WO2011002001A1 - ピラゾール誘導体とビグアナイド薬との組み合わせ医薬 - Google Patents

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俊浩 井上
芳和 藤森
昌樹 戸前
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Definitions

  • the present invention is a SGLT1 inhibitor 3- (3- ⁇ 4- [3- ( ⁇ -D-glucopyranosyloxy) -5-isopropyl-, which is useful for the treatment of diseases caused by hyperglycemia and the like.
  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising a combination with a biguanide drug such as metformin.
  • Diabetes is a group of metabolic diseases mainly characterized by chronic hyperglycemia due to insufficient insulin action.
  • dietary therapy and exercise therapy are usually performed, and when the target glycemic control cannot be achieved, drug therapy using an oral hypoglycemic drug or an insulin preparation is performed.
  • oral hypoglycemic drugs sulfonylurea drugs (SU drugs), fast-acting insulin secretagogues, ⁇ -glucosidase inhibitors, insulin resistance-improving drugs such as thiazolidine drugs, and biguanides are used depending on the patient's condition. Yes.
  • Glucagon-like peptide-1 is one of incretins (gastrointestinal hormones that promote insulin secretion when ingested) and is a potent insulin secretion-enhancing substance. GLP-1 suppresses glucagon secretion, suppresses gastric emptying, promotes differentiation / proliferation of pancreatic ⁇ cells and suppresses apoptosis, improves myocardial and endothelial function, suppresses secretion of gastric acid / pancreatic juice, suppresses feeding, decreases in body weight, etc. It is known to have various physiological actions that are considered useful in treatment (see, for example, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-4
  • Patent Document 1 discloses the formula (I) used for the medicament of the present invention: Compound 1 (chemical name: 3- (3- ⁇ 4- [3- ( ⁇ -D-glucopyranosyloxy) -5-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl] -3-methylphenoxy ⁇ Various pyrazole derivatives including propylamino) -2,2-dimethylpropionamide) have been described.
  • Metformin is a commercially available biguanide oral antihyperglycemic drug (biguanide) represented by the following formula (II), and is not fastened by fasting gluconeogenesis in the liver without the insulin secretion of pancreatic ⁇ cells. It is known to correct hyperglycemia and the like, and the combined use effect with SU drugs, thiazolidine drugs, insulin and the like has been reported (for example, see Non-Patent Document 3). As for SGLT1 inhibitor, there is only a general description of the combined use with various antidiabetic drugs including biguanide in Patent Document 1, and there has been no report on specific combined effects so far. It has not been.
  • a drug comprising a combination of Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof and a biguanide drug exhibits a remarkable blood glucose increase inhibitory action and an active GLP-1 concentration increasing action, There is no description or suggestion that it is extremely useful in the treatment of diseases caused by hyperglycemia.
  • the present invention provides a pharmaceutical comprising a combination of Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof and a biguanide useful for the treatment of diseases caused by hyperglycemia.
  • the present invention [1] 3- (3- ⁇ 4- [3- ( ⁇ -D-glucopyranosyloxy) -5-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl] -3-methylphenoxy ⁇ propylamino) -2, A pharmaceutical comprising a combination of 2-dimethylpropionamide or a pharmacologically acceptable salt thereof and a biguanide; [2] The medicament according to [1], wherein the biguanide drug is metformin or a pharmacologically acceptable salt thereof; [3] The medicament according to [1] or [2], which is used for treatment of a disease caused by hyperglycemia.
  • [4] Diseases caused by hyperglycemia are diabetes, impaired glucose tolerance, fasting glucose abnormalities, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia
  • the medicament according to [3] above which is a disease selected from the group consisting of dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia and gout;
  • the disease caused by hyperglycemia is a disease selected from the group consisting of diabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, diabetic complications, obesity and hyperinsulinemia
  • the present invention comprises a combination of Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof and metformin or a pharmacologically acceptable salt thereof, and an SGLT1 inhibitor (Compound 1 or a drug thereof).
