KR20030074774A - 접합 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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KR20030074774A
KR20030074774A KR10-2003-7010229A KR20037010229A KR20030074774A KR 20030074774 A KR20030074774 A KR 20030074774A KR 20037010229 A KR20037010229 A KR 20037010229A KR 20030074774 A KR20030074774 A KR 20030074774A
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고지 다께우찌
마사끼 오기노
요시히로 반노
히로유끼 다와다
다이헤이 야마네
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Abstract

본 발명은, 3-(아미노메틸)-2,6,7-트리메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논, 3-(아미노메틸)-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논, 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 및 3-(아미노메틸)-2-이소프로필-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논을 제외한, 하기 화학식의 화합물 및 이의 염을 제공한다:
[화학식 I]
[식 중, 고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고; R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고; X 는 결합 등이고; L 은 2가 탄화수소기이다]. 본 화합물은 월등한 펩티다제-억제 활성을 나타내고, 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Description

접합 헤테로시클릭 화합물 {FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
펩티다제는 다양한 질환에 연관된 것으로 공지되어 있다. 펩티다제의 일종인 디펩티딜 디펩티다제 Ⅳ (이후, 때때로 DPP-Ⅳ 로 약칭) 는, 구제적으로는 N 말단으로부터 2 번째에 프롤린 (또는 알라닌) 을 함유하는 펩디드에 결합하고, 프롤린 (또는 알라닌) 의 C-말단 쪽을 쪼개어 디펩디드를 생성하는 세린 프로테아제이다. DPP-Ⅳ 는 CD26 과 동일한 분자로 나타나 있고, 또한, 면역 시스템에 관련된다고 보고되어 있다. 포유류에서의 DPP-Ⅳ 의 역할이 완전히 명확해지지는 않았지만, 신경펩티드의 대사, T 세포의 활성화, 암에 걸린 세포의 내피 세포로의 유착, HIV 의 세포로의 침입 등에서 중요한 역할을 한다고 보여진다. 특히, 글루코스 대사의 측면으로부터, DPP-Ⅳ 는 인크레틴 (incretin) 인 GLP-1 (glucagon-like peptide-1: 글루카곤-유사 펩티드-1) 및 GIP (Gastric inhibitory peptide: 위 억제 펩티드/Glucose-dependent insulinotropic peptide: 글루코스-의존 인슐린분비 펩티드) 의 비활성화에 관련된다. 또한, GLP-1 에 관하여, 혈장 (plasma)내에서 이것의 반감기는 1 ~ 2 분만큼 짧고, GLP-1 은 DPP-Ⅳ 에 의해 분해되고, DPP-Ⅳ 에 의한 분해 생성물인 GLP-1(9-36)아미드가 길항제로서 GLP-1 수용체에 작용하기 때문에, 이것의 생리학적 활성을 현저하게 잃는다고 공지되어 있다. 또한, DPP-Ⅳ 의 활성을 억제시킴으로써 GLP-1 의 분해를 막으면, 글루코스 농도-의존 인슐린분비 효과 등과 같이, GLP-1 이 나타내는 생리학적 활성이 강화된다. 이러한 사실로부터, DPP-Ⅳ 억제 활성을 가지는 화합물은 내당능 장애 (impaired glucose tolerance), I 형 및 Ⅱ 형 당뇨병 등에서 관찰되는 식후 고혈당 (postprandial hyperglycemia) 및 공복시 고혈당 (fasting hyperglycemia), 이에 연관된 비만 또는 당뇨병성 합병증 등에 대한 효과를 나타내리라고 예상된다.
현재 사용되는 당뇨병 치료제로서, 술포닐요소, 비구아나이드, α- 글루코시다제 억제제 등이 공지되어 있다. 술포닐요소는 강력한 저혈당 작용을 생성하지만, 이것은 때때로 심각한 저혈당을 야기시키고, 사용 도중 주의를 요한다. 비구아나이드는 비교적 심각한 부작용인 유산증 (lactic acidosis) 을 쉽게 야기시킨다. α- 글루코시다제 억제제는 위장관 내에서 글루코스의 소화 및 흡수를 지연시키고, 식 후 혈당 수준의 증가를 억제시키지만, 확장 (distension), 설사 (diarrhea) 등의 부작용이 의심스럽다 ([JOSLIN'S DIABETES MELLITUS 13 판 521 ~ 522]).
이소퀴놀론 화합물은 하기 공보에 기술되어 있다.
(1) JP-A-7-76573 에는 칼슘 길항 작용을 가지는 화합물의 출발 물질 화합물로서 하기 화학식
[식 중, 고리 A 및 고리 B 는 임의 치환 벤젠 고리이고; Q 는 산소 원자 또는 황 원자이고; R 은 수소 원자, 임의 치환 탄화수소기 등이고; W 는 -CH2OH, -CH2NHR1, -CH2CH2NHR1(R1은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 등이다] 의 화합물이 기술되어 있고, 여기서 그 구체적인 예로는 하기가 있다:
(2) [Archiv der Pharmazie, vol. 324, pp. 809 ~ 814 (1991)] 에는 경련방지 작용을 가지는 화합물의 출발 물질 화합물로서 화학식의 화합물이 기술되어 있다.
(3) JP-A-7-10844 에는 아실-CoA 콜레스테롤 아실 전이효소 (ACAT: acyl-CoA cholesterol acyl transferase) 억제 작용 등을 가지는 화합물의 출발 물질 화합물로서 화학식
[식 중, 고리 A 는 임의 치환되었고; 고리 B 는 임의 치환 벤젠 고리이고; X 및 Y 중 하나는 -NR1- (R1은 수소 원자, 임의 치환 탄화수소기 등이다), -O- 또는 -S- 이고, 나머지는 -CO-, -CS- 등이고;는 단일 결합 또는 이중 결합이고; Z 는 탄소 원자 등이고; D' 는 C1-3알킬렌기이고; R5는 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다] 의 화합물이 기술되어 있다.
그러나, 이러한 화합물들이 펩티다제 (바람직하게는 DPP-Ⅳ) 억제 활성을 가진다는 것을 나타내는 보고는 없다.
당뇨병 등의 예방 또는 치료적 약물로서 유용하고, 효능, 작용 지속성, 특이성, 저독성 등의 면에서 월등한 특성을 가지는, 펩티다제 (바람직하게는 DPP-Ⅳ) 억제 활성을 가지는 화합물의 개발이 요구된다.
본 발명은 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로서 유용한, 펩티다제 (바람직하게는 디펩티딜 디펩티다제 Ⅳ) 억제 활성을 가지는 신규 접합 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명자들은 아미노기가 2가 탄화수소기를 통해 접합 헤테로사이클에 결합되어 있는 화학적 구조를 특징으로 하고, 월등한 펩티다제 (바람직하게는 DPP-Ⅳ) 억제 활성을 가지고, 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로서 유용한, 화학식 I 의 화합물 및 이의 염을 최초로 발견하였다:
[식 중,
고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
L 은 2가 탄화수소기이다]. 이 사실을 기초로, 본 발명자들은 강도 높은 연구를 수행하였고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
1) 3-(아미노메틸)-2,6,7-트리메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논, 3-(아미노메틸)-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논, 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 및 3-(아미노메틸)-2-이소프로필-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논을 제외한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염,
2) 고리 A 에서의 5 내지 10-원 방향족 고리가 벤젠 고리인, 1) 의 화합물,
3) 고리 A 가 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 5 내지 10-원 방향족 고리인, 1) 의 화합물:
a) 할로겐 원자,
b) 니트로기,
c) 시아노기,
d) C1-3알킬렌디옥시기,
e) 각각이 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일아미노기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알킬술포닐아미노기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, C1-10알킬기 또는 C2-10알케닐기,
f) 임의 치환 히드록시기,
g) 아실기,
h) 임의 치환 아미노기,
i) 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기,
j) 임의 치환 티올기, 및
k) 임의 치환 헤테로시클릭기,
4) R1이 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기인, 1) 의 화합물,
5) R1이 4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬기인, 1) 의 화합물,
6) X 가 결합 또는 -O- 인, 1) 의 화합물,
7) L 에서의 2가 탄화수소기가 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌기인, 1) 의 화합물,
8) R2가 임의 치환 탄화수소기인, 1) 의 화합물,
9) R2가, 각각이 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 임의 할로겐화 알킬기, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기, 방향족 헤테로시클릭기 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기 또는 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기인, 1) 의 화합물,
10) 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴, 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복실산, 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드, 에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트, (E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-2-프로펜아미드, (E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-2-프로펜아미드, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드, 2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시]아세트아미드, 또는 이의 염인, 1) 의 화합물,
11) 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 또는 이의 염의 결정,
12) 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 또는 이의 염의 결정,
13) 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 또는 이의 염의 결정,
14) 에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 또는 이의 염의 결정,
15) (E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-2-프로펜아미드 또는 이의 염의 결정,
16) (E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-2-프로펜아미드 또는 이의 염의 결정,
17) 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 또는 이의 염의 결정,
18) 2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시]아세트아미드 또는 이의 염의 결정,
19) 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 제제,
20) 인슐린 제제, 인슐린 작용증강제 (insulin sensitizer), α- 글루코시다제 억제제, 비구아나이드 및 인슐린 분비제로부터 선택된 하나 이상의 원과 조합된, 상기 19) 의 약제학적 제제를 함유하는 약제학적 제제,
21) 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그 (prodrug) 를 함유하는, 당뇨병의 예방 또는 치료제,
22) 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는, 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제,
23) 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는, 내당능 장애의 예방 또는 치료제,
24) 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는, 비만의 예방 또는 치료제,
25) 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 펩티다제 억제제,
26) 펩티다제가 디펩티딜 디펩티다제 Ⅳ 인, 상기 25) 의 억제제.
27) 포유류에서의 당뇨병의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법,
28) 포유류에서의 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법,
29) 포유류에서의 내당능 장애의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법,
30) 포유류에서의 비만의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법,
31) 포유류에서의 펩티다제 억제 방법에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법,
32) 당뇨병의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그의 용도,
33) 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그의 용도,
34) 내당능 장애의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그의 용도,
35) 비만의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의염, 또는 이의 프로드러그의 용도,
36) 펩티다제 억제제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그의 용도,
37) 화학식
[식 중, 고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이다] 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 있어서, 화학식
[식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 같다] 을 가수분해시키는 것을 포함하는 방법,
38) 화학식
[식 중, 고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
Y 는 할로겐 원자이다] 의 화합물 또는 이의 염,
39) 화학식
[식 중, 고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
Y 는 할로겐 원자이다] 의 화합물 또는 이의 염, 등.
발명의 상세한 설명
화학식 I 의 각각의 기호를 하기에 상세하게 기술한다.
고리 A 에서, "임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리" 의 "5 내지 10-원 방향족 고리" 는, 예를 들어, 5 내지 10-원 방향족 탄화수소 고리 또는 5 내지 10-원 방향족 헤테로사이클이다.
5 내지 10-원 방향족 탄화수소 고리의 바람직한 예로는 벤젠, 나프탈렌 등이 포함된다.
5 내지 10-원 방향족 헤테로사이클의 바람직한 예로는, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 1,2-벤조이속사졸, 벤조티아졸, 1,2-벤조이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등과 같이, 탄소 원자 이외에, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자(들)를 고리-구성 원자로서 함유하는 5 내지 10-원 방향족 헤테로사이클이 포함된다.
"5 내지 10-원 방향족 고리" 는 바람직하게는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 티오펜 고리, 피리딘 고리 등이다. 이들 중, 벤젠 고리가 바람직하다.
"5 내지 10-원 방향족 고리" 는 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가진다. 치환기의 예로는 "할로겐 원자", "니트로기", "시아노기", "C1-3알킬렌디옥시기", "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 임의 치환 알킬기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 알키닐기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알킬기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알케닐기", "4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알카디에닐기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 아릴기", "임의 치환 헤테로시클릭기", "아실기", "임의 치환 아미노기", "임의 치환 히드록시기", "임의 치환 티올기", "아미디노기" 등이 포함된다.
"할로겐 원자" 로서, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 사용할 수 있고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"C1-3알킬렌디옥시기" 의 예로는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등이 포함된다.
"1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 임의 치환 알킬기" 의 "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기" 로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, t.-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 사용할 수 있다.
"2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 알케닐기" 의 "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기" 로서, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등을 사용할 수 있다.
"2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 알키닐기" 의 "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기" 로서, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등을 사용할 수 있다.
상기 언급한 "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기" 및 "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기" 는 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가진다.
이러한 치환기로서, 예를 들어, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등), 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀릴 등), 비 (non)-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리지닐, 피페라지닐 등), 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기, 1 내지 4 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기 또는 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 아실기로 모노 또는 디-임의 치환된 아미노기 (예를 들어, 알카노일기, 알콕시카르보닐기 등), 1 내지 8 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬술포닐아미노기, 아미디노기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는아실기 (예를 들어, 알카노일기, 알콕시카르보닐기 등), 1 내지 8 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬술포닐기, 1 내지 4 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬로 모노 또는 디-임의 치환된 카르바모일기, 1 내지 4 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬로 모노 또는 디-임의 치환된 술파모일기, 카르복실기, 히드록시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐옥시기, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬옥시기, 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬옥시기, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴옥시기 (예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), 티올기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬티오기, 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬티오기, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오 등), 술포기, 시아노기, 아지드기, 니트로기, 니트로소기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등을 사용할 수 있다.
"3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알킬기" 의 "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기" 로는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[4.2.1]노닐, 비시클로[4.3.1]데실 등이 있다.
"3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알케닐기" 의 "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐기" 로는, 예를 들어, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등이 있다.
"4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알카디에닐기" 의 "4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알카디에닐기" 로는, 예를 들어, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등이 있다.
"6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 아릴기" 의 "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기" 로는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 비페닐릴 등이 있다. 이들 중, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 바람직하다.
"임의 치환 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 는 비-방향족 헤테로시클릭기 및 방향족 헤테로시클릭기로 예시될 수 있다.
비-방향족 헤테로시클릭기로는, 예를 들어, 탄소 원자 이외에, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원다(들)를 고리-구성 원자로서 함유하는, 5 내지 7-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 또는 접합 비-방향족 헤테로시클릭기가 있다. 비-방향족 접합 헤테로사이클기로는, 예를 들어, 1 또는 2 개의 질소 원자(들)를 함유하는, 이러한 5 내지 7-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭기 및 6-원 고리, 벤젠 고리 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5-원 고리가 접합되어 있는 기 등이 있다.
비-방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예로는 1-피롤리지닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-피페라지닐, 헥사메틸렌이민-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 이미다졸리딘-3-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일, 2,4-디옥소옥사졸리딘-3-일, 2,4-디옥소티아졸리딘-3-일, 1,3-디옥소이소인돌-2-일, 5-옥소옥사디아졸-3-일, 5-옥소티아디아졸-3-일 등이 포함된다.
방향족 헤테로시클릭기로는, 예를 들어, 탄소 원자 이외에, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자(들)를 고리-구성 원자로서 함유하는, 5 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 또는 접합 방향족 헤테로시클릭기가 있다. 접합 방향족 헤테로시클릭기로는, 예를 들어, 1 또는 2 개의 질소 원자(들)를 함유하는, 5 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 및 6-원 고리, 벤젠 고리 또는 1 개의 황 원자를 함유하는 5-원 고리가 접합되어 있는 기 등이 있다.
방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예로는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 테트라졸-4-일, 테트라졸-5-일, 1-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴, 2-퀴녹살릴, 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-1-일, 인돌-3-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라질-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-b]피라질-2-일 등이 포함된다.
상기 언급한 "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알킬기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알케닐기", "4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알카디에닐기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 아릴기" 및 "임의 치환 헤테로시클릭기" 의 치환기로는, 예를 들어, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기; 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기; 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기; 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등); 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 등); 비-방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리지닐, 피페라지닐 등); 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기; 아미노, 모노- 또는 디-C2-10알카노일아미노, C1-10알콕시-카르보닐아미노, 카르바모일아미노, 모노- 또는 디-C1-10알킬-카르바모일아미노, C6-14아릴-카르보닐아미노, C3-10시클로알킬-카르보닐아미노, C7-13아르알킬옥시-카르보닐아미노, 모노- 또는 디-C1-10알킬술포닐아미노, C6-14아릴술포닐아미노, C1-6알콕시-카르바모일아미노 등과 같이, 1 내지 4 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기 또는 1 내지 15 개의 탄소 원자(들) (바람직하게는 2 내지 8 개의 탄소 원자) 를 가지는 아실기로 모노 또는 디-임의 치환된 아미노기 (예를 들어, 알카노일기 등); 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 아실기 (예를 들어, 알카노일기 등); 1 내지 4 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기로 모노 또는 디-임의 치환된 카르바모일기; 1 내지 4 개의 탄소 원자(들)를 가지는 모노 또는 디-임의 치환 술파모일기; 카르복실기; 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기; 히드록시기; 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기; 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐옥시기; 3 내지 7 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬옥시기; 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬옥시기; 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴옥시기 (예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시 등); 티올기; 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬티오기; 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬티오기; 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오 등); 술포기; 시아노기; 아지드기; 니트로기; 니트로소기; 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 등이 있다. 치환기의 수는 예를 들어, 1 내지 3 이다.
"아실기" 로는, 예를 들어, 화학식 : -COR4, -CO-OR4, -SO2R4, -SOR4, -PO3R4R5, -SO-NR4aR5a, -CS-NR4aR5a(식 중, R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이다) 의 기가 있다. R4a및 R5a는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고, R4a및 R5a는, 인접 질소 원자와 함께, 임의 치환 질소-함유 헤테로사이클 등을 형성할 수 있다.
R4, R5, R4a및 R5a에서 "임의 치환 탄화수소기" 는 "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 임의 치환 알킬기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 알케닐기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 알키닐기", " 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알킬기" "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알케닐기", "4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알카디에닐기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 아릴기", "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 아르알킬기", "8 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 아릴알케닐기" 등으로 예시될 수 있고, 이들은고리 A 에서의 치환기로서 언급되어 있다.
"7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 아르알킬기" 의 "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기" 로는, 예를 들어, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 등이 있다.
"8 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 아릴알케닐기" 의 "8 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아릴알케닐기" 로는, 예를 들어, 스티릴 등이 있다.
"7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 아르알킬기" 및 "8 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 아릴알케닐기" 의 치환기는, 상기 언급한 "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 임의 치환 시클로알킬기" 등에서 치환기로서 언급된 것으로 예시된다. 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 이다.
R4, R5, R4a및 R5a에서 "임의 치환 헤테로시클릭기" 는 고리 A 에서 치환기로 언급된 것으로 예시된다.
인접 질소 원자와 함께, R4a및 R5a에 의해 형성된 "임의 치환 질소-함유 헤케로사이클" 의 "질소-함유 헤테로사이클" 로는, 예를 들어, 1 개 이상의 질소 원자 및, 탄소 원자 이외에, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자(들)를 고리-구성 원자로서 추가로 함유하는 5 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클이 있다. 질소-함유 헤테로사이클의 바람직한 예로는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등이 포함된다.
질소-함유 헤테로사이클은 치환가능한 위치(들)에 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가진다. 치환기의 예로는 히드록시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환된 C1-6알킬기, C7-13아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 등) 등이 포함된다.
"아실기" 의 바람직한 예로는 포르밀, 카르복실, 카르바모일, C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 이소부타노일, 이소펜타노일 등), C1-6알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6-14아릴-카르보닐 (예를 들어, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), C6-14아릴옥시-카르보닐 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등), C7-13아르알킬옥시-카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등), 모노- 또는 디- (할로겐 원자 및 C1-6알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 C1-6알킬)-카르바모일 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에티카르바모일, 에틸메틸카르바모일, 프로필카르바모일, 트리플루오로에틸카르바모일 등), C6-14아릴-카르바모일 (예를 들어, 페닐카르바모일 등), C3-10시클로알킬-카르바모일 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일 등), C7-13아르알킬-카르바모일 (예를 들어, 벤질카르바모일 등), C1-6알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐 등), C6-14아릴술포닐 (예를 들어, 페닐술포닐 등), 히드록시로 임의 치환된 질소-함유 헤테로사이클-카르보닐 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐 등), C1-6알킬술피닐 (예를 들어, 메틸술피닐 등), C1-6알콕시-카르바모일 (예를 들어, 메톡시카르바모일), 아미노카르바모일, 히드록시카르바모일, 티오카르바모일 등이 포함된다.
"임의 치환 아미노기" 로는, 예를 들어, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기, 2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐기, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기 및 아실리로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)로 임의 치환된 아미노기가 있다.
"1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기" 및 "아실기" 는 고리 A 에서 치환기로서 언급된 것들로 예시된다.
치환 아미노기의 바람직한 예로는 모노- 또는 디-C1-10알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-10알케닐아미노 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10시클로알킬아미노 (예를 들어, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C2-10알카노일아미노 (예를 드어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부타노일아미노, 이소부타노일아미노, 이소펜탄노일아미노), C6-14아릴-카르보닐아미노 (예를 들어, 벤조일아미노), C6-14아릴아미노 (예를 들어, 페닐아미노), 카르바모일아미노, 모노- 또는 디-C1-10알킬-카르바모일아미노 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노, 디메틸카르바모일아미노), C1-10알콕시-카르보닐아미노 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노), C7-13아르알킬옥시-카르보닐아미노 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노), C3-10시클로알킬-카르보닐아미노 (예를 들어, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-10알킬술포닐아미노 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 디메틸술포닐아미노), C6-14아릴술포닐아미노 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), C1-6알콕시-카르바모일아미노 (예를 들어, 메톡시카르바모일아미노) 등이 포함된다.
"임의 치환 히드록시기" 로는, 예를 들어, 각각이 임의 치환된, "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기" 또는 "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기" 로 임의 치환된 히드록시기가 있다.
"1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬", "2 내지 10 개의 탄소 원자글 가지는 알케닐기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기", "3 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기" 및 "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬" 은 상기 언급한 R4로 언급한 것들 등으로 예시된다.
이러한 "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기" 및 "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기" 각각은 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가진다. 이같은 치환기로는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 1 내지 3 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 시아노기, 카르바모일기, 히드록시기, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기, 카르복실기, 아미노기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일아미노기 등이 있다.
치환 히드록시기로는 바람직하게는, 각각이 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 1 내지 3 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 시아노기, 카르바모일기, 히드록시기, 카르복실기, 아미노기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일아미노기 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐옥시기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐옥시기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬옥시기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐옥시기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴옥시기", "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬옥시기" 등이 있다.
"1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기" 로는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시, t.-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 노닐옥시 등이 있다.
"2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐옥시기" 로는, 예를 들어, 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시 등이 있다.
"2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐옥시기" 로는, 예를 드어, 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 펜티닐옥시 등이 있다.
"3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬옥시기" 로는, 예를 들어, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등이 있다.
"3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐옥시기" 로는, 예를 들어, 2-시클로펜테닐옥시, 2-시클로헥세닐옥시 등이 있다.
"6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴옥시기" 로는, 예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시 등이 있다.
"7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬옥시기" 로는, 예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시, 나프틸메틸옥시 등이 있다.
치환 히드록시기로는 더욱 바람직하게는, 각각이 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 1 내지 3 개의 탄소 원자(들)를가지는 알콕시기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 시아노기, 카르바모일기, 히드록시기, 카르복실기, 아미노기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일아미노기 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬옥시기" 또는 "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬옥시기" 가 있다.
"임의 치환 티올기" 로는, 예를 들어, 각각이 임의 치환된, "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기" 또는 "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기" 로 임의 치환된 티올기가 있다.
이러한 "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기", "3 내지 10 개의 낭소 원자를 가지는 시클로알킬기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를가지는 시클로알케닐기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기" 및 "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기" 는 상기 언급한 R4로 언급된 것들 등으로 예시된다.
이러한 "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기", "3 내지 10 개의 낭소 원자를 가지는 시클로알킬기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기" 및 "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기" 각각은 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가진다. 이러한 치환기로는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 1 내지 3 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 시아노기, 카르바모일기, 히드록시기, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기, 카르복실기, 아미노기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일아미노기 등이 있다.
치환 티올기로는 바람직하게는, 각각이 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 1 내지 3 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 시아노기, 카르바모일기, 히드록시기, 카르복실기, 아미노기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일아미노기 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는시클로알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬티오기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐티오기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐티오기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬티오기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를가지는 시클로알케닐티오기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴티오기", "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬티오기" 등이 있다.
"1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬티오기" 로는, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec.-부틸티오, t.-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오, 노닐티오 등이 있다.
"2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐티오기" 로는, 예를 들어, 알릴티오, 크로틸티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오 등이 있다.
"2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐티오기" 로는, 예를 들어, 에티닐티오, 프로피닐티오, 펜티닐티오 등이 있다.
"3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬티오기" 로는, 예를 들어, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등이 있다.
"3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐티오기" 로는, 예를 들어, 2-시클로펜테닐티오, 2-시클로헥세닐티오 등이 있다.
"6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴티오기" 로는, 예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오 등이 있다.
"7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬티오" 로는, 예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오, 나프틸메틸티오 등이 있다.
치환 티올기는 더욱 바람직하게는 카르바모일기로 임의 치환된, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬티오기이다.
고리 A 에서 "5 내지 10-원 방향족 고리" 의 "치환기" 의 바람직한 예로는 하기가 있다:
1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등);
2) 니트로기;
3) 시아노기;
4) C1-3알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시);
5) 각각이 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 에톡시카르보닐), 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 이소부타노일아미노), 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐아미노기 (예를 들어, 에톡시카르보닐아미노) 및 1 내지 8 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, C1-10알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸) 또는 C2-10알케닐기 (예를 들어, 에테닐);
6) 임의 치환 히드록시기 [예를 들어, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기 (예를 들어, 각각이 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기 (예를 들어, 메톡시), 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐), 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기 (예를 들어, 피발로일), 시아노기, 카르바모일기, 히드록시기, 카르복실기, 아미노기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노) 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로헥실)로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시), 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로펜틸옥시) 또는 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시); 히드록시기];
7) 아실기 [예를 들어, 포르밀, 카르복실, C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸), C1-6알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 카르바모일, 아미노카르바모일, 히드록시카르바모일, 모노- 또는 디-(할로겐 원자 및 C1-6알콕시-카르보닐 (예를 들어, 에톡시카르보닐) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 C1-6알킬)-카르바모일 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 트리플루오로에틸카르바모일, 에톡시카르보닐메틸카르바모일 등), C3-10시클로알킬-카르바모일 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), C7-13아르알킬-카르바모일 (예를 들어, 벤질카르바모일), 히드록시로 임의 치환된 질소-함유 헤테로사이클-카르보닐 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐), C1-6알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐), C1-6알킬술피닐 (예를 들어, 메틸술피닐), 티오카르바모일];
8) 임의 치환 아미노기 [예를 들어, 아미노, 모노- 또는 디-C2-10알카노일아미노 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 이소부타노일아미노, 이소펜타노일아미노), C1-10알콕시-카르보닐아미노 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노), 카르바모일아미노, 모노- 또는 디-C1-10알킬-카르바모일아미노 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노, 디메틸카르바모일아미노), C6-14아릴-카르보닐아미노 (예를 들어, 벤조일아미노), C3-10시클로알킬-카르보닐아미노 (예를 들어, 시클로펜틸카르보닐아미노), C7-13아르알킬옥시-카르보닐아미노 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-10알킬술포닐아미노 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 디메틸술포닐아미노), C6-14아릴술포닐아미노 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), C1-6알콕시-카르바모일아미노 (예를 들어, 메톡시카르바모일아미노)];
9) 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기 (예를 들어, 페닐);
10) 임의 치환 티올기 [예를 들어, 카르바모일기로 임의 치환된, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오)];
11) 임의 치환 헤테로시클릭기 [예를 들어, 각각이 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸), 카르복실기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐), 시아노기, 카르바모일기, 아미노기, 모노- 또는 디-C2-10알카노일아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 이소펜타노일아미노), C1-10알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노), 카르바모일아미노기, 모노- 또는 디-C1-10알킬-카르바모일아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노, 디메틸카르바모일아미노), C6-14아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), C3-10시클로알킬-카르보닐아미노기, C7-13아르알킬옥시-카르보닐아미노기, 모노- 또는 디-C1-10알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 디메틸술포닐아미노), C6-14아릴술포닐아미노기 및 C1-6알콕시-카르바모일아미노기 (예를 들어, 메톡시카르바모일아미노) 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 트리아졸릴) 또는 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디옥소이소인돌, 5-옥소옥사디아졸-3-일, 5-옥소티아디아졸-3-일)];
12) 아미디노기; 등.
치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이다.
고리 A 에서 "5 내지 10-원 방향족 고리" 의 "치환기" 로는 바람직하게는 하기가 있다:
1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등);
2) 니트로기;
3) 시아노기;
4) C1-3알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시);
5) 각각이 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일아미노기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐아미노기 및 1 내지 8 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬술포닐아미노기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, C1-10알킬기 또는 C2-10알케닐기;
6) 임의 치환 히드록시기 (예를 들어, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기, 각각이 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일기, 시아노기, 카르바모일기, 히드록시기, 카르복실기 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬옥시기 또는 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬옥시기; 히드록시기);
7) 아실기 (예를 들어, 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐, 카르바모일, 모노-또는 디-(할로겐 원자 및 C1-6알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 C1-6알킬)-카르바모일, C3-10시클로알킬-카르바모일, C7-13아르알킬-카르바모일, 히드록시로 임의 치환된 질소-함유 헤테로사이클-카르보닐, C1-6알킬카르보닐, 티오카르바모일, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술피닐);
8) 임의 치환 아미노기 (예를 들어, 아미노, 모노- 또는 디-C2-10알카노일아미노, C1-10알콕시-카르보닐아미노, 모노- 또는 디-C1-10알킬-카르바모일아미노, C6-14아릴-카르보닐아미노, C3-10시클로알킬-카르보닐아미노, C7-13아르알킬옥시-카르보닐아미노, 모노- 또는 디-C1-10알킬술포닐아미노, C6-14아릴술포닐아미노, 카르바모일아미노); 또는
9) 각각이 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6알킬기, 카르복실기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기, 시아노기, 카르바모일기, 아미노기, 모노- 또는 디-C2-10알카노일아미노기, C1-10알콕시-카르보닐아미노기, 카르바모일아미노기, 모노- 또는 디-C1-10알킬-카르바모일아미노기, C6-14아릴-카르보닐아미노기, C3-10시클로알킬-카르보닐아미노기, C7-13아르알킬옥시-카르보닐아미노기, 모노- 또는 디-C1-10알킬술포닐아미노기, C6-14아릴술포닐아미노기 및 C1-6알콕시-카르바모일아미노기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 임의 치환 헤테로시클릭기 [예를 들어, 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 트리아졸릴) 또는 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디옥소이소인돌, 5-옥소옥사디아졸-3-일, 5-옥소티아디아졸-3-일)].
치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이다.
고리 A 에서 "5 내지 10-원 방향족 고리" 의 "치환기" 로는 더욱 바람직하게는 하기가 있다:
1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등);
2) 니트로기;
3) 시아노기;
4) C1-3알킬렌디옥시기 (예를 들어, 메틸렌디옥시);
5) 임의 치환 히드록시기 (바람직하게는 메톡시, 카르바모일메톡시 등);
6) 아실기 (바람직하게는 카르바모일, 메톡시카르보닐 등);
7) 임의 치환 아미노기 (바람직하게는 아세틸아미노 등);
8) 각각이 카르바모일기로 임의 치환된, C1-10알킬기 (바람직하게는 에틸) 또는 C2-10알케닐기 (바람직하게는 에테닐);
9) 임의 치환 헤테로시클릭기 [예를 들어, 각각이 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6알킬기, 카르복실기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는알콕시카르보닐기, 시아노기, 카르바모일기, 아미노기, 모노- 또는 디-C2-10알카노일아미노기, C1-10알콕시-카르보닐아미노기, 카르바모일아미노기, 모노- 또는 디-C1-10알킬-카르바모일아미노기, C6-14아릴-카르보닐아미노기, C3-10시클로알킬-카르보닐아미노기, C7-13아르알킬옥시-카르보닐아미노기, 모노- 또는 디-C1-10알킬술포닐아미노기, C6-14아릴술포닐아미노기 및 C1-6알콕시-카르바모일아미노기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 트리아졸릴) 또는 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디옥소이소인돌, 5-옥소옥사디아졸-3-일, 5-옥소티아디아졸-3-일)]. 치환기의 수는 바람직하게는 1 또는 2 이다.
고리 A 는 바람직하게는, 하기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 벤젠 고리이다:
1) 시아노기;
2) 각각이 카르바모일기, 카르복실기 및 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (바람직하게는 메톡시카르보닐) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들) 를 임의로 가지는, C1-10알킬기 (바람직하게는 에틸) 또는 C2-10알케닐기 (바람직하게는 에테닐);
3) 임의 치환 히드록시기 [바람직하게는, 카르바모일기, 카르복실기 및 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (바람직하게는 메톡시카르보닐) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기 (바람직하게는 메톡시, 이소프로폭시); 히드록시기; 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알칼옥시기 (바람직하게는 벤질옥시)][더욱 바람직하게는 카르바모일메톡시];
4) 아실기 [바람직하게는, C1-6알킬-카르보닐 (바람직하게는 아세틸), 카르바모일, 모노- 또는 디- (할로겐 원자 및 C1-6알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 C1-6알킬)-카르바모일 (바람직하게는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 트리플루오로에틸카르바모일, 에톡시카르보닐메틸카르바모일 등), C3-10시클로알킬-카르바모일 (바람직하게는 시클로프로필카르바모일), C7-13아르알킬-카르바모일 (바람직하게는 벤질카르바모일), 히드록시로 임의 치환된 질소-함유 헤테로사이클-카르보닐 (바람직하게는 피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐), C1-6알킬술포닐 (바람직하게는 메틸술포닐), C1-6알킬술피닐 (바람직하게는 메틸술피닐), 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐 (바람직하게는 메톡시카르보닐), 티오카르바모일];
5) 임의 치환 아미노기 (바람직하게는 카르바모일아미노);
6) 임의 치환 티올기 [바람직하게는, 카르바모일기로 임의 치환된, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬티오기 (바람직하게는 메틸티오)];
7) 임의 치환 헤테로시클릭기 [바람직하게는, 각각이, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6알킬기 (바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸), 카르복실기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐), 시아노기, 카르바모일기, 아미노기, 모노- 또는 디-C2-10알카노일아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 이소펜타노일아미노), C1-10알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노), 카르바모일아미노기, 모노- 또는 디-C1-10알킬-카르바모일아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노, 디메틸카르바모일아미노), C6-14아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), C3-10시클로알킬-카르보닐아미노기, C7-13아르알킬옥시-카르보닐아미노기, 모노- 또는 디-C1-10알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 디메틸술포닐아미노), C6-14아릴술포닐아미노기 및 C1-6알콕시-카르바모일아미노기 (예를 들어, 메톡시카르바모일아미노) 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 트리아졸릴) 또는 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디옥소이소인돌, 5-옥소옥사디아졸-3-일, 5-옥소티아디아졸-3-일)]; 및
8) 아미디노기.
고리 A 는 더욱 바람직하게는 하기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 가지는 벤젠 고리이다:
1) 각각이, 카르바모일기, 카르복실기 및 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (바람직하게는 메톡시카르보닐) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 가지는, C1-10알킬기 (바람직하게는 에틸) 또는 C2-10알케닐기 (바람직하게는 에테닐);
2) 임의 치환 히드록시기 [바람직하게는, 카르바모일기, 카르복실기 및 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (바람직하게는 메톡시카르보닐) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기 (바람직하게는 메톡시, 이소프로폭시); 히드록시기' 7 내지 13 개의 탄소 원자(들) 를 가지는 아르알킬옥시기 (바람직하게는 벤질옥시)] [더욱 바람직하게는 카르바모일메톡시];
3) 아실기 [바람직하게는, C1-6알킬-카르보닐 (바람직하게는 아세틸), 카르바모일, 모노- 또는 디- (할로겐 원자 및 C1-6알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 C1-6알킬)-카르바모일 (바람질하게는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 트리플루오로에틸카르바모일, 에톡시카르보닐메틸카르바모일 등), C3-10시클로알킬-카르바모일 (바람직하게는 시클로프로필카르바모일), C7-13아르알킬-카르바모일 (바람직하게는 벤질카르바모일), 히드록시로 임의 치환된 질소-함유 헤테로사이클-카르보닐 (바람직하게는 피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐), C1-6알킬술포닐 (바람직하게는 메틸술포닐), C1-6알킬술피닐 (바람직하게는 메틸술피닐), 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐 (바람직하게는 메톡시카르보닐), 티오카르바모일] 및
4) 임의 치환 헤테로시클릭기 [바람직하게는, 각각이, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6알킬 (바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸), 카르복실기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐), 시아노기, 카르바모일기, 아미노, 모노- 또는 디-C2-10알카노일아미노 (예를 들어, 아세틸아미노, 이소펜타노일아미노), C1-10알콕시-카르보닐아미노 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노), 카르바모일아미노, 모노- 또는 디-C1-10알킬-카르바모일아미노 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노, 디메틸카르바모일아미노), C6-14아릴-카르보닐아미노 (예를 들어, 벤조일아미노), C3-10시클로알킬-카르보닐아미노, C7-13아르알킬옥시-카르보닐아미노, 모노- 또는 디-C1-10알킬술포닐아미노 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 디메틸술포닐아미노), C6-14아릴술포닐아미노 및 C1-6알킬-카르바모일아미노 (예를 들어, 메톡시카르바모일아미노) 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 트리아졸릴) 또는 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디옥소이소인돌, 5-옥소옥사디아졸-3-일, 5-옥소티아디아졸-3-일)].
R1및 R2에서 "임의 치환 탄화수소기" 의 예로는 상기 언급한 R4에 대하여 예시된 것들 등이 있다.
R1및 R2에서 "임의 치환 헤테로시클릭기" 의 예로는 고리 A 에서 치환기로서 예시된 것들이 있다.
R1은 바람직하게는 임의 치환 탄화수소이고, 더욱 바람직하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필 등) 로 임의 치환된, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기이다. R1은 특히 바람직하게는 4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬기 또는 4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬알킬기 (바람직하게는 시클로프로필메틸) 이다. 이들 중, 4 또는 5 개의 탄소 원자를 가지는 알킬기 (예를 들어, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, t.-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필 등) 가 바람직하다.
R2는 바람직하게는 임의 치환 탄화수소기이다. 더욱 바람직하게는, R2로는, 각각이 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소 등), 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 임의 할로겐화 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 메틸 등), 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기 (예를 들어, 메톡시 등), 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 퀴놀릴, 티에닐 등) 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸 등) 로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기(들)를 임의로 가지는,1 내지 10 개의 치환기(들)를 가지는 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, t.-부틸, 펜틸 등), 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기 (예를 들어, 페닐 등) 또는 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 등) 가 있다.
X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이다.
R3에서 "임의 치환 탄화수소기" 의 예로는 상기 언급한 R4에 대하여 예시된 것들 등이 있다. "임의 치환 탄화수소기" 로는 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸 등) 등이 있다.
화학식 I 에서, X 가 결합인 경우, R2는 바람직하게는, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소 등), 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 임의 할로겐화 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 메틸 등), 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기 (예를 들어, 메톡시 등), 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 퀴놀릴, 티에닐 등) 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸 등) 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기 (예를 들어, 페닐 등) 이다.
화학식 I 에서, X 가 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- 인 경우, R2는 바람직하게는, 각각이 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 등), 히드록시기, 니트로기, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 임의 할로겐화 알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸 등), 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기 (예를 들어, 메톡시 등), 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 퀴놀릴, 티에닐 등) 및 3 내지 10 개의 치환기를 가지는 시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸 등) 로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec.-부틸, t.-부틸, 펜틸 등) 또는 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기 (예를 들어, 벤질 등) 이다.
X 는 바람직하게는 결합 또는 -O- 이다.
L 에서 "2가 탄화수소기" 로는, 예를 들어, 하기가 있다:
(1) C1-10알킬렌 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등);
(2) C2-10알케닐렌 (예를 들어, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- 등); 또는
(3) C2-10알키닐렌 (예를 들어, -C ≡C-, -CH2-C ≡C-, -CH2-C ≡C-CH2-CH2- 등) 등.
"2가 탄화수소기" 는 바람직하게는 C1-10알킬렌, 더욱 바람직하게는 -CH2-, -(CH2)2- 등이다. 특히, -CH2- 가 바람직하다.
화합물 I 의 바람직한 예로는 하기 화합물이 포함된다.
[화합물 A]
고리 A 가, 각각이 하기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 티오펜 고리이고;
R1이 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기 (바람직하게는 4 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기) 이고;
R2가 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기, 각각이 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 임의 할로겐화 알킬기, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기, 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 퀴놀릴 등) 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기 또는 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기이고;
X 가 결합 또는 -O- 이고;
L 이 C1-10알킬렌인 화합물:
1) 할로겐 원자;
2) 니트로기;
3) 시아노기;
4) C1-3알킬렌디옥시기;
5) 임의 치환 히드록시기 (바람직하게는 메톡시, 카르바모일메톡시 등);
6) 아실기 (바람직하게는 카르바모일, 메톡시카르보닐 등); 및
7) 임의 치환 아미노기 (바람직하게는 아세틸아미노 등).
[화합물 B]
고리 A 가, 하기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 벤젠 고리이고;
R1이 4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬기 (바람직하게는 이소부틸, 네오펜틸) 또는 4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬알킬 (바람직하게는 시클로프로필메틸) 이고;
R2가 할로겐 원자 (바람직하게는 불소, 염소) 및 C1-6알킬 (바람직하게는 메틸) 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기이고;
X 가 결합이고;
L 이 C1-10알킬렌 (바람직하게는 -CH2-) 인 화합물:
1) 시아노기;
2) 각각이 카르바모일기 또는 카르복실기로 임의 치환된 C1-10알킬기 (바람직하게는 에틸) 또는 C2-10알케닐기 (바람직하게는 에테닐);
3) 임의 치환 히드록시기 [바람직하게는 카르바모일기, 카르복실기 및 2 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (바람직하게는 메톡시카르보닐) 로부터 서택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기; 히드록시기; 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬옥시기 (바람직하게는 벤질옥시)] [더욱 바람직하게는 카르바모일메톡시];
4) 아실기 [바람직하게는, C1-6알킬-카르보닐 (바람직하게는 아세틸), 카르바모일, 모노- 또는 디-(할로겐 원자 및 C1-5알콕시-카르보닐로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 C1-6알킬)-카르바모일 (바람직하게는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 트리플루오로에틸카르바모일, 에톡시카르보닐메틸카르바모일 등), C3-10시클로알킬-카르바모일 (바람직하게는 시클로프로필카르바모일), C7-13아르알킬-카르바모일 (바람직하게는 벤질카르바모일), 히드록시로 임의 치환된 질소-함유 헤테로사이클-카르보닐 (바람직하게는 피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐), C1-6알킬술포닐 (바람직하게는 메틸술포닐), C1-6알킬술피닐 (바람직하게는 메틸술피닐), 카르복실, C1-6알콕시-카르보닐 (바람직하게는 메톡시카르보닐), 티로카르바모일];
5) 임의 치환 아미노기 (바람직하게는 카르바모일아미노);
6) 임의 치환 티올기 [바람직하게는 카르바모일기로 임의 치환된, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬티오 (바람직하게는 메틸티오);
7) 임의 치환 헤테로시클릭기 [바람직하게는, 각각이 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-5알킬기 (바람직하게는 메틸, 트리플루오로메틸), 카르복실기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐), 시아노기, 카르바모일기, 아미노기, 모노- 또는 디-C2-10알카노일아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 이소펜타노일아미노), C1-10알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노), 카르바모일아미노기, 모노- 또는 디-C1-10알킬-카르바모일아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노, 디메틸카르바모일아미노), C6-14아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), C3-10시클로알킬-카르보닐아미노기, C7-13아르알킬옥시-카르보닐아미노기, 모노- 또는 디-C1-10알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 디메틸술포닐아미노), C6-14아릴술포닐아미노기 및 C1-6알콕시-카르바모일아미노기 (예를 들어, 메톡시카르바모일아미노) 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 트리아졸릴) 또는 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 디옥소이소인돌, 5-옥소옥사디아졸-3-일, 5-옥소티아디아졸-3-일); 및
8) 아미디노기.
[화합물 C]
고리 A 가 하기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는 벤젠 고리이고;
R1이 4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬기 (바람직하게는 이소부틸, 네오펜틸) 또는 4 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 시클로알킬알킬기 (바람직하게는 시클로프로필메틸) 이고;
R2가 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기 (바람직하게는 부틸) 이고;
X 가 -O- 이고;
L 이 C1-10알킬렌 (바람직하게는 -CH2-) 인 화합물:
1) 각각 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐) 또는 카르바모일기로 임의 치환된, C1-10알킬기 (바람직하게는 에틸) 또는 C2-10알케닐기 (바람직하게는 에테닐);
2) 임의 치환 히드록시기 [바람직하게는, 카르바모일기로 임의 치환된, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기 (바람직하게는 메톡시); 더욱 바람직하게는 카르바모일메톡시];
3) 아실기 (바람직하게는 카르바모일, 티오카르바모일, 카르복실);
4) 임의 치환 헤테로시클릭기 [각각이 C1-5알킬기 (바람직하게는 메틸0, 카르복실기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기 (바람직하게는 에톡시카르보닐), 시아노기, 카르바모일기, 아미노기, 모노- 또는 디-C2-10알카노일아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 이소펜타노일아미노), C1-10알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노), 카르바모일아미노기, 모노- 또느 디-C1-10알킬-카르바모일아미노 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노, 디메틸카르바모일아미노), C6-14아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), C3-10시클로알킬-카르보닐아미노기, C7-13아르알킬옥시-카르보닐아미노기, 모노- 또는 디-C1-10알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 디메틸술포닐아미노), C6-14아릴술포닐아미노기 및 C1-6알콕시-카르바모일아미노기 (예를 들어, 메톡시카르바모일아미노) 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 트리아졸릴) 또는 비-방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5-옥소옥사디아졸-3-일)].
화합물 I 의 바람직한 예로는 하기 화학식으로 나타내는 화합물이 포함된다.
번호 X R1 R2 R6 R7 R8 R9
1 O neo-Pent n-Bu H EtO- H H
2 O neo-Pent n-Bu H H F H
3 O neo-Pent n-Bu H F H H
4 O Me Me H Cl H H
5 O Me Me H H Cl H
6 O Me i-Pr H Cl H H
7 O Me n-Bu H Cl H H
8 O Me PhCH2- H Cl H H
9 O Me a) H Cl H H
10 O Me PhCH2CH2- H Cl H H
11 O Me b) H Cl H H
12 - Me Ph H H Cl H
13 O Me n-Pr H Cl H H
14 O Me c) H Cl H H
15 O Me 4-NO2Ph H Cl H H
16 - Me 4-MeOPh H Cl H H
17 - Me 3-MeOPh H Cl H H
18 - Me 4-HOPh H Cl H H
19 - Me 3-HOPh H Cl H H
20 - Me 4-FPh H Cl H H
21 - Me 4-F3CPh H Cl H H
22 - Me Ph H Cl Cl H
23 - Me 3-NO2Ph H Cl H H
24 - Me 3-NH2Ph H Cl H H
25 O n-Pr n-Bu H Cl H H
번호 X R1 R2 R6 R7 R8 R9
26 O i-Bu n-Bu H Cl Cl H
27 O neo-Pent n-Bu H Cl Cl H
28 O PhCH2- n-Bu H Cl Cl H
29 O i-Bu n-Pent H Cl Cl H
30 O i-Pr n-Bu H Cl Cl H
31 O c-Pr n-Bu H Cl Cl H
32 O c-PrCH2- n-Bu H Cl Cl H
33 O i-Pent n-Bu H Cl Cl H
34 O neo-Pent i-Bu H Cl Cl H
35 O d) n-Bu H Cl Cl H
36 O Me n-Bu H Cl Cl H
41 O e) n-Bu H Cl Cl H
42 O f) n-Bu H Cl Cl H
43 O g) n-Bu H Cl Cl H
44 O h) n-Bu H Cl Cl H
45 O i) n-Bu H Cl Cl H
46 O neo-Pent n-Bu H H H H
47 O j) n-Bu H Cl Cl H
48 O MeOCH2CH2- n-Bu H Cl Cl H
49 O neo-Pent MeOCH2CH2- H H H H
50 O neo-Pent n-Bu H H Me H
번호 X R1 R2 R6 R7 R8 R9
51 O neo-Pent n-Bu H Me H H
52 O neo-Pent n-Bu H H CF3 H
53 O neo-Pent n-Bu H CF3 H H
54 O k) n-Bu H Cl Cl H
55 O l) n-Bu H Cl Cl H
57 O neo-Pent n-Bu H MeO- H H
58 O neo-Pent n-Bu H PhCH2O- H H
59 O neo-Pent n-Bu H HO- H H
60 O neo-Pent n-Bu H n-PrO- H H
61 O neo-Pent n-Bu H n-BuO- H H
62 O neo-Pent n-Bu H MeOCH2CH2O- H H
63 O neo-Pent n-Bu H H PhCH2O H
64 O neo-Pent n-Bu H H HO- H
65 O neo-Pent n-Bu H H MeO- H
66 O neo-Pent n-Bu H H EtO- H
67 O neo-Pent n-Bu H H n-PrO H
68 O neo-Pent n-Bu H H n-BuO H
69 O neo-Pent n-Bu MeO MeO- H H
70 O neo-Pent n-Bu H MeO- MeO- H
74 O i-Bu n-Bu H Br H H
75 O i-Bu n-Bu H MeOCO- H H
번호 X R1 R2 R6 R7 R8 R9
76 O i-Bu n-Bu H HOCO- H H
77 O i-Bu n-Bu H H2NCO- H H
78 O i-Bu n-Bu H NC- H H
79 O i-Bu n-Bu H HOCH2- H H
80 O i-Bu n-Bu H MeNHCONH- H H
81 O i-Bu n-Bu H MeOCONH- H H
82 O i-Bu n-Bu H NH2- H H
83 O neo-Pent n-Bu H Br H H
84 O neo-Pent n-Bu H MeOCO- H H
85 O neo-Pent n-Bu H HOCO- H H
86 O neo-Pent n-Bu H H2NCO- H H
87 O neo-Pent n-Bu H NC- H H
88 O i-Bu n-Bu H AcNH- H H
89 O i-Bu n-Bu H EtCONH- H H
90 O i-Bu n-Bu H m) H H
91 O i-Bu n-Bu H n) H H
92 O i-Bu n-Bu H o) H H
93 O i-Bu n-Bu H MsNH- H H
94 O i-Bu n-Bu H PhSO2NH- H H
95 O neo-Pent n-Bu H p) H H
96 O neo-Pent n-Bu H i-PrO- H H
97 O neo-Pent n-Bu H CF3CH2O- H H
98 O neo-Pent n-Bu H q) H H
99 O neo-Pent n-Bu H r) H H
100 O neo-Pent n-Bu H i-BuO- H H
번호 X R1 R2 R6 R7 R8 R9
101 O neo-Pent n-Bu H s) H H
102 O neo-Pent n-Bu H t) H H
103 O neo-Pent n-Bu H u) H H
104 O neo-Pent n-Bu H EtOCOCH2O- H H
105 O neo-Pent n-Bu H v) H H
106 - i-Bu Ph H Br H H
107 - i-Bu Ph H MeOCO- H H
108 - i-Bu Ph H HOCO- H H
109 - i-Bu Ph H H2NCO- H H
110 - i-Bu Ph H CbzNH- H H
111 - i-Bu Ph H NH2- H H
112 - i-Bu Ph H AcNH- H H
113 - Et Ph H Cl H H
114 - n-Pr Ph H Cl H H
115 - n-Bu Ph H Cl H H
116 - Me Ph H Br H H
117 - n-Pent Ph H Cl H H
118 - i-Bu Ph H Cl H H
119 - c-HexCH2- Ph H Cl H H
120 - i-Bu 4-FPh H Cl Cl H
121 - i-Bu Ph H Cl Cl H
122 - neo-Pent Ph H Cl H H
123 - i-Bu Ph H H H H
124 - i-Bu 4-ClPh H H H H
125 - i-Bu 4-MePh H H H H
번호 X R1 R2 R6 R7 R8 R9
126 - i-Bu Ph H F H H
127 - i-Bu Ph H MeO- H H
128 - i-Bu Ph H EtO- H H
129 - i-Bu Ph H n-PrO- H H
130 - i-Bu Ph H MeO- MeO- H
131 - i-Bu 4-FPh H MeOCO- H H
132 - i-Bu 4-FPh H HOCO- H H
133 - i-Bu 4-FPh H H2NCO- H H
134 - i-Bu 4-FPh H AcNH- H H
135 - i-Bu 4-FPh H EtO- H H
136 - i-Bu 4-FPh H p) H H
137 - i-Bu 2-FPh H MeOCO- H H
138 - i-Bu 2-FPh H HOCO- H H
139 - i-Bu 2-FPh H H2NCO- H H
140 - i-Bu 2-FPh H AcNH- H H
141 - i-Bu 2-FPh H p) H H
142 - i-Bu 3-FPh H MeOCO- H H
143 - i-Bu 3-FPh H HOCO- H H
144 - i-Bu 3-FPh H H2NCO- H H
145 - i-Bu 3-FPh H AcNH- H H
146 - i-Bu 3-FPh H EtO- H H
147 - i-Bu Ph H MeNHCONH- H H
148 - i-Bu Ph H Me2NCONH- H H
149 - i-Bu Ph H H2NCONH- H H
150 O i-Bu CF3CH2CH2CH2- H p) H H
번호 X R1 R2 R6 R7 R8 R9
151 O c-PrCH2- n-Bu H H2NCO- H H
152 O c-PrCH2- n-Bu H p) H H
153 O c-PrCH2- n-Bu H w) H H
154 O i-Bu n-Bu H p) H H
155 O i-Bu n-Bu H w) H H
156 - i-Bu Ph H NC- H H
157 - i-Bu Ph H MeNHCO- H H
158 - i-Bu Ph H p) H H
159 - i-Bu Ph H w) H H
160 O neo-Pent n-Bu H w) H H
161 O c-PrCH2- n-Bu H x) H H
162 O i-Bu n-Bu H x) H H
163 - i-Bu Ph H x) H H
164 O i-Bu n-Bu H y) H H
165 - i-Bu Ph H y) H H
166 O i-Bu n-Bu H z) H H
167 - i-Bu Ph H z) H H
168 O i-Bu n-Bu H aa) H H
169 - i-Bu Ph H aa) H H
170 O i-Bu n-Bu H ab) H H
171 - i-Bu Ph H ab) H H
172 - i-Bu 4-MePh H p) H H
173 - i-Bu 4-ClPh H p) H H
174 - i-Bu 4-MePh H z) H H
175 - i-Bu 4-ClPh H z) H H
176 - i-Bu 4-MePh H ac) H H
표에서 기호는 하기를 의미한다:
Me: 메틸, Et: 에틸, CF3: 트리플루오로메틸,
neo-Pent: 네오펜틸, n-Bu: n-부틸, i-Bu: 이소부틸,
i-Pr: 이소프로필, Ph: 페닐, n-Pr: n-프로필,
4-NO2Ph: 4-니트로페닐, 4-MeOPh: 4-메톡시페닐,
4-MePh: 4-메틸페닐, 4-HOPh: 4-히드록시페닐,
3-MeOPh: 3-메톡시페닐, 3-HOPh: 3-히드록시페닐,
4-FPh: 4-플루오로페닐, 4-CF3Ph: 4-트리플루오로메틸페닐,
3-NO2Ph: 3-니트로페닐, 3-NH2Ph: 3-아미노페닐,
n-Pent: n-펜틸, i-Pent: 이소펜틸, c-Pr: 시클로프로필,
c-Hex: 시클로헥실, 4-ClPh: 4-클로로페닐,
2-FPh: 2-플루오로페닐, 3-FPh: 3-플루오로페닐,
Cbz: 벤질옥시카르보닐, Ac: 아세틸, Ms: 메탄술포닐
화합물 I 의 보다 바람직한 예로는 하기가 포함된다:
2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴;
2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복실산;
2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트;
(E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-2-프로펜아미드;
(E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-2-프로펜아미드;
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드;
2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시]아세트아미드; 등.
화학식 I 의 화합물의 염 (이후, 때때로 화합물 I 로 약칭) 으로서, 약리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 이같은 염의 예로는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함된다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예로는 나트륨 염, 칼륨 염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄 염; 암모늄 염 등이 포함된다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민등과의 염 등이 포함된다.
무기산과의 염의 바람직한 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 포함된다.
유기산과의 염의 바람직한 예로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 포함된다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 포함된다.
상기 언급한 염 중에서, 나트륨염, 칼륨염, 염산염 등이 바람직하다.
화합물 I 의 프로드러그는 체내의 생리학적 조건하에 효소, 위산 등의 반응으로 인해 화합물 I 로 전환하는 화합물이다. 즉, 효소 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 I 로 전환하는 화합물, 및 위산 등에 의한 가수분해 등에 의하여 화합물 I 로 전환하는 화합물이다. 화합물 I 의 프로드러그는 화합물 I 의 아미노기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화된 화합물 (예를 들어, 화합물 I 의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, t-부틸화된 화합물 등); 화합물 I 의 히드록시기가 아실화, 알킬화, 포스포린화, 보론화 (borate) 된 화합물 (예를 들어, 화합물 I 의 히드록실기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마르화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물, 등); 화합물 I 의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예를 들어, 화합물 I 의 카르복실기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등으로 예시된다. 이러한 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 화합물 I 로부터 제조될 수 있다.
화합물 I 의 프로드러그는 [Development of pharmaceutical products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990)] 에 기술된 바와 같은 생리학적 조건 하에서 화합물 I 로 전환하는 화합물일 수 있다.
화합물 I 은 동위원소 (예를 들어,3H,14C,35S,125I 등) 등으로 표식될 수 있다.
화합물 I 은 무수물 또는 수화물일 수 있다.
화합물 I, 이의 염 및 이의 프로드러그 (이후, 때때로 본 발명의 화합물로서 간단히 칭함) 는 낮은 독성을 나타내며, 약리학적으로 허용가능한 담체 등으로 부가혼합되어 약제학적 조성물을 제공함으로써, 포유류 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등) 에 있어서 후에 언급되는 다양한 질환의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본원에서, 약제학적 제제용 물질로 통상적으로 사용된 다양한 유기 또는 무기 담체는 고체 제제용 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제로서 첨가되는 약리학적으로 허용가능한 담체; 및 액체 제제용 용매, 용해 보조제, 현탁제, 등장제, 완충제, 완화제 등이다. 필요하다면, 방부제, 산화방지제, 착색제, 감미제 등과 같은 약제학적 제제용 첨가제를 사용할 수 있다.
부형제의 바람직한 예로는, 락토스, 수크로스, D-만니톨, D-소르비톨, 예비젤라틴화된 전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로스, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 덱스트린, 풀루란, 경질 규산 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등이 포함된다.
윤활제의 바람직한 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다.
결합제의 바람직한 예로는, 예비젤라틴화된 전분, 사카로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 결정성 셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.
붕괴제의 바람직한 예로는 락토스, 수크로스, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 경질 규산 무수물, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 등이 포함된다.
용매의 바람직한 예로는 주사용 증류수, 생리 염수, 링거 용액, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 면실 오일 등이 포함된다.
용해보조제의 바람직한 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스 아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 아세테이트 등이 포함된다.
현탁제의 바람직한 예로는 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 모노스테아르산 글리세리드 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등과 같은 친수성 중합체; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일 등이 포함된다.
등장제의 바람직한 예로는 나트륨 클로라이드, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스 등이 포함된다..
완충제의 바람직한 예로는 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 카르보네이트 완충제, 시트레이트 완충제 등이 포함된다.
완화제의 바람직한 예로는 벤질 알콜 등이 포함된다.
방부제의 바람직한 예로는 p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 탈수아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
산화방지제의 바람직한 예로는 술파이트, 아스코르베이트 등이 포함된다.
착색제의 바람직한 예로는 수용성 식용 타르 안료 (예를 들어, 식용 적색 2 호 및 3 호, 식용 황색 4 호 및 5 호, 식용 청색 1 호 및 2 호 등과 같은 식용 색소, 수불용성 레이크 안료 (예를 들어, 상기 언급한 수용성 식용 타르 안료의 알루미늄 염 등), 천연 안료 (예를 들어, 베타 카로텐, 클로로필, 적산화철 등) 등이 포함된다.
감미제의 바람직한 예로는, 사카린 나트륨, 2칼륨 글리시르히지네이트, 아스파르탐, 스테비아 등이 포함된다.
상기 언급한 약제학적 조성물의 투약 형태는, 예를 들어, 정제 (설하정 및 경구 붕해성 정제를 포함), 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로 캡슐 포함), 과립, 분말, 트로키, 시럽, 에멀션, 현탁액 등과 같은 경구제; 또는 주사제 (예를 들어, 피하주사제, 정맥 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적 주입제 등), 외부제 (예를 들어, 경피 제제, 연고 등), 좌약 (예를 들어, 항문좌제, 질좌제, 등), 펠렛, 비제, 폐 제제 (흡입제), 안약 (ophthalmic preparations) 등과 같은 비경구제일 수 있다. 이들은 경구 또는 비경구 경로를 통해 안전하게 투약될 수 있다. 이러한 제제는 급속 방출 제제 및 서방성 제제 (예를 들어, 서방성 마이크로캡슐) 과 같이 방출이 조절되는 제제일 수 있다.
약제학적 조성물은 [Japan Pharmacopoeia] 등에 기술된 방법과 같이 약제학적 제제 분야에서 통상적으로 사용된 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적 제제의 구체적인 제조 방법은 하기에 상세히 기술되어 있다.
약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함량은 투약 형태, 본 발명의 화합물의 투여량에 따라 변하며, 예를 들어, 약 0.1-100 중량% 이다.
예를 들어, 경구 제제는 활성 성분에 부형제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, D-만니톨 등), 붕괴제 (예를 들어, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 등), 결합제 (예를 들어, 예비젤라틴화된 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등), 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등을 첨가하고, 이 혼합물을 가압 성형하고, 필요하다면, 그 자체로 공지된 방법에 따라 맛 차폐, 장용성 또는 서방성용 코팅 베이스를 사용하여 이를 코팅하여 제조된다.
코팅 베이스의 예로는 슈가-코팅 베이스, 수용성 필름 코팅 베이스, 장용성 필름 코팅 베이스, 서방성 필름 코팅 베이스 등이 포함된다.
슈가-코팅 베이스로서, 수크로스는 탈크, 침전 탄산 칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택된 1 종 또는 2 종과 함께 사용될 수 있다.
수용성 필름 코팅 베이스로는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 중합체; 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E, 상표, Rohm Pharma], 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 합성 중합체; 풀루란 등과 같은 다당류; 등이 사용된다.
장용성 필름 코팅 베이스로는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 아세틱 프탈릭 셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 중합체; 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L, 상표, Rohm Pharma], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55, 상표, Rohm Pharma], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S, 상표, Rohm Pharma] 등과 같은 아크릴산 중합체; 쉘락 등과 같은 천연 발생 물질; 등이 사용된다.
서방성 필름 코팅 베이스로는, 예를 들어, 에틸셀룰로스 등과 같은 셀룰로스중합체; 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS, 상표, Rohm Pharma], 에틸 아크릴레이트ㆍ메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE, 상표, Rohm Pharma] 등과 같은 아크릴산 중합체 등이 사용된다.
상기 언급한 코팅 베이스의 2 종 이상은 사용하기에 적합한 비로 혼합될 수 있다. 또한, 코팅하는 동안 산화 티탄, 삼산화 또는 이산화철등과 같은 광 차폐제가 사용될 수 있다.
주사제는 분산제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자오일 60 등), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨 등), 방부제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페놀 등), 등장제 (예를 들어, 나트륨 클로라이드, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스 등) 등과 함께 수성 용매 (예를 들어, 증류수, 생리 식염수, 링거 용액 등) 또는 오일성 용매 (예를 들어, 올리브 오일, 참깨 오일, 면실 오일, 옥수수 오일 등과 같은 식물성 오일, 프로필렌 글리콜 등) 등에서 활성 성분을 용해, 현탁 또는 유화하여 제조된다. 이 단계에서, 용해 보조제 (예컨대, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 아세테이트 등), 안정화제 (예컨대, 인혈청 알부민 등), 완화제 (예컨대, 벤질 알콜 등) 등이 필요에 따라 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 제제는 낮은 독성을 나타내며, 부작용이 거의 없고 포유류 (예를 들어, 인간, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 래트, 특히 인간) 에 대하여 후에 언급되는 다양한 질환의 예방 또는 치료 또는 진단제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 제제는 월등한 펩티다제 억제 활성을 가지며 펩티드 호르몬, 사이토카인, 신경전달물질 등과 같은 생리적 활성 물질의 펩티다제-유발 분해를 억제할 수 있다.
펩티드 호르몬의 예로는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드-2 (GLP-2), GIP, 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH) 등이 포함된다.
사이토카인의 예로는 RANTES 등과 같은 케모킨이 포함된다.
신경 전달 물질의 예로는 뉴로펩티드 Y 등이 포함된다.
