WO2006118127A1 - 糖・脂質代謝異常の予防及び/又は治療薬 - Google Patents

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hyperlipidemia
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sugar
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Yuji Abe
Aki Kusunoki
Yoshiharu Hayashi
Fumihiko Akahoshi
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for the treatment and / or prevention of blood sugar 'lipid metabolism abnormality.
  • Hyperlipidemia is a state in which cholesterol and neutral fat in blood are abnormally increased, and is one of the important risk factors for the development of arteriosclerotic diseases such as ischemic heart disease.
  • Non-Patent Document 1 When there are multiple risk factors such as abnormal lipid metabolism, abnormal glucose metabolism, obesity, and hypertension, the risk of arteriosclerotic disease in the subject is said to be greatly increased. Overlapping risk factors, this condition is “metabolic syndrome” and is attracting attention as “multiple risk factor syndrome”.
  • the management goal of blood lipid levels varies depending on whether or not there is a history of ischemic heart disease and the presence of risk factors other than lipid (such as concomitant hypertension and diabetes), but the most stringent treatment is required.
  • the total cholesterol is 200 mg / dL or less, the LDL cholesterol is 100 mg / dL or less, the HDL cholesterol is 40 mg / dL or more, and the TG is 150 mg / dL or less (see Non-Patent Document 3).
  • the main features of pathological glycolipid abnormalities represented by metabolic syndrome and the like are postprandial triglycerides and elevated blood glucose levels.
  • Postprandial hyperlipidemia and postprandial hyperglycemia, respectively. is called.
  • the main blood lipid that rises after a meal is TG.
  • TGDL-enriched VLDL rises in the blood, leading to a decrease in HDL, thereby increasing the risk of arteriosclerosis
  • postprandial hyperlipidemia and postprandial hyperglycemia independently and additively add oxidative stress to the vascular endothelium, increasing the risk of arteriosclerosis (see Non-Patent Document 5).
  • Lipid-lowering drugs and blood glucose-lowering drugs are used in the treatment of abnormal sugar and lipid metabolism, but the effects of these drugs are not always satisfactory.
  • an HMG-CoA reductase inhibitor cannot be expected to improve the blood glucose level, which has an excellent LDL cholesterol lowering effect.
  • Insulin sensitizers have a positive effect on blood glucose and TG, but they show weight gain and edema. There is a need for medication management (see Non-Patent Document 6).
  • Nateglinide a fast-acting insulin secretagogue [(-)-N- (trans-4-isoprovircyclohexylcarbol) -D-feuraranin] force In fat rats with type 2 diabetes It has been reported to suppress blood lipid elevation (see Non-Patent Document 7).
  • insulin secretagogues such as nateglinide may cause hypoglycemia, and strict medication management is required according to mealtime, which is a satisfactory treatment for postprandial hyperlipidemia and postprandial hyperglycemia. It ’s a frightening thing.
  • GLP-1 glucose-dependent insulinotropic peptide
  • GIP glucose-dependent insulinotropic peptide
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • DPP-IV inhibitors are under development as therapeutic agents for type 2 diabetes because they promote insulin secretion by suppressing the degradation of GLP-1 and GIP and exhibit a hypoglycemic effect (see Non-Patent Document 8).
  • active development has been carried out for improving lipid metabolism abnormality based on DPP-IV inhibitory action!
  • Non-patent literature 1 Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, issen M, Taskin en M.R., Groop L: Diabetes Care 2001; 24: 683-689.
  • Non-Patent Document 2 Alberti K.G., Zimmet P.Z .: Diabet Med 1998; 15: 539.
  • Non-Patent Document 3 National Institutes of Health: Third Report of the National Cholestero 1 Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive Summary. Bethe sda, MD, National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 20 01 (NIH publ.no. 01-3670)
  • Non-Patent Document 4 Carr, M.C., Brunzell, J.D .: J Clin Endoclinol Metab Circ 2004; 89: 26 01-2607.
  • Non-Patent Document 5 Ceriello A., Taboga C, Tonutti L., Quagliaro L., Piconi L., Bais B., Ros R.D., Motz E .: Circulation 2002; 106: 1211-1218.