  • an SGLT1 inhibitor Compound 1 or a drug thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical that can be used for improving postprandial hyperglycemia or enhancing GLP-1 action.
  • the medicament of the present invention has a strong blood glucose elevation-inhibiting action and a GLP-1 enhancing action, and is extremely useful for the treatment of diseases caused by hyperglycemia.
  • the medicament has an excellent effect of improving postprandial hyperglycemia, from diabetes treatment to diabetes complications (for example, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, arteriosclerosis). It is useful for suppressing progress.
  • Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention can be produced by a method described in the literature, a method analogous thereto, or a method described in Reference Examples (for example, see Patent Document 1).
  • the “pharmacologically acceptable salt of Compound 1” include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Acid addition salts with organic acids such as sebacic acid, salts with inorganic bases such as sodium salt and potassium salt, N-methyl-methyl
  • the biguanide drug used in the present invention can also be produced by a method described in the literature or a method analogous thereto.
  • biguanides include phenformin, buformin, metformin, and pharmacologically acceptable salts thereof, and solvates with hydrates or pharmacologically acceptable solvents (such as ethanol).
  • pharmacologically acceptable salts include mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate, succinate, maleate, fumarate, malate, and tartrate.
  • sulfonates such as organic acid salts, methanesulfonates, benzenesulfonates, and toluenesulfonates.
  • metformin or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable, and metformin hydrochloride is more preferable.
  • the “medicine in combination” (sometimes referred to as “medicine of the present invention”) is a combination of Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof and a biguanide drug. These components may be combined at the time of administration, and may be combined in vivo after administration. Specifically, it includes both a single pharmaceutical composition (combination agent) containing two active ingredients and a combination of separate pharmaceutical compositions (combination kit, etc.). Including those used in the same dosage form or in different dosage forms at the same time or at intervals. In cases where the number of daily administrations of the two active ingredients is different, this includes those in which simultaneous administration and single agent administration are mixed in one day.
  • Examples of the “disease caused by hyperglycemia” in the present invention include type 1 and type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, abnormal fasting blood glucose, diabetic complications (for example, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, Angiopathy), obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, Gout etc. are mentioned.
  • the medicament of the present invention enhances GLP-1 action, thereby suppressing glucagon secretion, suppressing gastric emptying, suppressing gastric motility, promoting pancreatic ⁇ -cell differentiation / proliferation and suppressing apoptosis, myocardial and endothelial function Improvement, cardioprotective effect, gastric acid / pancreatic secretion suppression, feeding suppression, weight loss, insulin sensitivity enhancement, glucose uptake / accumulation in muscle / adipose tissue, glucose synthesis suppression in liver, postprandial / fasting blood glucose reduction, HbA 1C reduction, normalization of fructosamine concentration, cranial nerve protection etc.
  • the medicament of the present invention can enhance the GLP-1 action while suppressing excessive secretion of insulin, various pathologies associated with excessive insulin secretion (for example, vascular complications, hypoglycemia, arteriosclerosis, obesity) Etc.).
  • the prevention of transition to diabetes of an impaired glucose tolerance (IGT) person or an impaired fasting blood glucose (IFG) person obtained by correcting hyperglycemia Including prophylactic treatment.
  • the “GLP-1 action enhancer” means a drug that enhances the action of GLP-1 by increasing the endogenous active GLP-1 concentration.
  • dosage forms When the medicament of the present invention is used for actual treatment, preparations of various dosage forms are used depending on the drug and usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, liquids and the like, which are administered orally or parenterally.
  • Each formulation can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately.
  • the dosage forms of both may be the same or different, and each available single formulation may be used.
  • the medicament of the present invention is prepared by an appropriate excipient, disintegrant, binder, lubricant, diluent, buffering agent, isotonic agent, preservative, wetting agent according to the method used in pharmacology depending on the dosage form. It can also be produced by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, etc., and dispensing according to conventional methods.
