunstle, G. et al., 1997, Immunol. Lett. 55: 5-10)、または
肝移植後の虚血(参照: Cursio, R. et al., 1999, FASEB J. 13: 253-261)に
おいてアポトーシス遮断活性を示した。Petak及び共同研究者らは、二作用性(b
ifunctional)抗癌剤であるBCNU(1,3−ビス(2−クロロエチル)−1
−ニトロソウレア)がカスパーゼ抑制活性を保有し、そしてインビトロで薬物誘
発性アポトーシスを抑制したと報告した(参照: Petak, I. et al., 1998, Canc
er Res. 58: 614-618)。最近、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)イン
ヒビターが、FHFの潜在的な治療剤として注目されている(参照: McCormick,
P.A. et al., 1999, Lancet 353: 40-41)。しかし、これらの物質の効力は、
未だ臨床的に確認されていない。
【0014】 それまでは、新薬の開発は、ヒト肝炎又は肝細胞性損傷と関連した適切な動物
モデルへのアベイラビリティーに依存していた。従って、治療剤候補物質の効力
を検証するために、ヒトFHFに対して適切な動物モデルを採用することは非常
に重要である。2種類の実験肝炎モデルが報告された。一つは、細菌性リポ多糖
類とD−ガラクトサミンによって誘発された肝損傷であり(参照:Galanos, C.
et al., 1979, Proc. Natl. Acad. Sci., 76: 5939; Lehman, V. et al., 1987
, J. Exp. Med. 165-657)、もう一方は、最近開発された実験モデルであるCo
nA誘発性肝炎である(参照: Tiegs, G. et al., 1992, J. Clin. Invest. 90:
196-203; Mizuhara, H. et al., 1994, J. Exp. Med. 179: 1529-1537)。Co
nA誘発性肝炎モデルは、多くの点において、特に、病因におけるFasの役割
においてヒトFHFを厳密に模倣する。Fasは肝細胞で多く発現されており、
FasLは活性化されたT細胞で発現されており、そして細胞傷害性リンパ球の
エフェクターとして機能している。成熟マウスへのアゴニスト性モノクローナル
抗Fas抗体の注入は、急速な肝不全を引き起こす。このことは、異常に活性化
されたFas−FasL系が、細胞傷害性T細胞のような免疫系の活性化により
引き起こされ得るヒト劇症肝炎において役割を果たし得ることを示す。FHFの
病因における特定のCTLの関与、Fasにより媒介されたアポトーシスに対す
る初代肝細胞のインビトロでの感受性、及びヒト肝炎ウイルスによって形質転換
された肝細胞でのFasの過剰発現等の蓄積されたデータが、この仮説と一致し
ている。最近の研究では、Fas−FasL系の活性化が、ConA誘発性肝炎
による肝細胞の損傷に重要な役割を果たすことが立証された(参照: Tagawa,Y.
et al., 1998, Eur. J. Immunol. 28: 4105-4113)。FasLは、ConA注入
が肝臓内T細胞に優勢に発現された直後に肝臓中に誘導される。これらの結果は
、Fas−FasL系がConA誘発性肝炎の進展に重要な因子であることを示
す。同時に、ConA−肝炎の誘導は、IL−2、TNFα、IL−6、IL−
4及びIL−10などの様々なサイトカイン類の生産と関連する。
【0015】 発明の開示 本発明者らは、当該分野において公知の構造に対して独特な構造を有するカス
パーゼインヒビターに適切な新規の治療剤を開発するために長年鋭意研究を行な
った。その結果、本発明者らは、驚くべきことに、公知のインヒビターに対して
異なる構造を有し、且つカスパーゼの多様な基質に対して優れた抑制活性を有す
る式(I)の新規なイソオキサゾリン誘導体を見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【0016】 従って、本発明の目的は、カスパーゼインヒビターとして有用な式(I)の新
規イソオキサゾリン化合物、その医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学
的異性体を提供することである。
【0017】 本発明の他の目的は、式(I)の化合物の製造法を提供することである。
【0018】 本発明のさらなる他の目的は、式(I)のイソオキサゾリン誘導体、その医薬
的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体を含むカスパーゼインヒビタ
ーを提供することである。
【0019】 本発明のさらなる他の目的は、活性成分として治療学的有効量の式(I)のイ
ソオキサゾリン誘導体及び医薬的に許容可能な担体を含む、カスパーゼ活性を抑
制するための医薬組成物を提供することである。
【0020】 本発明のさらなる他の目的は、上記イソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許
容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体を含む、炎症及びアポトーシスを防
止するための医薬組成物、並びにそれらの製造法を提供することである。
【0021】 本発明のさらなる目的及び利点は、明細書の以下の内容を通じて明らかになる
だろう。
【0022】 上記は、本発明のより適切な目的のうちのいくつかを概説したものである。こ
れらの目的は、本発明のより適切な特徴のうちのいくつかを単に例示したものと
して理解されるべきである。開示された発明を異なる様式で適用するか、又は開
示の範囲内で本発明を改変することによって、多くの他の有益な結果を得ること
ができる。従って、本発明の他の目的及びより完全な理解は、特許請求の範囲に
規定された本発明の範囲に加えて、好ましい実施態様の詳細な説明を参照するこ
とによって見出され得る。
【0023】 発明を実施するためのベストモード 本発明を詳細に説明する前に、いくつかの重要な用語を以下のように定義する
: a)単純アルキル鎖(Simple Alkyl Chain:以下「SAC」という)は、C1- 8 を有する炭水化物を意味し、分枝異性体を含む。 b)単純シクロアルキル鎖(Simple CycloAlkyl Chain:以下「SCAC」と
いう)はC3-10を有する環式化合物を意味する。 c)アリール基(以下「Ar」という)は、ベンゼン[1:2,3,4,5,
6]、ナフタレン[1,2:1,2,3,4,5,6,7,8]、ピリジン[2
,3,4:2,3,4,5,6]、インドール[1,2,3,4,5,6,7:
1,2,3,4,5,6,7]、キノリン[2,3,4,5,6,7,8:2,
3,4,5,6,7,8]、イソキノリン[1,3,4,5,6,7,8:1,
3,4,5,6,7,8]、フラン[2,3:2,3,4,5]、チオフェン[
2,3:2,3,4,5]、ピロール[1,2,3:1,2,3,4,5]、ピ
リミジン[2,4,5,6:2,4,5,6]、イミダゾール[1,2,4,5
:1,2,4,5]、ベンゾフラン[2,3:2,3,4,5,6,7]などを
表し、[](括弧)内で前側の数字は、対応するアリール基が本発明に係るイン
ヒビターに連結される位置を表し、コロン後の後側の数字は、以後定義する置換
基Yが結合され得る位置を表す。 d)アミノ酸の側鎖は、20個の天然アミノ酸のキラル炭素に結合される側鎖
基(side group)を表す。
【0024】 頻繁に言及する用語を以下のように省略する: N−クロロスクシニミド:NCS N−メチルモルホリン:NMM N,N−ジメチルホルムアミド:DMF 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド:EDC 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物:HOBt トリフルオロ酢酸:TFA t−ブトキシカルボニル:Boc ベンジルオキシカルボニル:Cbz メチル:Me エチル:Et 当量:Eqまたはeq
【0025】 上記及び以下で用いる用語「立体化学的異性体」とは、式(1)の誘導体が有
し得るあらゆる可能な異性体を意味する。他に言及されるか、指示がなければ、
化合物の化学的表記は、あらゆる可能な立体化学的異性体の混合物を示し、上記
混合物は基本分子構造のあらゆるジアステレオマーを包含する。式(1)の誘導
体の立体化学的異性体を本発明の範囲内に含めることを意図する。
【0026】 上記及び以下で用いる医薬的に許容可能な塩は、式(1)の誘導体を形成し得
る治療学的に活性である無毒性塩の形態を含む。
【0027】 以下、本発明が一層詳細に説明されるだろう。
【0028】 一つの局面において、本発明は、式(I)の新規イソオキサゾリン誘導体、そ
の医薬的に許容可能な塩、エステル及び立体化学的異性体を提供する。
【0029】
【化4】
【0030】 式(I)の化合物中、置換基は下記のように定義される: R及びR'は、それぞれ独立して、水素、単純アルキル鎖(−SAC)、単純
シクロアルキル(−SCAC)、芳香族(−Ar)、または芳香族で置換された
単純アルキル鎖(−SAC−Ar)を表し;好ましくは水素を表す。明細書の記
載全般にかけて、R’は他に特に定義されていない限りRと同義である。
【0031】 R1は−SAC、−SCAC、−Arまたは−SAC−Arを表すか、あるい
はアミノ酸の側鎖または−(CH2nCOOZ(式中、nは1または2であり、
Zは水素、−SAC、−Arまたは−SCACである)を表し;好ましくは−C
2COOHを表す。
【0032】 R3は、−SAC、−SCAC、−Ar、−SAC−Arまたはアミノ酸の側
鎖を表し;好ましくは−CH(CH32、−CH2COOH、−(CH22CO2 H、−CH2C(=O)NH2または−(CH22C(=O)NH2を表す。
【0033】 R1またはR3の隣接位置が立体中心(stereogenic center)となる場合、両方
の立体異性体化合物を本発明の範疇内に含めることが意図される。同様に、2つ
の形態の化合物が共存する場合(ジアステレオマー化合物の混合物)も本発明の
範疇内に含まれる。また、R1またはR3がカルボン酸またはアミノ酸の側鎖残基
を有する塩基で構成される場合、その保護形態(例えば、単純エステル(simple
ester)など)または医薬的に許容可能な塩の形態もまた本発明に係る化合物の
範疇内に含まれる。
【0034】 R2は、−H、−SAC、−SCAC、−Arまたは−SAC−Arを表すか
、あるいはアミノ酸の側鎖を表すか、あるいは−(CH2n(O)m5(式中、
5=−SAC、−SCAC、−Ar、−SAC−Ar;n=0,1または2;
m=0または1)または−(CH2nOC(=O)R6(式中、R6=−SAC、
−SCAC、−Arまたは−SAC−Ar;n=1または2)を表す。好ましい
2は、(CH2n(O)mAr'(式中、n=0,1または2;m=0または1
;Ar'=置換されたフェニルまたはイミダゾール)、メチルまたは水素を表す
【0035】 R2に起因する隣接位置が立体中心となる場合、両方の立体異性体化合物が、
本発明の化合物の範疇内に含まれる。同様に、2つの形態の化合物が共存する場
合(ジアステレオマー化合物の混合物)も本発明に係る化合物の範疇内に含まれ
る。また、R2がカルボン酸またはアミノ酸の側鎖残基を有する塩基で構成され
る場合、その保護形態(例えば、単純エステルなど)または医薬的に許容可能な
塩の形態もまた本発明に係る化合物の範疇内に含まれる。
【0036】 R4は、 a)アミノ酸のキラル炭素に結合されたカルボキシル基がアミン基に結合し
てアミド結合を形成し、アミノ酸のキラル炭素がRまたはS配置のいずれかを
有し、アミノ酸のキラル炭素に結合されたアミノ基がホルミル、アセチル、プ
ロピル、シクロプロピルカルボニル、ブチル、メタンスルホニル、エタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジブ
チルカルバモイルまたはシクロプロピルアミノカルボニル、あるいは水素原子で
代替され得るアミノ基によって保護され、側鎖のカルボキシル基が−SACま
たは−SCACと共にエステル基を形成し得る、アミノ酸残基、 b)−C(=O)R7(式中、R7=−SAC、−SCAC、−Ar、−SAC
−Ar)、−CO28(式中、R8=水素またはR7)、−C(=O)NR88
−SOR7、−SO27または−C(=O)CH=CH−Ar、 c)−(C=O)−L−CO28[式中、Lは、C1-6アルキル、C3-8シクロ
アルキル、フラン、チオフェン、ジアゾ−ル(1,2または1,3)、トリアゾ
ール(1,2,3または1,3,4)、テトラゾール、オキサゾール、イソオキ
サゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジアジン(1,2または1,3または
1,4)、トリアジン、−Ph(−R9)−(式中、R9=H、F、Cl、Br、
I、CHO、OH、OCH3、CF3、OCF3、CN、C(=O)Me)、テト
ラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、1,4−ジオキサン、−CH=C(
10)−(式中、R10=H、メチル、エチル)、−CH=CHCH(R10)−、
−CH(OR10)CH2−、−CH2C(=O)CH2−、−C(=O)CH2CH 2 −よりなる群から選択される二価(=二重置換できる)のリンカーを表す]を
表し、
【0037】 R1及び隣接したR'ならびに/またはR3及び隣接したRが互いに連結して環
式化合物を形成する場合、R1−R'またはR3−Rは、共に、−(CH2n−、
−(CH2n−O−(CH2m−または−(CH2n−NR13−(CH2m−(
式中、n+m<9、R13=−SAC、−SCAC、−Ar、−SAC−Ar、−
C(=O)−SAC、−C(=O)−SCAC、−C(=O)−Arまたは−C
(=O)−SAC−Ar)を表し;
【0038】 Xは、−CN、−CHO、−C(=O)R14(式中、R14=−SAC、−SC
AC、−Ar、−SAC−Arまたは−CHN2)、−C(=O)OR15(式中
、R15=−SAC、−SCAC、−Arまたは−SAC−Ar)、−CONR1617(式中、R16及びR17は、それぞれ、−H、−SAC、−O−SAC−、−
SCAC、−Arまたは−SAC−Arを表す)、−C(=O)CH2O(C=
O)Ar"(式中、Ar"=F、Cl、Br、IまたはCH3によって2,6−二
置換されたフェニル)、−C(=O)CH2OR18(式中、R18は、−SAC、
−SCAC、−Arまたは−SAC−Ar)または−C(=O)CH2OC(=
O)R19(式中、R19=−SAC、−SCAC、−Arまたは−SAC−Ar)
を表すか、あるいは、
【0039】 Xは−COCH2−Wを表し、式中、Wは、−N2、−F、−Cl、−Br、−
I、−NR2021または−SR22(式中、R20、R21及びR22は、それぞれ独立
して、−SAC、−SCAC、−Arまたは−SAC−Arを表すか、あるいは
20及びR21が連結して環式化合物を形成する)を表するか;あるいは、Wは:
【0040】
【化5】
【0041】 [式中、Yは、−OH、OR23(式中、R23=−SACまたは−SCAC)、−
C(=O)R24(式中、R24=−H、−SACまたは−SCAC)、−F、−C
l、-Br、−I、−CN、−NC、−N3、−CO2H、−CF3、−CO225
(式中、R25=−SACまたは−SCAC)、−C(=O)NHR26(式中、R 26 =−SACまたは−SCAC)および−C(=O)NR2728(式中、R27
28=−SACまたは−SCAC)を表し、Yは、一置換されていても、オーダ
ー(order)及び種類に関係なくその最大限度で多置換されていてもよい]を表
す。
【0042】 式(I)の化合物中で、R4が−C(=O)(CH2pCOOZ(式中、pは1
〜4であり、Zは水素、−SAC、−Arまたは−SCACである)を表す化合
物が好ましい。また、R1が−(CH2nCOOZ(式中、nは1または2であ
り、Zは水素、−SAC、−Arまたは−SCACである)を表す化合物が好ま
しい。
【0043】 式(I)の化合物中でもより好ましい化合物は、 a)R及びR’が水素を表し、 b)R1が−CH2COOH、−CH2COOCH3またはCH2COOCH2CH 3 を表し、 c)R2が−(CH2n(O)m5(式中、R5=−SAC、−SCAC、−A
r、−SAC−Ar;n=0,1または2;m=0または1)、SAC、Arま
たは水素を表し、 d)R3が−CH(CH32、−CH2COOH、−(CH22CO2H、−C
2C(O)NH2または−(CH22C(O)NH2を表し、 e)R4が−C(=O)(O)n29(式中、n=0,1;R29=−Arまたは
−SAC−Ar)、−SO230(式中、R30=−Arまたは−SAC−Ar)
または−C(=O)NHR31(式中、R31=−Arまたは−SAC−Ar)を表
すか、あるいは、 f)Xが−C(=O)CHN2、−C(=O)CH2Br、−C(=O)CH2
l、−C(=O)CH2OPhまたは−C(=O)CH2OC(=O)Ar"(式
中、Ar"=2,6−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニルまたは2
,6−ジメチルフェニル)を表す化合物である。
【0044】 最も好ましい化合物は以下よりなる群から選択される。 (3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−4−ケト−ペンタン酸; (2S)−2−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−コハク酸 1−(N−メチル−N−
メトキシ)−アミド; (3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
タン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−1−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン
酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン
酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸(L
P及びMP); (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸(L
P及びMP); (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベン
ゾイルオキシ)−ペンタン酸(LP及びMP); (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−3−カルボキシ−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサ
ゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(キノリン−2−イル−カルボニルア
ミノ)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−
イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン
酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2−ナフチルオキシ
)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(1−ナフチルオキシ
)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(2S)−2−アセチルアミノ−サク
シノイルアミノ)−3−カルボキシ−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒド
ロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−
ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2−ナフチルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(2−ナフタレンカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸(ジアステレオマー混合
物); (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルオキシ
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸
; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルオキシ
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸
; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルオキシ
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロ
ベンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルエチルカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルエチルカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルエチルカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンスルホ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸(ジア
ステレオマー混合物); (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンスルホ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸(ジア
ステレオマー混合物); (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンスルホ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸(ジアステレオマー混合物); (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)エ
チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタ
ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)エ
チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタ
ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)エ
チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジク
ロロベンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)メ
チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタ
ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)メ
チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタ
ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)メ
チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジク
ロロベンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(シンナモイルアミノ)
−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(シンナモイルアミノ)
−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(シンナモイルアミノ)
−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)
−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルスルホ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルスルホ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルスルホ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−
ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸
; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸
; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロ
ベンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタ
ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−(1−イミダゾリル−メチル)−4,5
−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェ
ノキシ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(2−ナフタレンカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(サクシノイルアミノ)−3−カルボ
キシ−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カ
ルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレニルカル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(1−ピペリジニル)−
ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(イソキノリン−1−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(イソキノリン−3−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−4−カルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ベンゾフラン−2−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−1−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジフルオロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−3−カルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−1−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジメチルベン
ゾイルオキシ)−ペンタン酸[ジアステレオマー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−8−カルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸[ジアステレオマー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(インドール−2−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベン
ゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(インドール−3−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベン
ゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−1−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオ
キシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ベンゾフラン−2−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾ
ール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイル
オキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[3−カルボキシ−(1S)−1−(サクシノイルアミ
ノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カ
ルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペ
ンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−プロピル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
タン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(N−ピペリジン)−ペンタン酸[ジアステレオ
マー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(N−ピロリジン)−ペンタン酸[ジアステレオ
マー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−ブチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2−ナフチルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−プロピル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸[ジアステレオマー混
合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−
5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ
)−ペンタン酸[ジアステレオマー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)
−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−メトキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)
−ペンタン酸[ジアステレオマー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−n−ペンチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−
ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(グルタロイルアミノ)
−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソ−オキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
タン酸;及び (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルオキシカ
ルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カ
ルボニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸メチルエステル。
【0045】 もう一つの局面において、本発明は式(I)の化合物の製造法を提供する。
【0046】 以下、本発明に係る式(I)のイソオキサゾリン誘導体の製造法が反応スキー
ム1及び2と関連して説明されるだろう。反応スキームは、概して、本発明に用
いられる特定方法を例示するが、単位操作(unit operation)のどのような変形
も本発明の精神を逸脱せず、行なわれ得ることが理解されなければならない。従
って、本発明は、下記の好ましい実施態様に限定されてはならない。
【0047】 第1工程で、アミノ保護されたアミノ酸(II)(Novabiochemから市販)を還
元させ、N−保護されたアミノアルコール(III)を得、次いで、これを酸化し
てN−保護されたアミノアルデヒド(IV)を得る。
【0048】 N−保護されたアミノアルデヒド(IV)をアルコールと水の混合溶液中でヒド
ロキシルアミンヒドロクロライド及び炭酸ナトリウムと反応させ、オキシム(V
)(syn-及びanti- オキシム)を得る。得られたオキシム誘導体(V)をジメチ
ルホルムアミドの水溶液中でNCS(N−クロロスクシニミド)で処理し、ヒド
ロキサモイルクロライド(VI)を得る。ヒドロキサモイルクロライドの合成に用
いられる代表的な置換基として、下記の基が例示され得る:P1はCbz、t−
Boc、Fmoc、Teoc(トリメチルシリル−エチルオキシカルボニル)な
どを表し;RはHを表し、R3は−CH2CH2CO2Bu(t)、−CH2CO2
e、−CH2CO2Bu(t)、−イソプロピル、フェニルメチルなどを表す。
【0049】 反応スキーム1
【0050】
【化6】
【0051】 上記反応スキーム1で、商業的に入手可能な化合物(II)〜(VI)に対して下
記a)〜g)の組合物(combination)が合成され得る。
【0052】 a) P1 = Cbz, R = H, R3 = i-Pr b) P1 = t-Boc, R = H, R3 = i-Pr c) P1 = Fmoc, R = H, R3 = CH2CH2CO2Bu(t) d) P1 = t-Boc, R = H, R3 = CH2CO2Me e) P1 = Cbz, R = H, R3 = CH2CO2Bu(t) f) P1 = Fmoc, R = H, R3 = CH2CO2Bu(t) g) P1 = Boc or Cbz, R = H, R3 = CH2Ph
【0053】 反応スキーム2
【0054】
【化7】
【0055】 第2工程では、次いで、上記で得られたヒドロキサモイルクロライド(VI)を
アクリレート誘導体(VII)と反応させてイソオキサゾリン誘導体(VIII)を得
る。必要に応じて、イソオキサゾリン誘導体(VIII)はオキシム誘導体(V)か
ら直接合成できる。
【0056】 保護基P1を有する化合物(例えば、P1はCbz基である)がインヒビターと
して用いられ得る場合、イソオキサゾリン誘導体(VIII)を化合物(X)と直接
反応させ、式(I)の化合物を得る。保護基P1を他の置換基に転換させる必要が
あり、P1を除去し、そこにR4を導入する。
【0057】 上記反応スキーム2で、下記の置換基の組合物が合成され得る。
【0058】 化合物(VIII)において、 a) P1=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=Et b) P1=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=H c) P1=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=Et d) P1=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=H e) P1=Fmoc,R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t),R2=CH3,P2=CH3(または Et) f) P1=Teoc,R=H,R3=i-Pr,R2=CH3,P2=H g) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et h) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,P2=Et i) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=1-ナフチル,P2=Et j) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=2-ナフチル,P2=Et k) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=フェニル,P2=Et l) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=4-ブロモフェニル,P2=Et m) P1=t-Boc,R=H,R3=i-Pr,R2=AcOCH2,P2=Et