  • Non-Patent Document 6 Nesto RW, Bell D., Bonow RO, Fonseca V., Grundy SM, Horton ES, Winter ML, Porte D., Semenkovich CF, Smith S., Young LH, Kahn R .: Ci rculation 2003; 108: 2941-2948.
  • Non-Patent Document 7 Mine T., Miura K., Kitahara Y., Okano A., Kawamori R .: Biol Pharm Bull. 2002; 25: 1412-1416.
  • Non-Patent Document 8 Weber A.E .: J. Med. Chem. 2004; 47: 4135-4141.
  • An object of the present invention is to provide a medicament for the prevention and / or treatment of an abnormal sugar'-lipid metabolism, particularly an abnormal sugar-lipid metabolism associated with a meal, for which no sufficient therapeutic method and therapeutic agent have yet been found. It is to provide.
  • the medicament of the present invention can simultaneously suppress postprandial blood TG elevation and glucose elevation observed in metabolic syndrome and the like with one drug. Unlike the insulin secretagogue (eg, nateglinide), the medicament of the present invention can be used safely without causing hypoglycemia. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention and a general lipid-lowering drug can be used in combination with other drugs that are easy to use, and lipid reduction and blood glucose reduction cannot be expected with only a general lipid-lowering drug. With the combined use, lipid metabolism abnormality and sugar metabolism abnormality can be corrected. That is, the compound of the present invention is effective as a prophylactic and / or therapeutic drug for abnormal sugar / lipid metabolism accompanying meals, that is, postprandial hyperglycemia and postprandial hyperlipidemia.
  • the pharmaceutical composition of the present invention and a general lipid-lowering drug can be used in combination with other drugs that are easy to use, and lipid reduction and blood glucose reduction cannot be expected with only a general lipid-lowering drug. With the
  • FIG. 1 is a graph showing the inhibitory action of Compound 3 on plasma TG elevation after oral fat loading in ZF rats. The plot at each time point shows the mean value standard error. * P 0.05, ** P ⁇ 0.01: Comparison with vehicle group (Student's t-test)
  • FIG. 2 is a graph showing the inhibitory action of Compound 3 on plasma free fatty acid elevation after oral fat loading in ZF rats. The plot at each time point shows the mean value standard error. * P 0.05, ** P ⁇ 0.01: Comparison with vehicle group (Student's t-test)
  • FIG. 3 is a graph showing the suppression of compound 3 against the increase in plasma glucose after oral fat loading in ZF rats. The plot at each time point shows the mean value standard error. * P 0.05, ** P ⁇ 0.01: Comparison with vehicle group (Student's t-test)
  • FIG. 4 shows the action of Compound 3 on plasma insulin concentration after oral fat loading in ZF rats.
  • the plot at each time point shows the mean value standard error. ** P 0.01: Comparison with vehicle group (Student's t-test)
  • FIG. 5 shows the inhibitory effect of Compound 3 on the increase in plasma glucose concentration after oral glucose load in ZF rats loaded with fat.
  • the plot at each time point shows the mean value standard error. ** P ⁇ 0.01: Comparison with vehicle group (Student's t-test)
  • FIG. 6 A graph showing the effects of Compound 3 and nateglinide on plasma glucose concentrations in fasted Wistar rats. Each column shows the mean value standard error. ** P 0.01: Comparison with vehicle group (Dunnett's multiple test)
  • FIG. 7 shows the effects of Compound 3 and nateglinide on plasma insulin concentrations in Wistar rats fasted overnight. Each column shows the mean value standard error. ** P 0.0: Comparison with vehicle group (Dunnett's multiple test)
  • the present invention relates to the following (1) to (6) preventive and Z or therapeutic agents.
  • Organic or inorganic monobasic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, mesylic acid, tosylic acid, besylic acid, hydrochloric acid, naphthalene-1-sulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, gallic acid, Or prophylactic and Z or therapeutic agent according to the above (1), which is amph sulfonic acid,
  • Organic or inorganic mono- or dibasic acids are 2.0 hydrobromic acid, 2.5 hydrobromic acid, 2 maleic acid, 2 tosylic acid, 2.5 hydrochloric acid, 2 naphthalene-1-sulfonic acid, 2 mesylic acid, 3
  • a “mono- or dibasic acid” is an acid that can donate 1 to 2 protons, and the mono- or dibasic acid may be an organic acid or an inorganic acid!
