BRPI0912607A2

BRPI0912607A2 - medicamento consistindo em uso concomitante ou combinação de inibidor de dpp-iv e outro medicamento para o diabete

Info

Publication number: BRPI0912607A2
Application number: BRPI0912607A
Authority: BR
Inventors: Nakaya Keizo; Fuchigami Masahiro; Goto Moritaka; Yamashita Satoko; Tomoguri Tetsushi; Ishida Tsutomu
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co
Priority date: 2008-05-14
Filing date: 2009-05-12
Publication date: 2019-09-17
Also published as: JPWO2009139362A1; PT2275108E; JP4643760B2; ES2507491T3; AU2009247251A1; CA2724133C; WO2009139362A1; KR20110016889A; EP2275108A1; AU2009247251A2; RU2523552C2; MX2010012245A; RU2010143817A; EP2275108B1; KR101607081B1; AU2009247251B2; US8633199B2; CA2724133A1; CN102026641A; DK2275108T3

Abstract

medicamento consistindo em uso conco-mitante ou combinação de inibidor de dpp-iv e outro medi-camento para o diabete a presente invenção refere-se a um medicamento que é exce- lente no tratamento de diabete tipo 2, complicações do diabete ou tolerância à glicose prejudicada. a presente invenção fornece um medicamento carac-terizado pelo fato de que um composto representado pela seguinte fórmula geral (i), um sal deste, ou um seu solvato, e pelo menos um tipo de outro medicamento para o diabete; (em que r', r2, r3 e r4 são cada qual um átomo de hidrogênio, um grupo de trifluormetila ou um grupo de alquila c1-3).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MEDICAMENTO CONSISTINDO EM USO CONCOMITANTE OU COMBINAÇÃO DE INIBIDOR DE DPP-IV E OUTRO MEDICAMENTO PARA O DIABETE”. Campo Técnico

A presente invenção refere-se a um medicamento que consiste na utilização concomitante ou combinação de (S)-N-(2-(2~(2-cianopirrolidin·· 1-il)-2~oxcetilamine)-2metilpfôpil)'-2-meiilpirazolo[1:5-s]pifimidina~6oarboxamlda, que è um inibidor de DPP-IV, ou um análogo deste, e outro medicamento para o diabete.

Aptedeçendentes da Técnica

O diabete é uma condição em que uma concentração de glicose no sangue (nível de glicose no sangue) aumenta de forma anormal, e um controle adequada da glicemía é necessária. Um agente terapêutico típico para diabete é um agente de sulfonílureía (a seguir descrito como um agente 15 de SUk que também é utilizado concomitantemente com outro agente terapêutico para diabete. No entanto, sabe-se que o agente de SU causas hipoglícemia como um efeito colateral. Além disso, também é preocupante que o uso do agente de SU por um longo periodo leva á fadiga das células β pancreãticas.

Um exemplo de hormônios que estão envolvidos na alteração de uma concentração de glicose no sangue pude mclutr peptídeo-1 semelhante a glucagon (a seguir descrito como GLP-1) e peptídeo inibidor gástrico (a seguir descrito como GIP), O GLP-1 e o GIP são um peptídeo que é secretado a partir de um trato gastrointestinal com uma dieta, atua sobre as oélu25 Ias β pancreátioas para acelerar a secreção de insulina dependente da glicose no sangue, e mantem a homeostase do metabolismo da glicose através da aceleração da geração e secreção de insulina com base na proteção ou melhora da função de células β. supressão da secreção de glucagon, retardo do esvaziamento gástnco, e outras mais, por meio do qual leva ao 30 realce de um efeito da insulina na periferia. No entanto, visto que o GLP-1 e o GIP são rapidamente decompostas pela dipeptidil peptidase IV (a seguir descrita como DPP-IV) no sangue circulante a inativados, não podem apresentar o seu efeito sufícientemente m wVo.

Os inibidores da DPP-IV suprimem o metabolismo dos (5LP-1 e GIP endõgenos, e retem o seu efeito. Portanto, eles se mostram promissores para agentes terapêuticos dependentes da concentração de glicose no 5 sangue para o diabete tipo 2, e um efeito de proteger as células β pancreátícas, que parece ser causada pelo aumento na concentração de GIP-1 e GIP ativos, é esperado em uma administração a longo prazo.

No entanto, como se considera que a aceleração da secreção de insulina pelo GIP é diminuída em um paciente com diabete tipo 2, a contríbu10 íção do GIP para o efeito de inibidor da DPP-IV para acelerar a secreção de insulina no paciente não á dara. Por outro lado, é sugerido par estudas usanda animais deficientes do gene de receptor e outros mais que o GIP pode induzir a obesidade ou provocar resistência à insulina.

