BR112012007989B1 - uso de sulfonamidas para a preparação de um medicamento para a prevenção de diabetes - Google Patents

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Abstract

sulfonamidas para a prevenção de diabetes a presente invenção refere-se ao uso de sulfonamidas da fórmula (i) em que r e r^ 1^ são, como definidos na descrição , para a preparação de medicamentos para a prevenção da diabetes , em particular diabetes do tipo 1 é aqui descrita.

Description

Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se à prevenção da diabetes. Antecedentes da Invenção [002] Diabetes é uma doença em que o corpo não produz o suficiente ou é incapaz de responder a insulina, um hormônio secretado pelas células beta pancreáticas (células de ilhota de Langerhans) que transforma glicose em energia.
[003] Em maiores detalhes, diabetes distingue em diabetes do tipo 1, em que células de ilhota de Langerhans não produzem insulina e que é na maioria dos casos de origem autoimune e diabetes do tipo 2, uma condição devido a uma responsividade defeituosa das células a insulina, usualmente combinadas com uma secreção de insulina reduzida.
[004] A terapia de diabetes do tipo 1 consiste na administração de insulina artificial via injeções subcutâneas combinadas com um monitoramente cuidadoso de níveis de glicose no sangue. A terapia de diabetes do tipo 2 em seus estágios iniciais consiste na administração de medicamentos orais que aperfeiçoam resistência a insulina, diminuem liberação de glicose pelo fígado e estimulam o aumento de secreção de insulina, mas em estágios tardios exige também administração de insulina.
[005] Uma vez que tanto diabetes do tipo 1 quanto diabetes do tipo 2 são pelo menos parcialmente herdadas, indivíduos com parentes que sofrem dessa patologia têm um certo risco de desenvolver diabetes.
[006] Além do mais, uma série de marcadores previstos foram identificados que são capazes de prever o início de diabetes, e particu
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2/8 lar diabetes de tipo 1 (Curr Diabetes Rev, 208, Maio 4(2), 110-121; Autoimune vide julho de 2006, 5(6), 424-428). É, portanto, possível identificar em baixo custo e com procedimentos fáceis indivíduos com alto risco de desenvolver a doença.
[007] Numerosas tentativas de controlar e/ou retardar o início de diabetes em indivíduos em risco foram feitos; no entanto, essas exigem o uso de terapias com uma razão de custos/benefícios demasiadamente alta. Portanto, no momento, apesar da disponibilidade de ferramentas capaz de prever essa doença, não há nenhum tratamento farmacológico adequado capaz de prever ou pelo menos retardar seu início.
[008] A única estratégia que pode ser adotada em indivíduos em risco tem monitoramento periódico de glicemia e um estilo de vida saudável, incluindo controle do peso do corpo, exercício físico e regime de dieta adequado. No entanto, isso tem uma eficácia muito limitada.
[009] Assim, há uma necessidade sentida para medicamento para a prevenção da diabetes.
[0010] EP 1 123 276 descreve N- (2-aril-propionil) -sulfonamidas, entre elas R (-) -2- [ (4-isobutilfenil)propionil]-metanossulfonamida (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para o uso como inibidores de quimiotaxia de neutrófilo e desgranulação induzida por IL-8, em particular para o uso no tratamento de patologias como psoríase, artrite reumatoide, colite ulcerativa, insuficiência respiratória aguda (ARDS), fibrose idiopática e glomerulonefrite.
[0011] EP 1 355 641 descreve o uso de R(-)-2-[(4isobutilfenil)propionil]-metanossulfonamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular seu sal de lisina, na prevenção e tratamento de isquemia/lesão de reperfusão de órgãos transplantados e de lesão funcional resultante das reações de rejeição depois do trans
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3/8 plante de órgão sólido, em particular rins, que necessitam ser recuperados a partir de um doador e armazenados antes do transplante. Tais lesões são consideradas serem responsáveis pela função de enxerto atrasada, que torna diálise necessária no caso de transplante renal.
[0012] EP 1 579 859 descreve o uso de N-(2-aril-propionil)sulfonamidas, entre elas R (-)-2-[(4-isobutilfenil)propionil]metanossulfonamida e seu sal de lisina, para a preparação de medicamentos para o tratamento de lesão da medula espinhal.
Descrição das Figuras [0013] Figura 1 mostra a percentagem de sobrevivência livre de diabete durante um tempo (dias) em camundongos tratados com (ML) -estreptozotocina (STZ) no dia 0 por 5 dias, após a administração do dia 1 do veículo (linha tracejada) ou Reparixin (linha sólida) por 7 dias.
[0014] Figura 2 mostra os níveis de glicemia (mg/dl) durante um tempo (dias) em camundongos tratados com (ML) -estreptozotocina (STZ) no dia 0 por 5 dias, após a administração do dia -1 do veículo (Painel A) ou Reparixin (Painel B) por 7 dias.