【0059】 化合物(IX)において、 a) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=Et b) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=H c) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=Et d) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=H e) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=Et f) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=H g) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=Et h) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=CH2OPh,P2=H i) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t),R2=CH3,P2=CH3 j) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t),R2=CH3,P2=H k) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et l) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H m) R4=2-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,P2=Et n) R4=2-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,P2=H o) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,P2=Et p) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,P2=H q) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=Et r) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=H s) R4=ヒドロシンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et t) R4=ヒドロシンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H u) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et v) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H w) R4=1-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et x) R4=1-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H y) R4=3-インドールアセチル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et z) R4=3-インドールアセチル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H aa) R4=3-インドールプロピオニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et ab) R4=3-インドールプロピオニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H ac) R4=トランス-シンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et ad) R4=トランス-シンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H ae) R4=フェニルメチルスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et af) R4=フェニルメチルスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H ag) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=Et ah) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,P2=H ai) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=Et aj) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,P2=H ak) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=1-イミダゾリル,P2=Et al) R4=1-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=1-イミダゾリル,P2=H am) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t),R2=CH3,P2=CH3 an) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t),R2=CH3,P2=H ao) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=i-Pr,R2=CH3,P2=CH3 ap) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=i-Pr,R2=CH3,P2=H
【0060】 化合物(X)において、 a) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2Me b) P3=HCl+H,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2Me c) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=COCH2N2 d) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=COCH2Br e) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=COCH2OPh f) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2OPh g) P3=H,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2OPh h) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t), X=CH(OH)CH2OC(O)Ph(2,6-ジクロロ) i) P3=H,R=H,R1=CH2CO2Bu(t), X=CH(OH)CH2OC(O)Ph(2,6-ジクロロ) j) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CONMe(OMe) k) P3=H,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CONMe(OMe) l) P3=Cbz,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2O-(1-ナフチル) m) P3=H,R=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2O-(1-ナフチル)
【0061】 化合物(I)において、 a) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2H b) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2N2 c) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2Br d) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OPh e) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OC (=O
) Ph(2,6-ジクロロ) f) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=2-ナフチルオキ
シメチルカルボニル g) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=1-ナフチルオキ
シメチルカルボニル h)R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2OPh i) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OPh j) R4=2-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH (
OH)CH2OPh k) R4=2-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C (=
O)CH2OPh l) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH (OH
)CH2OPh m) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CH (OH
)CH2OPh n) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2N2 o) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2Br p) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OPh q) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OC (=O)
-Ph-(2,6-ジクロロ) r) R4=N-アセチル-β-t-ブチルアスパルチル,R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t),R2= CH3,R 1 =CH2CO2Bu(t),X=CH(OH)CH2OPh s) R4=N-アセチル-β-t-ブチルアスパルチル,R=H,R3=CH2CH2CO2Bu(t), R2=CH3,R 1 =CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OPh t) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)NMe(OMe) u) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH3 v) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2CH3 w) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2H 10x) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2N2 y) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2Br z) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OC(=O)-Ph-2,6-
ジクロロ aa) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)NMe(OMe) ab) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=PhOCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH3 ac) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=CO2CH3 ad) R4=Cbz,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OC(=O)Ph(2,6-ジク
ロロ) ae) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OPh af) R4=ヒドロシンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O) CH 2 OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) ag) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2OC (=O
)Ph(2,6-ジクロロ) ah) R4=1-ナフタレンスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O
)CH2OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) ai) R4=3-インドールアセチル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)C
H2OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) aj) R4=3-インドールプロピオニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t), X=C
(=O)CH2OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) ak) R4=トランス-シンナモイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t), X=C(=O
)CH2OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) al) R4=フェニルメチルスルホニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t), X=C
(=O)CH2OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) am) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t), X=C(=O)CH2O
C(=O)Ph(2,6-ジクロロ) an) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t), X=C(=O)CH2O
Ph ao) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t), X=C(=O)
CH2OC(=O)Ph(2,6-ジクロロ) ap) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t), X=C(=O)
CH2OPh aq) R4=2-キノリンカルボニル,R=H,R3=i-Pr,R2=1-イミダゾリル,R1=CH2CO2Bu(t)
, X=C(=O)CH2OCPh ar) R4=2-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=H,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH3 as) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=(CH2CH2CO2Bu(t),R2=CH3,R1=CH2CO2Bu(t), X
=C(=O)CH2OPh at) R4=COCH2CH2CO2Bu(t),R=H,R3=i-Pr,R2=CH3,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O) CH2OPh
au) R4=1-ナフトイル,R=H,R3=i-Pr,R2=PhCH2,R1=CH2CO2Bu(t),X=C(=O)CH2N(CH25
【0062】 反応スキーム2において、化合物(X)の官能基Xは、化合物(VIII)または
(IX)の合成に含まれる反応の後、いくつかの単位操作によって導入され得るか
、あるいは所望の置換基Xを既に有する化合物(VIII)または(IX)を後続の反
応に進めても良い。
【0063】 アクリレート誘導体(VII)は、以下の反応スキーム3に記載されるように、
2つの方法のいずれか一方で合成され得る。
【0064】 反応スキーム3
【0065】
【化8】
【0066】 エステル誘導体(XI)をジエチルオキサレートと反応させてオキサレート誘導
体(XII)を得、次いで、これを塩基の存在下で反応させて所望のアクリレート
誘導体(VII)を得る。あるいは、これは、公知化合物(XIII)から出発して様
々な方法によって合成され得る。すなわち、公知化合物(XIIIa)は容易に化合
物(XIIIb)、(VIIe)、(VIIf)、(VIIg)等に転換される。
【0067】 化合物(XI)及び(XII)において、置換基は下記のように例示される: a) P2 = Et, R2 = Ph b) P2 = Et, R2 = 4-ブロモフェニル c) P2 = Et, R2 = 1-ナフチル d) P2 = Et, R2 = 2-ナフチル
【0068】 化合物(VII)及び(XIII)において、下記の置換基の組合物が上記の方法に
よって合成され得る。
【0069】 化合物(VII)において、 a) R2 = Ph, P2 = Et b) R2 = 4-ブロモフェニル, P2 = Et c) R2 = 1-ナフチル, P2 = Et d) R2 = 2-ナフチル, P2 = Et e) R2 = CH2OAc, P2 = Et f) R2 = CH2Ph, P2 = Et g) R2 = CH2OPh, P2 = Et
【0070】 化合物(XIII)において、 a) R2 = Et, Z = OH b) R2 = Et, Z = Br
【0071】 以下、本発明の方法によって合成された代表的な化合物をその構造式に従って
列挙する。本発明に係る代表的な化合物は、便宜上、発明者によって番号が付さ
れており、MPは脱保護の前工程でHPLC由来の極性の高い分画(高極性:mo
re polar fraction)を表し、LPはHPLC由来の極性の低い分画(低極性:l
ess polar fraction)を表す。しかし、本発明の化合物の合成を説明するため、
および本発明の化合物が上記の方法によって合成できるという事実を例示するた
めにこれらを提示するが、本発明は、どのような様式であっても、これら列挙し
た化合物に限定されるべきではない。
【0072】
【化9】
【0073】 式(I)のイソオキサゾリン誘導体及びその医薬的に許容可能な塩、エステル
及び異性体は有用な薬理学的性質を有する。例えば、これらはカスパーゼに対し
て抑制活性を有する。抗消炎またはアポトーシス抑制効果などのその薬理学的活
性に基づいて、これらは多数の疾患、例えば、細胞が異常に死滅する疾病、痴呆
、脳卒中(cerebral stroke)、AIDSによる脳障害(brain impairment)、
糖尿病、胃潰瘍、肝炎による脳損傷、劇症肝炎(fulminant hepatic failure)(
FHF)、敗血症、臓器移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患によ
る心臓細胞アポトーシス及び抗炎症治療剤として効果的に用いることができる。
【0074】 特に、本発明に係る組成物は、好ましくは、劇症肝炎の治療剤として用いるこ
とができる。
【0075】 本発明者らは、以下に詳細に説明するように、式(I)の化合物を用いて、イ
ンビトロ及びインビボでのカスパーゼ抑制活性、ConAまたはTNFα/アク
チノマイシンDによって肝疾患が誘発された場合、肝細胞の生存率、肝炎の治療
効果、肝細胞アポトーシスの減少及びPARP分解の抑制を調べた。
【0076】 本発明者らはまた、IFNγ及び抗Fas抗体によってアポトーシスが誘導さ
れた場合、本発明に係る式(I)の化合物の細胞生存率への効果について試験を
行っており、その結果を既存のカスパーゼインヒビターAc−DEVD−CHO
および/またはz−DEVD−cmkと比較した。簡略に、本発明者らはマウス
でCon Aによって誘発された急性肝炎(acute hepatic failure)に対する式
(I)の新規カスパーゼインヒビターの効力を調べた。その結果、この低分子非
ペプチド性インヒビター(non-peptide-based inhibitor)は、カスパーゼ活性
だけでなく、インビトロ及びインビボでの肝細胞のアポトーシス死の抑制を示し
た。これらの結果は、本発明に係る式(I)の化合物が、肝細胞の大量アポトー
シス死に起因するヒトFHFの治療剤の候補物質になり得ることを示唆する。
【0077】 本発明の化合物は、広範なスペクトル活性を有する低分子非ペプチド性カスパ
ーゼインヒビターである(図1及び2参照)。式(I)の化合物がそもそもカス
パーゼファミリー酵素の特異的なインヒビターとして考案されたという事実から
、式(I)の化合物はBCNUまたはCOX−2インヒビターとは異なる。アポ
トーシス過程が非常に複雑であり、この過程の幾つかの段階にカスパーゼが決定
的に関与することに注目すべきである。また、多くの公知の基質が偶然にも発見
されているので、カスパーゼの調節について広く知られていることは比較的少な
い。従って、急性FHF中に肝細胞の大量アポトーシスを短期間に遮断するため
に、広範なスペクトルのカスパーゼインヒビターは、特異的なスペクトルのカス
パーゼインヒビターよりもさらに強力な効果を発揮し得る。この点で式(I)の
化合物は理想的な候補物質であり得る。
【0078】 本発明者らは、カスパーゼインヒビターである式(I)の化合物のアポトーシ
ス遮断効果を試験するためにConA誘発性肝炎モデルを用いた。
【0079】 Con A誘発性肝炎には幾つかのサイトカイン類、IL−2、IFNγ、T
NFα、IL−6、IL−4及びIL−10が関与する。本発明者らは、Con
Aによって増加した血清IL−1β、IL−2、IL−4及びIFNγ濃度に
対する式(I)の化合物の効果を評価した。その結果、本発明に係る式(I)の化
合物は、図1及び2に示した化合物のカスパーゼ−1−抑制活性に起因する用量
依存的な様式でIL−1βレベルを有意に抑制した(図5A参照)。しかし、式
(I)の化合物は、IL−2、IL−4及びIFNγレベルには有意な影響を及
ぼさなかった(図5B、C、D)。これらの結果は、式(I)の化合物がカスパ
ーゼインヒビターとしてその活性を発揮する主要な細胞集団がFasを発現する
肝細胞であるという事実に起因し得る。式(I)の化合物は、カスパーゼに関連
したアポトーシスから肝細胞を保護したが、活性化されたT細胞を直接抑制しな
かった。細胞におけるカスパーゼ−3−様プロテアーゼに対する生体基質(bios
ubstrate)のうちの一つは、PARP(116kDa)であり、これはアポトー
シスを受けている細胞から85kDa及び31kDa断片に分解される。従って
、PARPの85kDa分解物の出現はアポトーシスの初期指標として提案され
た(参照:Lazebnik, Y. A. et al., 1994, Nature 371; 346-347; Kaufmann,
S. H. et al,. 1993, Cancer Res. 53: 3976-3985)。
【0080】 式(I)の化合物は、Con Aによって誘発された肝細胞のアポトーシス死に
起因するPARPの分解を用量依存的な様式で抑制した(図7参照)。ウェスタ
ンブロット分析において、85kDa分解物の量は、化合物33の用量が増加す
るにつれて次第に減少したが、完全な116kDa PARPは比較的一定して
現れた。実質的にアポトーシスを受けた肝細胞は、全肝質量と比較して、ほんの
一部含むと考えられる。この結果は、組織学的調査と一致する。図6に示すよう
に、Con Aは、肝細胞に深刻な形態学的及び組織学的変化を引き起こし、ア
ポトーシス性損傷が明確に観察された。しかし、肝細胞の大部分は依然として生
存したままであり、アポトーシス細胞は一部を含む。この現象によって、完全な
116kDa PARPがConA/ビヒクルマウスの肝臓においても出現する
ことが説明される。
【0081】 一方、本発明者らは、IFNγ及び抗Fas抗体でFas応答細胞(Fas resp
onsive cell)を処理することによって、人工アポトーシス(artificial poptos
is)を誘導し、この細胞に対する式(I)の化合物のアポトーシス抑制活性を評
価するための実験を行った。その結果、本発明者らは式(I)の化合物が公知の
Ac−DEVD−CHOまたはz−DEVD−cmkに対して2倍以上優れた抑
制効果を示すことを発見した(同一濃度での細胞生存率が35.1%(Ac−D
EVD−CHO)、47.3%(z−DEVD−cmk)、100%(化合物3
3)であった、表1及び図8参照)。
【0082】 以上の実験結果から、式(I)の非ペプチド化合物が、幅広いカスパーゼ抑制
活性、すなわち、抗消炎及びアポトーシスの防止効果を有し、特に、ヒトFHF
での肝細胞の大量アポトーシスを防止する治療剤として効果的に用いられ得るこ
とに注目する。
【0083】 式(I)の化合物は新規な非ペプチド性カスパーゼインヒビターである。その
広範なスペクトル活性は、ヒトFHFでの肝細胞の大量アポトーシスを遮断する
治療剤として有利な性質であり得る。
【0084】 従って、本発明の化合物は上記の疾病に対する医薬として用いられ得る。医薬
としての上記用途または治療法は、疾病を治療するに有効な量の本発明に係る化
合物を患者に局所または全身投与することを包含する。
【0085】 目的の化合物は、投与目的に応じて様々な医薬形態に製剤化できる。上記医薬
形態または医薬組成物は、新規であるとみなされ、従って、本発明のさらなる局
面を構成する。また、上記組成物の製造も本発明のさらなる局面を構成する。本
発明の医薬組成物を製造するために、活性成分として、塩基または塩の形態で有
効量の化合物を、投与に望ましい製剤形態に応じて多様な形態を取ることが可能
な医薬的に許容可能な担体と十分に混合する。望ましくは、これらの医薬組成物
は、好ましくは経口投与用、経皮投与用または非経口注射による投与用として適
した単位投薬形態(unit dosage form)である。投与の容易性及び投薬量の均一
性から、単位投薬形態で上記医薬組成物を製剤化することが特に有利である。例
えば、組成物を経口投薬形態で製造する際、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤
及び溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール類、オイル
類、アルコール類などの通常の医薬的な媒質のいずれを用いてもよく;また、散
剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、例えば、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤
、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いてもよい。その投与が容易であるがため
に、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投薬単位の代表となり、この場合、固
体医薬担体が明らかに用いられる。錠剤及び丸剤(fill)は腸溶性のものが望ま
しい。
【0086】 非経口組成物の場合、担体は、通常、大部分が少なくとも滅菌水を含むが、例
えば、溶解性を補助するために他の成分が含まれていてもよい。注射可能溶液、
例えば、滅菌注射水性懸濁液または油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤または
懸濁剤を用いて製造され得る。この目的のために用いられ得る溶剤には、水、リ
ンゲル液、等張NaCl溶液などが挙げられ、また、滅菌固定オイルも溶剤もし
くは懸濁媒質として用いられ得る。モノグリセリド、ジグリセリドを含む任意の
非興奮性固定オイル(non-excitatory fixed oil)がこのような目的で用いるこ
とができ、そしてオレイン酸などの脂肪酸が注射可能製剤に用いることができる
【0087】 経皮投与に適した製剤において、担体は、必要に応じて、浸透促進剤及び/ま
たは適切な湿潤剤を含み、必要に応じて、これらは任意の天然の適切な添加剤と
少量の割合で配合される。該添加剤は皮膚に顕著な悪影響を及ぼさない。該添加
剤は、皮膚への投与を促進することができ、そして/または所望の組成物を製造
するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な経路、例えば、経皮パッチ、点
滴剤(spot-on)または軟膏として投与できる。
【0088】 本明細書及びその特許請求の範囲で用いられる投薬単位(dosage unit)は、
単位投薬量として適切な物理的に分離された単位を意味し、各単位は、必要な医
薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を
含有する。このような投薬単位形態の例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末パケ
ット、ウエハース、注射可能溶液または懸濁剤、ティースプーンフル(茶匙1杯
:teaspoonful)、テーブルスプーンフル(食匙1杯:tablespoonful)等、及び
分離したその複数回投薬である。
【0089】 細胞が異常に死滅する疾病、痴呆、脳卒中、AIDS、糖尿病、胃潰瘍、肝炎
による肝損傷、敗血症、臓器移植拒絶反応及び抗炎症の治療における目的化合物
の有用性の観点から、本発明が上記の疾患に罹患した患者を治療する方法を提供
し、当該方法が、医薬担体を伴う混合物中の医薬的有効量の式(I)の化合物、
あるいはその医薬的に許容可能な塩、エステルまたは立体化学的異性体の局所も
しくは全身投与を包含することは自明である。
【0090】 関連疾患の治療に熟練した者は、被検体に投与するカスパーゼインヒビター、
特に、式(I)の化合物の有効量を容易に決定することができた。一般に、有効
量は単位投薬量または分割した投薬量で0.01mg/kg〜100mg/kg
体重 日 の範囲であることが予想される。しかし、当業者にとって、このような
量の範囲は単なるガイドラインであるだけで、何れの様式でも本発明の範囲また
は用途を制限しようとするものではないことは明らかである。特定の被検体に対
する特定投薬レベルは、用いる特定化合物、被検体の体重、健康状態、摂生、薬
剤の投与期間、投与経路、排泄率、薬剤の組み合わせ、疾患の重症度等に依存す
るだろう。 本発明を以下の実施例してさらに詳細に説明する。これらの実施例は、目的だ
けを示すために提示され、そしてこれらの実施例が、特許請求の範囲に適切に記
載された発明を限定すると解釈されるべきではない。
【0091】
【実施例】
(A)ヒドロキサモイルクロライド合成(実施例1−4) 実施例1:N−t−ブトキシカルボニル−(S)−バリナール及びN−t−ブ
トキシ−カルボニル−(S)−バリナールオキシムの合成 −60℃、N2下、乾燥CH2Cl2(約200mL)中のジメチルスルホキシ
ド(11.7mL,3.0eq)の溶液に、オキサリルクロライド(5.78m
L,1.2eq)をゆっくり加えた。10分後、CH2Cl2(30mL)中のN
−t−ブトキシカルボニル−(S)−バリノ−ル(11.23g,55.2mm
ol)の溶液をゆっくり加えて、フラスコを20mLのCH2Cl2で濯いだ。得
られた白色懸濁液を約−50℃で1時間攪拌した。反応溶液をジイソプロピルエ
チルアミン(28.8mL,3.0eq)で処理して、−23℃で約20分間攪
拌した後、ヘキサン(400mL)で希釈した。混合物を水(150mL)、1
N−KHSO4溶液(×3、トータル1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し
、濾過し、濃縮した。得られた帯黄色の液体をさらなる精製なしに次工程で直接
使用した。
【0092】 水浴温度でエタノ−ル(60mL)−水(30mL)中の粗バリナールをヒド
ロキシルアミンヒドロクロライド(5.76g,1.5eq)及びNa2CO3
4.39g,0.75eq)で処理した。反応が1分で多くの固体を生成した後
、エタノール−水(1:1,60mL)で希釈し、1時間攪拌した。反応溶液を
飽和NaCl(100mL)に注いだ後、酢酸エチル(300mL)で2回抽出
した。有機抽出物を飽和NaHCO3(100mL×2)で洗浄し、乾燥(無水
Na2SO4)し、濾過し、濃縮して白色粉末(11.34g、オキシムの syn,
anti混合物)を得た。
【0093】 実施例2:(2S)−2−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−1−クロロ−3
−メチルブタン−1−オンオキシムの合成 DMF(100mL)中のN−t−ブトキシ−カルボニル−(S)−バリナー
ルオキシム(11.34g)をNCS(7.75g)で処理し、温水浴(約40
℃)で1時間攪拌した。DMF除去後、残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:1,
150mL)で抽出し、水(100mL×3)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4 )し、濾過し、濃縮して表題化合物13.69gを得た。
【0094】 実施例3:4−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ−(4S)−5
−ヒドロキシ−ペンタン酸 t−ブチルエステルの合成 0℃、N2下、乾燥THF(110mL)中のN−(9−フルオレニルメトキ
シカルボニル)−γ−t−ブチルグルタミン酸(8.51g,20.0mmol
)及びNMM(2.42mL,1.1eq)の溶液にイソブチルクロロホルメー
ト(2.72mL,1.05eq)を加えた。20分後、反応混合物を、N2
、−78℃、THF(120mL)−MeOH(30mL)中のNaBH4(1
.5g)溶液に濾過−添加し、乾燥THF(20mL)で濯いだ。−78℃で2
.5時間攪拌後、反応物を酢酸(13mL)でクエンチした。約50mLに濃縮
した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサン(200mL,1:1)中に溶解し、水(
150mL×2)で洗浄した。水層を酢酸エチル−ヘキサン(150mL,1:
1)で再抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3(150mL×2)で洗
浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮してガラス状の固体として表題
化合物(8.30g)を得た。粗アルコールを直接用いた。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (2H, d, J=7.3Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.8 H
z), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.31 (2H, 擬似 t, J = 7.8, 7.3 Hz), 5.18
(NH, d), 4.41 (2H, m), 4.22 (1H, m), 3.72-3.57 (3H, m), 2.33 (2H, m), 1.