  • Organic or inorganic dibasic acid includes hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, mesylic acid, tosylic acid, besylic acid, hydrochloric acid, naphthalene-1-snorephonic acid, naphthalene-2-snorphonic acid , Gallic acid, or camphor sulphonic acid, preferably hydrobromic acid, maleic acid, tosylic acid, hydrochloric acid, naphthalene-1-sulfonic acid, mesylic acid, mesylic acid, or 2-naphthalene-2-sulfone It is an acid.
  • a “solvate” is a compound to which a solvent is bound.
  • the solvent is water, it is sometimes referred to as a hydrate.
  • the salt as an active ingredient in the medicament of the present invention is more preferably a hydrate which may exist as an arbitrary solvate.
  • Compound 2 “3- ⁇ (2S, 4S) -4- [4- (3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-yl) piperazine-1-yl] pyrrolidine-2-ylcarbodi “Lu ⁇ thiazolidine (hereinafter referred to as Compound 2)” is a compound represented by the following chemical formula (2).
  • the trihydrochloride of compound 2 can be produced according to the synthesis method described as Example 222 of WO 02/14271. In addition, this compound can be converted to Compound 2 using an appropriate base.
  • a salt of compound 2 and an organic or inorganic mono- or dibasic acid, or a solvate thereof, which is an active ingredient of the medicament of the present invention is a variety of novel salts according to a conventional method for compound 2 described in the above pamphlet. It is a form.
  • the medicament of the present invention is administered orally or parenterally (intravenous, subcutaneously, etc.) in a normal administration form (tablet, capsule, powder, etc.).
  • a normal administration form tablette, powder, etc.
  • the administration of the medicament of the present invention is preferably performed once or several times a day in consideration of in vivo stability and bioavailability.
  • Such a dose range is 0.01 mg to 100 mg per kg body weight.
  • Compound 3 used in the following test examples is a hydrate of 2.5 hydrobromide salt of Compound 2.
  • Test Example 1 Effect of Compound 3 on lipid metabolism abnormality and glucose metabolism abnormality after oral fat loading in ZF rats
  • Test Example 2 Effect of Compound 3 on plasma glucose elevation after oral glucose load in fat-loaded ZF rats
  • Test Example 3 Effect of Compound 3 on fasting blood glucose level in Wistar rats
  • Rats were grouped into 8 animals in each group after overnight fasting. Each was administered by oral gavage with Compound 3 solution, nateglinide suspension, or vehicle.
  • the dose of Compound 3 was 0.01, 0.1, 1, 10, or 100 mg / kg.
  • the dose of nateglide was 10, 30, 100, or 300 mg / kg.
  • the administration volume was 2 mL / kg in all cases.
  • Compound 3 had no effect on fasting plasma darcos and insulin concentrations at 100 mg / kg.
  • nateglinide increased plasma insulin concentration and induced hypoglycemia.

