JP4643760B2 - Ｄｐｐ−ｉｖ阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬 - Google Patents
Ｄｐｐ−ｉｖ阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬 Download PDFInfo
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Description
本発明は、DPP-IV阻害薬である(S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド又はその類縁体と、他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬に関するものである。
糖尿病は血液中のグルコース濃度(血糖値)が異常に上昇した状態であり、血糖値を適正にコントロールすることが求められている。糖尿病治療剤の代表的なものとしては、スルホニル尿素剤（以下、SU剤と記す）があり、他の糖尿病治療剤とも併用して用いられている。しかしながら、SU剤は副作用として低血糖を起こすことが知られており、さらに、長期のSU剤の使用により、膵β細胞の疲弊を招くことも懸念されている。
血液中のグルコース濃度変化に関与するホルモンとして、グルカゴン様ペプチド−1（以下、GLP-1と記す）と胃抑制ペプチド（以下、GIPと記す）が挙げられる。GLP-1とGIPは、食事に伴い消化管から分泌されるペプチドであり、膵β細胞に作用して血糖依存的なインスリン分泌を促すとともに、β細胞の保護又は機能の改善に基づくインスリン産生・分泌の促進、グルカゴン分泌の抑制、胃排出の遅延などを介して糖代謝の恒常性を維持し、末梢でのインスリン作用の増強をもたらす。しかし、GLP-1とGIPは循環血中でジペプチジルペプチダーゼIV（以下、DPP-IVと記す）によって速やかに分解され、不活化されるため、生体内においてその作用を十分に発揮できない可能性がある。
DPP-IV阻害薬は、内因性GLP-1とGIPの代謝を抑制し、これらの作用を持続させる。これによって、2型糖尿病に対する、血中グルコース濃度依存的な治療薬になると有望視されると共に、長期投与においては、活性型のGLP-1とGIP濃度の上昇に伴うと思われる、膵β細胞の保護作用が期待される。
しかし、2型糖尿病患者では、GIPによるインスリン分泌の促進が減弱していると考えられているため、患者におけるDPP-IV阻害薬のインスリン分泌促進作用に対するGIPの寄与は不明である。一方、GIPは、肥満を誘発することやインスリン抵抗性を惹起する可能性があることが、受容体遺伝子欠損動物等を用いた研究などから示唆されている。
DPP-IV阻害薬については、他の糖尿病治療薬と併用して血糖制御を試みる治療方法が知られている（特許文献１）。例えば、DPP-IV阻害薬であるE3024トリフルオロ酢酸塩とボグリボースとの併用（非特許文献１）、LAF237とメトホルミンとの併用（非特許文献２）、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリル又は2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリルとボグリボースとの併用（特許文献２）、及び、3-{2S,4S}-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジンとボグリボースとの併用（特許文献３）による血糖制御の試みが報告されている。
しかし、これらは、いずれもDPP-IV阻害作用を有する特定の化合物と他の糖尿病治療薬との併用にかかるものであり、DPP-IV阻害薬として、(S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド又はその類縁体と、他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せについての具体的な記載や糖尿病の治療効果については知られていない。
Yamazaki K. ら、Journal of Pharmacological Sciences, 104, 29-38(2007).
Ahren B. ら、Diabetes Care, 27, 2874-80(2004).