93-1.77 (2H, m), 1.45(9H, s).
【0095】 実施例4:4−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)アミノ−(4S)
−5−クロロ−5−ヒドロキシイミノ−ペンタン酸t−ブチルエステルの合成 −65℃、N2下、乾燥CH2Cl2(100mL)中のDMSO(3.0mL
)の溶液にオキサリルクロライド(2.10mL,1.2eq)をゆっくり加え
た。15分後、CH2Cl2(50mL)中の4−(9−フルオレニルメチルオキ
シカルボニル)アミノ−(4S)−5−ヒドロキシペンタン酸t−ブチルエステ
ル(8.30g、20mmol)の溶液を加え、乾燥CH2Cl2(20mL)で
濯いだ。得られた溶液を−40〜−50℃で2時間攪拌した。この溶液に、Et
N(i−Pr)2(10.45mL,3.0eq)を加えて反応溶液を−10℃
までゆっくり加温し、TLCでチェックした(アルデヒドへの転換は比較的遅い
。約1時間)。反応混合物をヘキサン(300mL)で希釈し、水(150mL
)で洗浄し、1N−KHSO4(×3、トータル500mL)で洗浄し、無水N
2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して対応のアルデヒドを得た。 0℃でエタノ−ル(60mL)−CH2Cl2(30mL)−水(10mL)中
、粗アルデヒドをH2NOH・HCl(2.08g,1.5eq)及びNa2CO 3 (1.60g、0.75eq)で処理した。反応物を室温で30分間攪拌した
後、水(10mL)を加えて1時間さらに攪拌した。反応物を追加のH2NOH
・HCl(400mg)及びNa2CO3(320mg)でさらに攪拌した(1時
間)。大部分の揮発物を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)で溶
解し、水(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、乾燥(無
水Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、白色粉末状の所望のオキシム(8.30
g,syn+anti)を得た。 DMF(35mL)中の粗オキシムをNCS(2.67g,20.0mmol
)で処理した。反応物を温浴(40℃)で1時間攪拌した。高真空ロータリーエ
バポレーターにおいてDMFを除去した後、残渣をヘキサン−酢酸エチル(1:
1,150mL)で溶解し、水(100mL×3)で洗浄して、乾燥(無水Na 2 SO4)し、濾過し、濃縮して表題化合物(9.25g,syn+anti)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88(1H, s), 7.75(2H, d, J = 7.3Hz), 7.57(2H,
m), 7.39(2H, t, J = 7.32Hz), 7.30 (2h, 擬似 t, J = 7.8,7.3Hz), 5.46(1H,
d), J = 9.3 Hz), 4.63(1H, m), 4.43-4.38(2H, m), 4.19(1H, m), 2.3(2H, m)
, 2.03(2H, m), 1.43(9H, s). (主要な異性体について報告されたNMRデータ
【0096】 次の化合物は、上記実施例と同じ方法で製造した。 ・1−クロロ−3−メチル−(2S)−2−フェニルメチルオキシカルボニル
アミノ−ブタン−1−オン−オキシム、 ・3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−(3S)−4−クロロ−4−ヒド
ロキシイミノ−ブタン酸メチルエステル、 ・3−(フェニルメチルオキシカルボニルアミノ)−(3S)−4−クロロ−
4−ヒドロキシイミノ−ブタン酸 t−ブチルエステル、及び ・3−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ)−(3S)−4−
クロロ−4−ヒドロキシイミノブタン酸 t−ブチルエステル。
【0097】 (B)アクリレート誘導体の合成(実施例5〜8) 実施例5:エチル 2−アセトキシメチルアクリレートの合成 0℃、N2下、乾燥CH2Cl2(200mL)中のエチル 2−ヒドロキシメ
チルアクリレート(17.3g,133mmol,純度 約70%,参照:Vill
ieras, J. and Rambaud, M. Synthesis, 1982, 914)の溶液を無水酢酸(18.
8mL,1.5eq)及びトリエチルアミン(37mL,2.0eq)で処理し
た。室温で一夜攪拌後、反応物をヘキサン(400mL)で希釈し、飽和NaH
CO3(300mL×2)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮
した。簡単に蒸留して透明液体として表題化合物4.6gを得た。NMR分析は
、約70%純度を示した。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.36 (1H, s), 5.84 (1H, s), 4.81(2H, s), 4.25
(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.11 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz)
【0098】 実施例6:エチル 2−フェノキシメチルアクリレートの合成 0℃、N2下、乾燥THF(20mL)中のエチル 2−ブロモメチルアクリ
レ−ト(2.00g,10.4mmol、参照:Villieras, J. and Rambaud, M
. Synthesis, 1982, 914)及びフェノ−ル(975mg、1.0eq)の溶液を
無水K2CO3(1.43g,1.0mol eq)で処理した。反応は1時間観
察されなかった。無水DMF(20mL)を加え、0℃で2時間及び室温で1時
間攪拌した。DMFの蒸発後、水(100mL)を加え、反応を酢酸エチル(1
00mL×2)で抽出した。有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾
燥(無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(
40% CH2Cl2/ヘキサン)して表題化合物1.712g(80%)を得た
1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (2H, yt, J = 7.3 Hz), 6.99-6.96 (3H, m),
6.41 (1H, s), 6.01 (1H, s), 4.78 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.33 Hz)
【0099】 実施例7:エチル 2−ベンジルアクリレートの合成 THF(30mL)中のブロモベンゼン(7.15g,45.5mmol)の
溶液に、−78℃、N2下、n−BuLi(16.6mL,ヘキサン中2.5M
,41.4mmol)を加えた。溶液を10分間攪拌した。THF(30mL)
中CuCN(3.71g,41.4mmol)の懸濁液に、−78℃、N2下、
カニューレを通して、リチウム化したベンゼンを加えた。反応混合物を−78℃
で10分間さらに攪拌し、THF中、エチル 2−ブロモメチルアクリレ−ト(
4.00g,20.7mmol)を加えた。反応混合物を室温までゆっくり加温
して2N HClでクエンチした。全ての沈澱物を濾別して濾過物をヘキサン(
400mL)で希釈し、飽和NaHCO3(300mL×2)で洗浄し、乾燥(
無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2%
酢酸エチル−ヘキサン)して表題化合物3.04(77%)を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.22 (5H, m), 6.26 (1H, s), 5.48(1H, s),
4.22(2H, q, J = 6.3Hz), 3.66 (2H, s), 1.29 (3H, q, J = 6.3 Hz).
【0100】 実施例8:エチル 2−(4−ブロモフェニル)アクリレートの合成 表題化合物を公知の手順(Helvetica Chimica Acta 1986, 69 2048)によって
製造した。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (2H, d), 7.29 (2H, d), 6.37 (1H, s), 5.9
0 (1H, s), 4.29 (2H, q), 1.33 (3H, t)
【0101】 次の化合物を同様に製造した。 ・エチル 2−(1−ナフチル)アクリレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.
8 Hz), 7.48-7.43 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.0
Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J
= 7.3 Hz),
【0102】 ・エチル 2−(2−ナフチル)アクリレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1H, s), 7.90-7.86 (3H, m), 7.59-7.52 (3
H, m), 6.47 (1H, d, J = 1.0Hz), 6.06 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.38 (2H, q, J
= 6.8 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.8Hz).
【0103】 エチル 2−ブチルアクリレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.11 (s, 1H), 5.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.19 (
q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 7H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz
, 3H).
【0104】 エチル 2−プロピルアクリレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 1.4 Hz
, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.29 (t, J
= 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【0105】 エチル 2−エチルアクリレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.20
(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07 (t, J
= 7.4 Hz, 3H).
【0106】 エチル 2−ペンチルアクリレート1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.12 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 H
z, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.51-1.13 (m, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【0107】 (C)イソオキサゾリン合成の一般的な手順(実施例9及び10) 実施例9:3−((1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−2−
メチルプロピル)−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−5−カルボン酸エチルエステルの合成 −78℃、N2下、乾燥エーテル(10mL)中の(2S)−2−フェニルメ
チルオキシカルボニルアミノ−1−クロロ−3−メチルブタン−1オンオキシム
(640mg,2.25mmol)及びエチル 2−フェノキシメチルアクリレ
−ト(464mg)の溶液をトリエチルアミン(627uL,2.0eq)で処
理した。反応物を一夜攪拌して室温までゆっくり加温した。水(100mL)を
加え、反応物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、水(100mL)で洗
浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(15% 酢酸エチル−ヘキサン)により、ジアステレオマーの1:1混
合物として表題化合物851mg(83%)を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34(7H, m), 6.98 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.89 (2
H, d, J = 7.7Hz), 5.61 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.15-5.08 (2H, m), 4.50 (1H,
br s), 4.33-4.22 (4H, m), 3.60-3.54(1H, m), 3.32-3.27(1H, m), 2.10 (1H,
m), 1.29 (3H, m), 1.02-0.94 (6H, m).
【0108】 次の化合物を同様に製造した。 ・エチル 3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−2−
メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−5−カルボキシレート(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.15 (m, 10H), 5.07 (m, 2.5H), 4.90 (d,
0.5H), 4.30-4.18 (m, 3H), 3.36-2.88 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.27 (m,
3H), 0.86-0.55 (m, 6H).
【0109】 ・3−[(1S)−1−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル]
−5−(2−ナフチル)−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン
酸エチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97(1H, s), 7.86-7.82 (3H, m), 7.52-7.48 (3H
, m), 4.93 (1H, br), 4.37 (1H, m), 4.25 -4.18 (2H, m), 4.10-4.05 (1H, ツ
ーダブレット, J=17.1, 17.6 Hz), 3.28-3.22 (1H, ツーダブレット, J = 17.1,
17.1 Hz), 2.05 (1H, m), 1.43 ((H, s), 1.24-1.20 (3H, m), 0.98-0.91 (6H,
m).
【0110】 ・3−[(1S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル]−5
−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸エチ
ルエステル(約1:1 ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (5H, m), 4.82 and 4.60 (1H, two m), 4.25
-4.15 (3H, m), 3.38-3.29 (2H, m), 3.10 (1H, m), 2.90 (1H, m), 1.43 and 1
.42 (9H, two s), 1.27 (3H, m), 0.90-0.80 (6H, m).
【0111】 ・5−アセトキシメチル−3−[(1S)−t−ブトキシ−カルボニルアミノ−
2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン
酸エチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.93 (1H, br), 4.44-4.26 (5H, m), 3.50 (1H, m
), 3.10 (1H, m), 2.08 (4H, s + br 1H), 1.46 (9H, s), 1.32-1.30 (3H, m),
1.02-0.96 (6H, m).
【0112】 ・エチル 3−[2−メチル−(1S)−1−(tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−ブチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール
−5−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.96 & 4.87 (two br s, 1H), 4.34-4.18 (m, 3H),
3.42-3.36 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.43
(s, 9H), 1.37-1.26 (m, 7H), 0.98-0.87 (m, 9H).
【0113】 ・エチル 3−[2−メチル−(1S)−1−(tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−プロピル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−5−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.96-4.86 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 3H), 3.42-3.
36 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.43 (s, 9H),
1.29 (m, 5H), 0.98-0.87 (m, 9H).
【0114】 ・メチル 3−[2−メチル−(1S)−1−(tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−メトキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.92 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.80 & 3.79 (two
s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.88-3.13 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.9
9-0.91 (m, 6H).
【0115】 ・エチル 3−[2−メチル−(1S)−1−(tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−n−ペンチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサ
ゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.95& 4.88 (two br s, 1H), 4.30-4.17 (m, 3H),
3.42-3.36 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.43 (
s, 9H), 1.28 (m, 9H), 0.98-0.85 (m, 9H).
【0116】 ・エチル 3−[2−メチル−(1S)−1−(tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール
−5−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物) 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.96& 4.88 (two br s, 1H), 4.31-4.18 (m, 3H),
3.42-3.36 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.43 (
s, 9H), 1.29 (m, 3H), 0.97-0.86 (m, 9H).
【0117】 実施例10:3−[(1S)−1−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ルアミノ)−3−t−ブトキシカルボニル−プロピル]−5−メチル−4,5−
ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステルの合成 −78℃、N2下、乾燥エーテル中の4−(9−フルオレニルメトキシカルボ
ニル)アミノ−(4S)−5−クロロ−5−ヒドロキシ−イミノ−ペンタン酸t
−ブチルエステル(3.44g,7.50mmol)及びメチルメタクリレート
(2.40mL,3.0eq)の溶液をEtN(i−Pr)2(1.96mL,
1.5eq)で処理した。前述したように同様に処理した後、25−30%酢酸
エチル/ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィーしてジアステレオマー混合物
として表題化合物3.46g(89%全収率)を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (2H, d, J=7.3Hz), 7.59 (2H, d, J =7.3Hz)
, 7.40 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.31 (2H, t, J =7.3 Hz), 5.34 (1H, m), 4.58-4
.38 (3H, m), 4.21 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.48 (1H, m), 2.90-2.81 (1H, m)
, 2.42-2.27 (2H, m), 2.18 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.63 (3H, s), 1.45 (9H,
s)
【0118】 (D)イソオキサゾリンの変換(脱保護、P4基の導入、エステル基の加水分解
)(実施例11及び12)
【0119】 実施例11:3−{2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニ
ルアミノ)−プロピル}−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボン酸エチルエステルの合成 0℃、N2下、乾燥CH2Cl2(10mL)中の3−{(1S)−1−(t−
ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−プロピル}−5−フェノキシ−メチ
ル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル(2
.00g、4.76mmol)の溶液をTFA(6mL)で処理し、1.5時間
攪拌した。揮発物の除去後、残渣を酢酸エチル(200mL)で溶解し、飽和N
aHCO3(100mL×2)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、
濃縮した。0℃、DMF(20mL)中、粗生成物、EDC(1.09g,1.
2eq)、2−ナフトエ酸(983mg,1.2eq)及びHOBt(771m
g,1.2eq)の溶液にトリエチルアミン(663uL,1.0eq)を加え
た。反応物を室温で一夜攪拌した。真空下で揮発物を除去した後、残渣を酢酸エ
チル(250mL)で溶解し、水(100mL)、飽和NaHCO3(100m
L×2)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。25−33
%酢酸エチル/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物2
.04g(90%)を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H,s), 7.93-7.84 (4H, m), 7.58-7.52 (2H
, m), 7.29-7.22 (2H, m), 7.00-6.81 (4H, m), 5.06-5.01 (1H, m), 4.36-4.24
(4H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.43-3.39 (1H, m), 2.28 (1H, m), 1.31-1.26
(3H, m), 1.12-1.05 (6H, m).
【0120】 イソオキサゾリン−5−カルボン酸エステルの加水分解:蒸留したTHF(4
0mL)(完全に溶解していない)中の上記化合物(2.04g)を1N−Na
OH(5.2mL,1.2eq)で処理した。4時間後(約50%完了)、追加
の1N−NaOH(1.0mL)を加えた。一夜攪拌した後、反応物を濃1N−
HClで中和した。残渣をCH2Cl2(>700mL)で溶解し、水で洗浄し、
乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮して遊離カルボン酸1.94g(10
3%)を得、これを次の工程に直接用いた。
【0121】 次の化合物を同様に製造した。 ・3−{2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−1−カルボニルアミノ)−
プロピル}−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボン酸エチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93-7.86 (2H, m),
7.66 (1H, m), 7.54-7.42 (3H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 7.00-6.90 (3H, m), 6
.49 (1H, m), 5.13-5.09 (1H, m), 4.40-4.26 (4H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.
44-3.41 (1H, m), 2.28 (1H, m), 1.32-1.01 (9H, m).
【0122】 ・3−{2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ)−
プロピル}−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸エチルエス
テル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, s), 7.94-7.83 (4H, m), 7.59-7.53 (2
H, m), 6.80-6.70 (NH, two d), 5.07-5.03 (2H, m), 4.28-4.21 (2H, m), 3.37
-3.33 (2H, m), 2.28 (1H, m), 1.34-1.25 (3H, m), 1.12-1.02 (6H, m).
【0123】 ・3−[(1S)−1−(1−ナフタレンカルボニルアミノ)−2−メチル−プロ
ピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボン酸エチルエステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H),
7.61-7.11 (m, 9H), 6.36 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 6.09 9d, J = 9.3 Hz, 0.5H
), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.49-2.98 (m, 4H), 2.15 & 1.97
(two m, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H), 1.03-0.59 (m, 6H).
【0124】 ・エチル 3−[(1S)−1−フェネチルカルボニルアミノ−2−メチル−プロ
ピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボキシレート(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.17 (m, 10H), 5.74 & 5.50 (two d, J = 9
.3 Hz, NH), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.1
1-2.82 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 2H), 1.93 &1.75 (two m, 1H), 1.29-1.25 (m,
3H), 0.79-0.41 (m, 6H).
【0125】 ・3−[(1S)−1−(1−ナフタレンスルホニルアミノ)−2−メチル−プ
ロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カ
ルボン酸エチルエステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68-8.64 (m, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.07 (m
, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.71-7.52 (m, 3H), 7.23-6.98 (m, 5H), 5.27 & 5.19 (
two m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.75 & 3.66 (two m, 1H), 3.16-2.43 (m, 4H
), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.25-1.16 (m, 3H), 0.86-0.57 (m, 6H).
【0126】 ・3−[(1S)−1−(インドール−3−イル−エチルカルボニルアミノ)−
2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサ
ゾール−5−カルボン酸エチルエステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.12 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.36-6.
94 (m, 9H), 5.71 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 5.42 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.56
-4.50 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.30-2.51 (m, 8H), 1.89-1.70 (m, 1H),
1.28-1.24 (m, 3H), 0.73-0.41 (m, 6H).
【0127】 ・3−[(1S)−1−(インドール−3−イル−メチルカルボニルアミノ)−
2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサ
ゾール−5−カルボン酸エチルエステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 & 8.52 (two br s, 1H), 7.55-7.05 (m, 10H
), 5.98-5.91 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.2
8-2.79 (m, 4H), 1.87-1.68 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 3H), 0.75-0.34 (m, 6H).
【0128】 ・3−[(1S)−1−(シンナモイルアミノ)−2−メチル−プロピル]−5−
フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸エチル
エステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.23 (m, 11H), 6.40-6.34 (m, 1H), 6.06 (
d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.81 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.2
6-4.19 (m, 2H), 3.42-2.94 (m, 4H), 2.06 & 1.88 (two m, 1H), 1.28-1.24 (m
, 3H), 0.93-0.57 (m, 6H).
【0129】 ・3−[(1S)−1−(フェニルメチルスルホニルアミノ)−2−メチル−プ
ロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カ
ルボン酸エチルエステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.16 (m, 10H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.25 (
m, 2H), 4.11-3.84 (m, 3H), 3.71-2.82 (m, 4H), 1.80 & 1.70 (two m, 1H), 1
.28 (m, 3H), 0.85-0.58 (m, 6H).
【0130】 ・メチル 3−[2−メチル−(1S)−1−(4−tert−ブチルオキシカ
ルボニルブタノイルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.05-5.99 (two d, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.77 (s,
3H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 2.07 (m, 1H),
1.92 (m, 2H), ~1.6 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (m, 3H), 0.99-0.86 (m, 6H
).
【0131】 ・エチル 3−[2−メチル−(1S)−1−(3−tert−ブチルオキシカ
ルボニルプロパノイルアミノ)−プロピル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−
イソオキサゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.20-6.15 (two d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.21 (m,
2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.46 (m, 2H),
2.07 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (m, 3H), 0.96-0.88 (m, 9H
).
【0132】 ・エチル 3−[2−メチル−(1S)−1−(3−tert−ブチルオキシカ
ルボニルプロパノイルアミノ)−プロピル]−5−n−ペンチル−4,5−ジヒ
ドロ−イソオキサゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.18-6.13 (two d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.23 (m,
2H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.46 (m, 2H),
2.08 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (m, 9H), 0.96-0.85 (m, 9H
).
【0133】 ・メチル 3−[2−メチル−(1S)−1−(3−tert−ブチルオキシカ
ルボニルプロパノイルアミノ)−プロピル]−5−メトキシメチル−4,5−ジ
ヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボキシレート(ジアステレオマー混合物) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.17 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.7
2-3,65 (m, 2H), 3.39 (two s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H),
2.57 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.97-0.88 (m, 6H
).
【0134】 ・3−[2−メチル−(1S)−1−アミノ−プロピル]−5−(2−ナフチル)
−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル(約1
.3:1 ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, s), 7.86-7.82 (3H, m), 7.53-7.49 (3
H, m), 4.25-4.02 (3H, m), 3.55-3.48 (1H, two d, J = 7.3, 6.8Hz), 3.35 (0
.45H, d, J=17.1 Hz), 3.19 (0.55H, d, J = 17.1Hz), 1.78 (1H, m), 1.22 (3H
, t, J = 7.3 Hz), 0.96-0.82 (6H, m)
【0135】 実施例12:3−{(1S)−1−(2−ナフトイルアミノ)−3−t−ブト
キシカルボニルプロピル}−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール
−5−カルボン酸メチルエステルの合成
【0136】 室温でDMF(8.0mL)中の3−[(1S)−1−(9−フルオレニルメ
チルオキシカルボニルアミノ)−3−t−ブトキシカルボニル−プロピル]−5
−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸メチルエステ
ル(440mg,0.842mmol)の溶液をピペリジン(2.5mL)で5
分間処理した。濃縮後、残渣をDMF(10mL)中に溶解し、2−ナフトエ酸
(174mg,1.2eq)、EDC(210mg,1.3eq)、HOBt(
148mg,1.3eq)及びトリエチルアミン(0.35mL,3.0eq)
で処理した後、一夜攪拌した(0℃〜室温)。通常の後処理の後、クロマトグラ
フィーにより表題化合物133mg及び260mg(約50% 純度)の混合物
を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (1H, s), 7.92-7.83 (4H, m), 7.58-7.48 (2
H, m), 7.34 (1H, d, J=7.8Hz), 5.04 (1H, m), 3.78 及び 3.74 (3H, two s),
3.62-3.53 (1H, two d, J=17.1, 17.6Hz), 3.00-2.96 (1H, two d, J =17.1, 17
.6 Hz), 2.56-2.08 (4H, m), 1.63 及び 1,59 (3H, two s), 1.41 及び 1.40 (9
H, two s)
【0137】 (E)アスパラギン酸誘導体の合成(実施例13〜18) 実施例13:N−フェニルメチルオキシカルボニル−β−t−ブチルアスパラ
ギン酸(N−メトキシ)メチルアミドの合成 0℃、DMF(20mL)中のN−ベンジルオキシカルボニル−β−t−ブチ
ルアスパラギン酸(2.0g,6.2mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシ
ルアミンヒドロクロライド(724mg,1.2eq)及びHOBt(1.00
g,1.2eq)の溶液をEDC(1.42g,1.2eq)及びトリエチルア
ミン(1.29mL,1.5eq)で処理した。一夜攪拌(0℃〜室温)した後
、反応物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,100
mL×2)で抽出し、水(100mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、
濾過し、濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン(3:7)でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより表題化合物2.039g(90%)を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (5H, m), 5.70 (1H, br), 5.16-5.08 (
3H, m), 3.80 (3H, s), 3.23 (3H, s), 2.74-2.71(1H, m), 2.59 -2.57 (1H, m)
, 1.43 (9H, s).
