CN102639128B - 用于预防糖尿病的磺酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)磺胺在制备用于预防糖尿病特别是1型糖尿病的药物中的用途，其中R和R1如说明书中所定义。

Description

用于预防糖尿病的磺酰胺
技术领域
本发明涉及糖尿病的预防。
背景技术
糖尿病是一种机体不产生足够的胰岛素或者不能对胰岛素产生响应的疾病，所述胰岛素是由胰腺β-细胞(朗格汉斯胰岛细胞(Langerhans islet cell))分泌的将葡萄糖转化为能量的激素。
更详细地，糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病，在1型糖尿病中朗格汉斯胰岛细胞不产生胰岛素并且在大多数情况下是源于自身免疫的，2型糖尿病是由于细胞对胰岛素的缺陷响应引起的通常伴有胰岛素分泌减少的病症。
1型糖尿病的治疗包括通过皮下注射施用人工胰岛素并结合仔细监测血液葡萄糖水平。2型糖尿病的治疗在初期包括口服施用改善胰岛素抵抗、减少肝脏释放葡萄糖以及刺激胰岛素分泌增加的药物，而在后期则也需要施用胰岛素。
由于1型和2型糖尿病都至少是部分遗传性的，因此其亲属患该病的对象具有发生糖尿病的一定风险。
此外，已经鉴定了一系列能预测糖尿病(特别是1型糖尿病)发病的预测性标志物(Curr Diabetes Rev，208，May 4(2)，110-121；Autoimmune Rev 2006 Jul，5(6)，424-428)。因此，可以低成本和容易的方法来鉴定具有高发病风险的个体。
已经为控制和/或延迟具有风险之个体的糖尿病发病做出了大量尝试，然而，这些努力需要使用具有过高成本/收益比的治疗。因此，目前，尽管可获得能预测该疾病的工具，但是没有能够预防或至少延迟其发病的合适的药理学治疗。
可用于具有风险之对象的唯一策略是周期性监测血糖和健康的生活方式，包括控制体重、体育锻炼和适当的饮食方案。然而，这具有非常有限的疗效。
因此，长期迫切需要预防糖尿病的药物。
EP 1 123 276公开了N-(2-芳基-丙酰基)-磺酰胺(其中包括R(-)-2-[(4-异丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺(I))及其可药用盐用作IL-8引起的中性粒细胞趋化和脱颗粒的抑制剂，特别是用于治疗诸如银屑病、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸功能不全(Acute respiratory insufficiency，ARDS)、特发性纤维化和肾小球肾炎的疾病。
EP 1 355 641公开了R(-)-2-[(4-异丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺及其可药用盐(特别是其赖氨酸盐)在预防和治疗移植器官的缺血/再灌注损伤和实体器官移植(特别是需要由供体得到并在移植之前储存的肾脏)后排斥反应引起的功能损伤中的用途。这种损伤注定导致延迟的移植功能，这使得在肾脏移植情形下必须进行透析。
EP 1579859公开了N-(2-芳基-丙酰基)-磺酰胺(其中包括R(-)-2-[(4-异丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺及其赖氨酸盐)在制备用于治疗脊髓损伤的药物中的用途。
附图说明
图1显示从第-1天施用载剂(虚线)或瑞帕利辛(Reparixin)(实线)7天，然后从第0天用(ML)-链脲佐菌素(STZ)处理5天的小鼠随时间(天数)的无糖尿病存活百分率。
图2显示从第-1天施用载剂(图A)或瑞帕利辛(图B)7天，然后从第0天用(ML)-链脲佐菌素(STZ)处理5天的小鼠随时间(天数)的血糖水平(mg/dl)。
图3显示从第-1天施用载剂或莫瑞辛(Meraxin)(15mg/kg)7天或莫瑞辛(15mg/kg)14天，然后从第0天用(ML)-链脲佐菌素(STZ)处理5天的小鼠随时间(天数)的无糖尿病存活百分率。
图4显示从第0天用(ML)-链脲佐菌素(STZ)处理5天，然后从第+5天施用载剂(图A)或莫瑞辛(15mg/kg)(图B)14天的小鼠随时间(天数)的血糖水平(mg/dl)。
发明详述
现在发现，式I化合物或其可药用盐能保护胰腺β-细胞免受结构和/或功能损伤并显著延迟糖尿病的发病以及一旦发生糖尿病则降低该疾病的严重性：
其中R选自直链或支链的4-(C1-C6)烷基、4-三氟甲磺酰氧基和3-苯甲酰基，并且R1是直链或支链的(C1-C6)烷基。
特别优选的本发明化合物是R(-)-2-[(4-异丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺(通常称为瑞帕他辛(Repertaxin)或瑞帕利辛，下文称为瑞帕利辛)和R(-)-2-[(4’-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰基-甲磺酰胺(通常并在下文中称为莫瑞辛)。
优选的本发明化合物的盐是钠盐和赖氨酸盐。特别优选的本发明化合物的盐是瑞帕利辛的赖氨酸盐和莫瑞辛的钠盐。