  • pharmaceutical additives such as agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, etc.
  • a tablet can be easily produced by a method described in the literature or a method analogous thereto. If necessary, the tablets may be coated to form film-coated tablets, sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, and the like.
  • Capsules may be prepared by adding appropriate excipients, lubricants, and the like to the active ingredient as necessary and mixing well, and then filling the appropriate capsules into capsules. Further, it may be filled after granulation or fine granulation by a conventional method.
  • Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof is generally in the range of 0.1 to 1000 mg per day for oral administration, and in the range of approximately 0.01 to 300 mg per day for parenteral administration.
  • metformin or a pharmacologically acceptable salt thereof, for oral administration for example, as metformin hydrochloride, approximately 100 to 3000 mg per day for an adult, Preferably, 500-1500 mg can be administered once a day or divided into 2-3 times a day, and buformin or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered as an adult 1 Approximately 50 to 200 mg per day, preferably 100 to 150 mg, can be administered once a day or in 2 to 3 divided doses, but the dose can be reduced as appropriate.
  • Reference example 2 3- (3- ⁇ 4- [3- ( ⁇ -D-glucopyranosyloxy) -5-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl] -3-methylphenoxy ⁇ propylamino) -2,2-dimethyl Propionamide 1/2 fumarate dihydrate 3- (3- ⁇ 4- [3- ( ⁇ -D-glucopyranosyloxy) -5-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl] -3 -Methylphenoxy ⁇ propylamino) -2,2-dimethylpropionamide (17 g) was dissolved in ethanol (150 mL) by heating at 40 ° C., and 1/2 equivalent of fumaric acid (1.75 g) and ethanol (105 mL) were added.
  • Example 1 According to a conventional method, a tablet having the following composition is produced. 1) Compound 2 60 2) Metformin hydrochloride 250 3) Lactose hydrate 80 4) Corn starch 36 5) Croscarmellose sodium 20 6) Magnesium stearate 4 Total 450 (mg / tablet)
  • Example 2 According to a conventional method, a tablet having the following composition is produced. 1) Compound 2 60 2) Buformin hydrochloride 50 3) Lactose hydrate 90 4) Corn starch 37 5) Crystalline cellulose 60 6) Magnesium stearate 3 300 (mg / tablet)
  • STZ diabetes model rat Streptozotocin
  • Normal rats (6 cases) were used as the normal group (Normal). Blood was collected from the tail vein immediately before administration and at 0.5, 1, 2, 3 and 4 hours after administration, and the blood glucose level (mg / dL) was measured using glucose CII-Test Wako. The area under the increase curve of blood glucose level ( ⁇ AUC (mg ⁇ hr / dL)) until 1, 2 and 4 hours after loading with the mixed carbohydrate and the difference from the group administered with the vehicle alone were calculated. The results are shown in Table 1. The numerical values in the table represent the average value of 6 cases in each group.
  • the medicament of the present invention is extremely useful for the treatment of diseases caused by hyperglycemia.
  • Test example 2 GLP-1 action enhancing effect and insulin hypersecretion inhibiting effect
  • (2) Mixed carbohydrate tolerance test Three days after grouping, rats fasted for about 16 hours were treated with compound 2 (0.1 mg / kg as compound 1) or medium (distilled water), metformin hydrochloride 300 mg / kg or medium (distilled water). ) was orally administered at 5 mL / kg, followed by oral administration (2.0 g / kg) of a 0.4 g / mL mixed carbohydrate solution at 5 mL / kg. Laparotomy was performed under diethyl ether anesthesia 0.5 hours (0.5 hr) after administration, and blood was collected from the portal vein.
  • the concentration of active GLP-1 in portal blood was significantly increased as compared with the case where each was used alone, and after the meal Found to reduce insulin secretion.