【0138】 実施例14:β−t−ブチルアスパラギン酸N,O−ジメチルヒドロキシルア
ミンアミドの合成 N−フェニルメチルオキシカルボニル−β−t−ブチルアスパラギン酸(N−
メトキシ)メチルアミドの通常の水素化(H2バルーン,10%Pd/C,Et
OH)によって表題化合物(100%)を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.13 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.22 (3H, s), 2.7
1-2.67 (1H, m), 2.42-2.38 (1H, m), 1.46 (9H, s)
【0139】 実施例15:N−フェニルメチルオキシカルボニル−β−t−ブチルアスパラ
ギン酸メチルエステルの合成 N−ベンジルメチルオキシカルボニル−β−t−ブチルアスパラギン酸をジア
ゾメタン/エーテルで処理して所望のメチルエステル(100%)を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.27 (5H, m), 5.75 (1H, d), 5.13 (2H, s)
, 4.60 (1H, m), 3.75 (3H, m), 2.90 (1H, m), 2.76 (1H, m), 1.42 (9H, s).
【0140】 実施例16:β−t−ブチルアスパラギン酸メチルエステルヒドロクロライド
の合成 N−フェニルメチルオキシカルボニル−β−t−ブチルアスパラギン酸メチル
エステルの通常の水素化(H2バルーン,10%Pd/C,EtOH−HCl)
によってヒドロクロライド塩として所望の生成物を得た。
【0141】 実施例17:(3S)−3−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−4−ヒ
ドロキシ−5−フェノキシ−ペンタン酸 t−ブチルエステルの合成 −15℃、N2下、乾燥THF(60mL)中のN−フェニルメチルオキシカ
ルボニル−β−t−ブチル−アスパラギン酸(5.03g,15.6mmol)
、NMM(1.90mL,17.1mmol)の溶液をイソブチルクロロホルメ
ート(2.12mL,16.3mmol)で処理し、得られた懸濁液を20分間
攪拌した。0℃で混合物に乾燥ジアゾメタン/エーテル(2.0eqの1−メチ
ル−3−ニトロ−1−ニトロソ−グアニジン,60mLから合成した)を加えて
30分間攪拌した。ジアゾケトン合成が完了したとき(TLC分析)、そこに3
0%HBr/AcOH(6.42mL,2.0eq)を0℃で導入した(30−
60分間攪拌した)。反応物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3(×2)
、ブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮してブロモメチ
ルケトン誘導体(6.4g)を得た。
【0142】 室温、DMF(18mL)中のブロモメチルケトン(4.36g)及びフェノ
ール(1.13g,1.1eq)を新たに乾燥したKF(1.58g,2.5e
q)で処理して2時間攪拌した。通常の抽出後処理によって粗フェノキシケトン
を得た。−78℃でメタノール(20mL)中の粗フェノキシケトンを、MeO
H(40mL)中のNaBH4(412mg)で処理した(78℃〜室温で2時
間)。反応物を酢酸でクエンチした。通常の抽出後処理の後、フラッシュクロマ
トグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン=1:5)によってジアステレオマー混合
物として表題化合物2.58g(57%)を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (7H, m), 6.98-6.87 (3H, m), 5.71-5.
53 (NH, two d), 5.10 (2H, s), 4.24-3.92 (4H, m), 2.70-2.63 (2H, m), 1.44
and 1.43 (9H, two s).
【0143】 次の化合物を同様に製造した。 ・(3S)−3−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−5
−(1−ナフチル)オキシ−ペンタン酸 t−ブチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.50-7.33 (9H, m)
, 6.80 (1H, m), 5.73 及び 5.55 (1H, two d, J = 8.3 Hz), 5.10 (2H, s), 4.
30-4.15 (4H, m), 2.76-2.69 (2H, m), 1.44 (9H, s).
【0144】 実施例18:(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フェノキシ−ペン
タン酸 t−ブチルエステルの合成
【0145】 (3S)−3−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−5
−フェノキシ−ペンタン酸 t−ブチルエステルの通常の水素化(H2バルーン
,Pd/C,EtOH)によって所望の生成物(100%)を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.26 (2H, m), 6.97-6.90 (3H, m), 4.08-3.
82 (3H, m), 3.43 (1H, m), 2.63-2.37 (2H+NH2+OH, m), 1.46 及び 1.45 (9H,
two s).
【0146】 以下の化合物を同様に製造した。
【0147】 ・(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−(1−ナフチル)オキシ−ペン
タン酸 t−ブチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.50-7.34 (4H, m)
, 6.84 (1H, m), 4.26-4.20 (2H, m), 4.03-3.94 (1H, m), 3.51 (1H, m), 2.70
-2.40 (2H, m), 1.47 及び 1.46 (9H, two s).
【0148】 (F)イソオキサゾリン誘導体及びアスパラギン酸誘導体のカップリング及び
その更なる変換(実施例19〜24)
【0149】 実施例19:(2S)−2−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカ
ルボニルアミノ−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジ
ヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−コハク酸 4−t−ブ
チルエステル 1−(N−メチル−N−メトキシ)アミドの合成
【0150】 THF(6.6mL)中の3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボ
ニルアミノ−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒド
ロ−イソオキサゾール−5−カルボン酸エチルエステル(502mg,1.10
mmol)の溶液を1N−NaOH(1.33mL)で処理した。室温で2.5
時間攪拌した後、反応溶液を1N−HCl(1.33mL)でクエンチした後、
真空下で濃縮した。残渣を飽和NaCl(50mL+2−3mLの1N−HCl
)と共に酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、乾燥(無水Na2SO4)し、
濾過し、濃縮して3−[(1S)−1−フェニルメチル−オキシカルボニルアミ
ノ−2−メチルプロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボン酸476mg(101%)を得た。 0℃、DMF(5mL)中の粗酸(320mg,0.75mmol)及びβ−
t−ブチルアスパラギン酸N−メチル−(N−メトキシ−アミド(209mg,
1.2eq)をHOBt(122mg,1.2eq)、EDC(172mg,1
.2eq)及びトリエチルアミン(0.31mL,3.0eq)で処理した後、
3時間攪拌した(0℃〜室温)。濃縮し、通常の後処理の後、フラッシュクロマ
トグラフィーによって低極性の異性体(160mg)及び高極性の異性体(21
3mg,33%)を得た。 高極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, d), 7.35-7.24 (7H
, m), 6.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.55 (1H, d),
5.18-5.08 (3H, m), 4.44 (1H, m), 4.32-4.25 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.32-3
.25 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.77-2.71(1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.12 (1H
, m), 1.44 (9H, s), 1.03-0.91 (6H, m). 低極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7
.36-7.23 (7H, m), 6.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.
19-5.11 (4H, m), 4.46 (1H, m), 4.33-4.22 (2H, ABq, J =10.3 Hz), 3.75 (3H
, s), 3.33 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.73 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.07 (1H,
m), 1.43 (9H, s), 1.03-0.92 (6H, m).
【0151】 実施例20:(3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカ
ルボニルアミノ−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジ
ヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−4−ケト−ペンタン酸
t−ブチルエステルの合成 0℃〜室温でTHF(5mL)+LiCl飽和THF(2mL)中の(2S)
−2−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−2−メ
チル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−5−カルボニル−アミノ}−コハク酸 4−t−ブチルエステル 1−(N
−メチル−N−メトキシ)アミド(110mg,0.17mmol)の低極性の
異性体の溶液に過剰量のMeMgBr(エーテル中3.0M,>3.0eq)で
処理して表題化合物を得た(44mg,43%)。 低極性の異性体から:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, d, J = 9.3 Hz
), 7.36-7.24 (7H, m), 6.96 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.3 Hz)
, 5.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.12-5.09 (2H, m), 4.66 (1H, m), 4.43 (1H, d
, J= 9.8 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.8 Hz0, 3.37-3.19 (2H, ABq, J = 18.0 Hz)
, 2.88 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.03 (1H, m), 1.42 (9H, s),
0.99-0.89 (6H, m).
【0152】 (2S)−2−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシ−カルボニルアミ
ノ−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−コハク酸 4−t−ブチルエステル
1−(N−メチル−N−メトキシ)アミド(135mg)の高極性の異性体を
同様に処理して対応のメチルケトン52mg(41%)を得た。
【0153】 実施例21:(2S)−2−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレ
ン−2−カルボニル−アミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジ
ヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−コハク酸 4−t−ブ
チルエステル 1−メチルエステルの合成
【0154】 DMF(19mL)中、3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−2
−カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニル−メチル−4,5−ジヒドロ
−イソオキサゾール−5−カルボン酸(2.14g,5.07mmol)、アス
パラギン酸 β−t−ブチルエステルメチルエステルヒドロクロライド(1.4
6g,1.2eq)、EDC(1.17g,1.2eq)及びHOBt(822
mg,1.2eq)の溶液をトリエチルアミン(2.12mL,3.0eq)で
処理し、一夜攪拌した。通常の後処理の後、フラッシュクロマトグラフィー(4
0−50%、酢酸エチル−ヘキサン)によって白色の泡状の表題化合物(2.9
4g,94%)を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 及び 8.25 (1H, two s), 7.96-7.79 (4H, m)
, 7.65-7.54 (3H, m), 7.31-7.18 (5H, m), 6.76 (0.5H, d, J = 9.3 Hz), 6.43
(0.5H, d, J = 8.8 Hz), 4.96-4.70 (2H, m), 3.71 and 3.60 (3H, two s), 3.
45-3.14 (4H, m), 3.08-2.34 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.47 及び1.44 (9H, two
s), 1.04-0.88 (6H, m).
【0155】 上記化合物を上述の方法によって加水分解(THF中、1N−NaOH)して
対応のカルボン酸(100%)を得た。
【0156】 次のエステル及び遊離カルボン酸を同様に製造した。 ・(2S)−2−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−2−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェノキシ−メチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−コハク酸 4−t−ブチルエステ
ル 1−メチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 and 8.30 (1H, two s), 7.95-7.74 (5H, m),
7.59-7.53 (2H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 6.99-6.89 (3.5H, m), 6.71 (0.5H,
d, J = 8.8 Hz), 5.08-5.01 (1H, m), 4.83-4.79 (1H, m), 4.39-4.29 (2H, m),
3.76 及び 3.64 (3H, two s), 3.44 (2H, s), 2.97-2.93 (1H, m), 2.74-2.69
(1H, m), 2.34-2.23 (1H, m), 1.45 及び 1.42 (9H, two s), 1.15-1.01 (6H, m
).
【0157】 上記化合物の加水分解により遊離カルボン酸を得た。 ・(2S)−2−{3−[(1S)−1−(フェニルメチルオキシカルボニル)
−アミノ−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニル−アミノ}−コハク酸 4−t−ブチルエステル 1−メチルエス
テル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.49 (1H, m), 7.38-7.32 (5H, m), 5.25-4.
95 (4H, m), 4.86 (1H, m), 4.48 (1H, m), 3.76 及び 3.67 (3H, two s), 3.29
(2H, m), 2.92 (1H, m), 2.71-2.62 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1
.01-0.85 (6H, m)
【0158】 ・(2S)−2−{3−[(1S)−1−フェネチルカルボニルアミノ−2−メ
チル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール
−5−カルボニルアミノ}−コハク酸 4−t−ブチルエステル−1−メチルエ
ステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.47 (d, J = 9.3
Hz, 0.5 H), 7.28-7.18 (m, 10H), 5.83 & 5.44 (two d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.7
0-4.52 (m, 2H), 3.68 & 3.65 (two s, 3H), 3.33-2.28 (m, 10H), 1.89 (m, 1H
), 1.43 & 1.42 (two s, 9H), 0.79-0.63 (m, 6H).
【0159】 ・(2S)−2−{3−[(1S)−1−(1−ナフタレンカルボニルアミノ)
−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−コハク酸 4−t−ブチルエステル−1−
メチルエステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.61-7.15 (m
, 10H), 6.45 & 6.05 (two d, NH), 4.99-4.85 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.69 &
3.52 (two s, 3H), 3.50-2.32 (m, 6H), 2.12 (m, 1H), 1.40 & 1.39 (two s,
9H), 1.05-0.80 (m, 6H).
【0160】 ・(2S)−2−{3−[(1S)−1−(1−ナフタレンスルホニルアミノ−
2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサ
ゾール−5−カルボニルアミノ}−コハク酸 4−t−ブチルエステル−1−メ
チルエステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69-8.62 (m, 1H), 8.33-7.94 (m, 3H), 7.70-7.
47 (m, 3H), 7.20-7.05 (m, 5H), 5.32 & 5.15 (two m, 1H), 4.68 & 4.54 (two
m, 1H), 3.85 & 3.59 (two m, 1H), 3.82 & 3.62 (two s, 3H), 3.23-1.75 (m,
7H), 1.40 & 1.34 (two s, 9H), 0.85-0.48 (m, 6H).
【0161】 ・(2S)−2−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−コハク酸 4−t−ブチルエステル−1
−メチルエステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.49 (two d, 1H), 7.35-7.25 (m, 10H), 5.
09-5.07 (m, 2.5 H), 4.88 (d, 0.5 H), 4.69 (m, 1H), 4.34 & 4.23 (two m, 1
H), 3.68 &3.63 (two s, 3H), 3.36-2.23 (m, 6H), 1.89 & 1.70 (two m, 1H),
1.42 & 1.40 (two s, 9H), 0.88-0.73 (m, 6H).
【0162】 ・(2S)−2−{3−[(1S)−1−(インドール−3−イル−エチルカル
ボニルアミノ)−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒ
ドロ−イソオキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−コハク酸 4−t−ブチ
ルエステル 1−メチルエステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 & 8.38 (two br s, 1H), 7.62-6.97 (m, 1H)
, 5.83 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 9.3 Hz, 0.5H), 4.73-4.69 (m,
1H), 4.61 & 4.48 (two m, 1H), 3.71 & 3.59 (two s, 3H), 3.28-2.26 (m, 10H
), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.43 &1.42 (two s, 9H), 0.78-0.50 (m, 6H).
【0163】 ・(2S)−2−{3−[(1S)−1−(インドール−3−イル−メチルカル
ボニルアミノ)−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒ
ドロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−コハク酸 4−t−ブチル
エステル−1−メチルエステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 & 8.26 (two br s, 1H), 7.54-7.12 (m, 11H
), 5.95 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.76 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H), 4.68-4.51 (m,
2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.66 & 3.62 (two s, 3H), 3.28-2.21 (m, 6H), 1.8
0 (m, 1H), 1.41 & 1.37 (two s, 9H), 0.75-0.46 (m, 6H).
【0164】 ・(2S)−2−{3−[(1S)−1−(シンナモイルアミノ)−2−メチル
−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニルアミノ}−コハク酸 4−t−ブチルエステル−1−メチルエステ
ル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.25 (m, 12H), 6.43-6.32 (two d, J = 15
.6 Hz, 1H), 6.09 & 5.68 (two d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 3.69
& 3.68 (two s, 3H), 3.35-2.31 (m, 6H), 2.03 (m, 1H), 1.43 & 1.40 (two s
, 9H), 0.92-0.76 (m, 6H).
【0165】 ・(2S)−2−{3−[(1S)−1−(フェニルメチルスルホニルアミノ)
−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−コハク酸 4−t−ブチルエステル−1−
メチルエステル(ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 & 7.60 (two d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.
17 (m, 10H), 3.71 & 3.55 (two s, 3H), 3.37-2.23 (m, 6H), 1.70 (m, 1H), 1
.42 & 1.47 (two s, 9H), 0.91-0.65 (m, 6H).
【0166】 実施例22:(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレ
ン−2−カルボニル−アミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジ
ヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−4−ケト−5−(2,6
−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタン酸−t−ブチルエステルの合成
【0167】 0℃、N2下、乾燥THF(xmL)中の(2S)−2−{3−[(1S)−
1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ)−2−メチル−プロピル]−4,5
−ジヒドロ−5−フェニルメチル−イソオキサゾール−5−カルボニル−アミノ
}−コハク酸 4−t−ブチルエステル(2.86g、4.75mmol)及び
NMM(0.57mL、1.1eq)の溶液をイソブチルクロロホルメ−ト(0
.65mL、1.05eq)で処理して20分間攪拌した。0℃で溶液にジアゾ
メタンを加え、30分間攪拌した。(TLC分析)。反応(1時間)を完了する
のに追加のジアゾメタンが必要だった。ジアゾケトン形成の完了後、30% H
Br/AcOH(4.0mL、4.0eq)を0℃で加えて反応物を1時間攪拌
した。反応物を酢酸エチル(×2)で抽出し、有機層を水、飽和NaHCO3
びブラインで洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、濃縮して黄色固体3
.36gを得た。固体の半分(約2.375mmol)を、室温、N2下、DM
F(10mL)中、無水KF(345mg,2.5eq)及び2,6−ジクロロ
安息香酸(545mg,1.2eq)と反応させた。通常の後処理の後、フラッ
シュクロマトグラフィーによってジアステレオマー混合物として表題化合物(1
.53g)を得た。分取HPLC(38% EtOAc/ヘキサン)によって低
極性のジアステレオマー(585mg)及び高極性のジアステレオマー(358
mg)を得た。 低極性のジアステレオマー:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, s), 7
.84-7.80 (4H, m), 7.55-7.46 93H, m), 7.29-7.24 98H, m), 6.87 (1H, d, J =
8.8 Hz), 5.05-4.93 (3H, m), 4.73 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.
34 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.19 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.11 (1H, d, J = 17.
6 Hz), 2.74-2.70 (1H, m), 2.29-2.24 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.02 (3H, d,
J = 6.4 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz). 高極性のジアステレオマー:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, s), 7.9
7-7.75 (5H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.37-7.22 (8H, m), 6.56 (1H, d, J = 8
.3 Hz), 4.94 (1H, m), 4.78 (1H, m), 4.51-4.42 (2H, m), 3.51-3.43 (2H, m)
, 3.24-3.15 (2H, m), 2.99-2.95 (1H, m), 2.56-2.52 (1H, m), 2.18 (1H, m),
1.45 (9H, s), 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【0168】 以下の化合物を同様に製造した。 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−2−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸−t−ブチルエステル 低極性のジアステレオマー:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 7.85-
7.81 (5H, m), 7.54-7.46 (2H, m), 7.31-7.23 (5H, m), 6.98-6.87 (4H, m), 5
.13-5.03 (3H, m), 4.90 (1H, m), 4.39-4.27 (2H, ABq, J = 9.3 Hz), 3.51 (1
H, d, J = 17.6 Hz), 3.41 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.94-2.78 (2H, m), 2.38 (
1H, m), 1.41 99H, s), 1.12-1.08 (6H, two d, J = 6.4 Hz). 高極性のジアステレオマー:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, s), 8.11
(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93-7.83 (4H, m), 7.59-7.53 (2H, m), 7.33-7.22 (5H
, m), 6.97-6.91 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.37 (1H, d, J = 17.1
Hz), 5.16 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.01-4.95 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 9.8
Hz), 4.25 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.32 (1H, d, J
= 7.6 Hz), 3.04-3.00 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.73-7.68 (1H, dd, 17.
1, 5.4 Hz), 2.24 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.10-1.03 (6H, two d, J = 6.4 Hz
).
【0169】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルオキシ
カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニル−アミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−
ペンタン酸−t−ブチルエステル(ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.60 (1H, m), 7.37-7.30 (8H, m), 5.40 (0
.5H, d), 5.23-4.85 (6.5H, m), 4.40 (1H, m), 3.30 (2H, m), 2.92-2.65 (2H,
m), 2.10-1.98 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.00-0.87 (6H, m).
【0170】 以下の化合物を同様に製造した。 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−
イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロ
ベンゾイルオキシ)−ペンタン酸−t−ブチルエステル 高極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.
31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1
H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 9d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.
63 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 4H), 6.96-6.81 (m, 6H), 4.99-4.81 (m, 4H), 4.4
0 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 17.9 Hz,
1H), 3.24 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.76 (
dd, J = 17.0, 5.5 Hz, 1H), 2.30(m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.10 (m, 6H) 低極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.
32-8.26 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7
.66 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.02-6.87 (m, 6H), 5.01-4.77 (m, 4H), 4.38-4.
30 (m, 2H), 3.50-3.38 (ABq, J = 17.9 Hz, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.84-2.
80 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (m, 6H)
【0171】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−
イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロ
ベンゾイルオキシ)−ペンタン酸。 高極性の異性体から:1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H
), 8.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18-8.07 (m, 3H)
, 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.28-7.14 (m, 4H), 6.96-6.75 (m, 6H), 5.00
-4.75 (m, 4H), 4.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.4
7-3.35 (ABq, J = 17.9 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 2.56 (m, 1H),
2.33 (m, 1H), 0.98 (m, 6H). 低極性の異性体から:1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H
), 8.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22-8.07 (m, 3H)
, 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 6.91-6.78 (m, 6H), 4.98-4.90
(ABq, J = 17.9 Hz, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.20 (
d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.47-3.35 (ABq, J = 18.3 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 17.
0, 6.4 Hz, 2.61 (dd, J =17.0, 6.4, 1H), 2.31 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 H
z, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0172】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイ
ルオキシ)−ペンタン酸 t−ブチルエステル 高極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.3 Hz), 7.94 (d
, J = 8.3 Hz), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.61-
7.44 (m, 4H), 7.35-7.18 (m, 8H), 6.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H),
4.76 (m, 1H), 4.49-4.41 (ABq, J = 17.5 Hz, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.22
-3.12 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 17.0, 5.1
Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d,
J = 6.9 Hz, 3H). 低極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.