Abstract

未だ十分な治療方法並びに治療薬が見出されていない、食事に伴う血中糖・脂質代謝異常を治療及び/又は予防するための医薬を提供する。

Description

明 細 書
糖 ·脂質代謝異常の予防及び/又は治療薬
技術分野
[0001] 本発明は、血中糖'脂質代謝異常の治療及び/又は予防のための医薬に関する。
背景技術
[0002] 高脂血症は、血液中のコレステロールや中性脂肪が異常に上昇した状態であり、 虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患発症の重要な危険因子の一つである。
[0003] 近年、血中脂質上昇に加え、糖尿病や高インスリン血症も、動脈硬化性疾患発症 の重要な危険因子であることが報告されている (非特許文献 1参照)。特に、脂質代 謝異常、糖代謝異常、肥満及び高血圧などの複数の危険因子が認められる場合に は、対象者の動脈硬化性疾患のリスクが非常に高まるとされている。複数の危険因子 を重複して 、るこの病態は、 "メタボリックシンドローム"ある 、は"マルチプルリスクファ クタ一症候群"として注目されている。
[0004] メタボリックシンドロームの診断基準として、世界保健機関 (WHO)、又は米国高脂 血症治療ガイドラインによる診断基準など、近年、幾つかの医療関連団体からも診断 基準が提唱されている。
[0005] 例えば、 WHOの診断基準では、対象者にぉ ヽて 2型糖尿病、耐糖能異常、又はィ ンスリン抵抗性の少なくも一つが認められ、かつ、血圧上昇（≥160/90mmHg)、血漿 中性脂肪上昇（150mg/dL以上、及び/又は HDLコレステロール低値が男性で 35mg/ dL未満、女性で 39mg/dL未満）、中心性肥満（ウェスト 'ヒップ比が男性で 0.90を超え る、女性で 0.85を超える、及び/又は BMIが 30kg/m2を超える）、及び微量アルブミン 尿 (尿アルブミン排出率が g/min以上、又はアルブミン:クレアチュン比が 30mg/g 以上)の中の 2つ以上に該当する場合、該当者はメタボリックシンドロームと診断される (非特許文献 2参照)。
[0006] また、米国高脂血症治療ガイドライン (NCE- ATPIII:National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III)では、対象者において内臓脂肪型肥満（ウェスト 径が男性で 102cmを超える、女性で 88cmを超える）、中性脂肪上昇 (血中トリグリセリ ド (以下、 TGと記す)濃度が 150mg/dL以上）、 HDLコレステロール低下 (男性で 40mg/ dL未満、女性で 50mg/dL未満）、血圧上昇（収縮期血圧が 130mmHg以上、又は拡張 期血圧が 85mmHg以上）、及び血糖上昇（空腹時血糖値力 110mg/dL以上）の中の 3 つ以上に該当する場合、該当者はメタボリックシンドロームと診断される（非特許文献 3参照)。
[0007] WHO,及び米国高脂血症ガイドラインのメタボリックシンドロームに対する診断基準 は一部異なる点を有する力 肥満、高血圧、糖尿病境界域、高 TG血症、低 HDL血症 を重要な危険因子としている点で共通している。したがって、動脈硬化性疾患の予防 又は治療に際し、 LDLコレステロールを適正レベルにコントロールすることに加え、メ タボリックシンドロームにおいては、例えば、脂質代謝異常と糖代謝異常とが重複して 認められること等から、総合的なリスクファクターの管理が重要である。
[0008] 血中脂質レベルの管理目標は、虚血性心疾患の既往の有無、並びに脂質以外の 危険因子 (高血圧や糖尿病の併発等)の有無によっても異なるが、最も厳格な治療 を求められる場合、総コレステロール 200mg/dL以下、 LDLコレステロール 100mg/dL 以下、 HDLコレステロール 40mg/dL以上、及び TG 150mg/dL以下である（非特許文 献 3参照)。
[0009] メタボリックシンドローム等に代表される、病的な糖'脂質代謝異常の主な特徴は、 食後の中性脂肪及び血糖値の上昇であり、それぞれ、食後高脂血症及び食後高血 糖と呼ばれている。食後に上昇する主な血中脂質は、 TGである。この結果、血中に おいて TGに富む VLDLが上昇し、 HDLの低下をもたらすことにより、動脈硬化のリスク が高まると考えられている (非特許文献 4参照)。さらに、食後高脂血症及び食後高血 糖は、独立、かつ、相加的に、血管内皮に酸化ストレスを与え、動脈硬化のリスクを増 大する（非特許文献 5参照)。