Para es inibidores da DPP-IV, um método de tratamento para 15 tentar controlar a glicose no sangue pelo uso concomitante com outro medicamento para o diabete é conhecido (Documenta de Patente 1). Por exemplo, tem ssdo relatado métodos para controlar a glicose no sangue pelo uso concomitante de acetato de triffuoro E3024, que é um inibidor da DPP-IV, com Voglibose (Documento não Patente 1), uso concomitante de LAF237 20 com Metformina (Documento não Patente 2), uso concomitante de 2-((6K3R)-3-amino-1 -piperidinil}-3,4-di-hidra-3-metil~2,4~dioxo-1(2H)pirimidlniljmetilj'4-fluorobenzonitrila ou 2-[2~(3-(R)-aminopipendin-1-il}-5' flúor-6~oxa-6H-pirímídín-1-ilmetíl]benzonitrila ccm Voglibose (Documento de Patente 2), e uso concomitante de 3-{2S,48^44-(3^0111-1-^11-1^^0125 5-il)piperadin-1~il]pirrolldin-2ilcarboríil}tiazoiidína corn Voglibose (Documento de Patente 3>.

No entanto, todos eles se referem ao uso concomitante de um composto especifico tendo um efeito inibidor da DPP-IV e outro medicamento para o diabete, e uma descrição especifica e um efeito de tratar o diabete 30 em relação ao uso concomitante de (S)-AP(2-(2-(2-cianopinolidin-1-il)-2uxoetilarnino)-2-metrlprnpil)-2-metilpírazalori,5-a]pirimidína-'6-carboxamida, eu um análogo deste como um inibidor da DPP-IV e outros medicamentos para o diabete não são conhecidos.

Documento de Patente 1. WO 01/052825

Documento de Patente 2: WO 2007/074884

Documento de Patente 3: WO 2006/120785

Documento nâo Patente 1: Yamazaki, K. et a/., Jau.mat of P/tarmacofogíca/ Se/ences, 104, 29-38 (2007),

Documento não Patente 2: Ahren. B, et a/., Debates Gare, 27, 2874-88 (2004),

Descrição da Invenção

1θ Problema a ser resolvido pela invenção

O problema a ser resolvido pela presente invenção é fornecer um medicamento que è excelente no tratamento de diabete tipo 2. complicações do diabete ou tolerância à glicose prejudicada, Meios para resolver o problema

Os inventores da presente invenção fizeram estudos com base no acima exposto, e consequentemente observaram que urn efeito do aumento da supressão na glicose no sangue é mostrado sem secreção de insulina em excesso durante o uso concomitante ou combinação de (S)-A/-(2(2-(2-cianopirrelidin-1ii)-2-oxoetilamino)-2-metiiprQpil)-2-metilpiraz.olo(1,520 a]pirimidina~6~carboxamlda (em seguida designado corno composto (l)) ou um análogo deste com um inibidor da o-glicosidase tal como Miglito!, ou durante o uso concomitante ou combinação corn um medicamento de biguanida tal como Metformina, e completaram a presente invenção, E depois, uma concentração elevada de um GLP-1 ativo é mantida e um aumento na con25 contração de GIP é suprimido.

isto ê, a presente invenção é como se segue.

(1) Um medicamento caracterizado pelo fato de que um composto representado pela seguinte fórmula geral (l), um sal deste, cm um seu solvate, e pelo menos um tipo de outro medicamento para o diabete sâo adme 30 nistrados concomitantemente:

(em que R\ Rh R* e R⁴ são cada qual um átomo da hidrogênio, um grupo de irifluormetila ou um grupo de alquila C1-3).

(2) Um medicamento que compreende uma combinação da um composto representado pela fórmula geral (I), um sal deste, ou urn seu sol- vato, e pelo menos um tipo de outro medicamento para o diabete, (em que R\ Rh_: R³ e R⁴ são cada qual um átomo de hidrogênio, um grupo de trifluormetíla ou um grupo de alquila C1-3).

(3) O medicamento de acordo com (1) ou (2), que ã para o tratamento do diabete tipo 2, complicações do diabete, tolerância à glicose pre- judicada, resistência à insulina, ou obesidade.

(4) O medicamento de acordo com (1) ou (2), em que e composto representado pela fórmula geral (I) è (S)-,A/-(2-(2-(2cianopirrolidin-1 -ii)~2oxoetilamino}-2*metilpropil)-2-metilpirazolo[1,5s}pirimidina-6-oarboxamida.

(5) O medicamento de acordo corn (1) ou (2), em que o outro medicamento para o diabete è selecionado de urn agente para melhorar o metabolismo hepãtico da ghoose o um agente para inibir a absorção de açúcar;

(6) O medicamento de acordo com (5), em que o agente para melhorar o metabolismo hepãtico da glicose é uma higuanida,.

2Q (7) O medicamento de acordo com (6), em que a biguanída Met* tormina ou urn seu sal.

(3) O medicamento de acordo com (5), em que o agente para inibir a absorção de açúcar è um inibidor da o-giicosídase, (9) G medicamento de acordo com (8), ern que o inibidor da a25 glicosidase é Miglitol.