펩티다제의 예로는, 생화학 및 분자 생물학 국제 단위 (International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB)) 분류로서, EC 3.4.11.1 (류실 아미노펩티다제), EC 3.4.11.2 (멤브레인 알라닌 아미노펩티다제), EC 3.4.11.3 (시스티닐 아미노펩티다제), EC 3.4.11.4 (트리펩티드 아미노펩티다제), EC 3.4.11.5 (프롤릴 아미노펩티다제), EC 3.4.11.6 (아미노펩티다제 B), EC 3.4.11.7 (글루타밀 아미노펩티다제), EC 3.4.11.9 (Xaa-Pro 아미노펩티다제), EC 3.4.11.10 (박테리아성 류실 아미노펩티다제), EC 3.4.11.13 (클로스트리디알 아미노펩티다제), EC 3.4.11.14 (시토솔 알라닐 아미노펩티다제), EC 3.4.11.15 (리실 아미노펩티다제), EC 3.4.11.16 (Xaa-Trp 아미노펩티다제), EC 3.4.11.17 (트립토파닐 아미노펩티다제), EC 3.4.11.18 (메티오닐 아미노펩티다제), EC 3.4.11.19 (D-입체 특이적 아미노펩티다제), EC 3.4.11.20 (아미노펩티다제 Ey), EC 3.4.11.21 (아스파르틸 아미노펩티다제), EC 3.4.11.22 (아미노펩티다제 I), EC 3.4.13.3 (Xaa-His 디펩티다제), EC 3.4.13.4 (Xaa-Arg 디펩티다제), EC 3.4.13.5 (Xaa-메틸-His 디펩티다제), EC 3.4.13.7 (Glu-Glu 디펩티다제), EC 3.4.13.9 (Xaa-Pro 디펩티다제), EC 3.4.13.12 (Met-Xaa 디펩티다제), EC 3.4.13.17 (비입체 특이적 디펩티다제), EC 3.4.13.18 (시토솔 비특이적 디펩티다제), EC 3.4.13.19 (멤브레인 디펩티다제), EC 3.4.13.20 (베타-Ala-His 디펩티다제), EC 3.4.14.1 (디펩티딜-펩티다제 I), EC 3.4.14.2 (디펩티딜-펩티다제 II), EC 3.4.14.4 (디펩티딜-펩티다제 III), EC 3.4.14.5 (디펩티딜-펩티다제 IV), EC 3.4.14.6 (디펩티딜-디펩티다제), EC 3.4.14.9 (트리펩티딜-펩티다제 I), EC 3.4.14.10 (트리펩티딜-펩티다제 II) 및 EC3.4.14.11 (Xaa-Pro 디펩티딜-펩티다제) 이 포함된다.
이들 중, EC 3.4.14.1, EC 3.4.14.2, EC 3.4.14.4, EC 3.4.14.5, EC 3.4.14.6, EC 3.4.14.9, EC 3.4.14.10 및 EC 3.4.14.11 이 바람직하다. 특히, EC 3.4.14.5 가 바람직하다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 제제는 당뇨병 (예를 들어, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 임신성 당뇨병 등) 의 예방 및 치료제; 고지혈증 (예를 들어, 고트리글리세라이드 혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 지혈증, 식후 지혈증 등) 의 예방 및 치료제; 동맥경화증의 예방 및 치료제; 내당능 장애 (impaired glucose tolerance [IGT]) 의 예방 및 치료제; 인슐린 분비촉진제; 및 내당능 장애의 당뇨로의 진행 억제제로서 유용하다.
당뇨병의 진단기준에 대하여, 일본 당뇨병 협회 (Japan Diabetes Society) 에서는 1999 년에 새로운 진단기준을 보고했다.
이 보고에 따르면, 당뇨병은 126 mg/㎗ 이상의 공복 혈당치 (정맥 혈장의 글루코스 농도), 200 mg/㎗ 이상의 75 g 경구 내당 (glucose tolerance) 시험 (75 g OGTT) 2 h 수준 (정맥 혈장의 글루코스 농도), 200 mg/㎗ 이상의 비공복 혈당치 (정맥 혈장의 글루코스 농도) 중 임의의 것을 나타내는 상태이다. 상기 언급한 당뇨병에 해당하지 않는 상태 또는 "110 mg/㎗ 미만의 공복 혈당치 (정맥 혈장의 글루코스 농도) 또는 140 mg/㎗ 미만의 75 g 경구 내당 시험 (75 g OGTT) 2 h 수준 (정맥 혈장의의 글루코스 농도) 을 나타내는 상태" (일반형) 는 "경계형" 이라고 불리운다.
또한, ADA (American Diabetes Academy) 는 1997 년에 당뇨병의 새로운 진단기준을보고하였으며, 1998 년에는 WHO 에서 보고하였다.
이들 보고서에 따르면, 당뇨병은 126 mg/㎗ 이상의 공복 혈당치 (정맥 혈장의 글루코스 농도) 및 200 mg/㎗ 이상의 75 g 경구 내당 시험 2 h 수준 (정맥 혈장의 글루코스 농도) 을 나타내는 상태이다.
상기 언급한 보고서에 따르면, 내당능 장애는 126 mg/㎗ 미만의 공복 혈당치 (정맥 혈장의 글루코스 농도) 및 140 mg/㎗ 이상 200 mg/㎗ 미만의 75 g 경구 내당 시험 2 h 수준 (정맥 혈장의 글루코스 농도) 을 나타내는 상태이다. ADA 보고서에 따르면, 110 mg/㎗ 이상 126 mg/㎗ 미만의 공복 혈당치 (정맥 혈장의 글루코스 농도) 를 나타내는 상태를 IFG (Impaired Fasting Glucose: 공복 혈당 장애) 라고 한다. WHO 보고서에 따르면, IFG (공복 혈당 장애) 중에서, 140 mg/㎗ 미만의 75 g 경구 내당 시험 2 h 수준 (정맥 혈장의 글루코스 농도) 을 나타내는 상태를 IFG (Impaired Fasting Glycemia: 공복 당혈증 장애) 라고 한다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 제제는 또한, 상기 언급한 신규 진단기준에 따라 측정시, 당뇨병, 경계형, 내당능 장애, IFG (Impaired Fasting Glucose) 및 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 의 예방 및 치료제로서 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 제제는 경계형, 내당능 장애, IFG (Impaired Fasting Glucose) 또는 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 의 당뇨병으로의 진행을 방지할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 제제는, 예를 들어, 당뇨병성 합병증 [예를 들어, 신경병, 신병증, 망막병증, 백내장, 마크로혈관병증(macroangiopathy), 골감소증, 고삼투 당뇨병성 혼수 (hyperosmolar diabetic coma), 감염성 질환 (호흡기 감염증, 요로 감염증, 위장관감염, 피부 연조직 감염, 하지 감염 (inferior limb infection) 등), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청력장애, 뇌혈관성 질환, 말초혈 순환장애 등], 비만, 골다공증, 악액질 (예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환 악액질, 내분비 질환 악액질, 감염성 질환 악액질 또는 선천성 면역결핍 증후군으로 인한 악액질), 지방간, 고혈압, 다낭 난소 증후군 (polycystic ovary syndrome), 신질환 (예컨대, 당뇨병성 신병증, 사구체성 신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신질환 등), 근이영양증 (muscular dystrophy), 심근경색증, 협심증, 뇌혈관 사고 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸중), 인슐린 내성 증후군 (insulin resistance syndrome), 증후군 X, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증-유발 감각성 장애, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등), 과민성 대장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예를 들어, 만성 류머티스성 관절염, 변형성 척추염, 관절염 클리포만스 (arthritis cleformans), 허리 통증 (lumbar pain), 통풍, 수술 후 또는 외상성 (traumatic) 감염, 종창의 완화, 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (비알콜성 지방 간염 (nonalcoholic steatohepatitis) 포함), 폐렴, 췌장염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 위점막 장벽 손상 (아스피린에 의한 위점막 손상 포함) 등), 내장 비만 증후군 등의 예방 및 치료제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 제제는 내장 지방 감소, 내장 지방 축적 억제, 당 대사 개선, 지질대사 개선, 산화된 LDL 생성 억제, 지단백 대사 개선, 관상 동맥 대사 개선, 심혈관 합병증의 예방 및 치료, 심부전 합병증의 예방 및 치료, 잔존 혈액 (blood remnant) 저하, 무배란의 예방 및 치료, 다모증의 예방 및 치료, 하이퍼안드로제네미아 (hyperandrogenemia) 의 예방 및 치료, 췌장 (β세포) 기능 개선, 췌장 (β세포) 의 재생, 췌장 (β세포) 재생 증진 등에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 제제는 또한 상기 언급한 다양한 질환 (예를 들어, 심근경색증 등과 같은 심혈관 사고) 진행의 2차 예방 및 억제에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 제제는 고혈당성 환자 (예를 들어, 126 mg/㎗ 이상의 공복 혈당치 또는 140 mg/㎗ 이상의 75 g 경구 내당 시험 (75 g OGTT) 2 h 수준을 나타내는 환자 등) 의 인슐린 분비를 선택적으로 촉진하는 글루코스 의존성 인슐린 분비촉진제이다. 그러므로, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 제제는 인슐린에 의해 유발된 혈관 합병증, 저혈당 유도 등의 위험이 낮은 당뇨벙의 안전한 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 약제학적 제제의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 목적 질환, 상태 등에 따라 변하지만, 예를 들어, 성인 당뇨병 환자에게 경구 투여하는 경우, 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물은 일반적으로 약 0.01-100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.05-30 mg/kg 체중, 더 바람직하게는 0.1-10 mg/kg 체중의 단일 투여량으로 투여된다. 이 투여량은 1 일에 1 내지 3 회로 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 항고지방혈증제, 항비만증제, 이뇨제, 화학요법제, 면역치료제, 항혈전제, 골다공증 치료제, 항치매제, 발기기능장애 개선제, 실금 또는 빈뇨의 치료제, 등과 같은 치료제 (이후, 배합 약물로 언급한다) 와 조합하여 사용될 수 있다. 이 경우, 본 발명의 화합물 및 배합 약물의 투여 타이밍은 제한되지 않는다. 이들은 투여 대상에게 동시에 투여되거나 시차적 방식으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 배합 약물은 활성 성분을 각각 함유하는 두 종류의 제제로서 투여되거나 두 활성 성분을 함유하는 단일 제제로서 투여될 수 있다.
배합 약물의 투여량은 임상학적으로 사용된 투여량을 기준으로 적당하게 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 배합 약물의 비율은 투여 대상, 투여 경로, 목적 질환, 상태, 조합 등에 따라 적당하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 배합 약물은 본 발명의 화합물 1 중량부 당 0.01-100 중량부의 양으로 사용된다.
당뇨병 치료제의 예로는 인슐린 제제 (예를 들어, 소, 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물성 인슐린 제제; 대장균 (Escherichia coli) 또는 이스트를 사용한 유전 공학기술로 합성된 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 분절 또는 유도체 (예를 들어, INS-1 등) 등), 인슐린 작용증강제 (예를 들어, 피오글리타존 염산염, 로시글리타존 (말레에이트), GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, NN-622, AZ-242, BMS-298585, E㎖-16336, WO99/58510 에 기술된 화합물 (예를 들어, (E)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메톡시)벤질옥시이미노]-4-페닐부티르산) 등), PPARγ 작용제, PPARγ 길항제, PPARγ/α 이중 작용제, α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아나이드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등), 인슐린 분비촉진제 [술포닐요소 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로로프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸 등), 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이들의 칼슘염 수화물], GLP-1 수용체 작용제 [예를 들어, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (엑센딘-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2등], 아미린 작용제 (예를 들어, 프람린티드 등), 포스포티로신 포스파타제 억제제 (예를 들어, 바나드산 등), 디펩티딜펩티다제 IV 억제제 (예를 들어, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, LAF-237 등), β3 작용제 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 글루코네오제네시스 억제제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코스-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 길항제, 소마토스타틴 수용체 작용제 등), SGLT (나트륨-글루코스 공전송체) 억제제 (예를 들어, T-1095 등) 등이 포함된다.
당뇨병성 합병증의 치료제의 예로는 알도스 환원 효소 억제제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, SNK-860, CT-112 등), 신경영양성 인자 및 이들의 촉진 약물 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에 기술된 뉴로트로핀 생성ㆍ분비 촉진제 (예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 등) 등), 신경재생 자극제 (예를 들어, Y-128 등), PKC 억제제 (예를 들어, LY-333531 등), AGE 억제제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘, 피라톡산틴, N-펜아실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226 등), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어, 티옥트산 (thioctic acid) 등), 뇌 혈관확장제 (예를 들어, 티아프라이드, 멕실레틴 등) 등이 포함된다.
항고지혈증제의 예로는 콜레스테롤 합성 억제제인 스타틴 화합물 (예를 들어, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 및 이들의 염 (예를 들어, 나트륨 염) 등), 스쿠알렌 신타제 억제제 (예를 들어, WO97/10224 에 기술된 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조옥사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 등과 같은 화합물) 또는 트리글리세리드 저하 작용을 갖는 피브레이트 화합물 (예를 들어, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등), ACAT 억제제 (예를 들어, 아바시미베, 에플루시미베 등), 음이온 교환 수지 (예를 들어, 콜레스티라민 등), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예를 들어, 니코몰, 니세리트롤 등), 에틸 이코사펜테이트, 식물성 스테롤 (예를 들어, 소이스테롤, γ-오리자놀 등) 등이 포함된다.
항고혈압증제의 예로는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 카프토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등) 또는 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄등), 칼슘 길항제 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등), 칼륨 채널 개방제 (예를 들어, 레브크로마칼림, L-27152, AL 0671, NIP-121 등), 클로니딘 등이 포함된다.
항비만증제의 예로는 중추 항비만증제 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 등), 췌장 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트 등), β3 작용제 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 펩티드 식욕감퇴제 (예를 들어, 렙틴, CNTF (Ciliary Neurotropic Factor) 등), 콜레시스토키닌 작용제 (예를 들어, 린티트립트, FPL-15849 등) 등이 포함된다.
이뇨제의 예로는 잔틴 유도체 (예를 들어, 나트륨 살리실레이트 및 테오브로민, 칼슘 살리실레이트 및 테오브로민 등), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론제 (예를 들어, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 카르보네이트 탈수 효소 억제제 (예를 들어, 아세타졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등이 포함된다.
화학요법제의 예로는 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드 등), 대사 길항제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 등), 항암 항체 (예를들어, 미토마이신, 아드리아마이신 등), 식물 유도 항암제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔 등), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토폭시드 등이 포함된다. 이들 중, 5-플루오로우라실 유도체인 푸르툴론 및 네오푸르툴론 등이 바람직하다.
면역치료제의 예로는 미생물 또는 박테리아 성분 (예를 들어, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 등), 면역 강화 작용을 갖는 다당류 (예를 들어, 렌티난, 시조피란, 크레스틴 등), 유전 공학기술에 의해 수득된 사이토카인 (예를 들어, 인터페론, 인터루킨 (IL) 등), 집단 자극 인자 (예를 들어, 그라눌로사이트 자극 인자, 에리트로포이에틴 등) 등이 포함되며, IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.
항혈전제의 예로는 헤파린 (예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 달테파린 나트륨 등), 와파린 (예를 들어, 와파린 칼륨 등), 항트롬빈 약물 (예를 들어, 아라가트로반 등), 혈전용해제 (예를 들어, 유로키나제, 티소키나제, 알테플라스, 나테플라스, 몬테플라스, 파미테플라스 등), 혈소판 응집 억제제 (예를 들어, 티클로피딘 염산염, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사로포그릴레이트 염산염 등) 등이 포함된다.
골다공증 치료제의 예로는 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘칼토닌, 칼시토닌 살몬, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 2나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 수화물, 인카드로네이트 2나트륨 등이 포함된다.
항치매제의 예로는 타크린, 도네페질, 리바스티그마인, 갈란타민 등이 포함된다.
발기기능장애 개선제의 예로는 아모모르핀, 실데나필 시트레이트 등이 포함된다.
실금 또는 빈뇨 치료제의 예로는 플라복세이트 염산염, 옥시부티닌 염산염, 프로피베르닌 염산염 등이 포함된다.
또한, 동물 모델 및 임상 상태에서 확정된 악액질 개선 작용을 갖는 약물, 예컨데, 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들어, 인도메타신 등) [Cancer Research, vol. 49, 5935-5939, 1989], 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스테롤 아세테이트) [Journal of Clinical Oncology, vol. 12, 213-225, 1994], 글루코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 등), 메토클로프라미드제, 테트라히드로칸나비놀제 (동일물), 지방 대사 개선제 (예를 들어, 에이코사펜타엔산 등) [British Journal of Cancer, vol. 68, 314-318, 1993], 성장 호르몬, IGF-1, 또는 악액질-유도 인자에 대한 항체 예컨대 TNF-α, LIF, IL-6, 온코스타틴 M 등이 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
배합 약물로는 바람직하게는 인슐린 제제, 인슐린 작용증강제, α-글루코시다제 억제제, 비구아나이드, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐요소) 등이 포함된다.
2 이상의 상기 언급한 배합 약물이 적합한 비로 조합하여 사용될 수 있다. 2 이상의 배합 약물을 사용하는 경우에 바람직한 조합은 예를 들어 하기에 나타낸다.
1) 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐요소) 및 α-글루코시다제 억제제;
2) 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐요소) 및 비구아나이드;
3) 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐요소), 비구아나이드 및 α-글루코시다제 억제제;
4) 인슐린 작용증강제 및 α-글루코시다제 억제제;
5) 인슐린 작용증강제 및 비구아나이드;
6) 인슐린 작용증강제, 비구아나이드 및 α-글루코시다제 억제제.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제학적 제제가 배합 약물과 조합되어 사용될 때, 이의 양은 이들 제제의 농도를 고려하여 안전한 범위내로 감소시킬 수 있다. 특히, 인슐린 작용증강제, 인슐린 분비촉진제 (바람직하게는 술포닐요소) 및 비구아나이드의 투여량은 일반적인 투여량과 비교시 감소될 수 있다. 그러므로, 이들 제제에 의해 야기될 수 있는 역효과는 안전하게 방지될 수 있다. 또한, 당뇨병성 합병증의 치료제, 항고지혈증제 및 항고혈압제의 투여량을 감소시켜 이들 제제에 의해 야기될 수 있는 역효과를 효과적으로 방지할 수 있다.
이후, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
본 발명의 화합물은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 하기에서 상세하게 기술되는 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, L 이 알킬렌인 화학식 I 의 화합물 I-a 는 하기 방법 A 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[방법 A]
[식 중, La 는 결합 또는 알킬렌이고, L1은 이탈기이며, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다].
La 의 알킬렌은 상기 언급된 L 로 언급된 것으로 예시된다. L 이 알킬렌일 때, L 은 La(CH2) 와 동일하다.
L1의 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐옥시 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 임의 치환 C6-10아릴술포닐옥시, 히드록시 등일 수 있다.
"임의 치환 C6-10아릴술포닐옥시" 에서 치환기의 예로는 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의 할로겐화 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시 등이 포함된다. 치환기(들)의 수는 예를 들어, 1 내지 3이다. "임의 치환 C6-10아릴술포닐옥시" 의 구체적인 예로는 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 1-나프탈렌술포닐옥시, 2-나프탈렌술포닐옥시 등이 포함된다.
"이탈기" 로는 바람직하게는 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드 등), 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등이 있다.
(단계 1)
이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 환원제 (예를 들어, 보란, 리튬 알루미늄 히드라이드 등) 로 직접 환원시키거나, 또는 카르복실기를 이의 반응성 유도체 (예를 들어, 산 할로겐화물, 혼합 산 무수물, 활성 에스테르, 에스테르 등) 로 전환하고 환원제 (예를 들어, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 리튬 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 등) 로 환원하여 수행된다.
사용하는 환원제의 양은 화합물 II 당 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매는 환원제에 따라 변한다. 이들의 예로는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 III 은 농축, 감압하의 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 분리 및 정제 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(단계 2)
L1이 할로겐 원자일 때, 이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 할로겐화제를 사용하여 수행된다.
할로겐화제의 예로는 티오닐 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 등이 포함된다.
사용하는 할로겐화제의 양은 화합물 III 당 바람직하게는 1 내지 약 20 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다. 또한 용매로서 과량의 할로겐화제를 사용하는 것이 가능하다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.1 내지 약 20 시간이다.
L1이 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐옥시 또는 임의 치환 C6-10아릴술포닐옥시일 때, 이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 술포닐화제를 사용하여 수행된다.
술포닐화제의 예로는 메실 클로라이드, 토실 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드 등이 포함된다.
염기의 예로는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 등이 포함된다.
사용하는 술포닐화제 및 염기의 양은 화합물 III 당 바람직하게는 1 내지 약 2 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 아세테이트 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -20℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.1 내지 약 20 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 IV 는 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 분리 및 정제 수단에 의하여 단리 및 정제될 수 있다.
(단계 3)
이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 화합물 IV 및 아민화제를 반응시키고, 필요에 따라 수득된 화합물의 아미노기를 탈보호함으로써 수행한다.
아민화제의 예로는 암모니아, 헥사메틸렌테트라민, 칼륨 프탈이미드, 디-t-부틸 디카르복실이미드 등이 포함된다.
사용하는 아민화제의 양은 화합물 IV 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 아세톤, 2-부타논 등과 같은 케톤; N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 약 0℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 120℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
아미노기는 그 자체로 공지된 방법에 따라 탈보호된다.
이와 같이 수득된 화합물 I-a 는 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 분리 및 정제 수단에 의하여 단리 및 정제될 수 있다.
방법 A 에서 출발 물질 화합물로서 사용된 화합물 II 는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 하기에서 상세히 기술되는 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
La 가 결합이고 X 가 -O- 인 화학식 II 의 화합물인 화합물 II-a 는 예를 들어, [Journal of Heterocyclic chemistry, vol. 7, 1057 (1970)] 에 기술된 방법, 하기 방법 B, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[방법 B]
[식 중, R 은 C1-6알킬기이며, R10은 수소원자 또는 임의 치환 탄화수소기이고, L2는 이탈기이며 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다].
R 에 대한 C1-6알킬기의 예로는 메틸, 에틸 등이 포함된다.
R10에 대한 "임의 치환 탄화수소기" 는 상기 언급한 R3에서 언급된 것으로 예시된다.
L2에 대한 이탈기는 상기 언급한 L1에서 언급된 것으로 예시된다. L2에 대한 이탈기는 히드록시기일 수 있다.
(단계 4)
이 반응은 예를 들어, 축합제 (예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 등)를 사용한 화합물 V 및 글리신 유도체 (X) 의 직접 축합을 포함하는 방법, 또는 화합물 V 의 반응성 유도체와 글리신 유도체 등을 적당히 반응시키는 것을 포함하는 방법에 따라 수행된다. 반응성 유도체의 예로는 산 무수물, 산 할로겐화물 (예를 들어, 산 클로라이드, 산 브로마이드), 이미다졸리드, 또는 혼합 산 무수물 (예를 들어, 메틸 카르보네이트, 에틸 카르보네이트 또는 이소부틸 카르보네이트 등과의 무수물) 등이 포함된다.
예를 들어, 산 할로겐화물이 화합물 V 의 반응성 유도체로 사용될 때 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 수행된다.
염기의 예로는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민;탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 등이 포함된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르; 에틸 아세테이트, 물 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
사용하는 글리신 유도체 (X) 의 양은 화합물 V 당 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량이다
반응 온도는 약 -30℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다.
혼합 산 무수물이 화합물 V 의 반응성 유도체로서 사용될 때, 화합물 V 및 클로로카르보네이트 에스테르 (예를 들어, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트 등) 는 염기의 존재 하에 반응시키고 이어서 글리신 유도체 (X) 와 반응시킨다.
염기의 예로는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 등이 포함된다.
사용하는 글리신 유도체 (X) 의 양은 화합물 V 당 일반적으로 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 VI 은 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화,상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지의 분리 및 정제 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
단계 4 에서 출발물질 화합물로서 사용된 화합물 V 및 글리신 유도체 (X) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
(단계 5)
이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다..
염기의 예로는 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 금속 수소화물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드; 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 아민 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등이 포함된다.
사용하는 염기의 양은 화합물 VI 당 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 물; 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등; 케톤 예컨대 아세톤, 2-부탄온 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 약 -10℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 110℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간 이다.
이와 같이 수득된 화합물 VII 은 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(단계 6)
L2가 히드록시기일 때, 이 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 [Synthesis, page 1 (1981)] 에 기술된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 수행된다.
이 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 유기 인 화합물 및 친전자체의 존재 하에서 수행된다.
유기 인 화합물의 예로는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등이 포함된다.
친전자체의 예로는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 아조디카르보닐디피페라진 등이 포함된다.
사용하는 유기 인 화합물 및 친전자체의 양은 화합물 VII 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
L2가 할로겐 원자, 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐옥시 또는 임의 치환 C6-10아릴술포닐옥시인 경우, 이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다.
염기의 예로는 알칼리 금속염 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등; 아민 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등; 금속 수소화물 예컨대 수소화칼륨, 수소화나트륨 등; 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등; 등이 포함된다.
사용하는 염기의 양은 화합물 VII 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 케톤 예컨대 아세톤, 2-부탄온 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
상기 언급한 단계 6 에서 수득된 화합물은 필요에 따라 그 자체로 공지된 방법으로 가수분해되어 화합물 II-a 를 제공한다.
이와 같이 수득된 화합물 II-a 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
또한, 상기 언급한 방법 B 에서 사용된 화합물 VI 은 하기 방법 C 에 따라 제조될 수 있다.
[방법 C]
[식 중, 기호는 상기 정의한 바와 같다].
(단계 7)
이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 통상의 방법에 따라 수행된다. 반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 에틸 아세테이트 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
사용하는 글리신 유도체 (X) 의 양은 화합물 VIII 당 약 1 내지 약 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 IX 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
단계 7 에서 출발 물질 화합물로서 사용된 화합물 VIII 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
(단계 8)
이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 염기 및 C1-6알킬 할로겐화물 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다.
염기의 예로는 알칼리 금속염 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등; 아민 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등이 포함된다.
사용하는 염기의 양은 화합물 IX 당 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰 당량 이다.
C1-6알킬 할로겐화물의 예로는 요오도메탄, 요오도에탄 등이 포함된다.
사용하는 C1-6알킬 할로겐화물의 양은 화합물 IX 당 바람직하게는 약 1 내지 약 2몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 케톤 예컨대 아세톤, 2-부탄온 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 110℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 VI 은 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
La 는 결합이고 X 는 결합인 화학식 II 의 화합물인 화합물 II-b 는 예를 들어, JP-A-7-76573, JP-A-2000-72751 또는 JP-A-2000-72675 에 기술된 방법, 하기 방법 D 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
[방법 D]
[식 중, L3은 이탈기이고 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다].
이탈기 L3은 상기 언급한 L1에서 언급된 것으로 예시된다.
(단계 9)
예를 들어, L3이 임의 할로겐화 C1-6알킬술포닐옥시 또는 임의 치환 C6-10아릴술포닐옥시일 때, 이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 염기 및 술포닐화제의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다.
염기의 예로는 금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등; 알칼리 금속염 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등; 아민 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등이 포함된다.
사용하는 염기의 양은 화합물 VII 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
술포닐화제의 예로는 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드, 무수 트리플루오로메탄술폰산 등이 포함된다.
사용하는 술포닐화제의 양은 화합물 VII 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 20℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간 이다.
이와 같이 수득된 화합물 XI 은 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(단계 10)
이 반응은 비활성 기체 대기 하에서 반응에 악영향을 주지 않는 용매중에 염기 및 금속 촉매의 존재 하에 통상의 방법에 따라 수행된다.
염기의 예로는 금속 수소화물 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨 등; 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등; 알칼리 금속염 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등; 아민 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등이 포함된다. 이들 중, 알칼리 금속염 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 바람직하다.
사용하는 염기의 양은 화합물 XI 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량 이다.
금속 촉매의 예로는 팔라듐 착물 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 등이 포함된다.
금속 촉매의 사용량은 화합물 XI 당 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 물; 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등; 케톤 예컨대 아세톤, 2-부탄온 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
비활성 기체의 예로는 아르곤, 질소 등이 포함된다.
반응 온도는 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
단계 10 에서 수득된 화합물을 그 자체로 공지된 방법에 따라 가수분해하여 화합물 II-b 를 수득한다.
화합물 (II-b) 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
고리 A 가 치환기로서 화학식: -CO-OR4(R4는 상기 정의한 바와 같다) 의 기를 갖는 화합물 I-aa 는 또한 하기 방법 E 에 따라 제조될 수 있다.
[방법 E]
[식 중, L4는 이탈기이며, Boc 는 t-부톡시카르보닐기이며 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다].
이탈기 L4는 상기 언급한 L1에서 언급된 것으로 예시된다.
(단계 11)
이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 일산화탄소, 금속 촉매, 반응 시약 및 알콜의 존재 하에 수행된다.
금속 촉매는, 예를 들어, 팔라듐 촉매 (예를 들어, 팔라듐 아세테이트 등) 이다.
사용하는 금속 촉매의 양은 화합물 XII 당 바람직하게는 대하여 약 0.01 내지 약 1 몰 당량이다.
반응 시약은, 예를 들어, 유기 인 화합물 (예를 들어, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 등), 염기 (예를 들어, 아민 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등, 등) 등이다.
사용하는 반응 시약의 양은 화합물 XII 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
알콜로서, 과량의 에탄올 또는 메탄올이 일반적으로 사용된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
단계 11 에서 수득된 화합물 XII-a 로부터, Boc 기는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제거되어 화합물 I-aa 가 수득된다.
이와 같이 수득된 화합물 I-aa 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
방법 E 에서 출발 물질 화합물로서 사용된 화합물 XII 는 예를 들어, 상기 언급한방법 A 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
고리 A 가 치환기로서 임의 치환 히드록시기를 갖는 화합물 I-ab 는 또한, 하기 방법 F 에 따라 제조될 수 있다.
[방법 F]
[식 중, L5및 L6은 이탈기이며, R12는 임의 치환 탄화수소기이고 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다].
이탈기 L5및 L6은 상기 언급한 L1에서 언급된 것으로 예시된다.
R12의 "임의 치환 탄화수소기" 의 예로는 고리 A 에서의 치환기로서 "임의 치환 히드록시기" 에서 언급된, 각각 임의로 치환된 "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알키닐기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐기", "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기" 및 "7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬" 이 포함된다.
(단계 12)
이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 벤질알콜을 사용하여 수행된다.
염기의 예로는 알칼리 금속염 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등; 아민 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등; 금속 수소화물 예컨대 수소화칼륨, 수소화나트륨 등; 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등; 등이 포함된다.
사용하는 염기의 양은 화합물 XIII 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
사용하는 벤질 알콜의 양은 화합물 XIII 당 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔,자일렌 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 XIII-a 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(단계 13)
이 반응은 상기 언급한 단계 1 내지 3 에서와 동일한 방식으로 반응 후에 그 자체로 공지된 방법에 따라 Boc 기를 도입하여 수행된다.
이와 같이 수득된 화합물 XII-b 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에의해 단리 및 정제될 수 있다.
(단계 14)
이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 수소 대기 하 또는 수소원 예컨대 포름산 등 및 금속 촉매의 존재 하에 그 자체로 공지된 수소화에 따라 수행된다.
금속 촉매의 예로는 전이 금속 촉매 예컨대 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 산화백금, 라니-니켈, Wilkinson 촉매 등, 등이 포함된다.
사용하는 금속 촉매의 양은 화합물 XII-b 당 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 저급 유기산 예컨대 아세트산 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 XII-c 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(단계 15)
이 단계는 상기 언급한 단계 8 에서와 동일한 방식의 반응으로 수행된다.
이와 같이 수득된 화합물 XII-d 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 I-ab 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 화합물 XII-d 에서 Boc 기를 제거하여 제조될 수 있다.
화합물 I-ab 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
방법 F 에서 출발 물질 화합물로서 사용된 화합물 XIII 은 예를 들어, 상기 언급한 방법 A 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 고리 A 가 치환기로서 임의 치환 아미노기를 가지는 화합물 I-ac 는 하기 방법 G 에 따라 제조될 수 있다.
[방법 G]
[식 중, R13은 탄화수소기 또는 아실기이고 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다].
R13의 "탄화수소기" 의 예로는 고리 A 의 치환기로서 "임의 치환 아미노기" 에서 언급된, "1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기", "2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기", "3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알케닐기", 및 "6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기" 가 포함된다. R13에 대한 아실기의 예는 고리 A 에서 치환기로서 언급된 것으로 예시된다.
(단계 16)
이 단계에서, 화합물 XII-e 와 디페니포스포릴 아지드는 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 염기의 존재 하에 반응하여 아실 아지드 화합물을 제공하며, 이것은 커티우스 전위 (Curtius rearrangement) 반응 되어 이소시안산 유도체 XII-f 를 제공한다.
사용하는 디페니포스포릴 아지드의 양은 화합물 XII-e 당 1 내지 10 몰 당량(들), 바람직하게는 1.5 내지 3 몰 당량이다.
염기의 예로는 아민 예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸렌디아민, 테트라메틸에틸렌디아민 등이 포함된다.
사용하는 염기의 양은 화합물 XII-e 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등; 디메틸포름아미드 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃ 이다.
반응 시간은 0.5 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간이다.
커티우스 전위 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등; 아미드 예컨대 디메틸포름아미드 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 80℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 12 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간이다.
이와 같이 수득된 화합물 XII-f 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(단계 17)
이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매에서 수행된다.
사용하는 화학식: R4-OH (식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다) 의 화합물의 양은 화합물 XII-f 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간이다.
이 반응은 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘 등의 존재 하에서 수행될 수 있다.
이와 같이 수득된 화합물 XII-g 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
상기 언급한 화학식: R4-OH (식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다) 의 화합물 대신 화학식: HNR4aR5a(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다) 의 화합물을 사용하여 치환기: R4OCONH- 가 R4aR5aNCONH- 로 대체된 화합물 XII-g 를 제조할 수 있다.
(단계 18)
이 반응은 일반적으로 펩티드 화학 등에서 사용된 탈보호 (예를 들어, 촉매 환원, 피페리딘 처리 등) 에 의해 수행된다.
이와 같이 수득된 화합물 XII-h 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
(단계 19)
이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 축합제 또는 염기의 존재 하에 알킬화제, 아실화제 등을 사용하여 통상의 방법에 따라 수행된다.
알킬화제는 알킬 할로겐화물, 알킬술포네이트 등으로 예시된다.
사용하는 알킬화제의 양은 화합물 XII-h 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
아실화제는 카르복실산, 술폰산, 인산, 탄소산 또는 이의 반응성 유도체 (예를 들어, 산 할로겐화물, 산 무수물, 혼합 산 무수물, 활성 에스테르 등), 이소시아나이드, 이소티오시아나이드 등으로 예시된다.
사용하는 아실화제의 양은 화합물 XII-h 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
축합제는 디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등으로 예시된다.
사용하는 축합제의 양은 화합물 XII-h 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
염기의 예로는 알칼리 금속염 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등; 아민 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등; 금속 수소화물 예컨대 수소화칼륨, 수소화나트륨등; 알칼리 금속 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등; 등이 포함된다.
사용하는 염기의 양은 화합물 XII-h 당 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 에테르 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등; 케톤 예컨대 아세톤, 2-부탄온 등; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 등; 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 약 20 시간 이다.
이와 같이 수득된 화합물 XII-i 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
그 자체로 공지된 방법에 따라 이와 같이 수득된 화합물 XII-i 에서 Boc 기를 제거하여 화합물 I-ac 를 제조할 수 있다.
화합물 I-ac 는 공지의 분리 및 정제 수단, 예컨대 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
또한, 그 자체로 공지된 방법에 따라 상기 언급한 화합물 XII-g 및 화합물 XII-h로부터 Boc 기를 제거하여, 치환기: R13HN- 가 각각 R4OCONH- 또는 아미노에 의해 치환된 화합물 I-ac 를 제조할 수 있다.
방법 G 에서 출발 물질로서 사용된 화합물 XII-e 는 예를 들어, 상기 언급한 방법 A, 방법 E 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 고리 A 가 치환기로서 카르바모일기를 가지며, L 이 메틸렌인 화학식 I 의 화합물인 화합물 I-ae 는 예를 들어 하기 방법 H 에 의해 제조될 수 있다.
[방법 H]
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다].
가수분해는 일반적으로 산 또는 염기의 존재 하에 수행된다.
산의 예로는 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등), 카르복실산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등) 등이 포함된다. 이들 중, 염산, 황산 등이 바람직하다.
염기의 예로는 알칼리 금속염 예컨대 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산수소나트륨 등; 알칼리 토금속염 예컨대 수산화칼슘, 수산화바륨 등; 아민 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 등; 등이 포함된다. 이들 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등이 바람직하다.
사용하는 산 또는 염기의 양은, 예를 들어, 화합물 I-ad 당 0.01 내지 100 몰 당량, 바람직하게는 0.1 내지 50 몰 당량이다.
가수분해는 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 수행된다. 용매의 예로는 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 지방족 탄화수소 예컨대 헥산, 헵탄 등; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등; 아미드 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 등; 물 등이 포함된다. 2 개 이상의 이러한 용매는 적합한 비로 혼합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 약 100 시간, 바람직하게는 0.1 내지 10 시간이다.
이와 같이 수득한 화합물 I-ae 는, 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 수단으로 단리 및 정제될 수 있다.
방법 H 에서 출발 물질 화합물로 사용된 화합물 I-ad 는 예를 들어 하기의방법 I 에 따라 제조될 수 있다.
[방법 I]
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다].
본 방법에서, 화합물 XVI 및 화합물 XVII 을 반응시켜 화합물 XV 를 제조한다.
본 반응은 그 자체로 공지된 아미드화 반응에 따라 수행된다. 본 방법은, 예를 들어, 축합제를 사용하는, 화합물 XVI 및 화합물 XVII 의 직접 축합을 포함하는 방법, 화합물 XVI 의 반응성 유도체 및 화합물 XVII 을 반응시키는 것을 포함하는 방법 등일 수 있다.
축합제의 예로는, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 이의 염산염 등과 같은 카르보디이미드 축합 반응물; 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드 등과 같은 인산 축합 반응물; 카르보닐디이미다졸, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 등이 포함된다.
축합제를 사용하는 반응에 사용되는 용매의 예로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 물 등이 포함된다. 이러한 용매 중 2 개 이상은 적합한 비로 혼합하여 사용할 수 있다.
사용하는 화합물 XVII 의 양은 화합물 XVI 당 일반적으로 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량이다.
사용하는 축합제의 양은 화합물 XVI 당 일반적으로 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰 당량이다.
카르보디이미드 축합 반응물을 축합제로 사용하는 경우, 반응 효율은 적합한 축합 촉진제 (예를 들어, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 등) 를 필요에 따라 사용함으로써 증가될 수 있다. 인산 축합 반응물을 축합제로 사용하는 경우, 반응 효율은, 트리에틸 아민 등과 같은 유기 아민 염기를 사용함으로써 증가될 수 있다.
상기 언급한, 사용하는 축합 촉진제 및 유기 아민 염기의 양은 화합물 XVI 당 일반적으로 0.1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.3 내지 3 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 60 시간이다.
화합물 XVI 의 반응성 유도체는, 예를 들어, 산 무수물, 산 할로겐화물 (산 클로라이드, 산 브로마이드), 이미다졸리드, 혼합 산 무수물 (예를 들어 메틸카르보네이트, 에틸카르보네이트 또는 이소부틸카르보네이트 등과의 무수물) 등일 수 있다.
예를 들어, 산 무수물 또는 산 할로겐화물을 사용하는 경우, 일반적으로 반응은, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내의 염기의 존재 하에서 수행한다.
염기의 예로는, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 등이 포함된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 물 등이 포함된다. 이러한 용매 중 2 개 이상은 적합한 비로 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 언급한 아미드를 반응에 악영향을 주지 않는 용매로 사용하는 경우, 반응은 염기의 부재 하에 수행할 수 있다.
사용하는 화합물 XVII 의 양은, 화합물 XVI 당 일반적으로 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량이다.
사용하는 염기의 양은, 화합물 XVI 당 일반적으로 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 30 시간이다.
혼합 산 무수물을 사용하는 경우, 화합물 XVI 과 클로로카르보네이트 (예를 들어, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트 등) 를 염기의 존재 하에서 반응시켜, 수득한 화합물을 화합물 XVII 과 반응시킨다.
염기의 예로는, 트리에틸아민, 아닐린, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 등이 포함된다.
사용하는 화합물 XVII 의 양은, 화합물 XVI 당 일반적으로 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량이다.
사용하는 염기의 양은, 화합물 XVI 당 일반적으로 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 20 시간이다.
이와 같이 수득한 화합물 XV 는, 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 수단으로 단리 및 정제될 수 있다. 또한, 화합물 XV 를 함유하는 반응 혼합물은 화합물 XV 의 단리 없이 다음 반응이 가능하다.
화합물 XIV 는, 화합물 XV 를 고리 닫기 반응시켜 제조한다.
고리 닫기 반응은, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중의 염기의 존재 하에서 일반적으로 수행된다.
염기의 예로는, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등과 같은 아민; 수산화리튬, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속염; 등이 포함된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 물 등이 포함된다. 이러한 용매 중 2 개 이상은 적합한 비로 혼합하여 사용할 수 있다.
사용하는 염기의 양은, 화합물 XV 당 일반적으로 0.01 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.1 내지 3 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -30℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 40 시간이다.
이와 같이 수득한 화합물 XIV 는, 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 수단으로 단리 및 정제할 수 있다. 또한, 화합물 XIV 를 함유하는 반응 혼합물은 화합물 XIV 의 분리 없이 다음 반응이 가능하다.
화합물 I-af 는 화합물 XIV 의 환원에 의해 제조된다.
환원은, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중의 환원제의 존재 하에서 통상의 방법으로 수행한다.
환원제의 예로는, 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨 수소화물, 디이소부틸 알루미늄 수소화물 등의 금속 수소 화합물; 붕수소화나트륨, 붕수소화나트륨 시아나이드, 알루미늄 리튬 수소화물, 알루미늄 나트륨 수소화물 등과 같은 금속 수소 착화합물; 등이 포함된다.
사용하는 환원제의 양은, 화합물 XIV 당 일반적으로 0.1 내지 20 몰 당량이다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등과 같은 알콜; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드가 포함된다. 이러한 용매 중 2 개 이상은 적합한 비로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 내지 40 시간이다.
환원 반응은, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 산화팔라듐, 백금 블랙, 백금-팔라듐, 라니-니켈, 라니-코발트 등과 같은 금속 촉매 및 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중의 수소 공급원의 존재 하에서 또한 수행될 수 있다.
사용하는 금속 촉매의 양은, 화합물 XIV 당 일반적으로 0.001 내지 1000 몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 100 몰 당량이다.
수소 공급원의 예로는, 수소 기체, 포름산, 포름산 아민염, 포스피네이트, 히드라진 등이 포함된다.
반응에 악영향을 주지 않는 반응 용매는, 상기 언급한 환원제를 사용한 환원에 사용된 것이다.
반응 온도 및 반응 시간은, 상기 언급한 환원제를 사용한 환원에 사용된 것과 동일하다.
반응은 필요에 따라 암모니아 (예를 들어, 수성 암모니아, 암모니아-에탄올 등) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 암모니아 존재 하에서의 반응에 의해, 부반응이 억제되고, 화합물 I-af 가 고수율로 제조될 수 있다.
이와 같이 수득한 화합물 I-af 는, 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 수단으로 단리 및 정제될 수 있다. 화합물 I-af 를 함유하는 반응 혼합물은 화합물 I-af 의 분리 없이 다음 반응이 가능하다.
화합물 I-ad 는 화합물 I-ad 및 금속 시아나이드를 반응시킴으로 제조된다.
금속 시아나이드의 예로는, 칼륨 시아나이드, 나트륨 시아나이드, 아연 시아나이드 등이 포함된다.
반응은, 반응에 악영향을 주지 않는 용매 내에서 일반적으로 수행된다.
반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 물 등이 포함된다. 이러한 용매 중 2 개 이상은 적합한 비로 혼합하여 사용할 수 있다.
반응에서, 필요시 촉매를 사용할 수 있다. 촉매의 예로는, 로듐, 팔라듐-탄소, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리-(2-토릴)포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리-(2-푸릴)포스핀)팔라듐, 비스(아세틸아세톤)니켈, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈, 비스(1,5-시클로옥타디엔)니켈, 비스(1,10-페난트롤린)니켈, 라니 니켈, 라니 코발트 등과 같은 전이 금속 화합물이 포함된다.
사용하는 금속 시아나이드의 양은, 화합물 I-af 당 일반적으로 1 내지 100 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 10 몰 당량이다.
사용하는 촉매의 양은, 화합물 I-af 당 일반적으로 0.00001 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.001 내지 1 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -10℃ 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 내지 40 시간이다.
이와 같이 수득한 화합물 I-ad 는, 농축, 감압하 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 전이, 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 수단으로 단리 및 정제될 수 있다.
방법 I 에서 출발 물질로 사용된 화합물 XVI 은, 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 언급한 각각의 반응들에서, 출발 물질 화합물이 아미노, 카르복시, 히드록시 또는 카르보닐을 치환기로 가지는 경우, 펩티드 화학에서 일반적으로 공지된 보호기 등을 이러한 기에 도입할 수 있다. 반응 후 필요에 따라 보호기를 제거하여, 목적 화합물을 수득할 수 있다.
아미노 보호기로는, 예를 들어, 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-6알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 벤조일, C7-13아르알킬-카르보닐 (예를 들어, 벤질카르보닐 등), C7-13아르알킬옥시-카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일, N,N-디메틸아미노메틸렌, 실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-6알케닐 (예를 들어, 1-알릴 등) 등이 포함된다. 이러한 기로는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등으로 임의 치환된다.
카르복시 보호기로는, 예를 들어, C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), C7-13아르알킬 (예를 들어, 벤질 등), 페닐, 트리틸, 실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-6알케닐 (예를 들어, 1-알릴 등) 등이 포함된다. 이러한 기는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등으로 임의 치환된다.
히드록시 보호기로는, 예를 들어, C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, 트리틸, C7-13아르알킬 (예를 들어, 벤질 등), 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), 벤조일, C7-13아르알킬-카르보닐 (예를 들어, 벤질카르보닐 등), 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴 등), C2-6알케닐 (예를 들어, 1-알릴 등) 등이 포함된다. 이러한 기는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등), C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 또는 니트로 등으로 임의 치환된다.
카르보닐 보호기로는, 예를 들어, 시클릭 아세탈 (예를 들어, 1,3-디옥산 등), 비-시클릭 아세탈 (예를 들어, 디-C1-6알킬 아세탈 등) 등이 포함된다.
이러한 보호기의 도입 및 제거는, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기술된 방법을 따를 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, UV 광, 히드라진, 페닐 히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할로겐화물 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드 등) 등을 사용하는 방법, 환원 등이 사용된다.
출발 물질 화합물이 상기 언급한 각 반응들에서 염을 형성하는 경우, 염 형태의 화합물을 사용할 수 있다. 염은, 예를 들어, 상기 예시한 화합물 I 의 염이다.
화합물 I 이, 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체 또는 회전 이성질체를 함유하는 경우, 이들 또한 화합물 I 에 포함되며, 그 자체로 공지된 합성법 및 분리법에 의해 단일 생성물로 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I 이 광학 이성질체를 함유하는 경우, 이 화합물로부터 분리된 광학 이성질체는 또한 화합물 I 에 포함된다.
광학 이성질체는, 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 구체적으로는, 광학 활성 합성 중간체를 사용하거나, 최종 라세미체 생성물을 통상적인 방법에 따라 광학 분리시켜 광학 이성질체를 제공한다.
광학 분리 방법은, 분별 재결정법, 키랄 칼럼법, 부분입체 이성질체 법 등과 같이 공지된 방법일 수 있다.
1) 분별 재결정법
광학 활성 화합물의 라세미체 (예를 들어, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신 등) 의 염이 형성되며, 이는 분별 재결정법에 의해 분리되고, 원한다면 중화 단계에 의해 유리 광학 이성질체가 수득된다.
2) 키랄 칼럼법
라세미체 또는 이의 염을, 광학 이성질체 분리용 칼럼 (키랄 칼럼) 에 적용하여 분리시킨다. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, 광학 이성질체 혼합물을, ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 제조) 또는 CHIRAL 시리즈 (Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조) 등의 키랄 칼럼에 적용하고, 물, 다양한 완충제 (예를 들어, 인산 완충제) 및 유기 용매 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민 등) 를, 단독으로 또는 부가혼합하여 전개시켜, 광학 이성질체를 분리한다. 기체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어, CP-Chirasil-DeX CB (GL Sciences Inc. 제조) 등과 같은 키랄 칼럼을 사용하여 분리시킨다.
3) 부분입체 이성질체법
광학 활성 시약과의 화학 반응에 의해 라세미체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 제조하고, 이를, 전형적 분리 수단 (예를 들어, 분별 재결정화, 크로마토그래피법 등) 등으로 균질 물질로 제조하고, 가수분해 등과 같은 화학적 처리를 실시하여, 광학 활성 시약 부분을 분리하여, 광학 이성질체를 수득한다. 예를 들어, 화합물 I 이 분자 내에 히드록시, 또는 1차 또는 2차 아미노를 함유할 때, 화합물 및 광학 활성 유기산 (예를 들어, MTPA [α- 메톡시- α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등) 등을, 축합하여 에스테르 형태 또는 아미드 형태의 부분입체 이성질체를 수득한다. 화합물 I 이 카르복실산기를 가지면, 이 화합물 및 광학 활성 아민 또는 알콜 시약을 축합하여, 에스테르 형태 또는 아미드 형태의 부분입체 이성질체를 수득한다. 분리된 부분입체 이성질체는, 산 가수분해 또는 염기 가수분해에 의하여 원 화합물의 광학 이성질체로 전환된다.
화합물 I 및 이의 염은, 결정 형태일 수 있다.
화합물 I 또는 이의 염 (이후, 때때로 본 발명의 결정으로 칭함) 은, 화합물 I 또는 이의 염을 그 자체로 공지된 결정법에 의해 결정화함으로 제조할 수 있다.
결정법의 예로는, 용액으로부터의 결정, 증기로부터의 결정, 용융형태로부터의 결정 등이 포함된다.
"용액으로부터의 결정법" 은 전형적으로, 화합물의 용해도와 관련된 인자 (용매 조성, pH, 온도, 이온 강도, 산화-환원 상태 등), 또는 용매의 양의 변화에 의한, 비포화 상태에서 과포화 상태로 이동하는 것을 포함하는 방법이다. 구체적으로는, 예를 들어, 농축법, 단련 (annealing) 법, 반응법 (확산법, 전기분해법), 수열 성장법 (hydrothermal growth method), 접합제법 등을 언급할 수 있다. 사용되는 용매의 예로는, 예를 들어 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 포화 탄화수소 (예를 들어, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등), 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 케톤 (예를 들어, 아세톤 등), 술폭시드 (예를 들어, 디메틸 술폭시드 등), 산 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트 등), 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 물 등이 포함된다. 이러한 용매는 단독으로 또는 적합한 비 (예를 들어, 1:1 내지 1:100 (부피비)) 로 2 개 이상 조합되어 사용된다.
"증기로부터의 결정법" 은, 예를 들어, 증기화법 (밀봉 튜브법, 기체 스트림법), 기체 상 반응법, 화학적 수송법 등이다.
"용융 형태로부터의 결정법" 은, 예를 들어, 일반 동결법 (Czockralski 법, 온도 구배법, Bridgman 법), 구역 용융법 (구역 평균화법, 부유 구역법), 특수 성장법 (VLS 법, 액상 에피탁시 (epitaxy) 법) 등이다.
결정법의 바람직한 예로는, 화합물 I 또는 이의 염을 적합한 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 등) 에 20-120℃ 의 온도에서 용해시키고, 생성된 용액을 용해 온도 이하의 온도 (예를 들어, 0-50℃, 바람직하게는 0-20℃) 로 냉각하는 것을 포함하는 방법 등이 포함된다.
이와 같이 수득한 본 발명의 결정은, 예를 들어 여과 등에 의해 단리될 수 있다.
본 명세서에서, 융점은, 예를 들어, 마이크로융점 측정기 (Yanako, MP-500D) 또는 DSC (differential scanning calorimetry: 시차 주사 열량법) 장치 (SEIKO, EXSTAR6000) 등을 사용하여 측정된 것을 칭한다.
또한, 본 명세서에서, 분말 X 선 회절에 의한 피크는, 예를 들어, Cu-Kα1 선을 광원으로 사용하는 RINT2100 (Rigaku Industrial Corporation) (튜브 전압:40 KV; 튜브 전류: 50 mA) 등을 사용하여 측정된 것을 칭한다.
일반적으로, 융점 및 분말 X 선 회절에 의한 피크는 측정 기기, 측정 조건 등에 따라 변한다. 본 명세서의 결정은, 일반적 오차 범위 내인 한, 본 명세서에 기술된 것과 상이한 융점 및 분말 X 선 회절에 의한 피크를 나타낼 수 있다.
본 명세서의 결정은, 물리화학적 특성 (예를 들어, 융점, 용해도, 안정성등) 및 생물학적 특성 (예를 들어, 약리동력학 (흡수, 분포, 대사, 분비), 효능 (발현 등) 이 월등하며, 약제학적 제제로서 매우 유용하다.
본 발명은, 하기의 실시예, 참조예, 실험예 및 제형예에 의해 더욱 상세하게 설명된다. 이들은 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명은 변형될 수 있다.
실시예 및 참조예의 약어는 하기를 의미한다.
s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, dd: 이중 이중선, dt: 이중 삼중선, m: 다중선, bs: 넓은 단일선, tt: 삼중 삼중선, J: 커플링 상수, 실온: 0-30℃
실시예 1
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-에톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중의 4-플루오로프탈산 무수물 (8.31 g, 50 mmol) 및 에틸 2-(네오펜틸아미노)아세테이트 (10.40 g, 60 mmol) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 에 용해시킨 후, 탄산칼륨 (6.91 g, 50 mmol) 및 에틸 요오다이드 (4.8 ㎖, 60 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고 20% 나트륨 에톡시드 에탄올 용액 (34.04 g, 100 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (150 ㎖) 에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 초기 용출 성분을 농축하여 에틸 7-플루오로-4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (5.12 g, 31.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 92-93℃.
C17H20NO4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36.
실측치: C, 63.56; H, 6.19; N, 4.16.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.42-7.52 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J=5.5, 9.2 Hz), 10.19 (1H, s).
후기 용출 성분을 농축하여 에틸 6-플루오로-4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (3.85 g, 24.0%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 115-115.5℃.
C17H20NO4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.54; H, 6.27; N, 4.36.
실측치: C, 63.54; H, 6.19; N, 4.11.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.32-7.42 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=2.9, 9.2 Hz), 8.47 (1H, dd, J=5.5, 9.2 Hz), 10.70 (1H, s).
(2) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중의 에틸 6-플루오로-4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (3.21 g, 10 mmol), 1-부탄올 (1.4 ㎖, 15 mmol) 및 트리부틸포스핀 (5.0 ㎖, 20 mmol) 용액에, 1,1'-아조디카르보닐피페리딘 (5.05 g, 20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 4-부톡시-6-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (3.55 g, 94.2%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.89 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.21-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=2.5, 9.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J=5.6, 8.8 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 중의 에틸 4-부톡시-6-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (3.40 g, 9 mmol) 용액에, 수산화나트륨 (1.08 g, 27 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 가열 하에서 12 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.9 ㎖, 10.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 수득한 용액을, 0℃ 의 1,2-디메톡시에탄 (20 ㎖) 중의 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.13 g, 30 mmol) 현탁액에 적하하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 초기 용출 성분을 농축하여 4-부톡시-6-플루오로-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (1.72 g, 57.1%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 143-143.5℃.
C19H26NO3F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.04; H, 7.81; N, 4.18.
실측치: C, 67.85; H, 7.72; N, 4.20.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.46 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.08-7.18 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 8.28-8.37 (1H, m).
후기 용출 성분을 농축하여, 4-부톡시-6-에톡시-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.51 g, 15.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 92.5-93.0℃.
C21H31NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.78; H, 8.64; N, 3.87.
실측치: C, 69.84; H, 8.65; N, 3.68.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.77 (1H, bs), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 6.93-6.98 (2H, m), 8.17-8.22 (1H, m).
(4) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 톨루엔 (10 ㎖) 중의 4-부톡시-6-에톡시-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.43 g, 1.2 mmol) 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.18 ㎖, 2.4 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 하에서 2 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하여 4-부톡시-6-에톡시-3-클로로메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.41 g, 91.1%) 을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.87 (2H, bs), 7.05-7.30 (2H, m), 8.34 (1H, d, J=9.4 Hz).
(5) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 4-부톡시-6-에톡시-3-클로로메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.38 g, 1 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (0.28 g, 1.5 mmol) 용액을, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{(4-부톡시-6-에톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.48 g, 98.0%) 을 비결정질로서 수득하였다.
C29H34N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.00; H, 6.99; N, 5.71.
실측치: C, 71.41; H, 7.15; N, 5.64.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (3H, t,J=7.0 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 3.99 (2H, bs), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.07 (2H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) 에탄올 (20 ㎖) 중의 2-{(4-부톡시-6-에톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.43 g, 1.2 mmol) 용액에, 히드라진 1수화물 (0.13 ㎖, 2.7 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 가열 하에서 2 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 잔류물을 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.31 g, 1.4 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4-부톡시-6-에톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸 카르바메이트 (0.36 g, 87.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 138-139℃.
C26H40N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.80; H, 8.75; N, 6.08.
실측치: C, 67.76; H, 8.91; N, 5.87.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.29-8.34 (1H, m).
(7) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 tert-부틸 (4-부톡시-6-에톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.28 g, 0.6 mmol) 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 4 N 염산을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 침전된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로 재결정화하여 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-에톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.23 g, 95.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 195.5-201℃.
C21H33N2O3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.83; H, 8.41; N, 6.98.
실측치: C, 62.79; H, 8.52; N, 6.72.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09(2H, bs), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
실시예 2
3-(아미노메틸)-4-부톡시-7-플루오로-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중의 에틸 7-플루오로-4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (5.12 g, 31.9%) (실시예 1(1), 3.21 g, 10 mmol), 1-부탄올 (1.4 ㎖, 15 mmol) 및 트리부틸포스핀 (5.0 ㎖, 20 mmol) 용액에, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (5.05 g, 20 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-부톡시-7-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (3.55 g, 94.2%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.8, 9.4 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 중의 4-부톡시-7-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (3.40 g, 9 mmol) 용액에, 수산화나트륨 (1.08 g, 27 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 3 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 혼합물을 산성화 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 수득한 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 4-부톡시-7-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (3.04 g, 96.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 184-185℃.
C19H24NO4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01.
실측치: C, 65.49; H, 7.11; N, 3.77.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.30 (2H, bs), 5.67 (1H, bs), 7.42-7.52 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.6, 9.2 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 4-부톡시-7-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (2.97 g, 8.5 mmol) 을 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.9 ㎖, 10.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 수득한용액을, 0℃ 의 디메톡시에탄 (20 ㎖) 중의 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.13 g, 30 mmol) 현탁액에 적하하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 수득한 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 4-부톡시-7-플루오로-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (2.52 g, 88.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 149-150℃.
C19H26NO3F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.04; H, 7.81; N, 4.18.
실측치: C, 67.80; H, 8.00; N, 4.19.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.71-1.94 (2H, m), 2.93 (1H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.27-7.36 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J=5.0, 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz).
(4) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 톨루엔 (10 ㎖) 중의 4-부톡시-7-플루오로-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (2.35 g, 7 mmol) 용액에, 티오닐 클로라이드 (1.0 ㎖, 14 mmol) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 가열 하에서 2 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하여 4-부톡시-7-플루오로-3-클로로메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (2.04 g, 82.6%) 을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.88 (2H, bs), 7.38-7.48 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J=5.0, 8.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz).
(5) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 4-부톡시-7-플루오로-3-클로로메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (1.95 g, 5.5 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (1.54 g, 8.3 mmol) 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 수득한 결정을, 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 2-{(4-부톡시-7-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (2.46 g, 96.5%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 155-156℃.
C27H29N2O4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.81; H, 6.29; N, 6.03.
실측치: C, 69.84; H, 6.17; N, 5.88.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01 (9H, s), 1.45-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.13 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.36-7.45 (1H, m), 7.69-7.83 (5H, m), 8.05 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz).
(6) 에탄올 (20 ㎖) 중의 2-{(4-부톡시-7-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (2.32 g, 5 mmol) 현탁액에, 히드라진 1수화물 (0.73 ㎖, 15 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 가열 하에서 2 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 잔류물을 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.64 g, 7.5 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 수득한 결정을, 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 (4-부톡시-7-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (1.93 g, 88.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 149-150℃.
C24H35N2O4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.34; H, 8.12; N, 6.45.
실측치: C, 66.33; H, 8.14; N, 6.33.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.36-7.45 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J=5.1, 8.7 Hz), 8.05 (1H, dd, J=2.7, 9.3 Hz).
(7) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 tert-부틸 (4-부톡시-7-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (1.74 g, 4 mmol) 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 4 N 염산을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 침전된 결정을, 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 3-(아미노메틸)-4-부톡시-7-플루오로-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (1.42 g, 95.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 198-199℃.
C19H28N2O2ClF 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.07; H, 7.69; N, 7.37.
실측치: C, 60.33; H, 7.57; N, 7.42.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.25 (2H, bs),7.70-7.80 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=5.4, 9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 8.60 (3H, bs).
실시예 3
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-플루오로-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 톨루엔 (10 ㎖) 중의 4-부톡시-6-플루오로-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 1 (3), 1.68 g, 5 mmol) 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.73 ㎖, 10 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열 하에서 2 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하여 4-부톡시-6-플루오로-3-클로로메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (1.62 g, 92.0%) 을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.12-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=2.6, 9.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J=5.8, 9.0 Hz).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 4-부톡시-6-플루오로-3-클로로메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (1.59 g, 4.5 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (1.26 g, 6.8 mmol) 용액을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 수득한 결정을, 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 2-{(4-부톡시-6-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.81 g, 86.6%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 162-164℃.
C27H29N2O4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.81; H, 6.29; N, 6.03.
실측치: C, 69.47; H, 6.10; N, 6.02.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.04 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.13-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=2.4, 9.8 Hz), 7.70-7.86 (4H, m), 8.42 (1H, dd, J=5.6, 8.8 Hz).
(3) 에탄올 (20 ㎖) 중의 2-{(4-부톡시-6-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.71 g, 3.7 mmol) 현탁액에, 히드라진 1수화물 (0.54 ㎖, 11.1 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열 하에서 2 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에잔류물을 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.22 g, 5.6 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 생성된 결정을, 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, tert-부틸 (4-부톡시-6-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (1.35 g, 83.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 168-169℃.
C24H35N2O4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.34; H, 8.12; N, 6.45.
실측치: C, 66.18; H, 8.26; N, 6.34.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.14-7.24 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J=2.6, 10.0 Hz), 8.42 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz).
(4) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 tert-부틸 (4-부톡시-6-플루오로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (1.22 g, 2.8 mmol) 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 4 N 염산을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 침전된 결정을, 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-플루오로-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀린 염산염 (1.01 g, 98.1%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 195.5-201℃.
C19H28N2O2ClF 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.83; H, 8.41; N, 6.98.
실측치: C, 62.79; H, 8.52; N, 6.72.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
실시예 4
3-(아미노메틸)-6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 4-클로로프탈산 무수물 (9.13 g, 50 mmol) 용액에, 28% 나트륨 메톡시드 - 메탄올 용액 (11.6 ㎖, 60 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 혼합물을 산성화 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 에 잔류물을 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (5.2 ㎖, 60 mmol) 및N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 를 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 잔류물을 N,N-디메틸아세트아미드 (100 ㎖) 에 용해시켰다. 수득한 용액에, 에틸 사르코시네이트 염산염 (9.22 g, 60 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 20% 나트륨 에톡시드 에탄올 용액 (27.2 g, 80 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (100 ㎖) 에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 초기 용출 성분을 농축하여 에틸 7-클로로-4-히드록시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (2.24 g, 20.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 109-110℃.
C13H12NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97.
실측치: C, 55.54; H, 4.22; N, 5.12.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.46 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.43 (1H, d,J=2.0 Hz), 11.25 (1H, s).
후기 용출 성분을 농축하여 에틸 6-클로로-4-히드록시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (2.82 g, 26.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 110-111℃.
C13H12NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.43; H, 4.29; N, 4.97.
실측치: C, 55.49; H, 4.30; N, 5.11.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.46 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.50 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.9, 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.16 (1H, s).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-4-히드록시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.41 g, 5 mmol), 메틸 요오다이드 (0.47 ㎖, 7.5 mmol) 및 탄산칼륨 (1.04 g, 7.5 mmol) 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.11 g, 75.5%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 122-123℃.
C14H14NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
실측치: C, 56.85; H, 4.76; N, 4.57.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.52 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 에탄올 (10 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.03 g, 3.5 mmol) 용액에, 1 N 수산화나트륨 (5 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (0.72 g, 77.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 216-217℃.
C12H10NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.85; H, 3.77; N, 5.23.