  • the medicament of the present invention can exhibit a synergistic blood glucose elevation inhibitory effect and GLP-1 enhancing action, and is shown to be extremely useful for the treatment of diseases caused by hyperglycemia. It was. Therefore, it is extremely useful for treatment of diseases caused by hyperglycemia in patients who cannot obtain sufficient glycemic control by single administration of each biguanide drug or SGLT1 inhibitor.
  • the medicament of the present invention is extremely useful for the treatment of diseases caused by hyperglycemia.

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Abstract

本発明は、高血糖症に起因する疾患の治療等に有用な新たな医薬を提供する。 すなわち、高血糖症に起因する疾患の治療等に有用な、ＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース共輸送体１）阻害活性を有する3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド又はその薬理学的に許容される塩と、メトホルミン等のビグアナイド薬とを組み合わせてなる医薬を提供する。

Description

ピラゾール誘導体とビグアナイド薬との組み合わせ医薬
　本発明は、高血糖症に起因する疾患の治療等に有用な、SGLT1阻害薬である3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド（以下、「化合物1」と称することもある。）又はその薬理学的に許容される塩とメトホルミン等のビグアナイド薬とを組み合わせてなる医薬に関するものである。
　糖尿病は、インスリン作用の不足による慢性の高血糖状態を主徴とする代謝疾患群である。糖尿病の治療は、通常、食事療法や運動療法を行い、目標の血糖コントロールを達成できない場合には経口血糖降下薬又はインスリン製剤による薬物療法を行う。経口血糖降下薬としては、スルホニルウレア薬（SU薬）、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬等のインスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬等が患者の病態に応じて使われている。
　経口血糖降下薬の単剤投与で継続的な血糖コントロールが得られない場合には、経口血糖降下薬の併用やインスリンへの変更又はインスリンとの併用が必要となることがあり、有効性や安全性の面から、有用性の高い薬剤の組み合わせを提供することが求められている。すなわち、低血糖症状等の副作用や膵臓の疲弊等の発現を増加せずに優れた効果を発揮できる有効な組み合わせによる併用療法の早期確立が望まれている。
　Glucagon-like peptide 1（GLP-1）は、インクレチン（食物摂取時にインスリン分泌を促進する消化管ホルモン）の一つであり、強力なインスリン分泌増強物質である。GLP-1については、グルカゴンの分泌抑制、胃排出の抑制、膵β細胞の分化・増殖促進及びアポトーシスの抑制、心筋及び内皮機能改善、胃酸・膵液分泌抑制、摂食抑制、体重減少等、糖尿病治療において有用と考えられる多様な生理作用を有することが知られている（例えば、非特許文献1及び2参照）。また、このGLP-1に関連して、ジペプチジルペプチダーゼ‐4（DPP-IV）によるGLP-1の分解を抑制し、内因性GLP-1の作用時間を延長させることにより、2型糖尿病や耐糖能異常における血糖値を調節する種々のDPP-IV阻害薬も開発されている。
　近年、ナトリウム依存性グルコース共輸送体1（SGLT1）を阻害し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害、遅延させることにより、血糖値の上昇抑制作用を発揮しうる化合物が報告され、新規な作用メカニズムによる糖尿病等の予防治療薬として期待されている（例えば、特許文献1～4参照）。特許文献1には、本発明の医薬に用いられる式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表される化合物1（化学名: 3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド）を含む種々のピラゾール誘導体が記載されている。