Efeito da invenção

De acordo com o medicamento da presente invenção, o aumen to da glicose no sangue pode ser suprimido sem a secreção de insulina em excesso, por meio da qual a glicose no sangue é adequadamente controlada, em comparação ao caso onda o inibidor da DPP-IV ou outro medicamento para o diabete usado no presente invenção é isoladamente administrado. Assim, o esgotamento pancreático è aliviado e uma excelente ação de proteger o pâncreas é apresentada. Além disso, a concentração de GLP-1 è aumentada de modo sinérgico, por meio do qual a concentração do GLP-1 ativo no sangue pode ser altamente mantida Assim, uma ação de aceleração da neogênese ou replioação das células β pancreàticas, ou uma ação de diminuição do peso corporal pode ser esperada. Além disso, o aumente da concentração sanguinea de GIP pode ser suprimido. Visto que o GIP poda induzir a obesidade ou agravar a resistência à insulina, uma ação de redução do peso corporal e uma ação de melhora da resistência à insulina podem ser esperadas mechanic o aumento da supressão da concentração de GIP no sangue.

Portanto, a presente invenção pode fornecer um medicamento que é excelente como um agente terapêutico para o diabete tipo 2. complicações diabéticas, tolerância â glicose prejudicada, resistência à insulina ou obesidade.

Breye.desçng.ãa dqs desenhos

A figura 1 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) isoladamente, Miglitol isoladamente e uso concomitante do composto (I) e Miglitol sobre a alteração no aumento da concentração plasmática de GLP-1 ativo após a carga da sacarose oral em ratos gordos Zucker.

A figura 2 é um grafico que mostra as ações do composto (I) isoladamente, Miglitol isoladamente e uso concomitante do composto (I) e Miglitol sobre a alteração da concentração plasmática de GIP após a carga de dieta líquida em ratos gordos Zucker.

A figura 3 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) isoladamente, Miglitoí isoladamente e uso concomitante do composto (I) e Miglitol sobre a alteração do nível de glicose no sangue após a carga de dieta líquida em ratos gordos Zuoker.

A figma 4 é urn gráfico que mostra as ações do composta (I) isoladamente, Miglitol isoladamente e uso concomitante do composto (I) e Miglitoi sobre a alteração da concentração de insulina plasmàfica apôs a carga de dieta líquida em ratos gordos Zucker.

A figura 6 é um gráfico que mestra as ações do composto (I) isoladamente, Metformina isoladamente e uso concomitante do composto (I) e Metformina sobre a alteração no aumento da concentração plasmática de GLP-1 ativo após a carga de amido de milho por via oral ern ratos ZDF.

A figura 6 é um gráfico que mostra as ações do composto (!) isa10 ladamente, Metformina isoladamente e uso concomitante do composta (I) e Metformina sobre a alteração do nível de glicose no sangue após a carga de amido de milho por via oral em ratos ZDF.

A figura 7 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) isoladamente. Metformina isoladamente e uso concomitante do composto (I) e 15 Metformina sobre a alteração da concentração plasmática de insulina após a carga de amido de milho por via oral em ratos ZDF.

A figura 8 é um gráfico que mostra as ações do composto (I) Isoladamente, Metformina isoladamente e usa concomitante do composto (I) e Metformina sobre a alteração da concentração de GIP no plasma após a 20 carga de amido de milho por via oral em ratos Wistar.

Melhor mudo para realiza? a invenção

O composto da fórmula geral (I), o composto (I) ou um análogo destes são compostos da presente invenção tendo uma atividade inibidora da DPP-IV descrita na WO 2004/067509. e podem ser preparados de acordo 25 cam os métodos de síntese descritos neste documento. Qs sais destes compostos também podem ser formados com referência á WO 2004/067509 acima mencionada e ao conhecimento técnico comum. Um solvato é um composto em que um solvente está ligado, e quando o solvente for água, é às vezes espeoificamente descrita coma um hidrato.

O outro medicamente para o diabete inclui ingredientes ativos que são usados como medicamento para o diabete, exceto inibidores da DPP-IV, seus sais farmaoeuticaments aceitáveis e solvatos destes. Quando tal medicamento para o diabete for especificado em vista de um mecanismo de ação, seus exemplos podem Incluir um agente para melhorar o metabo lismo hepátioa da glicose, um agente para inibir a absorçao de açúcar, e similares.

Exemplos do agente para melhorar o metabolismo hepático da glicose podem incluir biguanidas (por exemplo, Metformina. Suformin, Phentorrnin), inibidores da glicose-6-fosfatase, inibidores da fn.itose~1,6~ blsfosfatase (por exemplo, CS-917), inibidores glicugênia- fosfohlase (por e~ xemplo, CP-91149), antagonistas do receptor de glucagon (por exempla, 10 BAY27-9955), inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase, inibidores da piruvato desidrogenase cinase, e similares.

Exemplos de agente para a inibição da absorção de açúcar podem incluir inibidores do esvaziamento gàstnco (por exemplo, amílína, pran» lint,ide que ê um análogo da arniiína), inibidores da a-glicosidase (por exem15 pio, Voglibose, Acarbose, Miglitol), inibidores da cotransportadores da sódioglicose (SGLT) (por exemplo, Dapagliflozin, T--1095), e similares.