실측치: C, 53.78; H, 3.74; N, 5.03.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.58 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.78 (1H, bs), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (0.67 g, 2.5 mmol) 을 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.26 ㎖, 3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시켰다. 수득한 용액을, 0℃ 의 1,2-디메톡시에탄 (20 ㎖) 중의 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.33 g, 8.8 mmol) 현탁액에 적하하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1 N 염산에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 6-클로로-3-히드록시메틸-4-메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.42 g, 66.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 195-196℃.
C12H12NO3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.81; H, 4.77; N, 5.52.
실측치: C, 56.69; H, 4.88; N, 5.44.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.70 (1H, bs), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.82 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 6-클로로-3-히드록시메틸-4-메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.76 g, 3 mmol) 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.26 ㎖, 3.6 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 가열 하에서 2 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하여 6-클로로-3-클로로메틸-4-메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.73 g, 90.1%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.73 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 6-클로로-3-클로로메틸-4-메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.81 g, 3 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (0.83 g, 4.5 mmol) 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 추출물을 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.59 g, 51.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 248-249℃.
C20H15N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.75; H, 3.95; N, 7.32.
실측치: C, 62.73; H, 3.94; N, 7.32.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.61 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.73-7.88 (5H, m), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) 에탄올 (10 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 2-{(6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.38 g, 1 mmol) 용액에, 히드라진 1수화물 (0.14 ㎖, 3 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 가열 하에서 2 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 에틸 아세테이트 (2 ㎖) 중의 4 N 염산에 잔류물을 첨가하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 3-(아미노메틸)-6-클로로-4-메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.08 g, 28.6%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 236-237℃.
C12H14N2O2Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 49.84; H, 4.88; N, 9.69.
실측치: C, 49.67; H, 4.71; N, 9.48.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.61 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.66 (1H,dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.75 (3H, bs).
실시예 5
3-(아미노메틸)-7-클로로-4-메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 7-클로로-4-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 4 (2) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 114-115℃.
C14H14NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
실측치: C, 56.77; H, 4.74; N, 4.64.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=2.0 Hz).
(2) 7-클로로-4-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 163-164℃.
C12H10NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.85; H, 3.77; N, 5.23.
실측치: C, 53.78; H, 3.74; N, 5.03.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
(3) 7-클로로-3-히드록시메틸-4-메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 151-152℃.
C12H12NO3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.83; H, 4.88; N, 5.43.
실측치: C, 55.88; H, 4.84; N, 5.55.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.57 (1H, bs), 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.0 Hz).
(4) 7-클로로-3-클로로메틸-4-메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.74 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.2 Hz).
(5) 2-{(7-클로로-4-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 262-263℃.
C20H15N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.75; H, 3.95; N, 7.32.
실측치: C, 62.41; H, 3.91; N, 7.20.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.56 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.81-7.86 (6H, m), 8.18 (1H, s).
(6) 3-(아미노메틸)-7-클로로-4-메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 4 (7) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 225-226℃.
C12H14N2O2Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 49.84; H, 4.88; N, 9.69.
실측치: C, 49.82; H, 4.88; N, 10.12.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.62 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.23 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 8.22 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.72 (3H, bs).
실시예 6
3-(아미노메틸)-6-클로로-4-이소프로폭시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-클로로-4-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 4 (2) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 66-67℃.
C16H18NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.35; H, 5.60; N, 4.33.
실측치: C, 59.22; H, 5.56; N, 4.33.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.32 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.52 (3H, s), 4.28-4.40 (1H, m), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 6-클로로-4-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 229-230℃.
C14H14NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
실측치: C, 56.86; H, 4.79; N, 4.48.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.34 (6H, d, J=6.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.34-4.46 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 6-클로로-3-히드록시메틸-4-이소프로폭시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 146-147℃.
C14H16NO3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.68; H, 5.72; N, 4.97.
실측치: C, 59.43; H, 5.70; N, 5.06.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.35 (6H, d, J=6.2 Hz), 2.34 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 4.12-4.24 (1H, m), 4.83 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 2-{(6-클로로-4-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 175-176℃.
C22H19N2O4Cl 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.93; H, 4.80; N, 6.67.
실측치: C, 62.78; H, 4.65; N, 6.41.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.41 (6H, d, J=5.8 Hz), 3.60 (3H, s), 4.27-4.39 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.68-7.90 (5H, m), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 3-(아미노메틸)-6-클로로-4-이소프로폭시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 4 (7) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 218-220℃.
C14H18N2O2Cl21/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.27; H, 5.80; N, 8.71.
실측치: C, 52.37; H, 5.84; N, 8.70.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.34 (6H, d, J=5.8 Hz), 3.61 (3H, s), 4.21-4.30 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.73 (3H, bs).
실시예 7
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 4-부톡시-6-클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 4 (2) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 4-부톡시-6-클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 160-161℃.
C15H16NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52.
실측치: C, 58.34; H, 5.42; N, 4.58.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 4-부톡시-6-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 110-111℃.
C15H18NO3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.91; H, 6.18; N, 4.74.
실측치: C, 61.06; H, 6.09; N, 4.92.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.82 (1H, bs), 3.69 (3H, s), 3.82 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.79 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J=2.1, 8.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.5 Hz).
(4) 4-부톡시-6-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.71 (2H, m), 1.83-1.97(2H, m), 3.73 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.80 (2H, s), 7.46 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 2-{(4-부톡시-6-클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 200-201℃.
C23H21N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.02; H, 4.98; N, 6.59.
실측치: C, 64.85; H, 5.07; N, 6.60.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.03 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.87 (4H, s), 8.25 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 4 (7) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 222-223℃.
C15H20N2O2Cl21/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.91; H, 6.13; N, 4.74.
실측치: C, 61.06; H, 6.09; N, 4.92.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-1.99(2H, m), 3.61 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.74 (3H, bs).
실시예 8
3-(아미노메틸)-4-벤질옥시-6-클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 4-벤질옥시-6-클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 4 (2) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 114-115℃.
C20H18NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77.
실측치: C, 64.67; H, 5.04; N, 4.00.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.54 (3H, s), 3.97 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.03 (2H, s), 7.39-7.54 (6H, m), 7.72 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 4-벤질옥시-6-클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 226-227℃.
C18H14NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07.
실측치: C, 62.84; H, 4.16; N, 4.20.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.61 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.36 (1H, bs), 7.32-7.54 (6H, m), 7.72 (1H, d, J=1.8Hz), 8.37 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 4-벤질옥시-6-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 207-208℃.
C18H16NO3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25.
실측치: C, 65.48; H, 4.96; N, 4.39.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.22 (1H, t, J=5.8Hz), 3.64 (3H, s), 4.52 (2H, d, J=5.8Hz), 4.96 (2H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 7.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 4-벤질옥시-6-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.74 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.04 (2H, s), 7.43-7.52 (6H, m), 7.75 (1H, d, J=2.2Hz), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 2-(4-벤질옥시-6-클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 243-244℃.
C26H19N2O4Cl H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.48; H, 4.44; N, 5.87.
실측치: C, 65.27; H, 4.22; N, 5.99.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.48 (3H, s), 5.06 (4H, s), 7.38-7.64 (7H, m), 7.85 (4H, s), 8.25 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) 3-(아미노메틸)-4-벤질옥시-6-클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 4 (7) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 221-223℃.
C18H18N2O2Cl21/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.95; H, 6.22; N, 8.23.
실측치: C, 53.21; H, 6.25; N, 8.28.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.62 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.02 (2H, s), 7.42-7.52 (7H, m), 7.59-7.69 (4H, m), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.72 (3H, bs).
실시예 9
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 4 (2) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 164-165℃.
C23H19N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.33; H, 4.53; N, 6.62.
실측치: C, 65.29; H, 4.52; N, 6.33.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.56 (3H, s), 4.39 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.33 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J=1.9, 8.6 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.11 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 268-268℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.51 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.59-7.67 (1H, m), 7.75-7.84 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=8.6Hz), 8.00-8.06 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=8.6Hz), 8.46 (1H, d, J=8.8 Hz).
(3) 6-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 206-207℃.
C21H17N2O3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.46; H, 4.58; N, 7.27.
실측치: C, 65.40; H, 4.47; N, 7.23.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.78 (3H, s), 4.80 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.57-7.93 (5H, m), 8.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 6-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.76 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.57-7.65 (1H, m), 7.74-7.92 (3H, m), 7.95 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.4Hz), 8.31 (1H, d, J=8.4Hz), 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) 2-{(6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 249-250℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.53 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.59-7.67 (2H, m), 7.80-7.83 (6H, m), 8.00-8.08 (3H, m), 8.27 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염 (실시예 4 (7) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 236℃.
C21H20N3O2Cl31/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.16; H, 4.52; N, 9.19.
실측치: C, 55.29; H, 4.54; N, 9.12.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.65 (3H, s), 4.41 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.44 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.87 (3H, bs).
실시예 10
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(2-페닐에톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(2-페닐에톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.09 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.49 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.24-7.40 (6H, m), 7.44 (1H, dd, J=2.1, 8.5 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.5 Hz).
(2) 6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(2-페닐에톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 168-169℃.
C19H16NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.78; H, 4.51; N, 3.91.
실측치: C, 63.73; H, 4.56; N, 3.86.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.43 (3H, s), 4.16 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.0 Hz), 7.28-7.36 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-4-(2-페닐에톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 170-171℃.
C19H18NO3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.38; H, 5.28; N, 4.07.
실측치: C, 66.18; H, 5.20; N, 3.93.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.08 (1H, bs), 3.14 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.67 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.26-7.43 (7H, m), 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 6-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-4-(2-페닐에톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.19 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.69 (3H, s), 4.20 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.58 (2H, s), 7.34-7.42 (6H, m), 7.46 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.0 Hz).
(5) 2-{(6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(2-페닐에톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 219-220℃.
C27H21N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.57; H, 4.48; N, 5.92.
실측치: C, 68.29; H, 4.54; N, 5.97.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.49 (3H, s), 4.14 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.96 (2H, s), 7.19-7.30 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.89 (4H, s), 8.19 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) tert-부틸 (6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(2-페닐에톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 163-164℃.
C24H27N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.08; H, 6.14; N, 6.32.
실측치: C, 65.16; H, 6.32; N, 6.15.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.47 (9H, s), 3.15 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.59 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.34 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.60 (1H, bs), 7.27-7.41 (7H, m), 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(2-페닐에톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 200-201℃.
C19H20N2O2Cl23/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.10; H, 5.52; N, 7.13.
실측치: C, 58.23; H, 5.77; N, 7.11.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.16 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.58 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.25 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.29-7.45 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.68 (3H, bs).
실시예 11
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(1-나프틸메톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-클로로-2-메틸-4-(1-나프틸메톡시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 158-159℃.
C24H20NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.33; H, 4.78; N, 3.32.
실측치: C, 68.25; H, 4.559; N, 3.21.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.53 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.50 (2H, s), 7.45-7.63 (5H, m), 7.68 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.87-7.95 (2H, m), 8.09-8.14 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 6-클로로-2-메틸-4-(1-나프틸메톡시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 166-167℃.
C22H16NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.10; H, 4.10; N, 3.56.
실측치: C, 66.93; H, 3.95; N, 3.49.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.50 (3H, s), 5.49 (2H, s), 7.51-7.68 (6H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.20-8.28 (2H, m).
(3) 6-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-4-(1-나프틸메톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 202-203℃.
C22H18NO3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.57; H, 4.78; N, 3.69.
실측치: C, 69.18; H, 5.11; N, 3.61.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.64 (3H, s), 4.63 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.47 (2H, s), 5.59 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.50-7.69 (6H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.21-8.25 (2H, m).
(4) 6-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-4-(1-나프틸메톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.72 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.45-7.67 (6H, m), 7.71 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.89-7.97 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) 2-{(6-클로로-2-메틸-4-(1-나프틸메톡시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 211-212℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.49 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.58 (2H, s), 7.45-7.68 (6H, m), 7.84 (4H, s), 7.91-8.01 (2H, m), 8.14-8.19 (1H, m), 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) tert-부틸 (6-클로로-2-메틸-4-(1-나프틸메톡시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 205-206℃.
C27H27N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.71; H, 5.68; N, 5.85.
실측치: C, 67.50; H, 5.90; N, 5.70.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.37 (9H, s), 3.14 (1H, bs), 3.45 (3H, s), 4.02 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.44 (2H, s), 7.29 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.41-7.51 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.55-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.91-7.95 (2H, m), 8.24 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(1-나프틸메톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 226-227℃.
C22H20N2O2Cl21/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.94; H, 4.92; N, 6.67.
실측치: C, 63.01; H, 4.79; N, 6.59.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.65 (3H, s), 4.29 (2H, d, J=4.2 Hz), 5.55 (2H, s), 7.52-7.78 (6H, m), 7.98-8.06 (2H, m), 8.22-8.30 (2H, m), 8.81 (3H, bs).
실시예 12
3-(아미노메틸)-7-클로로-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 에틸 7-클로로-4-히드록시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 5 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성) 용액 (2.82 g, 10 mmol) 에, 수소화나트륨 (0.48 g, 12 mmol) (오일 중 60%) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 수득한 혼합물에, N-페닐트리플루오로메탄 술폰이미드 (4.29 g, 12 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 7-클로로-2-메틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (2.95 g, 71.4%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.45 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.61 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.75-7.76 (2H, m), 8.44-8.45 (1H, m).
(2) 톨루엔 (20 ㎖), 에탄올 (4 ㎖) 및 물 (4 ㎖) 중의 에틸 7-클로로-2-메틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (2.90 g, 7 mmol), 페닐붕산 (1.02 g, 8.4 mmol) 및 탄산나트륨 (1.85 g, 17.5 mmol) 혼합물을, 실온에서 아르곤 대기 하에서 30 분간 교반하였다. 수득한 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.46 g, 4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을, 아르곤 대기 하에서, 12 시간 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 7-클로로-2-메틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.70 g, 71.1%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 152-153℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.92 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.62 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.41-7.53 (4H, m), 8.48 (1H, d, J=2.2 Hz).
(3) 7-클로로-2-메틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 261-262℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.68 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.51 (6H, m), 8.45 (1H, d, J=2.2 Hz).
(4) 7-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 199-200℃.
C17H14NO2Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.12; H, 4.71; N, 4.67.
실측치: C, 68.25; H, 4.71; N, 4.49.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.17 (1H, t, J=5.5 Hz), 3.82 (3H, s), 4.40 (2H, d, J=5.5 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.45-7.54 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=2.2 Hz).
(5) 7-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.84 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=2.2 Hz).
(6) 2-{(7-클로로-2-메틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 241-242℃.
C25H17N2O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.01; H, 4.00; N, 6.53.
실측치: C, 69.69; H, 4.13; N, 6.56.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.40-7.43 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.74-7.83(4H, m), 8.23 (1H, d, J=2.2 Hz).
(7) 3-(아미노메틸)-7-클로로-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 4 (7) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 242-243℃.
C17H16N2OCl21/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.31; H, 4.98; N, 8.14.
실측치: C, 59.50; H, 4.97; N, 8.14.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.72 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.56-7.59 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.65 (3H, bs).
실시예 13
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-프로폭시-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-클로로-2-메틸-4-프로폭시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.76-1.89 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-프로폭시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 164-165℃.
C14H14NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.86; H, 4.77; N, 4.74.
실측치: C, 56.82; H, 4.70; N, 4.52.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77-1.95 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.67 (1H, bs), 8.31 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-4-프로폭시-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 95.5-96.5℃.
C14H16NO3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.68; H, 5.72; N, 4.97.
실측치: C, 59.38; H, 5.69; N, 4.87.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.14 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.79-1.93 (2H, m), 2.89 (1H, bs), 3.69 (3H, s), 3.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.79 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J=3.8, 8.6 Hz).
(4) 6-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-4-프로폭시-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예4 (5) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.16 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.86-2.00 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.80 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 2-{(6-클로로-2-메틸-4-프로폭시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 193-194℃.
C22H19N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.31; H, 4.66; N, 6.82.
실측치: C, 63.96; H, 4.51; N, 6.48.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.72-1.86 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.7 Hz), 5.03 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.86 (4H, s), 8.24 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) tert-부틸 (6-클로로-2-메틸-4-프로폭시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 104-105℃.
C19H25N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.92; H, 6.62; N, 7.36.
실측치: C, 59.87; H, 6.34; N, 7.23.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.13 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.85-1.96 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.80 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-프로폭시-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 226-227℃.
C14H18N2O2Cl21/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 51.55; H, 5.87; N, 8.59.
실측치: C, 51.61; H, 6.13; N, 8.44.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.09 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.79-1.93 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.24 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.78 (3H, bs).
실시예 14
3-(아미노메틸)-6-클로로-4-시클로펜틸메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-클로로-4-시클로펜틸메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 89-90℃.
C19H22NO4Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.96; H, 6.15; N, 3.80.
실측치: C, 61.91; H, 6.03; N, 3.93.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.33-1.43 (2H, m), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.61-1.72 (4H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.85 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 6-클로로-4-시클로펜틸메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 191-192℃.
C17H18NO4Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.00; H, 5.48; N, 4.12.
실측치: C, 60.20; H, 5.28; N, 4.09.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.33-1.46 (2H, m), 1.58-1.60 (4H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.82 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz)
(3) 6-클로로-4-시클로펜틸메톡시-3-히드록시메틸-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 127-128℃.
C17H20NO3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.57; H, 6.33; N, 4.29.
실측치: C, 62.61; H, 6.21; N, 4.23.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.35-1.51 (2H, m), 1.61-1.74 (4H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.36-2.51 (1H, m), 3.71 (5H, s), 4.81 (2H, d, J=5.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-클로로-3-클로로메틸-4-시클로펜틸메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사하게 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.36-1.71 (6H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.37-2.57 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.87 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.80 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 2-{(6-클로로-4-시클로펜틸메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 204-205℃.
C25H23N2O4Cl 3/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.65; H, 5.32; N, 6.03.
실측치: C, 64.85; H, 5.08; N, 6.09.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.23-1.63 (6H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 2.33-2.46 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.83 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.82-7.91 (4H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) tert-부틸 (6-클로로-4-시클로펜틸메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 161-162℃.
C22H29N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.77; H, 6.94; N, 6.66.
실측치: C, 62.49; H, 7.15; N, 6.60.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.26-1.44 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.60-1.71 (4H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.38-2.53 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.72 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) 3-(아미노메틸)-6-클로로-4-시클로펜틸메톡시-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사하게 합성)
융점 217-219℃.
C17H22N2O2Cl21/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.74; H, 6.33; N, 7.65.
실측치: C, 55.75; H, 6.32; N, 7.69.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.37-1.68 (6H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.39-2.54 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.80 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.77 (3H, bs).
실시예 15
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(4-니트로페녹시)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-클로로-2-메틸-4-(4-니트로페녹시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 4 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 184-185℃.
C19H15N2O6Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.66; H, 3.75; N, 6.95.
실측치: C, 56.70; H, 3.85; N, 6.81.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.12 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.05 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.55 (1H, dd,J=2.0, 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 6-클로로-2-메틸-4-(4-니트로페녹시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 240-241℃.
C17H11N2O6Cl 1/2AcOEt 에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.49; H, 3.61; N, 6.69.
실측치: C, 54.63; H, 3.64; N, 6.69.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.51 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.22 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-4-(4-니트로페녹시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 249-250℃.
C17H13N2O5Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.60; H, 3.63; N, 7.77.
실측치: C, 56.68; H, 3.83; N, 7.65.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.80 (3H, s), 4.35 (1H, bs), 4.64 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.07 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz),8.22 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-4-(4-니트로페녹시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.79 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.06 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.34 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J=9.1 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 2-{(6-클로로-2-메틸-4-(4-니트로페녹시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 257-258℃.
C25H16N3O6Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.30; H, 3.29; N, 8.58.
실측치: C, 61.10; H, 3.38; N, 8.41.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.81 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.60-7.72 (5H, m), 7.88 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) tert-부틸 [6-클로로-2-메틸-4-(4-니트로페녹시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 198-199℃.
C22H22N3O6Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.46; H, 4.82; N, 9.14.
실측치: C, 57.44; H, 4.80; N, 9.25.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.41 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.41 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.64 (1H, bs), 7.03 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.24 (2H, d, J=9.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(4-니트로페녹시)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 242-243℃.
C17H15N3O4Cl21/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 50.95; H, 3.90; N, 10.49.
실측치: C, 51.05; H, 3.92; N, 10.23.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.68 (3H, s), 4.08 (2H, bs), 7.35 (2H, d, J=9.4Hz), 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.26 (2H, d, J=9.4Hz), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.83 (3H, bs).
실시예 16
3-(아미노메틸)-6-클로로-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀린 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 에틸 6-클로로-4-히드록시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 5 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성) (8.45 g, 30 mmol) 용액에 수소화나트륨 (1.44 g, 36 mmol) (오일중 60%) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 수득한 혼합물에 N-페닐트리플루오로메탄 술폰이미드 (12.86 g, 36 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (8.54 g, 68.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.45 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.60 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.0Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 에틸 6-클로로-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 12 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 135-136℃.
C20H18NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77.
실측치: C, 64.81; H, 4.87; N, 3.57.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.232 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-클로로-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 242-243℃.
C18H14NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07.
실측치: C, 63.06; H, 4.18; N, 4.01.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.52 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-클로로-4-(4-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 187-188℃.
C18H16NO3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25.
실측치: C, 65.62; H, 5.04; N, 4.09.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.26 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.47 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.01-7.06 (3H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 6-클로로-3-클로로메틸-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀린 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.03-7.08 (3H, m), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) 2-{(6-클로로-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 207-208℃.
C26H19N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.05; H, 4.17; N, 6.10.
실측치: C, 68.24; H, 4.25; N, 5.96.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.58 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, dd,J=2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) tert-부틸 {6-클로로-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 187-188℃.
C23H25N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.41; H, 5.88; N, 6.53.
실측치: C, 64.72; H, 5.96; N, 6.51.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.43 (9H, s), 3.69 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.21 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.65 (1H, bs), 6.95 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.6 Hz).
(8) 3-(아미노메틸)-6-클로로-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 249-250℃.
C18H18N2O2Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.19; H, 4.97; N, 7.67.
실측치: C, 59.23; H, 4.81; N, 7.30.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.71 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.95 (2H, bs), 6.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1H, dd,J=2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.66 (3H, bs).
실시예 17
3-(아미노메틸)-6-클로로-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-클로로-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 12 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 146-147℃.
C20H18NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.61; H, 4.88; N, 3.77.
실측치: C, 64.55; H, 4.84; N, 3.69.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.06 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.84-7.09 (3H, m), 7.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.37 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 6-클로로-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 212-213℃.
C18H14NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.89; H, 4.10; N, 4.07.
실측치: C, 63.14; H, 4.22; N, 3.90.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.52 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.90-6.94 (2H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.44 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.6 Hz)
(3) 6-클로로-4-(3-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 127-128℃.
C18H16NO3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.56; H, 4.89; N, 4.25.
실측치: C, 65.72; H, 5.14; N, 4.04.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.00 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.82-6.89 (2H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 7.43 (1H, t, J=7.9 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-클로로-3-클로로메틸-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.82 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 2-{(6-클로로-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 184-185℃.
C26H19N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.05; H, 4.17; N, 6.10.
실측치: C, 67.69; H, 4.40; N, 5.82.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.61 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.08-6.84 (3H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.33 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.74-7.84 (4H, m), 8.30 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) tert-부틸 {6-클로로-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 231-232℃.
C23H25N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.41; H, 5.88; N, 6.53.
실측치: C, 64.25; H, 5.49; N, 6.34.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.21-4.23 (2H, m), 4.60 (1H, bs), 6.77-6.84 (2H, m), 6.96 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.35-7.48 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) 3-(아미노메틸)-6-클로로-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 237-238℃.
C18H18N2O2Cl21/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.77; H, 5.12; N, 7.67.
실측치: C, 57.62; H, 5.23; N, 7.40.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.01 (1H, bs), 7.11 (1H, dd, J=2.6, 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J=7.5, 8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.63 (3H, bs).
실시예 18
3-(아미노메틸)-6-클로로-4-(4-히드록시페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 2-{[6-클로로-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 16 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성) (0.92 g, 2 mmol) 용액에 삼브롬화붕소 (0.76 ㎖, 36 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다.잔류물을 테트라히드로푸란-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 2-{[6-클로로-4-(4-히드록시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.83 g, 94.3%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 307-308℃.
C25H17N2O4ClH2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.87; H, 4.14; N, 6.05.
실측치: C, 64.44; H, 3.88; N, 5.66.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.67 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.60 (1H, s).
(2) tert-부틸 4-{3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-6-클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}페닐카르보네이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 195-196℃.
C27H31N2O6Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.97; H, 6.07; N, 5.44.
실측치: C, 63.02; H, 6.28; N, 5.34.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.41 (9H, s), 1.61 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.20 (2H, d,J=6.0 Hz), 4.62 (1H, bs), 6.92 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.24-7.40 (5H, m), 8.35 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 3-(아미노메틸)-6-클로로-4-(4-히드록시페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 253-254℃.
C17H16N2O2Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98.
실측치: C, 57.99; H, 4.57; N, 7.88.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.70 (3H, s), 3.97 (2H, bs), 6.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.62 (3H, bs), 9.89 (1H, bs).
실시예 19
3-(아미노메틸)-6-클로로-4-(3-히드록시페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 2-{[6-클로로-4-(3-히드록시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 18 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 297-298℃.
C25H17N2O4Cl1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.82; H, 4.00; N, 6.23.
실측치: C, 66.52; H, 4.34; N, 5.85.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.58 (3H, s), 4.73 (1H, d, J=15.8 Hz), 4.82 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 6.76-6.80 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.20 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.57 (1H, s).
(2) tert-부틸 {6-클로로-4-(3-히드록시페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 244-245℃.
C22H23N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.69; H, 5.59; N, 6.75.
실측치: C, 63.76; H, 5.75; N, 6.52.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.44 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.23 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 6.69-6.75 (2H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.33 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.87 (1H, s).
(3) 3-(아미노메틸)-6-클로로-4-(3-히드록시페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 277℃.
C17H16N2O2Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.13; H, 4.59; N, 7.98.
실측치: C, 57.96; H, 4.66; N, 8.01.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.69 (3H, s), 3.97 (2H, bs), 6.78-6.81 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.60 (3H, bs), 9.87 (1H, bs).
실시예 20
3-(아미노메틸)-6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 12 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 159-160℃.
C19H15NO3ClF 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.43; H, 4.20; N, 3.89.
실측치: C, 63.56; H, 3.96; N, 3.66.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.59 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.27-7.347 (2H, m),7.48 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 239-240℃.
C17H11NO3ClF 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.55; H, 3.34; N, 4.22.
실측치: C, 61.82; H, 3.52; N, 4.02.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.52 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.30-7.45 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 167-168℃.
C17H13NO2ClF 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.26; H, 4.12; N, 4.41.
실측치: C, 64.33; H, 4.08; N, 4.36.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.08 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 4.45 (2H, d, J=5.2 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.17-7.33 (4H, m), 7.38 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-클로로-3-클로로메틸-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.20-7.37 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 2-{[6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 190-191℃.
C25H16N2O3ClF 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.20; H, 3.61; N, 6.27.
실측치: C, 67.40; H, 3.42; N, 6.24.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.61 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.23-7.39 (4H, m), 7.57 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.76-7.85 (4H, m), 7.86 (4H, s), 8.31 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) tert-부틸 {6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 206-207℃.
C22H22N2O3ClF 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.39; H, 5.32; N, 6.72.
실측치: C, 63.56; H, 5.27; N, 6.61.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.44 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22-7.27 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) 3-(아미노메틸)-6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 277-278℃.
C17H15N2OCl2F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.81; H, 4.28; N, 7.93.
실측치: C, 57.98; H, 4.29; N, 7.84.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.71 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.37-7.46 (4H, m), 7.62 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.73 (3H, bs).
실시예 21
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 에틸 (실시예 12 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 170-171℃.
C20H15NO3ClF3에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.62; H, 3.69; N, 3.40.
실측치: C, 58.83; H, 3.71; N, 3.22.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 285-286℃.
C18H11NO3ClF3에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.63; H, 2.90; N, 3.67.
실측치: C, 56.73; H, 2.68; N, 3.49.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.53 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 6-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 219-220℃.
C18H13NO2ClF3에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.79; H, 3.56; N, 3.81.
실측치: C, 58.94; H, 3.52; N, 3.65.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.13 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 4.43 (2H, d, J=5.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.83 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.83 (2H, d, J=7.5 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 2-{(6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 236-237℃.
C26H16N2O3ClF3에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.85; H, 3.25; N, 5.64.
실측치: C, 62.92; H, 3.07; N, 5.52.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.62 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.73-7.84 (6H, m), 8.32 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) tert-부틸 {6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 193-194℃.
C23H22N2O3ClF3에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.17; H, 4.75; N, 6.00.
실측치: C, 59.35; H, 4.76; N, 5.92.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.16 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 261-262℃.
C18H15N2OCl2F31/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.44; H, 3.91; N, 6.80.
실측치: C, 52.57; H, 4.09; N, 7.02.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.71 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.70 (3H, bs).
실시예 22
3-(아미노메틸)-6,7-디클로로-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6,7-디클로로-4-히드록시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 4 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 127-128℃.
C13H11NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 49.39; H, 3.51; N, 4.43.
실측치: C, 49.31; H, 3.50; N, 4.36.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, bs), 11.17 (1H, s).
(2) 에틸 6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 12 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.86 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(3) 에틸 6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 12 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 288-289℃.
C19H15NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.65; H, 4.02; N, 3.72.
실측치: C, 60.96; H, 4.04; N, 3.62.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.92 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.28-7.32 (3H, m), 7.45-7.48 (3H, m), 8.57 (1H, s).
(4) 6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 261-262℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.68 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.51 (6H, m), 8.45 (1H, d, J=2.2 Hz).
(5) 6,7-디클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 211-212℃.
C17H13NO2Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.10; H, 3.92; N, 4.19.
실측치: C, 61.21; H, 3.80; N, 4.12.
1H-NMR(CDCl3) δ:2.22 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.45 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m), 8.47 (1H, s).
(6) 6,7-디클로로-3-클로로메틸-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.31-7.34 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 8.57 (1H, s).
(7) 2-{(6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 234-235℃.
C25H16N2O3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.81; H, 3.48; N, 6.05.
실측치: C, 64.68; H, 3.56; N, 5.86.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.28-7.32(2H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 8.40 (1H, s).
(8) tert-부틸 {6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 226-227℃.
C22H22N2O3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.98; H, 5.12; N, 6.46.
실측치: C, 61.10; H, 5.30; N, 6.37.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.43 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.02 (1H, s), 7.22-7.27 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 8.47 (1H, s).
(9) 3-(아미노메틸)-6,7-디클로로-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 4 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 266-267℃.
C17H15N2OCl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.23; H, 4.09; N, 7.58.
실측치: C, 55.40; H, 4.21; N, 7.33.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.72 (3H, s), 3.93 (2H, bs), 6.99 (1H, s), 7.39-7.44 (2H, m), 7.55-7.64 (3H, m), 8.43 (1H, s), 8.73 (3H, bs).
실시예 23
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(3-니트로페닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 12 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 211-212℃.
C19H15N2O5Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.00; H, 3.91; N, 7.24.
실측치: C, 59.13; H, 3.86; N, 7.32.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.61 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.32-8.38 (1H, m), 8.47 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(3-니트로페닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 259-260℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.54 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.82-7.85 (2H, m), 8.19-8.21 (1H, m), 8.33-8.39 (2H, m).
(3) 6-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논(실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 227-228℃.
C17H13N2O4Cl 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.72; H, 3.99; N, 7.92.
실측치: C, 57.96; H, 3.88; N, 7.63.
1H-NMR(CDCl3) δ:3.85 (3H, s), 4.34 (2H, d, J=3.2 Hz), 4.80 (1H, bs), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 8.27-8.38 (2H, m), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.84 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.73-7.79 (2H, m), 8.25-8.26 (1H, m), 8.39-8.43 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 2-{(6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(3-니트로페닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 246-247℃.
C25H16N3O5Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.37; H, 3.40; N, 8.87.
실측치: C, 63.14; H, 3.33; N, 8.50. .
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.65 (3H, s), 4.71 (1H, d, J=16.3 Hz), 4.80 (1H, d, J=16.3 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.0, 8.6 Hz), 7.69-7.84 (5H, m), 8.13-8.14 (1H, m), 8.23-8.29 (4H, m), 8.33 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) tert-부틸 {6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(3-니트로페닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 231-232℃.
C22H22N3O5Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.53; H, 5.00; N, 9.47.
실측치: C, 59.51; H, 5.01; N, 9.25.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.42 (9H, s), 3.71 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m), 4.81 (1H, bs), 6.77 (1H, s), 7.18-7.23 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.76 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.36-8.42 (2H, m).
(7) 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 263-264℃.
C17H15N3O3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.70; H, 3.98; N, 11.05.
실측치: C, 53.56; H, 4.09; N, 10.95.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.71 (3H, s), 3.83-3.93 (2H, m), 36.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.82-7.93 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.39-8.44 (1H, m), 8.66 (3H, bs).
실시예 24
3-(아미노메틸)-4-(3-아미노페닐)-6-클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 {6-클로로-2-메틸-1-옥소-4-(3-니트로페닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 23 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성) (0.89 g, 2 mmol) 를 탄산칼륨 (2.90 g, 21 mmol) 및 나트륨 히드로술파이트 (2.44 g, 14 mmol) 의 수용액 (10 ㎖) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 {4-(3-아미노페닐)-6-클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.48 g, 58.5%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 157-158℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.43 (9H, s), 3.69 (3H, s), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.65 (1H, bs), 6.54-6.62 (1H, m), 6.76-6.83 (1H, m), 6.90-7.03 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.34-7.45 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-(3-아미노페닐)-6-클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 255℃.
C17H18N3OCl31/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 51.60; H, 4.84; N, 10.62.
실측치: C, 51.76; H, 4.64; N, 10.29.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.70 (3H, s), 3.91 (2H, bs), 6.87-6.93 (2H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.57-7.75 (3H, m), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.73-8.87 (6H, m).
실시예 25
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-클로로-2-프로필-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-클로로-4-히드록시-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 61-62℃.
C15H16NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52.
실측치: C, 58.22; H, 5.28; N, 4.45.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.69-1.84 (2H, m), 4.17-4.24 (2H, m), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 11.28 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-6-클로로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 72-73℃.
C19H24NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.38; H, 6.61; N, 3.83.
실측치: C, 62.32; H, 6.55; N, 3.56.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.68-1.86 (4H, m), 3.85-3.98 (4H, m), 4.47 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.7 Hz).
(3) 4-부톡시-6-클로로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 175-176℃.
C17H20NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.45; H, 5.97; N, 4.15.
실측치: C, 60.45; H, 6.27; N, 3.98.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91-1.06 (6H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.80-1.85 (4H, m), 3.95-4.04 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 4-부톡시-6-클로로-3-히드록시메틸-2-프로필-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 108-109℃.
C17H22NO3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.06; H, 6.85; N, 4.33.
실측치: C, 62.75; H, 6.89; N, 4.12.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.49-1.92 (6H, m), 2.43 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.79 (1H, t, J=5.6 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.12-4.20 (2H, m), 4.79 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 4-부톡시-6-클로로-3-클로로메틸-2-프로필-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56-1.97 (6H, m), 3.99 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.78 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) 2-{(4-부톡시-6-클로로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 153-154℃.
C25H25N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.29; H, 5.56; N, 6.18.
실측치: C, 66.31; H, 5.48; N, 6.08.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.80 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.38-1.58 (4H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 3.89-4.02 (4H, m), 5.02 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.83-7.92 (4H, m), 8.24 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-6-클로로-1-옥소-2-프로필-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 120-121℃.
C22H31N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.48; H, 7.39; N, 6.62.
실측치: C, 62.53; H, 7.40; N, 6.49.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.04 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52-1.90 (4H, m), 3.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.01-4.08 (2H, m), 4.50 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.6 Hz).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-클로로-2-프로필-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 124-125℃.
C17H24N2O2Cl21/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.13; H, 6.79; N, 7.70.
실측치: C, 56.15; H, 6.82; N, 7.53.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.68 (4H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.93-4.02 (2H, m), 4.16 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.75 (3H, bs).
실시예 26
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6,7-디클로로-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 111-112℃.
C16H17NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.65; H, 4.78; N, 3.91.
실측치: C, 53.62; H, 4.65; N, 3.66.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.73-1.87 (1H, m), 4.38 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, s), 11.16 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.90 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.88 (2H, d, J=7.6 Hz), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(3) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 104-105℃.
C18H21NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.97; H, 5.48; N, 3.63.
실측치: C, 55.82; H, 5.43; N, 3.46.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 3.97-4.05 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(4) 4-부톡시-6,7-디클로로-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 99-100℃.
C18H23NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.07; H, 6.23; N, 3.76.
실측치: C, 57.90; H, 6.09; N, 3.46.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.57 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.09 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.79 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.0 Hz).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디클로로-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.77 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(6) 2-{(4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 103-104℃.
C26H26N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.28; H, 5.23; N, 5.59.
실측치: C, 62.18; H, 5.03; N, 5.53.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43-1.58 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.94-4.04 (4H, m), 5.01 (2H, s), 7.70-7.90 (5H, m), 8.49 (1H, s).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 138-139℃.
C23H32N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.85; H, 6.44; N, 5.97.
실측치: C, 58.60; H, 6.64; N, 5.72.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.84 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀린 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 168-170℃.
C18H25N2O2Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.02; H, 6.18; N, 6.87.
실측치: C, 53.28; H, 6.13; N, 6.76.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.17 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
실시예 27
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6,7-디클로로-4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 117-118℃.
C17H19NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76.
실측치: C, 54.89; H, 5.14; N, 3.62.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.84 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.51 (2H, bs), 8.22 (1H, s), 8.52 (1H, s), 10.73 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-6,7-디클로로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(3) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 138-139℃.
C19H23NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
실측치: C, 57.03; H, 5.86; N, 3.30.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.40-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.23 (2H, bs), 5.81 (1H, bs), 7.77 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(4) 4-부톡시-6,7-디클로로-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 178-179℃.
C19H25NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
실측치: C, 59.00; H, 6.39; N, 3.33.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (9H, s), 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 3.08 (1H, t, J=5.9 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 7.66 (1H, s), 8.22 (1H, s).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디클로로-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 7.80 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(6) 2-{(4-부톡시-6,7-디클로로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 145-146℃.
C27H28N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
실측치: C, 62.76; H, 5.76; N, 5.22.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.49-1.61 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.07 (2H, bs), 5.05 (2H, s), 7.70-7.86 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-6,7-디클로로-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 152-153℃.
C24H34N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.39; H, 7.06; N, 5.77.
실측치: C, 59.15; H, 7.10; N, 5.54.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11-4.28 (2H, m), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.83 (1H, bs), 7.74 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.41 (1H,d, J=1.7 Hz).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 157-158℃.
C19H27N2O2Cl31/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.97; H, 6.55; N, 6.50.
실측치: C, 53.04; H, 6.59; N, 6.46.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.62 (3H, bs).
실시예 28
3-(아미노메틸)-2-벤질-4-부톡시-6,7-디클로로-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 2-벤질-6,7-디클로로-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 140-141℃.
C19H15NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.18; H, 3.85; N, 3.57.
실측치: C, 58.22; H, 3.98; N, 3.27.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.60 (2H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.20-7.32 (3H, m), 8.26 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.20 (1H, s).
(2) 에틸 2-벤질-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40-1.59 (2H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.34 (2H, s), 7.16-7.31 (5H, m), 7.83 (1H, s), 8.56 (1H, s).
(3) 2-벤질-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 128-129℃.
C21H19NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.01; H, 4.59; N, 3.33.
실측치: C, 60.00; H, 4.40; N, 3.11.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41-1.60 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.83 (1H, bs), 5.42 (2H, s), 7.18-7.26 (5H, m), 7.83 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(4) 2-벤질-4-부톡시-6,7-디클로로-3-히드록시메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 110-111℃.
C21H21NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.08; H, 5.21; N, 3.45.
실측치: C, 62.01; H, 5.28; N, 3.25.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.23 (1H, bs), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.65 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.59 (2H, s), 7.12-7.16 (2H, m), 7.25-7.34 (3H, m), 7.78 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.7 Hz).
(5) 2-벤질-4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디클로로-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.60 (2H, s), 5.60 (2H, s), 7.10-7.34 (5H, m), 7.85 (1H, s), 8.58 (1H, s).
(6) 2-{(2-벤질-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 161-162℃.
C29H28N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.05; H, 4.52; N, 5.23.
실측치: C, 64.98; H, 4.64; N, 5.07.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.7 Hz), 5.02 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.65-6.72 (1H, m), 6.78-6.92 (4H, m), 7.51-7.60 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(7) tert-부틸 (2-벤질-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 151-152℃.
C26H30N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.78; H, 5.98; N, 5.54.
실측치: C, 61.73; H, 6.17; N, 5.45.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.47-1.60 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.38 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.74 (1H, bs), 5.45 (2H, s), 7.19-7.35 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.53 (1H, s).
(8) 3-(아미노메틸)-2-벤질-4-부톡시-6,7-디클로로-1(2H)-이소퀴놀린 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 191-192℃.
C21H23N2O2Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.09; H, 5.25; N, 6.34.
실측치: C, 56.77; H, 5.14; N, 6.04.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.59 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 5.47 (2H, s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.89 (3H, bs).
실시예 29
3-(아미노메틸)-6,7-디클로로-2-이소부틸-4-펜틸옥시-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6,7-디클로로-2-이소부틸-1-옥소-4-펜틸옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.29-1.54 (7H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.90 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(2) 6,7-디클로로-2-이소부틸-1-옥소-4-펜틸옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 124-125℃.
C19H23NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
실측치: C, 57.13; H, 5.72; N, 3.40.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.31-1.57 (4H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.95-4.04 (4H, m), 4.35 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(3) 6,7-디클로로-3-히드록시메틸-2-이소부틸-4-펜틸옥시-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 86-87℃.
C19H25NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
실측치: C, 58.91; H, 6.65; N, 3.48.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.39-1.59 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.67 (1H, bs), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.78 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.35 (1H, s).
(4) 3-클로로메틸-6,7-디클로로-2-이소부틸-4-펜틸옥시-1(2H)-이소퀴놀린 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36-1.61 (4H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz),4.07 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.78 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(5) 2-{(6,7-디클로로-2-이소부틸-1-옥소-4-펜틸옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 119-120℃.
C27H28N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
실측치: C, 62.95; H, 5.43; N, 5.55.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.88-1.04 (9H, m), 1.30-1.54 (4H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 5.06 (2H, s), 7.70-7.89 (5H, m), 8.49 (1H, s).
(6) tert-부틸 (6,7-디클로로-2-이소부틸-1-옥소-4-펜틸옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 113-114℃.
C24H34N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.39; H, 7.06; N, 5.77.
실측치: C, 59.39; H, 7.00; N, 5.67.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.38-1.57 (13H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.07-2.21 (1H, m), 3.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.97 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(7) 3-(아미노메틸)-6,7-디클로로-2-이소부틸-4-펜틸옥시-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 167-169℃.
C19H27N2O2Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
실측치: C, 54.09; H, 6.45; N, 6.54.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.31-1.57 (4H, m), 1.80-2.10 (3H, m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.17 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
실시예 30
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소프로필-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6,7-디클로로-4-히드록시-2-이소프로필-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 124-125℃.
C15H15NO4Cl21/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 51.01; H, 4.57; N, 3.97.
실측치: C, 51.23; H, 4.25; N, 3.86.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.62 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.19-4.33 (1H, m), 4.47 (2H, q, J=7.1 Hz), 8.17 (1H, s), 8.46 (1H, s), 10.64 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소프로필-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.59 (2H, m), 1.64 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.71-1.85 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01-4.18 (1H, m), 4.45 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.77 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(3) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소프로필-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 186-187℃.
C17H19NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76.
실측치: C, 54.90; H, 5.12; N, 3.68.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.68 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.74-1.88 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21-4.34 (1H, m),5.11 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(4) 4-부톡시-6,7-디클로로-3-히드록시메틸-2-이소프로필-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 150-151℃.
C17H21NO3Cl21/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.29; H, 5.97; N, 3.86.
실측치: C, 56.53; H, 6.01; N, 3.96.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44-1.66 (2H, m), 1.67 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.78-1.92 (2H, m), 2.04 (1H, bs), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.64-4.74 (1H, m), 4.81 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디클로로-2-이소프로필-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.70 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.78-1.95 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.47-4.60 (1H, m), 4.77 (2H, s), 7.77 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(6) 2-[(4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소프로필-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 185-186℃.
C25H24N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.61; H, 4.96; N, 5.75.
실측치: C, 61.71; H, 4.89; N, 5.66.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.19-4.32 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.73-7.89 (5H, m), 8.43 (1H, s).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소프로필-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 169.5-170℃.
C22H30N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.77; H, 6.61; N, 6.12.
실측치: C, 57.74; H, 6.76; N, 6.13.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.62 (2H, m), 1.63 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.71-1.92 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.41-4.52 (1H, m), 4.53 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.73 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소프로필-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 264-265℃.
C17H23N2O2Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 51.86; H, 5.89; N, 7.11.
실측치: C, 52.00; H, 5.70; N, 7.18.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.57 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.77-1.91 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 4.36-4.49 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.85 (3H, bs).
실시예 31
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 2-시클로프로필-6,7-디클로로-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 119.5-120℃.
C15H13NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.63; H, 3.83; N, 4.09.
실측치: C, 52.97; H, 3.90; N, 3.78.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.62-0.70 (2H, m), 1.05-1.16 (2H, m), 1.44 (3H, t,J=7.2 Hz), 3.33-3.44 (1H, m), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.16 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.58 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 72.5-73.5℃.
C19H21NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.30; H, 5.31; N, 3.52.
실측치: C, 57.24; H, 5.24; N, 3.47.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.82-0.91 (2H, m), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01-1.15 (2H, m), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.43-1.60 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.10-3.22 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(3) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 198-201℃.
C17H17NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.15; H, 4.68; N, 3.78.
실측치: C, 55.14; H, 4.47; N, 3.73.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.85-0.94 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.14-1.30 (2H, m), 1.42-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.55 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.41 (1H, s).
(4) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필-3-히드록시메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 145-146℃.
C17H19NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.32; H, 5.38; N, 3.93.
실측치: C, 57.28; H, 5.17; N, 3.97.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.82-0.91 (2H, m), 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21-1.32 (2H, m), 1.51-1.70 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.04 (1H, bs), 3.13-3.22 (1H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.98 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.65 (1H, s), 8.25 (1H, s).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디클로로-2-시클로프로필-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.87-0.95 (2H, m), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22-1.37 (2H, m), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.03 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(6) 2-(4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 197-198℃.
C25H22N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.87; H, 4.57; N, 5.77.
실측치: C, 61.93; H, 4.50; N, 5.84.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.82-0.91 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.26-1.37 (2H, m), 1.43-1.61 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.84-2.95 (1H, m), 3.98 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.25 (2H, s), 7.69-7.84 (5H, m), 8.42 (1H, s).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 143-144℃.
C22H28N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.03; H, 6.20; N, 6.15.
실측치: C, 58.09; H, 6.33; N, 5.95.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.79-0.88 (2H, m), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.25-1.39(2H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.97-3.08 (1H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.73 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 838 (1H, s).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필-1(2H)-이소퀴놀린 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 238℃.
C17H21N2O2Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.12; H, 5.40; N, 7.15.
실측치: C, 51.96; H, 5.30; N, 6.99.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.84-0.92 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.19-1.30 (2H, m), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.38 (2H, bs), 7.85 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.78 (3H, bs).
실시예 32
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필메틸-1(2H)-이소퀴놀린 염산염
(1) 에틸 6,7-디클로로-2-시클로프로필메틸-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 109.5-110℃.
C16H15NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.95; H, 4.24; N, 3.93.
실측치: C, 54.03; H, 4.04; N, 3.95.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.32-0.54 (4H, m), 0.96-1.16 (1H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.52 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (1H, s), 11.17 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.38-0.57 (4H, m), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.16-1.26 (1H, m), 1.45 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.68-1.86 (2H, m), 3.89-3.99 (4H, m), 4.47 (2H, q, J=7.4 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(3) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 150-151℃.
C18H19NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.26; H, 4.98; N, 3.65.
실측치: C, 56.45; H, 5.02; N, 3.67.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.41-0.58 (4H, m), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.20-1.33 (1H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.74 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(4) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필메틸-3-히드록시메틸-1(2H)-이소퀴놀린 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 130-130.5℃.
C18H21NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.39; H, 5.72; N, 3.78.
실측치: C, 58.46; H, 5.84; N, 3.77.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.46-0.58 (4H, m), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.08-1.24 (1H, m), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.33 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.19 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.83 (2H, d, J=5.6 Hz), 7.72 (1H, s), 8.42 (1H, s).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디클로로-2-시클로프로필메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.44-0.62 (4H, m), 1.02-1.15 (4H, m), 1.52-1.71 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.83 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(6) 2-(4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 162-163℃.
C26H24N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.53; H, 4.84; N, 5.61.
실측치: C, 62.64; H, 4.77; N, 5.61.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.47-0.50 (4H, m), 0.95-1.08 (4H, m), 1.43-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.15 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.05 (2H, s), 7.71-7.86 (5H, m), 8.49 (1H, s).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 141.5-142.5℃.
C23H30N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.85; H, 6.44; N, 5.97.
실측치: C, 58.84; H, 6.32; N, 6.04.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.50-0.59 (4H, m), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.08-1.28(1H, m), 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.87 (1H, bs), 7.74 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-시클로프로필메틸-1(2H)-이소퀴놀린 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 227-228℃.
C18H23N2O2Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.28; H, 5.71; N, 6.90.
실측치: C, 53.18; H, 5.71; N, 6.75.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.47 (4H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 3.96 (3H, t, J=6.4 Hz), 4.06 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J=4.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
실시예 33
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6,7-디클로로-4-히드록시-2-이소펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 118-120℃.
C16H15NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.85; H, 5.14; N, 3.76.
실측치: C, 54.63; H, 5.03; N, 3.52.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.58-1.65 (3H, m), 4.26-4.34 (2H, m), 4.52 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.22 (1H, s), 8.51 (1H, s), 11.24 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.39-1.86 (10H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 100-101℃.
C19H23NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
실측치: C, 56.83; H, 5.88; N, 3.51.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94-1.03 (98H, m), .45-1.88 (7H, m), 3.99 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.04-4.11 (2H, m), 5.59 (1H, bs), 7.76 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(4) 4-부톡시-6,7-디클로로-3-히드록시메틸-2-이소펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 102-103.5℃.
C19H25NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
실측치: C, 58.78; H, 6.64; N, 3.60.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.49-1.92 (7H, m), 2.56 (1H, bs), 3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.18-4.26 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.69 (1H, s), 8.38 (1H, s).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디클로로-2-이소펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.96 (7H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10-4.25 (2H, m), 4.75 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(6) 2-[(4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 115-119℃.
C27H28N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
실측치: C, 63.10; H, 5.30; N, 5.76.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.85 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38-1.63 (5H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.07-4.15 (2H, m), 5.02 (2H, s), 7.73-7.90 (5H, m), 8.48 (1H, s).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 129-129.5℃.
C24H34N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77.
실측치: C, 59.48; H, 7.32; N, 5.80.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52-1.69 (4H, m), 1.73-1.93 (3H, m), 3.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.06-4.14 (2H, m), 4.47 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-이소펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 251-253℃.
C19H27N2O2Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
실측치: C, 54.13; H, 6.44; N, 6.64.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42-1.92 (7H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.05-4.13 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
실시예 34
3-(아미노메틸)-6,7-디클로로-4-이소부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6,7-디클로로-4-이소부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (9H, s), 1.08 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.70 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.04 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.83 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(2) 6,7-디클로로-4-이소부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 156-157℃.
C19H23NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.01; H, 5.79; N, 3.50.
실측치: C, 57.14; H, 5.55; N, 3.58.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (9H, s), 1.10 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11-2.24 (1H, m), 3.78 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.21 (2H, bs), 7.76 (1H, s), 8.43 (1H, s).
(3) 6,7-디클로로-3-히드록시메틸-4-이소부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 180-180.5℃.
C19H25NO3Cl21/2H2O에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.39; H, 6.58; N, 3.58.
실측치: C, 58.52; H, 6.68; N, 3.57.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.16 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 3.09 (1H, bs), 3.67 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.83 (2H, bs), 7.67-7.68 (1H, m), 8.22-8.26 (1H, m).
(4) 3-클로로메틸-6,7-디클로로-4-이소부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.15 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.15-2.25 (1H, m), 3.71 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.19 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(5) 2-(6,7-디클로로-1-옥소-4-이소부톡시-2-네오펜틸-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 147-148℃.
C27H28N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.92; H, 5.48; N, 5.43.
실측치: C, 62.85; H, 5.59; N, 5.42.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.11 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 3.76 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.03 (2H, bs), 5.05 (2H, s), 7.71-7.84 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(6) tert-부틸 (6,7-디클로로-4-이소부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 171-172℃.
C24H34N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77.
실측치: C, 59.49; H, 6.96; N, 5.91.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.13 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 3.61 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.76 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(7) 3-(아미노메틸)-6,7-디클로로-4-이소부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 254-256℃.
C19H27N2O2Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
실측치: C, 53.76; H, 6.40; N, 6.47.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 1.10 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 3.73 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.63 (3H, bs).
실시예 35
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-[3-옥소-(1-피롤리디닐)프로필]-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 6,7-디클로로-2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 114-115℃.
C19H21NO6Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.04; H, 4.92; N, 3.26.
실측치: C, 53.04; H, 4.94; N, 3.16.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (9H, s), 2.86-2.93 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.39-4.47 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.30 (1H, s).
(2) tert-부틸 4-부톡시-6,7-디클로로-2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 89-90℃.
C23H29NO6Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.80; H, 6.01; N, 2.88.
실측치: C, 56.84; H, 5.93; N, 2.92.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.61 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.74-1.85 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.95 (2H,t, J=6.4 Hz), 4.12-4.22 (4H, m), 7.80 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(3) 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-부톡시-6,7-디클로로-2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (2.43 g, 5 mmol) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 4-부톡시-6,7-디클로로-2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (2.06 g, 95.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 117.5-118℃.
C19H21NO6Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.04; H, 4.92; N, 3.26.
실측치: C, 53.20; H, 4.83; N, 3.30.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.15 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.30 (2H, t, J=7.2 Hz), 5.01 (1H, bs), 7.83 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(4) 에틸 3-[4-부톡시-6,7-디클로로-3-히드록시메틸-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로피오네이트 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 122-123℃.
C19H23NO5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.82; H, 5.57; N, 3.36.
실측치: C, 54.71; H, 5.51; N, 3.37.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.82 (1H, bs), 2.92 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.43 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.86 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(5) 에틸 3-[4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로피오네이트 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.42 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.95 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.49 (1H, s).
(6) 에틸 3-[4-부톡시-6,7-디클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로피오네이트
융점 167-169℃.
C27H26N2O6Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.46; H, 4.80; N, 5.14.
실측치: C, 59.54; H, 4.66; N, 5.11.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47-1.61 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.97 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.39 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.13 (2H, s), 7.72-7.87(5H, m), 8.47 (1H, s).
(7) 6 N 염산 (15 ㎖) 중의 에틸 3-[4-부톡시-6,7-디클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로피오네이트 (1.36 g, 2.5 mmol) 및 아세트산 (15 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 3-[4-부톡시-6,7-디클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로피온산 (1.08 g, 83.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 196-197℃.
C26H22N2O6Cl22H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.26; H, 4.74; N, 5.06.
실측치: C, 54.32; H, 4.38; N, 5.13.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.94 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.41 (2H, t, J=7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 7.73-7.86(5H, m), 8.44 (1H, s).
(8) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 3-[4-부톡시-6,7-디클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로피온산 (1.03 g, 2.4 mmol), 피롤리딘 (0.20 ㎖, 2.4 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.46 g, 2.4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.37 g, 2.4 mmol) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 2-[[4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2-[3-옥소-3-(1-피롤리디닐)프로필]-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.72 g, 66.1%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 222-222.5℃.
C29H29N3O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.01; H, 5.12; N, 7.37.
실측치: C, 60.91; H, 5.16; N, 7.21.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.41-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (6H, m), 2.78 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.25-3.38(4H, m), 3.94 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.46 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.23 (2H, s), 7.70-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(9) tert-부틸 {4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-{3-옥소-3-(1-피롤리디닐)프로필}-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 215-217℃.
C26H35N3O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.78; H, 6.53; N, 7.77.
실측치: C, 57.95; H, 6.43; N, 7.60.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.51-1.62 (2H, m), 1.79-1.95 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.36-3.45 (4H, m), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.73 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.60 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.80 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(10) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-{3-옥소-(1-피롤리디닐)프로필}-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 206-206.5℃.
C21H28N3O3Cl33/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 50.06; H, 6.20; N, 8.34.
실측치: C, 49.72; H, 6.02; N, 8.23.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.99 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.71-1.88 (6H, m), 2.76 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.23-3.38 (4H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21-4.28 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
실시예 36
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 4-부톡시-6,7-디클로로-4-히드록시-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 78-80℃.
C17H19NO6Cl21/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.20; H, 5.22; N, 3.72.
실측치: C, 54.16; H, 5.06; N, 3.61.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47-1.58 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(2) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 209-210℃.
C15H15NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.34; H, 4.39; N, 4.07.
실측치: C, 52.21; H, 4, 27; N, 3.78.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.74-1.84(2H, m), 3.58 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.03 (1H, bs), 7.83 (1H, s), 8.49 (1H, s).
(3) 4-부톡시-6,7-디클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 146-147℃.
C15H17NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.56; H, 5.19; N, 4.24.
실측치: C, 54.32; H, 4.98; N, 4.14.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.67 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.52 (1H, bs), 3.71 (3H, s), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.79 (2H, s), 7.66(1H, s), 8.38 (1H, s).
(4) 4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라서 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.77 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(5) 2-[(4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 228-228.5℃.
C23H20N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.14; H, 4.39; N, 6.10.
실측치: C, 59.92; H, 4.35; N, 6.13.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.06 (2H, s), 7.73-7.88 (5H, m), 8.48 (1H, s).
(6) tert-부틸 (4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 159.5-160℃.
C20H26N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.95; H, 6.10; N, 6.52.
실측치: C, 55.93; H, 6.18; N, 6.29.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.49-1.63 (2H, m), 1.73-1.93 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(7) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라서 합성)
융점 251-252℃.
C15H19N2O2Cl31/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 48.67; H, 5.31; N, 7.57.
실측치: C, 48.69; H, 5.37; N, 7.79.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 7.91 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.79 (3H, bs).
실시예 37
3-(1-아미노에틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 mmol) 중의 디메틸 술폭시드 (1.7 ㎖, 24 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.05 ㎖, 12 mmol) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 -78℃ 에서 15 분간 교반하였다. 이 혼합물에 4-부톡시-6,7-디클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 36 (3) 과 유사한 방법에 따라서 합성) (2.43 g, 5 mmol) 을 첨가하고, 수득된 혼합물을 -78℃ 에서 5 분간 교반하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (5.6 ㎖, 40 mmol) 을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린알데히드 (2.14 g, 81.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 114-115℃.
C15H15NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.90; H, 4.61; N, 4.27.
실측치: C, 54.71; H, 4.39; N, 4.21.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.96 (2H, s), 8.56 (1H, s), 10.24 (1H, s).
(2) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린알데히드 (0.98 g, 24 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mmol) 용액에 3 N 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (1.5 ㎖, 4.5 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하고, 4-부톡시-6,7-디클로로-3-(1-히드록시에틸)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.95 g, 92.2%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 123-123.5℃.
C16H19NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.83; H, 5.56; N, 4.07.
실측치: C, 55.81; H, 5.59; N, 3.86.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.63 (2H, m), 1.64 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.78-1.92 (2H, m), 3.26 (1H, bs), 3.70-3.84 (5H, m), 5.63 (1H, q, J=7.0 Hz), 7.59 (1H, s), 8.36 (1H, s).
(3) 4-부톡시-3-(1-클로로에틸)-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 1.96 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.88-3.96 (2H, m), 5.92-6.00 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(4) 2-[1-(4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
C24H22N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.90; H, 4.68; N, 5.92.
실측치: C, 60.76; H, 4.38; N, 5.72.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41-1.52 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.08 (3H, d, J=7.6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.84-3.95 (1H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 5.81 (1H, q, J=7.6 Hz), 7.72-7.87 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(5) tert-부틸 1-(4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)에틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 118-118.5℃.
C21H28N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.89; H, 6.37; N, 6.32.
실측치: C, 57.11; H, 6.58; N, 6.13.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.82-4.03 (2H, m), 5.20-5.29 (1H, m), 5.57 (1H, bs), 7.72 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(6) 3-(1-아미노에틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 224-225℃.
C16H21N2O2Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 50.61; H, 5.57; N, 7.38.
실측치: C, 50.38; H, 5.63; N, 7.28.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.69 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.81-1.92 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.95 (2H, bs), 7.87 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.87 (3H, bs).
실시예 38
3-(1-아미노부틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 4-부톡시-6,7-디클로로-3-(1-히드록시부틸)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 37 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 105.5-106℃.
C18H23NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.07; H, 6.23; N, 3.76.
실측치: C, 58.09; H, 6.53; N, 3.57.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.31-2.10 (8H, m), 2.98 (1H, bs), 3.75 (3H, s), 3.82 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.31-5.40 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.41 (1H, s).
(2) 4-부톡시-3-(1-클로로부틸)-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.22-1.76 (4H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.17-2.35 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.79 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 2-[1-(4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
C26H26N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.28; H, 5.23; N, 5.59.
실측치: C, 62.05; H, 5.02; N, 5.60.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37-1.62 (4H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 1.99-2.17 (1H, m), 2.89-3.08 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.75-3.93 (1H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 5.64-5.72 (1H, m), 7.70-7.90 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(4) tert-부틸 1-(4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)부틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
C23H32N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.60; H, 6.84; N, 5.94.
실측치: C, 58.67; H, 6.62; N, 5.82.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.87 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.44-1.98 (8H, m), 3.74 (3H, s), 3.82-3.97 (2H, m), 5.12 (1H, bs), 5.37 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(5) 3-(1-아미노부틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀린 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 217-218℃.
C18H25N2O2Cl31/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 51.87; H, 6.29; N, 6.72.
실측치: C, 51.66; H, 6.44; N, 6.62.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.26-1.59 (4H, m), 1.83-2.21 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.82-3.93 (2H, m), 4.88 (1H, bs), 7.88 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.06 (3H, bs).
실시예 39
3-(1-아미노-3-메틸부틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 4-부톡시-6,7-디클로로-3-(1-히드록시-3-메틸부틸)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 37 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 121-122℃.
C19H25NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.07; H, 6.52; N, 3.63.
실측치: C, 59.13; H, 6.54; N, 3.51.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.67 (3H, m), 1.79-2.04 (4H, m), 2.90 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 3.77-3.89 (2H, m), 5.39-5.46 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.41 (1H, s).
(2) 4-부톡시-3-(1-클로로-3-메틸부틸)-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀린 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.99 (5H, m), 2.13-2.26 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.90 (1H, bs), 7.81(1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 2-[1-(4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-3-메틸부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
C27H28N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.69; H, 5.48; N, 5.43.
실측치: C, 62.92; H, 5.29; N, 5.39.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.81-1.07 (9H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.63-1.92 (4H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 5.74-5.82 (1H, m), 7.72-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(4) tert-부틸 1-(4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-3-메틸부틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
C24H34N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.38; H, 7.06; N, 5.77.
실측치: C, 59.31; H, 6.96; N, 5.53.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.46-1.69 (4H, m), 1.74-1.95 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.83-3.98 (2H, m), 5.21 (1H, bs), 5.31 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(5) 3-(1-아미노-3-메틸부틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 212.5-213.5℃.
C19H27N2O2Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.10; H, 6.45; N, 6.64.
실측치: C, 53.92; H, 6.55; N, 6.47.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.93-0.97 (6H, m), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.42-2.18 (7H, m), 3.59 (3H, s), 3.89 (2H, bs), 5.05 (1H, bs), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.18 (3H, bs).
실시예 40
3-(1-아미노헥실)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 4-부톡시-6,7-디클로로-3-(1-히드록시헥실)-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀린 (실시예 37 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 95-96℃.
C20H27NO3Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.00; H, 6.80; N, 3.50.
실측치: C, 59.90; H, 6.75; N, 3.45.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.87-0.93 (3H, m), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.33-1.35 (4H, m), 1.49-2.05 (8H, m), 2.99 (1H, bs), 3.74 (3H, s), 3.81 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.28-5.38 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.40 (1H, s).
(2) 4-부톡시-3-(1-클로로헥실)-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.82-0.91 (3H, m), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.22-1.39 (6H, m), 1.51-1.76 (4H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.78 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 2-[1-(4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)헥실]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
C28H30N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.52; H, 5.71; N, 5.29.
실측치: C, 63.25; H, 5.78; N, 5.03.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.90 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.30-1.59 (8H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.80-3.92 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 5.61-5.69 (1H, m), 7.72-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(4) tert-부틸 1-(4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)헥실카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
C25H36N2O4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.12; H, 7.26; N, 5.61.
실측치: C, 59.95; H, 7.04; N, 5.53.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.88 (3H, t, J=6.0 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22-1.32 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.69 (4H, m), 1.74-1.98 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.82-3.96 (2H, m), 5.10-5.12 (1H, m), 5.37 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(5) 3-(1-아미노헥실)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 199.5-200℃.
