TW201105336A - Combined medicine of pyrazole derivative and biguanide drug - Google Patents

Description

201105336 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域j 本發明係關於對於治療起因於高血糖症之疾病等有用之 由SGLT1抑制藥3_(3_{4-[3-(/3-D-吡喃葡萄糖基 (glucopyranosyl)氧基）-5-異丙基-1H-吡唑-4-基曱基]_3_甲其 苯氧基}丙胺基)-2,2-二曱基丙醯胺（以下，亦稱為「化合物i」) 或其藥理學上容許之鹽與曱福明（Metformin)等之雙胍類藥 組合而成之藥物。 【先前技術】 糖尿病係因胰島素作用不足造成慢性之高血糖狀態為主 要特徵的代謝疾病群。糖尿病之治療，通常係進行飲食療法 和運動療法，並在無法達成控制目標血糖的情況，以經口降 血糖藥或胰島素製劑進行藥物療法。作為經口降血糖藥，可 根據患者的病狀而使料酿腺類藥(su藥）、速效型膜島素 分泌促進藥U萄糖料抑㈣、四氫料藥等之膜島素 抵抗性改善藥、雙胍類藥等。 、單予、”工口降jk糖藥無法持續性取得控制血糖之情 況’必須併用經口降血糖藥或變更成胰島素或與胰島素併 用’由有效性和安全性方㈣言，要求提供有雜高之藥劑 的組合。即，㈣早期確立不會增加低血糖症狀等副作用和 表現騰臟賴等，並可發揮優異效果之有效組合的併用療 法。 099121494 3 201105336

Giucagon-nicepeptide 1(GLIM，類似高血糖素胜肽υ係腸 促胰島素（—η)的-種（攝取食物時促進姨島素分泌的消 化道激素），為強力的增強胰島素分泌物質。關於， 已知在抑制高血糖素分泌、抑制胃排出、促進騰卢細胞分 泌·增殖及抑制細胞自滅(apotosis)、改善心肌及内皮機能、 抑制胃酸•胰液分泌、抑制攝取、減少體重等之糖尿病治療 中具有有用的多樣性生理作用（例如’參照非專利文獻i及 2)。又’亦已開發出以關連於此GUM之二胜肽基胜狀酶 -4(DPP_IV)抑制GLIM的分解，延長内在性GUM的作用 時間’藉此調節η型糖尿病和财糖能力異常之血糖值的各 種DPP-IV抑制藥。 近年來，已報告經由阻礙鈉依賴性葡萄糖共同輸送體 l(SGLTl)，使小腸之葡萄糖等糖質吸收被阻礙、延遲，而 發揮抑制血糖值上升作用的化合物，並且期待作為以新賴之 作用機制之糖尿病等的獅治㈣（例如，參照專利文獻 1〜4)。於專利文獻i中，記載含有本發明藥物所用之式⑴： [化1]

所不之化口物1(化學名：3_(3_{4_[3|D_e比喃葡萄糖基氧 099121494 4 201105336 基）-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-曱基贫知 丞本軋基}丙胺 土）·2,2-二甲基丙蕴胺）的各種π比α坐衍生物。 曱福明為下述式⑻所示之市售的雙胍類系經口降血糖藥 (雙胍類藥）’已知並非透過胰/5細胞分泌的胰島素，而g = 由抑制肝的糖新生作用等修正空腹時的高血糖狀離等，並且 已報告與SU §、四氫售峻藥、胰島素等的併用效果(例如， 參照非專利文獻3)。X ’關於SGLT1抑制藥，於專利文獻 1中僅為關於與含有雙胍類藥之各種抗糖尿病藥等併用的 一般記載，關於具體的併用效果，迄今未有任何報告。 [化2] ΝΗ ΝΗ η2Ν Ν Ν (II) Η ch3 於上述任一文獻中，均未記載且未教示化合物1或其藥理 學上容許之鹽與雙胍類藥的組合藥物可顯示出顯著的抑制 血糖上升作用和活性型GLP-1濃度之上升作用，且極為有 用於治療起因於南血糖症的疾病。 專利文獻1 :國際公開第2004/018491號公報 專利文獻2 :國際公開第02/098893號公報 專利文獻3 :國際公開第2004/014932號公報 專利文獻4 :國際公開第2004/019958號公報 非專利文獻 1: Bo Ahren，Best Practice & Research Clinical 099121494 5 201105336