本発明が解決しようとする課題は、2型糖尿病、糖尿病合併症、又は耐糖能異常の治療に優れた医薬を提供することにある。
本発明の発明者らは、上記に鑑み研究を行った結果、(S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミド（以下、化合物（I）という。）又はその類縁体と、ミグリトール等のα−グルコシダーゼ阻害薬との併用又は組み合せ時、又は、メトホルミン等のビグアナイド薬との併用又は組み合せ時には、過剰なインスリン分泌を殆ど誘発することなく、血糖上昇抑制作用を示し、同時に、高い活性型GLP-1の濃度を維持すること及びGIPの濃度上昇を抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、次の通りである。
(1) 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも１種とを併用で投与されることを特徴とする医薬。
（R1、R2、R3、R4は、それぞれ、水素原子、トリフルオロメチル基、又はC1-3アルキル基を示す。）
(1) 下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも１種とを併用で投与されることを特徴とする医薬。
(2) 上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩あるいはそれらの溶媒和物と、他の糖尿病治療薬の少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
（R1、R2、R3、R4は、上記に同じ）
（R1、R2、R3、R4は、上記に同じ）
(3) 2型糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性又は肥満の治療のための、(1)又は(2)に記載の医薬。
(4) 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、(S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドである、(1)又は(2)に記載の医薬。
(5) 前記他の糖尿病治療薬が、肝での糖代謝改善薬及び糖質吸収阻害薬から選ばれる、(1)又は(2)に記載の医薬。
(6) 肝での糖代謝改善薬がビグアナイド薬である、(5)に記載の医薬。
(7) ビグアナイド薬がメトホルミン又はその塩である、(6)に記載の医薬。
(8) 糖質吸収阻害薬がα−グルコシダーゼ阻害薬である、(5)に記載の医薬。
(9) α−グルコシダーゼ阻害薬がミグリトールである、(8)に記載の医薬。
本発明の医薬によれば、本発明で使用されるDPP-IV阻害薬又は他の糖尿病薬単独投与の場合と比べて、過剰なインスリン分泌を伴わずに血糖上昇を抑制し、血糖を適正にコントロールすることができる。これにより、膵臓の疲弊を軽減し、優れた膵臓保護作用を示す。また、GLP-1濃度を相乗的に増加させ、活性型GLP-1の血中濃度を高度に維持することができる。これにより、膵β細胞の新生若しくは複製の促進作用、又は体重低下作用が期待できる。更に、GIPの血中濃度上昇を抑制することができる。GIPは肥満を誘発することやインスリン抵抗性を悪化させる可能性があることから、GIP血中濃度上昇の抑制により、体重低下作用やインスリン抵抗性改善作用が期待できる。
従って、本発明によれば、2型糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性又は肥満の治療薬として優れた医薬を提供することができる。
従って、本発明によれば、2型糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性又は肥満の治療薬として優れた医薬を提供することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物、化合物（I）、又はそれらの類縁体は、国際公開WO2004/067509に記載されているDPP-IV阻害活性を有する化合物であり、当該文献に記載の合成方法に準じて製造することができる。これらの化合物の塩についても、前記国際公開WO2004/067509及び技術常識を参照し、容易に塩とすることができる。また、溶媒和物とは、溶媒の結合した化合物であり、溶媒が水の場合、特に水和物と記すこともある。
他の糖尿病治療薬とは、DPP-IV阻害薬以外で糖尿病治療薬として使用されている有効成分と、その医薬上許容される塩並びにそれらの溶媒和物をも含む。このような糖尿病治療薬を作用メカニズムから特定すると、肝での糖代謝改善薬及び糖質吸収阻害薬等が好ましいものとして挙げられる。
肝での糖代謝改善薬としては、ビグアナイド薬（例；メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、グルコース-6-ホスファターゼ阻害薬、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害薬（例；CS-917）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例；CP-91149）、グルカゴン受容体拮抗薬（例；BAY27-9955）、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬等が挙げられる。