C20H29N2O2Cl31/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.00; H, 6.80; N, 6.30.
실측치: C, 54.18; H, 6.87; N, 6.14.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.85-0.88 (3H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.26-1.62 (7H, m), 1.83-2.18 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.81-3.92 (2H, m), 4.87 (1H, bs), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.09 (3H, bs).
실시예 41
3-[(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]-N-이소프로필프로판아미드 염산염
(1) 3-[4-부톡시-6,7-디클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]-N-이소프로필프로판아미드 (실시예 35 (8) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 232-232.5℃.
C28H29N3O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.22; H, 5.23; N, 7.52.
실측치: C, 59.98; H, 5.48; N, 7.41.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.05 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.92 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.92-4.02 (1H, m), 4.47 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 5.76 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.70-7.86 (5H, m), 8.43 (1H, s).
(2) tert-부틸 {4-부톡시-6,7-디클로로-2-{3-(이소프로필아미노)-3-옥소프로필}-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 221-221.5℃.
C25H35N3O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.82; H, 6.68; N, 7.95.
실측치: C, 56.72; H, 6.51; N, 7.93.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.06 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.87 (3H, t, J=6.6 Hz), 3.94-4.08 (1H, m), 4.35 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.69 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.43 (1H, s).
(3) 3-[(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]-N-이소프로필프로판아미드 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 189-191℃.
C20H28N3O3Cl32H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 47.96; H, 6.44; N, 8.39.실측치: C, 48.07; H, 6.05; N, 8.36.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.71-3.82 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.20-4.31 (4H, m), 4.84 (2H, s), 7.92 (1H, s),8.02 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.38 (1H, s), 8.75 (3H, bs).
실시예 42
3-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐}-N-페닐프로판아미드 염산염
(1) 3-[4-부톡시-6,7-디클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]-N-페닐프로판아미드 (실시예 35 (8) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 204-206℃.
C31H27N3O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.84; H, 4.59; N, 7.09.
실측치: C, 62.46; H, 4.66; N, 7.08.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.38-1.57 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.57 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.16 (2H, s), 7.03-7.10 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.69-7.85 (5H, m), 8.34 (1H, s), 8.52 (1H, s).
(2) tert-부틸 {2-(2-아닐리노-3-옥소프로필)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 219-220℃.
C28H33N3O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.79; H, 5.91; N, 7.47.
실측치: C, 59.92; H, 5.84; N, 7.42.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.48 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.60 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.34 (1H, bs), 7.04-7.11 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.72 (1H, bs).
(3) 3-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐}-N-페닐프로판아미드 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 243-244℃.
C23H26N3O3Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.38; H, 5.25; N, 8.42.
실측치: C, 55.31; H, 5.45; N, 8.27.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.84 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.31-4.34 (4H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.65 (3H, bs), 10.23 (1H, s).
실시예 43
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-{3-옥소-3-(1,3-티아졸리딘-3-일)프로필}-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 2-[4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2-{3-옥소-3-(1,3-티아졸리딘-3-일)프로필}메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 35 (8) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 218-220℃.
C28H27N3O5Cl2S 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.71; H, 4.67; N, 7.09.
실측치: C, 56.66; H, 4.58; N, 6.92.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.42-1.60 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 2.98 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.60 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.72 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.35-4.47 (4H, m), 5.21 (2H, s), 7.71-7.86 (5H, m), 8.46 (1H, s).
(2) tert-부틸 {4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2-{3-옥소-3-(1,3-티아졸리딘-3-일)프로필}-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 218-218.5℃.
C25H33N3O5Cl2S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.71; H, 5.96; N, 7.52.
실측치: C, 54.08; H, 6.20; N, 7.35.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.06 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.69-3.91 (4H, m), 4.38 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.46 (1H, s), 4.54 (1H, s), 4.61 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.40 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(3) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-{3-옥소-3-(1,3-티아졸리딘-3-일)프로필}-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 206-207℃.
C20H26N3O3Cl3S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 48.54; H, 5.30; N, 8.49.
실측치: C, 48.19; H, 5.19; N, 8.36.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.84 (2H, bs), 2.97 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.06 (1H, t, J=6.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.65 (2H, q, J=6.2 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.27 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.44 (1H, s), 4.50 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.66 (3H,bs).
실시예 44
(2S)-1-[3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로파노일]-2-피롤리딘카르복스아미드 염산염
(1) (2S)-1-[3-[4-부톡시-6,7-디클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로파노일]-2-피롤리딘카르복스아미드 (실시예 35 (8) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 235-236.5℃.
C30H30N4O6Cl21/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.88; H, 5.02; N, 9.00.
실측치: C, 57.86; H, 4.94; N, 8.90.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.62 (2H, m), 1.69-1.99 (4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.67-2.89 (2H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.35-4.49 (2H, m), 5.16 (2H, d, J=2.2 Hz), 5.37 (1H, bs), 7.06 (1H, bs), 7.72-7.86 (5H, m), 8.44 (1H, s).
(2) tert-부틸 (2-{3-[(2S)-2-(아미노카르보닐)피롤리지닐]-3-옥소프로필}-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 159-160℃.
C26H35N3O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.78; H, 6.53; N, 7.77.
실측치: C, 57.95; H, 6.43; N, 7.60.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53-1.73 (4H, m), 1.83-2.00 (4H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.79-2.98 (2H, m), 3.37-3.65 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.24-4.44 (2H, m), 4.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.34 (1H, bs), 5.41 (1H, bs), 7.13 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 8.42 (1H, s).
(3) (2S)-1-[3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로파노일]-2-피롤리딘카르복스아미드 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 185-185.5℃.
C22H29N4O4Cl31/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 49.96; H, 5.72; N, 10.59.
실측치: C, 50.12; H, 5.79; N, 10.29.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.72-1.99 (5H, m), 2.65-2.83 (2H, m), 3.33-3.55 (4H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08-4.28 (4H, m), 6.94 (1H, bs), 7.35 (1H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
실시예 45
(2S)-1-[3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로파노일]-2-피롤리딘 카르보니트릴 염산염
(1) tert-부틸(2-{3-[(2S)-2-(아미노카르보닐)피롤리지닐]-3-옥소프로필}-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 44 (1)) (0.58 g, 1 mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (0.54 g, 3 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 mmol) 용액을 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필으로부터 재결정화하고 tert-부틸 (4-부톡시-6,7-디클로로-2-{3-[(2S)-2-시아노피롤리지닐]-3-옥소프로필}-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.39 g, 69.6%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 181-183℃.
C27H34N4O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.35; H, 6.06; N, 9.91.
실측치: C, 57.16; H, 6.24; N, 9.61.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 2.11-2.32 (4H, m), 2.91 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.44-3.51 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.40 (2H, t, J=6.8 Hz),4.61 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.63-4.72 (1H, m), 5.38 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(2) (2S)-1-[3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로파노일]-2-피롤리딘 카르보니트릴 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.71-2.19 (6H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.36-3.82 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.16-4.58 (5H, m), 7.93 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.64 (3H, bs).
실시예 46
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 72-72.5℃.
C17H21NO41/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.32; H, 7.04; N, 4.55.
실측치: C, 66.40; H, 7.14; N, 4.54.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.69-7.80 (2H, m), 8.13-8.18 (1H, m), 8.44-8.49(1H, m), 10.85 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.60 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.51-7.61 (1H, m), 7.68-7.81 (2H, m), 8.43-8.47 (1H, m).
(3) 4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 146-148℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.19 (2H, bs), 5.71 (1H, bs), 7.51-7.60 (1H, m), 7.67-7.86 (2H, m), 8.41-8.45 (1H, m).
(4) 4-부톡시-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 123-124℃.
C19H27NO3에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.89; H, 8.61; N, 4.35.
실측치: C, 71.29; H, 8.23; N, 4.36.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.35 (1H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.42-7.50 (1H, m), 7.60-7.72 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=8.1 Hz).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.69 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.50-7.58 (1H, m), 7.66-7.78 (2H, m), 8.42-8.46 (1H, m).
(6) 2-{(4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 132.5-133℃.
C27H30N2O41/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.90; H, 6.82; N, 6.21.
실측치: C, 72.18; H, 6.73; N, 6.12.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.46-7.54 (1H, m), 7.64-7.83 (6H, m), 8.39-8.43 (1H, m).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 138-139℃.
C24H36N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.20; H, 8.71; N, 6.73.
실측치: C, 69.30; H, 8.80; N, 6.70.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.46-7.54 (1H, m), 7.64-7.73 (2H, m), 8.40-8.44 (1H, m).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 231-232℃.
C19H29N2O2Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.67; H, 8.28; N, 7.94.
실측치: C, 64.61; H, 8.44; N, 7.76.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.62 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.25 (2H, bs),7.58-7.67 (1H, m), 7.77-7.90 (2H, m), 8.27-8.30 (1H, m), 8.59 (3H, bs).
실시예 47
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-푸릴메틸)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6,7-디클로로-2-(2-푸릴메틸)-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 134-135℃.
C17H13NO5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.42; H, 3.43; N, 3.66.
실측치: C, 53.84; H, 3.53; N, 3.44.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.68 (2H, s), 6.16 (1H, dd, J=0.8, 3.1 Hz), 6.27 (1H, dd, J=2.0, 3.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J=0.8, 2.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.11 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-푸릴메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42-1.61 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.39 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 6.28-6.32 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.81 (1H, s),8.53 (1H, s).
(3) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-푸릴메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 147.5-148℃.
C19H17NO5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.59; H, 4.83; N, 3.53.
실측치: C, 57.40; H, 4.79; N, 3.37.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.16 (1H, bs), 5.52 (2H, s), 6.28 (1H, dd, J=1.8, 3.2 Hz), 6.35 (1H, dd, J=0.8, 3.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J=0.8, 1.8 Hz), 7.82 (1H, s), 8.54 (1H, s).
(4) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-푸릴메틸)-3-히드록시메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 120-121℃.
C19H19NO5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.59; H, 4.83; N, 3.53.
실측치: C, 57.40; H, 4.79; N, 3.37.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.62 (2H, m), 1.78-1.92(2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.97 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.49 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J=1.8, 2.9 Hz), 6.40 (1H, dd, J=0.8, 2.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J=0.8, 1.8 Hz), 7.75 (1H, s), 8.45 (1H, s).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디클로로-2-(2-푸릴메틸)-1(2H)-이소퀴놀린 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.79 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.00 (2H, s), 5.46 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J=1.9, 3.2 Hz), 6.41 (1H, dd, J=1.1, 3.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J=1.1, 1.9 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
(6) 2-{(4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-푸릴메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 148-149℃.
C27H22N2O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.72; H, 4.22; N, 5.33.
실측치: C, 61.95; H, 4.51; N, 5.47.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.15 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.05 (1H, dd,J=1.8, 3.2 Hz), 6.17 (1H, dd, J=0.8, 3.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J=0.8, 1.8 Hz), 7.69-7.80 (4H, bs), 7.82 (1H, s), 8.49 (1H, s).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-푸릴메틸)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 143-144℃.
C24H28N2O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.19; H, 5.70; N, 5.65.
실측치: C, 58.31; H, 5.53; N, 5.70.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.66 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.91 (1H, bs), 5.37 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J=2.0, 3.4 Hz), 6.44 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.75 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-푸릴메틸)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 223-224℃.
C19H21N2O3Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.86; H, 4.90; N, 6.49.
실측치: C, 52.55; H, 4.97; N, 6.58.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.26 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J=1.8, 3.2 Hz), 6.45 (1H, dd, J=1.0, 3.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J=1.0, 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.82 (3H, bs).
실시예 48
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-메톡시에틸)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6,7-디클로로-4-히드록시-2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 110.5-111℃.
C15H15NO5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 50.02; H, 4.20; N, 3.89.
실측치: C, 49.86; H, 4.44; N, 3.76.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.30 (3H, s), 3.62 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.61 (2H, t, J=5.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.51 (1H, s), 10.95 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 102-103℃.
C19H23NO5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.82; H, 5.57; N, 3.36.
실측치: C, 54.81; H, 5.35; N, 3.36.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.63 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.26 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.45 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(3) 4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 142-143℃.
C17H19NO5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.59; H, 4.93; N, 3.61.
실측치: C, 52.58; H, 4.94; N, 3.41.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.85 (2H, t, J=5.3 Hz), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.37-4.40 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.48 (1H, s).
(4) 4-부톡시-6,7-디클로로-3-히드록시메틸-2-(2-메톡시에틸)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 122-123℃.
C17H21NO4Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.56; H, 5.66; N, 3.74.
실측치: C, 54.34; H, 5.59; N, 3.57.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.83 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.38 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.46 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.79 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.47 (1H, s).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디클로로-2-(2-메톡시에틸)-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.69 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.43 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.99 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.50 (1H, s).
(6) 2-{(4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 151-152℃.
C25H24N2O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.65; H, 4.81; N, 5.57.
실측치: C, 59.52; H, 4.85; N, 5.55.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.64 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.37 (2H, t, J=4.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.68-7.87 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(7) tert-부틸 {4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 137-138℃.
C22H30N2O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.82; H, 6.39; N, 5.92.
실측치: C, 55.99; H, 6.33; N, 5.76.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.80 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.30 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.2 Hz), 6.15 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-2-(2-메톡시에틸)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 241.5-242℃.
C17H23N2O3Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 49.83; H, 5.66; N, 6.84.
실측치: C, 49.80; H, 5.91; N, 6.81.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.61 (2H, d, J=4.9 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.23-4.32 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
실시예 49
3-(아미노메틸)-4-(2-메톡시에톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 4-(2-메톡시에톡시)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.48 (3H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.53-7.61 (1H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.42-8.47 (1H, m).
(2) 4-(2-메톡시에톡시)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 148-149℃.
C18H23NO5에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.85; H, 6.95; N, 4.20.
실측치: C, 64.79; H, 6.96; N, 4.09.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 3.49 (3H, s), 3.76-3.81 (2H, m), 4.27-4.32 (4H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J=0.8, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Hz), 9.79 (1H, bs).
(3) 3-히드록시메틸-4-(2-메톡시에톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 145-145.5℃.
C18H25NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.69; H, 7.89; N, 4.39.
실측치: C, 67.54; H, 8.06; N, 4.28.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 3.45 (3H, s), 3.58 (1H, t, J=6.8 Hz), 3.75-3.79 (2H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 4.23 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.44-7.52 (1H, m), 7.63-7.76 (2H, m), 8.40 (1H, dd, J=0.8, 8.0 Hz).
(4) 3-클로로메틸-4-(2-메톡시에톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 3.52 (3H, s), 3.76-3.82 (2H, m), 4.11-4.18 (2H, m), 4.21 (2H, bs), 4.96 (2H, bs), 7.50-7.58 (1H, m), 7.67-7.76 (1H,m), 7.87 (1H, dd, J=0.8, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J=0.8, 8.0 Hz).
(5) 2-{{4-(2-메톡시에톡시)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 145-146℃.
C26H28N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.93; H, 6.34; N, 6.18.
실측치: C, 69.07; H, 6.06; N, 6.53.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 3.47 (3H, s), 3.78-3.82 (2H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 4.31 (2H, bs), 5.12 (2H, bs), 7.45-7.54 (1H, m), 7.65-7.92 (6H, m), 8.41 (1H, dd, J=0.7, 8.1 Hz).
(6) tert-부틸 {4-(2-메톡시에톡시)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 143-144℃.
C23H34N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.00; H, 8.19; N, 6.69.
실측치: C, 65.73; H, 8.14; N, 6.78.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.44 (9H, s), 3.48 (3H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 4.19 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.17 (1H,bs), 7.46-7.54 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.42 (1H, dd, J=0.7, 8.2 Hz).
(7) 3-(아미노메틸)-4-(2-메톡시에톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 205-206℃.
C18H27N2O3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.16; H, 7.71; N, 7.80.
실측치: C, 59.84; H, 7.52; N, 7.82.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 1.10 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 3.73 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.63 (3H, bs).
실시예 50
3-(아미노메틸)-4-부톡시-7-메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 4-히드록시-7-메틸-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 90-91℃.
C18H23NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.12; H, 7.30; N, 4.41.
실측치: C, 67.98; H, 7.10; N, 4.22.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.84 (9H, s), 1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 4.42 (2H, bs), 4.49 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.9, 8.0 Hz), 8.04 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=1.9 Hz), 10.90 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-7-메틸-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.7, 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=1.7 Hz).
(3) 4-부톡시-7-메틸-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 160.5-161℃.
C20H27NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05.
실측치: C, 69.45; H, 8.10; N, 3.98.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.50 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.26 (2H, bs), 5.92 (1H, bs), 7.45-7.56 (2H, m), 8.13 (1H, s).
(4) 4-부톡시-3-히드록시메틸-7-메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀린 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 109-110℃.
C20H29NO3에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.47; H, 8.82; N, 4.23.
실측치: C, 72.18; H, 8.75; N, 4.26.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.61 (1H, bs), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.43 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J=1.8 Hz).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-7-메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀린 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.52 (1H, dd, J=1.8, 8.1 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz).
(6) 2-{(4-부톡시-7-메틸-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 174-175℃.
C28H32N2O41/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.31; H, 7.04; N, 6.02.
실측치: C, 72.57; H, 7.35; N, 6.04.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.48 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J=1.7, 8.3 Hz), 7.63-7.82 (5H, m), 8.22 (1H, d, J=1.7 Hz).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-7-메틸-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 153-154℃.
C25H38N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51.
실측치: C, 69.65; H, 9.13; N, 6.56.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.63 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.50 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.8 Hz).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-7-메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 231-233℃.
C20H31N2O2Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.47; H, 8.52; N, 7.63.
실측치: C, 65.44; H, 8.53; N, 7.86.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.99 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.63-7.72 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.56 (3H, bs).
실시예 51
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 4-히드록시-6-메틸-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.84 (9H, s), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.54 (3H, s), 4.42 (2H, bs), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.9, 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.0 Hz), 10.86 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-6-메틸-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47-1.60 (2H, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.0 Hz).
(3) 4-부톡시-6-메틸-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 153-154℃.
C20H27NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.54; H, 7.88; N, 4.05.
실측치: C, 69.59; H, 8.16; N, 4.06.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.65 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 2.52 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 6.42 (1H, bs), 7.38 (1H, dd, J=1.3, 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.2 Hz).
(4) 4-부톡시-3-히드록시메틸-6-메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 133-134℃.
C20H29NO3에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.47; H, 8.82; N, 4.23.
실측치: C, 72.43; H, 8.80; N, 4.24.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.38 (1H, bs), 2.49 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.27 (1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.0 Hz).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-6-메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.71 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.88 (2H, bs), 7.35 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.0 Hz).
(6) 2-{(4-부톡시-6-메틸-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 170-172℃.
C28H32N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.02; H, 7.00; N, 6.08.
실측치: C, 72.72; H, 7.05; N, 6.25.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.50 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.06 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.68-7.82 (4H, m), 8.29 (1H, d, J=8.2 Hz).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-6-메틸-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 127-129℃.
C25H38N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.74; H, 8.90; N, 6.51.
실측치: C, 69.80; H, 8.75; N, 6.46.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.75-1.94 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 7.32 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=1.4Hz), 8.30 (1H, d, J=8.4 Hz).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 201-203℃.
C20H31N2O2Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.47; H, 8.52; N, 7.63.
실측치: C, 65.50; H, 8.59; N, 7.56.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.31 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.58 (3H, bs).
실시예 52
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-7-트리플루오로메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-7-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 133.5-134℃.
C18H20NO4F3에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.22; H, 5.43; N, 3.77.
실측치: C, 58.24; H, 5.48; N, 3.76.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.86 (9H, s), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.45 (2H, bs), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.75 (1H, d, J=1.8 Hz), 10.71 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-7-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.45 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.90-7.94 (2H, m), 8.73-8.75 (1H, m).
(3) 4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-7-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 169-170℃.
C20H24NO4F3에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.14; H, 6.06; N, 3.51.
실측치: C, 60.17; H, 5.94; N, 3.45.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.26 (2H, bs), 5.02 (1H, bs), 7.84-7.95 (2H, m), 8.70 (1H, s).
(4) 4-부톡시-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-7-트리플루오로메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 98-99℃.
C20H26NO3F31/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.31; H, 6.85; N, 3.59.
실측치: C, 61.54; H, 6.83; N, 3.79.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.70 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.02 (1H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.25 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.70-7.75 (2H, m), 8.45 (1H, s).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-2-네오펜틸-7-트리플루오로메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.83-7.93 (2H, m), 8.72-8.74 (1H, m).
(6) 2-{(4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-7-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 132-133℃.
C28H29N2O4F3에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.36; H, 5.68; N, 5.44.
실측치: C, 65.34; H, 5.38; N, 5.49.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.02 (9H, s), 1.46-1.62 (2H,m), 1.82-1.93 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.05 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.70-7.86 (6H, m), 8.70 (1H, s).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-7-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
C25H35N2O4F3에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.97; H, 7.28; N, 5.78.
실측치: C, 61.86; H, 7.38; N, 5.73.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.77-7.88 (2H, m), 8.66(1H, d, J=0.6 Hz).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-7-트리플루오로메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 224-225℃.
C20H28N2O2ClF3에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.07; H, 6.71; N, 6.66.
실측치: C, 56.77; H, 6.69; N, 6.73.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.92 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.61 (2H,m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.15 (2H, bs), 4.29 (2H, bs), 8.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.66 (3H, bs).
실시예 53
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-6-트리플루오로메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-6-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.86 (9H, s), 1.49 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.46 (2H, bs), 4.51 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.79 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-6-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.49-1.66 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-6-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 164-166℃.
C20H24NO4F3에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.14; H, 6.06; N, 3.51.
실측치: C, 60.15; H, 5.86; N, 3.43.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.28 (2H, bs), 5.01 (1H, bs), 7.79 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.54 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 4-부톡시-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-6-트리플루오로메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 107-108℃.
C20H26NO3F3에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.33; H, 6.80; N, 3.63.
실측치: C, 62.31; H, 6.74; N, 3.74.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.48 (1H, bs), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.63 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.94 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.5 Hz).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-2-네오펜틸-6-트리플루오로메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.54-1.72 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.74 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) 2-{(4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-6-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 123-124℃.
C28H29N2O4F3에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.36; H, 5.68; N, 5.44.
실측치: C, 65.44; H, 5.77; N, 5.48.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.07 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 7.67-7.84 (5H, m), 8.03 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(7) tert-부틸 (4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-6-트리플루오로메틸-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 153-154℃.
C25H35N2O4F3에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.97; H, 7.28; N, 5.78.
실측치: C, 61.71; H, 7.09; N, 5.75.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.70 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.69 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.2 Hz).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-6-트리플루오로메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 206-208℃.
C20H28N2O2ClF31/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.88; H, 6.80; N, 6.52.
실측치: C, 55.71; H, 6.58; N, 6.19.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.92 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.29 (2H, bs), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.61 (3H, bs).
실시예 54
메틸 3-{2-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐}에틸카르바메이트 염산염
(1) 3-[4-부톡시-6,7-디클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]프로피온산 (0.78 g, 1.5 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (0.39 ㎖, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.25 ㎖, 1.8 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 용액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해시키고, 상기 혼합물을 교반하면서, 환류하였다. 수득된 혼합물에 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하면서, 1 시간 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하고, 메틸 2-[4-부톡시-6,7-디클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]에틸카르바메이트 (0.30 g, 36.6%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 241-243℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.58 (2H, m), 1.72-1.91 (2H, m), 3.51(2H, q, J=6.6 Hz), 3.61 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.45 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.07 (2H, s), 5.47 (1H, bs), 7.71-7.88 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(2) 메틸 2-{4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐]에틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 185.5-186℃.
C23H31N3O6Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.49; H, 6.05; N, 8.14.
실측치: C, 53.64; H, 6.11; N, 8.30.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.54 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.59 (3H, s), 3.85 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.29 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.34 (1H, s), 5.51 (1H, bs), 7.78 (1H, s), 8.46 (1H, s).
(3) 메틸 3-{2-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐}에틸카르바메이트 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 230-231℃.
C18H24N3O4Cl3에 대한 원소 분석
계산치: C, 47.75; H, 5.34; N, 9.28.
실측치: C, 47.47; H, 5.47; N, 9.10.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.76-1.91(2H, m), 3.29 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.44 (1H, bs), 7.93 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.72 (3H, bs).
실시예 55
N-{2-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐}에틸}-1-피롤리딘카르복스아미드 염산염
(1) N-{2-{4-부톡시-6,7-디클로로-3-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐}에틸}-1-피롤리딘카르복스아미드 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 197-198℃.
C29H30N4O5Cl21/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.59; H, 5.26; N, 9.42.
실측치: C, 58.58; H, 5.54; N, 9.32.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.38-1.57 (2H, m), 1.76-1.89 (6H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 3.56 (2H, q, J=6.6 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.53 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.08 (1H, bs), 5.12 (2H, s), 7.70-7.85 (5H, m), 8.47 (1H, s).
(2) tert-부틸 {4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2-{2-(1-피롤리디닐카르보닐)아미노}에틸}-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 161-162℃.
C26H36N4O5Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.22; H, 6.53; N, 10.09.
실측치: C, 56.61; H, 6.24; N, 9.99.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.66 (2H, m), 1.80-1.91 (8H, m), 3.17-3.24 (4H, m), 3.61 (2H, q, J=6.3 Hz), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.32 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.53 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.09 (1H, bs), 6.07 (1H, bs), 7.81 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(3) N-{2-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디클로로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀리닐}에틸}-1-피롤리딘카르복실산 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 190-192℃.
C21H29N4O3Cl33/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 48.61; H, 6.17; N, 10.80.
실측치: C, 48.85; H, 6.06; N, 10.81.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.63 (2H, m), 1.79-1.91(6H, m), 3.16-3.28 (6H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.31 (2H, bs), 6.80 (1H, bs), 7.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.95 (3H, bs).
실시예 56
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸벤조{g}이소퀴놀린-1(2H)-온 염산염
(1) 에틸 4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로벤조{g}이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 140-141.5℃.
C21H23NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.37; H, 6.56; N, 3.96.
실측치: C, 71.08; H, 6.36; N, 3.72.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.87 (9H, s), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.55 (2H, bs), 7.59-7.69 (2H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.67 (1H, s), 9.03 (1H, s), 11.11 (1H, s).
(2) 에틸 4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로벤조{g}이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.74-1.95 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.46 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.52-7.67 (2H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.24(1H, s), 9.05 (1H, s).
(3) 4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로벤조{g}이소퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 4 (3) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 203-205℃.
C23H27NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.42; H, 7.13; N, 3.67.
실측치: C, 72.39; H, 7.05; N, 3.53.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.28 (2H, bs), 7.55-7.67 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.89 (1H, s).
(4) 4-부톡시-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-벤조{g}이소퀴놀린-1(2H)-온 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 147-148℃.
C23H29NO3에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.17; H, 7.95; N, 3.81.
실측치: C, 75.12; H, 8.10; N, 3.65.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.73 (1H, bs), 3.97 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.25 (2H, bs),4.92 (2H, bs), 7.45-7.57 (2H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.94-7.99 (1H, m), 8.85 (1H, s).
(5) 4-부톡시-3-클로로메틸-2-네오펜틸-벤조{g}이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.21 (2H, bs), 4.95 (2H, bs), 7.50-7.66 (2H, m), 7.98-8.09 (2H, m), 8.20 (1H, s), 9.04 (1H, s).
(6) 2-{(4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로벤조{g}이소퀴놀린-3-일)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 244-245℃.
C31H32N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.98; H, 6.50; N, 5.64.
실측치: C, 74.73; H, 6.58; N, 5.60.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.53-1.71 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 4.12 (2H, bs), 4.15 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.14 (2H, s), 7.48-7.64 (2H, m), 7.68-7.83 (4H, m), 7.96-8.06 (2H, m), 8.21 (1H, s), 9.01 (1H, s).
(7) tert-부틸(4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로벤조{g}이소퀴놀린-3-일)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (9H, s), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.50-1.73 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.62 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.48-7.64 (2H, m), 7.94-8.06 (2H, m), 8.11 (1H, s), 9.00 (1H, s).
(8) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸벤조{g}이소퀴놀린-1(2H)-온 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 231-232℃.
C23H31N2O2Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.55; H, 7.55; N, 6.95.
실측치: C, 68.30; H, 7.80; N, 7.02.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.93 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 4.05 (2H, bs), 4.14 (2H, bs), 4.30 (2H, bs), 7.64-7.75 (2H, m), 8.19-8.27 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.63 (3H, bs), 8.99 (1H, s).
실시예 57
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 4-히드록시-2-네오펜틸-6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (실시예 1 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 130-131℃.
C19H24NO4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01.
실측치: C, 65.32; H, 7.19; N, 3.92.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.86 (9H, s), 1.65 (9H, s), 4.51 (2H, bs), 7.30-7.40 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 8.46 (1H, dd, J=5.4, 9.0 Hz), 10.68 (1H, s).
(2) tert-부틸 4-부톡시-2-네오펜틸-6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (실시예 1 (2) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.63 (9H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.00 (2H, bs), 7.18-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.43 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz).
(3) tert-부틸 4-부톡시-2-네오펜틸-6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (6.08 g, 15 mmol) 의 트리플루오로아세트산 (20 ㎖) 용액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, 4-부톡시-2-네오펜틸-6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린-3-카르복실산 (4.98 g, 95.0%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 141-142℃.
C19H24NO4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.31; H, 6.92; N, 4.01.
실측치: C, 65.38; H, 6.86; N, 3.90.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.23-7.38 (2H, m), 8.43 (1H, dd, J=5.5, 9.1 Hz).
(4) 4-부톡시-2-네오펜틸-6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린-3-카르복실산 (1.05 g, 3 mmol) 및 20% 나트륨 메톡시드의 메탄올 용액 (8.68 g, 45 mmol) 을 6 시간 가열 하에 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 1 N 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 테트라히드로푸란 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하고, 4-부톡시-6-메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린-3-카르복실산 (0.96 g, 88.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 194-196℃.
C20H27NO5에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.46; H, 7.53; N, 3.88.
실측치: C, 66.39; H, 7.45; N, 3.88.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 6.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 4-부톡시-3-히드록시메틸-6-메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 124-125℃.
C20H29NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.14; H, 8.41; N, 4.03.
실측치: C, 69.06; H, 8.41; N, 3.96.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.01 (1H, bs), 3.89 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.17 (2H, bs), 4.85 (2H, bs), 6.94-6.98 (2H, m), 8.15-8.21 (1H, m).
(6) 4-부톡시-3-클로로메틸-6-메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.53-1.71 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.96 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.24 (2H, bs),4.88 (2H, bs), 7.07-7.30 (2H, m), 8.33-8.38 (1H, m).
(7) 2-{(4-부톡시-6-메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 145-146℃.
C28H32N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.57; H, 6.77; N, 5.88.
실측치: C, 70.60; H, 6.83; N, 5.93.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.24 (2H, bs), 5.07 (2H, bs), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.63-7.83 (4H, m), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) tert-부틸 (4-부톡시-6-메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 138.5-139℃.
C25H38N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.24; H, 8.58; N, 6.27.
실측치: C, 67.31; H, 8.85; N, 6.43.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s),1.51-1.64 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.68 (1H, bs), 7.03-7.09 (2H, m), 8.33 (1H, d, J=9.6 Hz).
(9) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 172-174℃.
C20H31N2O3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.00; H, 8.20; N, 7.23.
실측치: C, 61.90; H, 8.11; N, 7.35.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.59 (3H, bs).
실시예 58
3-(아미노메틸)-6-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 6-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 57 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 163-164℃.
C26H31NO5에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20.
실측치: C, 71.13; H, 7.10; N, 2.94.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.41-1.59 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.13 (2H, bs), 5.17 (2H, s), 7.01 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.33-7.44 (5H, m), 8.22 (1H, d, J=9.0 Hz).
(2) 6-벤질옥시-4-부톡시-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 95-95.5℃.
C26H33NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.73; H, 7.85; N, 3.31.
실측치: C, 73.44; H, 7.77; N, 3.38.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.57 (1H, bs), 3.80 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 5.18 (2H, s), 7.06-7.11 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m), 8.23 (1H, d, J=8.0 Hz).
(3) 6-벤질옥시-4-부톡시-3-클로로메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 5.21 (2H, s), 7.12-7.48 (7H, m), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz).
(4) 2-{(6-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
C34H36N2O51/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.71; H, 6.64; N, 4.99.
실측치: C, 72.74; H, 6.42; N, 5.26.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.00 (9H, s), 1.39-1.58 (2H, m), 1.64-1.89 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.06 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.31-7.47 (5H, m), 7.70-7.90 (4H, m), 8.30-8.35 (1H, m).
(5) tert-부틸 (6-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 114-115℃.
C31H42N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.42; H, 8.10; N, 5.36.
실측치: C, 71.34; H, 8.40; N, 5.39.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.59 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.76 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.66 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) 3-(아미노메틸)-6-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 234-236℃.
C26H35N2O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.03; H, 7.69; N, 6.10.
실측치: C, 67.96; H, 7.64; N, 5.93.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.21 (2H, bs), 5.33 (2H, bs), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.34-7.50 (5H, m), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
실시예 59
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-히드록시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (6-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (2.61 g, 5 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (1.5 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 에탄올 (10 ㎖) 의 현탁액을 수소 대기 하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 5% 팔라듐 탄소를 여과제거한 후, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하고, tert-부틸 (4-부톡시-6-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (4.98 g, 95.0%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 195.5-197℃.
C24H36N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48.
실측치: C, 66.57; H, 8.58; N, 6.49.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.99 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.06-7.11 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.79 (1H, bs).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-히드록시-2-네오펜틸-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 264-266℃.
C19H29N2O3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.11; H, 7.96; N, 7.50.
실측치: C, 61.22; H, 7.77; N, 7.56.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.61 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.20 (2H, bs), 7.03-7.08 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.50 (1H, s), 10.67 (1H, bs).
실시예 60
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-6-프로폭시-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (4-부톡시-6-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.52 g, 1.2 mmol), 1-브로모프로판 (0.16 ㎖, 1.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.16 g, 1.2 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 용액을 실온에서 12 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-6-프로폭시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.50 g, 89.3%) 를 비결정질로서 수득하였다.
C27H42N2O51/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.68; H, 8.94; N, 5.85.
실측치: C, 67.87; H, 8.89; N, 5.95.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.65 (2H, m), 1.79-1.93 (4H, m), 3.83 (2H, t,J=6.6 Hz), 4.01 (2H, bs), 4.04 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=9.6 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-6-프로폭시-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 202-204℃.
C22H35N2O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.29; H, 8.58; N, 6.82.
실측치: C, 64.05; H, 8.29; N, 6.64.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.53-1.63 (2H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 3.94 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.10 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.07 (1H, d, J=2.5Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.51 (3H, bs).
실시예 61
3-(아미노메틸)-4,6-디부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (4,6-디부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 60 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성)
C28H44N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.82; H, 9.08; N, 5.73.
실측치: C, 68.66; H, 8.87; N, 5.54.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.64 (4H, m), 1.77-1.90 (4H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.02-7.08 (2H, m), 8.32 (1H, d, J=9.4 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4,6-디부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 184-186℃.
C23H37N2O3Cl 3/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.00; H, 8.85; N, 6.39.
실측치: C, 62.85; H, 8.88; N, 6.14.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 0.96 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.42-1.60 (4H, m), 1.63-1.92 (4H, m), 3.94 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.15 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.23 (2H, bs), 7.07 (1H, d, J=2.4Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.57 (3H, bs).
실시예 62
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 60 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성)
C27H42N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.10; H, 8.63; N, 5.71.
실측치: C, 66.22; H, 8.59; N, 5.41.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.80-3.88 (4H, m), 4.20 (2H, bs), 4.22-4.25 (2H, m), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.08-7.13 (2H, m), 8.30-8.35 (1H, m).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 188-189℃.
C22H35N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.89; H, 8.26; N, 6.56.
실측치: C, 61.55; H, 8.34; N, 6.59.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.25-4.30 (4H, m), 7.09 (1H, d, J=2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
실시예 63
3-(아미노메틸)-7-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 5-벤질옥시-2-(에톡시카르보닐)벤조산 (21.86 g, 120 mmol), 에틸 2-(네오펜틸아미노)아세테이트 (20.79 g, 120 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (28.76 g, 150 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (22.97 g, 150 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (300 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (33.17 g, 240 mmol) 및 벤질 브로마이드 (35.7 ㎖, 300 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 20% 나트륨 에톡시드 에탄올 용액 (34.04 g, 100 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 N 염산 (150 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 초기 용출 성분을 농축하여, 에틸 7-벤질옥시-4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트를 오일로서 수득하였다. 수득된 에틸 7-벤질옥시-4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (3.26 g, 8 mmol), 1-부탄올 (1.1 ㎖, 12 mmol) 및 트리부틸포스핀 (4.0 ㎖, 16 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (4.04 g, 16 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 상기 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 7-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (3.61 g, 97.0%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.66 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.20 (2H, bs), 7.34-7.50 (6H, m), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.6 Hz).
(2) 7-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린-3-카르복실산 (실시예 57 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
C26H31NO5에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20.
실측치: C, 71.11; H, 7.35; N, 3.08.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91 (9H, s), 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44-1.59 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.35 (2H, bs), 5.20 (2H, s),7.31-7.51 (6H, m), 7.60 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.6 Hz).
(3) 7-벤질옥시-4-부톡시-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 와 유사한 방법에 따라 합성)
융점 156.5-157℃.
C26H33NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.73; H, 7.85; N, 3.31.
실측치: C, 73.76; H, 7.62; N, 3.42.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.57 (1H, bs), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 5.17 (2H, s), 7.25-7.51 (6H, m), 7.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.2 Hz).
(4) 7-벤질옥시-4-부톡시-3-클로로메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 와 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.33-7.50 (6H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz).
(5) 2-{(7-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 120-121℃.
C34H36N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.89; H, 6.57; N, 5.07.
실측치: C, 73.77; H, 6.28; N, 5.29.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.02 (9H, s), 1.44-1.62 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.06 (2H, bs), 5.08 (2H, bs), 5.18 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.67-7.90 (5H, m), 7.93 (1H, d, J=2.6 Hz).
(6) tert-부틸 (7-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 122-123℃.
C31H42N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.42; H, 8.10; N, 5.36.
실측치: C, 71.31; H, 8.19; N, 5.39.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.56 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 5.19 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.6 Hz).
(7) 3-(아미노메틸)-7-벤질옥시-4-부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀린 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 202-204℃.
C26H35N2O3Cl H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.46; H, 7.82; N, 5.87.
실측치: C, 65.57; H, 7.47; N, 5.49.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 5.27 (2H, s), 7.31-7.55 (6H, m), 7.74 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.51 (3H, bs).
실시예 64
3-(아미노메틸)-4-부톡시-7-히드록시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (4-부톡시-7-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 59 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 237-238℃.
C24H36N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48.
실측치: C, 66.54; H, 8.41; N, 6.36.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.88 (9H, s), 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40 (2H, m), 1.44-1.59 (9H, s), 1.40-1.55 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.94 (2H, bs), 4.39 (2H, d, J=4.8 Hz), 7.21 (1H, bs), 7.24 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.15 (1H, s).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-7-히드록시-2-네오펜틸-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 238-239℃.
C19H29N2O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.86; H, 7.92; N, 7.59.
실측치: C, 61.80; H, 7.84; N, 7.52.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.20 (2H, bs), 7.31 (1H, dd, J=2.8, 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.43 (3H, bs), 10.33 (1H, s).
실시예 65
3-(아미노메틸)-4-부톡시-7-메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (4-부톡시-7-메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 60 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 171-172℃.
C25H38N2O51/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.57; H, 8.60; N, 6.21.
실측치: C, 66.65; H, 8.77; N, 6.15.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.66 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.6 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-7-메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 210-212℃.
C20H31N2O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.00; H, 8.20; N, 7.23.
실측치: C, 61.97; H, 8.07; N, 7.28.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.45 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.73(1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
실시예 66
3-(아미노메틸)-4-부톡시-7-에톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (4-부톡시-7-에톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 60 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 140-142℃.
C26H40N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.80; H, 8.75; N, 6.08.
실측치: C, 67.57; H, 8.51; N, 6.10.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.45 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.65 (1H, bs), 7.27 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.4 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-7-에톡시-2-네오펜틸-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C21H33N2O3Cl 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.13; H, 8.44; N, 6.90.
실측치: C, 62.21; H, 8.40; N, 7.15.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.69-1.92 (2H, m), 3.92 (2H, bs), 4.12-4.22 (6H, m), 7.44 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.62-7.75 (2H, m), 8.54 (3H, bs).
실시예 67
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-7-프로폭시-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-7-프로폭시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 60 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 143.5-144.5℃.
C27H42N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.32; H, 8.92; N, 5.90.
실측치: C, 68.30; H, 8.95; N, 6.02.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.65 (2H, m), 1.76-1.92 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.62 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.7 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-7-프로폭시-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 216-218℃.
C22H35N2O3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.60; H, 8.61; N, 6.74.
실측치: C, 63.84; H, 8.67; N, 6.80.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.70 (2H, m), 1.73-1.90 (4H, m), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.45 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.51 (3H, bs).
실시예 68
3-(아미노메틸)-4,7-디부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (4-부톡시-7-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 60 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C28H44N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.82; H, 9.08; N, 5.73.
실측치: C, 68.79; H, 9.34; N, 5.72.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (4H, m), 1.74-1.89 (4H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.10 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.55 (2H, d, J=4.4 Hz),4.61 (1H, bs), 7.28 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.8 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4,7-디부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-1-옥소-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 192.5-193℃.
C23H37N2O3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.32; H, 8.80; N, 6.52.
실측치: C, 64.38; H, 8.83; N, 6.49.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 0.95-1.02 (6H, m), 1.41-1.60 (4H, m), 1.68-1.87 (4H, m), 3.92 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.11 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.44 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.54 (3H, bs).
실시예 69
3-(아미노메틸)-4-부톡시-5,6-디메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) t-부탄올 (20 ㎖), 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 중 에틸 6-포르밀-2,3-디메톡시벤조에이트 (5.24 g, 22 mmol), 인산이수소나트륨 (3.60 g, 30 mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (10.3 ㎖, 96.8 mmol) 의 용액을 실온에서 10 분간 교반하였다. 수득한 혼합물에 아염소산나트륨 (6.76 g, 74.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, 2-(에톡시카르보닐)-3,4-디메톡시벤조산 (4.51 g, 80.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 148-149℃.
C12H14O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.69; H, 5.55.
실측치: C, 56.52; H, 5.64.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 2-(에톡시카르보닐)-3,4-디메톡시벤조산 (4.45 g, 17.5 mmol), 에틸 2-(네오펜틸아미노)아세테이트 (3.47 g, 20 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (3.83 g, 20 mmol) 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 20% 나트륨 에톡시드 에탄올 용액 (34.04 g, 100 mmol) 을 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (150 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 5,6-디메톡시-4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (3.21 g, 50.6%) 를 오일로서 수득하였다.
C19H25NO61/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.28; H, 7.04; N, 3.76.
실측치: C, 61.61; H, 6.67; N, 3.85.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.90 (9H, s), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.21 (2H, bs), 4.44 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.28 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.56 (1H, s).
(3) 에틸 4-부톡시-5,6-디메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 70-71℃.
C23H33NO6에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.85; H, 7.93; N, 3.34.
실측치: C, 65.64; H, 7.79; N, 3.45.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.34-1.52 (5H,m), 1.65-1.80 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.89-3.96 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 4-부톡시-5,6-디메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 144-145.5℃.
C21H29NO61/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.70; H, 7.51; N, 3.54.
실측치: C, 63.81; H, 7.28; N, 3.60.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91 (9H, s), 0.95 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37-1.52 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.89-3.97 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.10 (2H, bs), 7.22 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.9 Hz).
(5) 4-부톡시-5,6-디메톡시-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 140-141℃.
C21H31NO51/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.03; H, 8.31; N, 3.67.
실측치: C, 66.13; H, 8.22; N, 3.77.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.64 (2H,m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.39 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.98 (3H, s), 4.17 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0 Hz).
(6) 4-부톡시-3-클로로메틸-5,6-디메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.99 (3H, s), 4.12 (2H, bs), 4.92 (2H, bs), 7.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) 2-{(4-부톡시-5,6-디메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 122-123℃.
C29H34N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.76; H, 6.76; N, 5.53.
실측치: C, 68.72; H, 6.71; N, 5.58.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.99 (9H, s), 1.41-1.53 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.94-3.95 (4H, m), 3.99 (3H, s), 5.13 (2H, bs), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.67-7.84 (4H, m), 8.25 (1H, d, J=9.0 Hz).
(8) tert-부틸 (4-부톡시-5,6-디메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C26H40N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.52; H, 8.46; N, 5.88.
실측치: C, 65.17; H, 8.30; N, 5.89.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.55 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.67 (1H, bs), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-5,6-디메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 156-157℃.
C21H33N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.08; H, 8.05; N, 6.78.
실측치: C, 60.71; H, 8.05; N, 6.78.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.88 (9H, s), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.54 (2H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (2H, bs), 3.94 (3H, s), 4.07 (2H,bs), 4.22 (2H, s), 7.40 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.52 (3H, bs).
실시예 70
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 2-(에톡시카르보닐)-4,5-디메톡시벤조산 (실시예 69 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 130-131℃.
C12H14O61/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.70; H, 5.65.
실측치: C, 56.06; H, 5.53.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.39 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.98 (6H, s), 4.40 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.01 (1H, s).
(2) 에틸 6,7-디메톡시-4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 69 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C19H25NO6에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.80; H, 6.93; N, 3.85.
실측치: C, 62.58; H, 6.89; N, 3.82.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.85 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.04 (6H, s), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.55 (2H, bs), 7.49 (1H, s), 7.85 (1H, s), 11.04 (1H, s).
(3) 에틸 4-부톡시-6,7-디메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 4.42 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.15 (1H, s), 7.83 (1H, s).
(4) 4-부톡시-6,7-디메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 209-210℃.
C21H29NO6에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.43; H, 7.47; N, 3.58.
실측치: C, 64.14; H, 7.34; N, 3.46.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.65 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.03-4.18 (7H, m), 6.60 (1H, s), 7.31 (1H, s).
(5) 4-부톡시-6,7-디메톡시-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 142-143℃.
C21H31NO51/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.03; H, 8.31; N, 3.67.
실측치: C, 66.32; H, 8.46; N, 3.83.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 3.65 (1H, bs), 3.80 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.95 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.22 (2H, bs), 4.84 (2H, bs), 6.76 (1H, s), 7.57 (1H, s).
(6) 4-부톡시-3-클로로메틸-6,7-디메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.58-1.73 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.02 (6H, s), 4.21 (2H, bs), 4.90 (2H, bs), 7.12 (1H, s), 7.82 (1H, s).
(7) 2-{(4-부톡시-6,7-디메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 210-212℃.
C29H34N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.76; H, 6.76; N, 5.53.
실측치: C, 68.61; H, 6.65; N, 5.55.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.02 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, bs), 5.07 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.68-7.83 (5H, m).
(8) tert-부틸 (4-부톡시-6,7-디메톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 197-198℃.
C26H40N2O61/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.31; H, 8.51; N, 5.77.
실측치: C, 64.68; H, 8.43; N, 5.62.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.03 (1H, s), 7.77 (1H, s).
(9) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6,7-디메톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 231-233℃.
C21H33N2O4Cl H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.53; H, 8.19; N, 6.50.
실측치: C, 58.77; H, 8.23; N, 6.61.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.53-1.65 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.56 (3H, bs).
실시예 71
5-(아미노메틸)-4-부톡시-6-네오펜틸티에노[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 염산염
(1) 3-(에톡시카르보닐)-2-티오펜카르복실산 (실시예 69 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 80-81℃.
C8H8O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 47.99; H, 4.03.
실측치: C, 47.91; H, 3.79.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.46 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.50 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=5.3 Hz).
(2) 에틸 4-히드록시-6-네오펜틸-7-옥소-6,7-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 (실시예 69 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 95.5-97℃.
C15H19NO4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53.
실측치: C, 58.12; H, 6.01; N, 4.48.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.85 (9H, s), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.53 (2H, bs), 7.55 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.1 Hz), 10.66 (1H, s).
(3) 에틸 4-부톡시-6-네오펜틸-7-옥소-6,7-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 (실시예 1 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 74-74.5℃.
C19H27NO4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.44; H, 7.45; N, 3.83.
실측치: C, 62.48; H, 7.70; N, 3.89.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.49-1.60 (2H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.32 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.72 (1H, d,J=5.2Hz).
(4) 4-부톡시-6-네오펜틸-7-옥소-6,7-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 111-112℃.
C17H23NO4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15.
실측치: C, 60.53; H, 6.87; N, 4.29.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.31 (2H, bs), 5.98 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.75 (1H, d, J=5.2Hz).
(5) 4-부톡시-5-히드록시메틸-6-네오펜틸티에노[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 110-111℃.
C17H25NO3S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.13; H, 7.79; N, 4.33.
실측치: C, 63.11; H, 7.59; N, 4.44.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47-1.68 (2H, m), 1.76-1.89 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.22 (2H, bs), 4.86 (2H, bs),7.24 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=5.4 Hz).
(6) 4-부톡시-5-클로로메틸-6-네오펜틸티에노[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.20 (2H, bs), 4.89 (2H, bs), 7.30 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=5.2 Hz).
(7) 2-{(4-부톡시-6-네오펜틸-7-옥소-6,7-디히드로티에노{2,3-c}피리딘-5-일)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 118-119℃.
C25H28N2O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19.
실측치: C, 66.26; H, 6.17; N, 6.27.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.03 (9H, s), 1.41-1.60 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 5.08 (2H, s), 7.30 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.69-7.84 (4H, m).
(8) tert-부틸 (4-부톡시-6-네오펜틸-7-옥소-6,7-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 131-131.5℃.
C22H34N2O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.53; H, 8.11; N, 6.63.
실측치: C, 62.47; H, 8.13; N, 6.63.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.46-1.68 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.27 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.5 Hz).
(9) 5-(아미노메틸)-4-부톡시-6-네오펜틸티에노[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C17H27N2O2ClS 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.18; H, 7.63; N, 7.71.
실측치: C, 56.01; H, 7.64; N, 7.67.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.56 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.23 (2H, bs), 7.47 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.16 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.53 (3H, bs).
실시예 72
6-(아미노메틸)-7-부톡시-5-네오펜틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 염산염
(1) 2-(에톡시카르보닐)-3-티오펜카르복실산 (실시예 69 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 94-95℃.
C8H8O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 47.99; H, 4.03.
실측치: C, 47.91; H, 3.79.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.28 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.89 (1H, d, J=5.1 Hz).
(2) 에틸 7-히드록시-5-네오펜틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (실시예 69 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 110-111℃.
C15H19NO4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.23; H, 6.19; N, 4.53.
실측치: C, 58.28; H, 6.19; N, 4.50.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.86 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.2 Hz), 10.62 (1H, s).
(3) 에틸 7-부톡시-5-네오펜틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (실시예 1 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.3Hz).
(4) 7-부톡시-5-네오펜틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 137-138℃.
C17H23NO4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.51; H, 6.87; N, 4.15.
실측치: C, 60.66; H, 6.86; N, 4.10.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43-1.61 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21 (2H, bs), 6.83 (1H, bs), 7.44 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.3Hz).
(5) 7-부톡시-6-히드록시메틸-5-네오펜틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 102-103℃.
C17H25NO3S 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.42; H, 7.88; N, 4.21.
실측치: C, 61.39; H, 7.61; N, 4.36.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47-1.66 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.10 (1H, bs), 4.04 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.15 (2H, bs), 4.83 (2H, bs), 7.22-7.26 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m).
(6) 7-부톡시-6-클로로메틸-5-네오펜틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.87 (2H, bs), 7.35 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=5.5 Hz).
(7) 2-{(7-부톡시-5-네오펜틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 136-137℃.
C25H28N2O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19.
실측치: C, 66.27; H, 6.14; N, 6.22.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.02 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.14 (2H, bs), 4.16 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.07 (2H, s),7.29 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.64 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.69-7.83 (4H, m).
(8) tert-부틸 (7-부톡시-5-네오펜틸-4-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-6-일)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 141-142℃.
C22H34N2O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.53; H, 8.11; N, 6.63.
실측치: C, 62.50; H, 8.08; N, 6.66.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.49-1.64 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.29 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.64 (1H, d, J=5.1 Hz).
(9) 6-(아미노메틸)-7-부톡시-5-네오펜틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 204-206℃.
C17H27N2O2ClS 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.89; H, 7.58; N, 7.80.
실측치: C, 56.98; H, 7.46; N, 7.61.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44-1.59 (2H,m), 1.71-1.92 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J=5.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.77 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.58 (3H, bs).
실시예 74
3-(아미노메틸)-6-브로모-4-부톡시-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-브로모-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 74-75℃.
C16H18NO4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.19; H, 4.93; N, 3.80.
실측치: C, 52.15; H, 4.89; N, 3.85.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.78-1.88 (1H, m), 4.39 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.49 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 11.14 (1H, s).
(2) 에틸 6-브로모-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 88-89℃.
C20H26NO4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.61; H, 6.18; N, 3.30.
실측치: C, 56.64; H, 6.13; N, 3.38.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.90 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.48-1.63 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 3.88 (2H, d, J=7.4 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-브로모-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 177-178C.
C18H22NO4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.56; H, 5.60; N, 3.53.
실측치: C, 54.57; H, 5.63; N, 3.57.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 4.01 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.02 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.81 (1H, bs), 7.65 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-브로모-4-부톡시-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 92-93℃.
C18H24NO3Br 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.25; H, 6.43; N, 3.58.
실측치: C, 55.62; H, 6.35; N, 3.75.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.11-2.28 (1H, m), 2.47 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.80 (2H, s), 7.55 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.6 Hz).
(5) 6-브로모-4-부톡시-3-클로로메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.75 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.04-2.23 (1H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.80 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) 2-{(6-브로모-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.58 (2H, m), 1.79-1.95 (2H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 3.95-4.05 (4H, m), 5.02(2H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.71-7.90 (5H, m), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) tert-부틸 (6-브로모-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 138-139℃.
C23H33N2O4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.38; H, 6.91; N, 5.82.
실측치: C, 57.41; H, 6.79; N, 5.76.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.67 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.05-2.23 (1H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
(8) 3-(아미노메틸)-6-브로모-4-부톡시-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 133-134℃.
C18H26N2O2BrCl 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 50.66; H, 6.38; N, 6.56.
실측치: C, 51.05; H, 6.56; N, 6.68.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 1.96-2.10 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.69 (3H, bs).
실시예 75
메틸 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 염산염
(1) 디메틸 술폭시드 (30 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 중 tert-부틸 (6-브로모-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 74 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (2.41 g, 5 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.21 g, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.77 ㎖, 5.5 mmol) 의 혼합물을 일산화탄소 대기 하 실온에서 10 분간 교반하였다. 수득한 혼합물에 팔라듐 아세테이트 (0.11 g, 0.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 대기 하 60℃ 에서 12 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.92 g, 83.5%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 148-149℃.
C25H36N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.20; H, 7.88; N, 6.08.
실측치: C, 65.30; H, 7.67; N, 6.17.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, S), 1.56-1.71 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (3H, s), 4.01 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 8.09 (1H, dd, J=1.9, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 메틸 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 135-136℃.
C20H29N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.52; H, 7.36; N, 7.06.
실측치: C, 60.20; H, 7.48; N, 7.02.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.70 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 3.95-4.01 (7H, m), 4.21 (2H, s), 8.11 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.41 (1H,d, J=8.2 Hz), 8.70 (3H, bs).
실시예 76
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 중 메틸 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 75 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (1.61 g, 3.5 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (5 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (1.54 g, 98.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 185-186℃.
C24H34N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.55; H, 7.67; N, 6.27.
실측치: C, 64.77; H, 7.40; N, 6.10.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.49(9H, S), 1.50-1.72 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.37 (1H, bs), 8.08-8.13 (1H, m), 8.35-8.46 (2H, m).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 238-239℃.
C19H27N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.60; H, 7.11; N, 7.32.
실측치: C, 59.42; H, 7.04; N, 7.18.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.21 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
실시예 77
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 76 (1)) (0.45 g, 3.5 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.38 g, 2 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.30 g, 2 mmol) 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 {(6-아미노카르보닐)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.35 g, 79.5%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 159-160℃.
C24H35N3O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.70; H, 7.92; N, 9.43.
실측치: C, 64.53; H, 8.01; N, 9.53.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (9H, S), 1.49-1.63 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.07 (1H, bs), 5.99 (1H, bs), 6.48 (1H, bs), 7.75 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.10 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 171-173℃.
C19H28N3O3Cl H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.06; H, 7.56; N, 10.51.
실측치: C, 57.41; H, 7.62; N, 10.59.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.66 (2H, m), 1.80-2.07 (3H, m), 3.94-4.00 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.60 (3H, bs).
실시예 78
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르보니트릴 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 mmol) 중 tert-부틸 {(6-아미노카르보닐)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 77 (1)) (0.54 g, 1.2 mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (0.66 g, 3.6 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, tert-부틸 (4-부톡시-6-시아노-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.41 g, 80.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 126-127℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.68 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르보니트릴 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 135-136℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.41-1.64 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 3.93-4.02 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.99 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.24 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.74 (3H, bs).
실시예 79
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀린 염산염
(1) 0℃ 에서 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 76 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (0.45 g, 3.5 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.13 ㎖, 1.2 mmol) 의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.12 ㎖, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 10 분간 교반하였다. 수득한 혼합물에 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.11 g, 3 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 (4-부톡시-6-히드록시메틸-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.33 g, 76.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 153-154℃.
C24H36N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.64; H, 8.39; N, 6.48.
실측치: C, 66.61; H, 8.21; N, 6.44.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.40-1.57 (11H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 3.80 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.97 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.82 (2H, s), 5.25 (1H, bs), 7.39-7.51 (2H, m), 8.17-8.21 (1H, m).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀린 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C19H29N2O3Cl 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.39; H, 8.00; N, 7.41.
실측치: C, 60.00; H, 7.07; N, 7.07.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.87 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.82-2.02 (3H, m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.69 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.30 (2H, s), 5.53 (1H, bs), 7.52-7.62 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.21-8.30 (1H, m), 8.64 (3H, bs).
실시예 80
N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}-N'-메틸요소 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 76 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (0.45 g, 1 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (0.26 ㎖, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 ㎖, 1.2 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 교반하면서 1 시간 동안 환류시켰다. 수득한 혼합물에 테트라히드로푸란 (1 ㎖, 2 mmol) 중 2 N 메틸아민의 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다.잔류물을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 {4-부톡시-2-이소부틸-6-{{(메틸아미노)카르보닐}아미노}-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.39 g, 83.0%) 를 비결정질로서 수득하였다.
C25H38N4O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.27; H, 8.07; N, 11.81.
실측치: C, 62.96; H, 8.35; N, 11.55.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (6H, d, J=5.8 Hz), 0.95 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.45-1.54 (11H, m), 1.64-1.82 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.86 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.02 (1H, bs), 5.98 (1H, bs), 6.99-7.04 (2H, m), 8.06-8.10 (1H, m), 8.39 (1H, s).
(2) N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}-N'-메틸요소 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 181-183℃.
C20H31N4O3Cl 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.20; H, 7.68; N, 13.34.
실측치: C, 57.13; H, 7.66; N, 13.40.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.78-2.07 (3H, m), 3.87-3.93 (4H, m), 4.14 (2H, d, J=4.6Hz), 6.74 (1H, bs), 7.48 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.53 (3H, bs), 9.60 (1H, s).
실시예 81
메틸 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐카르바메이트 염산염
(1) 메틸 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐카르바메이트 (실시예 80 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C25H38N4O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.14; H, 7.84; N, 8.84.
실측치: C, 62.99; H, 7.87; N, 9.01.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.09 (1H, bs), 7.36 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 메틸 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐카르바메이트 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 166-168℃.
C20H30N3O4Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.69; H, 7.38; N, 10.09.
실측치: C, 57.59; H, 7.66; N, 10.02.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.79-2.04 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.89-3.94 (4H, m), 4.15 (2H, d, J=4.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.62 (3H, bs), 10.28 (1H, s).
실시예 82
6-아미노-3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 76 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (0.45 g, 1 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (0.26 ㎖, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 ㎖, 1.2 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 교반하면서 1 시간 동안 환류시켰다. 수득한 혼합물에 9H-플루오레닐메탄올 (0.29 g, 1.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고,무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 9H-플루오렌-9-일메틸 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐카르바메이트 (0.53 g, 82.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 137-138℃.
C38H45N3O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.34; H, 7.09; N, 6.57.
실측치: C, 71.09; H, 7.03; N, 6.63.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.61 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.97 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.28 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.61 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.80 (2H, bs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.29-7.46 (4H, m), 7.63 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.79 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐카르바메이트 (0.45 g, 0.7 mmol) 의 용액에 피롤리딘 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (6-아미노-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.23 g, 79.3%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 175-176℃.
C23H35N3O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.16; H, 8.45; N, 10.06.
실측치: C, 66.10; H, 8.74; N, 10.05.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.50-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.82 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.93 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.16 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.69 (1H, bs), 6.778-6.83 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=9.2 Hz).
(3) 6-아미노-3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 245-247℃.
C18H29N3O2Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.38; H, 7.49; N, 10.76.
실측치: C, 55.02; H, 7.47; N, 10.72.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44-1.63 (2H, m), 1.77-2.02 (3H, m), 3.84-3.90 (4H, m), 4.11 (2H, d, J=4.0 Hz), 6.30 (3H, bs), 6.91-7.01 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.60 (3H, bs).
실시예 83
3-(아미노메틸)-6-브로모-4-부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에틸 6-브로모-4-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 105-106℃.
C17H20NO4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.42; H, 5.37; N, 3.66.
실측치: C, 53.75; H, 5.25; N, 3.61.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.84 (9H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, bs), 7.78 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.72 (1H, s).
(2) 에틸 6-브로모-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 1 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 107.5-108℃.
C21H28NO4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.54; H, 6.44; N, 3.20.
실측치: C, 57.54; H, 6.48; N, 3.18.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.44-1.61 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.06 (2H, bs), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-브로모-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 4 (3) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 152-153℃.
C19H24NO4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.62; H, 5.90; N, 3.41.
실측치: C, 55.58; H, 5.80; N, 3.35.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.22 (2H, bs), 6.50 (1H, bs), 7.67 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.6 Hz).
(4) 6-브로모-4-부톡시-3-히드록시메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (4) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 162-163℃.
C19H26NO3Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.58; H, 6.61; N, 3.53.
실측치: C, 57.60; H, 6.55; N, 3.49.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.88 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.49 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 6-브로모-4-부톡시-3-클로로메틸-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 4 (5) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.86 (2H, bs), 7.67 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) 2-{(6-브로모-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (실시예 4 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 134-136℃.
C27H29N2O4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.72; H, 5.56; N, 5.33.
실측치: C, 61.92; H, 5.49; N, 5.32.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.02 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.05 (2H, bs), 5.07 (2H, s), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.60-7.84 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.6 Hz).
(7) tert-부틸 (6-브로모-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 1 (6) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 130-131℃.
C24H35N2O4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.18; H, 7.12; N, 5.65.
실측치: C, 58.50; H, 7.09; N, 5.56.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.68 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.71 (1H, bs), 7.58 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.4 Hz).
(8) 3-(아미노메틸)-6-브로모-4-부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 114-115℃.
C19H28N2O2BrCl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.85; H, 6.54; N, 6.49.
실측치: C, 52.60; H, 6.62; N, 6.44.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.24 (2H, s), 7.79 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
실시예 84
메틸 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 염산염
(1) 메틸 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (실시예 75 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C26H38N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90.
실측치: C, 66.03; H, 8.33; N, 6.05.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 10.6 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46 (9H, S), 1.53-1.71 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (3H, s),4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.79 (1H, bs), 8.06 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 메틸 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 123-124℃.
C21H31N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.38; H, 7.60; N, 6.82.
실측치: C, 61.08; H, 7.82; N, 6.82.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.92 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.28 (2H, s), 8.11 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.56 (3H, bs).
실시예 85
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 염산염
(1) 4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 76 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 130-131℃.
C25H36N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.20; H, 7.88; N, 6.08.
실측치: C, 64.92; H, 7.88; N, 6.04.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50 (9H, S), 1.56-1.73 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.64 (1H, bs), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.28-8.33 (2H, m).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 255-257℃.
C20H29N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.52; H, 7.36; N, 7.06.
실측치: C, 60.42; H, 7.35; N, 7.01.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.92 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.13 (2H, bs), 4.28 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.33 (1H, bs), 8.34 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.60 (3H, bs).
실시예 86
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 염산염
(1) tert-부틸 {(6-아미노카르보닐)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 77 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 172-173℃.
C25H37N3O51/2(i-Pr)2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.86; H, 8.49; N, 8.23.
실측치: C, 65.53; H, 8.75; N, 8.17.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.68 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.71 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.97 (1H, bs), 5.91 (1H, bs), 6.39 (1H, bs), 7.75 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 237-238℃.
C20H30N3O3Cl 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.32; H, 7.72; N, 10.38.
실측치: C, 59.45; H, 7.63; N, 10.20.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.26 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J=1.2, 8.2 Hz), 8.22 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.37 (1H, s), 8.58 (3H, bs).