Endocrinology & Metabolism，2007 年，第 21 卷，第 4 號, 517-533 頁 非專利文獻 2 : Carolyn F. Deacon，Diabetes, 2004 年 9 月， 第 53 卷，2181-2189 頁 非專利文獻 3 : Bo Ahren，Vascular Health and Risk Management, 2〇08 年，第 4 卷，第 2 號，383-394 頁 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明係提供有用於治療起因於高血糖症之疾病之由化 合物1或其藥理學上容許之鹽與雙胍類藥組合而成之藥物。 (解決問題之手段） 本發明者等人有鑑於上述問題而致力研究之結果，如後 述，發現經由併用屬於SGLT1抑制藥的化合物％化合物工 的癸二酸鹽）與屬於雙胍類藥的曱福明鹽酸鹽，相較於分別 單獨使用之情況’可顯著抑鼓糖上升，並可增強证刀 作用，因而完成本發明。 即，本發明係關於：

L1J 一、由3-(3-{4-[3聲d_^d南葡萄糖 基)·5_異丙基_1H-°比唑冰基甲基甲基苯氧基} 基)-2,2-二曱基㈣胺或其藥理學上容許之鹽與雙^ 合而成之藥物； ~ [2] 如上述[1]¾己載之藥物，其中， 雙胍類藥為甲福明或其 099121494 6 201105336 藥理學上容許之鹽； [3]如上述[Π或[2]記载之藥物，其中，係用於治療起因於 tfj血糖症的疾病， • [4]如上述[3] 〇己載之樂物，其中，起因於南血糖症的疾病 • 係由糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿病性併 發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、 高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血 壓、充血性心臟功能不全、浮腫、高尿酸血症及痛風所組成 群中選出之疾病； [5] 如上述[4]6己載之藥物，其中，起因於高血糖症的疾病 係由糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿病性併 發症、肥胖症及高胰島素血症所組成群中選出之疾病； [6] 如上述[1]或[2]記载之藥物，其為改善飯後高血糖藥； [7] 如上述[1]或[2]記載之藥物，其為增強GLpq作用藥； 等。 ' 又’作為一個態樣’本發明係關於將化合物1或其藥理學 上合井之鹽與曱福明或其藥理學上容許鹽組合而成，對於益 法經由投予SGLT1抑制藥（化合物！或其藥理學上容許之鹽 等）或雙_藥（甲福明或其藥理學上容許之鹽）而取得充分 的血糖匕制之患者中，可用於治療起因於高血糖症之疾病、 作為用以改善飯後高血糖或增強GLP-1作用的藥物等。 (發明效果） 099121494 7 201105336 本發明之藥物具有強力之抑制血糖上升作用及增強 GUM作用，且極有用於治療起因於高血糖症的疾病。又， 該藥物達到優異的改善飯後高血糖效果，可用於治療糖尿病 和抑制由糖尿病發展成糖尿病性併發症（例如糖尿病性神經 障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜症、動脈硬化症）。 【實施方式】 本發明所用之化合物1或其藥理學上容許之鹽係可根據 文獻記載之方法或以其為準的方法或參考例記載之方法製 造（例如，參照上述專利文獻1)。作為「化合物1之藥理學 上容許之鹽」，可列舉例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、 石肖酸、填酸等無機酸的酸加成鹽；與曱酸、醋酸、甲炫石黃酸、 苯磺酸、對-甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、 反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁稀二酸、乳酸、蘋 果酸、碳酸、麩胺酸、天冬胺酸、癸二酸等有機酸的酸加成 鹽；與鈉鹽、鉀鹽等無機鹼之鹽；與N-甲基-D-葡糖胺、Ν,Ν’-二苄基乙二胺、2-胺基乙醇、參(羥曱基)胺基曱烷、精胺酸、 離胺酸等有機鹼的加成鹽；以反丁烯二酸鹽（例如 3-(3-{4-[3-(/5-D-a比喃葡萄糖基氧基)-5-異丙基-1Η·。