83 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.38-7.22 (m, 9H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 1
H), 5.00-4.87 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 3.60 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.36 (d,
J = 14.2 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 17.9 Hz, 1H),
2.69 (dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.06
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0173】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(シンナモイルアミノ)
−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−
ペンタン酸 t−ブチルエステル(高極性の異性体)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.5
0 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 12H), 6.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 9
.2 Hz, 1H), 4.76 (m. 2H), 4.49-4.41 (ABq, J = 17.4 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m
, 2H), 3.17 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J
= 17.4, 4.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 17.4, 5.0 Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.4
1 (s, 9H), 0.90 (m, 6H). 低極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H),
7.41 (d, 1H), 7.28 (m, 12H), 6.64-6.41 (m, 2H), 5.09-4.99 (ABq, J = 17.4
Hz, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.50 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.34 (d
, J = 14.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 17.9 Hz, 1H)
, 2.74 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.97-0.88
(m, 6H).
【0174】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルスルホ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイ
ルオキシ)−ペンタン酸 t−ブチルエステル 高極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7
.38-7.23 (m, 13H), 4.80-4.63 (m, 2H), 4.56-4.46 (ABq, J = 17.1 Hz, 2H),
4.21-4.10 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.19 (d, J = 14.2 Hz
, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.83
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 低極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H),
7.36-7.26 (m, 13H), 5.05-4.95 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.96
(m, 1H), 3.41-2.99 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.
39 (s, 9H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【0175】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペ
ンタン酸 t−ブチルエステル 高極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 8.7 hz, 1H),
8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.33-7.
27 (m, 3H), 5.20-5.05 (m, 3H), 4.92-4.89 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 2H), 2.9
5 (dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 17.0, 5.1 Hz, 1H), 2.28 (m,
1H), 1.45 (s, 9H), 1.07 (m, 6H). 低極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8
.28-8.24 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.
75-7.59 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 3H), 5.12-4.89 (m, 5H), 3.46-3.41 (m, 2H)
, 2.92 (dd, J = 17.0, 5.1 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 17.0, 5.5 Hz, 1H), 2.30
(m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.10 (m, 6H)
【0176】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸 t−ブチルエステル 高極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.3
2 9d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H
), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80-7.63 (m, 3H), 7.36-7.18 (m, 8H), 4.82
(m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.47-4.37 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 17
.9 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.14 (
d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 17.4, 4.1 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 17.0
, 5.0 Hz, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (m, 6H). 低極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.
28-8.23 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.7
3 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.31-7.17 (m, 8H), 5.06-4.98 (ABq, J = 17.
0 Hz, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.54 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.29 (
d, J = 14.2 H, 1H), 3.16 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 17.9 Hz, 1H)
, 2.70 (dd, J = 17.0, 4.1 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 17.0, 5.1
Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.98 (m, 6H).
【0177】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタ
ン酸 t−ブチルエステル 高極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.3
2 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H
), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.6
4 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 4H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96
(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.81-4.72 (m, 2H), 4.47-
4.28 (ABq, J = 17.9 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 14.
2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.94 (d
d, J = 17.4, 4.1 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 17.4, 5.5 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H),
1.43 (s, 9H), 0.95 (m, 6H). 低極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.2
4 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H
), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.29-7.16
(m, 5H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.81-4.66 (
m, 4H), 3.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.15 (d, J
= 13.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 17.0, 4.1 Hz,
1H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.93 (m, 6H).
【0178】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(2−ナフタレンカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸 t−ブチルエステル ジアステレオマー混合物:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (m, 1H), 7.96-7.
50 (m, 7H), 6.85-6.73 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 3.40 (m,
2H), 2.94-2.60 (m, 2H), 2.32-2.14 (m, 1H), 2.22 & 2.10 (two s, 3H), 1.4
3 & 1.42 (two s, 9H), 1.10-0.95 (m, 6H).
【0179】 実施例23:(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレ
ン−2−カルボニル−アミノ)−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−
ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−4−ケト−5−フェ
ノキシ−ペンタン酸 t−ブチルエステルの合成 DMF(5mL)中の3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−2−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボン酸(1.00g、2.24mmol)および(3
S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−フェノキシ−ペンタン酸 t−ブチル
エステル(630mg、1.0eq)、EDC(558mg,1.3eq)、H
OBt(394mg,1.3eq)及びトリエチルアミン(0.94mL,3.
0eq)を通常のEDCカップリングによって表題化合物を製造した。通常の後
処理の後、フラッシュクロマトグラフィーによってカップリング生成物1.44
gを得た。室温、N2下、乾燥CH2Cl2(25mL)中にカップリング生成物
及びDess−Martin試薬(2.15g,2.5mol eq)を1時間攪拌し、次
いで、イソプロピルアルコ−ル(3mL)でクエンチした。通常の抽出後処理の
後、フラッシュクロマトグラフィー(36% 酢酸エチル−ヘキサン)によって
ジアステレオマ−混合物として表題化合物1.27gを得た。分取HPLC(3
6% 酢酸エチル−ヘキサン,10mL/分 278nm UV検出)により低
極性(352mg)及び高極性(536mg)ジアステレオマーを得た。 低極性のジアステレオマー:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 7.93-
7.81 (5H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.28-7.21 94H, m), 6.99-6.76 (7H, m), 5
.00-4.98 (2H, m), 4.79-4.66 (2H, ABq, J = 16.6 Hz), 4.35-4.29 (2H, ABq,
J = 10.3 Hz), 3.40 (2H, s), 3.02-2.98 (1H, dd, J = 16.6, 4.9 Hz), 2.84-2
.79 (1H, dd, J = 16.6, 4.7 Hz), 2.30 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.12-1.07 (6
H, two d, J = 6.8 Hz). 高極性のジアステレオマー:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 7.99-
7.82 (5H, m), 7.59-7.53 (2H, m), 7.26-7.18 (4H, m), 6.97-6.83 (6H, m ),
6.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.01-4.95 (3H, m), 4.83 (1H, d, J = 17.1 Hz),
4.42 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.49-3.32 (2H, ABq,
J = 18.1 Hz), 3.06-3.02 (1H, dd, J = 17.1, 4.4 Hz), 2.76-2.72 (1H, dd, J
= 17.1, 5.4 Hz), 2.24 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.10-1.02 (6H, two d, J =
6.8 Hz).
【0180】 以下の化合物を同様に製造した。 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−2−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−4−ケト−5−(2−ナフチルオキ
シ)−ペンタン酸−t−ブチルエステル 低極性のジアステレオマー:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27(1H, s), 7.89 (
8H, m), 7.56-7.26 (6H, m), 7.23-6.87 (5H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.3 Hz),
5.04-4.95 (2H, m), 4.92-4.80 (2H, ABq, J = 16.6 Hz), 4.37-4.30 (2H, ABq,
J = 23.4, 10.3 Hz), 3.43-3.38 (2H, ABq, J = 22.5, 17.8 Hz), 3.05-3.00 (
1H, dd, J = 16.6, 4.9 Hz), 2.86-2.82 (1H, dd, J = 16.6, 4.9 Hz), 2.25 (1
H, m), 1.42 (9H, s), 1.09-1.05 (6H, two d, J = 6.8, 6.7 Hz). 高極性のジアステレオマー:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, s), 8.02-
7.55 (10H, m), 7.41-7.05 (6H, m), 6.89-6.66 (4H, m), 5.10-4.94 (4H, m),
4.41 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.23 91H, d, J = 10.3 Hz), 3.50-3.34 (2H, ABq,
J = 17.6 Hz), 3.09-3.05 (1H, dd, J = 17.1, 4.4 Hz), 2.79-2.74 (1H, dd,
J = 17.1, 5.4 Hz), 2.25 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.10-1.02 (6H, two d, J =
6.8 Hz).
【0181】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸 t−ブチルエス
テル 高極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.3
2-8.25 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79
-7.62 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 5.04-4.72 (m, 5
H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17
.0, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (m, 6H). 低極性の異性体:1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.
27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1
H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78-7.59 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.92 (m,
1H), 6.82 (m, 2H), 5.04-4.88 (m, 3H), 4.82-4.69 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H),
3.45-3.33 (m,2H), 2.99 (dd, J = 16.5, 4.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.5, 5
.1 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (m, 6H)
【0182】 ・t−ブチル (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(3−t−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ)−プロピル]−5−n−ペンチル
−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5
−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタノエート;低極性異性体(化
合物89LP前駆体)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.42
(m, 1H), 5.20-5.05 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.90 (m, 1H) 4.67 (m, 1H), 3.
38 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.40
(m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s
, 9H), 1.26 (m, 6H), 0.94 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【0183】 ・t−ブチル (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(3−t−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ)−プロピル]−5−n−ペンチル
−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5
−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタノエート;高極性異性体(化
合物90MP前駆体)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.17
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.17-5.07 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.87 (m, 1H) 4.65
(m, 1H), 3.30 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.
56 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.41
(s, 9H), 1.26 (m, 6H), 0.94-0.86 (m, 9H).
【0184】 ・t−ブチル (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(3−t−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチ
ル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−
5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタノエート;低極性異性体(
化合物85LP前駆体)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 8H), 6
.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10-4.98 (ABq, J = 17.4 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H)
4.61 (m, 1H), 3.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.14
(d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.53 (m,
2H), 2.40 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 9
H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0185】 ・t−ブチル (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(3−t−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ)−プロピル]−5−エチル−4,
5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(
2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタノエート;低極性異性体(化合物
91LP前駆体)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.42 (
d, J = 9.2, 1H), 5.21-5.05 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.91 (m, 1H) 4.67 (m,
1H), 3.37 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.53 (m, 2H
), 2.40 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.43 (s, 9H),
1.41 (s, 9H), 0.94 (m, 9H).
【0186】 ・t−ブチル (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(3−t−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,
5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(
2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタノエート;低極性異性体(化合物
73LP前駆体)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.44 (
d, J = 9.2, 1H), 5.20-5.04 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.88 (m, 1H) 4.67 (m,
1H), 3.46 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.94-2.76 (m, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.40 (
m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (m,
6H).
【0187】 ・t−ブチル (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(3−t−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,
5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(
2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタノエート;高極性異性体(化合物
74MP前駆体)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.18 (
d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.18-5.05 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.87 (m, 1H) 4.65
(m, 1H), 3.38 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.5
7 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.46
(s, 9H), 0.95-0.86 (m, 6H).
【0188】 ・t−ブチル (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(3−t−
ブチルオキシカルボニルプロパノイルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチ
ル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−
5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタノエート;高極性異性体(
化合物86MP前駆体)1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 8H), 6.07 (
d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45-4.36 (ABq, J = 17.0
Hz, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.17 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 17.
9 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.60-2.38 (m, 5H), 1.98 (m, 1H), 1.44 (s, 9H),
1.41 (s, 9H), 0.88-0.82 (m, 6H).
【0189】 実施例24:(3S)−3−{3−[(1S)−1−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ
−イソオキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−4−ケト−ペンタン酸の合成 0℃、CH2Cl2(2mL)中の(3S)−3−{3−[(1S)−1−フェ
ニルメチルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシ
メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−4
−ケト−ペンタン酸 t−ブチルエステル(低極性ジアステレオマー)(44m
g)の溶液をTFA(1mL)で処理した。反応混合物を室温までゆっくり加温
しながら2時間攪拌した。濃縮して表題化合物(化合物10,定量)を得た。1 H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.35-6.90 (10H, m), 5.11 (2H, s), 4.53 (1H, m
), 4.47 (1H, m), 4.23 (2H, dd), 2.86 (1H, dd), 2.54 (1H, dd), 2.24 (3H,
s), 2.00 (1H, m), 1.00 and 0.97 (6H, two d); MS [M+Na]+ 562
【0190】 以下の化合物を低極性の異性体から同様に製造した。 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−4−ケト−ペンタン酸(化合物11
1 H NMR (500 MHz, ) δ 8.76 (1H,d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz),
7.36-6.87 (10H, m), 5.06 (2H, m), 4.50 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.16 (2H,
m), 3.21 (2H, app s), 2.79 (1H, m), 2.06 (3H, s), 1.89 (1H, m), 0.91 (3
H, d, J = 6.3 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.3 Hz).
【0191】 以下の最終化合物を対応のt−ブチルエステルの類似TFA脱保護によって得
た。 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸(化合物3、ジアステレオマー混合物) 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8. 49 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.35 (5H, m),
5.03 (3H, m), 4.40 (1H, m), 4.15 (1H, m), 3.24 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.
04 及び 1.95 (3H, wo s), 1.88 (1H, m), 0.90-0.81 (6H, m): MS [M+Na]+ 456
【0192】 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
タン酸(化合物14、ジアステレオマー混合物)1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (1H, br s), 7.75 (1H, m), 7.61-7.30 (8
H, m), 5.30-5.00 (5H, m), 4.70 (1H, m), 4.16 (1H, m), 2.66 (2H, m), 1.90
(1H, m), 0.95-0.79 (6H, m): MS [M+Na]+ 644
【0193】 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−1−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン
酸(化合物17、ジアステレオマー混合物)1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92-8.55 (2H, m), 8.15-7.98 (3H, m), 7.63-
7.55 (4H, m), 7.25-7.15 (4H, m), 6.95-6.74 (6H, m), 5.20-4.15 (6H, m), 2
.80-2.55 (2H, m), 2.05 (1H, m), 1.05-0.89 (6H, m): MS [M+Na]+ 674.
【0194】 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン
酸(化合物18) 低極性のt−ブチルエステルから: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, s), 8.05-7.94 (4H, m
), 7.64-7.58 (2H, m), 7.30-7.17 (4H, m), 6.94-6.83 (6H, m), 4.96 (2H, ap
p s), 4.78 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.22 (1H, d
, J = 10.2 Hz), 3.37 (2H, app s), 2.91 (1H, dd, J = 16.6, 6.4 Hz), 2.62
(1H, dd, J = 16.6, 5.9 Hz), 2.12 (1H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.87
93H, d, J = 6.3 Hz): MS [M+Na]+ 674 高極性のt−ブチルエステルから: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (1H,
d, J = 8.3 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.43 (1H, s), 8.00-7.80 (4H, m
), 7.61 (2H, m), 7.23-7.17 94H, m), 6.93-6.77 (6H, m), 4.99 (1H, d, J =
17.6 Hz), 4.86 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.79 (1H, m), 4.72 (1H, m0, 4.43 (1
H, d, J = 10.7 Hz), 4.20 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.81 (1H, dd), 2.56 (1H,
dd), 2.17 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.3 Hz): M
S [M+Na]+ 674
【0195】 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−1−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物27) 低極性のt−ブチルエステルから: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.10-8.01 (4H, m
), 7.68 7.58 (5H, m), 7.26 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.98-6.92 (3H, m), 5.27
(2H, ABq, J = 16.6 Hz0, 4.82-4.78 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.
29 (1H, d, J = 10. 3 Hz), 3.44 (2H, ABq, J = 18.1 Hz), 3.01 (1H, dd, J =
17.1, 6.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 17.1, 6.3 Hz), 2.21 (1H, m), 1.07 (3H,
d, J = 6.2 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.2 Hz): MS [M+Na]+ 770 高極性のt−ブチルエステルから: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 8.3 hz), 8.50 (1H, s), 8.09-7.96 (4H, m
), 7.67-7.60 (5H, m), 7.32 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.00 (3H, m), 5.38 (1H,
d, J = 17.1 Hz), 5.13 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.
79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.28 (1H, d, J = 8.7 H
z), 3.48 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.38 (1H, d, J = 18.1 Hz), 2.87 (1H, dd,
J = 17.1, 4.9 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.25 (1H, m), 1.07 (
6H, m): MS [M+Na]+ 770
【0196】 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸(化合物23、ジ
アステレオマー)1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-8.55 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.04-7.85
(4H, m), 7.62 (2H, m), 7.25-7.12 (7H, m), 6.91-6.70 (3H, m), 4.79-4.51 (
4H, m), 3.40-3.05 (4H, m), 2.73-2.23 (2H, m), 2.01 (1H, m), 0.94-0.70 (6
H, m): MS [M+Na]+ 658
【0197】 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベン
ゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物28) 低極性のt−ブチルエステルから: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.40 (1H, s), 8.05-7.87 (4H, m
), 7.63-7.54 (5H, m), 7.21-7.13 (5H, m), 5.98 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 4.
74 (1H, m), 4.64 (1H, m), 3.25-3.10 (4H, m), 2.62 (1H, dd, J = 17.1, 6.3
Hz), 2.37 (1H, dd, J = 16.6, 5.4 Hz), 2.06 (1H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.
8 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.2 Hz): MS [M+Na]+ 754 高極性のt−ブチルエステルから: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (1H,
d, J = 8.3 Hz), 8.59 91H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.01-7.87 (4H, m
), 7.62-7.53 (5H, m), 7.29-7.21 (5H, m), 4.70-4.55 (4H, m), 3.44-3.10 (4
H, m), 2.72-2.67 (1H, dd, J = 16.6, 7.3 Hz), 2.38-2.34 (1H, dd, J = 16.6
, 7.3 Hz), 2.05 (1H, m), 0.97 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.3
Hz); MS [M+Na]+ 754.
【0198】 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−(キノリン−2−イル−カルボニルア
ミノ)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−
イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸(化合物2
2、ジアステレオマー混合物)1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (1H, m), 8.82 91H, br), 8.57 (1H, m),
8.16-7.74 95H, m), 7.26-7.12 (4H, m), 6.89-6.69 (6H, m), 5.10-4.70 (4H,
m), 4.48-4.20 (2H, m), 2.87-2.53 (2H, m), 2.32 (1H, m), 0.98-0.85 (6H, m
): MS [M+Na]+ 675, [M+H]+ 653.
【0199】 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2−ナフチルオキシ
)−ペンタン酸(化合物25) 低極性のt−ブチルエステルから: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.47 (1H, s), 8.03-7.57 (9H, m
), 7.44 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.17-7.13 (4H, m)
, 6.88-6.82 (3H, m), 5.09 (2H, ABq), 4.84 (1H, m), 4.72 (1H, m), 4.38 (1
H, d, J = 10.2 Hz), 4.23 (1H, d, J = 10.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 17.1, 6
.8 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 16.6, 5.9 Hz), 2.12 (1H, m), 0.97 (3H, d, J =
6.3 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.3 Hz): MS [M+Na]+ 724 高極性のt−ブチルエステルから: 1H NMR (50oC, 300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72
(1H, d), 8.63 (1H, d), 8.41 (1H, s), 7.94-6.72 (19H, m), 5.03 (2H, ABq)
, 4.88 (1H, m), 4.74 (1H, m), 4.42 91H, d), 4.19 (1H, m), 3.38 (2H, ABq)
, 2.88 (1H, dd), 2.65 (1H, dd), 2.19 (1H, m), 1.02 (6H, two d):MS [M+Na] + 72413 C NMR (50oC, 300 MHz, DMSO-d6) δ 202.1, 171.6, 170.7, 166.6, 159.3, 1
58.0, 155.6, 134.1, 133.9, 132.0, 131.6, 129.3, 129.1, 128.7, 127.7, 127
.5, 127.3, 126.5, 126.2, 124.2, 123.6, 121.1, 118.1, 114.5, 107.4, 87.5,
70.2, 52.9, 34.4, 29.6, 19.4, 18.9. 高極性のジアステレオマーのメチルエステル: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.
29 (1H, s), 8.02-6.68 (20H, m), 5.09-4.95 (2H, ABq, J = 16.6 Hz), 5.10 (
1H, m), 5.01(1H, m), 4.34 (2H, ABq, J = 10.3 Hz), 3.70 (3H, s), 3.50-3.3
3 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 2.90 (1H, dd,
J = 17.1, 5.9 Hz), 2.23 (1H, m), 1.08 and 1.02 (6H, two d, J = 6.8 Hz).
【0200】 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(1−ナフチルオキシ
)−ペンタン酸(化合物24、ジアステレオマー混合物)1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02-8.18(3H, m), 8.05-6.80 (18H, m), 5.15-
4.15 (6H, m), 2.90-2.55 (2H, m), 2.14 (1H, m), 1.05-0.82 (6H, m).
【0201】 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
)−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2−ナフチルオキシ)−ペンタン酸(化合物
29、ジアステレオマー混合物)1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95-8.46 (3H, m), 8.09-7.07 (13H, m), 5.21
-4.75 (5H, m), 2.95-2.64 (2H, m), 2.19 (1H, m): MS [M+H]+ 596
【0202】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(2−ナフタレンカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸(化合物30、ジアステ
レオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76-8.69 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 8.04-7.90
(m, 5H), 7.61 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 2H), 6.97-6.81 (m, 3H), 5.09-4.68 (
m, 5H), ~3.3 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.15 ((m, 1H), 1.00-0.
84 (m, 6H): MS [M+Na] = 568
【0203】・ (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルエチルカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸(化合物32、ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.61-7.54 (m
, 3H), 7.30-7.15 (m, 11H), 4.93-4.32 (m, 4H), 3.34-2.90 (m, 4H), 2.78 (m
, 1H), 1.78 (m, 1H), 0.90-0.60 (m, 6H): MS [M+Na] = 732
【0204】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸(化合物33) 高極性のt−ブチルエステルから: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.64-7.20 (m, 1
2H), 4.81-4.55 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.43 (
m, 1H), 1.98 (m, 1H), 0.99 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H)
: MS [M+Na] = 754 低極性のt−ブチルエステルから: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08-7.97 (m, 4H), 7.61-7.21
(m, 12H), 5.00 (m, 2H), 4.77-4.67 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.15-3.11
(m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0205】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(シンナモイルアミノ)
−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−
ペンタン酸(化合物38) 高極性のt−ブチルエステルから:1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J
= 8.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.19 (m, 14H), 6.70 (d, J
= 15.6 Hz, 1H), 4.71-4.49 (m, 4H), ~3.3 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.71 (m,
1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (d, J =
6.4 Hz, 3H): MS [M+H] = 708 低極性t−ブチルエステルから: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61-7.16 (m, 14H), 6.69 (d, J =
16.9 Hz, 1H), 4.99-4.92 (ABq, J = 17.4 Hz, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.53 (m,
1H), 3.36 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.10-3.04 (m,
2H), 2.61 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H),
1.90 (m, 1H), 0.79 (m, 6H).
【0206】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルスルホ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸(化合物39、ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 and 7.69 (m, 1H), 7.61-7.13 (m, 13H),
5.00 and 4.70 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.22-3.78 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 0.