실시예 87
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르보니트릴 염산염
(1) tert-부틸 (4-부톡시-6-시아노-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 78 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 162-163℃.
C25H35N3O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.00; H, 7.99; N, 9.52.
실측치: C, 67.97; H, 8.13; N, 9.44.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.70 (1H, bs), 7.68 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르보니트릴 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C20H28N3O2Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.81; H, 7.51; N, 10.99.
실측치: C, 62.98; H, 7.75; N, 10.95.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.91 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.27 (2H, bs), 7.97 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.68 (3H, bs).
실시예 88
N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}아세트아미드 염산염
(1) N,N-디메틸아세트아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (6-아미노-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 82 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (0.21 g, 0.5 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.04 ㎖, 0.6 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 {6-(아세틸아미노)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.19 g,80.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 174-175℃.
C25H37N3O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.34; H, 8.11; N, 9.14.
실측치: C, 65.32; H, 8.05; N, 9.21.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, S), 1.47-1.65 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, bs), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}아세트아미드 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 176-177℃.
C20H30N3O3Cl H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.03; H, 7.79; N, 10.15.
실측치: C, 58.26; H, 8.11; N, 10.08.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.62 (2H, m), 1.79-2.04 (3H, m), 2.14 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.8 Hz),3.93 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.16 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.56 (3H, bs), 10.59 (1H, s).
실시예 89
N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}프로판아미드 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(프로피오닐아미노)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 88 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.67 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.09-2.27 (1H, m), 2.48 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.83 (1H, bs), 7.37 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.69 (1H, bs), 8.15 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}프로판아미드 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.87 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (6H, m), 1.46-1.64 (2H, m), 1.72-2.14 (3H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 3.91 (4H, bs), 4.16 (2H, s), 7.72 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.55 (3H, bs), 10.49(1H, s).
실시예 90
N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}-2-메틸프로판아미드 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-2-이소부틸-6-(이소부티릴아미노)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 88 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.29 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.66 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.53-2.66 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.41 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.62 (1H, bs), 8.15 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}-2-메틸프로판아미드 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 181-183℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.88 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.14 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48-1.64 (2H, m), 1.83-2.12 (3H, m), 2.62-2.78 (1H, m),3.92-3.95 (4H, m), 4.16 (2H, bs), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.57 (3H, bs), 10.47 (1H, s).
실시예 91
N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}벤즈아미드 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-6-(벤조일아미노)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드 로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 88 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, S), 1.48-1.68 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.89 (1H, bs), 7.45-7.62 (4H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.25 (1H, bs), 7.56 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}벤즈아미드 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.83-2.06 (3H, m), 3.93-3.98 (4H, m), 4.19 (2H, s), 7.54-7.68 (3H, m), 7.95-8.03 (3H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.43 (1H, d, J=1.8Hz), 8.58 (3H, bs), 10.77 (1H, s).
실시예 92
N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}시클로펜탄카르복스아미드 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-6-{(시클로펜틸카르보닐)아미노}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 88 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, S), 1.47-1.74 (4H, m), 1.78-2.20 (9H, m), 2.67-2.80 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.42 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.56 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}시클로펜탄카르복스아미드 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.87 (6H, d, J=6.2 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.54-2.11 (11H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 3.91-3.95 (4H, m), 4.16 (2H, s), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.55 (3H, bs), 10.49(1H, s).
실시예 93
N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}메탄술폰아미드 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-2-이소부틸-6-{(메틸술포닐)아미노}-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 88 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.64 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.23 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}메탄술폰아미드 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.45-1.64 (2H, m), 1.78-2.09 (3H, m), 3.13 (3H, s), 3.88-3.94 (4H, m), 4.17 (2H, bs), 7.40 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.58 (3H, bs), 10.57 (1H, s).
실시예 94
N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}벤젠술폰아미드 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-{(페닐술포닐)아미노}-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 88 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 160-161℃.
C29H39N3O6S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53.
실측치: C, 62.35; H, 6.97; N, 7.50.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.63 (2H, m), 1.72-1.90 (2H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 3.76 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.48 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.14 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41-7.58 (4H, m), 7.81-7.99 (3H, m), 8.25 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz).
(2) N-{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}벤젠술폰아미드 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 166-167℃.
C24H32N3O4ClS 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.82; H, 6.57; N, 8.43.
실측치: C, 57.83; H, 6.49; N, 8.26.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.84 (6H, d, J=7.4 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.43-1.62 (2H, m), 1.75-1.99 (3H, m), 3.76 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.89 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.11 (2H, bs), 7.35 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.53-7.65 (3H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.52 (3H, bs), 11.18 (1H, s).
실시예 95
2-{{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}옥시}아세트아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (4-부톡시-6-히드록시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 59 (1)) (0.43 g, 1 mmol), 요오도아세트아미드 (0.22 g, 1.2 mmol) 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]-7-운데센 (0.18 ㎖, 1.2 mmol) 의 용액을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 {6-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.29 g, 60.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 114-115℃.
C26H39N3O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.78; H, 8.03; N, 8.58.
실측치: C, 63.61; H, 7.91; N, 8.43.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, S), 1.45-1.67 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.57 (1H, bs), 7.07-7.12 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=9.4 Hz).
(2) 2-{{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}옥시}아세트아미드 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 233-235℃.
C21H32N3O4Cl 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.99; H, 7.65; N, 9.66.
실측치: C, 58.18; H, 7.68; N, 9.63.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.46 (1H, bs), 7.73 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.54 (3H, bs).
실시예 96
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-이소프로폭시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (4-부톡시-6-이소프로폭시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 95 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 130-130.5℃.
C27H42N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.32; H, 8.92; N, 5.90.
실측치: C, 68.28; H, 8.75; N, 5.99.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.41 (6H, d, J=5.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.65 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.64-4.76 (2H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=9.6 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-이소프로폭시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 181-182℃.
C22H35N2O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.29; H, 8.58; N, 6.82.
실측치: C, 64.10; H, 8.80; N, 6.78.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.35 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.07 (2H, bs), 4.22 (2H, bs), 4.74-4.86 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
실시예 97
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-2-네오펜틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 95 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 154.5-155℃.
C26H37N2O5F3에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.69; H, 7.25; N, 5.44.
실측치: C, 60.44; H, 7.16; N, 5.48.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.11 (2H, bs), 4.48 (2H, q, J=8.0 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.71 (1H, bs), 7.09-7.13 (2H,m), 8.37 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 145.5-146℃.
C21H30N2O3ClF31/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.84; H, 6.79; N, 6.09.
실측치: C, 54.75; H, 6.77; N, 6.22.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.24 (2H, bs), 5.02 (2H, q, J=8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
실시예 98
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(시클로프로필메톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-6-(시클로프로필메톡시)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 95 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 154-155℃.
C28H42N2O51/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.85; H, 8.74; N, 5.65.
실측치: C, 68.08; H, 8.65; N, 5.47.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.36-0.42 (2H, m), 0.65-0.75 (2H, m), 0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22-1.37 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.68 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.92 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.04-7.10 (2H, m), 8.30-8.34 (1H, m).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(시클로프로필메톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
융점 203-205℃.
C23H35N2O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.31; H, 8.34; N, 6.62.
실측치: C, 65.23; H, 8.25; N, 6.71.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.34-0.42 (2H, m), 0.58-0.67 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.03 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.50 (3H, bs).
실시예 99
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-6-(2-프로피닐옥시)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-6-(2-프로피닐옥시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 95 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.57 (1H, t, J=2.2 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.63 (1H, bs), 4.82 (2H, d, J=2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-6-(2-프로피닐옥시)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C22H31N2O3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.22; H, 7.72; N, 6.81.
실측치: C, 64.36; H, 7.73; N, 6.66.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 3.71 (1H, t, J=2.2 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.08(2H, bs), 4.23 (2H, s), 5.01 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 8.20 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.50 (3H, bs).
실시예 100
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-이소부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (4-부톡시-6-이소부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 95 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.06 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.69 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 3.84 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.69 (1H, bs), 7.04-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=9.4 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-이소부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C23H37N2O3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.32; H, 8.80; N, 6.52.
실측치: C, 64.31; H, 8.87; N, 6.60.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.02 (6H, d,J=6.6 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 3.92 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.04 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
실시예 101
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(시클로펜틸옥시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-6-(시클로펜틸옥시)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 95 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m), 1.73-1.98 (8H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.68 (1H, bs), 4.86-4.90 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 8.27-8.32 (1H, m).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(시클로펜틸옥시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C24H37N2O3Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.29; H, 8.56; N, 6.34.
실측치: C, 65.27; H, 8.53; N, 6.18.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-2.05 (12H, m), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 4.99 (1H, bs), 7.04 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 8.16 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.51 (3H, bs).
실시예 102
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(시클로헥실메톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-6-(시클로헥실메톡시)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 95 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.07-1.35 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.93 (8H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.10 (2H, bs), 4.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.03-7.08 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(시클로헥실메톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C26H41N2O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.15; H, 8.89; N, 6.02.
실측치: C, 67.00; H, 8.83; N, 6.03.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.09-1.30 (3H, m), 1.53-1.84 (12H, m), 3.90-3.97 (4H, m), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.3, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (3H, bs).
실시예 103
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-6-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 95 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.29 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.51-1.65 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.54 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.69 (1H, bs), 5.01 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C25H39N2O4Cl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.68; H, 8.44; N, 5.94.
실측치: C, 63.64; H, 8.32; N, 5.99.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (9H, s), 1.48-1.59 (2H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.05 (2H, bs), 4.21 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.43 (3H, bs).
실시예 104
에틸 {{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}옥시}아세테이트 염산염
(1) 에틸 {4-부톡시-3-{{(tert-부톡시카르보닐)아미노}메틸}-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}옥시}아세테이트 (실시예 95 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
1H-NMR(CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.67 (4H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.64 (1H, bs), 4.74 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J=1.5, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 에틸 {{3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}옥시}아세테이트 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라합성)
C23H35N2O5Cl 1/2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.54; H, 7.82; N, 6.04.
실측치: C, 59.81; H, 7.70; N, 5.99.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.61 (4H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.01 (2H, bs), 4.19 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.21 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.42 (3H, bs).
실시예 105
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(1-메틸-2-옥소프로폭시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 {4-부톡시-6-(1-메틸-2-옥소프로폭시)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (실시예 95 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
32-11
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.52-1.70 (5H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz),4.11 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 7.08-7.17 (2H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(1-메틸-2-옥소프로폭시)-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (실시예 1 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성)
C23H35N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.93; H, 8.04; N, 6.38.
실측치: C, 62.70; H, 8.29; N, 6.39.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:0.89 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.60 (5H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.83-4.05 (4H, m), 4.21 (2H, bs), 5.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
실시예 106
3-아미노메틸-6-브로모-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
(1) 벤젠 (500 ㎖) 중 4-브로모프탈산 무수물 (50 g, 220 mmol) 의 용액에 염화알루미늄 (60 g, 450 mmol) 을 빙냉 하에 소량씩 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 - 테트라히드로푸란 (1/1) 의 혼합 용매로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 2-벤조일-4-브로모벤조산 (33 g, 49%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 185-187℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:7.36-7.73 (7H, m), 7.94 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 2-벤조일-4-브로모벤조산 (25 g, 82 mmol), 탄산칼륨 (12 g, 87 mmol), 디에틸 브로모말로네이트 (22 g, 92 mmol), 아세톤 (450 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화하고, 결정을 여과로 수집하였다. 수득한 결정을 아세트산 (235 ㎖) 및 진한 염산 (360 ㎖) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켜, 6-브로모-4-페닐-1H-이소크로멘-3-카르복실산 (17 g, 60%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 205-206℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:7.20-7.28 (3H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 메탄올 (120 ㎖) 중 6-브로모-4-페닐-1H-이소크로멘-3-카르복실산 (8.0 g, 23 mmol) 및 이소부틸아민 (23 ㎖, 230 mmol) 의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 침전된 결정을 물로 여과하여 수집하였다. 결정을 물로 세척하고 건조시켜, 6-브로모-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-3-카르복실산 (8.1 g, 87%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 233-235℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.21 (1H, m), 3.99 (2H, d, J=7.6Hz), 7.32-7.38 (3H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 8.26 (1H, d, J=8.4Hz).
(4) 6-브로모-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-3-카르복실산 (12.3 g, 30.7 mmol) 을 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (3.2 ㎖, 36.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 방울) 를 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 수득한 용액을 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖) 중의 나트륨 테트라히드로보레이트 (4.0 g, 107 mmol) 의 현탁액에0℃ 에서 적하하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 - n-헥산으로부터 재결정화하여, 6-브로모-3-히드록시메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (10.7 g, 90%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 176-177℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6Hz), 2.22 (1H, m), 2.35 (1H, t, J=5.8Hz), 4.21 (2H, d, J=7.6Hz), 4.44 (2H, d, J=5.8Hz), 7.10 (1H, d, J=1.8Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.50-7.56 (3H, m), 8.20 (1H, d, J=8.4Hz).
(5) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 및 톨루엔 (30 ㎖) 중의 6-브로모-3-히드록시메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (8.7 g, 22.5 mmol) 및 피리딘 (5 방울) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (3.4 ㎖, 47.3 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 부어, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조 및 감압하 농축시켜, 6-브로모-3-클로로메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (8.2 g, 90%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 145-146℃.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (6H, d, J=6.6Hz), 2.22 (1H, m), 4.17 (2H, d, J=7.6Hz), 4.37(2H, s), 7.14 (1H, d, J=1.8Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.49-7.55 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4Hz).
(7) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 6-브로모-3-클로로메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (10 g, 24.7 mmol) 용액 및 에탄올 (200 ㎖) 중의 2 M 암모니아 용액을 스테인레스 튜브에 밀봉시켜, 140℃ 에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여, 3-아미노메틸-6-브로모-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (5.6 g, 53%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 129-130℃
1H NMR (CDCl3) δ:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (2H, br), 2.12-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.21-7.35 (2H, m), 7.42-7.60 (4H, m), 8.32 (1H, d, J = 9.0 Hz).
C20H21BrN2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.35; H, 5.49; N, 7.27.
실측치: C, 62.36; H, 5.64; N, 7.44.
실시예 107
메틸 3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실레이트 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 3-아미노메틸-6-브로모-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 106 (7) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (5.6 g, 14.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (6.3 g, 2.9 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-6-브로모-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (6.6 g, 94%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.23 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.50 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J=2.0Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.48-7.56 (4H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8Hz).
(2) 디메틸 술폭시드 (30 ㎖) 및 메탄올 (15 ㎖) 중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-6-브로모-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.0 g, 6.2 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.45 g, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.69 g, 6.8 mmol) 의 혼합물을 일산화탄소 대기 하 실온에서 30 분 동안 교반하였다.팔라듐 아세테이트 (0.25 g, 1.1 mmol) 를 생성된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 대기 하 80℃ 에서 가열하면서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실레이트 (1.92 g, 83.5%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 205-206℃.
C27H32N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03.
실측치: C, 69.71; H, 6.80; N, 6.13.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, S), 2.26 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.47 (1H, bs), 7.23-7.28 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 7.66 (1H, d, J=1.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.7, 8.0 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.0 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 메틸 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실레이트 (0.2 g, 0.43 mmol) 의 용액에 메탄올 (20 ㎖) 중의 10% 염화수소 용액을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 메틸 3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실레이트 염산염 (0.17 g, 99%) 을 결정으로서 수득하였다.
C22H24N2O3HCl 1/4H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.18; H, 6.34; N, 6.91.
실측치: C, 65.08; H, 6.29; N, 6.86.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.54-7.62 (3H, m), 8.07 (1H, dd, J=8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.58 (3H, s).
실시예 108
3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 중의 메틸 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실레이트 (실시예 107 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (0.28 g, 0.6 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (5 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시켜, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득한 결정을 에틸 에세테이트 - 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 (1.54 g, 98.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
C26H30N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.31; H, 6.71; N, 6.22.
실측치: C, 69.17; H, 6.59; N, 6.27.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.49 (9H, S), 1.50-1.72 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.37 (1H, bs), 8.08-8.13 (1H, m), 8.35-8.46 (2H, m).
(2) 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 (0.15 g, 0.33 mmol) 의 용액에 디옥산 (10 ㎖) 중의 4 N 염화수소 용액을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 염산염 (0.09 g, 69%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 3.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.21 (2H, s), 8.09 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.34(1H, d, J=1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
실시예 109
3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염 [3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 염산염]
(1) N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 (실시예 108 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (0.6 g, 1.3 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.5 g, 2.6 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.4 g, 2.6 mmol) 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 - n-헥산으로부터 결정화시켜, 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 (0.5 g, 86%) 를 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.2Hz), 4.20 (2H, d, J=5.4Hz), 4.68 (1H, bs), 5.73 (1H, bs), 6.08 (1H, bs), 7.24-7.29 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=2.0Hz), 7.47-7.56 (3H, m), 7.74 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 8.45 (1H, d, J=8.8Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 (0.15 g, 0.33 mmol) 용액에 디옥산 (10 ㎖) 중의 4 N 염화수소의 용액을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염 (0.11 g, 85%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 240-242℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6Hz), 2.11 (1H, m), 3.87 (2H, d, J=5.6Hz), 4.10 (2H, d, J=7.2Hz), 7.39 (1H, d, 1.4Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.56-7.62 (4H, m), 8.00 (1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.16 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=8.4Hz), 8.61 (3H, bs).
실시예 110
3-아미노메틸-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 (실시예 108 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (0.5 g, 1.1 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (0.28 ㎖, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 ㎖, 1.3 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 100℃ 에서 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 벤질 알코올 (0.14 ㎖, 1.3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 부어, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 6-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.47 g, 77%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.23 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.6Hz), 4.18 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.47 (1H, bs), 5.13 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=1.8Hz), 6.76 (1H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.34-7.75 (5H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.41 (1H, d, J=8.8Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중의 6-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.07 g, 0.13 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중의 4 N 염화수소 용액을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 3-아미노메틸-6-벤질옥시카르보닐아미노-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.05 g, 81%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.08 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.08 (2H, s), 7.22 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.35-7.37 (7H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.44 (3H, s), 10.16 (1H, s).
실시예 111
6-아미노-3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염
(1) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 중의 6-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 110 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (0.45 g, 0.81 mmol) 의 혼합용액에 5% 팔라듐-탄소 (0.1 g) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도 및 대기압하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압하 농축시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여, 6-아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.31 g, 87.0%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.99 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.42 (9H, s), 2.22 (1H, m), 3.94 (2H, bs), 4.02 (2H, d, J=7.4Hz), 4.15 (2H, d, J=5.4Hz), 4.40 (1H, bs),6.12 (1H, d, J=2.2Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.8, 2, 2Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 8.27 (1H, d, J=8.8Hz).
(2) 6-아미노-3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염을 실시예 110 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 6-아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논으로부터 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.05 (1H, m), 3.76 (2H, bs), 3.99 (2H, d, J=6.6Hz), 5.44 (3H, bs), 6.00 (1H, d, J=2.0Hz), 6.84 (1H, dd, t, J=8.8, 2.0Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.50-7.59 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.48 (3H, bs).
실시예 112
6-아세틸아미노-3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 6-아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 111 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (0.1 g, 0.24 mmol), 아세틸 클로라이드 (38 mg, 0.48 mmol), 탄산수소나트륨 (81 mg, 0.96 mmol), 물 (0.5 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 6-아세틸아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (80 mg, 73%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.87 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.4Hz), 4.19 (2H, d, J=5.6Hz), 4.60 (1H, bs), 6.95 (1H, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.47-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1H, d, J=8.8Hz).
(2) 6-아세틸아미노-3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염을 실시예 110 (2) 의 방법과 유사한 방법에 따라 6-아세틸아미노-3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논으로부터 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98 (3H, s), 2.08 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=7.0Hz), 7.19 (1H, d, J=1.8Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8Hz), 8.45 (3H, bs), 10.28 (1H, s).
하기 실시예 113 내지 130 의 화합물을 실시예 106 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
실시예 113
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-에틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
융점 126-127℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (2H, br), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.64 (2H,s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.2 및 8.4 Hz), 7.45-7.57 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz).
C18H17ClN2Oㆍ0.125H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.62; H, 5.51; N, 8.89.
실측치: C, 68.61; H, 5.40; N, 8.84.
실시예 114
3-(아미노메틸)-6-클로로-4-페닐-2-프로필-1(2H)-이소퀴놀리논
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.17 (2H, br), 1.71-1.93 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 및 8.4 Hz), 7.41-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
C19H19ClN2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.83; H, 5.86; N, 8.57.
실측치: C, 69.97; H, 5.90; N, 8.49.
실시예 115
3-(아미노메틸)-2-부틸-6-클로로-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (2H, br), 1.38-1.60(2H, m), 1.68-1.84 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 2.0 및 8.8 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
C20H21ClN2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22.
실측치: C, 70.27; H, 6.18; N, 8.09.
실시예 116
3-(아미노메틸)-6-브로모-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (2H, br), 3.66 (2H, s), 3.84 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 7.45-7.59 (4H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz).
C17H15BrN2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.49; H, 4.41; N, 8.16.
실측치: C, 59.61; H, 4.65; N, 7.78.
실시예 117
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-펜틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.53 (6H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 및 8.4 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
C21H23ClN2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.07; H, 6.53; N, 7.89.
실측치: C, 70.82; H, 6.34; N, 7.72.
실시예 118
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
융점 123-124℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (2H, br), 2.12-2.38 (1H, m), 3.66 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 1.6 및 8.4 Hz), 7.45-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
C20H21ClN2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22.
실측치: C, 70.35; H, 6.07; N, 8.10.
실시예 119
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-(시클로헥실메틸)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.47 (8H, m), 1.56-2.00 (5H, m), 3.66 (2H, s),4.21 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.0 및 8.8 Hz), 7.47-7.58 (3H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
C23H25ClN2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.52; H, 6.62; N, 7.35.
실측치: C, 72.34; H, 6.76; N, 7.21.
실시예 120
3-(아미노메틸)-6,7-디클로로-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
1H-NMR (CDCl3, 유리염기) δ: 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (2H, br), 2.10-2.35 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.24 (4H, d, J = 7.4 Hz), 8.53 (1H, s).
C20H19Cl2N2OFㆍHClㆍH2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 53.65; H, 4.95; N, 6.26.
실측치: C, 53.69; H, 4.84; N, 5.96.
실시예 121
3-(아미노메틸)-6,7-디클로로-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.13 (2H, br), 2.10-2.36 (1H, m), 3.65 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.20-7.32 (2H,m), 7.45-7.59 (3H, m), 8.54 (1H, s).
C20H20Cl2N2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.01; H, 5.37; N, 7.46.
실측치: C, 63.71; H, 5.39; N, 7.23.
실시예 122
3-(아미노메틸)-6-클로로-2-네오펜틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
융점 173-174℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 1.23 (2H, br), 3.71 (2H, s), 4.30 (2H, br), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.2 및 8.4 Hz), 7.42-7.68 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz).
C21H23ClN2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.07; H, 6.53; N, 7.89.
실측치: C, 70.89; H, 6.54; N, 7.61.
실시예 123
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
융점 129-130℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.23 (2H, br), 2.17-2.40 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.23-7.34(2H, m), 7.38-7.57 (5H, m), 8.44-8.52 (1H, m).
C20H22N2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 78.40; H, 7.24; N, 9.14.
실측치: C, 78.30; H, 7.50; N, 9.06.
실시예 124
3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논
융점 119-120℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (1H, br), 1.61 (1H, br), 2.14-2.39 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-6.97 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.40-7.56 (4H, m), 8.43-8.52 (1H, m).
C20H21ClN2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.48; H, 6.21; N, 8.22.
실측치: C, 70.36; H, 6.40; N, 8.19.
실시예 125
3-(아미노메틸)-4-(4-메틸페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
융점 178-180℃ (분해)
1H-NMR (CDCl3, 유리염기) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (2H, br), 2.18-2.37 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.69 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.8 Hz),6.95-7.04 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.37-7.53 (2H, m), 8.43-8.53 (1H, m).
C21H24N2OㆍHClㆍ0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.93; H, 7.16; N, 7.66.
실측치: C, 69.25; H, 7.11; N, 7.30.
실시예 126
3-(아미노메틸)-6-플루오로-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (2H, br), 2.15-2.38 (1H, m), 3.67 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.6 및 10.6 Hz), 7.13 (1H, dt, J = 2.6 및 8.8 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.41-7.57 (3H, m), 8.48 (1H, dd, J = 5.8 및 8.8 Hz).
C20H21FN2Oㆍ0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.04; H, 6.59; N, 8.52.
실측치: C, 73.32; H, 6.72; N, 8.43.
실시예 127
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-메톡시-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (2H, br), 2.15-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.67 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.30 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4 및 8.8 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.39-7.57 (3H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.8 Hz).
C21H24N2O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.97; H, 7.19; N, 8.33.
실측치: C, 74.73; H, 7.40; N, 8.32.
실시예 128
3-(아미노메틸)-6-에톡시-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (2H, br), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13-2.38 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.88 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.6 및 8.8 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.41-7.55 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz).
C22H26N2O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99.
실측치: C, 75.43; H, 7.69; N, 8.17.
실시예 129
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-6-프로폭시-1(2H)-이소퀴놀리논
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4Hz), 0.99 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.32 (2H, br), 1.61-1.82 (2H, m), 2.13-2.38 (1H, m), 3.64 (2H, s), 3.77 (2H,t, J = 6.6Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.6 및 9.2 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.42-7.56 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 9.2 Hz).
C23H28N2O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.79; H, 7.74; N, 7.69.
실측치: C, 75.81; H, 7.45; N, 7.56.
실시예 130
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6,7-디메톡시-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (2H, br), 2.15-2.40 (1H, m), 3.66 (5H, s), 4.01 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40-7.57 (3H, m), 7.87 (1H, s).
C22H26N2O3ㆍ0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.38; H, 7.25; N, 7.46.
실측치: C, 70.56; H, 7.36; N, 7.39.
실시예 131
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르보니트릴 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 (실시예 109 (1) 의 방법과유사한 방법에 따라 합성) (0.3 g, 0.67 mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (0.37 g, 2 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 10% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (6-시아노-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.28 g, 97%) 의 비결정질 고체를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 4.09 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.43 (1H, bs), 7.21-7.29 (3H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르보니트릴 염산염을 실시예 1 (7) 에서와 동일한 방법으로 tert-부틸 (6-시아노-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트로부터 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=7.4Hz), 7.22 (1H, d, J=1.6Hz), 7.42-7.46 (2H, m), 7.58-7.61 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
실시예 132
3-(아미노메틸)-4-페닐-6-(1-피롤리디닐카르보닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 (실시예 108 (1) 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성) (100 mg, 0.22 mmol), 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(63 mg, 0.33 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (30 mg, 0.22 mmol), 피롤리딘 (31 mg, 0.44 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-6-(1-피롤리디닐카르보닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (70 mg, 64%) 을 비결정질 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.79-1.99 (4H, m), 2.25 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.57 (2H, t, J=6.8Hz), 4.09 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.21 (2H, d, J=6.0Hz), 4.44 (1H, bs), 7.08 (1H, d, J=1.6Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.45-7.51 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.50 (1H, d, J=8.4Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-6-(1-피롤리디닐카르보닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염을 실시예 1 (7) 과 동일한 방법으로 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-6-(1-피롤리디닐카르보닐)-1(2H)-이소퀴놀리논으로부터 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.70-1.90 (4H, m), 2.11 (1H, m), 3.20 (2H, t, J=6.4Hz), 3.90 (2H, t, J=6.2Hz), 3.88 (2H, s), 4.09 (2H, d, J=7.4Hz), 6.96 (1H, d, J=1.6Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.37 (1H, d. J=8.4Hz), 8.55 (3H, bs).
하기 실시예 133 내지 141 의 화합물을 실시예 132 의 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
실시예 133
3-아미노메틸-N-벤질-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.09 (2H, d, J=6.6Hz), 4.36 (2H d, J=6.0Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.40-7.45 (3H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=8.4Hz), 8.41 (1H, d. J=8.4Hz), 8.52 (3H, bs), 9.28 (1H, t, J=6.0Hz).
실시예 134
3-아미노메틸-2-이소부틸-N-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.72 (3H, d, J=4.8Hz), 3.87 (2H, s), 4.09 (2H, d, J=6.8Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 7.95 (1H, dd, J=8.6, 1.6Hz), 8.39 (1H, d, J=8.6Hz), 8.60 (3H, bs), 8.64 (1H, t, J=4.8Hz).
실시예 135
3-아미노메틸-N-시클로프로필-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.49-0.59 (2H, m), 0.62-0.71 (2H, m), 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0Hz), 7.39 (1H, d, J=1.4Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.58-7.61 (3H, m), 7.94 (1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.37 (1H, d, J=8.4Hz), 8.46 (3H, bs), 8.66 (1H, t, J=4.0Hz).
실시예 136
3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-N-프로필-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.83 (3H, t, J=7.4Hz), 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 2.11 (1H, m), 3.15 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0Hz), 7.39 (1H, d, J=1.6Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4Hz), 8.45 (3H, bs), 8.66 (1H, t,J=4.8Hz).
실시예 137
3-아미노메틸-N-에틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.0), 2.11 (1H, m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0Hz), 7.38-7.43 (3H, m), 7.55-7.63 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4Hz), 8.45 (3H, bs), 8.68 (1H, t, J=5.0Hz).
실시예 138
3-아미노메틸-N,N-디메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.4Hz), 6.84 (1H, d, J=1.0Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 8.37 (1H, d, J=8.6Hz), 8.50 (3H, bs).
실시예 139
에틸 N-[(3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-일)카르보닐]글리시네이트 염산염
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J=7.2Hz), 2.11(1H, m), 3.88 (2H, s), 3.94 (2H, d, J=5.6Hz), 4.08 (2H, q, J=7.2Hz), 4.08 (2H, d, J=7.0Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4Hz), 8.43 (3H, bs), 9.15 (1H, t, J=5.6Hz).
실시예 140
3-(아미노메틸)-6-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.20-1.80 (6H, m), 2.11 (1H, m), 2.90-3.30 (2H, m), 3.67 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.07 (2H, d, J=6.4Hz), 4.80 (1H, bs), 6.83 (1H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.54-7.61 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.4Hz), 8.46 (3H, bs).
실시예 141
3-아미노메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.00-4.10 (4H, m), 7.39-7.44 (3H, m), 7.57-7.61 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J=8.6, 1.4Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4Hz), 8.46 (3H, bs), 9.31 (1H, t, J=6.3Hz).
실시예 142
3-아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
(1) 플루오로벤젠 (300 ㎖) 중의 4-브로모프탈산 무수물 (50 g, 220 mmol) 의 용액에 빙냉하 소량씩 알루미늄 클로라이드 (60 g, 450 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1 N 염산 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 2-(4-플루오로벤조일)-4-브로모벤조산 및 2-(4-플루오로벤조일)-5-브로모벤조산의 고체 혼합물 (9:1) (7 g, 10%) 을 수득하였다.
2-(4-플루오로벤조일)-4-브로모벤조산 :1H-NMR(CDCl3) δ: 7.06-7.17 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=2.0Hz), 7.69-7.79 (3H, m), 7.95 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 6-브로모-4-(4-플루오로페닐)-1H-이소크로멘-3-카르복실산 (5.5 g, 69%)의 고체를 실시예 106 (2) 와 동일한 방법으로 2-(4-플루오로벤조일)-4-브로모벤조산 (7 g, 22 mmol) 으로부터 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.21-7.27 (5H, m), 7.79 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 6-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-3-카르복실산 (5.3 g, 85%) 을 실시예 106 (3) 과 동일한 방법으로 6-브로모-4-(4-플루오로페닐)-1H-이소크로멘-3-카르복실산 (5.4 g, 14.9 mmol) 으로부터 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.4Hz), 7.12-7.25 (3H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4Hz).
(4) 6-브로모-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.9 g, 96%) 을 실시예 106 (4) 와 동일한 방법으로 6-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-3-카르복실산 (5.3 g, 12.6 mmol) 으로부터 결정으로서 수득하였다.
융점 194-196℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0Hz), 1.94 (1H, t, J=6.0Hz), 2.21 (1H, m), 4.20 (2H, d, J=7.4Hz), 4.44 (2H, d, J=5.6Hz), 7.09 (1H, d, J=1.8Hz), 7.18-7.34 (4H, m), 7.52 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.26(1H, d, J=8.6Hz).
(5) 6-브로모-3-클로로메틸-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.5 g, 90%) 을 실시예 106 (5) 와 동일한 방법으로 6-브로모-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.8 g, 11.9 mmol) 으로부터 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=7.0Hz), 2.21 (1H, m), 4.17 (2H, d, J=7.2Hz), 4.36(2H, s), 7.11 (1H, d, J=1.8Hz), 7.19-7.36 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.34 (1H, d, J=8.4Hz).
(6) 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-6-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.5 g, 86%) 을 실시예 106 (6), (7) 과 동일한 방법으로 6-브로모-3-클로로메틸-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.5 g, 10.6 mmol) 으로부터 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ:0.99 (6H, d, J =7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.2Hz), 4.18 (2H, d, J = 5.0Hz), 4.43 (1H, bs), 7.05 (1H, d, J =1.8Hz), 7.21-7.24 (4H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.31 (1H, d, J=8.6Hz).
(7) 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실레이트 (1.4 g, 33%) 를 실시예 107 (2) 와 동일한 방법으로 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-6-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.5 g, 8.9 mmol) 으로부터 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 2.24 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=7.4Hz), 4.21 (2H, d, J=5.0Hz), 4.45 (1H, bs), 7.22-7.26 (4H, m), 7.62 (1H, d, J=2.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 8.52(1H, d, J=8.4Hz).
(8) 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 (1.1 g, 92%) 을 실시예 108 (1) 과 동일한 방법으로 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실레이트 (1.2 g, 2.5 mmol) 로부터 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17 (2H, m), 3.93 (2H, d, J=7.6Hz), 3.99 (2H, d, J=4.4Hz), 7.33 (1H, bs), 7.37-7.48 (4H, m), 7.51 (1H, d, J=1.4H), 8.00 (1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4Hz).
(9) 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 (0.57 g, 95%) 를 실시예 109 (1) 과 동일한 방법으로 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 (0.6 g, 1.3 mmol) 으로부터 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0Hz), 1.44 (9H, s), 2.26 (2H, m), 4.07 (2H, d, J=6.8Hz), 4.20 (2H, d, J=4.8Hz), 4.62 (1H, bs), 5.12 (1H, bs), 6.03 (1H, bs), 7.22-7.26 (4H, m), 7.38 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.0Hz), 8.44(1H, bs).
(10) 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 (0.5 g, 1.1 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중의 4 N 염화수소 용액을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 3-아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염 (0.37 g, 85%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 218-220℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6Hz), 2.10 (1H, m), 3.86 (2H, d, J=4.6Hz), 4.08 (2H, d, J=7.4Hz), 7.36-7.46 (5H. m), 7.59 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.17 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=8.4Hz), 8.55 (3H, bs).
실시예 143
메틸 3-아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실레이트 염산염
상기 화합물을 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실레이트로부터 실시예 142 (10) 과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.8Hz), 7.39-7.52 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.50 (3H, s).
실시예 144
3-아미노메틸-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 염산염
상기 화합물을 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산으로부터 실시예 142 (10) 과 동일한 방법으로 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.14 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.08 (1H, s, J=7.8Hz), 7.39-7.52 (5H, m), 8.06 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4Hz), 8.50 (3H, bs).
실시예 145
3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 [3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드]
물 (20 ㎖) 중의 3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염 (2.04 g, 5 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (10 ㎖) 을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 3-아미노메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 (0.87 g, 82.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 208℃.
C21H23N3O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.18; H, 6.63; N, 12.03.
실측치: C, 72.10; H, 6.56; N, 11.88.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (2H, bs), 2.20-2.34 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4.23 (2H, d, J=7.6 Hz), 5.72 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 7.26-7.31 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.46-7.57 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J=8.4 Hz).
분말 X 선 결정 회절 데이타
회절각: 2θ(˚)간격: d 값 (Å)
5.9814.8
7.88 11.2
8.44 10.5
17.1 5.19
동일한 방식에 의한 에틸 아세테이트로부터의 재결정은 상이한 결정 형태의 결정을 생성시켰다.
분말 X 선 결정 회절 데이타
회절각: 2θ(˚)간격: d 값 (Å)
7.2211.4
9.80 9.02
12.1 7.32
13.5 6.53
17.9 4.94
19.6 4.52
20.6 4.30
21.8 4.08
실시예 146
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중의 4-브로모프탈산 무수물 (22.70 g, 100 mmol) 및 에틸 2-(시클로프로필메틸아미노)아세테이트 (18.87 g, 120 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (150 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (14.82 g, 100 mmol) 및 에틸 요오다이드 (9.6 ㎖, 120 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다.
잔류물을 에탄올 (150 ㎖) 에 용해시키고, 20% 나트륨 에톡시드 에탄올 용액 (68.10 g, 200 mmol) 을 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (300 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 초기 용출 성분을 농축하여, 에틸 7-브로모-2-시클로프로필메틸-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (11.14 g, 30.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 105-105.5℃.
C16H16NO4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.48; H, 4.40; N, 3.82.
실측치: C, 52.50; H, 4.31; N, 3.80.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.97-1.14 (1H, m), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.34 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.45 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.85 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.59 (1H, d, J=2.6 Hz), 11.25 (1H,s).
후기 용출 성분을 농축하여, 에틸 6-브로모-2-시클로프로필메틸-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (11.02 g, 30.1%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 64-65℃.
C16H16NO4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 52.48; H, 4.40; N, 3.82.
실측치: C, 52.36; H, 4.31; N, 3.87.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 0.97-1.13 (1H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.52 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.0 Hz), 11.16 (1H, s).
(2) 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 에틸 6-브로모-2-시클로프로필메틸-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (7.32 g, 20 mmol), 1-부탄올 (2.7 ㎖, 30 mmol) 및 트리부틸포스핀 (10.0 ㎖, 40 mmol) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (10.09 g, 40 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 6-브로모-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (7.24 g, 85.8%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.39-0.57 (4H, m), 1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.13-1.31 (1H, m), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.63 (2H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.90 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J=5.4, 8.6 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 중의 에틸 6-브로모-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (7.18 g, 17 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (2.04 g, 51 mmol) 의 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열하 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시켜, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 6-브로모-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (6.41 g, 95.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 166-167℃.
C18H20NO4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.84; H, 5.11; N, 3.55.
실측치: C, 54.78; H, 4.98; N, 3.27.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.41-0.57 (4H, m), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.22-1.35 (1H, m), 1.45-1.63 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 3.98-4.08 (4H, m), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.8 Hz), 7.68 (1H, bs), 7.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 6-브로모-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (6.31 g, 16 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.7 ㎖, 19.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 수득한 용액을 1,2-디메톡시에탄 (30 ㎖) 중의 나트륨 테트라히드로보레이트 (2.11 g, 56 mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 적하하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 6-브로모-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-3-히드록시메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (5.87 g, 96.5%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 111-112℃.
C18H22NO3Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.85; H, 5.83; N, 3.68.
실측치: C, 56.69; H, 5.67; N, 3.59.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.42-0.58 (4H, m), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.12-1.25 (1H, m), 1.49-1.68 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.48 (1H, bs), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.19 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.83 (2H, s), 7.56 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.79 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 톨루엔 (50 ㎖) 중의 6-브로모-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-3-히드록시메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (5.70 g, 15 mmol) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.2 ㎖, 30 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열하 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조 및 감압하 농축시켜, 6-브로모-4-부톡시-3-클로로메틸-2-시클로프로필메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (5.72 g, 95.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.44-0.61 (4H, m), 1.02-1.30 (4H, m), 1.53-1.68 (2H, m), 1.71-1.97 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.21 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.84 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중의 6-브로모-4-부톡시-3-클로로메틸-2-시클로프로필메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (5.58 g, 14 mmol) 및 칼륨 프탈이미드(3.89 g, 21 mmol) 의 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - n-헥산으로부터 재결정화하여, 2-[(6-브로모-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (6.57 g, 94.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 156-157℃.
C26H25N2O4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.30; H, 4.95; N, 5.50.
실측치: C, 61.39; H, 5.06; N, 5.47.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.45-0.50 (4H, m), 0.97-1.08 (4H, m), 1.44-1.61 (1H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.16 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.07 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.71-7.85 (4H, m), 7.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) 에탄올 (50 ㎖) 중의 2-[(6-브로모-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (6.62 g, 13 mmol) 의 용액에 히드라진 1수화물 (0.13 ㎖, 2.7 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열하 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (4.5 ㎖, 19.5 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화시켜, tert-부틸 (6-브로모-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (4.41 g, 70.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 118-119℃.
C23H31N2O4Br 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.62; H, 6.52; N, 5.84.
실측치: C, 57.79; H, 6.37; N, 5.71.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.50-0.55 (4H, m), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.47-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.09 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.58 (1H, dd, J=2.0, 8, 6 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
(8) 디메틸 술폭시드 (60 ㎖) 및 메탄올 (40 ㎖) 중의 tert-부틸 (6-브로모-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (4.08 g, 8.5 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.35 g, 0.85 mmol) 및 트리에틸아민 (1.3 ㎖, 9.4 mmol) 의 혼합물을 일산화탄소 대기 하 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 팔라듐 아세테이트 (0.19 g, 0.85 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 대기 하 70℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (3.41 g, 87.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 139-140℃.
C25H34N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.48; H, 7.47; N, 6.11.
실측치: C, 65.59; H, 7.53; N, 6.13.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.52-0.55 (4H, m), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.15-1.30 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (3H, s), 3.91 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 8.09 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz).
(9) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 중의 메틸 4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (2.98 g, 6.5 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시켜, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (2.62 g, 90.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 197-198℃.
C24H32N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.85; H, 7.26; N, 6.30.
실측치: C, 64.95; H, 7.26; N, 6.29.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.51-0.53 (4H, m), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13-1.30 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.09 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.47 (1H, bs), 8.08 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.30 (1H, bs), 8.39 (1H, d, J=8.5 Hz).
(10) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (0.89 g, 2 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.77 g, 4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.61 g, 4 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (0.82 g, 93.2%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 202-203℃.
C24H33N3O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.99; H, 7.50; N, 9.47.
실측치: C, 64.89; H, 7.68; N, 9.42.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.52-0.56 (4H, m), 1.03 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.18-1.29 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.49-1.66 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.24 (1H, bs), 6.03 (1H, bs), 6.60 (1H, bs), 7.72 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz).
(11) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (0.27 g, 0.6 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 4 N 염화수소 용액을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 염산염 (0.21 g, 91.3%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 164-165℃.
C19H26N3O3Cl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.68; H, 7.00; N, 10.81.
실측치: C, 59.03; H, 6.85; N, 10.82.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.45-0.49 (4H, m), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.09-1.21 (1H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.08 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.23 (2H, s), 7.71 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.38 (1H, s), 8.68 (3H, bs).
실시예 147
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (실시예 146 (9)) (0.45 g, 3.5 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.13 ㎖, 1.2 mmol) 의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.12 ㎖, 1.2 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 10 분간 교반하였다. 수득된 혼합물에 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.11 g, 3 mmol) 및 메탄올 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 침전된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, tert-부틸 (4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-히드록시메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.33 g, 76.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 171-172℃.
C24H34N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.95; H, 7.96; N, 6.51.
실측치: C, 66.65; H, 7.82; N, 6.63.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.51-0.56 (4H, m), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.19-1.26 (1H, m), 1.49-1.57 (11H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.27 (1H, bs), 3.82 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.07 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (2H, s), 5.53 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.46 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 4 tert-부틸 (4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-히드록시메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.45g, 3.5 mmol) 의 용액에 이산화망간 (0.12 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과제거하고, 여액을 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-포르밀-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.33 g, 76.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 151-152℃.
C24H32N2O5에 대한 윈소 분석
계산치: C, 67.27; H, 7.53; N, 6.54.
실측치: C, 67.08; H, 7.55; N, 6.54.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.53-0.56 (4H, m), 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.16-1.28 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.55-1.68 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.57 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.96 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.19 (1H, s).
(3) 메탄올 (10 ㎖) 중의 tert-부틸 (4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-포르밀-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.34 g, 0.8 mmol), p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (0.16 g, 0.8 mmol) 및 탄산칼륨 (0.22 g, 1.6 mmol) 의 용액을 가열하 30 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 침전된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, tert-부틸 [4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.33 g, 76.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 160-161℃.
C26H33N3O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.79; H, 7.11; N, 8.99.
실측치: C, 66.63; H, 7.14; N, 9.01.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.52-0.56 (4H, m), 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.58-1.71 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.12 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.84 (1H, bs), 7.53 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.02 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 tert-부틸 [4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.19 g, 0.4 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 4 N 염화수소 용액을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.15 g, 93.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 124-126℃.
C21H26N3O3Cl1.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.15; H, 6.74; N, 9.85.
실측치: C, 59.12; H, 6.58; N, 9.71.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.46-0.49 (4H, s), 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.15-1.28 (1H, m), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.08 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 7.99-8.01 (3H, m), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.63 (1H, s), 8.74 (3H, bs).
실시예 148
(E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중의 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (0.99 ㎖, 5 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (0.20 g, 5 mmol) (오일 중 60%) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 수득된 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 tert-부틸 (4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-포르밀-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 2 (2)) (2.14 g, 5 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-2-프로페네이트 (1.92 g, 77.1%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 166-167℃.
C28H38N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.45; H, 7.68; N, 5.62.
실측치: C, 67.40; H, 7.65; N, 5.44.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.51-0.55 (4H, m), 1.06 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.14-1.27 (1H, m), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.47-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.12 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 에탄올 (10 ㎖) 중의 에틸 (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-2-프로페네이트 (1.00 g, 2 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (4 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시켜, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-2-프로펜산 (0.92 g, 97.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 229-230℃.
C26H34N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95.
실측치: C, 66.05; H, 7.22; N, 5.66.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.50-0.55 (4H, m), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.12-1.28 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.49-1.70 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.12 (1H, bs), 6.59 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.73 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.2 Hz).
(3) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-2-프로펜산 (0.71 g, 1.5 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.58 g, 3 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.46 g, 3 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-2-프로펜아미드 (0.67 g, 95.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 198-199℃.
C26H35N3O50.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.87; H, 7.55; N, 8.86.
실측치: C, 65.86; H, 7.89; N, 8.68.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.50-0.54 (4H, m), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.12-1.26 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.48-1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.40 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.05 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-1-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-2-프로펜아미드 (0.38 g, 0.8 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 4 N 염화수소 용액을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 침전된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여,(E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염 (0.31 g, 96.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 188-190℃.
C21H28N3O3Cl 2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.07; H, 7.30; N, 9.51.
실측치: C, 56.82; H, 7.06; N, 9.49.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.45-0.48 (4H, m), 1.02 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.13-1.24 (1H, m), 1.47-1.69 (2H, m), 1.79-1.99 (2H, m), 4.05 (2H, bs), 4.22 (2H, bs), 4.32 (2H, bs), 6.85 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.28 (1H, bs), 7.63 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.80-7.88 (3H, m), 8.30 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.68 (3H, bs).
실시예 149
2-[[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 중의 4-플루오로프탈산 무수물 (24.99 g, 150 mmol) 및 에틸 2-(시클로프로필메틸아미노)아세테이트 (23.58 g, 150 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (20.73 g, 150 mmol) 및 에틸 요오다이드 (14.4 ㎖, 180 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (300 ㎖) 에 용해시키고, 20% 나트륨 에톡시드 에탄올 용액 (102 g, 300 mmol) 의 용액을 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (300 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 초기 용출 성분을 농축하여, 에틸 2-시클로프로필메틸-7-플루오로-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (13.11 g, 28.6%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 88-89℃.
C16H16NO4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.94; H, 5.28; N, 4.59.
실측치: C, 62.96; H, 5.23; N, 4.61.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.34-0.52 (4H, m), 1.04-1.13 (1H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.35 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.51 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.44-7.50 (1H, m),8.09 (1H, dd, J=2.6, 6.2 Hz), 8.19 (1H, dd, J=6.2, 8.4 Hz), 11.36 (1H, s).
후기 용출 성분을 농축하여, 에틸 2-시클로프로필메틸-6-플루오로-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (9.34 g, 20.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 61-62℃.
C16H16NO4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.94; H, 5.28; N, 4.59.
실측치: C, 62.75; H, 5.14; N, 4.64.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.32-0.54 (4H, m), 1.00-1.16 (1H, m), 1.48 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.52 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.33-7.43 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.6, 9.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz), 11.14 (1H, s).
(2) 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 에틸 2-시클로프로필메틸-6-플루오로-4-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (9.16 g, 30 mmol), 1-부탄올 (3.3 ㎖, 45 mmol) 및 트리부틸포스핀 (14.9 ㎖, 60 mmol) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (15.14 g, 60 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (9.24 g, 85.2%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.39-0.57 (4H, m), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.12-1.21 (1H, m), 1.41-1.62 (5H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 3.91 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.19-7.30 (1H, m), 8.73 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 및 에탄올 (30 ㎖) 중의 에틸 4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (9.03 g, 25 mmol) 의 용액에 수산화나트륨 (3.00 g, 75 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열하 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시켜, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 벤질 알코올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 수득한 용액을 벤질 알코올 (20 ㎖) 중의 수소화나트륨 (5.0 g, 125 mmol) (오일 중 60%) 용액에 적하하였다. 수득된 혼합물을 150℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 6-벤질옥시-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (7.31 g, 69.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 178-179℃.
C25H27NO5에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.24; H, 6.46; N, 3.32.
실측치: C, 71.21; H, 6.68; N, 3.23.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.41-0.52 (4H, m), 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.18-1.32 (1H, m), 1.38-1.57 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.0 Hz), 5.17 (2H, s), 6.55 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.30-7.44 (5H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 6-벤질옥시-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (7.16 g, 17 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.8 ㎖, 20.4 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시켰다. 수득한 용액을 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖) 중의 나트륨 테트라히드로보레이트 (2.25 g, 59.5 mmol)의 현탁액에 0℃ 에서 적하하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화시켜, 6-벤질옥시-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-3-히드록시메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (1.72 g, 57.1%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 96-97℃.
C25H29NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.68; H, 7.17; N, 3.44.
실측치: C, 73.53; H, 7.10; N, 3.39.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.45-0.55 (4H, m), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.12-1.24 (1H, m), 1.44-1.62 (2H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.82 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.19 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.31-7.48 (5H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 톨루엔 (50 ㎖) 중의 6-벤질옥시-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-3-히드록시메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (6.11 g, 15 mmol) 의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (2.2 ㎖, 30 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열하 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조 및 감압하 농축시켜, 6-벤질옥시-4-부톡시-3-클로로메틸-2-시클로프로필메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (6.17 g, 96.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.47-0.55 (4H, m), 1.03 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.06-1.18 (1H, m), 1.48-1.63 (2H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.84 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.14-7.26 (2H, m), 7.34-7.47(5H, m), 8.36 (1H, d, J=9.0 Hz).
(6) N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중의 6-벤질옥시-4-부톡시-3-클로로메틸-2-시클로프로필메틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (5.96 g, 14 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (3.89 g, 21 mmol) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 2-[(6-벤질옥시-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (7.14 g, 95.1%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 127-128℃.
C33H32N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.86; H, 6.01; N, 5.22.
실측치: C, 73.73; H, 5.79; N, 5.22.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.43-0.48 (4H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.01-1.04 (1H, m), 1.37-1.55 (2H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.15 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.06 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.12-7.17 (2H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 7.70-7.86 (4H, m), 8.32-8.38 (1H, m).
(7) 에탄올 (50 ㎖) 중의 2-[(6-벤질옥시-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (6.97 g, 13mmol) 의 용액에 히드라진 1수화물 (1.9 ㎖, 39 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열하 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (4.5 ㎖, 19.5 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화시켜, tert-부틸 (6-벤질옥시-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (6.34 g, 96.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 106-107℃.
C30H38N2O50.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.50; H, 7.59; N, 5.48.
실측치: C, 70.61; H, 7.48; N, 5.45.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.49-0.52 (4H, m), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.15-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.51-1.62 (2H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 3.77 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.08 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.79 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.33-7.49(5H, m), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 및 에탄올 (30 ㎖) 중의 tert-부틸 (6-벤질옥시-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (6.08 g, 12 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (2.0 g) 의 현탁액을 수소 대기 하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 (4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (4.87 g, 97.6%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 164-166℃.
C23H32N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.32; H, 7.74; N, 6.73.
실측치: C, 66.16; H, 7.69; N, 6.82.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.48-0.52 (4H, m), 0.96 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.13-1.26 (1H, m), 1.45-1.58 (11H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.12 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.89 (1H, bs), 7.06-7.12 (2H, m), 8.25 (1H, d, J=8.4 Hz), 9.24 (1H, bs).
(9) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 tert-부틸 (4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.42g, 1 mmol), 2-요오도아세트아미드 (0.27 g, 1.5 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.22 ㎖, 1.5 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.36 g, 76.6%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 209-210℃.
C25H35N3O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.41; H, 7.45; N, 8.87.
실측치: C, 63.05; H, 7.31; N, 8.61.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.48-0.56 (4H, m), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.15-1.26 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.09 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.62 (2H, s), 4.86 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.62 (1H, bs), 7.06-7.12 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz).
(10) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.28 g, 0.6 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 4 N 염화수소 용액을 첨가하고, 수득한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 침전된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 2-[[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-시클로프로필메틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염 (0.23 g, 92.0%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 133-134℃.
C20H28N3O4Cl1.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.98; H, 7.15; N, 9.62.
실측치: C, 54.84; H, 6.90; N, 9.54.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.43-0.46 (4H, m), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.12-1.21 (1H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.04 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.68 (3H, s).
실시예 150
2-[[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 중의 4-플루오로프탈산 무수물 (24.99 g, 150 mmol) 및 에틸 2-(이소부틸아미노)아세테이트 (23.88 g, 150 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (20.73 g, 150 mmol) 및 에틸 요오다이드 (14.4 ㎖, 180 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (300 ㎖) 에 용해시키고, 20% 나트륨 에톡시드 에탄올 용액 (102 g, 300 mmol) 을 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (300 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 초기 용출 성분을 농축하여, 에틸 7-플루오로-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (19.2 g, 41.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 104-105℃.
C16H18NO4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.53; H, 5.90; N, 4.56.
실측치: C, 62.81; H, 5.99; N, 4.67.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.76-1.89 (1H, m), 4.41 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 8.08-8.21 (2H, m), 11.34 (1H, s).
후기 용출 성분을 농축하여, 에틸 6-플루오로-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (13.41 g, 29.1%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 91-92℃.
C16H18NO4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.53; H, 5.90; N, 4.56.
실측치: C, 62.73; H, 5.83; N, 4.53.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.74-1.86 (1H, m), 4.40 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.49 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.45-8.51 (1H, m), 11.12 (1H, s).
(2) 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 에틸 6-플루오로-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (9.22 g, 30 mmol), 1-부탄올 (3.3 ㎖, 45 mmol) 및 트리부틸포스핀 (14.9 ㎖, 60 mmol) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (15.14 g, 60 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 4-부톡시-6-플루오로-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (9.25 g, 84.9%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45(3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.66 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.27-7.29 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 8.44-8.48 (1H, m).
(3) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 및 에탄올 (30 ㎖) 중의 에틸 4-부톡시-6-플루오로-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (9.09 g, 25 mmol) 의 용액에 수산화나트륨 (3.00 g, 75 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열하 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시켜, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 벤질 알코올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 수득한 용액을 벤질 알코올 (20 ㎖) 중의 수소화나트륨 (5.0 g, 125 mmol) (오일 중 60%) 의 용액에 적하하였다. 수득된 혼합물을 150℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 6-벤질옥시-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (9.32 g, 88.1%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 151-152℃.
C25H29NO5에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31.
실측치: C, 70.89; H, 6.91; N, 3.37.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J=7.0 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.39-1.58 (2H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.95 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 7.32-7.45 (5H, m), 8.23 (1H, d, J=9.0 Hz).
(4) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 6-벤질옥시-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (7.62 g, 18 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.9 ㎖, 21.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시켰다. 수득한 용액을 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖) 중의 나트륨 테트라히드로보레이트 (2.38 g, 63 mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 적하하였다. 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 6-벤질옥시-4-부톡시-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (7.11 g, 96.5%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 90-91℃.
C25H31NO40.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.53; H, 7.67; N, 3.38.
실측치: C, 72.86; H, 7.71; N, 3.31.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.44 (1H, bs), 3.79 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.79 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.19 (2H, s), 7.06-7.13 (2H, m), 7.34-7.45 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) 톨루엔 (50 ㎖) 중의 6-벤질옥시-4-부톡시-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (6.96 g, 17 mmol) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.5 ㎖, 34 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열하 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조 및 감압하 농축시켜, 6-벤질옥시-4-부톡시-3-클로로메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (6.90 g, 94.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.65 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.80 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.13-7.47 (7H, m), 8.36 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중의 6-벤질옥시-4-부톡시-3-클로로메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (6.85 g, 16 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (4.44 g, 24 mmol) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[(6-벤질옥시-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (7.08 g, 82.2%) 을 비결정질로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.93-1.01 (9H, m), 1.41-1.55 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.13-7.17 (2H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 7.68-7.87 (2H, m), 8.32-8.36 (1H, m).
(7) 에탄올 (50 ㎖) 중의 2-[(6-벤질옥시-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (7.00 g, 13 mmol) 의 용액을 히드라진 1수화물 (1.9 ㎖, 39 mmol) 에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열하 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (4.5 ㎖, 19.5 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여, 감압하 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화시켜, tert-부틸 (6-벤질옥시-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (6.44 g, 97.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 104-105℃.
C30H40N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.84; H, 7.93; N, 5.51.
실측치: C, 70.85; H, 7.70; N, 5.48.
1H-NMR(CDCl3) : 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.62 (11H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 2.05-2.22 (1H, m), 3.75 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.48 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.21 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.30-7.47 (5H, m), 8.34 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 및 에탄올 (30 ㎖) 중 tert-부틸 (6-벤질옥시-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (6.10 g, 12 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (2.0 g) 의 현탁액을 수소 대기 하에 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 (4-부톡시-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (4.86 g, 96.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 185-186℃.
C23H34N2O5에 대한 원소 분석
계산치 : C, 66.00; H, 8.19; N, 6.69.
실측치 : C, 66.02; H, 8.14; N, 6.73.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.46-1.58 (11H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 2.06-2.25 (1H, m), 3.82 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.00 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.51 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.84 (1H, bs), 7.09-7.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.98 (1H, bs).
(9) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (4-부톡시-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.42 g, 1 mmol), 2-요오도아세트아미드 (0.27 g, 1.5 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.22 ㎖, 1.5 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.37 g, 78.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 180-181℃.
C25H37N3O6에 대한 원소 분석
계산치 : C, 63.14; H, 7.84; N, 8.84.
실측치 : C, 62.90; H, 7.71; N, 8.98.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.67 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.05-2.23 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.62 (2H, s), 4.76 (1H, bs), 5.84 (1H, bs), 6.59 (1H, bs), 7.07-7.13 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=9.2 Hz).
(10) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.29 g, 0.6 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 2-[[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염 (0.23 g, 92.0%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 248-250℃.
C20H30N3O4Cl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 57.07; H, 7.42; N, 9.98.
실측치 : C, 57.22; H, 7.67; N, 9.73.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.47-1.65 (2H, m), 1.73-2.04 (3H, m), 3.88-3.95 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.62 (3H, s).
실시예 151
(E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.4 ㎖, 7 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (0.28 g, 7 mmol) (오일 중 60%l) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (4-부톡시-6-포르밀-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (3.01 g, 7 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-2-프로페네이트 (3.11 g, 88.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.79 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.1 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 에탄올 (10 ㎖) 중 에틸 (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-2-프로페네이트 (1.00 g, 2 mmol) 의 용액에, 1 N 수산화나트륨 (4 ㎖) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-2-프로펜산 (0.89 g, 94.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 207-209℃.
C26H36N2O6에 대한 원소 분석
계산치 : C, 66.08; H, 7.68; N, 5.93.
실측치 : C, 65.85; H, 7.52; N, 5.91.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.49-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.16 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.2 Hz).
(3) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-2-프로펜산 (0.47 g, 1 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.38 g, 2 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.30 g, 2 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-2-프로펜아미드 (0.41 g, 87.2%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 149-150℃.
C26H37N3O50.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 64.98; H, 7.97; N, 8.74.
실측치 : C, 64.71; H, 7.68; N, 8.56.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 3.86 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 5.86 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.71 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=16.2 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 (E)-3-(4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)-2-프로펜아미드 (0.14 g, 0.3 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, (E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염 (0.11 g, 91.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 223-225℃.
C21H30N3O3Cl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 60.49; H, 7.49; N, 10.08.
실측치 : C, 60.37; H, 7.77; N, 9.73.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz),1.48-1.66 (2H, m), 1.82-2.08 (3H, m), 3.93-3.99 (4H, m), 4.18 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.84 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.28 (1H, bs), 7.64 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.76 (1H, bs), 7.80-7.87 (2H, m), 8.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.64 (3H, bs).
실시예 152
(E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드
(1) 물 (20 ㎖) 중 (E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염 (2.04 g, 5 mmol) 의 현탁액에, 1 N 수산화나트륨 (20 ㎖) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, (E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (1.02 g, 85.0%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 173-175℃.
C21H29N3O3에 대한 원소 분석
계산치 : C, 67.90; H, 7.87; N, 11.31.
실측치 : C, 67.73; H, 7.90; N, 11.03.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42(2H, bs), 1.47-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.89 (1H, bs), 6.04 (1H, bs), 6.65 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=15.6 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz).
분말 X-선 결정 회절 데이타
회절 각 : 2θ(°)간격 : d 값 (Å)
8.6210.2
9.98 8.86
17.4 5.09
23.0 3.87
21.9 4.06
26.3 3.38
24.2 3.68
실시예 153
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 메탄올 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (4-부톡시-6-포르밀-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.34 g, 0.8 mmol), p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (0.16 g, 0.8 mmol) 및 탄산칼륨 (0.22 g, 1.6 mmol) 의 용액을 가열 하에 30 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 침전된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.34 g, 91.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 152-153℃.
C26H35N3O5에 대한 원소 분석
계산치 : C, 66.50; H, 7.51; N, 8.95.
실측치 : C, 66.25; H, 7.57; N, 9.00.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.55-1.73 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.81 (1H, bs), 7.53 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.45 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz).
(2) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.28 g, 0.6 mmol) 중 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.22 g, 91.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 211-213℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 3.96-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, d, J=5.4 Hz), 8.00-8.02 (3H, m), 8.36 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.64 (1H, s), 8.82 (3H, bs).
실시예 154
2-[[3-(아미노메틸)-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드
(1) 메탄올 (200 ㎖) 중 4-벤질옥시프탈산 무수물 (25.42 g, 100 mmol) 의 현탁액에, 28% 나트륨 메톡시드 메탄올 용액 (21.22 g, 110 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (150 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 에 용해시켰고, 메틸 2-(이소부틸아미노)아세테이트 (17.42 g, 120 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (23.00 g, 120 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (18.34 g, 120 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시켰고, 28% 나트륨 메톡시드 메탄올 용액 (38.59 g, 200 mmol) 을 거기에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (200 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였고, 초기 용출 성분을 농축하여, 메틸 7-벤질옥시-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (4.76 g, 12.1%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.78-1.87 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, d, J=7.5 Hz), 5.25 (2H, s), 7.25-7.48 (6H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.34 (1H, s).
후기 용출 성분을 농축하여, 메틸 6-벤질옥시-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (21.41 g, 54.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 109-110℃.
C22H23NO5에 대한 원소 분석
계산치 : C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67.
실측치 : C, 69.28; H, 5.93; N, 3.48.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.81 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.66-1.85 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.35 (2H, d, J=7.5 Hz), 5.21 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.38-7.49 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.12 (1H, s).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중 메틸 6-벤질옥시-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (7.86 g, 20 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (0.96 g, 24 mmol) (오일 중 60%) 을 0℃ 에서 첨가하고, 그 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 수득된 혼합물에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (8.57 g, 24 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (10.50 g, 100%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.92-2.05 (1H, m), 3.99 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.23-7.48 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=9.2 Hz).
(3) 톨루엔 (50 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중 메틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (10.50 g, 20 mmol), 2-플루오로페닐붕산 (3.36 g, 24 mmol) 및 탄산나트륨 (5.30 g, 50 mmol) 의 혼합물을 아르곤 대기 하에 실온에서 30 분간 교반하였다. 수득된 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.16 g, 1 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 아르곤 대기 하에 12 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 6-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (6.06 g, 65.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 106-107℃.
C28H26NO4F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05.
실측치 : C, 73.18; H, 5.83; N, 2.86.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.05-2.19 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J=7.6, 13.8 Hz), 4.08 (1H, dd, J=7.6, 13.8 Hz), 4.98 (2H, s), 6.50-6.52 (1H, m), 7.13-7.50 (10H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 메탄올 (30 ㎖) 중 메틸 6-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (0.46 g, 1 mmol) 의 용액에, 수산화리튬 1수화물 (0.42 g, 10 mmol) 의 수용액 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 수득된혼합물을 가열 하에 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 6-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (0.41 g, 93.2%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 178-179℃.
C27H24NO4F 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 72.07; H, 5.49; N, 3.11.