Entre estes medicamentos para o diabete, as biguanidas ou inibidores da α-glicosidasa são preferivels, Além disso, a Metformina é preferível come biguanidas, e Miglitol è preferível como inibidores da o-glicesidase.

No medicamento do presente pedido da invenção, os seus ingredientes ativos podem ser incorporadas em formulações separadas como uma pluralidade de formulações, eu podem ser incorporados na mesma tormulação como uma formulação,

O ''medicamento caracterizado paia administração eoncomitan25 te se refere a um medicamento que é esperado de ser administrada na uso concomitante, A administração concomitante se refere a um medicamento em que uma pluralidade de medicamentos ou os seus ingredientes ativas são administrados a um paciente, preferivelmente, de forma substancialmen te simultânea. O medicamento que compreende uma combinação refere-se 30 a um medicamento que ê esperado para ser administrado ern combinação, isto é, um medicamenta que é esperada para ser administrado no uso con comitante acima mencionada, Na medicamenta da presente invenção, o ca~ so quando os ingredientes ativos s serem administrados são incluídos ern formulações separadas como uma pluralidade de formulações, não é necessariamente limitado ao case quando a pluralidade de formulações são administradas ao mesmo tempo, O método de administração não é especificamente limitado, contanto que os períodos ern que os lespectlvos medicamentos mantêm suas concentrações sanguíneas eficazes sejam sobrepostos. Geralmente, cada formulação é administrada de acordo com seu método original para administração. Portanto, os números de vezes de sua administração podem ser iguais ou diferentes.

E-xemplos da forma de administração do medicamento da presente invenção podem incluir: 1) a administração de uma formulação isolada que é obtida por simultaneamente formular o ingrediente ativo do outro medicamento para o diabete, e o composto da fórmula gerai (I) ou um análogo deste; 2) a administração simultânea de dois tipos de formulações obtidas por separadamente formular o ingrediente ativo do outro medicamento para o diabete, e o composto da fórmula gerai (I) ou um análogo deste, na mesma via de administração; 3) a administração escalonada de dois tipos de formulações obtidas por separadamente formular o ingrediente ativo do outro medicamento para o diabete, e o composto da fórmula geral (I) ou um análogo deste na mesma via de administração; 4) a administração simultânea de dois tipos de formulações obtidas por separadamente formular o ingrediente ativo do outro medicamento para o diabete, e o composto da fórmula geral (!) ou um análogo deste nas vias de administração diferentes: 5) a administração escalonada de dois tipos de formulações obtidas por separadamente formular o ingrediente ativo do outro medicamento para o diabete, e o composto da fórmula geral (I) ou um análogo deste nas vias de administração diferentes (por exemplo, a administração na ordem do ingrediente ativo para o outro medicamento para o diabete e o composto da fórmula gerai (I) ou um análogo deste, ou a administração na ordem inversa), e similares.

O efeito medicinal apresentado pela administração do medicamento da presente invenção pode ser evidenciado, por exemplo, mediante o uso da um modelo farmacológioo correspondente conhecido. Isto é, uma pessoa versada na técnica pode confirmar os efeitos benéficos sobre as indicações acima mencionadas e abaixo mencionadas a serem tratadas mediante a seleção de um modelo de teste animal relacionado. Isto é, as experiências como mencionadas abaixa mostram que o medicamento da presente invenção pode especificamente fornecer um efeito de tratamento em uma forma intensificada ou sinérgica.

O medicamento da presente invenção é eficaz como um agente terapêutica e/ou profilático para o diabete tipo 2, complicações de diabete, tolerância á glicose prejudicada, resistência â insulina eu obesidade ou similar. Nestes pacientes, a eficácia sobre a hípergliuemía, glicose plasmàtica em jejum prejudicada e similares mediante a correção do controle glícèmicu pode especificamente ser esperada. Além disso, a eficácia na sindrome metabélica e nutras mais por uma ação de diminuição do peso corporal, ou eficácia sobre a hiperinsulinemia, hipertagliceridemia, ou distúrbio do metabolismo da glicose de resistência à Insulina ou coisa parecida por uma ação de melhora da resistência à insulina, pode ser esperada,

Uma outra vantagem de medicamento da presente invenção pode ser que a dose do medicamento pode ser diminuída pelo uso de medicamentos individuais a serem combinados em doses baixas. Com relação a isto, os exemplos das vantagens podem Incluir não só que apenas uma pequena quantidade da dose é necessária, mas também a frequência de aplicações pude ser diminuída, ou a geração de efeitos colaterais pode ser diminuída, e similares.