[0010] 糖 ·脂質代謝異常の治療に際し、脂質低下薬や血糖低下薬が使用されているが、 これら薬剤の効果は必ずしも満足できる状況ではない。例えば、 HMG-CoA還元酵 素阻害薬は、優れた LDLコレステロール低下効果を示す力 血糖値に対する改善作 用は期待できない。また、インスリン抵抗性改善薬は、血糖及び TGに対し好影響を 及ぼすが、体重増加、及び浮腫を示すことから心不全への悪影響を考慮し、慎重な 投薬管理が求められて ヽる (非特許文献 6参照)。
[0011] 速効型インスリン分泌促進薬のナテグリニド [(-)-N-(trans-4-イソプロビルシクロへキ シルカルボ-ル)- D-フエ-ルァラニン]力 2型糖尿病ラットにおいて、脂肪負荷によ る血中脂質上昇を抑制することが報告されている (非特許文献 7参照)。しかし、ナテグ リニドのようなインスリン分泌促進薬は、低血糖を起こす可能性があるため食事時間 にあわせた厳密な服薬管理が必要であり、食後高脂血症及び食後高血糖の治療法 として満足なものとは ヽえな 、。
[0012] 食事に伴い、消化管力も分泌されるグルカゴン様ペプチド- 1 (以下、 GLP-1と記す） 、及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド (以下、 GIPと記す）は、強力なィ ンスリン分泌促進作用を有する。しかしながら、 GLP-1及び GIPは、ジぺプチジルぺプ チダーゼ IV (以下、 DPP-IVと記す）により分解されるため、生体内においてその作用 を十分に発揮できない可能性がある。 DPP-IV阻害薬は、 GLP-1及び GIPの分解を 抑制することでインスリン分泌を促進し、血糖低下作用を示すことから、 2型糖尿病治 療薬として開発中である (非特許文献 8参照)。しかしながら、 DPP-IV阻害作用に基づ く脂質代謝異常の改善効果にっ 、ての積極的な開発は行われて!/ヽな 、。
非特干文献 1 : Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, issen M, Taskin en M.R., Groop L: Diabetes Care 2001; 24: 683—689.
非特許文献 2 :Alberti K.G., Zimmet P.Z.: Diabet Med 1998; 15: 539.
非特許文献 3： National Institutes of Health: Third Report of the National Cholestero 1 Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive Summary. Bethe sda, MD, National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 20 01 (NIH publ. no. 01-3670)
非特許文献 4 : Carr, M.C., Brunzell, J.D.: J Clin Endoclinol Metab Circ 2004; 89: 26 01-2607.
非特許文献 5 : Ceriello A., Taboga C, Tonutti L., Quagliaro L., Piconi L., Bais B., Ros R.D., Motz E.: Circulation 2002; 106: 1211—1218.
非特許文献 6 : Nesto R.W., Bell D.， Bonow R.O., Fonseca V., Grundy S.M., Horton E.S., Winter M.L., Porte D., Semenkovich C.F., Smith S., Young L.H., Kahn R.: Ci rculation 2003; 108: 2941-2948.
非特許文献 7 : Mine T.， Miura K., Kitahara Y.， Okano A., Kawamori R.: Biol Pharm Bull. 2002; 25: 1412-1416.
非特許文献 8 : Weber A.E.: J. Med. Chem. 2004; 47: 4135-4141.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 本発明の課題は、未だ十分な治療方法ならびに治療薬が見出されていない糖'脂 質代謝異常、中でも食事に伴う糖'脂質代謝異常の予防及び/又は治療するための 医薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明の発明者等は上記に鑑み研究を行った結果、 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル -1 -フエニル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル} チアゾリジンの臭化水素酸塩 (以下、化合物 1と記すこともある）が、インスリン抵抗性 を有する肥満 Zucker fattyラット (以下、 ZFラットと記す)において、脂肪負荷後の血漿 中 TG濃度の上昇を抑制する事を見出した。さらに、これを詳細に検討した結果、脂 肪負荷時には、 TG上昇に加え、血糖値の上昇も起こること、また、化合物 1は、この 脂肪負荷後の血糖上昇を抑制し、さらに，脂肪負荷後の経口糖負荷試験において、 糖負荷後血糖上昇を著明に抑制することを見出した。また、化合物 1は、インスリン分 泌促進薬とは異なり、低血糖を誘発しないことを見出し、本発明を完成させるに至つ た。