如实验部分所述，与对照相比，在瑞帕利辛或莫瑞辛处理下，注射STZ(一种能诱导具有人1型糖尿病的临床和组织免疫学特征的病症的化合物)的小鼠发生该疾病所需的时间为2倍多。更重要地是，在用瑞帕利辛或莫瑞辛处理的小鼠中，即使在发生糖尿病之后，血糖水平仍然显著低于对照小鼠。这些结果清楚地表明，瑞帕利辛和莫瑞辛能够保护β-细胞免受损伤。
因此，本申请的第一个目的是式I化合物或其可药用盐(优选赖氨酸盐或钠盐)在制备用于保护胰腺β-细胞免受结构和/或功能损伤的药物中的用途。
优选地，所述式I化合物是瑞帕利辛或莫瑞辛。
本发明的另一个目的是式I化合物(优选瑞帕利辛或莫瑞辛)用于预防糖尿病(优选1型糖尿病)的用途。所述药物优选施用给具有糖尿病发病倾向或开始表现出糖尿病最初症状的个体。
特别地，本申请涉及本发明化合物(优选瑞帕利辛或莫瑞辛)在制备用于延迟糖尿病(优选1型糖尿病)发病和/或减轻其发展的药物中的用途。
式I化合物可利用本领域众所周知的方法制备。例如，瑞帕利辛可根据EP 1 123 276的实施例1和EP 1 355 641的实施例1中所述进行制备，而赖氨酸盐则可分别根据上述专利的实施例7和实施例2进行制备。莫瑞辛可例如根据EP 1 776 336中实施例1进行制备。
为了本发明的目的，将上述化合物配制成适用于口服施用的药物组合物(例如片剂、胶囊、糖浆，优选控制释放制剂形式)，或配制成适于胃肠外施用的药物组合物，优选适用于静脉内或肌内施用的无菌溶液形式。所述药物组合物可根据常规方法制备，例如如Remington，“TheScience and Practice of Pharmacy”，第21版(Lippincott Williams和Wilkins)中所述。优选地，上文所述每种施用形式中瑞帕利辛或其可药用盐的量将例如提供每千克体重2-15mg化合物或盐，而莫瑞辛或其可药用盐的量将例如提供每千克体重10-20mg化合物或盐。在任何情形下，待施用药物的方案和量将根据患者需求由医生确定。
现在，在下面的实验部分将更详细地举例说明本发明。
实验部分
瑞帕利辛对多次低剂量(multiple low dose，MLD)-链脲佐菌素(STZ)注射后诱导的糖尿病的作用
给易感小鼠品系多次低剂量注射STZ，诱导出具有与人1型糖尿病(DM)相似的临床和组织免疫学特征的病症。已经确定每日注射40mg/kg/天的STZ 5天是在雄性C57BL/6小鼠中延迟发病、持续和进行性高血糖和胰岛炎所必需的。
该模型之前用于研究促炎细胞因子在1型糖尿病发生中的作用。12只雄性C57BL/6J小鼠接受MLD-STZ处理。STZ以40mg/kg/天的剂量腹膜内连续注射5天。从处理的第一天起每天测量静脉血中葡萄糖浓度。连续3次测试血糖均高于250mg/dl的小鼠被认为患糖尿病，其中第一次检测为高血糖被认为是糖尿病发病的日期。在第一次注射STZ后对小鼠进行监测最多60天。第一次注射STZ后从第-1天至最多第7天皮下连续输注施用8mg/h/kg剂量的瑞帕利辛。
施用瑞帕利辛显著影响糖尿病发生时间。对于瑞帕利辛和载剂处理的小鼠而言，无糖尿病时间中值(median diabetes free time)分别为27±15天(n＝8，p＝0.026，与对照相比)和7±0.5天(n＝8)(图1)。更重要的是，即使糖尿病发生之后，对于整2个月的观察期而言，瑞帕利辛处理组的血糖水平也维持恒定并显著低于载剂处理组(图2)。莫瑞辛对多次低剂量(MLD)-链脲佐菌素(STZ)注射后诱导的糖尿病的作用
给雄性C57BL/6J小鼠腹膜内注射剂量为40mg/kg/天的(ML)-链脲佐菌素(STZ)连续5天。从处理的第一天(第0天)起每天测量静脉血中葡萄糖浓度。连续3次测试血糖均高于250mg/dl的小鼠被认为患糖尿病，其中第一次检测为高血糖被认为是糖尿病发病日。在第一次注射STZ后对小鼠进行监测最多60天。第一次注射STZ的第-1天起口服施用剂量为15mg/kg的莫瑞辛7天或14天。
在两种情形下，与对照相比，用莫瑞辛处理均能延长无糖尿病时间。对于7天和14天处理而言，无糖尿病时间中值分别为13±2.8天(p＝0.67，与对照相比，n＝8)和29±16天(p＝0.016，与对照相比，n＝8)(图3)。
在第二组实验中，在第一次注射STZ(以模拟糖尿病发作的临床症状)后第+5天(n＝4)开始用莫瑞辛处理14天。如图4所示，用莫瑞辛处理最多第19天显著防止糖尿病发病。此外，对于整2个月的观察期而言，莫瑞辛处理小鼠的血糖水平维持恒定并显著低于载剂处理的小鼠。

Claims (5)

1.式I化合物或其可药用盐在制备用于预防糖尿病或延迟糖尿病的发病和进展的药物中的用途：
其中R选自直链或支链的4-(C1-C6)烷基、4-三氟甲磺酰氧基和3-苯甲酰基，并且R1是(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的用途，其中所述糖尿病是1型糖尿病。
3.权利要求1或2的用途，其中所述式I化合物选自R(-)-N-2-[(4-异丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺和R(-)-2-[(4’-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰基-甲磺酰胺。
4.权利要求1或2的用途，其中所述盐选自赖氨酸盐和钠盐。
5.权利要求3的用途，其中所述盐选自赖氨酸盐和钠盐。
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