糖質吸収阻害薬としては、胃内容物排泄阻害薬（例；アミリン、アミリン類似体であるプラムリンチド）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例；ボグリボース、アカルボース、ミグリトール）、ナトリウム−グルコース共輸送体（SGLT）阻害薬（例；ダパグリフロジン、T-1095）等が挙げられる。
これらの糖尿病治療薬の中でも、ビグアナイド薬又はα−グルコシダーゼ阻害薬が好ましく、さらに、ビグアナイド薬としてはメトホルミンが、α−グルコシダーゼ阻害薬としてはミグリトールが好ましい。
本発明の医薬において、その有効成分は、複数の製剤として別々の製剤に含まれるものであっても、1つの製剤として同一の製剤に含まれるものであっても良い。
「併用で投与されることを特徴とする医薬」とは、併用で投与されることを想定された医薬である。「併用で投与される」とは、複数の医薬又はその有効成分が、好ましくは、実質的に同時に患者に投与されることを意味するものである。また、組み合わせてなる医薬とは、組み合わせて投与されることを想定された医薬、即ち、前述の併用で投与されることを特徴とする医薬とほぼ同義である。尚、本発明の医薬においては、投与する有効成分が複数の製剤として別々の製剤に含まれる場合には、必ずしも、これら複数の製剤を同時に投与する場合だけに限られるものではない。それぞれの薬物が血中有効濃度を維持している期間が重複するような投与方法であれば、特に限定されるものではない。通常、それぞれの製剤は、それぞれの本来の投与方法に従って投与されるため、それらの投与は、同一回数となる場合もあり、異なる回数となる場合もある。
本発明の医薬の投与形態を例示すると、1）他の糖尿病治療薬の有効成分と、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその類縁体とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、2）他の糖尿病治療薬の有効成分と、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその類縁体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3）他の糖尿病治療薬の有効成分と一般式（Ｉ）で表される化合物又はその類縁体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4）他の糖尿病治療薬の有効成分と一般式（Ｉ）で表される化合物又はその類縁体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5）他の糖尿病治療薬の有効成分と一般式（Ｉ）で表される化合物又はその類縁体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、まず他の糖尿病治療薬の有効成分を投与し、一定時間経過後、次に一般式（Ｉ）で表される化合物を投与する、という順序での投与、あるいはその逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の医薬の投与により発揮される薬効は、例えば、公知の対応する薬理学的モデルを用いることにより立証することができる。即ち、当業者であれば、関連性のある動物試験モデルを選択することにより、前記および後記で示した治療適応症に対する有益な効果を確認することができる。即ち、本発明の医薬は、特に、増強作用的又は相乗作用的な治療効果が得られることが、後記実験で示されている。
本発明の医薬は、2型糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性又は肥満等の治療及び／又は予防薬として有効である。これらの患者において、特に、血糖コントロールの是正による高血糖症、空腹時血漿グルコース障害状態等への有効性が期待できる。さらに、体重低下作用によるメタボリックシンドローム等への有効性、若しくはインスリン抵抗性改善作用による高インスリン血症、高トリグリセリド血症、又はインスリン抵抗性グルコース代謝障害等への有効性が期待できる。
本発明の医薬のさらなる利点は、組み合わせる個々の薬剤を低用量で使用することにより、投薬量を低減し得ることが挙げられる。これに関連して、投薬量が少量で済むだけでなく、適用頻度が少なくできること又は副作用の発生を減らし得ること等が利点として挙げられる。
本発明の医薬の製剤化については、前述のように、複数の有効成分が複数の製剤として別々の製剤に含まれるものであっても、1つの製剤として同一の製剤に含まれるものであってもよく、どちらの場合においても、技術常識に従って、製剤化することができる。本発明の医薬の剤形としては、特に限定されるものではないが、錠剤等の利便性あるいはコンプライアンスに優れる経口剤が好ましい。
本発明の医薬の投与量は、他の糖尿病治療薬の有効成分又は化合物（I）の通常の投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、対象疾患、剤形等により、適宜選択することができる。他の糖尿病治療薬の有効成分と化合物（I）の投与量の比率は、それぞれの投与量によって、自ずと決まってくる。