比唑-4-基 曱基]-3-曱基苯氧基}丙胺基)-2,2-二曱基丙醯胺· 1/2反丁烯 二酸鹽二水合物）或癸二酸（癸烷二酸）鹽（例如雙 [3-(3-{4-[3-(/3-D-吼喃葡萄糖基氧基)-5-異丙基-1Η-η比唑-4-基曱基]-3-曱基苯氧基}丙胺基)-2,2-二曱基丙醯胺基]-單癸 099121494 8 201105336 二酸鹽（以下，亦稱為「化合物2」）為佳，且以化合物2為 更佳。 於化合物1或其藥理學上容許之鹽中，亦包含其水合物或 與藥理學上容許之溶劑（例如乙醇等）之溶劑化物。 本發明所用之雙胍類藥亦可根據文獻記載之方法或以其 為準之方法專製造。作為雙脈類樂，可列舉例如苯乙雙脈 (Phenformin)、丁二胍(Buformin)、曱福明（Metformin)、其 藥理學上容許之鹽等，亦包含其水合物或與藥理學上容許之 溶劑（例如乙醇等）之溶劑化物。作為藥理學上容許之鹽，可 列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽等之無機酸鹽；琥珀酸 鹽、順丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽等之 有機酸鹽，甲炫％酸鹽、笨石黃酸鹽、曱苯磺酸鹽等之石黃酸鹽 等。 作為本發明所用之雙脈類藥，以甲福明或其藥理學上容許 之鹽為佳，且以曱福明鹽酸鹽為更佳。 本發明中之「組合而成之藥物（亦稱為「本發明之藥物」）， 係組合化合物1或其藥理學上容許之鹽與雙脈㈣而成 者。投予雜合成分即可，亦可在投侦於生物體内組 合。具體而言，係包含含有2個有效成分之卜的醫藥組成 物（配合劑）’組合使用個別醫藥組成物者（組合套組等)之任 一者，且個別之醫藥組成物包令π吐 3冋時或隔以間隔，以同一投

予形態或另外之投予形態併用I 〜彳开用者。於2個有效成分之1日投 099121494 9 201105336 予次數為不_，純含於μ合存在叫 投予者。 j 7早劑 作為本發明令之「起因於高血糖症之疾病」，可列舉了型 及π型糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、搪尿= 性併發症（例如網膜症、神經障礙、腎病、潰瘍、大血管疒)病 肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高二萨 甘油酯血症、脂質代謝異常、動脈粥樣硬化症、高血壓、= 血性心臟功能不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等。又，本發 明之藥物經由增強GLP-1作用，可期待發揮抑制高血糖: 分泌、抑制胃排出、抑制胃運動、促進胰β細胞分泌•增殖 及抑制細胞自滅、改善心肌及内皮機能、保護心臟作用、抑 制胃酸•膜液分液、抑制攝食、減少體重、增強胰島素成受 性、促進肌肉-脂肪組織的糖攝入.蓄積、抑制肝臟合成葡 萄糖、降低飯後•空腹時血糖、降低HbAlc、果糖胺濃度正 常化、保護腦神經等，尤其，極有用於I型及II型糖尿病、 耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿病性併發症、肥胖症、 向胰島素血症等之治療。更且，本發明之藥物因為可一邊抑 制胰島素的過度分泌一邊增強GLP-1作用，故於胰島素過 度分泌所關連的各種病態（例如血管併發症、低血糖、動脈 硬化、肥胖等）亦為有用。 於本發明之「治療起因於高血糖症之疾病」中’亦包含經 由修正高血糖所得之阻止移轉（預防性治療）成耐糖能力異 099121494 10 201105336 常(IGT)者或空腹時血糖異常(IFg)者。 在=中所謂「增強GLM作用藥」，係意指經由增加内 在性活性i GL]M濃度而增強⑽]作用的藥劑 本發明之藥物使用於實際治療時，可根據藥物和用法使用 各種劑型的製劑。