　メトホルミンは、下記式(II)で表される市販のビグアナイド系経口血糖降下薬（ビグアナイド薬）であり、膵β細胞のインスリン分泌を介することなく、肝での糖新生抑制作用等により空腹時の高血糖状態等を是正することが知られており、SU薬、チアゾリジン薬、インスリン等との併用効果が報告されている（例えば、非特許文献3参照）。また、SGLT1阻害薬については、特許文献１にビグアナイド薬を含む種々の抗糖尿病薬等との併用について、一般的な記載があるにすぎず、具体的な併用効果については、これまで何ら報告はされていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　上記のいずれの文献においても、化合物1又はその薬理学的に許容される塩とビグアナイド薬とを組み合わせてなる医薬が、顕著な血糖上昇抑制作用や活性型GLP-1濃度の上昇作用を示し、高血糖症に起因する疾患の治療に極めて有用であることは記載も示唆もない。
国際公開第2004/018491号パンフレット 国際公開第02/098893号パンフレット 国際公開第2004/014932号パンフレット 国際公開第2004/019958号パンフレット Bo Ahren、Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism、2007年、第21巻、第4号、p.517-533 Carolyn F. Deacon、Diabetes、2004年9月、第53巻、p.2181-2189 Bo Ahren, Vascular Health and Risk Management, 2008年、第4巻、第2号、p.383-394
　本発明は、高血糖症に起因する疾患の治療等に有用な、化合物1又はその薬理学的に許容される塩とビグアナイド薬とを組み合わせてなる医薬を提供するものである。
　本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究した結果、後述するように、SGLT1阻害剤である化合物２（化合物１のセバシン酸塩）とビグアナイド薬であるメトホルミン塩酸塩を併用することにより、それぞれを単独で用いた場合に比べ、顕著に血糖上昇を抑制すること、及びGLP-1作用を増強することを初めて見出し、本発明を成すに至った。
　すなわち、本発明は、
[1]　3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド又はその薬理学的に許容される塩とビグアナイド薬とを組み合わせてなる医薬；
[2]　ビグアナイド薬が、メトホルミンまたはその薬理学的に許容される塩である前記[1]記載の医薬;
[3]　高血糖症に起因する疾患の治療用である、前記[1]又は[2]記載の医薬;
[4]　高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症及び痛風からなる群から選択される疾患である、前記[3]記載の医薬;
[5]　高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症及び高インスリン血症からなる群から選択される疾患である、前記[4]記載の医薬;
[6]　食後過血糖改善薬である、前記[1]又は[2]記載の医薬;
[7]　GLP-1作用増強薬である、前記[1]又は[2]記載の医薬；等に関するものである。
　また、一つの態様として、本発明は、化合物1又はその薬理学的に許容される塩とメトホルミン又はその薬理学的に許容される塩とを組み合わせてなり、SGLT1阻害薬（化合物1又はその薬理学的に許容される塩等）又はビグアナイド薬（メトホルミン又はその薬理学的に許容される塩等）の投与により十分な血糖コントロールを得られない患者における、高血糖症に起因する疾患の治療用、食後過血糖改善用又はGLP-1作用増強用として用いることができる医薬等に関するものである。
　本発明の医薬は、強力な血糖上昇抑制作用及びGLP-1増強作用を有し、高血糖症に起因する疾患の治療に極めて有用である。また、該医薬は、優れた食後過血糖改善効果を奏し、糖尿病の治療や糖尿病から糖尿病性合併症（例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制に有用である。
　本発明に用いられる化合物1又はその薬理学的に許容される塩は、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法又は参考例記載の方法により製造することができる（例えば、前記特許文献1参照）。「化合物1の薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、セバシン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、N-メチル-D-グルカミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、2-アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩が挙げられ、フマル酸塩（例えば、3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド・1/2フマル酸塩二水和物）又はセバシン酸（デカン二酸）塩（例えば、ビス[3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド]・モノセバシン酸塩（以下、「化合物2」と称することもある。））が好ましく、化合物2がより好ましい。