실측치 : C, 72.28; H, 5.20; N, 2.80.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.85 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.09-2.23 (1H, m), 3.75-3.96 (2H, m), 4.38 (1H, bs), 4.98 (2H, s), 6.49-6.51 (1H, m), 7.10-7.48 (10H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 6-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (4.90 g, 11 mmol) 의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (1.1 ㎖, 13.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 를 첨가하였고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시켰다. 수득된 용액을 1,2-디메톡시에탄 (30 ㎖) 중 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.46 g, 38.5mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 적하하였다. 수득된 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 6-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.38 g, 92.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 191-192℃.
C27H26NO3F 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 74.38; H, 6.13; N, 3.21.
실측치 : C, 74.52; H, 6.20; N, 3.16.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.85 (1H, bs), 2.18-2.32 (1H, m), 4.08-4.29 (2H, m), 4.44 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.18-7.36 (7H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(6) 톨루엔 (50 ㎖) 중 6-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.31 g, 10 mmol) 의 현탁액에, 티오닐 클로라이드 (1.5 ㎖, 20 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 6-벤질옥시-3-클로로메틸-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.29 g, 95.3%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.98 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J=7.9, 13.1 Hz), 4.31 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.35 (1H, dd, J=7.9, 13.1 Hz), 4.43 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.95 (2H, s), 6.36-6.38 (1H, m), 7.12-7.35 (9H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중 6-벤질옥시-3-클로로메틸-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.27 g, 9.5 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (2.65 g, 14.3 mmol) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[[6-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (5.07 g, 95.3%) 을 비결정질로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.12-2.27 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J=7.3, 14.8 Hz), 4.33 (1H, dd, J=7.3, 13.9 Hz), 4.57 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.92 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.93 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.01-7.45 (10H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.40 (1H, d, J=8.8Hz).
(8) 에탄올 (50 ㎖) 중 2-[[6-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (5.05 g, 9 mmol) 의 용액에, 히드라진 1수화물 (1.3 ㎖, 27 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (3.1 ㎖, 13.5 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, tert-부틸 [6-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (4.27 g, 89.5%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 138-139℃.
C32H35N2O4F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28.
실측치 : C, 72.27; H, 6.38; N, 5.22.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.30 (1H,m), 3.83-3.94 (1H, m), 3.99-4.38 (3H, m), 4.58 (1H, bs), 4.95 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.16-7.38 (8H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 8.39 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9) 에탄올 (50 ㎖) 중 tert-부틸 [6-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (3.98 g, 7.5 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (1.5 g) 의 현탁액을 수소 대기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 [4-(2-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (3.11 g, 94.2%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 163-164℃.
C25H29N2O4F 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 66.80; H, 6.73; N, 6.23.
실측치 : C, 66.80; H, 6.93; N, 6.28.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.11-2.28 (1H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.02-4.21 (2H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 4.60 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.13-7.23 (4H, m), 7.34-7.47 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(10) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [4-(2-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.44 g, 1 mmol), 2-요오도아세트아미드 (0.37 g, 2 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.30 ㎖, 2 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.30 g, 61.2%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 186-188℃.
C27H32N3O5F 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 64.59; H, 6.52; N, 8.37.
실측치 : C, 64.74; H, 6.32; N, 7.97.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.32 (1H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 4.35 (2H, s), 4.59 (1H, bs), 5.70 (1H, bs), 6.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.50 (1H, bs), 7.07 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.37 (3H, m), 7.46-7.58 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=9.0 Hz).
(11) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트(0.25 g, 0.5 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[[3-(아미노메틸)-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 (0.02 g, 10.0%) 를 비결정질로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.66 (2H, bs), 2.18-2.32 (1H, m), 4.07-4.28 (3H, m), 4.35 (2H, s), 5.77 (1H, bs), 6.27 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.05 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.22-7.35 (3H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=8.8 Hz).
실시예 155
3-(아미노메틸)-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 tert-부틸 [4-(2-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (실시예 8 (9)) (2.42 g, 5.5 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (0.33 g, 8.3 mmol) (오일 중 60%) 을 0℃ 에서 첨가하고, 그 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (2.97 g, 8.3 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.91 g, 92.4%) 를 비결정질로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.17-2.31 (1H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.07-4.27 (2H, m), 4.33-4.44 (1H, m), 4.59 (1H, bs), 6.79 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.21-7.44 (1H, m), 7.48-7.60 (1H, m), 8.57 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.86 g, 5 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.14 g, 0.25 mmol), 트리에틸아민 (0.77 ㎖, 5.5 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (56 mg, 0.25 mmol) 의 혼합 용액을 1 시간 동안 5 대기압에서 일산화탄소 대기 하에 100℃ 에서 가열하면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (2.23 g, 92.5%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 180-181℃.
C27H31N2O5F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 67.20; H, 6.48; N, 5.81.
실측치 : C, 66.95; H, 6.55; N, 5.75.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.33 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.89-4.43 (4H, m), 4.62 (1H, bs), 7.23-7.38 (3H, m), 7.47-7.58 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 중 메틸 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.93 g, 4 mmol) 의 용액에, 1 N 수산화나트륨 (8 ㎖) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (1.77 g, 94.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 213-214℃.
C26H29N2O5F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 66.65; H, 6.24; N, 5.98.
실측치 : C, 66.51; H, 6.50; N, 5.99.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.84 (1H, bs), 7.22-7.34 (3H, m), 7.46-7.57 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (0.70 g, 1.5 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.58 g, 3 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.46 g, 3 mmol) 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (0.67 g, 95.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 232-233℃.
C26H30N3O4F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 66.79; H, 6.47; N, 8.99.
실측치 : C, 66.39; H, 6.75; N, 8.93.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.22-2.30 (1H, m), 3.92-4.19 (3H, m), 4.32-4.40 (1H, m), 4.69 (1H, bs), 5.78 (1H, bs), 6.10 (1H, bs), 7.23-7.35 (3H, m), 7.40 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (0.37 g, 0.8 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 3-(아미노메틸)-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염 (0.30 g, 93.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 216-218℃.
C21H23N3O2ClF 2H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 57.34; H, 6.19; N, 9.55.
실측치 : C, 57.41; H, 5.93; N, 9.71.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.16 (1H, m), 3.62-3.80 (1H, m), 4.02-4.23 (3H, m), 7.43-7.66 (6H, m), 8.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.21 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.72 (3H, bs).
실시예 156
3-(아미노메틸)-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르보니트릴 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 mmol) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (실시예 10 (4)) (0.23 g, 0.5 mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (0.28 g, 1.5 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, tert-부틸 [6-시아노-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.19 g, 86.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 191-192℃.
C26H28N3O3F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 69.47; H, 6.28; N, 9.35.
실측치 : C, 69.37; H, 6.42; N, 9.24.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.32 (1H, m), 3.89-4.05 (1H, m), 4.07-4.44 (3H, m), 4.58 (1H, bs), 7.20-7.40 (4H, m), 7.50-7.61 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.56 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 tert-부틸 [6-시아노-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.13 g, 0.3 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 3-(아미노메틸)-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르보니트릴 염산염 (0.11 g, 91.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 228-230℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 3.96-4.22 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.41-7.72 (4H, m), 7.99 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.74 (3H, bs).
실시예 157
2-[[3-(아미노메틸)-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염
(1) 톨루엔 (50 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중 메틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (10.26 g, 20 mmol), 3-플루오로페닐붕산 (3.36 g, 24 mmol) 및 탄산나트륨 (5.30 g, 50 mmol) 의 혼합물을 아르곤 대기 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.16 g, 1 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 아르곤 대기 하에 12 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 6-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (6.31 g, 68.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 127-128℃.
C28H26NO4F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05.
실측치 : C, 73.03; H, 5.63; N, 2.77.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.91 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.8-4.00 (2H, m), 4.99 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.96-7.21 (4H, m), 7.24-7.46 (6H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 및 메탄올 (50 ㎖) 중 메틸 6-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (5.97 g, 13 mmol) 의 용액에, 수산화리튬 1수화물 (1.64 g, 39 mmol) 의 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열 하에 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (1.0 ㎖, 12 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 를 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시켰다. 수득된 용액을 1,2-디메톡시에탄 (30 ㎖) 중 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.32 g, 35 mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 적하하였다. 수득된 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (1.39 g, 32.2%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 146-146.5℃.
C27H26NO3F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 75.15; H, 6.07; N, 3.25.
실측치 : C, 74.87; H, 6.06; N, 3.12.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.58 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.91 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.95-7.37 (9H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz).
(3) 톨루엔 (30 ㎖) 중 6-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.88 g, 9 mmol) 의 현탁액에, 티오닐 클로라이드 (1.3 ㎖, 18 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 6-벤질옥시-3-클로로메틸-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.71 g, 91.8%) 을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.13-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.35 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.98-7.32 (9H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 6-벤질옥시-3-클로로메틸-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.60 g, 8 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (2.22 g, 12 mmol) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 2-[[6-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.95 g, 88.2%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.27 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.75 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.98-7.14 (4H, m), 7.21-7.40 (6H, m), 7.68-7.78 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 에탄올 (50 ㎖) 중 2-[[6-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.92 g, 7 mmol) 의 용액에, 히드라진 1수화물 (1.0 ㎖, 21 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.4 ㎖, 10.5 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [(6-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (3.47 g, 93.5%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 180-181℃.
C32H35N2O4F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28.
실측치 : C, 72.30; H, 6.48; N, 5.32.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.16 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.94 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.89-7.35 (9H, m), 7.41-7.52 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [6-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (3.18 g, 6 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (1.0 g) 의 현탁액을 수소 대기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, tert-부틸 [4-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.54 g, 96.2%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 161-163℃.
C25H29N2O4F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 68.16; H, 6.64; N, 6.36.
실측치 : C, 67.91; H, 6.89; N, 6.38.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.5 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.34 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.94-7.13 (4H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.87 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J=8.4 Hz).
(7) N,N-디메틸아세트아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [(4-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.44 g, 1 mmol), 2-요오도아세트아미드 (0.37 g, 2 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.3 ㎖, 2 mmol) 의 용액을 70℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.21 g, 42.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 241-242℃.
C27H32N3O5F 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 64.59; H, 6.52; N, 8.37.
실측치 : C, 64.61; H, 6.66; N, 8.07.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.34 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.35 (2H, s), 4.86 (1H, bs), 6.15 (1H, bs), 6.31 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.59 (1H, bs), 6.99-7.25 (4H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=9.2 Hz).
(8) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.15 g, 0.3 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 2-[[3-(아미노메틸)-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염 (0.12 g, 92.3%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 209-210℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (2H, bs), 3.94-4.08 (2H, m), 4.39 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18-7.41 (5H, m), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.59 (3H, bs).
실시예 158
3-(아미노메틸)-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [4-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (실시예 11 (6)) (1.76 g, 4 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (0.19 g, 4.8 mmol) (오일 중 60%) 을 0℃ 에서 첨가하였고, 그 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (1.71 g, 4.8 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.30 g, 100%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.96-7.08 (2H, m), 7.18-7.59 (3H, m), 8.55 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.29 g, 4 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.11 g, 0.2 mmol), 트리에틸아민 (0.6 ㎖, 4.4 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (45 mg, 0.2 mmol) 의 혼합 용액을 5 대기압에서 1 시간 동안 일산화탄소 대기 하에100℃ 에서 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.76 g, 91.2%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 206-208℃.
C27H31N2O5F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 67.20; H, 6.48; N, 5.81.
실측치 : C, 66.96; H, 6.63; N, 5.59.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.54 (1H, bs), 6.99-7.08 (2H, m), 7.18-7.27 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 중 메틸 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.45 g, 3 mmol) 의 용액에, 1 N 수산화나트륨 (6 ㎖) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 결정화하여, 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (1.34 g, 95.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 206-207℃.
C26H29N2O5F 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 66.65; H, 6.24; N, 5.98.
실측치 : C, 66.39; H, 6.33; N, 5.63.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.10-2.29 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J=4.4 Hz), 5.49 (1H, bs), 7.05-7.27 (3H, m), 7.44-7.58 (2H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (1.17 g, 2.5 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.96 g, 5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.76 g, 5 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (0.81 g, 69.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 147-149℃.
C26H30N3O4F 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 65.53; H, 6.56; N, 8.82.
실측치 : C, 65.91; H, 6.44; N, 8.87.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.30 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.77 (1H, bs), 6.11 (1H, bs), 6.98-7.25 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.45-7.56 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (0.28 g, 0.6 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 3-(아미노메틸)-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염 (0.22 g, 91.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 292-293℃.
C21H23N3O2ClF 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 61.09; H, 5.86; N, 10.18.
실측치 : C, 60.79; H, 6.09; N, 10.04.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.19 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.00-4.20 (2H, m), 7.26-7.45 (4H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.61 (3H, bs).
실시예 159
(E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (6.31 g, 14 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.8 ㎖, 16.8 mmol) 의 용액에, 에틸 클로로포르메이트 (1.6 ㎖, 16.8 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 그 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에, 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.59 g, 42 mmol) 및 메탄올 (5 ㎖) 을 첨가하고, 그 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 침전된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 (6-히드록시메틸-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (4.73 g, 77.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 169-170℃.
C26H32N2O4에 대한 원소 분석
계산치 : C, 71.53; H, 7.39; N, 6.42.
실측치 : C, 71.25; H, 7.49; N, 6.35.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.04 (1H, bs), 2.16-2.29 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.64 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.66 (1H, bs), 6.89 (1H, s), 7.22-7.27 (2H, m), 7.49-7.54 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 tert-부틸 (6-히드록시메틸-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (4.58 g, 10.5 mmol) 의 용액에 이산화망간 (13.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (6-포르밀-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (4.12 g, 90.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 183-184℃.
C26H30N2O4에 대한 원소 분석
계산치 : C, 71.87; H, 6.96; N, 6.45.
실측치 : C, 71.79; H, 6.84; N, 6.36.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.51 (1H, bs), 7.26-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.51-7.59 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.59 (1H, d, J=8.2 Hz), 9.95 (1H, s).
(3) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.0 ㎖, 5 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (0.20 g, 5 mmol) (오일 중 60%) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 tert-부틸 (6-포르밀-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (2.17 g, 5 mmol) 의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 에틸 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로페네이트 (2.03 g, 71.7%) 를 비결정질로서 수득하였다.
융점 147-148℃.
C30H36N2O5에 대한 원소 분석
계산치 : C, 71.40; H, 7.19; N, 5.55.
실측치 : C, 71.37; H, 7.15; N, 5.43.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.01 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.13-4.28 (4H, m), 4.53 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.00 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.44-7.67 (5H, m), 8.44 (1H, d, J=8.0 Hz).
(4) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 에탄올 (10 ㎖) 중 에틸 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로페네이트 (0.70 g, 1.4 mmol) 의 용액에, 1 N 수산화나트륨 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 (0.56 g, 84.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 172-173℃.
C28H32N2O5에 대한 원소 분석
계산치 : C, 70.27; H, 7.16; N, 5.85.
실측치 : C, 70.08; H, 6.80; N, 5.65.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J=4.0 Hz), 5.62 (1H, bs), 6.27 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.82 (1H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 (0.33 g, 0.7 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.27 g, 1.4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.21 g, 1.4 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (0.31 g, 93.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 146-147℃.
C28H33N3O40.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 70.05; H, 7.03; N, 8.75.
실측치 : C, 70.08; H, 7.09; N, 8.64.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.96 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (0.24 g, 0. 5 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 그 수득된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, (E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염 (0.20 g, 95.2%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 223-225℃.
C23H26N3O2Cl 1.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 62.93; H, 6.66; N, 9.57.
실측치 : C, 63.15; H, 6.66; N, 9.34.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.92 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 3.87 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.08 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.19 (1H, bs), 7.31 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.42-7.44 (2H, m), 7.54-7.63 (3H, m), 7.69 (1H, bs), 7.78(1H, dd, J=1.2, 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.62 (3H, bs).
실시예 160
(E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드
(1) (E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염 (실시예 159 (6)) (0.13 g, 0.3 mmol) 을 물 (10 ㎖) 에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 침전된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, (E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (0.06 g, 54.5%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 228-230℃.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.47 (2H, bs), 2.19-2.33 (1H, m), 3.69 (2H, s), 4.22 (2H, d, J=7.0 Hz), 5.70 (2H, bs), 6.43 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.99 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.47-7.55 (4H, m), 7.58 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz).
에탄올 - 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 상이한 결정 형태의 결정을 수득하였다.
융점 275-276℃.
분말 X-선 결정 회절 데이타
회절 각 : 2θ(°)간격 : d 값 (Å)
8.6610.2
13.6 6.50
17.5 5.07
21.4 4.15
실시예 161
2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염
(1) 에탄올 (30 ㎖) 중 4-벤질옥시프탈산 무수물 (2.54 g, 10 mmol) 의 현탁액에, 20% 나트륨 에톡시드 에탄올 용액 (3.74 g, 11 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (150 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 에 용해시키고, tert-부틸 2-(이소부틸아미노)아세테이트 (2.25 g, 12 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (2.30 g, 12 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.84 g, 12 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 에탄올 중 20% 나트륨 에톡시드의 용액 (6.80 g, 20 mmol) 을 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (20 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였고, 초기 용출 성분을 농축하여, tert-부틸 7-벤질옥시-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (0.40 g, 9.5%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.78-1.87 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.39 (2H, d, J=7.5 Hz), 5.25 (2H, s), 7.25-7.48 (6H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=8.7 Hz), 11.34 (1H, s).
후기 용출 성분을 농축하여, tert-부틸 6-벤질옥시-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.51 g, 35.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 133-134℃.
C25H29NO5에 대한 원소 분석
계산치 : C, 70.90; H, 6.90; N, 3.31.
실측치 : C, 70.84; H, 6.85; N, 3.11.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.81 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.64 (9H, s), 1.73-1.84 (1H, m), 4.38 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.21 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.35-7.51 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.17 (1H, s).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 tert-부틸 6-벤질옥시-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (6.35 g, 15 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (0.72 g, 18 mmol) (오일 중 60%) 을 0℃ 에서 첨가하고, 그 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (6.43 g, 18 mmol) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (6.62 g, 81.2%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.64 (9H, s), 2.04-2.15 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.18 (2H, s), 7.20-7.56 (7H, m), 8.34 (1H, d, J=9.2 Hz).
(3) 톨루엔 (50 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중 tert-부틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (6.52 g, 12 mmol), 페닐붕산 (1.76 g, 14.4 mmol) 및 탄산나트륨 (3.18 g, 30 mmol) 의 혼합 용액을 아르곤 대기 하에, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.69 g, 0.6 mmol) 을 첨가하고, 그 혼합물을 아르곤 대기 하에 10 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (5.01 g, 86.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 138-139℃.
C31H33NO4에 대한 원소 분석
계산치 : C, 76.99; H, 6.88; N, 2.90.
실측치 : C, 77.04; H, 6.80; N, 2.70.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.94 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.15 (9H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 3.98 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.95 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.25-7.36 (6H, m), 7.40-7.45 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 트리플루오로아세트산 (30 ㎖) 중 tert-부틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (9.03 g, 25 mmol) 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (3.50 g, 82.0%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.85 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.09-2.14 (1H, m), 3.83 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.96 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09-7.44 (11H, m), 8.29 (1H, d, J=8.7 Hz).
(5) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (3.42 g, 8 mmol) 의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.84 ㎖, 9.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 수득된 용액을 1,2-디메톡시에탄 (20 ㎖) 중 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.06 g, 28 mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 적하하였다. 수득된 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 6-벤질옥시-3-히드록시메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (2.92 g, 88.5%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.16-2.40 (2H, m), 4.18 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.43 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.34 (7H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz).
(6) 톨루엔 (30 ㎖) 중 6-벤질옥시-3-히드록시메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (2.89 g, 7 mmol) 의 현탁액에, 티오닐 클로라이드 (1.0 ㎖, 14 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 6-벤질옥시-3-클로로메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (2.61 g, 86.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.12-2.31 (1H, m), 4.16 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.37 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.3, 9.0 Hz), 7.19-7.35 (7H, m), 7.45-7.54 (3H, m), 8.41 (1H, d, J=9.0 Hz).
(7) N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 6-벤질옥시-3-클로로메틸-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (2.59 g, 6 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (1.67 g, 9 mmol) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고,에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 2-[(6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.04 g, 93.5%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 113-114℃.
C35H30N2O40.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 76.83; H, 5.62; N, 5.12.
실측치 : C, 76.68; H, 5.79; N, 4.93.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (6H, d, J=6.4 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.20-7.39 (10H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) 에탄올 (30 ㎖) 중 2-[(6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (2.98 g, 5.5 mmol) 의 용액에, 히드라진 1수화물 (0.8 ㎖, 16.5 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.9 ㎖, 8.3 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 (6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (2.29 g, 81.2%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 141-142℃.
C32H35N2O4에 대한 원소 분석
계산치 : C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46.
실측치 : C, 74.60; H, 7.13; N, 5.45.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.45 (1H, bs), 4.92 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.17-7.37 (7H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 8.38 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 에탄올 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (2.05 g, 4 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (0.6 g) 의 현탁액을 수소 대기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 (6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (1.56 g, 92.3%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 218-219℃.
C25H30N2O4에 대한 원소 분석
계산치 : C, 71.07; H, 7.16; N, 6.63.
실측치 : C, 70.85; H, 7.10; N, 6.62.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.47 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m), 7.97 (1H, bs), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz).
(10) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.63 g, 1.5 mmol), 2-요오도아세트아미드 (0.43 g, 2.3 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.34 ㎖, 2.3 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트(0.32 g, 44.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 226-227℃.
C27H33N3O5에 대한 원소 분석
계산치 : C, 67.62; H, 6.94; N, 8.76.
실측치 : C, 67.36; H, 6.73; N, 8.60.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.07-2.21 (1H, m), 3.88 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.95 (2H, d, J=4.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.52 (8H, m), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz).
(11) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.24 g, 0.5 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염 (0.19 g, 95.0%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 185-186℃.
C22H26N3O3Cl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 62.23; H, 6.44; N, 9.75.
실측치 : C, 62.18; H, 6.40; N, 9.89.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.18 (1H, m), 3.37 (2H, bs), 3.85 (2H, bs), 4.05 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.36 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 7.52-7.58 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, s).
실시예 162
2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드
(1) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.38 g, 0.8 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 1 N 수산화나트륨 수용액에 현탁시켰다. 그 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 침전된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 (0.19 g, 63.3%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 161-163℃.
C22H25N3O30.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 68.82; H, 6.69; N, 10.94.
실측치 : C, 69.02; H, 6.71; N, 10.80.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.29 (2H, bs), 2.18-3.66 (2H, s), 4.19 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.32 (2H, s), 5.81 (1H, bs), 6.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.24-7.29 (2H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, s).
실시예 163
(E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (4.60 g, 10 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.3 ㎖, 12 mmol) 의 용액에, 에틸 클로로포르메이트 (1.2 ㎖, 12 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 그 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에, 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.13 g, 30 mmol) 및 메탄올 (5 ㎖) 을 첨가하고, 그 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 침전된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸(4-부톡시-6-히드록시메틸-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (2.89 g, 64.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 92-93℃.
C25H38N2O5에 대한 원소 분석
계산치 : C, 67.24; H, 8.58; N, 6.27.
실측치 : C, 67.09; H, 8.43; N, 6.25.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.98 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.46-1.63 (11H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 2.80 (1H, bs), 3.85 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.82 (2H, s), 5.15 (1H, bs), 7.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 tert-부틸 (4-부톡시-2-시클로프로필메틸-6-포르밀-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (2.27 g, 6.2 mmol) 의 용액에 이산화망간 (8.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이산화망간을 여과제거하고, 모액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4-부톡시-6-포르밀-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (2.52 g, 91.6%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 149-150℃.
C25H38N2O50.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 66.87; H, 8.19; N, 6.24.
실측치 : C, 67.09; H, 8.15; N, 6.05.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.01 (9H, s), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.71 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.61 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.96 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.19 (1H, s).
(3) N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.1 ㎖, 5.5 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (0.22 g, 5.5 mmol) (오일 중 60%) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (4-부톡시-6-포르밀-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (2.45 g, 5.5 mmol) 의 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 (E)-3-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로페네이트 (2.03 g, 71.7%) 를 비결정질로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00 (9H, s), 1.06 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.58 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.71 (1H, bs), 6.58 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.79 (1H, d, J=16.2 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖) 중 에틸 (E)-3-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로페네이트 (0.67g, 1.3 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, (E)-3-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 (0.53 g, 84.1%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 138-139℃.
C27H38N2O6에 대한 원소 분석
계산치 : C, 66.64; H, 7.87; N, 5.76.
실측치 : C, 66.57; H, 7.84; N, 5.57.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (9H, s), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 1.49-1.67 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.59 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.32 (1H, bs), 6.57 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.68 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=15.7 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.5 Hz).
(5) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 (E)-3-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 (0.34 g, 0.7 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.27 g, 1.4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.21 g, 1.4 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, (E)-3-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (0.29 g, 87.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 121-122℃.
C27H39N3O50.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 65.56; H, 8.15; N, 8.50.
실측치 : C, 66.18; H, 8.06; N, 8.59.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.99 (9H, s), 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.18 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.92 (1H, bs), 5.74 (1H, bs), 5.91 (1H, bs), 6.60 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.75 (1H, d, J=15.6 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.4 Hz).
(6) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 (E)-3-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (0.24 g, 0.5 mmol) 의 용액에, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고, 그 수득된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, (E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염 (0.19 g, 90.5%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 187-188℃.
C22H32N3O3Cl 0.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치 : C, 60.68; H, 7.75; N, 9.65.
실측치 : C, 60.53; H, 7.74; N, 9.73.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 0.91 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.12 (2H, bs), 4.24 (2H,bs), 4.91 (1H, bs), 6.84 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.29 (1H, bs), 7.63 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (1H, bs), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.58 (3H, bs).
실시예 164
2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 4-벤질옥시프탈산 무수물 (4.07 g, 16 mmol) 및 에틸 2-(이소부틸아미노)아세테이트 (2.86 g, 18 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (2.21 g, 16 mmol) 및 에틸 요오다이드 (1.5 ㎖, 19.2 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 에탄올 중 20% 나트륨 에톡시드의 용액 (10.9 g, 32 mmol) 을 거기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (70 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 초기 용출 성분을 농축하여,에틸 7-벤질옥시-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (4.21 g, 66.6%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.77-1.91 (1H, m), 4.42-4.52 (4H, m), 7.31-7.58 (6H, s), 7.97 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.45 (1H, s).
후기 용출 성분을 농축하여, 에틸 6-벤질옥시-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (0.80 g, 12.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 92-93℃.
C23H25NO5에 대한 원소 분석
계산치 : C, 69.86; H, 6.37; N, 3.54.
실측치 : C, 69.68; H, 6.20; N, 3.51.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.81 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.46 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.73-1.87 (1H, m), 4.39 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.21 (2H, s), 7.28-7.49 (6H, m), 7.60 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz), 11.23 (1H, s).
(2) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 에틸 6-벤질옥시-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (5.93 g, 15 mmol), 4,4,4-트리플루오로부탄올 (2.31 g, 18 mmol) 및 트리부틸포스핀 (7.5 ㎖, 30 mmol) 의 용액에, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (7.57 g, 30 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (6.71 g, 88.5%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.90-2.37 (5H, m), 3.83-3.92 (4H, m), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.22 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 8.37 (1H, d, J=9.0 Hz).
(3) 에탄올 (50 ㎖) 중 에틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (6.57 g, 13 mmol) 의 용액에 수산화나트륨 (2.08 g, 52 mmol) 의 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열 하에 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (4.89 g, 78.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 130-131℃.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.85 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.92-2.39 (5H, m), 3.89-3.93 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.32-7.41 (5H, m), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (4.77 g, 10 mmol) 을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (1.1 ㎖, 12 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 수득된 용액을 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖) 중 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.32 g, 35 mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 적하하였다. 수득된 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, 6-벤질옥시-3-히드록시메틸-2-이소부틸-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.02 g, 84.6%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 112-113℃.
C25H28NO4F3에 대한 원소 분석
계산치 : C, 65.67; H, 5.94; N, 2.95.
실측치 : C, 65.77; H, 6.21; N, 3.03.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.97-2.43 (5H, m), 2.56 (1H, bs), 3.83 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.76 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) 톨루엔 (30 ㎖) 중 6-벤질옥시-3-히드록시메틸-2-이소부틸-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.80 g, 8 mmol) 의 용액에, 티오닐 클로라이드 (1.2 ㎖, 16 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 6-벤질옥시-3-클로로메틸-2-이소부틸-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.42 g, 88.8%) 을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.46 (5H, m), 3.91 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.04 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.76 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.12-7.46 (6H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 6-벤질옥시-3-클로로메틸-2-이소부틸-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.37 g, 7 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (1.94 g, 10.5 mmol) 의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화하여, 2-[[6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.91 g, 94.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 131-132℃.
C33H31N2O5F3에 대한 원소 분석
계산치 : C, 66.88; H, 5.27; N, 4.73.
실측치 : C, 67.25; H, 5.21; N, 4.84.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.95-2.40 (5H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.97 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 7.68-7.87 (4H, m), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) 에탄올 (30 ㎖) 중 2-[[6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.85 g, 6.5 mmol) 의 용액에, 히드라진 1수화물 (0.95 ㎖, 19.5 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.2 ㎖, 9.8 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, tert-부틸 [6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.36 g, 87.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 117-118℃.
C32H37N2O5F3에 대한 원소 분석
계산치 : C, 64.04; H, 6.63; N, 4.98.
실측치 : C, 64.33; H, 6.75; N, 5.00.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.98-2.44 (5H, m), 3.78 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.93 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.46 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.72 (1H, bs), 5.22 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.31-7.46 (5H, m), 8.34 (1H, d, J=9.0 Hz).
(8) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (3.09 g, 5.5 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (1.0 g) 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 수소 대기 하에서 교반하였다. 결정을 여과제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.48 g, 95.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점: 173-174℃.
C23H31N2O5F3에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.47; H, 6.61; N, 5.93.
실측치: C, 58.61; H, 6.66; N, 5.84.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.03-2.45 (5H, m), 3.88 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.98 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.49 (2H, d, J=4.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.08-7.14 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.86 (1H, bs).
(9) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [6-히드록시-2-이소부틸-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.47 g, 1 mmol), 요오도아세트아미드 (0.27 g, 1.5 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.22 ㎖, 1.5 mmol) 의 용액을 12 시간 동안 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.25 g, 48.1%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점: 184-186℃.
C25H34N3O6F3에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.70; H, 6.47; N, 7.94.
실측치: C, 56.43; H, 6.55; N, 7.87.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.05-2.23 (2H, m), 2.32-2.52 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.49 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.62 (2H, s), 4.74 (1H, bs), 5.81 (1H, bs), 6.54 (1H, bs), 7.00 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(10) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.18 g, 0.35 mmol) 용액에 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액을 첨가하고, 수득한 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염 (0.15 g, 93.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점: 147-148℃.
C20H27N3O4ClF3H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 49.64; H, 6.04; N, 8.68.
실측치: C, 49.73; H, 5.97; N, 8.60.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.96-2.13 (3H, m), 2.56-2.71 (2H, m), 3.93-4.02 (4H, m), 4.15 (2H, d, J=4.2 Hz), 4.67 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.49 (1H, bs), 7.76 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.73 (3H, s).
실시예 165
2-[[3-(아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염
(1) 톨루엔 (50 ㎖), 메탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중 메틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (7.70 g, 15 mmol), 4-플루오로페닐붕산 (2.52 g, 18 mmol) 및 탄산나트륨 (3.97 g, 37.5 mmol) 의 혼합 용액을 30 분 동안 실온에서 아르곤 대기 하 교반하였다. 수득한 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.87 g, 0.9 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 아르곤 대기에서 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (5.16 g, 74.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점: 118-119℃.
C28H26NO4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 73.19; H, 5.70; N, 3.05.
실측치: C, 72.92; H, 5.79; N, 2.97.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.93 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.99 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.07-7.40 (10H, m), 8.43 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 메탄올 (30 ㎖) 중 메틸 6-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (5.05 g, 11 mmol) 용액에 수산화리튬 1수화물 (1.38 g, 33 mmol) 의 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 12 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 6-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (3.94 g, 80.5%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점: 236-237℃.
C27H24NO4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.80; H, 5.43; N, 3.14.
실측치: C, 72.41; H, 5.28; N, 3.02.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.24 (1H, m), 3.89 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04-7.16 (3H, m), 7.24-7.37 (7H, m), 8.25 (1H, d, J=9.2 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 6-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (3.79 g, 8.5 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.9 ㎖, 10.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 수득한 용액을 0℃ 에서 1,2-디메톡시에탄 (30 ㎖) 중 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.13 g, 30 mmol) 의 현탁액에 적하하였다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.31 g, 90.2%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점: 143-144℃.
C27H26NO3F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.15; H, 6.07; N, 3.25.
실측치: C, 75.04; H, 6.28; N, 3.22.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11-2.25 (1H, m), 2.70 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.41 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.89 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.13-7.34 (9H, m), 8.20-8.26 (1H, m).
(4) 톨루엔 (50 ㎖) 중 6-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.24 g, 7.5 mmol) 의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1.1 ㎖, 15 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 6-벤질옥시-3-클로로메틸-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.18 g, 94.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.13-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.35 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.11-7.38 (10H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖) 중 6-벤질옥시-3-클로로메틸-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.15 g, 7 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (1.94 g, 10.5 mmol) 의 용액을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 2-[[6-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.42 g, 87.2%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점: 198-199℃.
C35H29N2O4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.98; H, 5.21; N, 5.00.
실측치: C, 74.83; H, 5.01; N, 4.82.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.13-2.27 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.94 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.02-7.14 (3H, m), 7.20-7.38 (7H, m), 7.66-7.78 (4H, m), 8.39 (1H, d, J=9.2 Hz).
(6) 에탄올 (30 ㎖) 중 2-[[6-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (3.36 g, 6 mmol) 의 용액에 히드라진 1수화물 (0.9 ㎖, 18 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.1 ㎖, 9 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 tert-부틸 [6-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (3.16 g, 99.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점: 184-185℃.
C32H35N2O4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.43; H, 6.65; N, 5.28.
실측치: C, 72.07; H, 6.52; N, 5.18.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.15 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.52 (1H, bs), 4.94 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.16-7.36 (9H, m), 8.34-8.38 (1H, m).
(7) 에탄올 (20 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [6-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.65 g, 5 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (0.8 g) 의 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 수소 대기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 테트라히드로푸란-디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 tert-부틸 [4-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (3.11 g, 94.2%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점: 229-230℃.
C25H29N2O4F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.16; H, 6.64; N, 6.36.
실측치: C, 67.98; H, 6.88; N, 6.20.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 4.00 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.16 (2H, d, J=3.6 Hz), 4.49 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.06-7.18 (4H, m), 7.90 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J=9.0 Hz).
(8) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [4-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.44 g, 1 mmol), 2-요오도 아세트아미드 (0.37 g, 2 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.30 ㎖, 2 mmol) 의 용액을 10 시간 동안 80℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.24 g, 49.0%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점: 218-219℃.
C27H32N3O5F 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.18; H, 6.48; N, 8.45.
실측치: C, 64.84; H, 6.75; N, 8.25.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.13-2.30 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.17 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.35 (2H, s), 4.54 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.49 (1H, bs), 7.04 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.21-7.24 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9) 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]-메틸카르바메이트 (0.20 g, 0.4 mmol) 의 용액에 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액을 첨가하고 수득한 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 2-[[3-(아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염 (0.16 g, 94.1%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점: 189-190℃.
C22H25N3O3FCl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.18; H, 6.48; N, 8.45.
실측치: C, 64.84; H, 6.75; N, 8.25.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.38 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.34 (1H, bs), 7.38-7.43 (4H, m), 7.56 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.53 (3H, bs).
실시예 166
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-3-일)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
(1) 메틸 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐 -1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (0.24 g, 0.53 mmol), 히드라진 1수화물 (0.65 ㎖, 13.3 mmol) 및 메탄올 (6 ㎖) 의 혼합물을 75℃ 에서 밀폐 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 메탄올-물 (1:1, 4 ㎖) 을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 tert-부틸 [6-(히드라지노카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.23 g, 94%)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.70 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-부틸 [6-(히드라지노카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.23 g, 0.50 mmol), 트리에틸 오르토아세테이트 (2.0 ㎖, 10.9 mmol) 및 n-부탄올 (10 ㎖) 의 혼합물을 20 분 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.075 ㎖, 0.50 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 이 반응 혼합물에 아세트산 (0.040 ㎖, 0.70 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (10 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 사이에 분획화시키고, 유기층을 물 (20 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 (9 g) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=2:1 (v/v)) 로 정제하여 tert-부틸 [2-이소부틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.22 g, 91%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.57 (1H,br), 7.20-7.35 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 8.05 (1H, dm, J=8.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J=2.8, 8.4 Hz).
(3) tert-부틸 [2-이소부틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.20 g, 0.41 mmol) 에 에틸 아세테이트 중 4 N 염화수소의 용액 (4 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 디이소프로필 에테르 (5 ㎖) 를 첨가하였다. 침전된 분말을 여과로 수집하였다. 이 분말에 포화 수성 탄산수소나트륨 (30 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 - 테트라히드로푸란 (1:1) 의 용액 (25 ㎖) 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 혼합물을 포화 염수 (25 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 (15 g) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=20:1 (v/v)) 로 정제하고 n-헥산 - 에틸 아세테이트 (5:1) 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.11 g, 72%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
C23H24N4O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.11; H, 6.23; N, 14.42.
실측치: C, 71.09; H, 6.28; N, 14.37.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.60 (2H,m), 7.62 (1H, d, J=1.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J=8.4 Hz).
융점: 179-181℃
실시예 167
6-아세틸-3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (0.81 g, 1.8 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (0.211 g, 2.16 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물 (0.365 g, 2.7 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.517 g, 2.7 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 의 혼합물에 트리에틸아민 (0.301 ㎖, 2.16 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 M 시트르산 수용액 (100 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 3 회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 0.1 M 시트르산 수용액 (50 ㎖) 으로 1 회 세척하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ㎖) 으로 2 회 및 포화 염수 (50 ㎖) 로 1 회 세척하고, 무수 황산마그네슘 (15 g) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=3:4 (v/v)) 로 정제하여 tert-부틸 (2-이소부틸-6-{[메톡시(메틸)아미노]카르보닐}-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.83 g, 94%) 를 무색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.42 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.43 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) tert-부틸 (2-이소부틸-6-{[메톡시(메틸)아미노]카르보닐}-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.175 g, 0.355 mmol) 를 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고 디에틸 에테르 중 3 M 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액 (0.15 ㎖, 0.43 mmol) 을 빙냉하에서 적하하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (5 ㎖) 으로 급랭시켰다. 전체를 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 0.1 M 시트르산 수용액 (10 ㎖), 포화 수성 탄산수소나트륨 (10 ㎖) 및 포화 염수 (10 ㎖) 각각으로 1 회씩 세척하고, 무수 황산마그네슘 (12 g) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=5:2 (v/v)) 로 정제하여 tert-부틸 (6-아세틸-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.132 g, 83%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.27 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.49 (1H,br), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.65 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-부틸 (6-아세틸-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.10 g, 0.22 mmol) 를 에틸 아세테이트 (4 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 4 N 염화수소의 용액 (1 ㎖) 을 거기에 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르 (1:10) 로부터 침전시켜 표제 화합물 (0.084 g, 98%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
C22H24N2O2HCl H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.58; H, 6.75; N, 6.95.
실측치: C, 66.25; H, 6.73; N, 6.83.
1H-NMR(CD3OD) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.05-4.20 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.15 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.4 Hz).
융점 179℃ (분해)
실시예 168
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (6-포르밀-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.20 g, 0.45 mmol) 를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, p-톨루엔 술포닐메틸이소시아나이드 (0.088 g, 0.45 mmol) 및 탄산칼륨 (0.125 g, 0.90 mmol) 를 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 가열 하에 환류하고, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ㎖) 및 에틸 아세테이트 - 테트라히드로푸란 (1:1 (v/v), 50 ㎖) 사이에 분획화시켰다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ㎖) 및 포화 염수 (50 ㎖) 각각으로 1 회씩 세척하고, 무수 황산마그네슘 (12 g) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=2:1 (v/v)) 로 정제하여 tert-부틸 [2-이소부틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.16 g, 75%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.40 (1H, m), 4.09 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.51 (1H, br), 7.20 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.20-7.35 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.45-7.60 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 7.86 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-부틸 [2-이소부틸-6-(1,3-옥사졸-5-일)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.14 g, 0.30 mmol) 를 메탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 4 N 염화수소의 용액 (10 ㎖) 을 거기에 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 표제 화합물 (0.084 g, 69%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.20 (1H, m), 3.80-4.10 (4H, m), 7.16 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.30 (3H, br), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.43 (1H, s).
융점 217℃ (분해)
실시예 169
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-6-(2H-테트라졸-5-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 톨루엔 중 tert-부틸 (6-시아노-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로 -3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.86 g, 2.0 mmol) 의 용액 (30 ㎖) 에 나트륨 아지드 (0.16 g, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민 염산염 (0.28 g, 2.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 90℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖) 에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 포화 염수 (15 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 (12 g) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르 (1:5) 로부터 재결정화하여 tert-부틸 [2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.36 g, 37%) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.15-2.35 (1H,m), 4.15 (2H, bd, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, bd, J=5.0 Hz), 7.25-7.50 (6H, m), 7.73 (1H, bs), 8.05 (1H, dm, J=8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-부틸 [2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-6-(2H-테트라졸-5-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.15 g, 0.32 mmol) 를 테트라히드로푸란 (4 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 4 N 염화수소의 용액 (4 ㎖) 을 거기에 첨가하였다. 이 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 표제 화합물 (0.13 g, 97%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
C21H22N6O HCl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.60; H, 5.98; N, 19.19.
실측치: C, 57.41; H, 5.96; N, 18.73.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.10-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 8.52 (3H, br), 8.54 (1H, d, J=8.1 Hz).
융점 218-220℃
실시예 170
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(메틸술파닐)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 3-(아미노메틸)-6-브로모-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.19g, 0.50 mmol), 나트륨 티오메톡시드 (0.043 g, 0.60 mmol) 및 디메틸술파이드 (2 ㎖) 의 혼합물을 2 시간 동안 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물에 또다른 나트륨 티오메톡시드 (0.043 g, 0.60 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 사이에 분획화시키고 수층을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (25 ㎖) 및 포화 염수 (25 ㎖) 각각으로 1 회씩 세척하고, 무수 황산마그네슘 (12 g) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:5 (v/v)) 로 정제하여 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(메틸술파닐)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.16 g, 88%) 을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.66 (2H, bs), 4.19 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(메틸술파닐)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.13 g, 0.37 mmol) 을 에틸 아세테이트 (3 ㎖) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 4 N 염화수소의 용액 (1 ㎖) 을 거기에 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르 (1:2) 로부터 결정화하여 표제 화합물 (0.14 g, 95%) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
C21H24N2OS HCl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.85; H, 6.48; N, 7.20.
실측치: C, 64.79; H, 6.55; N, 6.99.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.86 (2H, bs), 4.00-4.15 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.35-7.65 (6H, m), 8.23 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, bs), 8.58 (2H, bs).
융점 252-255℃
실시예 171
2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]술파닐}아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 중 2-메르캅토아세트아미드 (0.27 g, 3.0 mmol) 용액 (2 ㎖) 을 질소 대기 하 빙냉하고, 수소화나트륨 (0.12 g, 3.0 mmol) (오일 중 60%) 을 거기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 빙냉 하에서 교반하였다. 수득한 현탁액에 3-(아미노메틸)-6-브로모-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (1.06 g, 2.74 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 80℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 사이에 분획화시키고, 수층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 포화 염수 (20 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 (12 g) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=1:0-10:1 (v/v)) 로 정제하고 n-헥산 - 에틸 아세테이트 (1:1) 로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.54 g, 50%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
C22H25N3O2S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.81; H, 6.37; N, 10.62.
실측치: C, 66.40; H, 6.41; N, 10.26.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.66 (2H, bs), 4.19 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.39 (1H, bs), 6.41 (1H, bs), 6.79 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
융점 218-220℃
실시예 172
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(메틸술피닐)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(메틸술파닐)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.18 g, 0.52 mmol), 진한 황산 (0.0168 ㎖, 0.31 mmol), 메탄올 (2 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 의 혼합물에 Oxone(0.19 g, 0.31 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 로 3 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 포화 염수 (10 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 (9 g) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올=10:1 (v/v)) 로 정제하였다. 생성된 오일을 디이소프로필 에테르 (1 ㎖) 로부터 고체화하여 표제 화합물 (0.081 g, 42%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
C21H24N2O2S 2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.35; H, 6.98; N, 6.93.
실측치: C, 62.27; H, 6.58; N, 6.36.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.63 (1H, d, J=8.6 Hz).
융점 167℃ (분해)
실시예 173
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(메틸술포닐)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (6-브로모-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.24 g, 0.5 mmol), 나트륨 티오메톡시드 (0.080 g, 1.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖) 의 혼합물을 1 시간 동안 85℃ 에서 교반하고, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 추출물을 조합하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (15 ㎖) 및 포화 염수 (15 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 (12 g) 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=4:1 (v/v)) 로 정제하여 tert-부틸 [2-이소부틸-6-(메틸술파닐)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]-메틸카르바메이트 (0.17 g, 73%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.32 (3H, s), 4.06 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.19 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.46 (1H, br), 6.68 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.40-7.60 (3H, m), 8.34 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 디클로로메탄 중 tert-부틸 [2-이소부틸-6-(메틸술파닐)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.17 g, 0.37 mmol) 의 용액 (5 ㎖) 에 m-클로로퍼벤조산 (0.13 g, 0.77 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 나트륨 티오술페이트 수용액 (15 ㎖) 으로 1 회 세척하고 포화 수성 탄산수소나트륨 (15 ㎖) 으로 2 회 세척하고, PTFE 튜브를 사용하여 분획화하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=2:1 (v/v)) 로 정제하여 tert-부틸 [2-이소부틸-6-(메틸술포닐)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.16 g, 93%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.99 (3H, s), 4.12 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.24 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.42 (1H, br), 7.30-7.35 (2H, m), 7.50-7.60 (4H, m), 7.94 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.66 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-부틸 [2-이소부틸-6-(메틸술포닐)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.16 g, 0.33 mmol), 및 에틸 아세테이트 중 4 N 염화수소의 용액 (5 ㎖) 의 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르 (1:10) 로부터 침전시켜서 표제 화합물 (0.12 g, 87%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
C21H24N2O3S HCl H2O 0.25IPE 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.18; H, 6.62; N, 6.03.
실측치: C, 58.15; H, 6.87; N, 5.89.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.05-2.20 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.90 (2H, bs), 4.11 (2H, bd, J=6.6 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.70 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.60 (1H, br).
융점 209℃ (분해)
실시예 174
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(메탄술포닐아미노)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
본 화합물을, 실시예 88 과 유사한 방법에 따라 6-아미노-3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 111 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성) 으로부터 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.08 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=6.2Hz), 6.75 (1H, d, J=1.8Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.54-7.58 (3H, m), 7.77 (1H, d, J=8.8Hz), 8.46 (3H, bs), 10.29 (1H, bs).
실시예 175
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(메톡시카르보닐아미노)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
본 화합물을, 실시예 88 과 유사한 방법에 따라 6-아미노-3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 111 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성) 으로부터 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.08 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=6.6Hz), 7.22 (1H, d, J=1.8Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.63 (5H, m), 8.23 (1H, d, J=8.8Hz), 8.40 (3H, bs), 10.04 (1H, s).
실시예 176
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(디메탄술포닐아미노)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
본 화합물을, 실시예 88 과 유사한 방법에 따라 6-아미노-3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (실시예 111 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성) 으로부터 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.4Hz), 6.86 (1H, d, J=1.8Hz), 7.41-7.45 (2H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4Hz), 8.44 (3H, bs).
실시예 177
N-{3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}-N'-메틸요소 염산염
본 화합물을, 실시예 80 과 유사한 방법에 따라 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 (실시예 108 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성) 으로부터 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.00 (2H, d, J=7.0Hz), 6.17 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J=2.0Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.67 (4H, m), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz), 8.39 (3H, bs), 9, 13 (1H, s).
실시예 178
N-{3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}-N',N'-디메틸요소 염산염
본 화합물을, 실시예 80 과 유사한 방법에 따라 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 (실시예 108 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성) 으로부터 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 2.86 (6H, s), 3.81 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=7.0Hz), 7.13 (1H, s), 7.34-7.38 (2H, m), 7.54-7.57 (3H, m), 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz), 8.41 (3H, bs), 8.68 (1H, s).
실시예 179
N-{3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐}요소 염산염
본 화합물을, 실시예 80 과 유사한 방법에 따라 3-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복실산 (실시예 108 (1) 과 유사한 방법에 따라 합성) 으로부터 합성하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07 (1H, m), 3.82 (2H, d, J=4.0Hz), 4.02 (2H, d, J=7.2Hz), 5.96 (1H, bs), 6.70 (1H, bs), 6.51 (1H, d,J=1.8Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 7.79 (1H, dd, J=8.8, 1.8Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 8.44 (3H, bs), 9.10 (1H, s).
실시예 180
(E)-3-[3-(아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 tert-부틸 [4-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.00 g, 3.5 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (0.19 g, 4.8 mmol) (오일 중 60%) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 0℃ 에서 교반하였다. 수득한 혼합물에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (1.71 g, 4.8 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.02 g, 88.2%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.47 (1H, bs), 6.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.22-7.44 (5H, m), 8.55 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 tert-부틸 [4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.00 g, 3.5 mmol), 부틸 아크릴레이트 (0.76 ㎖, 5.3 mmol), 탄산수소나트륨 (0.45 g, 5.5 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.11 g, 0.4 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (90 mg, 0.4 mmol) 의 현탁액을 24 시간 동안 아르곤 대기 하 100℃ 에서 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부틸 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로페네이트를 비결정질로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.7 Hz), 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.34-1.47 (11H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.13-4.21 (4H, m), 4.50 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J=16.5 Hz), 6.98 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.19-7.27 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.7 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 중 부틸 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로페네이트 (0.56 g, 1 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (2 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 (0.36 g, 72.0%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 201-202℃.
C28H31N2O5F 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.39; H, 6.36; N, 5.61.
실측치: C, 67.69; H, 6.27; N, 5.49.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.49 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.13 (2H, d, J=3.0 Hz), 5.74 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.21-7.34 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=16.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.2 Hz).
(4) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 (0.20 g, 0.4 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.15 g, 0.8 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.12 g, 0.8mmol) 의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (0.13 g, 65.0%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 161-163℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.24 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.96 (1H, bs), 5.75 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J=15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.26-7.30 (2H, m), 7.40-7.56 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (0.10 g, 0.2 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액에 용해시키고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 (E)-3-[3-(아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염 (0.08 g, 88.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 255-258℃.
C23H25N3O2ClF 0.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.30; H, 6.02; N, 9.48.
실측치: C, 61.90; H, 6.38; N, 9.31.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.86 (2H, d, J=4.0 Hz), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.57 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.00 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.18 (1H, bs), 7.32-7.51 (5H, m), 7.67 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.61 (3H, bs).
실시예 181
2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염
(1) 톨루엔 (50 ㎖) - 메탄올 (10 ㎖) - 물 (10 ㎖) 중 메틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (9.24 g, 18 mmol), 4-메틸페닐붕산 (2.94 g, 21.6 mmol) 및 탄산나트륨 (2.86 g, 27 mmol) 의 혼합물을 30 분 동안 아르곤 대기 하 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.04 g, 1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 시간 동안 아르곤 대기 하 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (6.91 g, 84.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 142.5-143℃.
C29H29NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 76.46; H, 6.42; N, 3.07.
실측치: C, 76.35; H, 6.40; N, 2.86.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-2.20 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.93 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.97 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.11-7.37 (10H, m), 8.42 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 메탄올 (50 ㎖) 중 메틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (6.83 g, 15 mmol) 의 현탁액에 수산화리튬 1수화물 (1.89 g, 45 mmol) 의 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 24 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 6-벤질옥시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (5.78 g, 87.3%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 153-154℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.85 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.03-2.21 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.86 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.13 (1H, bs), 4.96 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.13-7.36 (9H, m), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 6-벤질옥시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (5.74 g, 13 mmol) 의 혼합 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.4 ㎖, 15.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 수득한 용액을 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖) 중 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.72 g, 45.5 mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 적하하였다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 6-벤질옥시-3-히드록시메틸-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.41 g, 79.5%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 74-76℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.16-2.26 (1H, m), 2.41 (1H, bs), 2.47 (3H, s), 4.17 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.43 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.39(1H, d, J=2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.23-7.34 (7H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 톨루엔 (50 ㎖) 중 6-벤질옥시-3-히드록시메틸-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.28 g, 10 mmol) 의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1.5 ㎖, 20 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 6-벤질옥시-3-클로로메틸-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.26 g, 95.5%) 을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.14-2.30 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.15 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.39 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.09-7.35 (10H, m), 8.40 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 6-벤질옥시-3-클로로메틸-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.24 g, 9.5 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (2.65 g, 14.3 mmol) 의 용액을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[[6-벤질옥시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (5.07 g, 96.0%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 158-159℃.
C36H32N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 77.68; H, 5.79; N, 5.03.
실측치: C, 77.89; H, 5.91; N, 4.96.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 4.01 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.78 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.12-7.19 (4H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 7.66-7.76 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) 에탄올 (50 ㎖) 중 2-[[6-벤질옥시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (5.01 g, 9 mmol) 의 현탁액에 히드라진 1수화물 (1.3 ㎖, 27 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (3.1 ㎖, 13.5 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다.수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 tert-부틸 [6-벤질옥시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (4.48 g, 94.5%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 164-164.5℃.
C33H38N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.26; H, 7.27; N, 5.32.
실측치: C, 75.17; H, 7.39; N, 5.17.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.03 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.48 (1H, bs), 4.92 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.05-7.11 (3H, m), 7.22-7.35 (7H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) 에탄올 (20 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [6-벤질옥시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (4.21 g, 8 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (2.0 g) 의 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 수소 대기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [6-히드록시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (3.28 g, 94.0%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 233-234℃.
C26H32N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.53; H, 7.39; N, 6.42.
실측치: C, 71.35; H, 7.35; N, 6.22.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.41 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 2.41 (3H, s), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.46 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, bs), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) N,N-디메틸아세트아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [6-히드록시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.44 g, 1 mmol), 2-요오도아세트아미드 (0.37 g, 2 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.30 ㎖, 2 mmol) 의 용액을 12 시간 동안 80℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.18 g, 36.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 239-239.5℃.
C28H35N3O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.13; H, 7.15; N, 8.51.
실측치: C, 67.77; H, 7.09; N, 8.21.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.29 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.05 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.33 (2H, s), 4.48 (1H, bs), 5.69 (1H, bs), 6.34 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.52 (1H, bs), 7.04 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 7.10 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.42 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9) tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.15 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액에 용해시키고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 침전된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염 (0.11 g, 91.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 278-280℃.
C23H28N3O30.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.93; H, 6.66; N, 9.57.
실측치: C, 62.97; H, 6.53; N, 9.28.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 2.43(3H, s), 3.86 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.36 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.35 (1H, bs), 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.57 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.48 (3H, s).
실시예 182
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [6-히드록시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (실시예 181 (7)) (2.18 g, 5 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (0.30 g, 8.3 mmol) (오일 중 60%) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 0℃ 에서 교반하였다. 수득한 혼합물에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (2.68 g, 8.3 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.85 g, 100%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.27 (1H,m), 2.47 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.45 (1H, t, J=2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.13-7.40 (3H, m), 8.54 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) - 메탄올 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.84 g, 5 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.14 g, 0.25 mmol), 트리에틸아민 (0.77 ㎖, 5.5 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (56 mg, 0.25 mmol) 의 혼합물을, 1 시간 동안 5 대기압에서, 일산화탄소 대기하에 100℃ 에서 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (2.11 g, 88.3%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 193-194.5℃.
C28H34N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.27; H, 7.16; N, 5.85.
실측치: C, 69.97; H, 7.22; N, 5.71.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.17-2.32 (1H,m), 2.47 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.54 (1H, bs), 7.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) - 메탄올 (10 ㎖) 중 메틸 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.91 g, 4 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (8 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 테트라히드로푸란 - 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (1.67 g, 90.3%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 230-231℃.
C27H32N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03.
실측치: C, 69.45; H, 7.09; N, 5.67.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.07-2.25 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.4 Hz), 5.75 (1H, bs), 7.21 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.79 (1H,d, J=8.2 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.2 Hz).
(4) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (0.92 g, 2 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.77 g, 4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.61 g, 4 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (0.82 g, 89.1%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 225-226℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.52 (1H, bs), 5.62 (1H, bs), 6.00 (1H, bs), 7.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (0.42 g, 0.9 mmol) 의 용액을 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염 (0.34 g, 94.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 286-288℃.
C22H26N3O3Cl 1.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.55; H, 6.80; N, 9.95.
실측치: C, 62.66; H, 6.93; N, 9.99.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.58 (1H, bs), 7.99 (1H, d, J=1.6, 8.2 Hz), 8.16 (1H, bs), 8.36 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.49 (3H, bs).
실시예 183
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르보니트릴 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 mmol) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (실시예 3 (4)) (0.37 g, 0.8 mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (0.44 g, 2.4mmol) 의 용액을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [6-시아노-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.32 g, 91.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 156-157℃.
C27H31N3O3에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.78; H, 7.01; N, 9.43.
실측치: C, 72.66; H, 7.16; N, 9.46.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.29 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.45 (1H, bs), 7.10 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) tert-부틸 [6-시아노-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.27 g, 0.6 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르보니트릴 염산염 (0.22 g, 95.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 278-279℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.25 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.96 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.65 (3H, bs).
실시예 184
(E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 tert-부틸 [2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (실시예 182 (1)) (1.42 g, 2.5 mmol), 부틸 아크릴레이트 (0.54 ㎖, 3.8 mmol), 탄산수소나트륨 (0.32 g, 3.8 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (83 mg, 0.3 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (67 mg, 0.3 mmol) 의 현탁액을 20 시간 동안 아르곤 대기 하 100℃ 에서 가열하면서 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부틸 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로페네이트 (0.56 g, 40.3%) 를 비결정질로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.35-1.47 (11H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.49 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.22 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.38 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.04 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J=1.0, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) - 메탄올 (10 ㎖) 중 부틸 ((E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로페네이트 (0.50 g, 0.9 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (2 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 (0.38 g, 84.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 171-173℃.
C29H34N2O50.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.35; H, 7.02; N, 5.66.
실측치: C, 70.16; H, 6.94; N, 5.49.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 2.50 (3H, s), 4.05 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.17 (2H, d, J=4.5 Hz), 5.46 (1H, bs), 6.30 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.88 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.34 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J=15.9 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 (0.25 g, 0.5 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.19 g, 1 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.15 g, 1 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (0.21 g, 84.0%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 152-154℃.
C29H35N3O40.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.23; H, 7.31; N, 8.35.
실측치: C, 69.58; H, 7.29; N, 8.01.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.70 (1H, bs), 5.71 (2H, bs), 6.40 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (0.15 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 (E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염 (0.12 g, 92.3%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 264-266℃.
C24H28N3O2Cl 1.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.28; H, 6.85; N, 9.37.
실측치: C, 64.37; H, 6.88; N, 9.08.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-2.16 (1H, m), 3.87(2H, d, J=2.4 Hz), 4.08 (2H, d, J=6.9 Hz), 6.56 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.00 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.18 (1H, bs), 7.25-7.42 (5H, m), 7.67 (1H, bs), 7.77 (1H, dd, J=1.2, 8.7 Hz), 8.34 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (3H, bs).
실시예 185
2-[[3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염
(1) 톨루엔 (50 ㎖) - 메탄올 (10 ㎖) - 물 (10 ㎖) 중 메틸 6-벤질옥시-2-이소부틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (10.27 g, 20 mmol), 4-클로로페닐붕산 (3.75 g, 24 mmol) 및 탄산나트륨 (5.30 g, 50 mmol) 의 혼합 용액을 30 분 동안 아르곤 대기 하 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.15 g, 1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 시간 동안 아르곤 대기 하에서 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (5.21 g, 54.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 165.5-166℃.
C28H26NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.66; H, 5.51; N, 2.94.
실측치: C, 70.89; H, 5.68; N, 2.78.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.03-2.21 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.93 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 7.26-7.44 (7H, m), 8.42 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 1,4-디옥산 (50 ㎖) 중 메틸 6-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸 -1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (5.00 g, 10.5 mmol) 의 현탁액에 수산화리튬 1수화물 (1.32 g, 31.5 mmol) 의 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 24 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 테트라히드로푸란 - n-헥산으로부터 재결정화하여 6-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (4.69 g, 96.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 200-201℃.
C27H24NO4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.20; H, 5.24; N, 3.03.
실측치: C, 70.12; H, 5.28; N, 2.97.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07-2.25 (1H, m), 3.90 (2H, d, J=7.2 Hz), 5.00 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.40 (9H, m), 8.25 (1H, d, J=9.0 Hz).
(3) 6-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (4.62 g, 10 mmol) 및 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (1.0 ㎖, 15.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 수득한 용액을 1,2-디메톡시에탄 (30 ㎖) 중 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.32 g, 35 mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 적하하였다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 6-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.31 g, 96.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 87-88℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.39 (1H, bs), 4.16 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.41 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.92 (2H, s), 6.29 (1H,d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.21-7.38 (7H, m), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz).
(4) 톨루엔 (50 ㎖) 중 6-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (4.25 g, 9.5 mmol) 의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1.4 ㎖, 19 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 6-벤질옥시-3-클로로메틸-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.98 g, 89.8%) 을 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.13-2.30 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.34 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06-7.38 (8H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.41 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 중 6-벤질옥시-3-클로로메틸-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 (3.96 g, 8.5 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (2.37 g, 12.8 mmol) 의 용액을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[[6-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(4.72 g, 96.3%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 182-183℃.
C35H29N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.85; H, 5.07; N, 4.85.
실측치: C, 72.95; H, 5.19; N, 4.70.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.09-2.31 (1H, m), 4.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.74 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.19-7.41 (9H, m), 7.66-7.79 (4H, m), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(6) 에탄올 (50 ㎖) 중 2-[[6-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소 -1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (4.61 g, 8 mmol) 의 현탁액에 히드라진 1수화물 (1.2 ㎖, 24 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.8 ㎖, 12 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 tert-부틸 [6-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (4.16 g, 95.2%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 186-187℃.
C32H35N2O4Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.25; H, 6.45; N, 5.12.
실측치: C, 70.17; H, 6.43; N, 5.00.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.15 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.46 (1H, bs), 4.95 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.07-7.16 (3H, m), 7.22-7.37 (5H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) tert-부틸 [6-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.54 g, 1 mmol) 를 브롬화수소의 48% 수용액 (20 ㎖) 에 현탁시키고, 수득한 혼합물을 3 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.28 ㎖, 1 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [4-(4-클로로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.32 g, 71.1%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 220-221℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.13 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1H, bs), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz).
(8) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [4-(4-클로로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.45 g, 1 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (48 mg, 1.2 mmol) (오일 중 60%) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 0℃ 에서 교반하였다. 수득한 혼합물에 2-요오도아세트아미드 (0.22 g, 1.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 0℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.27 g, 52.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 241-242℃.
C27H32N3O5Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.09; H, 6.27; N, 8.17.
실측치: C, 63.07; H, 6.32; N, 8.22.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.28 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.17 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.35 (2H, s), 4.56 (1H, bs), 5.79 (1H, bs), 6.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.50 (1H, bs), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.17-7.24 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.41 (1H, d, J=9.0 Hz).
(9) tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.20 g, 0.4 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액에 용해시키고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 침전된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 2-[[3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시]아세트아미드 염산염 (0.16 g, 88.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 260-262℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.84 (2H, bs), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.39 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.21(1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.36 (1H, bs), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, bs), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.51 (3H, s).
실시예 186
3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [6-히드록시-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (실시예 185 (7)) (1.83 g, 4 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (0.24 g, 6 mmol) (오일 중 60%) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 0℃ 에서 교반하였다. 수득한 혼합물에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (2.14 g, 6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.36 g, 100%) 를 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.04-2.26 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.21 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.50 (1H, bs), 6.81 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.17-7.26 (2H, m), 7.50-7.57 (3H, m), 8.54 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) - 메탄올 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.35 g, 4 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.11 g, 0.2 mmol), 트리에틸아민 (0.6 ㎖, 4.4 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (45 mg, 0.2 mmol) 의 혼합 용액을 2 시간 동안 5 대기압에서 일산화탄소 대기 하에, 100℃ 에서 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 추출물을 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸 -1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.71 g, 85.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 205-207℃.
C27H31N2O5Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.99; H, 6.26; N, 5.61.
실측치: C, 64.91; H, 6.44; N, 5.34.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.30 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.55 (1H, bs), 7.19-7.25 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.5 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) - 메탄올 (10 ㎖) 중 메틸 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.50 g, 3 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (6 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 테트라히드로푸란 - 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (1.41 g, 97.2%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 226-227℃.
C26H29N2O5Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.39; H, 6.03; N, 5.78.
실측치: C, 64.50; H, 6.36; N, 5.37.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.10-2.26 (1H, m), 4.04 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, s), 5.65 (1H, bs), 7.29 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.0 Hz).