Para a formulação de medicamento da presente invenção, conforme mencionado acima, a pluralidade de ingredientes ativos pude ser incluída como a pluralidade de formulações em formulações separadas, ou pode ser incluída na mesma formulação como uma formulação, e em arnbos os casos, a formulação pede ser realizada mediante o uso dos excipientes e similares mencionados abaixo. A forma de dosagem do medicamento da presente invenção, agentes orais que são excelentes em termos de conveniência ou submissão são preferíveis, não se limita a estas.

/7 dose do medicamento da presente invenção pode ser similar a uma dose geral de ingrediente ativo do outro medicamento para o diabete ou o composto (I), e pode ser adequadamente selecionada de acordo com o objetivo da administração, via da administração, objetiva da doença, forma de dosagem e similares. A relação da dose da ingrediente ative do outro medicamento para o diabete para o composto (l) é naturalmente determinada de acordo com as respectivas doses.

Geralmente, quando o medicamento da presente invenção for administrado por via oral, a dose do composto da fórmula gerai (I) é, por exemplo, geralmente de 0,1 a 2000 mgZdía, preferivelmente de 1 a 1000 10 mg/dia, mais preferivelmente de 50 a 800 mg/dia para um paciente humana adulto (peso corporal: 60 kg). A dosagem do composto (I) também é semelhante, Esta quantidade também pude ser administrada em duas ou três porções ao dia,

A dose do ingrediente ative no outro medicamento para o diabe15 te varia de acordo com o medicamento. Quando as biguanidas forem utilizadas, a sua dose è geralmente de 25 a 5000 mg/dia, preferivelmente de 5 a mg/dia para um paciente adulto (peso corporal: 60 kg), e quando o inibidor da o-giicosidase for utilizado, a sua dose è geralmente de 0,01 a 1000 mg/dia, preferivelmente de 0,1 a 500 mg/dia para um paciente adulto (peso 20 corporal,' 60 kg), Específicamente, quando as biguanidas forem Mettormina, a quantidade eficaz de Metformins è geralmeníe de 125 a 5000 mg/dia, de preferência de 250 a 3000 mg/dia para um paciente íwrnano adulta (peso corporal? 60 kg). Além disso, quando o inibidor da u^glicosidase for Miglitul, a quantidade eficaz de Miglitul é geralmente de 25 a 500 mg/dia, de preferên25 cia de 50 a 250 mg/dia para um paciente adulto (peso corporal: 60 kg), e quando o inibidor da o-glicosidase for Voglibose, a sua dose ê geralmente de 0,1 a 2 mg/dia, de preferência de 0,2 a 1 mg/dia para um paciente adulto (peso corporal: 60 kg).

Exemplos

A presente invenção é explicada com mais detalhes pelos seguintes exemplas experimentais, mas eles não se limitam a presente invenção e podem ser modificados na medida em que eles não se afastem do escopo da presente invenção.

£x^n}pJo.ExperimentaL1

Efeitos do composto (i) isoladamente, Migliiol isoladamente e uso concomitante de composto (I) e Mígírtoí sobre a concentração piasmàtica de GLP-1 ativo durante o teste de carga de sacamse por via oral em ratos Slo: Zucker-feyfa (em seguida abreviado como ratos gordos Zucker) Método de teste

Uma operação para inserir um cateter de poliuretano foí executada na veia jugular direita de um rato gordo Zucker (9 semanas de idade, do 10 sexo masculino, Japan SLC, Ino.), que é um modelo resistente a insulina por obesidade, e as experiências foram executadas em quatro grupos, (1) Grupo de controle: àgua purificada foi administrada em uma relação de 5 ml/kg (2) Grupo de composto (I): o composto (I) dissolvido em água 15 purificada foi administrado em uma dose da 3 mg/kg (5 ml/kg).

(3) Grupo de Miglitol: Might.ol dissolvido em água purificada foi administrado em uma dose de 3 mg/kg (5 ml/kg).

(4) Grupo de uso concomitante: o composto (I) e Migliiol dissolvidos em água purificada foram administrados nas respectivas doses de 3 mg/kg (5 ml/kg).

A água purificada, o composto (I) e Migiitol foram administrados por via oral respectivamente nos ratos gordos Zucker em jejum durante a noite em cada grupo conforme descrito em (1) a (4), e apôs 15 minutos, uma solução aquosa de sacarose a 30 % foi administrada em uma relação de 10 25 ml/kg. O sangue foi coletado do cateter imediatamente antes da administração e apôs a administração de sauarose, e centrifugado em 4*0, 3000 rpm durante 10 minutos para obter o plasma. A concentração de um GLP-1 ativo nu plasma obtido foi medida por um ímunoensaio de enzima (em seguida abreviado como ELISA) (GI..(/CAGO/V-L/KE PEPTOE-U (AC77VE) ELISA 30 KIT, LINCO Research, inc,, US), Com base na concentração rnedida da GLP-1 ativo no plasma, a quantidade de alteração em relação à conoerrtração imediatamente antes da administração de sanarose foi ob-tida, e uma área sob a curva (em seguida abreviada cerna AUG) irnediatamente antes da administração de sacarose ern 120 minutes apôs a administração foi calculada. O resultado do cálculo é mostrado na figura 1. Cada coluna na figura mostra um valor médio (n ~ 8 nos Grupos 1, 3 e 4_: n ~ 7 no Grupo 2) ± um desviu-padrão.