発明の効果
[0015] 本発明の医薬は、メタボリックシンドローム等に認められる食後の血中 TG上昇及び グルコース上昇を一の薬剤で同時に抑制することができる。本発明の医薬は、インス リン分泌促進薬 (例えばナテグリニド)等とは異なり、低血糖を生じることなく安全に使 用できる。さらには、他剤との併用が容易であり、一般的な脂質低下薬のみでは脂質 低下及び血糖低下が期待できない場合にも、本発明の医薬と一般的な脂質低下薬 との併用により脂質代謝異常、及び糖代謝異常を是正することができる。 即ち、本発明の化合物は、食事に伴う糖 ·脂質代謝異常、すなわち、食後高血糖及 び食後高脂血症等の予防及び/又は治療薬として有効である。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]ZFラットにおける経口脂肪負荷後の血漿 TG上昇に対する化合物 3の抑制作用 を示した図である。 各時点のプロットは、平均値士標準誤差を示す。 * Pく 0.05、 ** P 〈0.01:媒体群に対する比較（Student' s t- test)
[図 2]ZFラットにおける経口脂肪負荷後の血漿遊離脂肪酸上昇に対する化合物 3の 抑制作用を示した図である。 各時点のプロットは、平均値士標準誤差を示す。 * Pく 0.05、 ** P〈0.01:媒体群に対する比較（Student' s t-test)
[図 3]ZFラットにおける経口脂肪負荷後の血漿グルコース上昇に対する化合物 3の抑 制作用を示した図である。 各時点のプロットは、平均値士標準誤差を示す。 * Pく 0.0 5、 ** P〈0.01:媒体群に対する比較（Student' s t-test)
[図 4]ZFラットにおける経口脂肪負荷後の血漿インスリン濃度に対する化合物 3の作 用を示した図である。 各時点のプロットは、平均値士標準誤差を示す。 ** Pく 0.01: 媒体群に対する比較（Student' s t-test)
[図 5]脂肪負荷された ZFラットにおける経口糖負荷後の血漿グルコース濃度上昇に 対する化合物 3の抑制作用を示した図である。 各時点のプロットは、平均値士標準 誤差を示す。 ** P〈0.01:媒体群に対する比較（Student' s t- test)
[図 6]—晚絶食させた Wistarラットの血漿中グルコース濃度に対する化合物 3及びナ テグリニドの影響を示した図である。 各カラムは、平均値士標準誤差を示す。 ** Pく 0.01:媒体群に対する比較 (Dunnettの多重検定）
[図 7]—晩絶食させた Wistarラットの血漿中インスリン濃度に対する化合物 3及びナテ グリニドの影響を示した図である。 各カラムは、平均値士標準誤差を示す。 ** Pく 0.0 1:媒体群に対する比較 (Dunnettの多重検定）
発明を実施するための最良の形態
[0017] 即ち本発明は、以下の (1)から (6)の予防及び Z又は治療薬に関する。
(1) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジンと有機又は無機の一ないし二塩基酸と の塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖'脂質代謝異常の予防及び Z又 は治療薬、
(2) 糖'脂質代謝異常がメタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食 後高脂血症、又は食後高血糖である前記 (1)に記載の予防及び Z又は治療薬、
(3) 有機又は無機の一塩基酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、べシ ル酸、塩酸、ナフタレン- 1-スルホン酸、ナフタレン- 2-スルホン酸、没食子酸、又は力 ンファースルホン酸である前記 (1)に記載の予防及び Z又は治療薬、
(4) 有機又は無機の一ないし二塩基酸が 2.0臭化水素酸、 2.5臭化水素酸、 2マレイ ン酸、 2トシル酸、 2.5塩酸、 2ナフタレン- 1-スルホン酸、 2メシル酸、 3メシル酸、または 2ナフタレン- 2-スルホン酸である前記 (1)に記載の予防及び Z又は治療薬、