作為此種劑型，可列舉例如散劑、顆粒劑、 細粒劑、無水糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液餐，且 可經口或非經口投予。各製劑可將各個有效成分啊或者個 別製劑化而製造。以個別製劑型式投予時，兩者之劑型可為 相同或相異，又，亦可使用分別可取得的單獨製劑。 本發明之藥物亦tr根據其劑型，以調劑學上所使用之手 法’與適當之賦形劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、 緩衝劑、等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定 劑、溶解輔助劑等之醫藥品添加物適當混合或稀釋·溶解， 並且依常法進行調劑而製造。 例如’錠劑可根據文獻記载之方法或以其為準之方法輕易 製造。_視需要亦可施行塗敷，作成膜塗敷鍵 、糖衣錄：、 腸溶性皮㈣。膠囊劑係视t要對有效成分，加人適當的賦 形劑、潤滑劑等且充分混合後，填充至適當的膠囊作成膠囊 劑。更且’亦可根射法作彻貞粒或細粒後，？以填充。 本發明之藥物使用於實^療時，各有效成分的投予量係 根據患者的年齡、性別、體重、疾病及治療程度、藥劑、劑 型、投予方法等適當決定。4常，化合物1或其藥理學上容 099121494 201105336 許之鹽，於經口投予之情況，成人每1日大約以〇H000 毫克之範圍，於非經口投予之情況，成人每1日大約以 0.01〜300毫克之範圍，可1次或分成數次適當投予，甲福 明或其藥理學上容許之鹽於經口投予之情況，例如，以甲福 明鹽酸鹽型式，成人每1日大約以1日1〇〇〜3〇〇〇毫克、較 佳為500〜1500毫克以1日1次或分成2〜3次投予，丁二胍 或其藥理學上容許之鹽於經口投予之情況，例如，以丁二胍 鹽酸鹽型式’成人每i日大約50〜200毫克、較佳為1〇〇〜15〇 毫克以1日1次或分成2〜3次投予，但經由併用亦可適當減 量0 [實施例] 根據下列之參考例、實施例及試驗例更加詳細說明本發明 之内容’但本發明不被限定於此内容。 [參考例1 ] 雙[3-(3-{4-[3-〇3-D-吼喃葡萄糖基氧基）_5_異丙基·1Η_β比唑 -4-基甲基]-3-甲基苯氧基丨丙胺基)_2,2_二曱基丙醯胺]•單 癸二酸鹽 將3-(3-{4-[3-〇3-D·吼喃葡萄糖基氧基)-5_異丙基_1Η_吼唑 4基甲基]-3-曱基苯氧基}丙胺基）_2,2_二曱基丙酷胺（1 〇〇 克)和癸二酸(0·18克）懸濁於乙醇（10毫升），並於70°C加熱 攪拌5分鐘且溶解。於7〇它下加入二異丙醚(5毫升），並於 室溫下攪拌1小時。將析出物濾取後，於減壓下以5(TC乾 099121494 12 201105336 燥，取得標題化合物（1.05克）。更且，將該化合物於乙醇（10 毫升）中加熱迴流溶解後，加入二異丙醚(5毫升），冷卻至室 溫，並攪拌一晚。濾取析出之結晶，於減壓下以50°C乾燥 後，取得精製之標題化合物的結晶（0.96克）。 ^-NMR (DMSO-de) (5 (p pm) ) : 1.00-1.10 (12H, m), 1.2 4 (4H, s), 1.40-1,50 (2H, m), 1.70-1.90 (2H. m), 2.17 (2H, t, J=7.0Hz ),2.26 (3H, s), 2.64 (2H. t, J=6.5Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=11.5Hz), 3.93 (2H, tt J=6. 0Hz), 4.20-4.80 (1H, br), 5.18 (1H, d, J=8.0Hz), 6.60 (1H, d, J=8.0Hz ),6.69 (2H, s), 6.82 (1H. d, J=8.5Hz). 