Resultados

Concentração de GLP-1 ativo

Nos testes de carga de sacarose por via oral em ratos gordos Zucker, não houve nenhuma diferença significativa nu aumento da concentração do GLP-1 ativo no plasma mediante a administração de Miglitol. enquanto que o composto (I) aumentou a concentração signiftcativamente, A~ lém disse, quando o composto (I) e Miglitol foram usados concomitantemente, a concentração do GL.P-1 ativo no plasma foi aumentado mais do que quando o composto (I) foi usado isoladamente, e o grau deste foi sinérgico. A saber, é mostrado que uma ação de aceleração da neogênese ou replicaçüo das células β pancreáticas ou uma ação de redução do peso corporal pode ser esperada pelo uso concomitante do composto (I) e Migiitol. Exemplo Experimental 2

Efeitos do composto (I) isoladamente, Miglitoí isoladamente e uso concomitante de compostos (I) e Miglitoí nas concentrações de GIP, glicose e insulina no plasma durante o teste de carga de dieta liquida em ratos Crij: ZUCLepr⁵ Genótipo: fa / to (em seguida abreviados como ratos gordos Zucker):.

Método de teste

Urna operação para inserir um cateter de poliuretano foi executada na veia jugular direita de um rato gordo Zucker (8 semanas de idade, do sexo masculino, Charles River Laboratories Japan, Inc.), que é um modelo resistente a insulina por obesidade, e as experiências foram executadas nos seguintes quatro grupos.

(1) Grupo de controla: agua purificada foi administrada em uma relação de 5 mlfkg.

(2) Grupo de composto (I): o composto (!) dissolvido em égua punficsda foi administrado em uma dose de 3 mg/kg (5 ml/kg).

(3) Grupo de Miglitol. Miglitol dissolvido em água purificada foi administrado em uma dose de 3 mg/kg (5 ml/kg).

(4) Grupo de uso concomitante, o composto (I) e Miglitol dissol· 5 vidos em água purificada foram administrados nas respectivas doses de 3 mg/kg (5 ml/kg),

A água purificada, o composto (I) e Miglitol foram administrados por via orai respectivamente nos ratos gordos Zucker em jejum durante a noite em cada grupo conforme descrito em (1) a (4), e após 15 minutos, uma 0 dieta liquida (marca comercial' ENSURE H. Meiji Dairies Corporation, Japan) foi administrada em uma relação de 10 ml/kg para realizar urn teste de carga de dieta, O sangue foi coletada do cateter imediatamente antes da carga e após a carga da dieta liquida, e centrifugado em 4°C, 3030 rpm durante 10 minutos para obter o plasma. A concentração de GIP no plasma obtido foi 5 medida por um ELISA (RAT/MOUSE GIP (TOTAL) ELISA KIT, UNCO Research, Inc., US), e a concentração de glicose e insulina piasrnátice foi medida por Glucose C2 (Wako Pure Chemical industries, Ltd., Japan) e ELISA (Rat Insulin ELISA Kit, Shibayagi, Co., Ltd,, Japan), respectivamente. Com base na concentração medida do GIP no plasma, a AUO imediatamente antes da 0 carga da dieta liquida em 120 minutos apòs a carga foi calculada. Com base nas concentrações medidas de glicose e insulina piasmãtica, a AUC imedialamente antes da carga da dieta liquida em 60 minutos após a carga foi calculada. Além disso, a concentração de GIP no plasma mostra a concentração de GIP ativo e GIP inativo no plasma. O resultado da concentração de 5 GIP no plasma é mostrado na figura 2, o resultado do nível de glicose no plasma é mostrado na figura 3 e o resultado da concentração de insulina píasmátíca é mostrada na figura 4. Cada coluna na figura mostra um valor médio (n ~ 8 nos Grupos 1, 3 e 4, n ~ 7 na Grupo 2) ± um desvio-padrâo. Resultado

Concentrações de glicose e insulina no plasma

Para o efeito de suprimir a concentração de glicose no plasma, não houve nenhuma diferença significativa na administração isolada do composto (I) ou MiglitoL No entanto, o composto (I) significa ti vamente suprimia o aumento na concentração da glicose piasmática quando utilizado cancomitanternente com o Miglitol Além disso, a concentração de insulina no plasma sanguíneo foi signiUcativamente diminuída pelo uso concomitante do 5 composto (I) e MiglitoL A saber, ê mostrado que o composto (I) significativamente suprime o aumento na concentração de glicose no plasma sem excesso de secreção de insulina quando concomitantemente usado com o Miglifol. Assim, a eficácia com relação a hiperglicemia e glicose piasmàtica em jejum prejudicada mediante a correção do controle glicêmico pode ser espeto rada.