(5) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.5臭化水素酸塩、またはその溶媒和 物を有効成分とする糖'脂質代謝異常の予防及び Z又は治療薬、
(6) 糖'脂質代謝異常がメタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食 後高脂血症、又は食後高血糖である前記 (5)に記載の予防及び Z又は治療薬。 本明細書における用語の定義を以下に記すが、以下の定義は本発明の範囲を限 定するものではない。
「一ないし二塩基酸」とは、 1ないし 2つのプロトンを供与しうる酸であり、当該一ないし 二塩基酸は有機酸であっても無機酸であってもよ!ヽ。「有機又は無機の一な ヽしニ 塩基酸」としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、べシル酸、塩酸、 ナフタレン- 1-スノレホン酸、ナフタレン- 2-スノレホン酸、没食子酸、又はカンファースノレ ホン酸等が挙げられ、好ましくは臭化水素酸、マレイン酸、トシル酸、塩酸、ナフタレ ン -1-スルホン酸、メシル酸、メシル酸、又は 2ナフタレン- 2-スルホン酸である。
「溶媒和物」とは、溶媒の結合した化合物であり、溶媒が水の場合、特に水和物と記 すこともある。本発明の医薬における有効成分としての塩は、任意の溶媒和物として 存在しても良ぐ水和物がより好ましい。
「糖'脂質代謝異常」とは、糖質又は脂質の (吸収を含む)代謝経路になんらかの異 常をきたし、血中濃度が適切な範囲に保たれない状態 (多くは、血中濃度が適正範 囲を超えた状態)を意味する。米国高脂血症ガイドライン及び WHOガイドライン等の 診断基準で治療を必要とする病的な状態である。具体的には、メタボリックシンドロー ム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食後高脂血症、又は食後高血糖等が挙げられる
「3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジン（以下、化合物 2と記す)」は下記化学式 (2) で表される化合物である。
[0019] [化 1]
Figure imgf000009_0001
[0020] 化合物 2の 3塩酸塩は、国際公開第 02/14271号パンフレットの実施例 222として記載 されている合成方法に準じて製造することができる。また、このものは適当な塩基を用 V、て化合物 2にすることができる。
[0021] 本発明の医薬の有効成分である、化合物 2と有機又は無機の一ないし二塩基酸と の塩、又はその溶媒和物は、上記パンフレット記載の化合物 2を定法に従って種々の 新規な塩形態としたものである。
[0022] 本発明の医薬は、通常の投与形態 (錠剤、カプセル剤、又は散剤等)にて経口、あ るいは非経口 (静脈内、又は皮下等)により投与される。本発明の医薬の投与は、生 体内での安定性及びバイオアベイラビリティ一を考慮し、 1日 1回あるいは数回の投与 が望ましい。そのような用量範囲としては、体重 1 kgあたり 0.01 mgから 100 mgである。
[0023] 以下、試験例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に 限定されるものではない。なお、以下の試験例に使用した「ィ匕合物 3」は前記化合物 2 の 2.5臭化水素酸塩の水和物である。
実施例 [0024] 試験例 1:ZFラットにおける経口脂肪負荷後の脂質代謝異常及び糖代謝異常に対す る化合物 3の効果
(試験方法）
本試験は、雄性 ZFラットを用いて行った。ラットを各群 10例ずつ 2群に分けた。それ ぞれに、化合物 3を 1 mg/kg、あるいは、化合物 3の溶解に使用した媒体 0.5%ヒドロキ シプロピルメチルセルロース溶液を強制経口投与した。なお、投与容量は、いずれも 、 2 mL/kgとした。その 15分後に、脂肪ェマルジヨン (主成分は大豆油、 Intralipos ;大 塚製薬工場)を 10 mL/kgの割合で経口負荷した。経時的に採血し、血漿中 TG濃度、 遊離脂肪酸濃度、グルコース濃度、インスリン濃度を測定した。各指標について、脂 肪負荷前値からの変化量を図 1から図 4に示した。
(結果）
ZFラットにおいて、血漿中 TG濃度は、脂肪負荷後 6時間まで持続的に増加した。化 合物 3は、脂肪負荷後の血漿中 TG濃度、並びに、遊離脂肪酸濃度の上昇を抑制し た。また、 ZFラットにおいて、脂肪負荷に伴い血漿グルコース濃度の上昇が観察され た。化合物 3は、この脂肪負荷後の血漿グルコース濃度の上昇も抑制した。また、化 合物 3は、脂肪負荷後、一過性にインスリン濃度を上昇させた。