90 (m, 6H):MS [M+H] = 732.
【0207】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−
ペンタン酸(化合物40) 高極性の異性体から: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 9.7 Hz, 1
H), 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18-8.05 (m, 3H
), 7.85 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 5.22-5.06 (m, 3H), 4.83-4.70 (m, 2H), 3.3
5 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (m, 6H):MS [M+
H] = 643 低極性の異性体から: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 8.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20-8.07 (m, 3
H), 7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 5.21-5.06 (m, 3H), 4
.84-4.70 (m, 2H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 17.0, 6.0, 1H), 2.66
(dd, J = 17.0, 6.9 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90
(d, J = 6.4 Hz, 6H)
【0208】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸(化合物41) 高極性の異性体から: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, 1H), 8.72 (d
, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.20-8.05 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.24
-6.74 (m, 5H), 5.11-4.70 (m, 5H), 3.34 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1
H), 2.30 (m, 1H), 0.95 (m, 6H):MS [M+H] = 547 低極性の異性体から: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, 1H), 8.74 (d,
1H), 8.56 (d, 1H), 8.20-8.07 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.23
(m, 2H), 6.88 (m, 3H), 5.09-4.71 (m, 5H), 3.34 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.
65 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 6H).
【0209】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロ
ベンゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物42) 高極性の異性体から: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 9.2 Hz, 1
H), 8.59-8.52 (m, 2H), 8.17-8.06 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.
58-7.53 (m, 5H), 4.69-4.51 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.69 (m,
1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 6H): MS [M+H] = 733 低極性の異性体から: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 9.2 Hz, 1
H), 8.56(m, 2H), 8.19-8.07 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.60-7.5
4 (m, 3H), 7.22-7.07 (m, 5H), 5.01-4.93 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.75-4.6
2 (m, 2H), 3.46 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.23-3.07 (m, 3H), 2.62 (dd, J = 1
7.0, 6.9 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.86-0.
83 (m, 6H).
【0210】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタ
ン酸(化合物43) 高極性の異性体から: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 9.2 Hz, 1
H), 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 7H), 6
.86 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.54-4.46 (ABq
, J = 17.9 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H)
, 3.15 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 17
.0, 6.9 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 0.88 (d,
J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H): MS [M+H] = 637 低極性の異性体から: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 9.6 Hz, 1
H), 8.54 (m, 2H), 8.18-8.06 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.28-6.
78 (m, 10H), 4.78-4.63 (m, 4H), 3.45 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.26-3.06 (m,
3H), 2.66-2.62 (dd, J = 17.0, 6.9 Hz, 1H), 2.44-2.39 (dd, J = 17.0, 5.5
Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 0.80 (m, 6H).
【0211】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
カルボニルアミノ)−プロピル]−5−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−
ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノ
キシ−ペンタン酸(化合物44、ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09-6.60 (m, 16H), 4.92-4.62 (m, 6H), 3.50
(m, 2H), 2.85-2.20 (m, 3H), 0.93 (m, 6H): MS [M+H] = 627
【0212】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(2−ナフタレンカルボ
ニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸(化合物45、ジアステレオマー混合物) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (m.1H), 8.45 (m, 2H), 8.07-7.89 (m, 4H
), 7.61 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.46 & 4.38 (two m, 1H), ~3
.3 (m, イソオキサゾリン CH2), 2.62 (m, 1H), ~2.49 (m, 1H), 2.13 (m, 1H),
2.09 & 2.05 (two s, 3H), 1.01-0.84 (m, 6H).
【0213】 ・(3S)−3−{3−[(1S)−1−(サクシノイルアミノ)−3−カルボキシ−
プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニ
ルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸(化合物46、ジアステレ
オマー混合物)1 H-NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 8.56-8.52 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.27 (m, 2
H), 6.97-6.82 (m, 3H), 4.96-4.83 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.
58-2.22 (m, 10H), 2.0-1.74 (m, 2H), 1.47 & 1.45 (two s, 3H):MS [M+Na] =
558.
【0214】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸(化合物47、ジアステ
レオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.62-8.52 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.27 (m, 2
H), 6.96-6.81 (m, 3H), 4.94-4.72 (m, 3H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.38-3.22 (
m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.70-2.22 (m, 5H), 1.95-1.77 (m, 1H), 1.48 &
1.46 (two s, 3H), 0.86-0.70 (m, 6H): MS [M+Na] = 528.
【0215】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレニルカル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(1−ピペリジニル)−
ペンタン酸(化合物48、ジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (m, 1H), 8.47 and 8.29 (m, 1H), 8.03-
7.23 (m, 12H), 4.65 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 4H), 1.97
(m, 1H), 1.64-0.79 (m, 12H):MS [M+H] = 627.
【0216】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(イソキノリン−1−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物49LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 8.60-8.56 (m, 2H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.73 (m, 1H)
, 7.61-7.53 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 5H), 5.01-4.93 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H)
, 4.74-4.63 (m, 2H), 3.41 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 14.2 Hz, 1H
), 3.13 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2
.36 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz
, 3H).
【0217】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(イソキノリン−1−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物50LP:49LPの立体異性体)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.65-8.60 (m, 2H),
8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.72 (m, 1H)
, 7.60-7.53 (m, 3H), 7.30-7.17 (m, 5H), 4.75-4.53 (m, 4H), 3.5-3.3 (m, 2
H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.13 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.
04 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0218】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(イソキノリン−3−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物51LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (s, 1H), 8.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.56
(m, 2H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90-7.81
(m, 2H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.20-7.07 (m, 5H), 5.01-4.92 (ABq, J = 17.0
Hz, 2H), 4.73-4.66 (m, 2H), ~3.4 (m, 1H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.23-3
.05 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 0.82 (m, 6H).
【0219】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(イソキノリン−3−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物52MP:化合物51の立体異性体)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.39 (s, 1H), 8.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.58
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J
= 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 5H),
4.72-4.49 (m, 4H), 3.6-3.3 (m, 2H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.19-3.08 (
m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3
H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0220】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(イソキノリン−4−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物53LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.02 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (m, 1
H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 6H), 4.98
(m, 2H), 4.76-4.65 (m, 2H), 3.37 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 14.
2 Hz, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.99 (m, 1H),
0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0221】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(イソキノリン−4−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物54MP:化合物53LPの立体異性体
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.1 H
z, 1H), 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.69-7.48 (m, 5H), 7.31-7.20 (m, 5H), 4.80-4
.55 (m, 4H), 3.6-3.3 (m, 2H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.14-3.09 (m, 2H),
2.72 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.7
8 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0222】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ベンゾフラン−2−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物55LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61-7.33 (
m, 6H), 7.20-7.04 (m, 5H), 5.00-4.92 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.56 (m, 1H)
, ~3.37 (m, 1H), 3.23-3.05 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.08 (m,
1H), 0.88-0.78 (m, 6H).
【0223】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ベンゾフラン−2−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物56:化合物55LPの立体異性体)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.43 (
m, 5H), 7.33-7.18 (m, 6H), 4.69-4.55 (m, 4H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.12-3.
07 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.4 H
z, 3H), 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0224】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−1−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジフルオロベ
ンゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物57LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.77 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 8.06-7.95 (m, 3H), 7.69-7.44 (m, 5H), 7.26 (m, 7H), 5.02-4.90 (A
Bq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.71 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.3
9 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz,
3H).
【0225】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−1−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジメチルベン
ゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物61:ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.82-8.76 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.08-7.95 (
m, 3H), 7.59-7.46 (m, 4H), 7.33-7.06 (m, 8H), 4.98-4.49 (m, 4H), 3.42-3.
09 (m, 4H), 2.76-2.39 (m, 2H), 2.28 & 2.25 (two s, 6H), 1.98 (m, 1H), 0.
99-0.76 (m, 6H).
【0226】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−8−カルボ
ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
イルオキシ)−ペンタン酸(化合物62:ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.19-11.08 (m, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.65-8.50
(m, 3H), 8.22 (m, 1H), 7.80-7.51 (m, 5H), 7.30-7.06 (m, 5H), 5.00-4.47
(m, 4H), 3.46-3.02 (m, 4H), 2.73-2.34 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.00-0.80 (
m, 6H).
【0227】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(インドール−2−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベン
ゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物63LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.58 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.4
9 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24
-7.03 (m, 8H), 5.00-4.92 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.74-4.56 (m, 2H), ~3.5
(m, 1H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.15-3.06 (
m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3
H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0228】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(インドール−2−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベン
ゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物64MP:化合物63LPの立体異性体) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.56 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.60-7.02 (m, 1
3H) 4.71-4.51 (m, 4H), , 3.41-3.31 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.67 (m,
1H), 2.38 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J =
6.9 Hz, 3H).
【0229】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(インドール−3−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベン
ゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物65LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.61 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.0
8 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 7.22-7.00 (m, 7H), 4.95 (m, 2H), 4.72-4.61 (m, 2H), ~3.4 (m, 1
H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.13-3.06 (m, 2H)
, 2.61 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.
81 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0230】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(インドール−3−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベン
ゾイルオキシ)−ペンタン酸(化合物66MP:化合物65LPの立体異性体) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.1
1-8.06 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60-7.05 (m, 11H), 4.71-4.47
(m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.00 (m
, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0231】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−1−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオ
キシ)−ペンタン酸(化合物67LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 8.11-7.98 (m, 3H), 7.64-7.54 (m, 7H), 5.17-5.08 (ABq, J = 17.0 H
z, 2H), 4.81-4.70 (m, 2H), ~3.4 (m, 1H, buried under solvent peaks), 3.0
5 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.55 (
s, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0232】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−1−カル
ボニルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾー
ル−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオ
キシ)−ペンタン酸(化合物68MP:化合物67LPの立体異性体)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 8.06-7.96 (m, 3H), 7.62-7.52 (m, 7H), 5.23-5.11 (ABq, J = 17.0 H
z, 2H), 4.82-4.67 (m, 2H), 3.6-3.4 (m, 1H, 溶媒ピーク下に埋もれる), 3.00
(d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.56 (s
, 3H), 1.01-0.93 (m, 6H).
【0233】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ベンゾフラン−2−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾ
ール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイル
オキシ)−ペンタン酸(化合物69LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.2 H
z, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m
, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 5.16-5.07 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.7
9 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.44 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 17.9 Hz
, 1H), 2.87 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.0, 7.4 Hz, 1H),
2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4
Hz, 3H).
【0234】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ベンゾフラン−2−カ
ルボニルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾ
ール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイル
オキシ)−ペンタン酸(化合物70MP:化合物69LPの立体異性体)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.8 H
z, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m
, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.14-5.07 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.7
1 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.44 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 17.9 Hz
, 1H), 2.79 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H),
2.16 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.95-0.91 (m, 6H).
【0235】 ・(3S)−3−{3−[3−カルボキシ−(1S)−1−(サクシノイルアミ
ノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カ
ルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペ
ンタン酸(化合物71LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 5.16-5.08 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.78 (m, 1H
), 4.62 (m, 1H), 3.31 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.85 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 17.0, 6.9 Hz, 1H), 2.44 (m
, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
【0236】 ・(3S)−3−{3−[3−カルボキシ−(1S)−1−(サクシノイルアミ
ノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カ
ルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペ
ンタン酸(化合物72MP:化合物71LPの立体異性体)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 H
z, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 5.21-5.09 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.76 (m, 1H
), 4.58 (m, 1H), 3.23 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.83 (dd, J = 17.0, 6.5 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 2.44 (m
, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.50 (s,
3H).
【0237】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸(化合物73LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 5.14-5.05 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.77 (m, 1
H), 4.36 (m, 1H), 3.31 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 18.4 Hz, 1H),
2.87-2.83 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.84 (
m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
.
【0238】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸(化合物74MP:化合物73LPの立体異性体)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 5.19-5.08 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H
), 4.40 (m, 1H), 3.30 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.82 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.51 (s, 3H)
, 0.86-0.84 (m, 6H).
【0239】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−プロピル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
タン酸(化合物75LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 5.17-5.04 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.83 (m, 1H), 4
.37 (m, 1H), 3.25 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.85
(dd, J = 17.0, 5.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.5, 7.4 Hz, 1H), 2.46-2.35 (
m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.36-1.15 (m, 2H), 0.88-0.76 (m, 9H)
.
【0240】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−プロピル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
タン酸(化合物76MP:化合物75LPの立体異性体)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 5.12 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.
24 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.0,
6.9 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.71 (m, 1H)
, 1.38-1.20 (m, 2H), 0.85 (m, 9H).
【0241】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−ブチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸(化合物79LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 H
z, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 5.17-5.05 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.83 (m, 1H
), 4.37 (m, 1H), 3.25 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.85 (dd, J = 17.0, 5.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.0, 7.3 Hz, 1H), 2.45-2.
35 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.28-1.14 (m, 4H), 0.88-0.76 (m,
9H).
【0242】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−ブチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸(化合物80MP:化合物79LPの立体異性体)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 5.18-5.08 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.76 (m, 1H
), 4.40 (m, 1H), 3.24 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2
.83 (dd, J = 16.5, 6.4 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 2.44-2.
30 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.36-1.16 (m, 4H), 0.87-0.83 (m,
9H).
【0243】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−カルボキシ−(1S)−1−(サクシノ
イルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール
−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2−ナフチルオキシ)−ペンタン
酸(化合物81LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 H
z, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 1
H), 7.18 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.30 (d, J =
17.4 Hz, 1H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 17.0, 6.4 Hz, 1H), 2.45-
2.34 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68
(d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0244】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−カルボキシ−(1S)−1−(サクシノ
イルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール
−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2−ナフチルオキシ)−ペンタン
酸(化合物82MP:化合物81LPの立体異性体)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m,
1H), 7.18 (m, 2H), 5.04 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.33 (d, J
= 17.4 Hz, 1H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 4H), 1.91
(m, 1H), 1.51 (s, 3H), 0.86-0.83 (m, 6H). ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−プロピル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
ボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸(化合物83:ジアス
テレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.
94 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.92-4.71 (m, 3H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.26-3.2
1 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.44-2.25 (m, 4H), 1.92
-1.66 (m, 3H), 1.40-1.16 (m, 2H), 0.88-0.70 (m, 9H).
【0245】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−
5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ
)−ペンタン酸(化合物84:ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.59 (m, 3H), 5.24-5.09 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.7
8 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.60 (m, 1H),
2.44-2.33 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 0.86-0.76 (m, 6H).
【0246】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)
−ペンタン酸(化合物85LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.25 (m, 5H), 4.92 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.70 (m
, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.58 (m, 1H),
2.44-2.30 (m, 5H), 1.82 (m, 1H), 0.81-0.73 (m, 6H).
【0247】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)
−ペンタン酸(化合物86MP:化合物85LPのジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 4.60-4.51 (ABq, J
= 17.4 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.7
3-2.68 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 5H), 1.82 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H
), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0248】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−メトキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)
−ペンタン酸(化合物87:ジアステレオマー混合物)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 & 8.65 (two m, 1H), 8.10 & 7.97 (two m
, 1H), 7.60 (m, 3H), 5.24-5.03 (m, 2H), 4.84 & 4.68 (two m, 1H), 4.39 (m
, 1H), 3.78-3.51 (m, 2H), ~3.35 (two s, 3H), 3.20-2.99 (m, 2H), 2.91-2.5
0 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 0.87 (m, 6H).
【0249】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−n−ペンチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−
ペンタン酸(化合物89LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 5.16-5.05 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 4
.36 (m, 1H), 3.24 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.85
(m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.
23 (m, 6H), 0.86-0.76 (m, 6H).
【0250】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−n−ペンチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−
ペンタン酸(化合物90MP:化合物89LPのジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 5.18-5.08 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.76 (m, 1H), 4
.40 (m, 1H), 3.24 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.82
(m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.
23 (m, 6H), 0.85 (m, 6H). ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸(化合物91LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 5.17-5.05 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.84 (m, 1H
), 4.36 (m, 1H), 3.25 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 4H), 1.91-1.71 (m, 3H), 0.88-0.
74 (m, 9H).
【0251】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
−プロピル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸(化合物92MP:化合物91LPのジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 H
z, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 5.17-5.09 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H
), 4.40 (m, 1H), 3.23 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2
.83 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.46-2.28 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 1H)
, 0.88-0.80 (m, 9H).
【0252】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(グルタロイルアミノ)
−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸(化合物93LP)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 H
z, 1H), 7.61-7.54 (m, 3H), 5.14-5.05 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 4.79 (m, 1H
), 4.40 (m, 1H), 3.32 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.63 (m,
1H), 2.18 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 0.86 (d, J
= 6.9 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【0253】 ・(3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(グルタロイルアミノ)
−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
ン酸(化合物94MP:化合物93LPのジアステレオマー)1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 H
z, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 5.18-5.08 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), 4.76 (m, 1H
), 4.41 (m, 1H), 3.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2
.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.16 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.5
1 (s, 3H), 0.85 (m, 6H).
【0254】 薬理学的実験例 本発明に係る化合物の薬理学的効力を、下記実験例によって評価した。Con
AをBoehringer Mannheim GmbH(Mannheim, Germany)から購入した。カスパー
ゼのペプチドベースの基質(カスパーゼ−1用のAc−YVAD−pNA、カス
パーゼ−2用のAc−VDVAD、カスパーゼ−3,7,8及び9用のAc−D
EVD−pNA、カスパーゼ−4用のAc−LEVD−pNA、及びカスパーゼ
−6用のAc−VEID−pNA)並びにペプチドベースのカスパーゼインヒビ
ター(Ac−DEVD−fmk、z−VAD−CHO)を、Alexis Co.(San Di
ego, CA)から購入した。Ac−DEVD−CHO及びz−DEVD−cmkをB
achemから購入した;抗Fas抗体をOncor(カタログ番号A8050)から購入
した;WI38細胞をATCCから入手した;IFN-γをLG Pharmaceuticals(大
韓民国)から購入した。他に言及がない限り、全ての細胞培養培地及び補充物を
、Gibco BRL(Tsuen Wan、Hong Kong)から購入した。組換えヒトカスパーゼ(1
−4、6−10)を、Garcia-Calvo Mらの"Purification and catalytic proper
ties of human capase family members", Cell Death Differ., 1999, Apr. ; 6
(4): 362-9)に記述された方法によって製造した。特に、カスパーゼ−3,−6
,−7及び−8は商業的に購入可能である(Pharmingen, SanDiego, CA, USA,
カスパーゼ−3:66281T、カスパーゼ−6:66291T、カスパーゼ−
7:66301T、カスパーゼ−8:66311T)。
【0255】 実験例1:カスパーゼ抑制活性に対するスクリーニング 本実験例で、ヒトカスパーゼ遺伝子を発現ベクターpETにクローニングした
後、形質転換されたバクテリアから組換えカスパーゼを精製して、次いで実験に
用いた(Thornberry, N.A., et al., Nature, 1992, 356, 768. Thornberry, N.