通常、本発明の医薬を経口投与する場合、一般式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、例えば成人患者（体重60kg）1人あたり、通常0.1〜2000mg/日、好ましくは1〜1000mg/日、更に好ましくは、50〜800mg/日である。化合物（I）の投与量も同様である。この量を1日2〜3回に分けて投与することもできる。
他の糖尿病治療薬の有効成分の投与量は、薬物によって異なるが、ビグアナイド薬を用いる場合、その投与量は、成人患者（体重60kg）1人あたり、通常25〜5000mg/日、好ましくは50〜3000mg/日であり、α−グルコシダーゼ阻害薬を用いる場合、その投与量は、成人患者（体重60kg）1人あたり、通常0.01〜1000mg/日、好ましくは0.1〜500mg/日である。なかでも、ビグアナイド薬がメトホルミンである場合、メトホルミンの有効量は、成人患者（体重60kg）1人あたり、通常125〜5000mg/日、好ましくは250〜3000mg/日である。また、α−グルコシダーゼ阻害薬がミグリトールである場合、ミグリトールの有効量は、成人患者（体重60kg）1人あたり、通常25〜500mg/日、好ましくは50〜250mg/日であり、α−グルコシダーゼ阻害薬がボグリボースである場合、その投与量は、成人患者（体重60kg）1人あたり、通常0.1〜2mg/日、好ましくは0.2〜1mg/日である。
本発明は、以下の実験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
〔実験例１〕
Slc:Zucker-fa/faラット（以下、Zucker fattyラットと略記する）の経口スクロース負荷試験における化合物（I）単独、ミグリトール単独、及び化合物（I）とミグリトールとの併用の血漿中活性型GLP-1濃度への影響
Slc:Zucker-fa/faラット（以下、Zucker fattyラットと略記する）の経口スクロース負荷試験における化合物（I）単独、ミグリトール単独、及び化合物（I）とミグリトールとの併用の血漿中活性型GLP-1濃度への影響
（試験方法）
肥満・インスリン抵抗性モデルであるZucker fattyラット（9週齢，雄性，日本エスエルシー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3) ミグリトール群：精製水に溶解したミグリトールを3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4) 併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びミグリトールをそれぞれ3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
一晩絶食した各群のZucker fattyラットに、精製水、化合物（I）、又はミグリトールをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に30%スクロース水溶液を10ml/kgの割合で投与した。スクロース投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿の活性型GLP-1濃度をエンザイムイムノアッセイ（以下ELISAと略記する、商品名：LUCAGON-LIKE PEPTIDE-1（ACTIVE）ELISA KIT，LINCO Research社，米国）にて測定した。測定した血漿中活性型GLP-1濃度を基に、スクロース投与直前の濃度に対する変化量を求め、スクロース投与直前から投与後120分までの曲線下面積（以下AUCと略記する）を算出した。算出結果を図１に示した。図中の各カラムは、平均値（1、3及び4群ではn=8、2群ではn=7）±標準偏差を示す。
肥満・インスリン抵抗性モデルであるZucker fattyラット（9週齢，雄性，日本エスエルシー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3) ミグリトール群：精製水に溶解したミグリトールを3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4) 併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びミグリトールをそれぞれ3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
一晩絶食した各群のZucker fattyラットに、精製水、化合物（I）、又はミグリトールをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に30%スクロース水溶液を10ml/kgの割合で投与した。スクロース投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿の活性型GLP-1濃度をエンザイムイムノアッセイ（以下ELISAと略記する、商品名：LUCAGON-LIKE PEPTIDE-1（ACTIVE）ELISA KIT，LINCO Research社，米国）にて測定した。測定した血漿中活性型GLP-1濃度を基に、スクロース投与直前の濃度に対する変化量を求め、スクロース投与直前から投与後120分までの曲線下面積（以下AUCと略記する）を算出した。算出結果を図１に示した。図中の各カラムは、平均値（1、3及び4群ではn=8、2群ではn=7）±標準偏差を示す。