Concentração de GIP na plasma sanguíneo

No teste de carga de dseta liquida em ratos gordos Zucker, não houve nenhuma alteração rm aumento da concentração de GIP no plasma mediante a administração do composto (!), mas o Migiifol apresent.au uma 15 tendência de supressão. Além disso, quando o composto (I) e Miglitol foram usadas cancamitantemente, o aumento na concentração de GIP foi significativarnente suprimida. A saber, é mostrada que o composto (l) significativamente suprime a secreção de GIP quando concomitantemente usado com o Migiitul. Portanto, pode haver expectativas sobre os efeitos em termos de 20 supressão da secreção de GÍP, por exemplo, uma ação de redução do peso corporal, uma ação de melhora da resistência â insulina, e similares.

Exempla Experimental 3

Efeitos do composto (I) isoladamente, Metforrnina isoladamente e uso concomitante de compostos (l) e Metformina nas concentrações plas25 mátícas de GLP-1 ativo, glicose e insulina durante o teste de carga de amido de milho por via oral em ratos ZDF-LepriGCdCrij (em seguida abreviados corno ratos ZDF).

Método de teste

Uma operação para inserir um cateter de poliuretano foi execu30 toda na veia jugular direita de um rafo ZDF (13 semanas de idade, do sexo masculina, Charles River Laboratories Japan, tnc. j, e as experiências foram executadas nos seguintes quatro grupos.

(1) Grupo de contrate: água purificada foi administrada em uma relação de 5 ml/kg, (2) Grupo de composto (I): o composto (I) dissolvido em água purificada foi administrado em uma dose de 3 mg/kg (5 mt/kg).

(3) Grupo de Metformina: Metformins dissolvida em água purificada fui administrada em uma dose de 300 mg/kg (5 ml/kg).

(4) Grupo de uso concomitante: o composto (I) e Metfurmina dissolvidos em água purificada foram administrados nas respectivas doses de 3 mg/kg (Ô ml/kg) e 300 mg/kg (5 ml/kg).

A água purificada, o composto (I) e Metfurmina foram administrados por via oral respectívamenle nos ratos ZDF em jejum durante a noite em cada grupo conforme descrito em (1) a (4), e apôs 15 minutas, 0,4 g/ml de suspensão de amido de milho em água purificada fui administrado em uma relação de 5 ml/kg. O sangue fui coletado do cateter imediatamente antes da administração e após a administração de- amido de milho, e centrifugado em 4 °C, 3000 rpm durante 10 minutas para obter o plasma. A concentração de GLP-1 ativo nu plasma sanguíneo obtido foi medida par um ELISA (GLUCAGON LIKE PEPTIDE-1 {ACTIVE) ELISA KIT, LINCG Research, Inc.., US), as concentrações de glicose e insulina plasmatics do plas20 ma obtida foram medidas por Glucose C2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) e ELISA (Rat Insulin ELISA Kit, Shibayagi, Co., Ltd., Japan), respectivamente. Cum base na concentração medida do GLP-1 ative no plasma, a quantidade de alteração em relação à concentração imediatamente antes da administração de amido foi obtrda. Gum base na quantida25 de de alteração em relação às concentrações de GLP-1 ativo, glicose e insulina no plasma, a AUC imediatamente antes da administração de amida em 180 minutas apôs a administração fui calculada, O resultado da concentração de GLP-1 ativo nu plasma é mostrado na figura 5, o resultado da concentração de glicose no plasma ê mostrada na figura 6 e o resultado da concentração de insulina nu plasma é mostrado na figura ?. Cada coluna na figura mostra um valor médio (n ~ 4 nus Grupas 1 e 3, n ~ 5 nus Grupos 2 e 4) ± um desvio-padrâo.

Resultado'

Concentração de GLP-1 ativo

No teste de carga da amido de milho por via oral em ratos ZDF, não houve nenhuma diferença significativa no aumento da concentração de 5 GLP-1 ativo no plasma mediante a administração de Metformlna, enquanto que o composto (I) aumentou a concentração significativamente.. Além disso, quando o composto (I) e Metformins foram usados concomitantemente, a concentração do GLP-1 ativa no plasma foi aumentada mais do que aquela quando α composto (I) foi usado isoladamente, e o seu grau foi sinérgica. A 10 saber, ê mostrado que uma ação de aceleração da neogênese ou replicação das células B pancreáficas ou uma ação de redução do peso corporal pode ser esperada pelo uso concomitante do composto (I) e Metformins. Concentrações de glicose e insulina no plasma

Para o efeito de suprimir a elevação de glicose no plasma, não 15 houve nenhuma diferença significativa na administração do composto (I) isoladamente, mas a Metformina foi significativarnente suprimida. Além disso, quando o composto (I) e a Metformina foram usados concomitantemente, o aumento na concentração de glicose no plasma foi significativarnente suprimido mais do que quando o composto (I) foi utilizado isoladamente. A oon20 contração de insulina no plasma neste momento foi significativarnente diminuída. A saber, é mostrado que o composto (I) significativarnente suprime o aumento na concentração de glicose no plasma sem excesso de secreção de insulina quando concomitantemente usado com a Metformins. Assim, a eficácia com relação a hiperglicemia e distúrbio de glicose no plasma em 25 jejum mediante a correção do controle glicêmico pode ser esperada.