A. Methods in Enzymology, 1994, 615.)。
【0256】 酵素活性を公知の方法で測定した(Walker N.P.C. et al., Cell 1994, 78, 3
43)。簡略には、10ngの組換え蛋白質を50mM Tris(pH7.0)
、1mM DTT、0.5mM EDTA、1〜100μMの酵素基質を含有す
る10%グリセロール緩衝液、Ac−YVAD−AMCまたはAc−DEVD−
AMCと混合し、次いで37℃で単離されたAMCによる変化を記録した。38
0nmで励起され、460nmで放出される蛍光変化を測定して、カスパーゼに
対する抑制活性を初期酵素反応速度から計算した(範囲;Ki<100nm)。
【0257】 実験例2:カスパーゼに対する細胞内抑制効力についてのスクリーニング LPSにより刺激された末梢リンパ球においてIL−1β生成に対する化合物
の効果をスクリーニングすることによって、カスパーゼ−1に対する抑制活性を
決定した。簡略には、500,000細胞/mlのヒト末梢リンパ球を、多様な
濃度の試験化合物で2時間処理した後、10ng/mlのLPSで処理した。細
胞を12時間インキュベートした後、培地からの上清サンプルを、100ng/
ウェルのヒトIL−1β抗体がコーティングされている免疫抗体分析(Amersham
)によって分析した(範囲:CIC50:0.1〜10μM)。
【0258】 これまでは、アポトーシスに対する化合物の効力をMTTアッセイによって定
量したが、ここでは、細胞の死滅を誘導する抗Fas抗体CH11で処理された
Jurkat T細胞において、化合物の濃度による細胞の死滅及び生存の比率
を分析した(有効範囲;1.0〜10μM)。
【0259】
【表1】
【0260】 実験例3:肝細胞の単離及び培養 Sprague-Dawley雄ラット(Hanlan Sprague-Dawley)を、MacMicking et al.,
1995, Cell 81: 641-650)により記載される通りに処理及び飼育し、肝細胞の供
給源として用いた。ラットの肝細胞を、Stadler et al., Arch. Biochem. Bioph
ys. 302: 4-11)に記載される通りに単離、精製及び培養した。10%仔牛血清
を含有し、HEPES 15mM(pH7.4)、インスリン1μM、L−グル
タミン2mM、ペニシリン100単位/ml及びストレプトマイシン100μg
/mlを補充したウィリアムス培地E(Williams medium E)に、高度に精製さ
れた肝細胞(純度>98%、トリパンブルー排除法による生存率>98%)を懸
濁した。細胞生存率試験に関しては、コラーゲンでコーティングされた12−ウ
ェルプレートに細胞を1ウェル当たり2×105細胞の密度で加え、又は酵素ア
ッセイに関しては100ml皿(dishes)当たり5×106細胞の密度で細胞を加
えた。
【0261】 実験例4:無細胞系における、カスパーゼ活性の抑制についてのインビトロア ッセイ ペプチドベースの発色性基質の、各酵素によるタンパク質分解性切断を測定す
ることによってカスパーゼ活性を試験した。組換えヒトカスパーゼをアッセイ緩
衝液(グリセロール20%(v/v)を含有するHEPES 100mM,pH
7.4)中でDTT 5mMと共に室温で20分間予備インキュベートした。酵
素分画(2μl(405nm/hでの吸光度が0.2の触媒活性を含有))を、
96−ウェルプレートにおいて、化合物33 100μMの存在または不在下で
200μMの発色性基質150μlとともに混合した。この混合物を37℃でイ
ンキュベートした。マイクロプレートリーダーにおいて1時間の間、酵素的に放
出されたpNAの吸光度を、405nmで不連続的に測定した。初期速度からカ
スパーゼ活性を計算した(平均±SE)(n=4、ここでnは実験の反復回数を
表す)。その結果、本発明の化合物は、カスパーゼ−2だけを除いて、試験され
た全てのカスパーゼの活性をほとんど完全に抑制した(図1)。この結果は、本
発明の化合物が、広範囲のカスパーゼインヒビターであることを示す。
【0262】 実験例5:ラット肝細胞における、カスパーゼ活性抑制についてのインビボア ッセイ 新しく単離したラット肝細胞を、TNFα 2,000単位/ml及びアクチ
ノマイシンD 100ng/mlで処理して、細胞のアポトーシスを誘導した。
10時間後に細胞を回収した。凍結及び融解を3回繰り返すことによって細胞を
溶解し、そして4℃、12,000xgで20分間遠心分離することによって、
細胞質ゾル溶液を得た。細胞質ゾル(蛋白質 約2μg)を化合物33 100
μMの存在または不在下で、グリセロール 20%及びDTT 5mMを含有す
るHEPES緩衝液(100mM,pH7.4)中の特異発色性基質200μM
と混合して、そして37℃でインキュベートした。405nmでの増加した吸光
度を測定することによって、カスパーゼ活性をアッセイした。
【0263】 その結果、Ac−DEVD−pNA(カスパーゼ−3,7,8及び9)、Ac
−LEVD−pNA(カスパーゼ−4)及びAc−VEm−pNA(カスパーゼ
−6)に対しては強い酵素活性が検出され、そしてAc−VDVAD(カスパー
ゼ−2)に対しては中程度の酵素活性が検出された(図2)。本発明の化合物は
、これらの増幅されたカスパーゼ活性をほぼ完全に抑制しており、そしてその活
性は、ペプチドベースのカスパーゼインヒビターAc−DEVD−fmk及びz
−VAD−CHOに匹敵するものであった(図2)。Ac−YVAD−pNA(
カスパーゼ−1)に関しては、検出された酵素の活性は相対的に低かった。しか
し、本発明の化合物は、カスパーゼ−1様活性の74.1%を抑制した。
【0264】 実験例6:単離されたラット肝細胞における細胞生存率の増加についてのイン ビトロアッセイ カスパーゼインヒビター(化合物33)100μMの存在または不在下で、こ
の細胞を、TNFα 2,000単位/ml及びアクチノマイシンD 100n
g/mlで12時間処理した。その後、クリスタルバイオレット染色法によって
細胞生存率を測定した(n=4)。
【0265】 その結果、本発明の化合物は、ラット肝細胞の死滅を防いだ(平均±SE)(
図3)。この実験の結果は、本発明の化合物がTNFα及びアクチノマイシンD
によって誘導されるアポトーシスによる死滅から肝細胞を保護したことを示す。
【0266】 実験例7:ConA誘発性急性肝炎マウスに対する効果 工程1:血液サンプルの製造 6週齢のBalb/c 雌マウス(Charles River Laboratory,大阪,日本)を22℃
及び55%の相対湿度下で、12時間ずつ昼夜リズムを変えながら飼育し、ここ
で飼料及び水を自由に摂取させた。発熱物質(pyrogen)を除去した生理食塩水
にConAを2.5mg/mlの濃度で溶解し、上記マウスに尾静脈を通じて、
ConAを基準に20mg/kgの量で注射した。化合物33が溶解されている
ビヒクル(vehicle)(オリーブ油と10%DMSOとから構成される)または
ビヒクル単独を、ConA注射1時間前及び注射4時間後に実験動物に2回腹腔
内注射した。ConA注射の24時間後に、動物を頚椎脱臼によって屠殺し、そ
して肝臓及び血液サンプルを得た。
【0267】 工程2:血漿アミノトランスフェラーゼ活性についてのアッセイ 工程1で取得した血液サンプルを、ConA注入の24時間後に回収した。製
造業者の説明書に従ってAutokit(Youngdong Pharmaceutical Co, Seoul
, Korea)を使用して、血漿AST及びALT活性を測定した。
【0268】 独立した2回の実験を行って結果を確認した。両実験において、ConAは、
血清AST及びALT活性を急激に上昇させ、そして化合物33は、用量依存的
な様式でこの上昇した酵素活性を抑制することが確認された(図4A、B)。2
番目の実験(図4参照)では、ConA/ビヒクル群とConA/化合物33
4mg/kg群との間の差異は、統計学的に有意な水準に達しなかった(AST
:p=0.2972、ALT:p=0.1378)。なぜなら各マウスの酵素活
性が、若干の変動を示したからである。しかし、化合物33 20mg/kg用
量の群では、AST及びALT活性は、ConA/ビヒクル群に比べ、明確に減
少した(AST:p=0.0174,ALT:p=0.0011)。1番目の実
験(図4A)では、化合物33がAST活性を若干増加させたが、この増加は、
統計学的に有意的な水準に至っていなかった(p=0.1033)。これらの結
果は、化学式(I)の化合物がインビボにおいてConAによって誘発されたA
ST及びALT活性の上昇を抑制したが、それ自身が深刻な肝毒性を引き起こさ
なかったことを示す。
【0269】 工程3:サイトカインアッセイ 大部分の肝疾患病因が不明確であるが、幾つかの証拠は、サイトカイン類が肝
損傷に直接的に関与し得るか、又は免疫系の活性化を通じて関与し得ることを示
唆しており、そしてサンドイッチELISAによって、TNFα、IL−2、I
L−4及びIFNγを含むサイトカイン類は、肝疾患を患う患者を増加させるこ
とが報告された(参照: Chisari, F.V., 1992, Mol. Genet. Med . 2: 67-104;
Fukuda, R. et al., Clin. Exp. Immunolol. 100: 446-451; Yoshioka, K. et
al., Hepatology 10: 769-773)。従って、本発明者らは、ConAによって増
加した血清サイトカイン濃度に対する本発明の化合物の効果を確認した。
【0270】 工程1でのConA注入の6時間後に、血液サンプルを回収した。マウスの血
漿IL−1β(Endogen, Inc., Bostone, MA)、IL−2、IL−4、IFNγ
(Pharmingen, SanDiego, CA)量を、ELISAキットを用いて測定した。アッ
セイを、製造業者に記述された通りに厳密に行った。各サンプルを2回決定した
【0271】 実験結果は、本発明の化合物がConAによって誘発されたIL−1βの増加
を用量依存的な様式で抑制することが示された(図5参照)。それまでは、本発
明の化合物は、用量依存的な傾向でIL−4濃度を適度に減少させたが、処理群
間の差は、統計学的に有意的な水準に至っていなかった。一方、本発明の化合物
はIL−2及びIFNγにあまり影響を及ぼさなかった。本発明の化合物自体は
、ビヒクルを単独で用いる場合に比べ、4つ全てのサイトカインを減少させたが
、その差は統計学的に有意な水準に至っていなかった(4つ全てのサイトカイン
に対して0.05<p<0.95)。
【0272】 実験例8:組織検査及びアポトーシスの検出 本発明者らは、本発明の化合物が特に肝細胞でアポトーシス遮断効果を示すこ
とを確認するために、マウス肝臓でのアポトーシス細胞の優勢度を評価した。種
々の用量の化合物33の存在または不在下においてマウスをConAで処理して
[A及びG:ConA及びビヒクル処理、B及びH:ConA及び化合物33
4mg/kg処理、C及びI:ConA及び化合物33 20mg/kg処理、
D及びJ:ConA及び化合物33 100mg/kg処理]、凍結した肝切片
を調製した。また、マウスをPBS及びビヒクルで処理(E及びK)するか、又
はPBS及び化合物33 100mg/kgで処理(F及びL)して、凍結した
肝切片を調製した。新しく切除されたマウス肝臓を、直ちに4℃で一晩中25%
スクロース溶液に浸し、次いで液化窒素下で凍結して、4μmに凍結切開した。
【0273】 組織検査のために、1%パラホルムアルデヒド緩衝液で肝切片を固定し、ヘマ
トキシリン及びエオシンで染色した(図6A〜F)。肝臓中のアポトーシス細胞
を観察するために、ApopTagインサイチュアポトーシスペルオキシダーゼ
検出キット(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end
labeling: TUNEL assay)(Oncor, Gaithersburg, MD)及びDAKO liq
uid DAB(DAKO, Carpinteria, CA)を用いて、凍結した肝臓を染色した
(図6G〜L)。染色を製造業者の説明書に従って行った。染色を完了した後、
サンプルを光学顕微鏡を使用して観察した。各写真は、1群当たり10匹のマウ
スから得られた代表的な結果を表す。組織検査は、ConAが肝細胞に深刻な形
態学的及び組織学的変化を誘発し(図6A)、アポトーシス性病変が影響を受け
た肝臓を通して明確に検出可能であったことを示した(図6G)。しかし、本発
明の化合物(化合物33)で処理した肝臓では、アポトーシス性病変は用量依存
的に減少し(図6B〜D)、そして化合物33の用量を増加させることによって
細胞組織が次第に回復した(図6H〜J)。これらの結果は、本発明の化合物が
ConAの致命的なアポトーシス効果から肝細胞を保護していることを示した。
【0274】 実験例9:ウェスタンブロット 本実験では、ConA及び種々の用量の式(I)の化合物で処理されたマウス
から取得した肝細胞溶解物における85kDa分解物のウェスタンブロット分析
での外観によって、PARPの分解を調べた。
【0275】 ConAまたはPBSと種々の用量の化合物33とで処理した、新しく回収さ
れた肝臓を、冷たいPBSで洗浄し、そして1% Nonidet P−40、
0.1% SDS、1mM PMSF及びプロテアーゼインヒビター混合錠剤C
ompleteTM(Beohnger Mannheim、製造業者の説明書に従って使用)を含
有する、1重量あたり3容量のPBS中にホモジナイズした。ホモジネートを氷
上で30分間インキュベートした。その後、サンプルを16,000xg、4℃
で30分間遠心分離した。上清を新しいチューブに移して、さらに30分間遠心
分離した。回収した溶解物を、4℃で一晩中プロテインG−セファロース(Phar
macia, Uppsala, Sweden)と共に穏やかに振盪してインキュベートすることによ
って、事前に清澄にした。4℃、1000xgで30秒間遠心分離して上清を回
収し、7% SDS−ポリアクリルアミドゲル上で分離し、ニトロセルロース膜
へ転写した。5%スキムミルク及び0.1% ツイーン20を含有するPBS中
で、穏やかに振盪しながら1時間かけて室温でブロットをブロッキングした。膜
を、1:1000に希釈したモノクローナル抗PARP抗体(Pharmingen)と共
に穏やかに振盪して一晩中インキュベートした。PBS−ツイーンで3回洗浄し
た後、ブロットをヤギ抗マウスIgG西洋ワサビペルオキシダーゼ(1:100
0希釈)とハイブリダイズさせた。PBS−ツイーンで3回洗浄した後、ECL
ウェスタンブロッティングキット(Amersham-Pharmacia Biotech, San Francisc
o, CA)を用いてシグナルを発色させ、そしてオートラジオグラフィーで可視化
した。
【0276】 組織検査によると、本発明の化合物は、ConAによって誘発された肝細胞の
アポトーシスによる死滅によって引き起こされたPARP分解を抑制した(図7
)。また、化合物のアポトーシス遮断効果は、用量依存的な様式なものであった
【0277】 実験例10:アポトーシス保護に対するカスパーゼインヒビターの効果 本発明に係る化合物のアポトーシス保護に対する効果を確認するために次のよ
うに実験した。
【0278】 WI38細胞(ヒト胎児性肺繊維芽細胞)を、10cm直径の皿においてコン
フルエントに到達するまで増殖させた(培地:DMEM−10% FBS含有)
。細胞を1日目に24ウェルプレートに播種し、そして培地容量を400μlに
維持しつつ一晩インキュベートした。2日目にIFNγ 200ユニット/ml
で細胞を処理した後、12時間以上インキュベートした。3日目には、DMSO
中に10mMストック化合物を希釈した後、試験化合物を100μlずつ細胞に
添加して、それぞれ、50、10、2及び0.4μMの最終濃度にした。化合物
が細胞内に入っていくことを可能にする条件で細胞を2時間インキュベートし、
そして抗Fas抗体を40ng/ウェルで処理した(抗体を処理して2時間後、
アポトーシスが誘導され、そして培養を一晩中継続した)。コントロールは、F
as抗体で処理されなかった。4日目に、細胞を顕微鏡で観察した後、1ウェル
当たり300μlずつ培地を加え、次いでXTT working溶液150μ
lを加え、続けて2時間培養した。発色後、上清を100−200μlずつ96
ウェルプレートに移して、490nmでの吸光度をELISAプレートリーダー
で測定した。、ブランクについては、培地のみを含むウェルにXTT溶液を加え
た。コントロール群(Fas抗体を処理しなかった場合に100%)と比較して
プロットを決定した。その結果を下記表2に示す。
【0279】
【表2】
【0280】 上記表2の結果から理解されるように、IFNγと抗Fas抗体を一緒に処理
した場合には、15%の細胞のみが生存したのに対し、既存のカスパーゼインヒ
ビターAc−DEVD−CHO(可逆的なインヒビター)またはz−DEVD−
cmk(非可逆的なインヒビター)50μMで処理した場合には、それぞれ35
.1%及び47.3%の生存比であった。しかし本発明に係る化合物22、化合
物28及び化合物33を同一濃度で処理した場合には、それぞれ78%、90%
、100%の生存比であった。従って、本発明に係るカスパーゼインヒビターが
、既存の薬物に比べ、遥かに強力にアポトーシスを防いだことが判る(図8参照
)。
【0281】 実験例11:抗Fas抗体によって誘導された肝アポトーシスに対するカスパ
ーゼインヒビターの効果 工程A:動物処理 抗Fas抗体(Jo2)10μgを静脈内投与する1時間前に、オリーブ油及
び10% DMSOで構成されたビヒクルに溶解した化合物33MP、またはビ
ヒクル単独を、3−4週齢のC57BL/6雌マウス(18−20g)に腹腔内
注入した。Jo2抗体を静脈内注入して4時間後、血液収集及び肝分離のために
、動物をイソフルレン吸入麻酔下に置いた。また、0.2μg/20gのTNF
α及び12mg/20gのD−ガラクトサミン(TNFα/GalN)及び化合
物33MPまたはその塩形態(化合物33MP−Na)をマウスに腹腔内注入し
た。8時間後、血液及び肝組織を麻酔した動物から分離した。肝組織をスナップ
(snap)凍結して使用時まで−80℃で保存した。4℃、12,000xgで1
0分間遠心分離して血液から血漿を分離して、−80℃で保存した。動物致死性
に対する一部実験で、マウスにTNFα/GalNを腹腔内注射し、そしてTN
Fα/GalNを注射する1時間前に、注射と同時に、注射して2時間または4
時間後に、カスパーゼインヒビターを注入した。
【0282】 工程B:DNA断片化 組織全体(0.5g)を氷冷溶解緩衝液(Tris 5mM EDTA 20
mM,0.5% トリトン−X 100,pH8.0)中にホモジネートした。
溶解物を4℃、12,000xgで20分間遠心分離した。上清を得て、フェノ
ールとクロロホルムの混合物で2回抽出した。1/10体積の3M酢酸ナトリウ
ムを溶液に添加して、そして同体積のイソプロパノールを添加することによりD
NAを沈澱させた。−20℃で一晩中保存した後、4℃、12,000xgで1
5分間遠心分離してDNAペレットを入手し、75%エタノールで2回洗浄した
。ペレットを乾燥させて、100μlの20mM Tris−HCl、pH8.
0に再懸濁させた。RNAを、DNaseフリーRNase(0.1mg/ml
)で、37℃で1時間分解した後、サンプル(15ml)を、450mMトリス
ボレート+EDTA(TBE)、pH8.0緩衝液中で1.2%アガロースゲル
を通じて電気泳動させた。DNAをUV光によって可視化して撮影した。
【0283】工程C:酵素アッセイ プロテアーゼインヒビター(アプロチニン5μg/ml、ペプスタチンA 5
μg/ml、ロイペプチン10μg/ml、及びPMSF 0.5mM)を含有
する10mM HEPES緩衝液に肝組織をホモジネートし、3回の凍結/融解
サイクルによって溶解した。4℃、12,000xgで20分間遠心分離して細
胞質ゾル画分を取得した。蛋白質濃度をBCA蛋白質アッセイ試薬(pierce, Ro
ckford, IL)で測定した。蛋白質200μgを含有する細胞質ゾルを、プロテア
ーゼインヒビターを含有する150μlの100mM HEPES、pH7.4
中の200mM合成基質Ac−DEVD−pNAと96−ウェルプレートで混合
して、反応を37℃で1時間行った。405nmでの増加した吸光度を測定する
ことによって、細胞質ゾルのカスパーゼ−3様活性をアッセイした。アスパルテ
ートアミノトランスフェラーゼ(AST)の血漿レベルを各酵素分析キット(Si
gma)を使用してスペクトロフォトメトリによって分析した。
【0284】 工程D:肝細胞の培養及び処理 コラゲナーゼ分解方法を使用してSpragye-Dawly雄ラットから初代ラット肝細
胞を単離及び精製した。肝細胞を4℃、1,000xgで10分間遠心分離して
30%パーコール(Percoll)勾配で精製した。高度に精製された肝細胞(純度
>98%、トリパンブルー排除法による生存率>95%)を、10%仔牛血清、
1μM インスリン、2mM L−グルタミン、15mM HEPES(pH7
.4)、100ユニット/mlペニシリン、及び100μg/ml ストレプト
マイシンが補充されたウィリアムス培地Eに懸濁した。細胞生存度分析に関して
は、12−ウェルプレートにおいてコラーゲンによりコーティングされた組織培
養プレートに、細胞を1ウェル当たり2×105細胞の密度で加え、酵素分析に
関しては、100mm皿当たり5×106細胞の密度で細胞を加えた。18時間
の予備培養後、細胞を2,000ユニット/ml TNFα及び0.2μg/m
lアクチノマイシン(ActD)で処理した。カスパーゼ活性及び細胞生存率を
、カスパーゼ基質Ac−DEVD−pNAを使用するカロリメトリ(colorimetr
y)及びクリスタル・バイオレット染色方法によってそれぞれ8時間及び12時
間目に測定した。
【0285】 図9Aの結果から理解されるように、抗体注射1時間前に0.4mg/20g
、1mg/20gの化合物33MP、またはビヒクル単独(オリーブ油及び10
%DMSO)を注射したマウスの肝臓でのアポトーシス(DNA断片化によって
決定される)は、抗体注射4時間後に、抗Fas抗体を注射した動物で明らかに
増加した。化合物33MPによる処理は、用量依存的な様式において肝臓でのア
ポトーシスを抑制した。抑制は、周知のペプチドカスパーゼインヒビターZ−V
AD−fmkのものより高かった。同様に、肝臓酵素ASTの放出は、抗Fas
抗体で処理した動物で増加した(図9B)。酵素放出は、また化合物33MPの
注射によって著しく抑制された。抑制効果はZ−VAD−fmkのものより高か
った。これらの結果は、化合物33MPが抗Fas抗体により誘導された肝損傷
から肝臓を保護できることを表す。カスパーゼ−3様プロテアーゼの活性化がア
ポトーシスの実行段階に必要とされることから、抗Fas抗体注射後に、405
nmでカスパーゼ−3様基質Ac−DEVD−pNAの加水分解生成物を測定す
ることによってカスパーゼ−3様活性を評価した。カスパーゼ活性は、抗体で処
理された肝組織で約25倍増加した(図10)。増加した活性は、化合物33M
P処理によって妨げられた。また、抗Fas抗体で処理した動物の大部分(85
%)が24時間以内に死亡したのに対し、化合物33MPによる処理は、死亡率
を約30%減少させた(図11)。この抑制は、Z−VAD−fmkのものより
効果的であった。この結果は、化合物33MPによるカスパーゼ活性の抑制及び
/または活性化の抑制が、抗Fas抗体で誘導されたアポトーシスによる死亡か
らマウスを保護するのに十分であることを示唆する。
【0286】 肝機能不全及び障害は、内毒素血症及び敗血症の間で共通する問題である。一
般的に、プロ炎症性(proinflammatory)サイトカイン、特にTNFαが肝損傷
及び死亡に重要であることが受け入れられている。本発明者らは、TNFαによ
って媒介される肝毒性に対する化合物33MPの効果を調べた。TNFα/Ac
tDによる処理は、肝組織にDNA断片化を誘導し、そしてこの毒性は、化合物
33MPの投与によって著しく減少した(図12A)。TNFα/ActD処理
に伴うASTの放出もまた、化合物33MPによる処理で抑制された(図12B
)。化合物33MPの保護効果は、Z−VAD−fmkのものより高かった。T
NFα/ActDにより媒介された肝毒性は、カスパーゼ−3様活性の増加を伴
った(図13)。増加したカスパーゼ活性は、化合物33MPによって抑制され
、これはZ−VAD−fmkよりも高い抑制効果を表した。これらのデータは、
化合物33MPによるプロアポトーシス性(proapoptotic)カスパーゼ活性の抑
制がアポトーシスDNA断片化による肝損傷の抑制と相関することを示す。劇症
の肝臓の損傷及び破壊は、動物の死亡と関連しているため、本発明者らは、TN
Fα/ActDにより媒介されたマウスの死亡に対する本発明の化合物の効果を
調べた。TNFα/ActD及びビヒクル(オリーブ油及び10%DMSO)を
注入したときに、大部分のマウス(約80%、6匹のうちの1匹)が24時間以
内に死亡したのに対し、化合物33MPで処理した動物のうちの80%が生存し
た(図14)。同様の結果が、Z−VAD−fmkの注射によって得られた。従
って、本結果は、本発明に係る新規の非ペプチドカスパーゼインヒビターが劇症
肝損傷の治療に治療的に適用され得ることを示唆する。
【0287】 本発明者らは、溶解度を増加させるために、化合物33MPのナトリウム塩形
態を製造し、TNFα/ActDで処理した初代ラット肝細胞におけるカスパー
ゼ活性及び細胞生存度に対する、この化合物(化合物33MP−Na)の効果を
調べた。カスパーゼ−3様活性は、TNFα/ActDで8時間処理した後に、
培養された肝細胞で増加した(図15A)。この増加は、100μM化合物33
MP−Naを添加することによって抑制され、そしてこの抑制は、化合物33M
P、Ac−DEVD−cho、またはZ−VAD−fmkのものと異ならなかっ
た。TNFα/ActDによる処理は、培養された肝細胞の生存度を約30%減
少したのに対し、全てのカスパーゼインヒビターは、TNFα/ActDによっ
て誘導された肝細胞アポトーシスに対して同様の保護効果を示した(図15B)
。これらの結果は、化合物33MP−Naの細胞保護効果が非塩形態のものと異
ならないことを示す。
【0288】 疾病症状の診断後に治療薬物を投与した。本発明者らは、予め誘導された肝細
胞毒性に対する本発明の化合物の保護効果を調べた。肝細胞をまずTNFα/A
ctDで処理して、次いで化合物33MP−Naの100μMを異なる時点で添
加した。TNFα/ActD処理の12時間後、細胞生存度をクリスタルバイオ
レット染色法によって測定した。TNFα/ActD処理後0〜6時間以内に化
合物33MP−Naを添加したときには、細胞生存度は減少しなかった(図16
)。TNFα/ActD処理の6時間後に化合物33MP−Naを添加すると、
時間依存的な様式において細胞生存度が減少した。化合物33MP−NaとZ−
VAD−fmakとの間で相異した結果が得られなかった。TNFα/ActD
でマウスを処理することは高い死亡率(95%)を誘発した。この死亡率は、T
NFα/ActD注射の1時間前、0時間、または2時間後に化合物33MP−
Naを注射したとき有意に減少した(約80%)(図17)。致死チャレンジの
4時間後に投与されたときには、化合物33MP−Naは依然として部分的な保
護(50%)を提供した。また、TNFα/ActDを注射した動物において1
0−14時間以内に生じる死は、非生存化合物33MP−Naについては、24
時間まで著しく遅延した(データを示していない)。
【0289】 抗Fas抗体及びTNFαによって媒介される肝細胞アポトーシスの両方を抑
制する上記結果は、カスパーゼ抑制薬剤の単純なガレニク(galenic)製剤が、
非調節アポトーシスに関与する急性肝疾病に対する新しい有望な治療ストラテジ
ーを提供するという強力な証拠を提供する。本発明の化合物及びその塩形態の両
方ともが、劇症肝損傷及び死亡に対する有望な治療薬物として用いることが出来
る。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、組換えカスパーゼ−1,−2,−3,−4,−6,−7,−8及び−
9に対する本発明の化合物の抑制活性を示すグラフである。
【図2】 図2は、TNFα及びアクチノマイシンD処理によってアポトーシスが誘導さ
れたラット肝細胞における、本発明の化合物のカスパーゼ抑制活性を示すグラフ
である。
【図3】 図3は、TNFα及びアクチノマイシンD処理によってアポトーシスが誘導さ
れたラット肝細胞におけるアポトーシスの予防に対する、本発明の化合物の効果
を示すグラフである。
【図4】 図4は、インビボでConAによって上昇したAST及びALT活性に対する
、本発明の化合物の用量依存的な抑制活性を示したものである(ここで、クロス
バーは各群の平均値を示し、そしてスチューデントt検定によってp値を計算し
た)。
【図5】 図5は、インビボでConAによって上昇したサイトカイン類に対する、用量
依存的な抑制活性を示したものである(ここで、クロスバーは各群の平均値を示
し、そしてスチューデントt検定によってp値を計算した)。
【図6】 図6は、ConA処理マウス肝臓の形態学的及び組織学的変化とアポトーシス
性病変に対する本発明の化合物の抑制活性を示す写真である。
【図7】 図7は、ConAによって誘発されたアポトーシスでの肝細胞の死滅によって
引き起こされたPARP分解に対する本発明の化合物の抑制活性を示す電気泳動
像である(各レーンは、1群当たり10匹のマウスのうちの代表的なものを示し
たものである)。
【図8】 図8は、IFNγ及び抗Fas抗体によって誘導されたアポトーシスからの、
本発明の化合物の肝臓保護を表すグラフで示したものである。
【図9】 図9は、抗Fas抗体によって誘導されたアポトーシスからの、本発明の化合
物の肝臓保護を示したものである。
【図10】 図10は、抗−Fas抗体で処理された肝組織におけるカスパーゼ−3様活性
に対する、本発明の化合物の抑制活性を示したグラフである。
【図11】 図11は、抗Fas抗体によって誘導された致死からの、本発明の化合物によ
るマウスの保護を示したものである。
【図12】 図12は、TNFαによって誘導されたアポトーシスからの、本発明の化合物
によるマウス肝臓の保護をグラフで示したものである。
【図13】 図13は、本発明の化合物がTNFαによって処理された肝臓においてカスパ
ーゼ−3様活性を抑制することをグラフで示したものである。
【図14】 図14は、本発明の化合物がTNFαによって誘導された致死からマウスを保
護することをグラフで示したものである。
【図15】 図15は、本発明の化合物が、初代培養ラット肝細胞においてTNFα/アク
チノマイシンDによって誘導されたカスパーゼ活性化及びアポトーシスを抑制す
ることをグラフで示したものである。
【図16】 図16は、本発明の化合物が、TNFα/アクチノマイシンDによって予め誘
導された肝細胞アポトーシスを防ぐことをグラフで示したものである。
【図17】 図17は、本発明の化合物がTNFα/DaINによって媒介される致死を防
ぐことをグラフで示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/4725 A61K 31/4725 A61P 1/04 A61P 1/04 1/16 1/16 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 101 101 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 31/20 31/20 37/00 37/00 37/02 37/02 43/00 105 43/00 105 C07D 413/12 C07D 413/12 413/14 413/14 // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 C07M 7:00 C07M 7:00 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG ,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD, RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT, AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,C A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM ,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH, GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K E,KG,KP,KZ,LC,LK,LR,LS,LT ,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW, MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,S D,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR ,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,YU, ZA,ZW (72)発明者 イ、テ ヒ 大韓民国、デジョン 305−340、ユソン− グ、ドリョン−ドン 381−42、エルジー アパートメント 7−505 (72)発明者 チャン、ヘ キョン 大韓民国、デジョン 305−340、ユソン− グ、ドリョン−ドン 381−42、エルジー アパートメント 8−204 (72)発明者 バク、テ キョ 大韓民国、デジョン 305−340、ユソン− グ、ドリョン−ドン 381−42 エルジー アパートメント 8−302 (72)発明者 カン、チャン リュル 大韓民国、ソウル 151−742、クァンアッ −グ、シンリン−ドン、ソウル ナショナ ル ユニヴァーシティ、カレッジ オヴ ファーマスィ(番地なし) (72)発明者 キン、ヨン ミョン 大韓民国、カンウォン−ド、チュンチョン 200−701、カンウォン ナショナル ユ ニヴァーシティ、デパートメント オヴ モレキュラー アンド セルラー バイオ ケミストリー(番地なし) (72)発明者 ムン、クァン リュル 大韓民国、デジョン 302−780、ソ−グ、 デュンサン−ドン、サンメリ アパートメ ント 102−304 (72)発明者 オ、ヨン リン 大韓民国、デジョン 301−050、チュン− グ、ソンファ−ドン、ヒョンデ アパート メント 104−802 (72)発明者 ミン、チャン ヒ 大韓民国、デジョン 302−120 ソ−グ、 デュンサン−ドン、デュンジ アパートメ ント 109−1404 (72)発明者 チョン、ヒョン ホ 大韓民国、デジョン 305−340、ユソン− グ、ドリョン−ドン 381−42、エルジー アパートメント 9−205 Fターム(参考) 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE02 AF01 AF05 AF06 FA14 FB17 FC01 4C063 AA01 AA03 BB07 CC51 CC76 DD06 DD14 DD15 DD51 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 GA02 GA08 GA09 GA12 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 MA52 MA55 MA63 MA66 NA14 ZA36 ZA68 ZA75 ZA94 ZB05 ZB07 ZB11 ZB15 ZB35 ZC20 ZC35 ZC42 ZC55 4H039 CA71 CE40