　化合物1又はその薬理学的に許容される塩には、その水和物又は薬理学的に許容される溶媒（例えばエタノール等）との溶媒和物も含む。
　本発明に用いられるビグアナイド薬は、文献記載の方法、又はそれらに準じた方法等により製造することもできる。ビグアナイド薬としては、例えば、フェンホルミン、ブホルミン、メトホルミン、その薬理学的に許容される塩等が挙げられ、その水和物又は薬理学的に許容される溶媒（例えばエタノール等）との溶媒和物も含む。薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　本発明に用いられるビグアナイド薬としては、メトホルミン又はその薬理学的に許容される塩が好ましく、メトホルミン塩酸塩がより好ましい。
　本発明における「組み合わせてなる医薬」（「本発明の医薬」と称することもある。）は、化合物１又はその薬理学的に許容される塩とビグアナイド薬を組み合わせてなるものである。投与時にこれらの成分が組み合わされていればよく、投与後に生体内で組み合わされていてもよい。具体的には、2つの有効成分を含む単一の医薬組成物（配合剤）、別個の医薬組成物を組み合わせて用いるもの（組み合わせキット等）のいずれをも含み、別個の医薬組成物は、同時に又は間隔をあけて、同一投与形態又は別の投与形態で併用するものを含む。2つの有効成分の1日投与回数が異なる場合には、同時投与と単剤投与が1日のうちに混在するものも含む。
　本発明における「高血糖症に起因する疾患」としては、1型及び2型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等が挙げられる。また、本発明の医薬は、GLP-1作用を増強することにより、グルカゴンの分泌抑制、胃排出の抑制、胃の運動抑制、膵β細胞の分化・増殖促進及びアポトーシスの抑制、心筋及び内皮機能改善、心保護作用、胃酸・膵液分泌抑制、摂食抑制、体重減少、インスリン感受性増強、筋肉・脂肪組織での糖取り込み・蓄積亢進、肝臓でのグルコース合成抑制、食後・空腹時血糖低下、HbA1C低下、フルクトサミン濃度正常化、脳神経保護等を発揮することが期待でき、特に、1型及び2型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症等の治療において極めて有用である。更に、本発明の医薬は、インスリンの過剰分泌を抑制しながらGLP-1作用を増強することができるので、インスリン過剰分泌に関連する各種病態（例えば、血管合併症、低血糖、動脈硬化、肥満等）においても有用である。
　本発明における「高血糖症に起因する疾患の治療」には、高血糖を是正することにより得られる、耐糖能異常（IGT）者又は空腹時血糖異常（IFG）者の糖尿病への移行阻止（予防的治療）等も含む。
　本発明における「GLP-1作用増強薬」とは、内因性の活性型GLP-1濃度を増加させることにより、GLP-1の作用を増強する薬剤を意味する。
　本発明の医薬を実際の治療に用いる場合、薬物や用法に応じ種々の剤形の製剤が使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤等を挙げることができ、経口又は非経口的に投与される。各製剤は、それぞれの有効成分を同時に又は別個に製剤化することにより製造することができる。別個の製剤として投与する場合は、両者の剤形は同じでも異なっていてもよく、また、それぞれ入手可能な単独製剤を使用することもできる。
　本発明の医薬は、その剤形に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合又は希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することもできる。
　例えば、錠剤は、文献記載の方法又はそれに準じた方法により容易に製造することができる。錠剤は必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることもできる。カプセル剤は、有効成分に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とすればよい。更に、常法により顆粒あるいは細粒とした後充填してもよい。
　本発明の医薬を実際の治療に用いる場合、各有効成分の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度、薬剤、剤形、投与方法等により適宜決定される。通常、化合物1又はその薬理学的に許容される塩は、経口投与の場合、成人1日当たり概ね0.1～1000mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人1日当たり概ね0.01～300mgの範囲で、一回又は数回に分けて適宜投与することができ、メトホルミン又はその薬理学的に許容される塩は、経口投与の場合、例えば、メトホルミン塩酸塩として、成人1日当たり概ね1日100～3000mg、好ましくは500～1500mgを1日1回又は2～3回に分割投与することができ、ブホルミン又はその薬理学的に許容される塩は、経口投与の場合、例えば、ブホルミン塩酸塩として、成人1日当たり概ね50～200mg、好ましくは、100～150mgを1日1回又は2～3回に分割投与することができるが、併用により適宜減量することもできる。
　本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