[0015] Figura 3 mostra a percentagem de sobrevivência livre de diabete durante um tempo (dias) em camundongos tratados com (ML) -estreptozotocina (STZ) no dia 0 por 5 dias, após a administração do dia -1 do veículo, Meraxin (15 mg/Kg) por 7 dias ou Meraxin (15 mg/Kg) por 14 dias.
[0016] Figura 4 mostra o níveis de glicemia (mg/dl)) durante um tempo (dias) em camundongos tratados com (ML) -estreptozotocina (STZ) no dia 0 por 5 dias, após a administração do dia +5 do veículo (Painel A) ou Meraxin (15 mg/Kg) (Painel B) por 14 dias.
Descrição Detalhada da Invenção [0017] Verificou-se que compostos da fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
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CHj .,-WH d írn JV Q ° R-’ ''· (I) [0018] em que R é selecionado a partir de 4-(Ci-Ce) alquila linear ou ramificada, 4-trifluorometanossulfonilóxi e 3-benzoíla e R1 é (C-i-Ce) alquila linear ou ramificada são capazes de proteger células beta pancreáticas contra dano estrutural e/ou funcional e significativamente retardam o início de diabetes bem como para reduzir a severidade da doença, uma vez que essa se desenvolve.
[0019] Compostos particularmente preferidos de acordo com a invenção são R (-) -2-[(4-isobutilfenil)propionil] -metanossulfonamida (comumente conhecidos como Repertaxin ou Reparixin, aqui em seguida chamado de Reparixin) e R(-)-2-[(4'-trifluorometanossulfonilóxi) fenil]propionil-metanossulfonamida (comumente conhecido e aqui em seguida chamado de Meraxin).
[0020] Sais preferidos dos compostos da invenção são o sal de lisina e sódio. Sais particularmente preferidos dos compostos da invenção são o sal de lisina de Reparixin e o sal de sódio de Meraxin.
[0021] Como será descritos na Seção Experimental, camundongos injetados com STZ, um composto capaz de induzir uma condição com características clínicas e histoimunológicas de diabetes de tipo 1 de ser humano, desenvolvem a doença em mais do que o dobro do tempo na presença de um tratamento com Reparixin ou Meraxin comparado com controles. De modo mais importante, em camundongos tratados com Reparixin ou Meraxin, mesmo depois do desenvolvimento de diabetes, níveis glicêmicos permanecem signficativamente mais baixo do que nos camundongos de controle. Esses resultados claramente demonstram que Reparixin and Meraxin são capazes de proteger células beta contra lesões.
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5/8 [0022] Assim, um primeiro objetivo do presente pedido é o uso dos compostos da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência os sais de lisina ou de sódio, para a preparação de um medicamento para a proteção de células beta pancreáticas contra lesão estrutural e/ou funcional.
[0023] De preferência, o composto da fórmula I é Reparixin ou Meraxin.
[0024] Outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmula I, de preferência Reparixin ou Meraxin, para a prevenção de diabetes, de preferência de diabetes de tipo 1. O medicamento é de preferência administrado a indivíduos tendo uma predisposição a diabetes ou começando a mostrar os verdadeiros primeiros sintomas da diabetes.
[0025] Em particular, esse pedido refere-se ao uso dos compostos da invenção, de preferência Reparixin ou Meraxin, para a fabricação de um medicamento para o atraso do início e/ou redução da progressão de diabetes, de preferência de diabetes de tipo 1.
[0026] Os compostos da fórmula I podem ser preparados com procedimentos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Reparixin pode ser preparada como descrito no exemplo 1 da EP 1 123 276 e no exemplo 1 da EP 1 355 641, enquanto o sal de lisina pode ser preparado como descrito no exemplo 7 e no exemplo 2, respectivamente, das patentes acima mencionadas. Meraxin pode ser preparada, por exemplo, de acordo com o exemplo 1 da EP 1776336.
[0027] Para as finalidades da presente invenção, os compostos acima são formulados em composições farmacêuticas adequadas para o uso por administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, xaropes, de preferência na forma de formulações de liberação controlada, ou por administração parenteral, de preferência na forma de soluções estéreis adequadas para a administração intravenosa ou intramuscu
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6/8 lar. As composições farmacêuticas podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais, por exemplo, como descritas em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. (Lippincott Williams and Wilkins). De preferência, a quantidade de Reparixin ou seu sal farmaceuticamente aceitável em cada uma das formas de administração acima mencionadas será tal como para prover entre 2 e 15 mg de composto ou sal /kg de peso de corpo, enquanto a quantidade de Meraxin ou seu sal farmaceuticamente aceitável será tal como para prover entre 10 e 20 mg de composto ou sal /kg de peso de corpo. Em qualquer caso, o regime e a quantidade do medicamento a serem administrados serão determinados pelo médico de acordo com a necessidade do paciente.