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(I)のイソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能
    な塩、エステル及び立体化学的異性体: 【化1】 [式中、 R及びR'は、それぞれ独立して、水素、単純アルキル鎖(−SAC)、単純
    シクロアルキル(−SCAC)、芳香族(−Ar)、または芳香族で置換された
    単純アルキル鎖(−SAC−Ar)を表し; R1は、−SAC、−SCAC、−Arまたは−SAC−Arを表すか、ある
    いは、アミノ酸の側鎖または−(CH2nCOOZ(式中、nは1または2であ
    り、Zは水素、−SAC、−Arまたは−SCACである)を表し; R3は、−SAC、−SCAC、−Ar、−SAC−Arまたはアミノ酸の側
    鎖を表し; R2は、−H、−SAC、−SCAC、−Arまたは−SAC−Arを表すか
    、あるいはアミノ酸の側鎖を表すか、あるいは−(CH2n(O)m5(式中、
    5=−SAC、−SCAC、−Ar、−SAC−Ar;n=0,1または2;
    m=0または1)または−(CH2nOC(=O)R6(式中、R6=−SAC、
    −SCAC、−Arまたは−SAC−Ar;n=1または2)を表し; R4は、 a)アミノ酸のキラル炭素に結合されたカルボキシル基がアミン基に結合し
    てアミド結合を形成し、アミノ酸のキラル炭素がRまたはS配置のいずれかを
    有し、アミノ酸のキラル炭素に結合されたアミノ基が、ホルミル、アセチル、
    プロピル、シクロプロピルカルボニル、ブチル、メタンスルホニル、エタンスル
    ホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキ
    シカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、メチルカ
    ルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル
    、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジ
    ブチルカルバモイルまたはシクロプロピルアミノカルボニル、あるいは水素原子
    で代替され得るアミノ基によって保護され、側鎖のカルボキシル基が−SAC
    または−SCACと共にエステル基を形成し得る、アミノ酸残基、 b)−C(=O)R7(式中、R7=−SAC、−SCAC、−Ar、−SAC
    −Ar)、−CO28(式中、R8=水素またはR7)、−C(=O)NR88
    −SOR7、−SO27または−C(=O)CH=CH−Ar、 c)−(C=O)−L−CO28[式中、Lは、C1-6アルキル、C3-8シクロ
    アルキル、フラン、チオフェン、ジアゾ−ル(1,2または1,3)、トリアゾ
    ール(1,2,3または1,3,4)、テトラゾール、オキサゾール、イソオキ
    サゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジアジン(1,2または1,3または
    1,4)、トリアジン、−Ph(−R9)−(式中、R9=H、F、Cl、Br、
    I、CHO、OH、OCH3、CF3、OCF3、CN、C(=O)Me)、テト
    ラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、1,4−ジオキサン、−CH=C(
    10)−(式中、R10=H、メチル、エチル)、−CH=CHCH(R10)−、
    −CH(OR10)CH2−、−CH2C(=O)CH2−、−C(=O)CH2CH 2 −よりなる群から選択される二価(=二重置換できる)のリンカーを表す]を
    表し、 R1及び隣接したR'ならびに/またはR3及び隣接したRが互いに連結して環
    式化合物を形成する場合、R1−R'またはR3−Rは、共に、−(CH2n−、
    −(CH2n−O−(CH2m−または−(CH2n−NR13−(CH2m−(
    式中、n+m<9、R13=−SAC、−SCAC、−Ar、−SAC−Ar、−
    C(=O)−SAC、−C(=O)−SCAC、−C(=O)−Arまたは−C
    (=O)−SAC−Ar)を表し; Xは、−CN、−CHO、−C(=O)R14(式中、R14=−SAC、−SC
    AC、−Ar、−SAC−Arまたは−CHN2)、−C(=O)OR15(式中
    、R15=−SAC、−SCAC、−Arまたは−SAC−Ar)、−CONR1617(式中、R16及びR17は、それぞれ、−H、−SAC、−O−SAC−、−
    SCAC、−Arまたは−SAC−Arを表す)、−C(=O)CH2O(C=
    O)Ar"(式中、Ar"=F、Cl、Br、IまたはCH3によって2,6−二
    置換されたフェニル)、−C(=O)CH2OR18(式中、R18は、−SAC、
    −SCAC、−Arまたは−SAC−Arを表す)または−C(=O)CH2
    C(=O)R19(式中、R19=−SAC、−SCAC、−Arまたは−SAC−
    Ar)を表すか、あるいは、 Xは−COCH2−Wを表し、式中、Wは、−N2、−F、−Cl、−Br、−
    I、−NR2021または−SR22(式中、R20、R21及びR22は、それぞれ独立
    して、−SAC、−SCAC、−Arまたは−SAC−Arを表すか、あるいは
    、R20及びR21が連結して環式化合物を形成する)を表すか、あるいは、Wは、 【化2】 [式中、Yは、−OH、OR23(式中、R23=−SACまたは−SCAC)、−
    C(=O)R24(式中、R24=−H、−SACまたは−SCAC)、−F、−C
    l、-Br、−I、−CN、−NC、−N3、−CO2H、−CF3、−CO225
    (式中、R25=−SACまたは−SCAC)、−C(=O)NHR26(式中、R 26 =−SACまたは−SCAC)および−C(=O)NR2728(式中、R27
    28=−SACまたは−SCAC)を表し、Yは、一置換されていても、オーダ
    ー及び種類に関係なくその最大限度で多置換されていてもよい]を表す]。
  2. 【請求項2】 R4が−C(=O)(CH2pCOOZ(式中、pは1〜4
    であり、Zは水素、−SAC、−Arまたは−SCACである)を表す請求項1
    に記載の式(I)の化合物。
  3. 【請求項3】 R1が−C(CH2nCOOZ(式中、nは1または2であ
    り、Zは水素、−SAC、−Arまたは−SCACである)を表す請求項1に記
    載の式(I)の化合物。
  4. 【請求項4】 a)R及びR’が水素を表し、 b)R1が−CH2COOH、−CH2COOCH3またはCH2COOCH2CH 3 を表し、 c)R2が−(CH2n(O)m5(式中、R5=−SAC、−SCAC、−A
    r、−SAC−Ar;n=0,1または2;m=0または1)、SAC、Arま
    たは水素を表し、 d)R3が−CH(CH32、−CH2COOH、−(CH22CO2H、−C
    2C(O)NH2または−(CH22C(O)NH2を表し、 e)R4が−C(=O)(O)n29(式中、n=0,1;R29=−Arまたは
    −SAC−Ar)、−SO230(式中、R30=−Arまたは−SAC−Ar)
    または−C(=O)NHR31(式中、R31=−Arまたは−SAC−Ar)を表
    すか、あるいは、 f)Xが−C(=O)CHN2、−C(=O)CH2Br、−C(=O)CH2
    Cl、−C(=O)CH2OPhまたは−C(=O)CH2OC(=O)Ar"(
    式中、Ar"=2,6−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニルまたは
    2,6−ジメチルフェニル)を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  5. 【請求項5】 以下よりなる群から選択される請求項1に記載の式(I)の
    化合物: (3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
    ボニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−4−ケト−ペンタン酸; (2S)−2−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニル−アミノ}−コハク酸 1−(N−メチル−N−
    メトキシ)−アミド; (3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
    ボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
    ボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−フェニルメチルオキシカルボニルアミ
    ノ−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
    ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
    タン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−1−カルボニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン
    酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン
    酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
    ンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸(L
    P及びMP); (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸(L
    P及びMP); (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベン
    ゾイルオキシ)−ペンタン酸(LP及びMP); (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
    )−3−カルボキシ−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサ
    ゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(キノリン−2−イル−カルボニルア
    ミノ)−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−
    イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン
    酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2−ナフチルオキシ
    )−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−5−フェノキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(1−ナフチルオキシ
    )−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(2S)−2−アセチルアミノ−サク
    シノイルアミノ)−3−カルボキシ−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒド
    ロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−
    ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(ナフタレン−2−カルボニルアミノ
    )−2−メチル−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
    ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2−ナフチルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(2−ナフタレンカルボ
    ニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
    ニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸(ジアステレオマー混合
    物); (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルオキシ
    カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸
    ; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルオキシ
    カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸
    ; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルオキシ
    カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロ
    ベンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルエチルカルボ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルエチルカルボ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルエチルカルボ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
    イルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンカルボ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンカルボ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンカルボ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
    イルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンスルホ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸(ジア
    ステレオマー混合物); (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンスルホ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸(ジア
    ステレオマー混合物); (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレンスルホ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
    イルオキシ)−ペンタン酸(ジアステレオマー混合物); (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)エ
    チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタ
    ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)エ
    チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタ
    ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)エ
    チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジク
    ロロベンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)メ
    チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタ
    ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)メ
    チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタ
    ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−((3−インドリル)メ
    チルカルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジク
    ロロベンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(シンナモイルアミノ)
    −プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
    −カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(シンナモイルアミノ)
    −プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
    −カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(シンナモイルアミノ)
    −プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
    −カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)
    −ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルスルホ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルスルホ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルスルホ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
    イルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
    カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
    カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
    カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
    カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
    カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
    カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−
    ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
    カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
    カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
    カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ジアゾ−ペンタン酸
    ; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
    カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−ブロモ−ペンタン酸
    ; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
    カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロ
    ベンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
    カルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イ
    ソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタ
    ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−2−イル−
    カルボニルアミノ)−プロピル]−5−(1−イミダゾリル−メチル)−4,5
    −ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェ
    ノキシ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(2−ナフタレンカルボ
    ニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
    ニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[(1S)−1−(サクシノイルアミノ)−3−カルボ
    キシ−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カ
    ルボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
    ニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(1−ナフタレニルカル
    ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(1−ピペリジニル)−
    ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(イソキノリン−1−カ
    ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
    ンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(イソキノリン−3−カ
    ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
    ンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−4−カルボ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
    イルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ベンゾフラン−2−カ
    ルボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソ
    オキサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベ
    ンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−1−カル
    ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジフルオロベ
    ンゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−3−カルボ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
    イルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−1−カル
    ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジメチルベン
    ゾイルオキシ)−ペンタン酸[ジアステレオマー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(キノリン−8−カルボ
    ニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキ
    サゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾ
    イルオキシ)−ペンタン酸[ジアステレオマー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(インドール−2−カル
    ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベン
    ゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(インドール−3−カル
    ボニルアミノ)−プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオ
    キサゾール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベン
    ゾイルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ナフタレン−1−カル
    ボニルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾー
    ル−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオ
    キシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(ベンゾフラン−2−カ
    ルボニルアミノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾ
    ール−5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイル
    オキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[3−カルボキシ−(1S)−1−(サクシノイルアミ
    ノ)−プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カ
    ルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペ
    ンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
    ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
    ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−プロピル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
    ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
    タン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
    ニルアミノ}−4−ケト−5−(N−ピペリジン)−ペンタン酸[ジアステレオ
    マー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
    ニルアミノ}−4−ケト−5−(N−ピロリジン)−ペンタン酸[ジアステレオ
    マー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−ブチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
    ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
    ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
    ニルアミノ}−4−ケト−5−(2−ナフチルオキシ)−ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−プロピル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カル
    ボニルアミノ}−4−ケト−5−フェノキシ−ペンタン酸[ジアステレオマー混
    合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−ヒドロキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−
    5−カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ
    )−ペンタン酸[ジアステレオマー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
    −カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)
    −ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−メトキシメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5
    −カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)
    −ペンタン酸[ジアステレオマー混合物]; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−n−ペンチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
    カルボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−
    ペンタン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(サクシノイルアミノ)
    −プロピル]−5−エチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−カルボ
    ニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペンタ
    ン酸; (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(グルタロイルアミノ)
    −プロピル]−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソ−オキサゾール−5−カル
    ボニルアミノ}−4−ケト−5−(2,6−ジクロロベンゾイルオキシ)−ペン
    タン酸;及び (3S)−3−{3−[2−メチル−(1S)−1−(フェニルメチルオキシ
    カルボニルアミノ)−プロピル]−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−
    カルボニルアミノ}−4−ケト−ペンタン酸メチルエステル。
  6. 【請求項6】 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)のイソオキサゾ
    リン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステルまたは立体化学的異性体を含
    有するカスパーゼインヒビター。
  7. 【請求項7】 活性性分として治療学的有効量の請求項1〜5いずれかに記
    載の式(I)のイソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステル
    または立体化学的異性体と、医薬的に許容可能な担体とを含有する、炎症または
    アポトーシスに起因する疾病を治療するための医薬組成物。
  8. 【請求項8】 疾病が、細胞が異常に死滅する疾病、痴呆、脳卒中、AID
    Sによる脳障害、糖尿病、胃潰瘍、肝炎による脳損傷、劇症肝炎(FHF)、敗
    血症、臓器移植拒絶反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患による心臓細胞ア
    ポトーシス及び抗炎症よりなる群から選択される請求項7に記載の組成物。
  9. 【請求項9】 疾病がヒトの劇症肝炎である請求項7に記載の組成物。
  10. 【請求項10】 経口投与、経皮投与または非経口注射による投与用の形態
    である請求項7に記載の組成物。
  11. 【請求項11】 治療学的有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の式
    (I)のイソオキサゾリン誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステルもしく
    は立体化学的異性体、または請求項7〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物
    の局所または全身投与を包含する、カスパーゼ活性化に起因する疾病に罹患した
    患者を治療する方法。
  12. 【請求項12】 医薬的に許容可能な担体を、治療学的有効量の請求項1〜
    5のいずれかに記載の式(I)の化合物と十分に混合することを特徴とする請求
    項7〜10のいずれかに記載の医薬組成物の製造法。
  13. 【請求項13】 ヒドロキサモイルクロライド(VI)をアクリレ−ト誘導体
    (VII)と反応させてイソオキサゾリン誘導体(VIII)を得、次いで、イソオキ
    サゾリン誘導体(VIII)を脱保護し、そこにR4を導入して式(IX)の化合物を
    得、次いで、式(X)の化合物と反応させ、必要に応じて、イソキサゾリン誘導
    体(VIII)を化合物(X)と直接反応させて式(I)の化合物を得、必要に応じて
    、保護基P1を有する式(I)の化合物を、置換基R4を有する他の化合物に転換
    することを特徴とする、式(I)の誘導体、その医薬的に許容可能な塩、エステ
    ルまたは立体化学的異性体の製造法: 【化3】 [式中、置換基は請求項1と同義である]。
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