（結果）
活性型GLP-1濃度
Zucker fattyラットへの経口スクロース負荷試験において、ミグリトール投与により血漿中活性型GLP-1の濃度上昇に有意差は無かったものの、化合物（I）は有意に上昇させた。さらに、化合物（I）及びミグリトールを併用した場合には、化合物（I）以上に活性型GLP-1の濃度を上昇させ、その程度は相乗的であった。すなわち、化合物（I）及びミグリトールの併用により、膵β細胞の新生若しくは複製の促進作用、又は体重低下作用が期待できることを示している。
活性型GLP-1濃度
Zucker fattyラットへの経口スクロース負荷試験において、ミグリトール投与により血漿中活性型GLP-1の濃度上昇に有意差は無かったものの、化合物（I）は有意に上昇させた。さらに、化合物（I）及びミグリトールを併用した場合には、化合物（I）以上に活性型GLP-1の濃度を上昇させ、その程度は相乗的であった。すなわち、化合物（I）及びミグリトールの併用により、膵β細胞の新生若しくは複製の促進作用、又は体重低下作用が期待できることを示している。
〔実験例２〕
Crlj：ZUC-Leprfa Genotype：fa/faラット（以下、Zucker fattyラットと略記する）の液体流動食負荷試験における、化合物（I）単独、ミグリトール単独、及び化合物（I）とミグリトールとの併用の血漿中GIP濃度、血糖値、又は血漿中インスリン濃度への影響
Crlj：ZUC-Leprfa Genotype：fa/faラット（以下、Zucker fattyラットと略記する）の液体流動食負荷試験における、化合物（I）単独、ミグリトール単独、及び化合物（I）とミグリトールとの併用の血漿中GIP濃度、血糖値、又は血漿中インスリン濃度への影響
（試験方法）
肥満・インスリン抵抗性モデルであるZucker fattyラット（8週齢，雄性，日本チャールス・リバー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3) ミグリトール群：精製水に溶解したミグリトールを3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4) 併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びミグリトールを3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
一晩絶食した各群のZucker fattyラットに、精製水、化合物（I）、又はミグリトールをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に液体流動食（商品名：エンシュアH，明治乳業，日本）を10ml/kgの割合で投与して食餌負荷試験を実施した。液体流動食負荷直前及び負荷後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿のGIP濃度をELISA（商品名：RAT/MOUSE GIP（TOTAL）ELISA KIT、LINCO Research社，米国）にて測定し、血糖値及び血漿中インスリン濃度をグルコースCII-テストワコー（和光純薬工業、日本））及びELISA（商品名：レビス インスリン-ラット，シバヤギ，日本）にて測定した。測定した血漿中GIP濃度を基に、液体流動食負荷直前から負荷後120分までのAUCを算出し、血糖値及び血漿インスリン濃度を基に、液体流動食負荷直前から負荷後60分までのAUCを算出した。なお、血漿中GIP濃度とは、血漿中における活性型GIP及び不活性型GIPの濃度を示す。血漿中GIP濃度の結果を図２に、血糖値の結果を図３に、血漿中インスリン濃度の結果を図４に示した。図中の各カラムは、平均値（1、3及び4群ではn=8、2群ではn=7）±標準偏差を示す。
肥満・インスリン抵抗性モデルであるZucker fattyラット（8週齢，雄性，日本チャールス・リバー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3) ミグリトール群：精製水に溶解したミグリトールを3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4) 併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びミグリトールを3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