[0028] A invenção agora será ilustrada em maiores detalhes na seguinte seção experimental.
Seção Experimental [0029] Efeito de Reparixin na indução de diabetes depois de múltiplas injeções de (MLD)-estreptozotocina (STZ) de baixas doses.
[0030] Injeção de cepas de camundongos suscetíveis com múltiplas doses baixas de (STZ) provoca uma condição com características clínicas e histoimunológicas similares a diabetes mellitus de tipo 1 de ser humano (DM). Foi estabelecido que cinco doses diariamente de 40 mg/kg/dia de STZ são exigidos para o início retardado, são sustentados e hiperglicemia progressiva e insulite em camundongos C57BL/6 machos.
[0031] Esse modelo foi anteriormente usado para estudar o papel de citocinas pró-inflamatórias no desenvolvimento de diabetes de tipo
1. 12 Camundongos C57BL/6J machos receberam tratamento com MLD-STZ. STZ foi injetada i.p. em uma dose de 40 mg/kg/dia, por 5 dias consecutivos. Concentrações de glicose no sangue venoso foram medidas a cada dia partindo do primeiro dia do tratamento. Camun
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7/8 dongos com glicemia acima de 250 mg/dl em três testes consecutivos foram considerados diabéticos, com a primeira detecção de hiperglicemia tomada como a data de início da diabetes. Os camundongos foram monitorados por até 60 dias pós-primeira injeção com STZ. Reparixin foi administrada por infusão contínua s.c. partindo do dia -1 até o dia 7 depois da primeira injeção com STZ em uma dose de 8 mg/h/kg.
[0032] A administração de Reparixin significativamente influenciou o timing do desenvolvimento de diabetes. O tempo livre de diabetes média era de 27±15 dias (n=8, p=0,026vs Ctrl) e 7±0,5 dias (n=8) respectivamente para camundongos tratados com veículo e Reparixin (figura 1). De modo mais importante, mesmo depois do desenvolvimento de diabetes, para o período de observação total de dois meses, níveis de glicemia permaneceram constantemente e significativamente mais baixos no grupo tratado com Reparixin do que no grupo tratado com o veículo (figura 2).
[0033] Efeito de Meraxin na indução de diabetes depois de múltiplas injeções de baixa dose de (MLD)-estreptozotocina (STZ).
[0034] Camundongos C57BL/6J machos foram injetados i.p. com (ML) -estreptozotocina (STZ) em uma dose de 40 mg/kg/dia, por 5 dias consecutivos. Concentrações de glicose no sangue venoso foram medidas a cada dia partindo do primeiro dia de tratamento (dia 0). Camundongos com glicemia acima de 250 mg/dl em três testes consecutivos foram considerados diabéticos, com a primeira detecção de hiperglicemia tomada como a data do início da diabetes. Os camundongos foram seguidos por até 60 dias pós-primeira injeção de STZ. Meraxin foi administrada per os em uma dose de 15 mg/kg por 7 ou 14 dias, partindo do dia -1 da primeira injeção de STZ.
[0035] Em ambos os casos, o tratamento com Meraxin era capaz de prolongar o tempo livre de diabetes em comparação com controle.
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O tempo médio livre de diabetes era de 13±2,8 dias (p=0,67 vs Ctrl, n=8) e 29 ± 16 (p=0,016 vs. Ctrl, n=8) respectivamente por 7 e 14 dias do tratamento (Figura 3).
[0036] Em um segundo conjunto de experiências, o tratamento com Meraxin por 14 dias foi iniciado +5 (n=4) dias depois da primeira injeção de STZ para imitar o conjunto clínico de início de diabetes. Como mostrado na Figura 4, tratamento com Meraxin até o dia 19 claramente preveniu o início de diabetes. Além do mais, níveis glicêmicos permaneceram constantemente e significativamente mais baixos em camundongos tratados com Meraxin comparados com camundongos tratados com veículo pelo período de observação total de dois meses.

Claims (4)

1. Uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo:
(l) em que
R é selecionado a partir de 4-(Ci-Ce) alquila linear ou ramificada, 4-trifluorometanossulfonilóxi e 3-benzoíla, e
R1 é (C-i-Ce) alquila, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para a prevenção da diabetes e/ou para o atraso do início e a progressão da diabetes.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que diabetes é diabetes de tipo 1.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I é selecionado a partir de:
R(-)-N-2-[(4-isobutilfenil)propionil]-metanossulfonamida, e
R(-)-2-[(4'-trifluorometanossulfonilóxi)fenil]propionilmetanossulfonamida.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o sal é selecionado a partir de sais de lisina e de sódio.
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