Exemplo Experimental 4

Efeitos de composto (I) isoladamente, Metformins isoladamente e uso concomitante de compostos (I) e Metformína na concentração de GIP no plasma durante o teste de carga de amido de milho por via oral em ratos 30 Slc; Wistar/ST (ern seguida abreviados como ratos Wister).

Método de teste

Uma operação para inserir um cateter de poliuretano foi execui Λ fada na veia jugular direita de um rato Wistar (9 semanas de idade, da sexo masculino, Japan SLC, Inc.), e as experiências foram executadas nos seguintes quatro grupas.

(1) Grupo de controle: água purificada foi administrada em uma relação de 5 ml/kg.

(2) Grupo de composto (I): o composto (I) dissolvida em água purificada foi administrado em uma dose de 3 rng/kg (5 ml/kg).

(3) Grupo de Metformina. Metformina dissolvida em água purificada foi administrada em uma dose de 300 rng/kg (5 ml/kg).

(4) Grupo de uso concomitante: o composto (0 e Metformina dissolvidos em água purificada foram administradas nas respectivas doses de 3 mg/kg (5 ml/kg) e 300 mg/kg (5 ml/kg).

A água purificada, o composto (l) e Metfarmlna foram administradas por via oral respectivamente nos ratos Wistar em jejum durante a noite em cada grupo conforme descrito em (1) a (4), e após 30 minutos, 0,4 g/ml de suspensão de amido de milho em água purificada foi administrado em uma relação de 5 ml/kg. Q sangue foi coletado do cateter imediatamente antes da administração e após a administração de amido de milho, e centrifugado em 4 ' C. 3000 rpm durante 10 minutos para obter a plasma. A concentração de GIP no plasma obtida foi medida par ELISA (RA'i/MQUSE G/P (TOTAL) ELISA KIT, LINGO Research, Inc., US). Cum base na concentração medida de GIP, a AUC imediatamente antes da administração de amido em 130 minutas após a administração foi calculada. Q resultado do cálculo for mostrado na figura 8. Cada coluna na figura mostra um valor médio (n ~ 7) ± um desvia-padrãn.

Resultado

Concentração de GIP rm plasma

No teste de carga de amido de milho por via oral em ratos Wistar, não houve nenhuma alteração no aumento da concentração de GIP no plasma mediante a administração do composto 0), mas a Metformins foi significativamente suprimida. Além disso, quando o composto (I) e Metformina foram usadas conoomitaniemente, o aumento na concentração do GIP foi signíficativamente suprimido mais do que aquele quando o composto (l) foi usado isoladamente.. Portanto, pode haver expectativas sobre os efeitos de acorde com a supressão da secreção de GIP, por exemplo, uma ação de redução do peso corporal, uma ação de melhora da resistência à insulina, e 5 nutras mais.

Aplicabilidade Industrial

O medicamento da presente invenção é òtil como um agente terapêutica e/ou profHático de diabete tipo 2, complicações diabéticas ou tolerância à glicose prejudicada, e outras mms, e é esperado de ser um exce~ 10 lente medicamento para estas doenças.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1, Medicamento, caracterizado pelo fato de que um composto representado pela seguinte fórmula geral (I), um sal deste, ou um seu solvate, e pelo menos um tipo de outro medicamento para o diabete são concomitantemente administrados:

(era que R\ RR R³ e são cada qual um átomo de hidrogênio, um grupo de tufluormetila ou um grupo de alquila Cl-3).
2. Medicamento que compreende uma combinação de um composto representado pela seguinte fórmula geral (I), um sal deste, ou um seu solvate, e pelo menos um tipo de outro medicamento para o diabete:

(em que R', R^z, R'⁵ e R*⁵ são cada qual um átomo de hidrogênio, um grupo de trifluormetila ou um grupo de alquila 01· 3).
3. Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2. que é para o tratamento do diabete tipo 2, complicações do diabete, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina ou obesidade.
4 Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o composto representado pela fórmula geral (I) é (S)-&-(2-(2-(2-eianopirroiidin1 -il)-2~oxoetilamino)-2-metj|propil)-2 -metilpirazoloj 1,5-a]pirimidina-6carboxamida,
5, Medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o outro medicamento para o diabete é selecionado de um agente para melhc rar o metabolismo da glicose hepàtico e um agente para inibir a absorção de açúcar..

δ. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, ern que o agente para melhorar o metabolismo hepàtico da glicose á uma bíguanida.

5 7. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, em que a biguanída é Metformins ou um sai desta.
8.. Medicamento de acordo com a reivindicação 5_S em que o agente para inibir a absorção de açúcar è um inibidor da o-glioosidase,
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, em que o ini10 bidor da c-glicosidase è Miglitol.