一晩絶食した各群のZucker fattyラットに、精製水、化合物（I）、又はミグリトールをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に液体流動食（商品名：エンシュアH，明治乳業，日本）を10ml/kgの割合で投与して食餌負荷試験を実施した。液体流動食負荷直前及び負荷後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿のGIP濃度をELISA（商品名：RAT/MOUSE GIP（TOTAL）ELISA KIT、LINCO Research社，米国）にて測定し、血糖値及び血漿中インスリン濃度をグルコースCII-テストワコー（和光純薬工業、日本））及びELISA（商品名：レビス インスリン-ラット，シバヤギ，日本）にて測定した。測定した血漿中GIP濃度を基に、液体流動食負荷直前から負荷後120分までのAUCを算出し、血糖値及び血漿インスリン濃度を基に、液体流動食負荷直前から負荷後60分までのAUCを算出した。なお、血漿中GIP濃度とは、血漿中における活性型GIP及び不活性型GIPの濃度を示す。血漿中GIP濃度の結果を図２に、血糖値の結果を図３に、血漿中インスリン濃度の結果を図４に示した。図中の各カラムは、平均値（1、3及び4群ではn=8、2群ではn=7）±標準偏差を示す。
（結果）
血糖値及び血漿中インスリン濃度
血糖値の上昇抑制効果は、化合物（I）又はミグリトールの単独投与においては有意な差は無かった。しかし、化合物（I）は、ミグリトールと併用することにより、有意に血糖値の上昇を抑制した。さらに、血漿中インスリン濃度は、化合物（I）とミグリトールとの併用により、有意に低下していた。すなわち、化合物（I）は、ミグリトールとの併用により、過剰なインスリンの分泌をすることなく、有意に血糖値の上昇を抑制することを示している。このことから、血糖コントロールの是正による高血糖症、空腹時血漿グルコース障害状態への有効性が期待できる。
血漿中GIP濃度
Zucker fattyラットにおける液体流動食負荷試験において、化合物（I）の投与により血漿中GIPの濃度上昇に変化はなかったものの、ミグリトールは抑制する傾向を示した。さらに化合物（I）及びミグリトールを併用した場合には、GIPの濃度上昇を有意に抑制した。すなわち、化合物（I）は、ミグリトールとの併用により、有意にGIPの分泌を抑制することを示している。このことから、GIP分泌抑制に伴う効果、例えば、体重低下作用やインスリン抵抗性改善作用などが期待できる。
血糖値及び血漿中インスリン濃度
血糖値の上昇抑制効果は、化合物（I）又はミグリトールの単独投与においては有意な差は無かった。しかし、化合物（I）は、ミグリトールと併用することにより、有意に血糖値の上昇を抑制した。さらに、血漿中インスリン濃度は、化合物（I）とミグリトールとの併用により、有意に低下していた。すなわち、化合物（I）は、ミグリトールとの併用により、過剰なインスリンの分泌をすることなく、有意に血糖値の上昇を抑制することを示している。このことから、血糖コントロールの是正による高血糖症、空腹時血漿グルコース障害状態への有効性が期待できる。
血漿中GIP濃度
Zucker fattyラットにおける液体流動食負荷試験において、化合物（I）の投与により血漿中GIPの濃度上昇に変化はなかったものの、ミグリトールは抑制する傾向を示した。さらに化合物（I）及びミグリトールを併用した場合には、GIPの濃度上昇を有意に抑制した。すなわち、化合物（I）は、ミグリトールとの併用により、有意にGIPの分泌を抑制することを示している。このことから、GIP分泌抑制に伴う効果、例えば、体重低下作用やインスリン抵抗性改善作用などが期待できる。
〔実験例３〕
ZDF-Leprfa/CrlCrljラット（以下、ZDFラットと略記する）の経口コーンスターチ負荷試験における、化合物（I）単独、メトホルミン単独、及び化合物（I）とメトホルミンとの併用の血漿中活性型GLP-1濃度、血糖値、又は血漿中インスリン濃度への影響
ZDF-Leprfa/CrlCrljラット（以下、ZDFラットと略記する）の経口コーンスターチ負荷試験における、化合物（I）単独、メトホルミン単独、及び化合物（I）とメトホルミンとの併用の血漿中活性型GLP-1濃度、血糖値、又は血漿中インスリン濃度への影響
（試験方法）
ZDFラット（13週齢、雄性、日本チャールス・リバー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3) メトホルミン群：精製水に溶解したメトホルミンを300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4) 併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びメトホルミンをそれぞれ3mg/kg（5ml/kg）及び300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
一晩絶食した各群のZDFラットに、精製水、化合物（I）、又はメトホルミンをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に精製水にて懸濁させた0.4g/mlコーンスターチ懸濁液を5ml/kgの割合で投与した。コーンスターチ投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿の活性型GLP-1濃度をELISA（商品名：GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1（ACTIVE）ELISA KIT，LINCO Research社，米国）にて測定し、血糖値及び血漿中インスリン濃度をグルコースCII-テストワコー（和光純薬工業、日本））及びELISA（商品名：レビス インスリン-ラット，シバヤギ，日本）にて測定した。測定した血漿中活性型GLP-1濃度を基に、スターチ投与直前の濃度に対する変化量を求めた。血漿中活性型GLP-1濃度の変化量、血糖値及び血漿中インスリン濃度より、スターチ投与直前から投与後180分までのAUCを算出した。血漿中活性型GLP-1濃度の結果を図５に、血糖値の結果を図６に、血漿中インスリン濃度の結果を図７に示した。図中の各カラムは、平均値（1及び3群ではn=4、2及び4群ではn=5）±標準偏差を示す。