ビス〔３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド〕・モノセバシン酸塩
　３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド（１．００ｇ）とセバシン酸（０．１８ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、５分間７０℃で加熱攪拌し溶解した。７０℃でジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）を加え、室温下１時間攪拌した。析出物をろ取後、減圧下５０℃で乾燥し、標題化合物（１．０５ｇ）を得た。更に、当該化合物をエタノール（１０ｍＬ）に加熱還流して溶解した後、ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）を加え、室温まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下５０℃で乾燥後、精製した標題化合物の結晶（０．９６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：1.00-1.10 (12H, m), 1.24 (4H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.0Hz), 2.26 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.5Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=11.5Hz), 3.93 (2H, t, J=6.0Hz), 4.20-4.80 (1H, br), 5.18 (1H, d, J=8.0Hz), 6.60 (1H, d, J=8.0Hz), 6.69 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, s)
参考例２
３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド・１／２フマル酸塩二水和物
　３－（３－｛４－〔３－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル〕－３－メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）－２，２－ジメチルプロピオンアミド（１７ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に４０℃で加熱溶解し、１／２当量のフマル酸（１．７５ｇ）及びエタノール（１０５ｍＬ）を添加し、７０℃加熱下攪拌した。室温まで冷却後、2時間攪拌した。析出物をろ取し、７０℃で１２時間減圧乾燥することにより、１／２フマル酸塩エタノール和物の結晶（１８．５ｇ）を得た。１／２フマル酸塩エタノール和物の結晶（６．４ｇ）をエタノール（６４ｍＬ）及び水（３．２ｍＬ）の混合溶媒に、６０℃加熱下溶解した。不溶物をろ過し、ろ液を室温下１５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、５０℃で減圧乾燥した。得られた結晶を２５℃／６０％相対湿度下に２日間静置し、更に４０℃／７５％相対湿度下に７日間静置し、１／２フマル酸塩二水和物の結晶（５．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）（δ（ｐｐｍ））：1.00-1.10 (12H, m), 1.88 (2H, t, J=6.5Hz), 2.26 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.70-2.80 (3H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.40-3.60 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=11.0Hz), 3.95 (2H, t, J=6.0Hz), 4.40-4.60 (1H, br), 5.18 (1H, d, J=7.5Hz), 6.47 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=7.5Hz), 6.70 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 6.89 (1H, s), 7.50 (1H, s), 11.00-12.00 (1H, br)
実施例１
　常法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造する。
1) 化合物２　　　　　　　　　　　60　
2) メトホルミン塩酸塩　　　　　　250
3）乳糖水和物　　　　　　　　　　80
4）トウモロコシデンプン　　　　　36
5）クロスカルメロースナトリウム　20
6）ステアリン酸マグネシウム　　　4
　　　　　　　　　　合計　　　　 450（mg/錠）
実施例２
　常法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造する。