(4) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산(1.21 g, 2.5 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.96 g, 5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.76 g, 5 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (1.02 g, 85.0%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 144-146℃.
C26H30N3O4Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.93; H, 6.29; N, 8.60.
실측치: C, 64.06; H, 6.06; N, 8.53.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 4.06 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.5 Hz), 4.92 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 6.22 (1H, bs), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.4 Hz).
(5) 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (0.48 g, 1 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르복스아미드 염산염 (0.41 g, 97.6%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 260-261℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.17 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.60 (1H, bs), 7.64 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=1.5, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.56 (3H, bs).
실시예 187
3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르보니트릴 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 mmol) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (실시예 186 (4)) (0.48 g, 1 mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (0.55 g, 3 mmol) 의 용액을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [4-(4-클로로페닐)-6-시아노-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.37 g, 80.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 234-235℃.
C26H28N3O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.02; H, 6.06; N, 9.02.
실측치: C, 67.10; H, 6.09; N, 9.07.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.16-2.30 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.44 (1H, bs), 7.16-7.23 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.51-7.58 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.55 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-부틸 [4-(4-클로로페닐)-6-시아노-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.28 g, 0.6 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논-6-카르보니트릴 염산염 (0.23 g, 95.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 280-281℃.
C21H21N3OCl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.69; H, 5.26; N, 10.44.
실측치: C, 62.34; H, 5.31; N, 10.45.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.64-7.68 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
실시예 188
(E)-3-[3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (실시예 186 (1)) (2.06 g, 3.5 mmol), 부틸 아크릴레이트 (0.76 ㎖, 5.3 mmol), 탄산수소나트륨 (0.45 g, 5.3 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.11 g, 0.4 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.09 g, 0.4 mmol) 의 현탁액을 48 시간 동안 아르곤 대기 하에 100℃ 에서 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부틸 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로페네이트 (0.48 g, 23.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 149-150℃.
C32H39N2O5Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.24; H, 6.97; N, 4.90.
실측치: C, 67.22; H, 7.01; N, 4.93.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.00 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.32-1.50 (11H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 2.14-2.30 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.16-4.22 (4H, m), 4.43 (1H, bs), 6.40 (1H, d, J=16.2 Hz), 6.98 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) - 메탄올 (10 ㎖) 중 부틸 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로페네이트 (0.41 g, 0.7 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 (0.34 g, 91.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 147-149℃.
C28H31N2O5Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.24; H, 6.16; N, 5.43.
실측치: C, 65.18; H, 6.15; N, 5.31.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.48 (9H, s), 2.08-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.14 (2H, s), 5.46 (1H, bs), 6.32 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.82 (1H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=7.8 Hz).
(3) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 (0.20 g, 0.4 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.15 g, 0.8 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.12 g, 0.8 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 결정화하여 (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (0.18 g, 90.0%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 152-154℃.
C28H32N3O4Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.36; H, 6.37; N, 8.17.
실측치: C, 65.30; H, 6.27; N, 7.99.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.12-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J=4.6 Hz), 4.95 (1H, bs), 5.72 (1H, bs), 5.85 (1H, bs), 6.37 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.91 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41-7.54 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) (E)-3-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 (0.15 g, 0.3 mmol) 의 용액을 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 (E)-3-[3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜아미드 염산염 (0.12 g, 92.3%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 261-263℃.
C23H25N3O2Cl20.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.07; H, 5.81; N, 9.14.
실측치: C, 59.78; H, 6.14; N, 8.75.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.91-2.21 (1H, m), 3.85(2H, s), 4.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 6.58 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.19 (1H, bs), 7.34-7.47 (3H, m), 7.62-7.67 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.60 (3H, bs).
실시예 189
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염
(1) 톨루엔 (20 ㎖) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (0.44 g, 1 mmol) 의 현탁액에 Lawesson 시약 (0.24 g, 0.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [6-(아미노티오카르보닐)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.18 g, 39.1%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 189-190℃.
C24H35N3O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.44; H, 7.64; N, 9.10.
실측치: C, 62.38; H, 7.51; N, 8.89.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.64 (11H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 3.83 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.96 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.48 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.37 (1H, bs), 7.67 (1H, d,J=8.3 Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.31 (1H, bs).
(2) 에탄올 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [6-(아미노티오카르보닐)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.46 g, 1 mmol), 브로모아세톤 (0.20 g, 1.5 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (0.12 g, 1.5 mmol) 의 현탁액을 가열 하에 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.36 g, 73.5%) 를 비결정질로서 수득하였다.
C27H37N3O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.90; H, 7.46; N, 8.41.
실측치: C, 64.63; H, 7.58; N, 8.26.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56-1.75 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.55 (3H, d, J=0.8 Hz), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.98 (1H, q, J=0.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.22 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.30 g, 0.6 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 침전된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염 (0.27 g, 96.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 201-202℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.12 (3H, m), 2.48 (3H, d, J=0.6 Hz), 3.98-4.02 (4H, m), 4.21 (2H, d, J=5.2 Hz), 7.51 (1H, q, J=0.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.76 (3H, bs).
실시예 190
에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 염산염
(1) tert-부틸 [6-(아미노티오카르보닐)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (실시예 189 (1)) (1.38 g, 3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 현탁시켰다. 수득된 혼합물에 트리에틸아민 (0.84 ㎖,6 mmol) 및 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트 (1.16 g, 4.5 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 [6-(아미노카르보티오일)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (1.52 g, 86.9%) 를 비결정질로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94-1.00 (9H, m), 1.47-1.59 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 3.77 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.98 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.25 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.51-4.53 (4H, m), 5.79 (1H, bs), 7.26-7.41 (4H, m), 7.63-7.66 (3H, m), 7.75 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.86 (1H, bs), 7.93 (1H, s), 8.00 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J=8.1 Hz).
(2) 에탄올 (10 ㎖) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 [6-(아미노카르보티오일)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.29 g, 0.5 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트 (0.19 g, 1 mmol) 의 용액을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 에틸 2-[4-부톡시-3-[[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보니]아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (0.30 g, 90.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 203-203.5℃.
C39H41N3O6S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.90; H, 6.08; N, 6.18.
실측치: C, 68.64; H, 6.10; N, 6.06.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.06-2.24 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.22 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.49 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.23 (1H, bs), 7.29-7.43 (4H, m), 7.59 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.24-8.26 (2H, m), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) - 테트라히드로푸란(25 ㎖) 중 에틸 2-[4-부톡시-3-[[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보니]아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트의 용액 (1.70 g, 2.5 mmol) 에 피롤리딘 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고 디-t-부틸 디카르보네이트(0.89 ㎖, 4 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 2-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (1.21 g, 87.1%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 172-172.5℃.
C29H39N3O6S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53.
실측치: C, 62.50; H, 7.04; N, 7.53.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.62-1.78 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.77 (1H, bs), 8.16 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.25 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) 에틸 2-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (0.17 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 침전된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 염산염 (0.13 g, 92.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 224-226℃.
C24H32N304ClS H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.29; H, 6.69; N, 8.21.
실측치: C, 56.00; H, 6.43; N, 7.99.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.83-2.16 (3H, m), 3.98-4.06 (4H, m), 4.22 (2H, d, J=4.6 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.2 Hz), 8.20 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.66 (3H, bs), 8.73 (1H, s).
실시예 191
2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) - 에탄올 (5 ㎖) 중 에틸 2-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (1.12 g, 2 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (4 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 2-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.97 g, 92.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 195-196℃.
C27H35N3O6S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.23; H, 6.66; N, 7.93.
실측치: C, 61.10; H, 6.71; N, 7.65.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.48 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 3.93 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.92 (1H, bs), 8.11 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.36 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 2-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.16 g, 0.3 mmol) 을 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산 염산염 (0.13 g, 92.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 244-246℃.
C22H28N3O4ClS 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.63; H, 6.15; N, 8.85.
실측치: C, 55.45; H, 6.49; N, 8.51.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.21 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.63 (3H, bs), 8.66 (1H, s).
실시예 192
2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 2-[4-부톡시-3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.79 g, 1.5 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.58 g, 3 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.46 g, 3 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 tert-부틸 [6-[4-(아미노카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.74 g, 93.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 195-196℃.
C27H36N4O4S 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.31; H, 6.94; N, 10.42.
실측치: C, 60.62; H, 7.08; N, 10.19.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.57-1.98 (4H, m), 2.11-2.28 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.91 (1H, bs), 5.89 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 8.04-8.09 (1H, m), 8.24-8.25 (1H, m), 8.46-8.51 (2H, m).
(2) tert-부틸 [6-[4-(아미노카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.32 g, 0.6 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 염산염 (0.26 g, 92.6%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 274-276℃.
C22H29N4O3ClS 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.74; H, 6.38; N, 11.82.
실측치: C, 56.13; H, 6.33; N, 11.86.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.75 (2H, m), 1.84-2.18 (3H, m), 3.99-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, d, J=4.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.30 (1H, dd, J=1.6, 9.2 Hz), 8.41 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.46 (1H, s), 8.71 (3H, bs).
실시예 193
2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 mmol) 중 tert-부틸 [6-[4-(아미노카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.32 g, 0.6 mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (0.33 g, 1.8 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 [4-부톡시-6-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.28 g, 93.3%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 160-161℃.
C27H34N4O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.51; H, 6.71; N, 10.97.
실측치: C, 63.47; H, 6.69; N, 10.99.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.48 (9H, s), 1.60-1.72 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.86 (1H, bs), 8.01 (1H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) tert-부틸 [4-부톡시-6-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.20 g, 0.4 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 염산염 (0.17 g, 94.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 167-169℃.
C22H27N4O2ClS H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.82; H, 6.29; N, 12.05.
실측치: C, 56.92; H, 6.29; N, 11.95.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.18 (3H, m), 3.98-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.20 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.70 (3H, bs), 9.06 (1H, s).
실시예 194
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
(1) 톨루엔 (50 ㎖) 중 3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-4-페닐 -1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 (4.05 g, 9 mmol) 의 현탁액에 Lawesson 시약 (2.19 g, 5.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 [6-(아미노티오카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (3.64 g, 86.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 228-229℃.
C26H31N3O3S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.07; H, 6.71; N, 9.02.
실측치: C, 66.88; H, 6.66; N, 8.85.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.12-2.29 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=6.9 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.79 (1H, bs), 7.23-7.27 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.37 (1H, bs), 7.46-7.56 (3H, m), 7.74 (1H, bs), 7.76 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-부틸 [6-(아미노티오카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (3.26 g, 7 mmol) 를 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 현탁시켰다. 수득된 혼합물에 트리에틸아민 (2.0 ㎖, 14 mmol) 및 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (2.72 g, 10.5 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 가열하면서 0℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 [6-(아미노카르보티오일)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (3.21 g, 78.1%) 를 비결정질로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.07-2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.25 (2H, d, J=2.6 Hz), 4.41 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.35 (1H, bs), 7.21-7.60 (13H, m), 7.72-7.76 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 에탄올 (10 ㎖) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 [6-(아미노카르보티오일)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.47 g, 0.8 mmol) 및 브로모아세톤 (0.22 g, 1.6 mmol) 의 현탁액을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 [2-이소부틸-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.41 g, 82.0%) 를 비결정질로서 수득하였다.
C39H35N3O3S 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.32; H, 5.68; N, 6.67.
실측치: C, 74.36; H, 5.44; N, 6.62.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 2.44 (3H, d, J=0.8 Hz), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.27 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.44 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 6.86 (1H, q, J=0.8 Hz),7.26-7.44 (7H, m), 7.52-7.57 (5H, m), 7.75 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.4 Hz).
(4) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 [2-이소부틸-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.38 g, 0.6 mmol) 의 용액에 피롤리딘 (0.5 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.13 g, 54.2%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 162-163℃.
C24H24N3OS 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.64; H, 6.30; N, 10.30.
실측치: C, 70.96; H, 6.38; N, 10.16.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.35 (2H, bs), 2.13-2.35 (1H, m), 2.45 (3H, d, J=1.2 Hz), 3.69 (2H, s), 4.23 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.85 (1H, q, J=1.2 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
실시예 195
에틸 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 염산염
(1) 에탄올 (20 ㎖) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 [6-(아미노카르보티오일)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (실시예 194 (2)) (2.35 g, 4 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트 (1.56 g, 8 mmol) 의 용액을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 2-[3-[[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보니]아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (1.92 g, 70.3%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 151-152℃.
C41H37N3O5S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.01; H, 5.45; N, 6.14.
실측치: C, 71.79; H, 5.59; N, 6.02.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.19 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.28 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.38-4.45 (4H, m), 4.86 (1H, bs), 7.28-7.45 (7H, m), 7.75 (2H, d, J=7.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 에틸 2-[3-[[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보니]아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (1.84 g, 2.7 mmol) 의 용액에 피롤리딘 (1 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.9 ㎖, 4 mmol) 를 거기에 첨가시켰다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 2-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (1.41 g, 93.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 170.5-171℃.
C29H39N3O6S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.45; H, 7.05; N, 7.53.
실측치: C, 62.50; H, 7.04; N, 7.53.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.11-2.38 (1H, m), 4.19 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz),4.42(2H, q, J=7.0 Hz), 4.60 (1H, bs), 7.28-7.33 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 8.11 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 에틸 2-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (0.17 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 침전된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 에틸 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 염산염 (0.13 g, 92.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 265-267℃.
C26H28N3O3ClS 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.59; H, 5.76; N, 8.29.
실측치: C, 61.75; H, 5.77; N, 8.40.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.91 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.46-7.50 (3H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.59 (1H, s), 8.40 (3H, bs).
실시예 196
2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) - 에탄올 (10 ㎖) 중 에틸 2-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (1.12 g, 2 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 (4 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 2-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (1.02 g, 96.2%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 213-214℃.
C29H31N3O5S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.27; H, 5.86; N, 7.87.
실측치: C, 65.01; H, 5.65; N, 7.65.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 2.18-2.34 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.88 (1H, bs), 6.40 (1H, bs), 7.33-7.41 (3H, m), 7.47-7.58 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.21(1H, s), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 2-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.16 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산 염산염 (0.13 g, 92.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 281-283℃.
C24H24N3O3ClS H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.07; H, 5.37; N, 8.61.
실측치: C, 59.32; H, 5.42; N, 8.57.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.21 (1H, m), 3.90 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.56-7.64 (3H, m), 8.41 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.53 (1H, s), 8.57 (3H, bs).
실시예 197
2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 2-[3-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.80 g, 1.5 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.58 g, 3 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.46 g, 3 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 tert-부틸 [6-[4-(아미노카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.75 g, 93.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 248-249℃.
C29H32N4O4S 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.84; H, 6.10; N, 10.43.
실측치: C, 64.98; H, 6.21; N, 10.23.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.34 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.65 (1H, bs), 5.84 (1H, bs), 7.29-7.34 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.51-7.61 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-부틸 [6-[4-(아미노카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.32 g, 0.6 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 염산염 (0.27 g, 96.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 235-237℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.05-2.21 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.60-7.66 (3H, m), 7.70 (1H, bs), 7.79 (1H, bs), 8.28 (1H, d, J=1.6, 8.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.58 (3H, bs).
실시예 198
2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 mmol) 중 tert-부틸 [6-[4-(아미노카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.32 g, 0.6 mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (0.33 g, 1.8 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 [6-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.28 g, 90.3%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 209-211℃.
C29H30N4O33S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.68; H, 5.88; N, 10.89.
실측치: C, 67.72; H, 5.92; N, 10.62.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.38 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.24 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.58 (1H, bs), 7.28-7.32 (2H, m), 7.49 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.52-7.63 (3H, m), 7.95 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-부틸 [6-(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.21 g, 0.4 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 염산염 (0.17 g, 94.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 274-276℃.
C24H23N4OClS 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.67; H, 5.26; N, 12.18.
실측치: C, 62.57; H, 5.06; N, 12.08.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.21 (1H, m), 3.89 (2H, m), 4.11 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.61-7.64 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.62 (3H, bs), 8.95 (1H, s).
실시예 199
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(1H-피롤-1-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염
(1) 아세트산 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (6-아미노-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.41 g, 1 mmol) 및 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (0.19 ㎖, 1.5 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(1H-피롤-1-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.31 g, 67.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 164-166℃.
C27H37N3O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.35; H, 7.98; N, 8.99.
실측치: C, 69.29; H, 8.28; N, 8.87.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.04-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.80 (1H, bs), 6.41-6.43 (2H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.43-8.48 (1H, m).
(2) tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(1H-피롤-1-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.23 g, 0.5 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 수득된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(1H-피롤-1-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염 (0.19 g, 95.0%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 156-157℃.
C22H30N3O2Cl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.99; H, 7.57; N, 10.18.
실측치: C, 64.23; H, 7.86; N, 10.25.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.81-2.13 (3H, m), 3.96-4.03 (4H, m), 4.19 (2H, bs), 6.39 (2H, t, J=2.2 Hz), 7.55 (2H, t, J=2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.72 (3H, bs).
실시예 200
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(1H-테트라졸-1-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 아세트산 (5 ㎖) 중 tert-부틸 (6-아미노-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.41 g, 1 mmol) 의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트 (0.33 ㎖, 3 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물에 나트륨 아지드 (0.10 g, 1.5 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(1H-테트라졸-1-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.31 g, 66.0%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 199-200℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.03 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.80 (1H, bs), 7.78 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.62 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.15 (1H, s).
(2) tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(1H-테트라졸-1-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.24 g, 0.5 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 수득된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(1H-테트라졸-1-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.19 g, 95.0%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 177-179℃.
C19H27N6O2Cl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.87; H, 6.79; N, 20.21.
실측치: C, 55.08; H, 7.19; N, 20.00.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.67 (2H, m), 1.82-2.10 (3H, m), 3.98-4.04 (4H, m), 4.23 (2H, bs), 8.17 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.73(3H, bs), 10.38 (1H, s).
실시예 201
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 메탄올 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (6-아미노-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.41 g, 1 mmol) 의 용액에 N'-(2,2-디클로로에틸리덴)-4-메틸벤젠술포노히드라지드 (0.28 g, 1 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 및 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.21 g, 45.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 190-191℃.
C25H35N5O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.97; H, 7.51; N, 14.91.
실측치: C, 64.95; H, 7.69; N, 14.63.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.54-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.04-2.24 (1H, m), 3.92 (2H,t, J=6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.81 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.91 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.13 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.56 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.14 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (81 mg, 62.3%) 을 비결정질로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.68 (2H, m), 1.82-2.12 (3H, m), 3.89-4.03 (4H, m), 4.22 (2H, d, J=4.4 Hz), 8.09 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.18 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.75 (3H, bs), 9.11 (1H, d, J=1.3 Hz).
실시예 202
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에탄올 (20 ㎖) 중 tert-부틸 (4-부톡시-6-시아노-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.85 g, 2 mmol), 탄산나트륨 (0.85 g, 8 mmol) 및 히드록실아민 염산염 (0.42 g, 6 mmol) 의 용액을 교반하면서12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 [6-[아미노(히드록시이미노)메틸]-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.81 g, 88.0%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 209-210℃.
C24H36N4O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.59; H, 7.88; N, 12.16.
실측치: C, 62.49; H, 7.93; N, 11.98.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.66 (11H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 3.68-3.84 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.51 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.02 (2H, s), 5.16 (1H, bs), 5.37 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.3 Hz).
(2) 에틸 아세테이트 (10 ㎖) - 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [6-[아미노(히드록시이미노)메틸]-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.78 g, 1.7 mmol) 의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.83 g, 5.1 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.54 g, 65.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 223-224℃.
C25H34N4O60.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.15; H, 7.08; N, 11.41.
실측치: C, 61.00; H, 7.11; N, 11.13.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.43-1.61 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 3.86-3.92 (4H, m), 4.39 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.36 (1H, bs), 7.94 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.44 g, 0.9 mmol) 를 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 수득된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.36 g, 94.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 256-258℃.
C20H27N4O4Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.20; H, 6.49; N, 13.11.
실측치: C, 56.23; H, 6.65; N, 12.98.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.83-2.16 (3H, m), 3.95-4.02 (4H, m), 4.21 (2H, s), 8.03 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.68 (3H, bs).
실시예 203
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [6-[아미노(히드록시이미노)메틸]-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.46 g, 1 mmol), 아세트산 무수물 (0.14 ㎖, 1.5 mmol) 및 촉매량의 아세트산의 용액을 가열 하에 10 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.22 g, 45.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 151.5-152℃.
C26H36N4O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.44; H, 7.49; N, 11.56.
실측치: C, 64.12; H, 7.74; N, 11.54.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.56-1.68 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 8.15 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 8.42 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J=8.7 Hz).
(2) tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.15 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 수득된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.11 g, 91.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 230-232℃.
C21H29N4O3Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.29; H, 6.99; N, 13.17.
실측치: C, 59.50; H, 7.02; N, 12.95.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.67 (2H, m), 1.70-1.99 (2H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.95-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.39 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
실시예 204
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 톨루엔 (20 ㎖) 중 tert-부틸 (4-부톡시-6-시아노-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.85 g, 2 mmol), 트리에틸아민 염산염 (0.34 g, 2.5 mmol) 및 나트륨 아지드 (0.16 g, 2.5 mmol) 의 용액을 90℃ 에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(1H-테트라졸-5-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.50 g, 53.2%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 152-153℃.
C24H34N6O40.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.68; H, 7.32; N, 17.69.
실측치: C, 60.98; H, 7.20; N, 17.29.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95-1.02 (9H, m), 1.48-1.61 (11H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.14-2.27 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.79 (1H, bs), 5.39 (1H, bs), 8.12 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.46 (1H, d, J=1.5 Hz).
(2) tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(1H-테트라졸-5-일)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.47 g, 1 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응을 감압하여 농축시키고 수득된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(1H-테트라졸-5-일)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.38 g, 92.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 252-254℃.
C19H27N6O2Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.47; H, 6.74; N, 20.43.
실측치: C, 55.63; H, 6.67; N, 20.21.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.69 (2H, m), 1.85-2.10 (3H, m), 3.98-4.02 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.30(1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
실시예 205
2-(아미노메틸)-4-이소부틸-5-페닐[1,7]나프티리딘-8(7H)-온 2염산염
(1) 톨루엔 (20 ㎖) 중 3-벤조일피리딘-2-카르복실산 (2.27 g, 10 mmol) 의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.88 ㎖, 12 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 수득된 용액을 N,N-디메틸아세트아미드 (20 ㎖) 중 (이소부틸아미노)아세토니트릴 (1.68 g, 15 mmol) 에 적하시키고 혼합물을 70℃ 에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 및 아세토니트릴 (30 ㎖) 중 아세트산 무수물 (1.1 ㎖, 12 mmol) 의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (6.0 ㎖, 40 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하였다. 수득된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 7-이소부틸-8-옥소-5-페닐-7,8-디히드로[1,7]나프티리딘-6-카르보니트릴 (2.65 g, 87.5%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 221-222℃.
C19H17N3O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.23; H, 5.65; N, 13.85.
실측치: C, 75.20; H, 5.72; N, 13.85.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.06 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.30-2.51 (1H, m), 4.24 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.52-7.61 (4H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.8, 8.3 Hz), 9.01 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 7-이소부틸-8-옥소-5-페닐-7,8-디히드로[1,7]나프티리딘-6-카르보니트릴 (2.43 g, 8 mmol), 라니-코발트 (2.4 ㎖) 및 25% 수성 암모니아 (3.2 ㎖) 의 현탁액을 수소 대기 하에 5 대기압 및 60℃ 에서 3 시간 동안 교반시켰다. 라니-코발트를 여과제거시키고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고 수득된 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.3 ㎖, 10 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 (7-이소부틸-8-옥소-5-페닐-7,8-디히드로[1,7]나프티리딘-6-일)메틸카르바메이트 (0.21 g, 6.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 176-177℃.
C24H29N3O3에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.74; H, 7.17; N, 10.31.
실측치: C, 70.59; H, 7.18; N, 10.26.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.23-2.32 (1H, m), 4.14 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.93 (1H, bs), 7.26-7.33 (4H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 8.76-8.77 (1H, m).
(3) tert-부틸 (7-이소부틸-8-옥소-5-페닐-7,8-디히드로[1,7]나프티리딘-6-일)메틸카르바메이트 (0.16 g, 0.4 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 수득된 결정을 메탄올 - 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 2-(아미노메틸)-4-이소부틸-5-페닐[1,7]나프티리딘-8(7H)-온 2염산염 (0.12 g, 80.0%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 293℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-2.19 (1H, m), 3.91 (2H, d, J=3.9 Hz), 4.14 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.41-7.44 (3H, m), 7.50-7.62 (3H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 8.79 (3H, bs), 8.88-8.90 (1H, m).
실시예 206
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (6-시아노-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.86 g, 2.0 mmol), 히드록실아민 염산염 (0.21 g, 3.0 mmol) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합물에 칼륨 t-부톡시드 (0.34 g, 3.0 mmol) 를 실온에서 첨가하고 혼합물을 75 - 80℃ 에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖) 에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출시켰다. 유기층을 포화 염수 (20 ㎖) 로 세척하고 무수 황산마그네슘 (6 g) 으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 - 에틸 아세테이트=1:1 (v/v)) 로 정제시켜 tert-부틸 {6-[아미노(히드록시이미노)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일}메틸카르바메이트 (0.57 g, 62%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.05-2.20 (1H, m), 3.85-4.00 (4H, s), 5.84 (2H, bs), 7.29 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.31 (1H, br), 7.35-7.55 (5H, m), 7.55 (1H, dd, J= 1.8, 8.4 Hz), 9.83 (1H, s).
(2) tert-부틸 {6-[아미노(히드록시이미노)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일}메틸카르바메이트 (0.25 g, 0.54 mmol) 를 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 에 용해시키고 N,N'-카르보닐디이미다졸 (0.26 g, 1.6 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 가열 하에 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 0.1 M 시트르산 수용액 (25 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 를 첨가하였다.유기층을 0.1 M 시트르산 수용액 (25 ㎖), 및 이어서 포화 염수 (25 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 (12 g) 으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 - 에틸 아세테이트 = 2:1 (v/v) 로부터 재결정화시켜 tert-부틸 [2-이소부틸-1-옥소-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.24 g, 93%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.10 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.64 (1H, br), 7.25-7.35 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-부틸 [2-이소부틸-1-옥소-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.18 g, 0.37 mmol) 를 에탄올 (4 ㎖) 에 용해시키고 에틸 아세테이트 중 4 N 염화수소 용액 (4 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르 (2 ㎖) 로 세척하고 에틸 아세테이트 - 에탄올 (20:1) 로부터 재결정화시켜 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.12 g, 80%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
C22H22N4O3HCl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.62; H, 5.55; N, 12.85.
실측치: C, 61.01; H, 5.49; N, 12.21.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.25 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 7.96 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.46 (3H, br), 8.50 (1H, d, J=8.4 Hz).
융점: 253℃ (분해)
실시예 207
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아졸-3-일)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 {6-[아미노(히드록시이미노)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일}메틸카르바메이트 (0.50 g, 1.1 mmol), 아세트산 (5 ㎖) 및 아세트산 무수물 (0.12 ㎖, 1.3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 10% 팔라듐-활성탄 (0.05 g) 을 질소 대기 하에 첨가하고 혼합물을 실온 및 1 대기압에서 수소 대기 하에 12 시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질을 여과제거시키고 용매를 증발시켰다. 디이소프로필 에테르 (2 ㎖) 를 잔류물에 첨가하여 tert-부틸 {6-[아미노(이미노)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일}메틸카르바메이트 디아세테이트 (0.92 g, 85%) 를 갈색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.80 (6H, s), 2.05-2.25 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 7.23 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.59 (2H, br).
(2) 클로로카르보닐술페닐 클로라이드 (0.04 ㎖, 0.45 mmol) 를 tert-부틸 {6-[아미노(이미노)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일}메틸카르바메이트 디아세테이트 (0.25 g, 0.43 mmol), 탄산나트륨 (0.40 g, 3.8 mmol), 물 (5 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 의 혼합물에 빙냉 하에 격렬히 교반시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고 1 시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (30 ㎖) 에 첨가시키고 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 로 2 회 추출시켰다. 유기층을 조합시키고 1 N 염산 (10 ㎖) 및 이어서 포화 염수 (10 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘 (12 g) 으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산-에틸 아세테이트=1:1 (v/v)) 로 정제시켜 tert-부틸 [2-이소부틸-1-옥소-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.084 g, 39%) 를 황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.03 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.73 (1H, br), 7.25-7.35(3H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.53 (1H, d, J=8.4 Hz), 11.44 (1H, bs).
(3) tert-부틸 [2-이소부틸-1-옥소-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.050 g, 0.10 mmol) 를 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 에 용해시키고 에틸 아세테이트 중 4 N 염화수소 용액 (2 ㎖) 을 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 디이소프로필 에테르 - 에틸 아세테이트 (2:1) 를 잔류물에 첨가시켜 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.041 g, 94%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
C22H22N4O2S HCl 0.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.89; H, 5.41; N, 12.27.
실측치: C, 57.95; H, 5.41; N, 11.58.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.09 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.32 (1H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.50 (3H, bs).
융점: 232-237℃
실시예 208
6-브로모-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르보니트릴
2-벤조일-4-브로모벤조산 (5.0 g), 톨루엔 (65 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (0.1 ㎖) 의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (1.42 ㎖) 를 질소 대기 하에 적하시키고, 혼합물을 50℃ 에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 톨루엔 (10 ㎖) 을 잔류물에 첨가시켰다. 혼합물을 약 90℃ 로 가열시켰다. 디이소프로필에틸아민 (4.21 ㎖) 을 수득된 용액에 첨가하고 혼합물을 약 5 분 동안 교반시켰다. 이소부틸아미노아세토니트릴 (2.75 g) 을 첨가하고 혼합물을 동일한 온도 근처에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃ 로 냉각시키고 1 N 염산 (50 ㎖) 을 첨가하고 교반시켰다. 유기층을 분리시키고 10% 염수 (50 ㎖) 로 세척시켰다. 용매를 증발시켜 2-벤조일-4-브로모-(N-시아노메틸)-N-(이소부틸)벤즈아미드를 수득하였다. 아세토니트릴 (15 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 을 잔류물에 첨가하고, 아세트산 무수물 (1.85 ㎖) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (4.90 ㎖) 을 반응 혼합물에 40℃ 미만에서 연속으로 적하시켰다. 반응 혼합물을 50℃ 로 가열시키고 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 약 25℃ 로 냉각시키고 물 (12.5 ㎖) 을 적하시켰다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 70% 에탄올로 세척시켜 표제 화합물 (5.31 g, 수율 85%) 을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:1.04(6H, d, J=6.7Hz), 2.30-2.39(1H, m), 4.15(2H, d, J=7.5Hz), 7.39-7.44(3H, m), 7.55-7.60(3H, m), 7.76(1H, dd,J=1.9Hz, 8.6Hz), 8.39(1H, d, J=8.6Hz)
실시예 209
3-(아미노메틸)-6-브로모-2-이소부틸-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온
6-브로모-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-카르보니트릴 (16.0 g), 스폰지 코발트 (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. 제조; 상표명: ODHT-60) (4 ㎖), 25% 수산화암모늄 (2 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (80 ㎖) 의 혼합물을 60℃ 및 1 MPa 수소 압력에서 4 시간 동안 교반시키고 촉매를 여과제거시켰다. 용매를 증발시키고 아세토니트릴 (48 ㎖) 을 잔류물에 첨가시켰다. 혼합물을 약 70℃ 로 가열시켰다. 수득된 용액을 25℃ 로 냉각시켜 결정을 수득하고, 물 (80 ㎖) 을 적하시켰다. 수득된 혼합물을 약 5℃ 로 냉각시키고 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 표제 화합물 (14.8 g, 수율 91.4%) 을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00(6H, d, J=6.7Hz), 1.10(2H, br), 2.25(1H, m), 3.65(2H, s), 4.20(2H, d J=7.4Hz), 7.07(1H, d, J=1.9Hz), 7.08-7.28(2H, m), 7.45-7.54(4H, m), 8.32(1H, d, J=8.6Hz)
실시예 210
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴
3-(아미노메틸)-6-브로모-2-이소부틸-4-페닐이소퀴놀린-1(2H)-온 (15.0 g),아연 시아나이드 (2.74 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.35 g), N-메틸피롤리돈 (75 ㎖) 및 물 (0.75 ㎖) 의 혼합물을 질소 대기 하에 54 - 56℃ 의 내부 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물에 포화 수성 염화암모늄 - 25% 수산화암모늄 - 물 (4:1:4, 37.5 ㎖) 을 30 분에 걸쳐 동일한 온도에서 적하시키고, 혼합물을 1 시간 및 5℃ 미만에서 1 시간 동안 교반시켰다. 수득된 결정을 여과로 수집하고 아세토니트릴 (105 ㎖) 에 현탁시켰다. 현탁액을 80℃ 에서 용해시켰다. 수득된 용액에 활성탄 (0.75 g) 을 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반시켰다. 활성탄을 여과제거시키고 아세토니트릴 (15 ㎖) 로 세척시켰다. 여액을 조합시키고 25℃ 로 냉각시켜 결정을 수득하였다. 물 (120 ㎖) 을 적하시키고 수득된 혼합물을 5℃ 로 냉각시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 수득된 결정을 여과로 수집하여 표제 화합물 (9.6 g, 수율 74.5%) 을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.01(6H, d, J=6.8Hz), 1.13(2H, br), 2.22- 2.31(1H, m), 3.69(2H, s), 4.23(2H, d, J=7.5Hz), 5.55-5.95(2H, br), 7.24-7.28(3H, m), 7.50-7.56(3H, m), 7.61(1H, dd, J=1.5Hz, 8.3Hz), 8.55(1H, d, J=8.3Hz)
실시예 211
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르복스아미드 1/2 디메틸 술폭시드 용매화물
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴 (20.0 g), 2 N 수산화나트륨 수용액 (6 ㎖), 디메틸 술폭시드 (100 ㎖) 및 물 (40 ㎖) 의 혼합물을 85℃ 의 내부 온도에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 40℃ 로 냉각시키고, 5℃ 이하로 냉각시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 물 (40 ㎖) 로 2 회 세척시켜 표제 화합물 (21.7 g) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.01(6H, d, J=6.7Hz), 2.20-2.32(1H, m), 2.62(6H, s; DMSO), 3.68(2H, s), 4.24(2H, d, J=7.4Hz), 5.55-5.95(2H, br), 7.25-7.30(2H, m), 7.39(1H, d, J=1.6Hz), 7.45-7.55(3H, m), 7.79(1H, dd, J=1.5Hz, 8.3Hz), 8.54(1H, d, J=8.3Hz)
실시예 212
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르복스아미드
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (10 g), 메탄올 (40 ㎖) 및 1 N 염산 (20 ㎖) 의 혼합물을 60℃ 로 가열시켰다. 1 N 염산 (약 7 ㎖) 을 반응 혼합물에 동일한 온도 근처에서 첨가시켜 pH 를 2.0 으로 조정하고, 활성탄 (0.5 g) 을 첨가시켰다. 혼합물을 약 10 분 동안 교반시키고 활성탄을 여과제거시켰다. 수득된 용액을 메탄올 - 물 (2:1) (10 ㎖) 로 세척시키고 다시 교반하면서 약 60℃ 로 가열시켰다. 5% 수산화암모늄을 반응 혼합물에 첨가하면서 동일한 온도로 유지시켜 pH 를 7.3 으로 조정하고, 물 (10 ㎖) 을 적하시켰다. 수득된 혼합물을 25℃ 로 냉각시키고, 빙냉시키고 약 5℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정 (8.48 g) 을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 (85 ㎖) 에 현탁시키고 약 75℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물을 1 시간 동안 냉각시키고, 빙냉시키고 약 5℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 예비 냉각된 에틸 아세테이트 (17 ㎖) 로 세척시켜 표제 화합물 결정으로서 수득하였다 (8.02 g).
분말 X-선 결정 회절 데이타
회절각: 2θ(°)간격: d 값 (Å)
8.96 9.86
13.7 6.46
15.9 5.56
16.6 5.34
22.8 3.89
24.4 3.65
24.7 3.60
25.3 3.52
25.7 3.46
실시예 213
7-(아미노메틸)-6-이소부틸-8-페닐[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소퀴놀린-5(6H)-온
상기 화합물을 실시예 106 과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J =6.6 Hz), 1.32 (2H, br), 2.26 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.19 (2H, d, J=7.6Hz), 6.00 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.23-7.28 (2H, m), 7.40-7.54 (3H, m), 7.83 (1H, s).
실시예 214
에틸 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 염산염
(1) 에탄올 (20 ㎖) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 [6-(아미노카르보티오일)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (1.76 g, 3 mmol) 및 에틸 2-클로로아세테이트 (0.99 g, 6 mmol) 의 용액을 가열 하에 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 2-[3-({[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (1.46 g, 69.9%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 157-158℃.
C42H39N3O5S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.29; H, 5.63; N, 6.02.
실측치: C, 72.12; H, 5.69; N, 5.79.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.12-2.29 (1H, m), 2.69 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.21 (1H, t, J=6.9 Hz), 4.26 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.44 (2H, d, J=6.9 Hz), 5.23 (1H, bs), 7.26-7.45 (7H, m), 7.51-7.60 (5H, m), 7.75 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 에틸 2-[3-({[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (1.40 g, 2 mmol) 의 용액에 피리딘 (1 ㎖) 을 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.69 ㎖, 3 mmol) 를 거기에 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.88 g, 76.5%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 201-202℃.
C30H37N3O5S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.76; H, 6.48; N, 7.30.
실측치: C, 66.85; H, 6.56; N, 7.27.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.18-2.32 (1H, m), 2.71 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (1H, bs), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.51-7.62 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) 에틸 2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.14 g, 0.5 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 침전된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 에틸 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 염산염 (0.11 g, 91.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 286-287℃.
C27H30N3O3ClS 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.78; H, 5.95; N, 8.13.
실측치: C, 62.94; H, 6.35; N, 8.11.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.44-7.52 (3H, m), 7.61-7.65 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.59 (3H, bs).
실시예 215
2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 에탄올 (10 ㎖) 중 에틸 2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.69 g, 1.2 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 용액 (3 ㎖) 을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 결정화시켜 2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (0.61 g, 93.8%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 184-186℃.
C30H33N3O5S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.79; H, 6.07; N, 7.67.
실측치: C, 65.60; H, 6.23; N, 7.46.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.50 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.67 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.17 (2H, s), 5.84 (1H, bs), 7.38-7.44 (2H, m), 7.51-7.71 (5H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (0.17 g, 0.3 mmol) 을 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 염산염 (0.12 g, 92.3%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 239-241℃.
C25H26N3O3ClS H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.82; H, 5.62; N, 8.37.
실측치: C, 59.64; H, 5.46; N, 8.08.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44-7.49 (3H, m), 7.61-7.66(3H, m), 8.12 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.64 (3H, bs).
실시예 216
2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (0.44 g, 0.8 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.31 g, 1.6 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (0.24 g, 1.6 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 tert-부틸 {6-[5-(아미노카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.38 g, 86.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 227-228℃.
C30H34N4O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.91; H, 6.27; N, 10.25.
실측치: C, 65.70; H, 6.19; N, 10.35.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 2.12-2.31 (1H,m), 2.66 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.00 (1H, bs), 5.84 (2H, bs), 7.31-7.37 (3H, m), 7.52-7.61 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-부틸 {6-[5-(아미노카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.14 g, 0.25 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 결정을 메탄올 - 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 염산염 (0.11 g, 91.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 222-224℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.21 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.61-7.78 (5H, m), 8.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.54 (3H, bs).
실시예 217
2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보니트릴 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 mmol) 중 tert-부틸 {6-[5-(아미노카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.16 g, 0.3 mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (0.17 g, 0.9 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 [6-(5-시아노-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.15 g, 93.8%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 209-211℃.
C30H32N4O3S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.16; H, 6.10; N, 10.60.
실측치: C, 68.17; H, 5.99; N, 10.70.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.04 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.36 (1H, m), 2.61 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.63 (1H, bs), 7.27-7.32 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.53-7.60 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-부틸 [6-(5-시아노-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.21 g, 0.4 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보니트릴 염산염 (0.11 g, 91.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 284-285℃.
C25H25N4OClS 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.95; H, 5.47; N, 11.93.
실측치: C, 64.00; H, 5.45; N, 11.73.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-2.21 (1H, m), 2.54 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.11 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
실시예 218
에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 염산염
(1) 에탄올 (20 ㎖) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 [6-(아미노카르보티오일)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (2.33 g, 4 mmol) 및 에틸 2-클로로아세테이트 (1.32 g, 8 mmol) 의 용액을 가열 하에 10 시간 동안 환류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 2-[4-부톡시-3-({[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (1.81 g, 65.3%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 203-204℃.
C40H43N3O6S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.24; H, 6.25; N, 6.06.
실측치: C, 69.08; H, 6.11; N, 5.99.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.58-1.75 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.04-2.23 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.23 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.39 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.29 (1H, bs), 7.28-7.43 (4H, m), 7.60 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.75 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 에틸 2-[4-부톡시-3-({[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (1.73 g,2.5 mmol) 의 용액에 피롤리딘 (2 ㎖) 을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.9 ㎖, 3.8 mmol) 를 거기에 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 에틸 2-(4-부톡시-3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (1.15 g, 80.4%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 145.5-147℃.
C30H41N3O6S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.02; H, 7.23; N, 7.35.
실측치: C, 63.00; H, 7.30; N, 7.28.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.81 (3H, s), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.87 (1H, bs), 8.05 (1H, dd,J=1.8, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz).
(3) 에틸 2-(4-부톡시-3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.17 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 염산염 (0.14 g, 93.3%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 250-254℃.
C25H34N3O4ClS 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.10; H, 6.75; N, 8.27.
실측치: C, 58.90; H, 6.84; N, 8.25.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.57-1.76 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.00-2.18 (1H, m), 2.74 (3H, s), 3.97-4.00 (4H, m), 4.21 (2H, s), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
실시예 219
2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖) 중 에틸 2-(4-부톡시-3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.91 g, 1.6 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 용액 (3 ㎖) 을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 2-(4-부톡시-3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (0.78 g, 89.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 107-109℃.
C28H37N3O6S 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.85; H, 6.93; N, 7.60.
실측치: C, 60.73; H, 6.92; N, 7.41.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.11 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52 (9H, s), 1.60-1.78 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.82 (3H, s), 3.89-3.98 (4H, m), 4.54 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.71 (1H, bs), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.10 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8.3 Hz).
(2) 2-(4-부톡시-3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (0.16 g, 0.3 mmol) 을 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 염산염 (0.13 g, 92.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 275-276℃.
C23H30N3O4ClS 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.01; H, 6.34; N, 8.67.
실측치: C, 57.03; H, 6.28; N, 8.51.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.59-1.72 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 1.99-2.16 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.98-4.06 (4H, m), 4.21 (2H, s), 8.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.31 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.65 (3H, bs).
실시예 220
2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 2-(4-부톡시-3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (0.60 g, 1.1 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.42 g, 2.2 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.33 g, 2.2 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 tert-부틸 {6-[5-(아미노카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.58 g, 96.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 233.5-234℃.
C28H38N4O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.97; H, 7.06; N, 10.32.
실측치: C, 61.95; H, 7.07; N, 10.19.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.55-1.71 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 2.78 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.0 Hz), 5.05 (1H, bs), 5.94 (2H, bs), 7.98 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-부틸 {6-[5-(아미노카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.22 g, 0.4 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 염산염 (0.18 g, 94.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 270-271℃.
C23H31N4O3ClS 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.67; H, 6.52; N, 11.70.
실측치: C, 57.37; H, 6.46; N, 11.62.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.56-1.74 (2H, m), 1.82-2.18 (3H, m), 2.67 (3H, s), 3.97-4.00 (4H, m), 4.21 (2H, s), 7.77 (2H, bs), 8.27 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.39 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.66 (3H, bs).
실시예 221
2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보니트릴 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 mmol) 중 tert-부틸 {6-[5-(아미노카르보닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.33 g, 0.6 mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (0.33 g, 1.8 mmol) 의 용액을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 [4-부톡시-6-(5-시아노-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.25 g, 80.6%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 148.5-149.5℃.
C28H36N4O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.10; H, 6.92; N, 10.68.
실측치: C, 64.04; H, 6.96; N, 10.63.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.75 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.08-2.28 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.80 (1H, bs), 8.02 (1H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) tert-부틸 [4-부톡시-6-(5-시아노-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.21 g, 0.4 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보니트릴 염산염 (0.17 g, 94.4%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 166-168℃.
C23H29N4O2ClS 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.77; H, 6.43; N, 11.92.
실측치: C, 58.58; H, 6.45; N, 11.91.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.55-1.73 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.98-2.16 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.98-4.01 (4H, m), 4.22 (2H, s), 8.17 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
실시예 222
3-(아미노메틸)-6-(4-아미노-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (1.60 g, 3 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (0.78 ㎖, 3.6 mmol) 및 트리에틸아민 (0.50 ㎖, 3.6 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 ㎖) 에 용해시키고 1 시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물에 9-플루오레닐메탄올 (0.88 g, 4.5 mmol) 을 첨가시키고, 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-1,3-티아졸-4-일카르바메이트 (1.12 g, 51.4%) 를 비결정질 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.11-4.22 (3H, m), 4.45 (2H, s), 4.63 (1H, bs), 7.24-7.56 (13H, m), 7.77 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.88 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.97 (1H, bs), 8.47 (1H, d, J=7.8 Hz).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-1,3-티아졸-4-일카르바메이트 (1.09 g, 1.5 mmol) 의 용액에 피롤리딘 (1 ㎖) 을 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 [6-(4-아미노-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.59 g, 78.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 195-196℃.
C28H32N4O3S 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.05; H, 6.43; N, 11.00.
실측치: C, 66.20; H, 6.54; N, 10.96.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.98-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.21 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.58 (1H, bs), 5.95 (1H, s), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.48-7.59 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.47 (1H, d, J=8.2 Hz).
(3) tert-부틸 [6-(4-아미노-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.14 g, 0.5 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 3-(아미노메틸)-6-(4-아미노-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염 (0.13 g, 92.9%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 230℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.99-2.21 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=8.2 Hz), 5.48 (3H, bs), 7.10 (1H, s), 7.16-7.62 (6H, m), 8.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.67 (3H, bs).
실시예 223
N-{2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-일}아세트아미드 염산염
(1) N,N-디메틸아세트아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [6-(4-아미노-1,3-티아졸-2-일)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.20 g, 0.4 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.04 ㎖, 0.6 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 {6-[4-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-2-일]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.18 g, 85.7%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 227-228℃.
C30H34N4O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.91; H, 6.27; N, 10.25.
실측치: C, 65.66; H, 6.44; N, 10.17.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.47 (9H, s), 2.18-2.39 (4H, m), 4.10 (2H, bs), 4.19 (2H, bs), 7.06-7.38 (4H, m), 7.41-7.56 (3H, m), 7.61 (1H, s), 8.13 (1H, bs), 8.69 (1H, bs).
(2) tert-부틸 {6-[4-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-2-일]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.14 g, 0.25 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 N-{2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,3-티아졸-4-일}아세트아미드 염산염 (0.11 g, 91.7%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 242-244℃.
C25H27N4O2ClS 2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 57.85; H, 6.02; N, 10.79.
실측치: C, 57.70; H, 5.69; N, 10.69.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (4H, m), 3.86 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.45-7.48 (3H, m), 7.54-7.66 (4H, m), 8.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.65 (3H, bs), 11.03 (1H, s).
실시예 224
메틸 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}-2-메틸프로파노에이트 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [6-히드록시-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.42 g, 1 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (48 mg, 1.2 mmol) (오일 중 60%) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 메틸 2-브로모이소부티레이트 (0.22 g, 1.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-[(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)옥시]-2-메틸프로파노에이트 (0.31 g, 59.6%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 207-209℃.
C30H38N2O60.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.35; H, 7.36; N, 5.31.
실측치: C, 68.39; H, 7.54; N, 5.31.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (6H, s), 2.11-2.31 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.04 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J=5.4Hz), 4.42 (1H, bs), 6.14 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 메틸 2-[(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)옥시]-2-메틸프로파노에이트 (0.16 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 중 4 N 염화수소의 용액 (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 침전된 결정을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 메틸 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}-2-메틸프로파노에이트 염산염 (0.10 g, 71.4%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 236-237℃.
C25H31N2O4Cl 1.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.36; H, 7.01; N, 5.82.
실측치: C, 62.32; H, 6.73; N, 5.58.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (6H, s), 1.99-2.18 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.05 (2H, d, J=7.0 Hz), 5.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.57 (3H, bs).
실시예 225
2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}-2-메틸프로판산 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 중 메틸 2-[(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)옥시]-2-메틸프로파노에이트 (0.37 g, 0.7 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 용액 (2 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1 N 염산으로 산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 2-[(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)옥시]-2-메틸프로판산 (0.32 g, 91.4%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 219-220℃.
C29H36N2O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.48; H, 7.13; N, 5.51.
실측치: C, 68.48; H, 7.19; N, 5.28.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.59 (6H, s), 2.16-2.32 (1H, m), 4.07 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.58 (1H, bs), 6.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.41-7.56 (3H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 2-[(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)옥시]-2-메틸프로판산 (0.13 g, 0.25 mmol) 을 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}-2-메틸프로판산 염산염 (0.10 g, 90.9%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 256-257℃.
C24H29N2O4Cl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.50; H, 6.66; N, 6.17.
실측치: C, 63.25; H, 6.66; N, 5.86.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (6H, s), 1.99-2.14 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=6.9 Hz), 6.17 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.2, 8.7 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 8.22 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.49 (3H, bs).
실시예 226
2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}-2-메틸프로판아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 2-[(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)옥시]-2-메틸프로판산 (0.20 g, 0.4 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.15 g, 0.8 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.12 g, 0.8 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, tert-부틸 [6-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.19 g, 95.0%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 219-220℃.
C29H37N3O50.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.01; H, 7.38; N, 8.21.
실측치: C, 68.04; H, 7.46; N, 7.97.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.42 (9H, s), 1.46 (6H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.45 (1H, bs), 5.36 (1H, bs), 6.34 (1H, bs), 6.39 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) tert-부틸 [6-(2-아미노-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.15 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}-2-메틸프로판아미드 염산염 (0.12 g, 92.3%) 결정을 수득하였다.
융점 182-184℃.
C24H30N3O3Cl AcOEt 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.21; H, 7.20; N, 7.90.
실측치: C, 63.31; H, 7.47; N, 8.11.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (6H, s), 1.99-2.18 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.27 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.17 (1H, bs), 7.34-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, bs), 7.54-7.61 (3H, m), 8.22 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
실시예 227
6-아세틸-3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 4-부톡시-3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (4.46 g, 10 mmol), N,O-디메틸히드록시아민 염산염 (1.17 g, 12 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (2.30 g, 12 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.84 g, 12 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 ㎖, 12 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, tert-부틸 (4-부톡시-2-이소부틸-6-{[메톡시(메틸)아미노]카르보닐}-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (4.15 g, 84.9%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 142-143℃.
C26H39N3O6에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.78; H, 8.03; N, 8.58.
실측치: C, 63.59; H, 8.10; N, 8.58.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.62 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.74 (1H, bs), 7.74 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (4-부톡시-2-이소부틸-6-{[메톡시(메틸)아미노]카르보닐}-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.49 g, 1 mmol) 의 용액에 1 N 메틸 마그네슘 브로마이드 테트라히드로푸란 용액 (5 ㎖) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (6-아세틸-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.37 g, 84.1%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 161-162℃.
C25H36N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.54; H, 8.16; N, 6.30.
실측치: C, 67.30; H, 8.14; N, 6.21.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.12-2.25 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.78 (1H, bs), 8.01 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz).
(3) tert-부틸 (6-아세틸-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.13 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 침전된 결정을 메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 6-아세틸-3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.10 g, 90.9%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 171.5-173℃.
C20H29N2O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.06; H, 7.67; N, 7.35.
실측치: C, 62.77; H, 7.77; N, 7.26.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.84-2.16 (3H, m), 2.72 (3H, s), 3.92-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 8.12 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.26 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.70 (3H, bs).
하기 실시예 228 내지 252 의 화합물을 실시예 214 (2) 에서와 유사한 방법에 따라 N-Boc 중간체로부터 합성하였다.
실시예 228
(E)-3-[3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 염산염
융점 268-270℃.
C23H24N2O3Cl20.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.53; H, 5.52; N, 6.14.
실측치: C, 60.49; H, 5.75; N, 5.81.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.86(2H, s), 4.07 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.96 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (3H, bs).
실시예 229
메틸 3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 염산염
융점 177-179℃.
C22H24N2O3Cl20.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.07; H, 5.61; N, 6.37.
실측치: C, 60.00; H, 5.89; N, 6.24.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.18 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
실시예 230
3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 염산염
융점 263-265℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.06 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.46 (3H, bs).
실시예 231
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르보티오아미드 염산염
융점 257-259℃.
C21H24N3OClS 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.37; H, 6.13; N, 10.22.
실측치: C, 61.04; H, 5.99; N, 9.85.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.06 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.37-7.43 (3H, m), 7.56-7.59 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (3H, bs), 9.67 (1H, bs), 10.02 (1H, bs).
실시예 232
3-(아미노메틸)-6-(벤질옥시)-4-(4-클로로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
융점 162-164℃.
C27H28N2O3Cl20.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.46; H, 5.89; N, 5.74.
실측치: C, 66.26; H, 5.87; N, 5.49.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-2.13 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=7.0 Hz), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.23-7.59 (8H, m), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
실시예 233
3-(아미노메틸)-4-(4-클로로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
융점 247-249℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.99 (2H, d, J=7.4 Hz), 6.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.42 (3H, bs), 10.30 (1H, s).
실시예 234
(E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 염산염
융점 230-231℃.
C25H27N2O3Cl H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.78; H, 6.57; N, 6.30.
실측치: C, 64.73; H, 6.63; N, 5.86.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-2.18 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.07 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.47 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.49 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.2, 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.50 (3H, bs).
실시예 235
메틸 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 염산염
융점 254-256℃.
C23H27N2O3Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.86; H, 6.61; N, 6.68.
실측치: C, 66.03; H, 6.67; N, 6.50.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.31 (2H, d,J=7.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.57 (3H, bs).
실시예 236
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 염산염
융점 259-261℃.
C22H25N2O3Cl 0.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.76; H, 6.45; N, 6.76.
실측치: C, 63.66; H, 6.49; N, 6.50.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.14 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.09 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.31 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.57 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.53 (3H, bs).
실시예 237
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르보티오아미드 염산염
융점 200-202℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz),1.49-1.67 (2H, m), 1.79-2.08 (3H, m), 3.95-4.01 (4H, m), 4.19 (2H, bs), 7.98 (1H, dd, J=1.5, 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.51 (3H, bs), 9.87 (1H, bs), 10.20 (3H, bs).
실시예 238
3-(아미노메틸)-6-(벤질옥시)-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
융점 244-246℃.
C28H31N2O2Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.63; H, 6.75; N, 6.05.
실측치: C, 72.31; H, 6.84; N, 5.93.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-2.18 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.01 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18-7.38 (10H, m), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.45 (3H, bs).
실시예 239
3-(아미노메틸)-6-히드록시-2-이소부틸-4-(4-메틸페닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
융점 255-256℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 2.42(3H, s), 3.83 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 6.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.4, 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.50 (3H, bs), 10.27 (1H, s).
실시예 240
(E)-3-[3-(아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-2-프로펜산 염산염
융점 255-256℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.50 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.07 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.36-7.48 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.59 (3H, bs).
실시예 241
3-(아미노메틸)-6-(벤질옥시)-4-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
융점 226-227℃.
C27H28N2O2ClF 에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.44; H, 6.04; N, 6.00.
실측치: C, 69.44; H, 5.89; N, 6.12.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.14 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.23-7.44 (10H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.56 (3H, bs).
실시예 242
3-(아미노메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
융점 249-251℃.
C20H22N2O2ClF 1.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.48; H, 6.24; N, 6.94.
실측치: C, 59.21; H, 5.99; N, 6.68.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-2.16 (1H, m), 3.82 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.03 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.98 (1H, bs), 7.01 (1H, d, J=2.2, 8.8 Hz), 7.34-7.48 (4H, m), 8.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.61 (3H, bs).
실시예 243
메틸 3-(아미노메틸)-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 염산염
융점 177-179℃.
C22H24N2O3ClF 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.75; H, 5.89; N, 6.55.
실측치: C, 61.55; H, 6.04; N, 6.34.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.89 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.27-7.47 (3H, m), 7.51 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J=1.3, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.59-8.67 (3H, m).
실시예 244
3-(아미노메틸)-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 염산염
융점 252-254℃.
C21H22N2O3ClF 0.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.29; H, 5.66; N, 6.70.
실측치: C, 60.29; H, 5.97; N, 6.53.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.89 (2H, bs), 4.04-4.17 (2H, m), 7.27-7.52 (4H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.63 (3H, bs).
실시예 245
3-(아미노메틸)-6-(벤질옥시)-4-(3-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
융점 178-180℃.
C27H28N2O2ClF 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.78; H, 6.09; N, 5.94.
실측치: C, 68.57; H, 6.20; N, 5.84.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.11 (1H, m), 3.77-3.90 (2H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.16-7.43 (9H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.60 (3H, bs).
실시예 246
3-(아미노메틸)-4-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
융점 226-227℃.
C20H22N2O2ClF 1.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.48; H, 6.24; N, 6.94.
실측치: C, 59.28; H, 6.09; N, 6.85.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.98-2.12 (1H, m), 3.82 (2H, bs), 3.92-4.14 (2H, m), 6.20 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=2.4, 8.6Hz), 7.20-7.41 (3H, m), 7.56-7.67 (1H, m), 8.16 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.60 (3H, bs).
실시예 247
메틸 {[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}아세테이트 염산염
융점 228-229℃.
C23H27N2O4Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.44; H, 6.37; N, 6.43.
실측치: C, 63.53; H, 6.27; N, 6.30.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.54-7.60 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (3H, bs).
실시예 248
{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}아세트산 염산염
융점 255-257℃.
C22H25N2O4Cl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.04; H, 6.15; N, 6.58.
실측치: C, 62.15; H, 6.28; N, 6.36.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.05 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.61 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.55 (3H, bs).
실시예 249
메틸 3-(아미노메틸)-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 염산염
융점 243-245℃.
C22H24N2O3ClF 1.0H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.23; H, 6.27; N, 6.70.
실측치: C, 63.08; H, 5.89; N, 6.46.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.94 (3H, d, J=5.7 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 3.77-3.80 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.97-4.05 (2H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 7.44-7.58 (4H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 8.48 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.66 (3H, bs).
실시예 250
3-(아미노메틸)-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 염산염
융점 222-224℃.
C21H22N2O3ClF 0.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.29; H, 5.66; N, 6.70.
실측치: C, 60.37; H, 5.76; N, 6.31.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 3.95-4.22 (3H, m), 7.42-7.73 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J=1.4, 8.2 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.66 (3H, bs).
실시예 251
3-(아미노메틸)-6-(벤질옥시)-4-(2-플루오로페닐)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
융점 144-145℃.
C27H28N2O2ClF 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.13; H, 6.14; N, 5.89.
실측치: C, 68.08; H, 6.43; N, 5.83.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.16 (1H, m), 3.69-4.18 (4H, m), 5.04 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.22-7.47 (9H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (3H, bs).
실시예 252
3-(아미노메틸)-4-(2-플루오로페닐)-6-히드록시-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
융점 259-260℃.
C20H22N2O2Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.74; H, 5.88; N, 7.43.
실측치: C, 63.38; H, 5.71; N, 7.43.
1H-NMR(DMSO-d6)d: 0.89 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.01-2.18 (1H, m), 3.68-4.16 (4H, m), 6.20 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.37-7.67 (4H, m), 8.17 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.55 (3H, bs), 10.37 (3H, bs).
실시예 253
3-(아미노메틸)-6-(벤질옥시)-2-이소부틸-4-(2-티에닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 메틸 6-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (10.26 g, 20 mmol), 2-티오펜붕산 (3.07 g, 24 mmol), 탄산나트륨 (5.30 g, 50 mmol), 톨루엔 (50 ㎖), 메탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.16 g, 1 mmol) 을첨가하고, 혼합물을 가열 하에 10 시간 동안 아르곤 대기 하에서 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 6-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (2.11 g, 23.6%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 143-144℃.
C26H25NO4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.78; H, 5.63; N, 3.13.
실측치: C, 69.77; H, 5.76; N, 3.15.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.05-2.21 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.92 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.02 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J=1.2, 3.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J=3.4, 5.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.4, 9.1 Hz), 7.29-7.42 (5H, m), 7.46 (1H, dd, J=1.2, 5.1 Hz), 8.39 (1H, d, J=9.1 Hz).
(2) 메탄올 (30 ㎖) 중 메틸 6-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (2.01 g, 4.5 mmol) 의 현탁액에 물 (10 ㎖) 중 수산화리튬 1수화물 (0.57 g, 13.5 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열 하에 48 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1 N 염산으로 산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 - n-헥산으로부터 재결정화시켜, 6-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (1.71 g, 87.7%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 171-172℃.
C25H23NO4S 0.3H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.41; H, 5.42; N, 3.19.
실측치: C, 68.51; H, 5.84; N, 2.93.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.13-2.26 (1H, m), 3.89 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.00 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.27-7.45 (5H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J=1.4, 9.0 Hz).
(3) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 6-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (1.52 g, 3.5 mmol) 의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.37 ㎖, 4.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 1,2-디메톡시에탄 (20 ㎖) 중 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.47 g, 12.3 mmol) 의 현탁액에 0℃ 에서 적하하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)-2-이소부틸-4-(2-티에닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (1.36 g, 92.5%) 을 결정으로서 얻었다.
C25H25NO3S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.57; H, 6.01; N, 3.34.
실측치: C, 71.32; H, 6.08; N, 3.25.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.11-2.35 (1H, m), 4.18 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.94 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=3.5, 5.2 Hz), 7.23-7.38 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J=1.0, 5.2 Hz), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz).
(4) 톨루엔 (20 ㎖) 중 6-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)-2-이소부틸-4-(2-티에닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (1.26 g, 3 mmol) 의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.44 ㎖, 6 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하여, 6-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-2-이소부틸-4-(2-티에닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (1.30 g, 100%) 을 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12-2.31 (1H, m), 4.14 (2H, bs), 4.48 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=1.6, 3.5 Hz), 7.11-7.38 (7H, m), 7.51 (1H, dd, J=1.6, 5.1 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8 Hz).
(5) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 6-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-2-이소부틸-4-(2-티에닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 (1.31 g, 3 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (0.83 g, 4.5 mmol) 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-{[6-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.42 g, 86.6%) 을 비결정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.12-2.25 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.87 (2H, d, J=3.2 Hz), 4.97 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J=1.3, 3.5 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J=1.3, 5.3 Hz), 7.68-7.80 (4H, m), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz).
(6) 에탄올 (20 ㎖) 중 2-{[6-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (1.37 g, 2.5 mmol)의 현탁액에 히드라진 1수화물 (0.36 ㎖, 7.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중에 용해시킨 후, 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.69 ㎖, 3 mmol) 를 거기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, tert-부틸 [6-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (1.19 g, 92.2%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 176-177℃.
C30H34N2O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.47; H, 6.61; N, 5.40.
실측치: C, 69.44; H, 6.68; N, 5.36.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 4.05 (2H, bs), 4.30 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.56 (1H, bs), 4.98 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J=1.2, 3.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J=3.5, 5.4 Hz), 7.26-7.39 (5H, m), 7.48 (1H, dd, J=1.2,5.4 Hz), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz).
(7) tert-부틸 [6-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.15 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 침전된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 3-(아미노메틸)-6-(벤질옥시)-2-이소부틸-4-(2-티에닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.11 g, 84.6%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 139-141℃.
C25H27N2O2ClS 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.71; H, 6.08; N, 6.04.
실측치: C, 65.01; H, 6.18; N, 5.74.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.09 (1H, m), 3.98 (2H, bs), 4.08 (2H, bs), 5.06 (2H,bs), 6.49 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.20-7.41 (8H, m), 7.85 (1H, dd, J=1.1, 5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.59 (3H, bs).
실시예 254
3-(아미노메틸)-6-히드록시-2-이소부틸-4-(2-티에닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 에탄올 (10 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [6-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (1.04 g, 2 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (1.0 g) 의 현탁액을 수소 대기 하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.82 g, 96.5%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 216-217℃.
C23H28N2O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.46; H, 6.59; N, 6.54.
실측치: C, 64.38; H, 6.60; N, 6.33.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 4.04 (2H, bs), 4.30 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.57 (1H, bs), 6.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.8, 5.6 Hz), 7.40 (1H, bs), 7.42 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) tert-부틸 [6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.15 g, 0.35 mmol) 를 에틸 아세테이트 용액 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소의 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트- 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 3-(아미노메틸)-6-히드록시-2-이소부틸-4-(2-티에닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.10 g, 83.3%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 249-251℃.
C18H21N2O2ClS H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.46; H, 6.05; N, 7.32.
실측치: C, 56.54; H, 6.35; N, 7.06.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.12 (1H, m), 3.98 (2H, bs), 4.08 (2H, bs), 6.41 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.06 (1H, bs), 7.26-7.29 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J=2.8, 3.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.67 (3H, bs).