7.47 (1H, s) [參考例2] 3-(3-{4-[3-(/5-D-吼喃葡萄糖基氧基)-5-異丙基-1H-吼唑-4-基 曱基]-3-曱基苯氧基}丙胺基)-2,2_二曱基丙醯胺· 1/2反丁烯 二酸鹽二水合物 將3-(3-{4-[3-〇S-D-吼喃葡萄糖基氧基)-5-異丙基-1H-吼唑 -4-基曱基]-3-曱基苯氧基}丙胺基)-2,2-二甲基丙醯胺（17克） 於乙醇（150毫升）中以40°C加熱溶解，添加1/2當量之反丁 烯二酸（1.75克）及乙醇（105毫升），並於70°C加熱下攪拌。 冷卻至室溫後，攪拌2小時。濾取析出物，並以70°C減壓 乾燥12小時，取得1/2反丁烯二酸鹽乙醇化物之結晶（18.5 克）。將1/2反丁烯二酸鹽乙醇化物之結晶（6.4克），於乙醇 (64毫升)及水(3.2毫升）之混合溶劑中，於60°C加熱下溶解。 濾除不溶物，濾液於室溫下攪拌15小時。濾取析出之結晶， 099121494 13 201105336 並以50°C減壓乾燥。所得之結晶於25°C/60%相對濕度下放 置2曰，再於40°C/75%相對濕度下靜置7曰，取得1/2反 丁烯二酸鹽二水合物之結晶3克）。 1H-NMR (DMSO-d6) (5(ppm)) :1.00-^0 02^^,1.8 8 凯 U=6.5Hz), 2·26 (3H，s), 2·64 (2H, s) 2 7〇_2 8〇 (3H m) & 10-3.30 (4H. m). 3.40-3.60 (3H, m)t 3.62 (1H, d. J=11.〇Hz). 3.95 (2H, t, J=6.0Hz). 4.40-4.60 (1H, br), 5.18 (1H, d, J=7.5Hz). 6.47 (1H. s) ,6.6t (1H, d, J=7.5Hz), 6.70 (1H) s). 6.82 (1H. d, J=8.5Hz), 6.89 (1 H, s), 7.50 (1Ht s), 11.00-12.00 〇η, br) [實施例1] 根據常法，製造具有下列組成的錠劑。 1) 化合物2 2) 甲福明鹽酸鹽 3) 乳糖水合物 4) 玉米澱粉 5) 交聯羧曱基纖維素納 6) 硬脂酸鎂 60 250 80 36 20 4 [實施例2] 合計450(毫克/錠) 根據常法’製造具有下列 1) 化合物2 組成的錠劑。 2) 丁二胍鹽酸鹽 3 ) 乳糖水合物 60 50 90 099121494 201105336 4) 玉米澱粉 37 5) 結晶纖維素 6〇 6) 硬脂酸鎂 3 合計300(亳克/鍵;) [試驗例1] 抑制血糖上升效果 (1)糖尿病模型鼠的製作 對8週齡之Wistar公鼠（日本Charls River)於乙醚麻醉下 於尾靜脈内投予鏈脲霉素（Strept〇z〇t〇cin)(STZ)(：45毫克/公 斤）。投予一週後使鼠絕食約16小時，經口投予5毫升/公 斤（2·〇克/公斤）之〇.4克/毫升混合碳水化物（可溶性澱粉：薦 糖.礼糖-水合物=6 : 3 :丨）溶液。於正要投予前、投予後1 小時由尾靜脈採血，使用Gluc〇se CH-TestWake(和光純藥工 業股知有限公司）測定血漿中葡萄糖濃度(血糖值以各群6 例進行分群。 (2)混合碳水化物負荷試驗 刀ΐ 3日後，對絕食約16小時的糖尿病模型鼠，將化合 物2(化合物！計為〇」毫克/公斤）或介質（蒸館水）、及 明，酸鹽000及300毫克/公斤）或介質（蒸館水)各經口投予 毛升/么斤，接著將〇 4克/毫升混合含水化物溶液經口才几 :5毫升/公斤(2.0克/公斤）。使用正常鼠(6例)作為正“ _叫。於正要好前、投倾Q5、卜2、3及4小時各 099121494 15 201105336 點由尾靜脈進行採血，並使用Glucose CII-Tes Wako測定血 糖值(mg/dL)。分別算出混合碳水化物負荷後卜2及4小時 之血糖值增加曲線下面積（△ AUC(mg · hr/dL))及與僅投予介 質群之差。結果示於表1。表中之數值表示各群ό例的平均 值。 [表1] 投予量（毫 克/公斤） 赢糖值 AAUCrms · hr/dL') 化合物2 甲福明 鹽酸鹽 lhr 〇-lhr 差 0-2hr 差 0-4hr 差 0 0 236.1 138.3 221.8 200.8 0 100 232.4 142.2 4.9 220.3 -1.5 204.5 3.7 ~ 0 300 200.3 121.0 -17.3 170.8 -51.0 135.4 -65.4- 0.1 Γ 〇 206.7 76.1 -62.2 ----- 163.2 -58.6 189.0 -11.8 0.1 「100 174.0 55.8— -82.5 109.6 -112.2 124.1 -76.7~ 0.1 300 138.3 50.6 -87.7 72.9 -148.9 40.6 -160.2 正常 122.9 51.1 -87.2 80.5 -141.3 89.4 -111.4 其結果，根據使用糖尿病模型鼠之混合碳水化物負荷試 驗’可知經由併用SGLT1抑制劑化合物2與雙胍類藥甲福 明鹽馱鹽，相比於分別單劑投予，取得顯著之改善飯後高血 糖的放果。因此’本發明之H物極有用於治療起因於高如糖 症之疾病。 [試驗例2] 增強GUM作用效果及抑制姨島素過度分泌效果 (1) 糖尿病模型鼠之製作 同試驗例1進行 (2) 混合石炭水化物負荷試驗 刀群3日後’對絕食約1G小時的鼠，將化合物2(化合物 099121494 16 201105336 1计為0，1宅克/公斤）或介質（蒸館水）、曱福明鹽酸鹽300毫 2 °表中之數值表示各群6例的平均值。 [表2]

JL έ士要 :~~~-~~——@3.3 | 1815.4 -661.1 克/公斤或介質（蒸餾水)各經口投予5毫升/公斤，接著將〇 4 克/¾升混合碳水化物溶液經口投予5毫升/公斤（2 〇克/公 斤）。投予後0.5小時(〇.5hr)於乙醚麻醉下開腹，並由門脈進 行採血刀另丨】使用GLp](7_36)ActiveELiSA套件（Milipore 公司）及胰島素測定套件（股份有限公司森永生科學研究 所)曲，測定門脈血聚中之活性型⑽七農度(pm〇i/L)及姨島 素辰又(Pg/mL)，並异出與僅投予介質群之差。结果示於表 卜血紅升仙+察見併用效果之組合 情況顯著切glim濃度相*於使用各個單劑之 以及減輕飯後的胰島素分泌。 如上述’本發日日 ^ 增強gum作用冑物可發揮相乘的抑制血糖上升效果及 的治療等。以’且顯示極有用於起因於高血糖症之疾病 各個單劑"中’亦極有用於雙胍類藥或SGLT1抑制藥之 高錄症之时 =法取得充分之錢控制之患者之起因於 灰病的治療等。 099121494 17 201105336 (產業上之可利用性） 本發明之藥物極有用於治療起因於高血糖症之疾病等。 099121494 18

Claims (1)

1. 201105336 七、申請專利範圍： 1. 一種藥物，其為由3-(3-{4-[3-〇8-D-吼喃葡萄糖基 (glucopyranosyl)氧基）-5-異丙基基甲基]-3-曱基 苯氧基}丙胺基)-2,2-二曱基丙醯胺或其藥理學上容許之鹽 與雙胍類藥組合而成之藥物。 2. 如申請專利範圍第1項之藥物，其中，雙胍類藥為曱福 明（Metformin)或其藥理學上容許之鹽。 3. 如申請專利範圍第1或2項之藥物，其中，係用於治療 起因於尚J&L糖症的疾病。 4. 如申請專利範圍第3項之藥物，其中，起因於高血糖症 的疾病係由糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿 病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇 血症、高三酸甘油S旨血症、脂質代謝異常、動脈粥樣硬化症、 高血壓、充血性心臟功能不全、浮腫、高尿酸血症及痛風所 組成群中選出之疾病。 5. 如申請專利範圍第4項之藥物，其中，起因於高血糖症 的疾病係由糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿 病性併發症、肥胖症及高胰島素血症所組成群中選出之疾 病。 6. 如申請專利範圍第1或2項之藥物，其為改善飯後高血 糖藥。 7. 如申請專利範圍第1或2項之藥物，其為增強GLP-1 作用藥。 099121494 19 201105336 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無 099121494 2