1) 化合物２　　　　　　　　　　　60　
2) ブホルミン塩酸塩　　　　　　　50
3）乳糖水和物　　　　　　　　　　90
4）トウモロコシデンプン　　　　　37
5）結晶セルロース　　　　　　　　60
6）ステアリン酸マグネシウム　　　3
　　　　　　　　　　合計　　　　 300（mg/錠）
試験例１
血糖上昇抑制効果
(1)  糖尿病モデルラットの作製
　8週齢の雄性Wistarラット（日本チャールス・リバー）にジエチルエーテル麻酔下でストレプトゾトシン（STZ）（45mg/kg）を尾静脈内投与した。投与一週間後にラットを約16時間絶食し、0.4g/mL混合炭水化物（可溶性でんぷん：スクロース：ラクトース一水和物= 6:3:1）溶液を5mL/kg経口投与（2.0g/kg）した。投与直前、投与後1時間に尾静脈より採血し、グルコースCII－テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用いて血漿中グルコース濃度（血糖値）を測定した。各群６例として群分けを行った。
(2)  混合炭水化物負荷試験
　群分け3日後、約16時間絶食させた糖尿病モデルラットに、化合物2（化合物1として0.1mg/kg）又は媒体（蒸留水）、及びメトホルミン塩酸塩（100及び300mg/kg）又は媒体（蒸留水）を5mL/kgずつ経口投与し、続けて0.4g/mL混合炭水化物溶液を5mL/kg経口投与（2.0g/kg）した。正常群（Normal）として正常ラット（6例）を用いた。採血は投与直前、投与後0.5、1、2、3及び4時間の各ポイントで尾静脈より行い、グルコースCII－テストワコーを用いて血糖値（mg/dL）を測定した。混合炭水化物負荷後1、2及び4時間までの血糖値の増加曲線下面積（ΔAUC (mg・hr/dL)）及び媒体のみを投与した群との差をそれぞれ算出した。結果を表1に示す。表中の数値は、各群6例の平均値を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　その結果、糖尿病モデルラットを用いた混合炭水化物負荷試験により、SGLT1阻害剤である化合物2とビグアナイド薬であるメトホルミン塩酸塩を併用することにより、各々単剤投与に比べ、顕著な食後過血糖改善効果が得られることがわかった。従って、本発明の医薬は、高血糖症に起因する疾患の治療に極めて有用である。
試験例２
GLP-1作用増強効果及びインスリン過剰分泌抑制効果
(1)  糖尿病モデルラットの作製
　試験例1と同様に行った。
(2)  混合炭水化物負荷試験
　群分け3日後、約16時間絶食させたラットに、化合物2（化合物1として0.1mg/kg）又は媒体（蒸留水）、メトホルミン塩酸塩300mg/kg又は媒体（蒸留水）を5mL/kgずつ経口投与し、続けて0.4g/mL混合炭水化物溶液を5mL/kg経口投与（2.0g/kg）した。投与後0.5時間（0.5hr）にジエチルエーテル麻酔下で開腹し、門脈より採血を行った。それぞれGLP-1(7-36)Active ELISA Kit　(Millipore社)及びインスリン測定キット（株式会社 森永生科学研究所）を用いて、門脈血漿中の活性型GLP-1濃度（pmol/L）及びインスリン濃度（pg/mL）を測定し、媒体のみを投与した群との差を算出した。結果を表2に示す。表中の数値は、各群6例の平均値を表す。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　その結果、血糖上昇抑制作用において併用効果が認められた組み合わせにおいて、門脈血中の活性型GLP-1の濃度も各々単剤で用いた場合と比較して顕著に上昇すること、及び食後のインスリン分泌を軽減することを見出した。
　以上のように、本発明の医薬は、相乗的な血糖上昇抑制効果及びGLP-1増強作用を発揮することができ、高血糖症に起因する疾患の治療等に極めて有用であることが示された。従って、ビグアナイド薬又はSGLT1阻害薬の各々単剤投与では十分な血糖コントロールが得られない患者の高血糖症に起因する疾患の治療等にも極めて有用である。
　本発明の医薬は、高血糖症に起因する疾患の治療等に極めて有用である。

Claims (7)

  1. 3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド又はその薬理学的に許容される塩とビグアナイド薬とを組み合わせてなる医薬。
  2. ビグアナイド薬が、メトホルミンまたはその薬理学的に許容される塩である請求項１記載の医薬。
  3. 高血糖症に起因する疾患の治療用である、請求項１又は２記載の医薬。
  4. 高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症及び痛風からなる群から選択される疾患である、請求項３記載の医薬。
  5. 高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症及び高インスリン血症からなる群から選択される疾患である、請求項４記載の医薬。
  6. 食後過血糖改善薬である、請求項１又は２記載の医薬。
  7. GLP-1作用増強薬である、請求項１又は２記載の医薬。
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