실시예 255
2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}아세트아미드 염산염
(1) N,N-디메틸아세트아미드 (10 ㎖) 중 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.30 ㎖, 2 mmol) 및 2-요오도아세트아미드 (0.37 g, 2 mmol) 및 tert-부틸 [6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.43 g, 1 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.19 g, 39.6%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 219-221℃.
C25H31N3O5S 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.27; H, 6.48; N, 8.57.
실측치: C, 61.02; H, 6.38; N, 8.37.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 4.07 (2H, bs), 4.31 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.39 (2H, s), 4.61 (1H, bs), 5.72 (1H, bs), 6.50 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.51 (1H, bs), 7.01 (1H, dd, J=1.2, 3.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J=3.6, 5.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.2, 5.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.9 Hz).
(2) tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.14 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여, 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}아세트아미드 염산염 (0.11 g, 91.7%) 을 비결정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.14 (1H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 4.41 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 7.26-7.30 (2H, m), 7.35 (1H, bs), 7.60 (1H, bs), 7.83 (1H, dd, J=2.6, 4.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.63 (3H, s).
실시예 256
메틸 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 [6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (1.07 g, 2.5 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (0.12 g, 3 mmol) (오일 중 60%) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (1.07 g, 3 mmol) 를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (1.40 g, 100%) 를 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 2.15-2.27 (1H,m), 4.11 (2H, bs), 4.35 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.58 (1H, bs), 7.00-7.06 (2H, m), 7.20-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.2, 5.3 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-6-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (1.40 g, 2.5 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (66 mg, 0.12 mmol), 트리에틸아민 (0.39 ㎖, 2.8 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (27 mg, 0.12 mmol) 의 혼합물을 100℃ 에서 5 대기압의 일산화탄소 대기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (1.02 g, 87.2%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 170-171℃.
C25H30N2O5S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.81; H, 6.43; N, 5.95.
실측치: C, 63.68; H, 6.68; N, 5.68.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.17-2.31 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.34 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.64 (1H, bs), 7.05 (1H, dd, J=1.1, 3.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=3.4, 5.2 Hz), 7.52 (1H,dd, J=1.1, 5.2 Hz), 7.82 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.3, 8.4 Hz), 8.48 (1H, dd, J=0.8, 8.4 Hz).
(3) 메틸 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (0.14 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 메틸 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 염산염 (0.11 g, 91.7%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 227-229℃.
C20H23N2O3ClS 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.39; H, 5.76; N, 6.81.
실측치: C, 58.28; H, 6.09; N, 6.41.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.18 (1H, m), 3.35 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.03 (2H, bs), 7.29-7.33 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J=2.6, 4.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J=1.4, 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
실시예 257
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 중 메틸 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실레이트 (0.85 g, 1.8 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 용액 (4 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1 N 염산으로 산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (0.79 g, 96.3%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 224-226℃.
C24H28N2O5S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.14; H, 6.18; N, 6.14.
실측치: C, 63.00; H, 6.04; N, 5.94.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 4.05 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.30 (2H, d, J=4.4 Hz), 5.61 (1H, bs), 7.09 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J=3.5, 5.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J=0.9, 5.2 Hz), 7.65 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (0.14 g, 0.3 mmol) 을 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 염산염 (0.10 g, 90.9%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 208-210℃.
C19H21N2O3ClS H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 55.54; H, 5.64; N, 6.82.
실측치: C, 55.37; H, 5.74; N, 6.60.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.33 (2H, s), 4.04 (2H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J=1.7, 8.2 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.60 (3H, bs).
실시예 258
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (0.59 g, 1.3 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.50 g,2.6 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.40 g, 2.6 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 결정을 테트라히드로푸란 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, tert-부틸 [6-(아미노카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.56 g, 94.9%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 248-250℃.
C24H29N3O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.27; H, 6.42; N, 9.22.
실측치: C, 62.99; H, 6.62; N, 9.00.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.31 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.01 (1H, bs), 6.23 (2H, bs), 7.06 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.6, 5.2 Hz), 7.48 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.7, 8.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-부틸 [6-(아미노카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.23 g, 0.5 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 침전된 결정을 메탄올 - 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 염산염 (0.18 g, 94.7%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 246-248℃.
C19H22N3O3ClS 0.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.29; H, 5.84; N, 10.36.
실측치: C, 56.19; H, 5.97; N, 10.22.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.18 (1H, m), 3.43 (2H, bs), 4.02 (2H, bs), 7.29-7.33 (2H, m), 7.61-7.63 (2H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 8.19 (1H, bs), 8.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.60 (3H, bs).
실시예 259
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르보니트릴 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 mmol) 중 tert-부틸 [6-(아미노카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.23 g, 0.5 mmol) 및 시아누릭 클로라이드 (0.28 g, 1.5 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [6-시아노-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.20 g, 95.2%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 189-190℃.
C24H27N3O3S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.88; H, 6.22; N, 9.60.
실측치: C, 65.96; H, 6.14; N, 9.51.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.14-2.31 (1H, m), 4.10 (2H, bs), 4.36 (2H, bs), 4.57 (1H, bs), 7.03 (1H, dd, J=1.2, 3.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J=3.6, 5.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J=1.2, 5.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.5, 8.2 Hz), 8.52 (1H, d, J=8.2 Hz).
(2) tert-부틸 [6-시아노-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.17 g, 0.4 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-(2-티에닐)-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르보니트릴 염산염 (0.14 g, 93.3%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 202-203℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.06-2.16 (1H, m), 3.98-4.09 (4H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.87-7.91 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J=1.1, 8.4 Hz), 8.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs).
실시예 260
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(2-피리디닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 tert-부틸 (6-브로모-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.48 g, 1 mmol), 트리-n-부틸(2-피리딜)주석 (0.37 g, 1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (58 mg, 0.05 mmol) 의 용액을 100℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(2-피리딜)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.36 g, 75.0%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 123-124℃.
C28H37N3O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.12; H, 7.78; N, 8.76.
실측치: C, 69.91; H, 8.07; N, 8.71.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.72 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.05-2.27 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.82 (1H, bs), 7.28-7.37 (1H, m), 7.77-7.85 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.74-8.78 (1H, m).
(2) tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(2-피리딜)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.31 g, 0.65 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여, 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(2-피리딜)-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염 (0.27 g, 93.1%) 을 비결정질 고체로서 얻었다.
C23H31N3O2Cl2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 58.72; H, 7.07; N, 8.93.
실측치: C, 59.20; H, 7.46; N, 8.91.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.56-1.64 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 1.99-2.18 (1H, m), 4.02-4.06 (4H, m), 4.23 (2H, bs), 7.73 (1H, bs), 8.27-8.28 (3H, m), 8.42-8.44 (2H, m), 8.46 (4H, bs).
실시예 261
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(2-티에닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 tert-부틸 (6-브로모-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.48 g, 1 mmol), 트리-n-부틸(2-티에닐)주석 (0.32 ㎖, 1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (58 mg, 0.05 mmol) 의 용액을 12 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.22 g, 45.8%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 130-131℃.
C27H36N2O4S 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.91; H, 7.49; N, 5.78.
실측치: C, 66.85; H, 7.56; N, 5.70.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.55-1.73 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.75 (1H, bs),7.15 (1H, dd, J=3.6, 5.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.1, 5.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J=1.1, 3.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-부틸 [4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-(2-티에닐)-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.15 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 생성된 결정을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-(2-티에닐)-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.11 g, 91.7%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 167-170℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.73 (2H, m), 1.82-2.11 (3H, m), 3.95-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J=3.7, 5.1 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.64 (3H, bs).
실시예 262
3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(2-푸릴)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 tert-부틸 (6-브로모-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.48 g, 1 mmol), 트리-n-부틸(2-푸릴)주석 (0.31 ㎖, 1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (58 mg, 0.05 mmol) 의 용액을 80℃ 에서 12 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [4-부톡시-6-(2-푸릴)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.35 g, 76.1%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 157-158℃.
C27H36N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.21; H, 7.74; N, 5.98.
실측치: C, 68.88; H, 7.98; N, 5.75.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.70 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.14-2.23 (1H, m), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.78 (1H, bs), 6.54 (1H, dd, J=1.5, 3.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J=0.6, 3.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J=0.6, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) tert-부틸 [4-부톡시-6-(2-푸릴)-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.28 g, 0.6 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.반응물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 3-(아미노메틸)-4-부톡시-6-(2-푸릴)-2-이소부틸-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.22 g, 91.7%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 189-191℃.
C22H29N2O3Cl 1.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.54; H, 7.51; N, 6.42.
실측치: C, 60.46; H, 7.07; N, 6.33.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.88 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-2.08 (3H, m), 3.93-3.99 (4H, m), 4.18 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J=1.8, 3.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.90-7.97 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.75 (3H, bs).
실시예 263
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) tert-부틸 (6-브로모-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.48 g, 1 mmol), 페닐붕산 (0.15 g, 1.2 mmol), 탄산나트륨 (0.26 g, 2.5 mmol), 톨루엔 (10 ㎖), 에탄올 (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (58 mg, 0.05 mmol) 을 첨가한 후, 혼합물을 아르곤 대기 하에서 10 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.42 g, 89.4%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 155-159℃.
C29H38N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.77; H, 8.00; N, 5.85.
실측치: C, 72.52; H, 7.81; N, 5.73.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.02 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.78 (1H, bs), 7.39-7.56 (3H, m), 7.66-7.75 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) tert-부틸 (4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.34 g, 0.7 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.28 g, 96.6%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 180-181℃.
C24H31N2O2Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.46; H, 7.53; N, 6.75.
실측치: C, 69.15; H, 7.70; N, 6.81.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.51-1.69 (2H, m), 1.80-2.12 (3H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.22 (2H, s), 7.45-7.62 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.71 (3H, bs).
실시예 264
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-[(E)-2-(1,3-티아졸-4-일)에테닐]-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 트리페닐(1,3-티아졸-4-일메틸)포스포늄 클로라이드 (0.44 g, 1.1 mmol), 탄산칼륨 (0.15 g, 1.1 mmol) 및 tert-부틸 (4-부톡시-6-포르밀-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.47 g, 1.1 mmol) 의 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, tert-부틸 {4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-[(E)-2-(1,3-티아졸-4-일)에테닐]-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.46 g, 80.7%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 141-142℃.
C29H37N3O4S 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.39; H, 7.19; N, 7.89.
실측치: C, 65.58; H, 7.33; N, 8.11.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.69 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.77 (1H, bs), 7.31 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.62-7.74 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J=1.4 Hz).
(2) tert-부틸 {4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-[(E)-2-(1,3-티아졸-4-일)에테닐]-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.16 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 용액 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-[(E)-2-(1,3-티아졸-4-일)에테닐]-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.11 g, 84.6%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 164-166℃.
C24H30N3O2ClS 0.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.52; H, 6.42; N, 8.24.
실측치: C, 56.44; H, 6.41; N, 8.21.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50-1.68 (2H, m), 1.83-2.10 (3H, m), 3.91-4.00 (4H, m), 4.18 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.67 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.69 (3H, bs), 9.22 (1H, s).
실시예 265
3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 tert-부틸 {4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-[(E)-2-(1,3-티아졸-4-일)에테닐]-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.21 g, 0.4 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (0.2 g) 의 현탁액을 수소 대기 하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 {4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.20 g, 95.2%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 103-104℃.
C29H39N2O4S 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 65.14; H, 7.54; N, 7.86.
실측치: C, 65.34; H, 7.53; N, 8.12.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.46-1.65 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 3.22 (4H, s), 3.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.89 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.70 (1H, bs), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.78 (1H, d, J=2.0 Hz).
(2) tert-부틸 {4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-6-[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.16 g, 0.3 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여, 3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-6-[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.13 g, 92.9%) 을 비결정질 고체로서 얻었다.
C24H32N3O2ClS 2.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.85; H, 7.35; N, 8.29.
실측치: C, 56.80; H, 7.20; N, 8.13.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.87 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.67 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 3.16-3.21 (4H, m),3.84 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.94 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.15 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.35-7.38 (1H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 8.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.56 (3H, bs), 9.11-9.18 (1H, m).
실시예 266
6-아미노-3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염
(1) 비결정질 고체로서의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-부톡시-3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐카르바메이트 (1.14 g, 87.7%).
[실시예 82 (1) 에서와 유사한 방법에 따라 4-부톡시-3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복실산 (0.92 g, 2 mmol) 으로부터 합성]
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.45-1.62 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.29 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.54-4.62(4H, m), 4.72 (1H, bs), 7.10 (1H, bs), 7.26-7.46 (5H, m), 7.63 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.79 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.78 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz).
(2) 비결정질 고체로서의 tert-부틸 (6-아미노-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.66 g, 90.4%).
[실시예 82 (2) 에서와 유사한 방법에 따라 9H-플루오렌-9-일메틸 4-부톡시-3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐카르바메이트 (1.11 g, 1.7 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.70-1.88 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.19 (2H, bs), 4.53 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.78-6.81 (2H, m), 8.20 (1H, d, J=9.0 Hz).
(3) 비결정질 고체로서의 6-아미노-3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염 (0.19 g, 95.0%).
[실시예 82 (3) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (6-아미노-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.21 g, 0.5 mmol) 로부터 합성]
C19H31N3O2Cl2에 대한 원소 분석
계산치: C, 56.43; H, 7.73; N, 10.39.
실측치: C, 56.71; H, 8.05; N, 10.00.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.88 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=6.2 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.00 (2H, bs), 4.19 (2H, bs), 6.53 (3H, bs), 6.98-7.04 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.54 (3H, bs).
실시예 267
N-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]아세트아미드 염산염
(1) 결정으로서의 tert-부틸 [6-(아세틸아미노)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.30 g, 63.8%).
[실시예 88 (1) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (6-아미노-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.43 g, 1 mmol) 로부터 합성]
융점 120-121℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.01 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.47-1.66 (2H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.86 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1H, bs), 8.15 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.6 Hz).
(2) 결정으로서의 N-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]아세트아미드 (0.19 g, 95.0%).
[실시예 88 (2) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [6-(아세틸아미노)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.24 g, 0.5 mmol) 로부터 합성]
융점 191-193℃.
C21H32N3O3Cl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.20; H, 7.94; N, 10.03.
실측치: C, 60.43; H, 8.07; N, 9.90.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 0.99 (3H, t, J=6.2 Hz), 1.43-1.67(2H, m), 1.72-1.93 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.05 (2H, bs), 4.22 (2H, s), 7.70 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.52 (3H, bs), 10.63 (1H, s).
실시예 268
3-(아미노메틸)-7-(벤질옥시)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 결정으로서의 에틸 7-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (24.01 g, 91.0%).
[실시예 154 (2) 에서와 유사한 방법에 따라 에틸 7-(벤질옥시)-4-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (19.77 g, 50 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.96-2.07 (1H, m), 4.12 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.45 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 7.30-7.48 (6H, m), 7.74 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=9.0 Hz).
(2) 결정으로서의 에틸 7-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (16.21 g, 79.1%).
[실시예 154 (3) 에서와 유사한 방법에 따라 에틸 7-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (23.74 g, 45 mmol) 및 페닐붕산 (6.58 g, 54 mmol) 으로부터 합성]
융점 107-108℃.
C29H29NO4에 대한 원소 분석
계산치: C, 76.46; H, 6.42; N, 3.07.
실측치: C, 76.45; H, 6.54; N, 3.06.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.87 (3H, d, J=7.2 Hz), 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.05-2.23 (1H, m), 3.93 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 5.21 (2H, s), 7.13-7.50 (12H, m), 8.03 (1H, d, J=2.2 Hz).
(3) 비결정질 고체로서의 7-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (11.21 g, 74.9%).
[실시예 154 (4) 에서와 유사한 방법에 따라 에틸 7-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실레이트 (15.94 g, 35 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=7.8 Hz), 5.15 (2H, s), 7.11-7.48 (12H, m), 7.66 (1H, d, J=1.8 Hz).
(4) 결정으로서의 7-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (9.31 g, 90.1%).
[실시예 154 (5) 에서와 유사한 방법에 따라 7-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 (10.69 g, 25 mmol) 으로부터 합성]
융점 125-126℃.
C27H27NO30.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 76.75; H, 6.68; N, 3.32.
실측치: C, 76.36; H, 6.46; N, 3.24.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.05 (1H, bs), 2.20-2.34 (1H, m), 4.25 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.46 (2H, d, J=3.6 Hz), 5.11 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.29-7.56 (10H, m), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz).
(5) 오일로서의 7-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (7.44 g, 86.2%).
[실시예 154 (6) 에서와 유사한 방법에 따라 7-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (8.27 g, 20 mmol) 으로부터 합성]
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.16-2.31 (1H, m), 4.20 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.42 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13-7.54 (11H, m), 8.01 (1H, d, J=2.8 Hz).
(6) 비결정질 고체로서의 2-{[7-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (8.74 g, 94.8%).
[실시예 154 (7) 에서와 유사한 방법에 따라 7-(벤질옥시)-3-(클로로메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (7.34 g, 17 mmol) 으로부터 합성]
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.78 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.21-7.49 (10H, m), 7.66-7.78 (4H, m), 7.98 (1H, d, J=2.8 Hz).
(7) 결정으로서 tert-부틸 [7-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (7.56 g, 92.2%).
[실시예 154 (8) 에서와 유사한 방법에 따라 2-{[7-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (8.68 g, 16 mmol) 으로부터 합성]
융점 181-182℃.
C32H36N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46.
실측치: C, 74.94; H, 7.14; N, 5.31.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.31 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 ((2H, d, J=5.2 Hz), 4.55 (1H, bs), 5.16 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.24-7.55 (10H, m), 7.96 (1H, d, J=2.8 Hz).
(8) 결정으로서의 3-(아미노메틸)-7-(벤질옥시)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.21 g, 95.5%).
[실시예 214 (3) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [7-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.26 g, 0.5 mmol) 로부터 합성]
융점 242-243℃.
C27H29N2O2Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 72.23; H, 6.51; N, 6.24.
실측치: C, 71.99; H, 6.54; N, 6.05.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.85 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.09 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.57 (11H, m), 7.85 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.58 (3H, bs).
실시예 269
3-(아미노메틸)-7-히드록시-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 결정으로서의 tert-부틸 (7-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (5.75 g, 97.3%).
[실시예 154 (9) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [7-(벤질옥시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (7.14 g, 14 mmol) 로부터 합성]
융점 232-233℃.
C25H30N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.07; H, 7.16; N, 6.63.
실측치: C, 70.81; H, 7.22; N, 6.35.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 4.11 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.52 (1H, bs), 6.91 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 8.52 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.90 (1H, s).
(2) 결정으로서의 3-(아미노메틸)-7-히드록시-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.17 g, 94.4%).
[실시예 214 (3) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (7-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.21 g, 0.5mmol) 로부터 합성]
융점 259-261℃.
C20H23N2O2Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.11; H, 6.52; N, 7.71.
실측치: C, 66.00; H, 6.51; N, 7.53.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.16 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.05 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.48 (3H, bs), 10.27 (1H, bs).
실시예 270
3-(아미노메틸)-7-에톡시-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 결정으로서의 tert-부틸 (7-에톡시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.39 g, 86.7%).
[실시예 154 (10) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (7-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.42 g, 1 mmol) 및 2-요오도에탄 (0.12 ㎖, 1.5 mmol) 으로부터 합성]
융점 163-164℃.
C27H34N2O4에 대한 원소 분석
계산치: C, 71.97; H, 7.61; N, 6.22.
실측치: C, 71.67; H, 7.41; N, 6.28.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 1.44 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.19-2.35 (1H, m), 4.06-4.21 (6H, m), 4.48 (1H, bs), 6.88 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.46-7.53 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=2.6 Hz).
(2) 결정으로서의 3-(아미노메틸)-7-에톡시-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.18 g, 66.7%).
[실시예 214 (3) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (7-에톡시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.32 g, 0.7 mmol) 로부터 합성]
융점 154-155℃.
C22H27N2O2Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.51; H, 7.08; N, 7.16.
실측치: C, 67.30; H, 7.04; N, 7.10.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.37 (3H, t, J=6.8 Hz), 2.01-2.19 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.07-4.20 (4H, m), 6.83 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.54-7.57 (3H, m), 7.73 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.53 (3H, s).
실시예 271
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-7-(2-메톡시에톡시)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염
(1) 결정으로서의 tert-부틸 [2-이소부틸-7-(2-메톡시에톡시)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.34 g, 70.8%).
[실시예 154 (10) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (7-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.42 g, 1 mmol) 및 브로모에틸 메틸 에테르 (0.14 ㎖, 1.5 mmol) 로부터 합성]
융점 124-125℃.
C28H36N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.98; H, 7.55; N, 5.83.
실측치: C, 69.81; H, 7.37; N, 5.96.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.19-2.35 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.74-3.80 (2H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.19-4.27 (4H, m), 4.51 (1H, bs), 6.89 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.8, 8.6 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=2.8 Hz).
(2) 결정으로서의 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-7-(2-메톡시에톡시)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 염산염 (0.21 g, 84.0%).
[실시예 214 (3) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [2-이소부틸-7-(2-메톡시에톡시)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.28 g, 0.6 mmol) 로부터 합성]
융점 148-149℃.
C23H29N2O3Cl 0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 64.85; H, 7.10; N, 6.58.
실측치: C, 65.25; H, 7.21; N, 6.73.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.99-2.21 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.63-3.69 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 4.22 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.28-7.40 (3H, m), 7.54-7.62 (3H, m), 7.74 (1H, s), 8.56 (3H, s).
실시예 272
2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-7-이소퀴놀리닐]옥시}아세트아미드 염산염
(1) 결정으로서의 tert-부틸 [7-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.19 g, 40.4%).
[실시예 154 (10) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (7-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.42 g, 1mmol) 및 2-요오도아세트아미드 (0.27 g, 1.5 mmol) 로부터 합성]
융점 211-212℃.
C27H33N3O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 67.62; H, 6.94; N, 8.76.
실측치: C, 67.38; H, 6.69; N, 8.87.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.18-2.34 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.51 (1H, bs), 4.58 (2H, s), 5.86 (1H, bs), 6.57 (1H, bs), 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.49-7.52 (3H, m), 7.90 (1H, s).
(2) 결정으로서의 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-7-이소퀴놀리닐]옥시}아세트아미드 염산염 (0.11 g, 91.2%). [실시예 214 (3) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [7-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.14 g, 0.3 mmol) 로부터 합성]
융점 244-245℃.
C22H26N3O3Cl 1.75H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.06; H, 6.65; N, 9.39.
실측치: C, 59.21; H, 6.52; N, 9.33.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 3.85 (2H, d, J=4.2 Hz), 4.09 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.58 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.36-7.41 (2H, m), 7.56-7.60 (3H, m), 7.69 (1H, bs), 7.72 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.64 (3H, s).
실시예 273
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-7-이소퀴놀린카르복스아미드 염산염
(1) 비결정질 고체로서의 tert-부틸 (2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (5.01 g, 90.4%). [실시예 155 (1) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (7-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (4.22 g, 10 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.29 (1H, m), 4.09 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.46 (1H, bs), 7.06 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 7.42-7.56 (3H, m), 8.34 (1H, d, J=2.7 Hz).
(2) 결정으로서의 메틸 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-7-이소퀴놀린카르복실레이트 (3.11 g, 74.4%).
[실시예 155 (2) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (4.99 g, 9 mmol) 로부터 합성]
융점 134-135℃.
C27H32N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.81; H, 6.94; N, 6.03.
실측치: C, 69.46; H, 7.04; N, 5.81.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.05-2.28 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=7.5 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.61 (1H, bs), 6.98 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 9.10 (1H, d, J=1.8 Hz).
(3) 결정으로서의 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-7-이소퀴놀린카르복실산 (2.49 g, 92.2%).
[실시예 155 (3) 에서와 유사한 방법에 따라 메틸 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-7-이소퀴놀린카르복실레이트 (2.79 g, 6 mmol) 로부터 합성]
융점 246℃.
C26H30N2O50.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.62; H, 6.76; N, 6.16.
실측치: C, 68.88; H, 6.83; N, 5.87.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 3.91 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J=4.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, bs), 7.39-7.42 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.87 (1H, d, J=2.0 Hz).
(4) 결정으로서의 tert-부틸 [7-(아미노카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.86 g, 95.6%). [실시예 155 (4) 에서와 유사한 방법에 따라 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-7-이소퀴놀린카르복실산 (0.90 g, 2 mmol) 으로부터 합성]
융점 232-233℃.
C26H31N3O40.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.10; H, 7.03; N, 9.16.
실측치: C, 68.31; H, 7.07; N, 8.75.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.24 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.76 (1H, bs), 5.96 (1H, bs), 6.74 (1H, bs), 7.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.45-7.56 (3H, m), 8.05 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 8.78 (1H, d, J=1.4 Hz).
(5) 결정으로서의 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-7-이소퀴놀린카르복스아미드 염산염 (0.18 g, 94.7%).
[실시예 155 (5) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [7-(아미노카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.23 g, 0.5 mmol) 로부터 합성]
융점 254-256℃.
C21H24N3O2Cl H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.87; H, 6.38; N, 10.64.
실측치: C, 63.76; H, 6.29; N, 10.30.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.04-2.19 (1H, m), 3.89 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.13 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.37-7.44 (2H, m), 7.54-7.64 (4H, m), 8.16 (1H, dd, J=1.8, 8.6 Hz), 8.30 (1H, bs), 8.67 (3H, bs), 8.85 (1H, d, J=1.8 Hz).
실시예 274
3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]프로판아미드 염산염
(1) 에탄올 (10 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 에틸 (E)-3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-2-프로페노에이트 (0.90 g, 1.8 mmol) 및 5% 팔라듐 탄소 (0.5 g)의 현탁액을 수소 대기 하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)프로파노에이트 (0.82 g, 90.1%) 를 비결정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.51 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.90 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.01-4.12 (4H, m), 4.19 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.40 (1H, bs), 6.74 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 8.39 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖) 중 에틸 3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)프로파노에이트 (0.61 g, 1.2 mmol) 의 용액에 1 N 수산화나트륨 용액 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1 N 염산으로 산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 - 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)프로판산 (0.52 g, 91.2%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 182-183℃.
C28H34N2O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.12; H, 7.36; N, 5.84.
실측치: C, 70.21; H, 7.55; N, 5.68.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.91 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.06 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.53 (1H, bs), 6.76 (1H, s), 7.22-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.46-7.52 (3H, m), 8.37 (1H, d, J=8.8 Hz).
(3) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)프로판산 (0.33 g, 0.7 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.27 g, 1.4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.21 g, 1.4 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [6-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.31 g, 93.9%) 를 결정으로서 얻었다.
융점 239-240℃.
C28H35N3O40.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 69.76; H, 7.42; N, 8.72.
실측치: C, 69.54; H, 7.41; N, 8.58.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.13-2.29 (1H, m), 2.43 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.92 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.05 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J=5.2 Hz), 4.54 (1H, bs), 5.42 (2H, bs), 6.75 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.21-7.30 (3H, m), 7.21-7.30 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 8.33-8.37 (1H, m).
(4) 결정으로서의 3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]프로판아미드 염산염 (0.20 g, 95.3%). [실시예 214 (3) 에서와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [6-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.24 g, 0.5 mmol) 로부터 합성]
융점 186-187℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.26 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.86 (2H, s), 4.08 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.75 (1H, bs), 7.29 (1H, bs), 7.38-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.59 (3H, m), 8.25 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.57 (3H, bs).
실시예 275
2-(2-{[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 염산염
테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 tert-부틸 (4-부톡시-6-히드록시-2-이소부틸-1-옥소-4-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (2.09 g, 5 mmol), N-(2-히드록시에틸)프탈이미드 (1.15 g, 6 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (2.5 ㎖, 10 mmol) 의 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (2.52 g, 10 mmol) 을 첨가하고혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중 4 N 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 2-(2-{[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 염산염 (0.14 g, 93.3%) 을 결정으로서 얻었다.
융점 176-177℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-2.06 (3H, m), 3.88-3.94 (4H, m), 4.04 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.15 (2H, s), 4.41 (2H, t, J=5.5 Hz), 7.05 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.82-7.92 (4H, m), 8.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.53 (3H, bs).
실시예 276
3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]프로판아미드 염산염
(1) 오일로서의 에틸 3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)프로파노에이트 (0.68 g, 88.3%).
[실시예 274 (1) 과 유사한 방법에 따라 에틸 (E)-3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-2-프로페노에이트 (0.77 g, 1.5 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.49-1.68 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.70 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.11 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, bs), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.58 (2H, s), 4.62 (1H, bs), 7.35 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 결정으로서의 3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)프로판산 (0.40 g, 90.9%).
[실시예 274 (2) 와 유사한 방법에 따라 에틸 3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)프로파노에이트 (0.46 g, 0.9 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.67 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.11 (2H, t,J=7.4 Hz), 3.84 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.75 (1H, bs), 7.34 (1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.5 Hz).
(3) 결정으로서의 tert-부틸 [6-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.19 g, 86.4%).
[실시예 274 (3) 과 유사한 방법에 따라 3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)프로판산 (0.22 g, 0.45 mmol) 으로부터 합성]
융점 87-88℃.
C27H41N3O5에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.50; H, 8.47; N, 8.62.
실측치: C, 66.25; H, 8.35; N, 8.54.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.72 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.13 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.56 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.73 (1H, bs), 5.50 (2H, bs), 7.32 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8.2 Hz).
(4) 결정으로서의 3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]프로판아미드 염산염 (0.11 g, 91.7%). [실시예 274 (4)와 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [6-(3-아미노-3-옥소프로필)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.14 g, 0.3 mmol) 로부터 합성]
융점 151-153℃.
C27H41N3O5Cl 에 대한 원소 분석
계산치: C, 66.50; H, 8.47; N, 8.62.
실측치: C, 66.25; H, 8.35; N, 8.54.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.00 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.08 (2H, bs), 4.23 (2H, d, J=4.0 Hz), 6.82 (1H, bs), 7.44 (1H, bs), 7.47 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.53 (3H, bs).
실시예 277
[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]아세토니트릴 염산염
(1) 1,2-디메톡시에탄 (20 ㎖) 중의 p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (0.94 g, 4.8 mmol) 의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (0.90 g, 8 mmol) 및 tert-부틸 (4-부톡시-6-포르밀-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (1.78 g, 4 mmol) 를 -70℃ 에서 첨가하고, 이 혼합물을 -70℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올 (30 ㎖) 을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [4-부톡시-6-(시아노메틸)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.66 g, 36.3%) 를 비결정질 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.51-1.66 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.92 (2H, s), 4.18 (2H, bs), 4.58 (2H, d, J=5.0 Hz), 4.72 (1H, bs), 7.40 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz).
(2) 결정으로서의 [3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]아세토니트릴 염산염 (0.10 g, 90.9%) [실시예 214 (3) 과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [4-부톡시-6-(시아노메틸)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.14 g, 0.3 mmol) 로부터 합성].
융점 169-171℃.
C21H30N3O2Cl 0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 63.62; H, 7.73; N, 10.60.
실측치: C, 63.70; H, 7.85; N, 10.59.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.26 (2H, bs), 4.33 (2H, s), 7.57 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.54 (3H, bs).
실시예 278
2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]아세트아미드 염산염
(1) 에탄올 (20 ㎖) 중의 tert-부틸 [4-부톡시-6-(시아노메틸)-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.45 g, 1 mmol) 의 용액에 물 (5 ㎖) 중의 수산화칼륨 (0.40 g, 10 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 시간 동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여, 미정제 비결정질 고체를 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 상기 비결정질 고체, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.19 g, 1 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.15 g, 1 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.13 g, 54.2%) 를 결정으로서 수득하였다.
융점 197-198℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 1.04 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.64 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.74 (2H, s), 3.87 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14 (2H, bs), 4.57 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.71 (1H, bs), 5.47 (1H, bs), 5.54 (1H, bs), 7.40 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.0 Hz).
(2) tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (95 ㎎, 0.2 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중의 4 N 염산의 용액에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 메탄올 - 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]아세트아미드 염산염 (75 ㎎, 91.5%) 을 결정으로서 수득하였다.
융점 163-165℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.52-1.59 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.02 (2H, bs), 4.24(2H, s), 7.03 (1H, bs), 7.50 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.69 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J=8.5 Hz).
실시예 279
[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]아세토니트릴 염산염
(1) tert-부틸 [6-(히드록시메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.33 g, 0.75 mmol), 트리에틸아민 (0.18 ㎖, 1.1 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (0.011 ㎖, 0.075 mmol), 톨루엔 (6 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 의 혼합물에, 톨루엔 (4 ㎖) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (0.088 ㎖, 1.1 mmol) 용액을 빙냉하에 적하하였다. 이 혼합물을 빙냉하에 30 분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 0.1 N 염산 (50 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 이 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)메틸 메탄술포네이트 (0.39 g, 100%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.91 (3H, s), 4.09 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.22 (2H, d, J= 6.0 Hz), 4.45 (1H, br), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 8.51 (1H, d, J= 8.6 Hz).
(2) 아세토니트릴 (5 ㎖) 중의 (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)메틸 메탄술포네이트 (0.39 g, 0.75 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4 ㎖) 의 혼합물에, 트리메틸실릴 시아나이드 (0.15 ㎖, 1.1 mmol) 및 테트라히드로푸란 (1.1 ㎖) 중의 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 80℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 5:2 (v/v)) 로 정제하여 tert-부틸 [6-(시아노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.25 g, 75%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 3.71 (2H, s), 4.09 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.21 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.46 (1H, br), 6.86 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J= 1.8, 8.4 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 8.49 (1H, d, J= 8.4 Hz).
(3) 에틸 아세테이트 (4 ㎖) 중의 tert-부틸 [6-(시아노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.13 g, 0.29 mmol)의 용액에 4 N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하고, 디이소프로필 에테르 (5 ㎖ ×2) 로 세척하여, [3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]아세토니트릴 염산염 (0.096 g, 88%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.06 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.13 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 8.36 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.43 (3H, bs).
융점: 142-144℃
실시예 280
N-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-N'-메톡시요소 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중의 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르복실산 (0.15 g, 0.33 mmol) 의 용액에, 디페닐포스포릴 아지드 (0.09 ㎖, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.056 ㎖, 0.40 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 ㎖ ×2) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물 (50 ㎖) 및 염수 (20 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 ㎖) 중에 용해시키고, 용액을 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 중의 O-메틸히드록시아민 염산염 (0.088 g, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.056 ㎖, 0.40 mmol) 의 혼합물을 거기에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물 (100 ㎖) 에 부었다.유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 0.1 M 시트르산 수용액 (20 ㎖) 및 염수 (10 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 1:1 (v/v)) 로 정제하여, tert-부틸 (2-이소부틸-6-{[(메톡시아미노)카르보닐]아미노}-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.13 g, 81%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.9 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 3.74 (3H, d, J= 0.6 Hz), 4.05 (2H, d, J= 6.9 Hz), 4.19 (2H, d, J= 5.5 Hz), 4.59 (1H, br), 6.95 (1H, bs), 7.22 (1H, br), 7.25-7.30 (3H, m), 7.45-7.70 (4H, m), 8.40 (1H, d, J= 8.7 Hz).
(2) 담황색 분말로서의 N-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-N'-메톡시요소 염산염 (0.049 g, 46%) [실시예 279 (3) 과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (2-이소부틸-6-{[(메톡시아미노)카르보닐]아미노}-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.12 g, 0.25 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.83 (2H, bs), 4.02 (2H, d, J= 6.6 Hz), 7.25 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.82 (1H, dd, J= 1.8, 8.8 Hz), 8.21(1H, d, J= 8.8 Hz), 8.39 (3H, bs), 9.29 (1H, s), 9.60 (1H, s).
융점 : 297-299℃
실시예 281
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르보히드라지드 2염산염
(1) 메탄올 (6 ㎖) 중의 메틸 3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-카르복실레이트 (0.12 g, 0.27 mmol) 및 히드라진 1수화물 (0.65 ㎖, 13 mmol) 의 혼합물을 밀봉 튜브내 75℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물-메탄올로부터 재결정화시켜 tert-부틸 [6-(히드라지노카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.12 g, 96%) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.48 (3H, br), 4.08 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.20 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.70 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.69 (1H, d, J= 5.4 Hz), 8.43 (1H, d, J= 8.6 Hz).
(2) 담황색 분말로서의 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카보히드라지드 2염산염 (0.095 g, 95%).
[실시예 279 (3) 과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [6-(히드라지노카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.11 g, 0.29 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.88 (2H, bs), 4.09 (2H, d, J= 7.0 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.55-7.65 (3H, m), 8.00 (1H, dm, J= 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.56 (3H, bs), 11.62 (1H, bs).
융점 : 291-292℃
실시예 282
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논
(1) 1-부탄올 (10 ㎖) 중의 tert-부틸 [6-(히드라지노카르보닐)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.23 g, 0.50 mmol) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (2.0 ㎖, 11 mmol) 의 혼합물을 20 분 동안 환류하였다. 이 반응 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.075 ㎖, 0.50 mmol) 을 첨가한 다음, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 생성된 반응 혼합물을 아세트산 (0.040 ㎖, 0.70 mmol) 으로 중성화시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 사이에 분획화시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 2:1 (v/v)) 로 정제하여 tert-부틸[2-이소부틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.22 g, 91%) 를 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J= 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 4.10 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.57 (1H, br), 7.20-7.35 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 8.05 (1H, dm, J= 8.4 Hz), 8.58 (1H, dd, J= 1.4, 8.4 Hz).
(2) tert-부틸 [2-이소부틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.20 g, 0.41 mmol) 및 4 N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (4 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르 (5 ㎖ ×2) 로 세척하여 담황색 분말을 수득하였다. 이 분말을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (30 ㎖) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1, v/v, 50 ㎖ ×2) 으로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 염수 (25 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올= 20:1 (v/v)) 로 정제하고, n-헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 (0.11 g, 72%) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.69 (2H, bs), 4.24 (2H, d, J= 7.4 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J=8.4 Hz).
융점 : 179-181℃
실시예 283
2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]아세트아미드 염산염
(1) tert-부틸 [6-(시아노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.13 g, 0.29 mmol), 2 N 수산화칼륨 용액 (5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖) 의 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0.1 N 수산화나트륨 용액 (100 ㎖) 으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 ㎖ ×2) 로 세척하였다. 수층을 분리하고, 1 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖ ×2) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수 (20 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)아세트산 (0.36 g, 87%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.95-4.25 (4H, m), 4.48 (1H, br), 6.81 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.10-7.30 (3H, m), 7.38 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 8.40 (1H, dm, J= 7.5 Hz).
(2) N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-일)아세트산 (0.15 g, 0.32 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄염 (0.074 g, 0.48 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.093 g, 0.48 mmol) 의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 N 시트르산 수용액 (50 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (25 ㎖ ×2) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 0.1 N 시트르산 수용액 (50 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.12 g, 81%) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 3.54 (2H, s), 4.00-4.25 (4H, m), 4.44 (1H, br), 5.31 (2H, br), 6.82 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.55 (4H, m), 8.46 (1H, dm, J= 8.0 Hz).
(3) 담황색 결정으로서의 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]아세트아미드 염산염 (0.090 g, 90%).
[실시예 279 (3) 과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 [6-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.11 g, 0.25 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 3.52 (2H, s), 4.05-4.20 (4H, m), 7.00 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (5H, m), 8.37 (1H, d, J= 8.0 Hz).
융점 : 231-233℃
실시예 284
2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 염산염
(1) N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-부톡시-2-네오펜틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)메틸 메탄술포네이트 (1.1 g, 2.11 mmol) 의 용액에, 칼륨 프탈이미드 (0.47 g, 2.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖ ×2) 로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 0.2 N 염산 (100 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 5:2 (v/v)) 로 정제하여, tert-부틸 {6-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.99 g, 84%) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.10-2.30 (1H, m), 4.05 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.20 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.42 (1H, br), 4.80 (2H, s), 6.90 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.40 (1H, d, J= 8.0 Hz).
(2) 무색 분말로서의 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 염산염 (0.10 g, 100%).
[실시예 279 (3) 과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {6-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.11 g, 0.20 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.77 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.52 (1H, dm, J= 8.2 Hz), 7.87 (4H, s), 8.29 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.31 (3H, bs).
융점 : 196-199℃
실시예 285
N-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]메틸}아세트아미드 염산염
(1) 에탄올 (20 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 tert-부틸 {6-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일}메틸카르바메이트 (0.85 g, 1.5 mmol) 및 히드라진 1수화물 (0.6 ㎖, 12 mmol) 의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 중에 용해하고, 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 농축하여, tert-부틸 [6-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.82 g) 를 미정제 담황색 오일로서 수득하였다. 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중의 상기 미정제 오일 (0.16 g) 의 용액에 무수 아세트산 (0.034 ㎖, 0.36 mmol) 을 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (4 ㎖) 로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 4:1 (v/v)) 로 정제하여 tert-부틸 {6-[(아세틸아미노)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.090 g, 63%) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.96 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 4.06 (2H, d, J= 7.6 Hz), 4.19 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.38(2H, d, J= 6.6 Hz), 4.59 (1H, br), 5.84 (1H, br), 6.76 (1H, m), 7.20-7.55 (6H, m), 8.38 (1H, dm, J= 8.4 Hz).
(2) 담황색 분말로서의 N-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]메틸}아세트아미드 염산염 (0.068 g, 96%).
[실시예 279 (3) 과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {6-[(아세틸아미노)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.082 g, 0.17 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.75 (3H, s), 1.95-2.20 (1H, m), 3.87 (2H, bs), 4.04 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.20 (2H, d, J= 6.6 Hz), 6.73 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz ), 7.50-7.60 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.30-8.45 (4H, m).
융점 : 134-139℃
실시예 286
N-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]메틸}-2-메틸프로판아미드 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중의 미정제 tert-부틸 [6-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.16 g) (실시예 285) 의 용액에 이소부티릴 클로라이드 (0.038 ㎖, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.050 ㎖, 0.36 mmol) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (4 ㎖) 로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 4:1 (v/v)) 로 정제하여, tert-부틸 {2-이소부틸-6-[(이소부티릴아미노)메틸]-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.11 g, 75%) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.07 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (2H, m), 4.06 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.41 (2H, d, J= 6.2 Hz), 4.58 (1H, br), 5.79 (1H, br), 6.77 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.20-7.60 (6H, m), 8.38 (1H, dm, J= 8.2 Hz).
(2) 담황색 분말로서의 N-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]메틸}-2-메틸프로판아미드 염산염 (0.091 g, 98%)
[실시예 279 (3) 과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {2-이소부틸-6-[(이소부티릴아미노)메틸]-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.11 g, 0.21 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (6H, d, J= 6.6 Hz), 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.35 (2H, m), 3.84 (2H, bs), 4.06 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.24 (2H, d, J= 5.8 Hz), 6.75 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J= 1.0, 8.4 Hz ), 7.45-7.60 (3H, m), 8.27 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (3H, bs).
융점 : 189-191℃
실시예 287
에틸 [3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중의 미정제 tert-부틸 [6-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.16 g) (실시예 285) 의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.035 ㎖, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.050 ㎖, 0.36 mmol) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (4 ㎖) 로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 4:1 (v/v)) 로 정제하여 에틸 (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.13 g, 87%) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.07 (2H, d, J= 7.8 Hz), 4.09 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.19 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.31 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.49 (1H, br), 4.96 (1H, br), 6.79 (1H, s), 7.20-7.55 (6H, m), 8.42 (1H, d, J= 8.4 Hz).
(2) 무색 분말로서의 에틸 [3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 염산염 (0.092 g, 88%).
[실시예 279 (3) 과 유사한 방법에 따라 에틸 (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.12 g, 0.24 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.11 (3H, t, J= 7.4 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.86 (2H, bs), 3.91 (2H, q, J= 7.4 Hz), 4.07 (2H, d, J= 7.8 Hz), 4.13 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J= 1.6, 8.2 Hz ), 7.50-7.60 (3H, m), 7.64 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.55 (3H, bs).
융점 : 184-187℃
실시예 288
N-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]메틸}메탄술폰아미드 염산염
(1) 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중의 미정제 tert-부틸 [6-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.16 g) (실시예 285) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.028 ㎖, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.050 ㎖, 0.36 mmol) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (4 ㎖) 로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 2:1 (v/v)) 로 정제하여 tert-부틸(2-이소부틸-6-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.13 g, 84%) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.80 (3H, s), 4.07 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.20 (2H, d, J= 5.8 Hz), 4.29 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.52 (1H, br), 4.71 (1H, bt, J= 5.8 Hz), 6.86 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 1.6 8.0 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 8.44 (1H, d, J= 8.0 Hz).
(2) 담황색 분말로서의 N-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]메틸}메탄술폰아미드 염산염 (0.097 g, 100%).
[실시예 279 (3) 과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (2-이소부틸-6-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.11 g, 0.21 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.86 (2H, bs), 4.07 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.14 (2H, d, J= 6.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 7.63 (1H, t, J= 6.2 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.55 (3H, bs).
융점 : 117-120℃
실시예 289
3,6-비스(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염
(1) 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중의 미정제 tert-부틸 [6-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐]메틸카르바메이트 (0.16 g) (실시예 286) 의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.086 ㎖, 0.36 mmol) 를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 (4 ㎖) 로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 4:1 (v/v)) 로 정제하여, tert-부틸 (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.14 g, 93%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 1.42 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 4.07 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.19 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.26 (2H, d, J= 6.6 Hz), 4.45 (1H, br), 4.81 (1H, br), 6.81 (1H, d, J= 1.1 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.42 (1H, d, J= 8.0 Hz).
(2) 무색 분말로서의 3,6-비스(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염 (0.080 g, 76%). [실시예 279 (3) 과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)메틸카르바메이트 (0.14 g, 0.26 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.95-2.20 (1H, m), 3.85 (2H, bs), 4.01 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J= 6.6 Hz), 7.02 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.72 (1H, dm, J= 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.45 (3H, bs), 8.62 (3H, bs).
융점 : 282-285℃
실시예 290
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염
(1) 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중의 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.038 ㎖, 0.31 mmol) 및 히드라진 1수화물 (0.026 ㎖, 0.50 mmol) 의 혼합물을 밀봉 튜브내에서 1 시간 동안 환류하고, 이 반응액을 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물에 tert-부틸 {6-[아미노(이미노)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 디아세테이트 (0.14 g, 0.25 mmol) 및 수산화나트륨 (0.027 g, 0.55 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (10 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 로 분획화시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 3:1 (v/v)) 로 정제하여, tert-부틸 {2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트(0.074 g, 55%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.10-2.35 (1H, m), 4.08 (2H, d, J= 7.4 Hz), 4.18 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.71 (1H, br), 7.20-7.30 (3H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 8.02 (1H, dd, J= 1.6, 8.6 Hz), 8.46 (1H, d, J= 8.6 Hz).
(2) 황색 결정으로서의 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1(2H)-이소퀴놀리논 2염산염 (0.063 g, 100%).
[실시예 279 (3) 과 유사한 방법에 따라 tert-부틸 {2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-6-[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.065 g, 0.12 mmol) 로부터 합성]
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.72 (1H, br), 2.05-2.20 (1H, m), 3.88 (2H, bs), 4.09 (2H, d, J= 7.2 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.23 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz), 8.50 (3H, bs), 8.52 (1H, d, J=8.4 Hz).
융점 : 140-143℃
실시예 291
3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미딘 2염산염
상기 화합물은 실시예 279 (3) 과 유사한 방법에 따라, tert-부틸 {6-[아미노(이미노)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 디아세테이트로부터 합성되었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.12 (2H, d, J= 7.0 Hz), 7.24 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J= 1.6, 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.69 (3H, bs), 9.26 (2H, bs), 9.52 (2H, bs).
융점 : 171-173℃
실시예 292
메틸 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 2염산염
(1) 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중의 tert-부틸 {6-[아미노(히드록시이미노)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.47 g, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 ㎖, 1.2 mmol) 의 혼합물에 메틸프로피오네이트 (0.10 g, 1.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 ㎖) 에 붓고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 p-자일렌 (10 ㎖) 을 첨가하고, 이 혼합물을 40 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 희석시키고, 이 용액을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 1:1 (v/v)) 로 정제하여, 메틸 2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.22 g, 42%) 를 오렌지색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.53 (9H, s), 2.00-2.25 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.00-4.25 (4H, m), 6.37 (1H, br), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.55 (7H, m), 7.82 (1H, dm, J= 8.4 Hz), 8.23 (1H, d, J= 8.4 Hz).
(2) 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 중의 메틸 2-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.10 g, 0.19 mmol) 의 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 HPLC 로 정제하였다. 원하는 분획을 농축한 다음, 잔류물에 4 N 염화수소 에틸 아세테이트 용액 (1 ㎖) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트 (10:1, v/v, 2 ㎖) 로부터 재결정화하여, 메틸 2-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 2염산염 (0.050 g, 53%) 을 황색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, d, J= 6.6 Hz), 2.00-2.25 (1H, m), 3.77(3H, s), 3.84 (2H, s), 4.08 (2H, d, J= 7.2 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.55-7.65 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J= 1.8, 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.51 (3H, bs).
융점 : 266-270℃
실시예 293
에틸 3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 염산염
(1) 톨루엔 (20 ㎖) 중의 tert-부틸 {6-[아미노(히드록시이미노)메틸]-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-3-이소퀴놀리닐}메틸카르바메이트 (0.23 g, 0.50 mmol) 및 피리딘 (0.043 ㎖, 0.53 mmol) 의 혼합물에 에틸 클로로옥소아세테이트 (0.059 ㎖, 0.53 mmol) 를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간, 및 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 사이에 분획화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 20:1 - 1:3 (v/v)) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트 (20:1, v/v, 5 ㎖) 로부터 재결정화하여 에틸 3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (0.13 g, 48%) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.47 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 4.11 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.22 (2H, d, J= 5.6 Hz), 4.45-4.60 (1H, br), 4.54 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.74 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J= 1.2, 8.4 Hz), 8.60 (1H, d, J= 8.4 Hz).
(2) 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 중의 에틸 3-(3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (0.070 g, 0.13 mmol) 의 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (3 ㎖) 중의 4 N 염화수소 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트-메탄올 (15:40:1, v/v, 5 ㎖) 로부터 재결정화하여 에틸 3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀리닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 염산염 (0.061 g, 100%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (6H, d, J= 6.6 Hz), 1.34(3H, t, J= 7.2 Hz), 2.00-2.20 (1H, m), 3.90 (2H, bs), 4.10 (2H, d, J= 5.0 Hz), 4.43 (2H, d, J= 7.2 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.22 (1H, dd, J= 1.4, 8.4 Hz), 8.30-8.60 (3H, br), 8.55 (1H, d, J= 8.4 Hz).
융점 : 266-270℃
참고예 1
2-벤조일-4-브로모벤조산
벤젠 (2.94 ㎖), o-디클로로벤젠 (20 ㎖) 및 알루미늄 클로라이드 (5.87 g) 의 혼합물을 5℃ 로 냉각하고, 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 5-브로모프탈산 무수물 (5.0 g) 을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃ 정도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃ 정도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (40 ㎖) 를 적하하였다. 물 (20 ㎖) 을 40℃ 미만에서 적하하였다. 유기층을 분리하고, 4 N 염산 (20 ㎖) 을 첨가하였다. 침전된 고체가 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 (20 ㎖) 로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔 (30 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (3 ㎖) 를 상기 잔류물에 첨가한 다음, 80℃ 로 가열하였다. 수득된 고체를 25℃ 로 30 분에 걸쳐 냉각하고, 침전된 결정을 여과하여 수집하였다. 이 결정을 가열에 의해 톨루엔 (30 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (1.5 ㎖) 의 혼합물 중에 용해하고, 수득된 용액을 25℃, 이어서 5℃ 로 냉각하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (2.81 g, 수율 41.8%).
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.46(2H, m), 7.51-7.60(2H, m), 7.69-7.72(3H, m), 7.94(1H, d, J=8.4Hz)
참고예 2
이소부틸아미노아세토니트릴
이소부틸아민 (180.3 g), 트리에틸아민 (274.9 g) 및 에틸 아세테이트 (900 ㎖) 의 혼합물에 브로모아세토니트릴 (304.8 g) 을 빙냉하에 30℃ 미만에서 약 2 시간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 25℃ 로 조정하고, 3 시간 동안 교반하고, 물 (900 ㎖) 및 10% 염수 (900 ㎖) 로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 상기 수득된 담황색 오일을 감압하에 증류시켰다. bp10mmHg 82℃ 분획을 수집하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다 (198.3 g).
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94(6H, d, J=6.6Hz), 1.17(1H, br), 1.74(1H, m), 2.54(2H, d, J=6.6Hz), 3.59(2H, s)
실험예 1
1) 디펩티딜 펩티다제 IV 미정제 효소 용액의 제조
인간 결장 선암 (adenocarcinoma) 유래의 세포주 Caco-2 의 세포막에 존재하는 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 의 효소 활성은 [Yong S. Chung 등. (Cancer Research, vol. 45, pp. 2976-2982, 1985)] 에 이미 보고되어 있다.
디펩티딜 펩티다제 IV 미정제 효소 용액은 Caco-2 의 배양 세포 (ATCC HTB-37) 로부터 제조되었다. Caco-2 세포를 10% FBS (소태아 혈청 (GIBCO 제조)) 를 함유하는 D-MEM 배지 (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd. 제조) 에서 배양하였다. 세포 추출물은, 0.5% Triton X-100 을 함유하는 20 mM 인산 완충제 (pH7.5) 중에서 배지를 제거하여 수집된 세포를 흡입하고, 빙 수조 (ice bath) 에서 30 분 동안 추출하고, 1500 g 으로 30 분 동안 원심분리하여 수득된 상청액을 분리하는 것에 의해 제조되었다. 상기 세포 추출물 (22 ㎖) 을 20 mM 트리스-염산염 완충제 (pH 7.5) 으로 평형화된 Sephadex G-200 (600 ㎖, Pharmacia Corporation 제조) 의 칼럼에 적용하고, 동일한 완충제로 용출하였다. 용출물을 10 ㎖ 씩 분획화하고 효소 활성을 검사하였으며, 190 ㎖ ~ 280 ㎖ 분획 (90 ㎖) 을 수집하였다. 동일 완충제 (260 ㎖) 을 첨가하여 희석함으로써, 미정제 효소 용액 (14 mU/㎖, 350 ㎖) 을 수득하였다. 1 유닛 (unit) 의 디펩티딜 펩티다제 IV 효소 활성은, 글리실프롤릴-p-니트로아닐라이드로부터 1 분내에 1 μmol 의 p-니트로아닐린을 생성하는 효소 양으로서 정의하였다.
2) Caco-2 유래의 디펩티딜 펩티다제 IV 억제 활성의 측정
[Nagatsu 등 (Analytical Biochemistry, vol. 74, pp. 466-467, 1976)] 의 방법에 따라, 바닥이 평평한 96 웰 플레이트를 이용하여 37℃ 에서 반응을 수행하였다.
시험 화합물을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 용액 (5 ㎕) 을, 물 (25 ㎕), 1 M 트리스-염산염 완충제 (10 ㎕, pH 7.5) 및 1 mM 글리실프롤릴-p-니트로아닐라이드 (Gly-Pro-p-NA; Backem AG 제조) 수용액 (50 ㎕) 의 혼합물에 첨가하여, 혼합 용액을 제조하였다. 상기 언급한 1) 에서 수득된 Caco-2 유래의 디펩티딜 펩티다제 IV 미정제 효소 용액 (10 ㎕) 을 상기 언급한 혼합 용액에 첨가하고, 효소 반응을 37℃ 에서 시작하였다. 마이크로플레이트 판독기 (MultiskanBichromatic; Labsystems 제조) 를 이용하여, 405 nm 의 파장에서, 0 시간 및 3 시간 후의 흡광도를 측정하고, 증가량 (ΔODs) 을 결정하였다. 동시에, 시험 화합물이 없는 반응 혼합물의 흡광도 증가량 (ΔODc), 및 시험 화합물과 효소가 없는 반응 혼합물의 흡광도의 증가량 (ΔODb) 을 결정하고, 디펩티딜 펩티다제 IV 효소 활성의 억제 백분율을 하기 수학식으로부터 계산하였다:
{1 - [(ΔODs - ΔODb)/(ΔODc - ΔODb)]} ×100
시험 화합물 군의 디펩티딜 펩티다제 IV 억제 활성은 IC50값 (μM) 으로 표현하였으며, 표 8 에 나타내었다.
시험 화합물(실시예 번호) IC50값(μM)
95 0.28
109 0.36
112 0.25
상기에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 월등한 디펩티딜 펩티다제 IV 효소 활성을 가지며, 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
실험예 2
래트 혈장에서의 디펩티딜 펩티아제 IV 억제 활성의 측정
[Raymond 등 (Diabetes, vol. 47, pp. 1253-1258, 1998)] 의 방법에 따라, 바닥이 평평한 96 웰 플레이트를 사용하여 30℃ 에서 반응을 수행하였다. 시험 화합물을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 용액 (1 ㎕) 을 물 (69 ㎕), 1 M 트리스-염산염 완충제 (10 ㎕, pH 7.5) 및 1 mM Gly-Pro-p-NA 수용액 (100 ㎕) 의 혼합물에 첨가하여, 혼합 용액을 제조하였다. SD 래트의 혈액으로부터 통상적인 방법에 의해 제조된 혈장 (20 ㎕) 을 상기 언급한 혼합 용액에 첨가하고, 효소 반응을 30℃ 에서 시작하였다. 0 시간 및 1 시간 후의 흡광도를 405 nm 의 파장에서 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정하였으며, 증가량 (ΔODs) 을 결정하였다. 동시에, 시험 화합물이 없는 반응 혼합물의 흡광도의 증가량 (ΔODc), 및 시험 화합물 및 효소가 없는 반응 혼합물의 흡광도의 증가량 (ΔODb) 을 결정하였고, 디펩티딜 펩티다제 IV 효소 활성의 억제 백분율을 하기 수학식으로부터 계산하였다:
{1 - [(ΔODs - ΔODb)/(ΔODc - ΔODb)]} ×100
시험 화합물 군의 디펩티딜 펩티다제 IV 억제 활성을 IC50값 (μM) 으로 표현하였으며, 표 9 에 나타내었다.
시험 화합물(실시예 번호) IC50값(μM)
95 0.18
109 0.15
112 0.32
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 월등한 디펩티딜 펩티다제 IV 효소 활성을 가지며, 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
실험예 3
래트에서의 혈장 글루코스 저하 효과 및 인슐린자극 (insulinotropic) 효과
암컷 위스타르 (Wistar) 비만 래트 (17 주령, 각 군마다 6 마리) 를 하룻밤동안 단식시키고, 혈액을 꼬리 정맥으로부터 채취하였다. 시험 화합물 투여 전에 혈장 글루코스 수준을 측정하였다. 이어서, 위관 (gastric tube) 을 사용하여, 0.5% 메틸 셀룰로스 중에 현탁된 시험 화합물 (3 ㎎/kg 체중/5 ㎖) 을 래트에게 경구투여하였다. 경구 내당 시험 (1 g/kg 체중/5 ㎖) 을 60 분 후에 시작하였다. 글루코스 투하 개시 후 30 분째에 혈액을 채취하고, 혈장 글루코스 수준 및 혈청의 인슐린 수준을 측정하였다. 혈장 글루코스 수준을 자동 분석기 (HITACHI 7070) 를 사용하여 측정하였으며, 인슐린 수준을 방사선 면역검사 키트 (상표명 : SHIONORIA 인슐린 키트 (Shionogi & Co., Ltd. 제조)) 를 사용하여 측정하였다.
시험 화합물 군의 혈장 글루코스 수준 및 인슐린 수준을 대조군에 대한 상대값 (%) 으로 표현하였으며, 표 10 에 나타내었다.
시험 화합물(실시예 번호) 혈장 글루코스 수준(대조군에 대한%) 인슐린 수준(대조군에 대한%)
95 82 188
109 73 205
112 76 255
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 월등한 혈장 글루코스 수준 저하 효과 및 월등한 인슐린자극 효과를 가지며, 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
제형예 1(캡슐의 제조)
1) 실시예 95 의 화합물30 mg
2) 미세 셀룰로스 분말10 mg
3) 락토스19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
총60 mg
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제형예 2(정제의 제조)
1) 실시예 95 의 화합물30 g
2) 락토스50 g
3) 옥수수 전분15 g
4) 칼슘 카르복시메틸셀룰로스44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
총 1000 개의 정제 140 g
1), 2) 및 3) 의 총량 및 4) 30 g 을 물과 혼련시키고, 진공에서 건조시키고 과립화시켰다. 과립을 4) 14 g 및 5) 1 g 과 혼합하고, 혼합물을 정제화 기계로 압축시켜 정제 당 실시예 95 의 화합물 30 mg 을 함유하는 1000 개의 정제를 수득하였다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 제제는 월등한 펩티다제 (바람직하게는 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ)-억제 활성을 나타내고, 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2001-27349 호, 제 2001-290388 호및 제 2001-382232 호를 기초로 하고, 그 내용은 본원에 참고로 반영되어 있다. 특허, 특허 출원 및 공보를 포함하는, 본원에 인용된 모든 참고문헌들은 그 전체가 참고로 본원에 반영되어 있다.

Claims (39)

  1. 3-(아미노메틸)-2,6,7-트리메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논, 3-(아미노메틸)-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논, 3-(아미노메틸)-6-클로로-2-메틸-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논 및 3-(아미노메틸)-2-이소프로필-4-페닐-1(2H)-이소퀴놀리논을 제외한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 고리 A 에서의 5 내지 10-원 방향족 고리가 벤젠 고리인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들) 를 임의로 가지는 5 내지 10-원 방향족 고리인 화합물:
    a) 할로겐 원자,
    b) 니트로기,
    c) 시아노기,
    d) C1-3알킬렌디옥시기,
    e) 각각이 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알카노일아미노기, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알킬술포닐아미노기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, C1-10알킬기 또는 C2-10알케닐기,
    f) 임의 치환 히드록시기,
    g) 아실기,
    h) 임의 치환 아미노기,
    i) 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기,
    j) 임의 치환 티올기, 및
    k) 임의 치환 헤테로시클릭기.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 4 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬기인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, X 가 결합 또는 -O- 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, L 에서의 2가 탄화수소기가 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬렌기인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R2가 임의 치환 탄화수소기인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R2가, 각각이 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 임의 할로겐화 알킬기, 1 내지 6 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알콕시기, 방향족 헤테로시클릭기 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가지는, 1 내지 10 개의 탄소 원자(들)를 가지는 알킬기, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가지는 아릴기 또는 7 내지 13 개의 탄소 원자를 가지는 아르알킬기인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴, 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복실산, 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드, 에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트, (E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-2-프로펜아미드, (E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-2-프로펜아미드, 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드, 2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시]아세트아미드, 또는 이의 염인 화합물.
  11. 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르보니트릴 또는 이의 염의 결정.
  12. 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 또는 이의 염의 결정.
  13. 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 또는 이의 염의 결정.
  14. 에틸 2-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 또는 이의 염의 결정.
  15. (E)-3-[3-(아미노메틸)-4-부톡시-2-이소부틸-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-2-프로펜아미드 또는 이의 염의 결정.
  16. (E)-3-[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]-2-프로펜아미드 또는 이의 염의 결정.
  17. 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디히드로-6-이소퀴놀린카르복스아미드 또는 이의 염의 결정.
  18. 2-[[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디히드로-6-이소퀴놀릴]옥시]아세트아미드 또는 이의 염의 결정.
  19. 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 제제:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  20. 인슐린 제제, 인슐린 작용증강제 (insulin sensitizer), α- 글루코시다제 억제제, 비구아나이드 및 인슐린 분비제로부터 선택된 하나 이상의 원과 조합된 제 19 항의 약제학적 제제를 함유하는 약제학적 제제.
  21. 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그 (prodrug) 를 함유하는, 당뇨병의 예방 또는 치료제:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  22. 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는, 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  23. 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는, 내당능 장애의 예방 또는 치료제:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  24. 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는, 비만의 예방 또는 치료제:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  25. 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 펩티다제 억제제:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  26. 제 25 항에 있어서, 펩티다제가 디펩티딜 디펩티다제 Ⅳ 인 억제제.
  27. 포유류에서의 당뇨병의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  28. 포유류에서의 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  29. 포유류에서의 내당능 장애의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  30. 포유류에서의 비만의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  31. 포유류에서의 펩티다제 억제 방법에 있어서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  32. 당뇨병의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그의 용도:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  33. 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그의 용도:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  34. 내당능 장애의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그의 용도:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  35. 비만의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그의 용도:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  36. 펩티다제 억제제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그의 용도:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 A 는 임의 치환 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    L 은 2가 탄화수소기이다].
  37. 화학식
    [식 중, 고리 A 는 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이다] 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 있어서, 화학식
    [식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 같다] 의 화합물을 가수분해시키는 것을 포함하는 방법.
  38. 화학식
    [식 중, 고리 A 는 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    Y 는 할로겐 원자이다] 의 화합물 또는 이의 염.
  39. 화학식
    [식 중, 고리 A 는 5 내지 10-원 방향족 고리이고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 임의 치환 탄화수소기 또는 임의 치환 헤테로시클릭기이고;
    X 는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR3- (R3은 수소 원자 또는 임의 치환 탄화수소기이다) 이고;
    Y 는 할로겐 원자이다] 의 화합물 또는 이의 염.
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