ZDFラット（13週齢、雄性、日本チャールス・リバー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3) メトホルミン群：精製水に溶解したメトホルミンを300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4) 併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びメトホルミンをそれぞれ3mg/kg（5ml/kg）及び300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
一晩絶食した各群のZDFラットに、精製水、化合物（I）、又はメトホルミンをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、15分後に精製水にて懸濁させた0.4g/mlコーンスターチ懸濁液を5ml/kgの割合で投与した。コーンスターチ投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿の活性型GLP-1濃度をELISA（商品名：GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1（ACTIVE）ELISA KIT，LINCO Research社，米国）にて測定し、血糖値及び血漿中インスリン濃度をグルコースCII-テストワコー（和光純薬工業、日本））及びELISA（商品名：レビス インスリン-ラット，シバヤギ，日本）にて測定した。測定した血漿中活性型GLP-1濃度を基に、スターチ投与直前の濃度に対する変化量を求めた。血漿中活性型GLP-1濃度の変化量、血糖値及び血漿中インスリン濃度より、スターチ投与直前から投与後180分までのAUCを算出した。血漿中活性型GLP-1濃度の結果を図５に、血糖値の結果を図６に、血漿中インスリン濃度の結果を図７に示した。図中の各カラムは、平均値（1及び3群ではn=4、2及び4群ではn=5）±標準偏差を示す。
（結果）
活性型GLP-1濃度
ZDFラットへの経口コーンスターチ負荷試験において、メトホルミン投与により血漿中活性型GLP-1の濃度上昇に有意差は無かったものの、化合物（I）は有意に上昇した。さらに、化合物（I）及びメトホルミンを併用した場合には、化合物（I）以上に活性型GLP-1の濃度を上昇させ、その程度は相乗的であった。すなわち、化合物（I）及びメトホルミンの併用により、膵β細胞の新生若しくは複製の促進作用、又は体重低下作用が期待できることを示している。
血糖値及び血漿中インスリン濃度
血糖値の上昇抑制効果は、化合物（I）の単独投与においては有意差が無かったものの、メトホルミンは有意に抑制した。さらに、化合物（I）及びメトホルミンを併用した場合は、化合物（I）の単独投与に比べ、有意に血糖値の上昇を抑制した。その時の血漿中インスリン濃度は有意に低下していた。すなわち、化合物（I）及びメトホルミンの併用により、過剰なインスリンの分泌をすることなく、有意に血糖値の上昇を抑制することを示している。このことから、血糖コントロールの是正による高血糖症、空腹時血漿グルコース障害状態への有効性が期待できる。
活性型GLP-1濃度
ZDFラットへの経口コーンスターチ負荷試験において、メトホルミン投与により血漿中活性型GLP-1の濃度上昇に有意差は無かったものの、化合物（I）は有意に上昇した。さらに、化合物（I）及びメトホルミンを併用した場合には、化合物（I）以上に活性型GLP-1の濃度を上昇させ、その程度は相乗的であった。すなわち、化合物（I）及びメトホルミンの併用により、膵β細胞の新生若しくは複製の促進作用、又は体重低下作用が期待できることを示している。
血糖値及び血漿中インスリン濃度
血糖値の上昇抑制効果は、化合物（I）の単独投与においては有意差が無かったものの、メトホルミンは有意に抑制した。さらに、化合物（I）及びメトホルミンを併用した場合は、化合物（I）の単独投与に比べ、有意に血糖値の上昇を抑制した。その時の血漿中インスリン濃度は有意に低下していた。すなわち、化合物（I）及びメトホルミンの併用により、過剰なインスリンの分泌をすることなく、有意に血糖値の上昇を抑制することを示している。このことから、血糖コントロールの是正による高血糖症、空腹時血漿グルコース障害状態への有効性が期待できる。
〔実験例４〕
Slc:Wistar/STラット（以下、Wistarラットと略記する）の経口コーンスターチ負荷試験における、化合物（I）単独、メトホルミン単独、及び化合物（I）とメトホルミンとの併用の血漿中GIP濃度への影響
Slc:Wistar/STラット（以下、Wistarラットと略記する）の経口コーンスターチ負荷試験における、化合物（I）単独、メトホルミン単独、及び化合物（I）とメトホルミンとの併用の血漿中GIP濃度への影響
（試験方法）