[0025] 試験例 2:脂肪負荷された ZFラットにおける経口糖負荷後の血漿グルコース上昇に 対する化合物 3の効果
(試験方法）
本試験は、雄性 ZFラットを用いて行った。実験例数は、各群 10例ずっとした。それ ぞれに、化合物 3を 1 mg/kg、あるいは媒体を強制経口投与した。なお、投与容量は 、いずれも 2 mL/kgとした。その 15分後に、脂肪ェマルジヨン (主成分は大豆油、 Intral ipos ;大塚製薬工場)を、 2 g/kgの割合で経口負荷した。さらに、脂肪ェマルジヨン投 与 6時間後に、スターチ、スクロース、ラタトースを混合した糖液 (混合比率は、 6:3:1)を 3.5 g/kgの割合で経口投与した。なお、脂肪ェマルジヨン及び糖液の投与容量は、 いずれも 10 mL/kgとした。経時的に採血し、血漿中グルコース濃度を測定した。血漿 グルコースの脂肪負荷前値力 の変化量を図 5に示した。
(結果） 脂肪負荷された ZFラットにおいて、化合物 3は、脂肪負荷に伴うベースラインの血漿 グルコース濃度の上昇を抑制し、さらに、脂肪負荷 6時間後の時点で実施した経口糖 負荷試験において、経口糖負荷後の血漿グルコース濃度の上昇を抑制した。
[0026] 試験例 3:Wistarラットの空腹時血糖値に対する化合物 3の効果
(試験方法）
本試験は、雄性 Wistarラットを用いて行った。ラットは、一晩、絶食後、各群 8例ずつ に群分けした。それぞれに、化合物 3溶液、ナテグリニド懸濁液、又は、媒体を強制 経口投与した。化合物 3の投与量は、 0.01、 0.1、 1、 10又は 100 mg/kgとした。ナテグリ -ドの投与量は、 10、 30、 100又は 300 mg/kgとした。なお、投与容量は、いずれも、 2 mL/kgとした。
経時的に採血し、血漿中のグルコース濃度及びインスリン濃度を測定した。各指標に っ 、て、薬物投与前値からの最大変化量を図 6及び図 7に示した。
(結果）
Wistarラットにおいて、化合物 3は、 100 mg/kgにおいて、空腹時の血漿中ダルコ一 ス濃度及びインスリン濃度に影響を及ぼさな力つた。一方、ナテグリニドは、血漿イン スリン濃度を増加させ、低血糖を誘発した。
産業上の利用可能性
[0027] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ二ル}チアゾリジンの医薬上許容される塩等は、食事に伴う血 中糖'脂質代謝異常の治療及び/又は予防薬として有効であり、医薬品としての開発 を促進する。
[0028] なお、本出願は、 日本で出願された特願 2005— 127523号を基礎としており、そ の内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
[1] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジンと有機又は無機の一ないし二塩基酸との 塩、又はその溶媒和物を有効成分とする糖'脂質代謝異常の予防及び Z又は治療 薬。
[2] 糖'脂質代謝異常がメタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食後 高脂血症、又は食後高血糖である請求項 1記載の予防及び Z又は治療薬。
[3] 有機又は無機の一塩基酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、べシル 酸、塩酸、ナフタレン- 1-スルホン酸、ナフタレン- 2-スルホン酸、没食子酸、又はカン ファースルホン酸である請求項 1に記載の予防及び Z又は治療薬。
[4] 有機又は無機の一な 、し二塩基酸が 2.0臭化水素酸、 2.5臭化水素酸、 2マレイン酸 、 2トシル酸、 2.5塩酸、 2ナフタレン- 1-スルホン酸、 2メシル酸、 3メシル酸、又は 2ナフ タレン- 2-スルホン酸である請求項 1に記載の予防及び Z又は治療薬。
[5] 3-{(2S,4S)-4-[4- (3-メチル - 1-フエ-ル -1H-ピラゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] ピロリジン- 2-ィルカルボ-ル}チアゾリジン · 2.5臭化水素酸塩、又はその溶媒和物を 有効成分とする糖'脂質代謝異常の予防及び Z又は治療薬。
[6] 糖'脂質代謝異常がメタボリックシンドローム、高脂血症、糖尿病性高脂血症、食後 高脂血症、又は食後高血糖である請求項 5記載の予防及び Z又は治療薬。
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