Wistarラット（9週齢，雄性，日本エスエルシー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3) メトホルミン群：精製水に溶解したメトホルミンを300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4) 併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びメトホルミンをそれぞれ3mg/kg（5ml/kg）及び300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
一晩絶食した各群のWistarラットに、精製水、化合物（I）、又はメトホルミンをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、30分後に精製水にて懸濁させた0.4g/mlコーンスターチ懸濁液を5ml/kgの割合で投与した。コーンスターチ投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿のGIP濃度をELISA（商品名：RAT/MOUSE GIP（TOTAL）ELISA KIT，LINCO Research社，米国）にて測定した。測定した血漿中GIP濃度を基に、スターチ投与直前から投与後180分までのAUCを算出した。算出結果を図８に示した。図中の各カラムは、平均値（n=7）±標準偏差を示す。
Wistarラット（9週齢，雄性，日本エスエルシー）の右頸静脈にポリウレタンカテーテル留置手術を施行し、以下のように4群に分けて実験を実施した。
(1) 対照群：精製水を5ml/kgの割合で投与
(2) 化合物（I）群：精製水に溶解した化合物（I）を3mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(3) メトホルミン群：精製水に溶解したメトホルミンを300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
(4) 併用群：精製水に溶解した化合物（I）及びメトホルミンをそれぞれ3mg/kg（5ml/kg）及び300mg/kg（5ml/kg）の用量で投与
一晩絶食した各群のWistarラットに、精製水、化合物（I）、又はメトホルミンをそれぞれ上記(1)〜(4)に記載のとおりに経口投与し、30分後に精製水にて懸濁させた0.4g/mlコーンスターチ懸濁液を5ml/kgの割合で投与した。コーンスターチ投与直前及び投与後にカテーテルより採血を行い、4℃、3000rpmで10分間遠心して血漿を得た。得られた血漿のGIP濃度をELISA（商品名：RAT/MOUSE GIP（TOTAL）ELISA KIT，LINCO Research社，米国）にて測定した。測定した血漿中GIP濃度を基に、スターチ投与直前から投与後180分までのAUCを算出した。算出結果を図８に示した。図中の各カラムは、平均値（n=7）±標準偏差を示す。
（結果）
血漿中GIP濃度
Wistarラットへの経口コーンスターチ負荷試験において、化合物（I）の投与により血漿中GIPの濃度上昇に有意差は無かったものの、メトホルミンは有意に抑制した。さらに、化合物（I）及びメトホルミンを併用した場合には、化合物（I）の単独投与に比べ有意にGIPの濃度上昇を抑制した。このことから、化合物（I）とメトホルミンとの併用により、GIP分泌抑制に伴う効果、例えば、体重低下作用やインスリン抵抗性改善作用などが期待できる。
血漿中GIP濃度
Wistarラットへの経口コーンスターチ負荷試験において、化合物（I）の投与により血漿中GIPの濃度上昇に有意差は無かったものの、メトホルミンは有意に抑制した。さらに、化合物（I）及びメトホルミンを併用した場合には、化合物（I）の単独投与に比べ有意にGIPの濃度上昇を抑制した。このことから、化合物（I）とメトホルミンとの併用により、GIP分泌抑制に伴う効果、例えば、体重低下作用やインスリン抵抗性改善作用などが期待できる。
本発明の医薬は、2型糖尿病、糖尿病性合併症、又は耐糖能異常等の治療及び／又は予防薬として有効であり、これらの疾患に対する優れた医薬品として期待される。
Claims (2)
- (S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドと、ミグリトール及びメトホルミンから選択される他の糖尿病治療薬の少なくとも１種とを組み合わせてなる、2型糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、又は肥満の治療のための医薬。
- (S)-N-(2-(2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)-2-メチルプロピル)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドと、ミグリトール及びメトホルミンから選択される他の糖尿病治療薬の少なくとも１種とを併用で投与されることを特徴とする、2型糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、又は肥満の治療のための医薬。
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