CN111067910B - 一种用于预防和治疗糖尿病的药物组合物及其应用 - Google Patents

一种用于预防和治疗糖尿病的药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111067910B
CN111067910B CN202010036902.6A CN202010036902A CN111067910B CN 111067910 B CN111067910 B CN 111067910B CN 202010036902 A CN202010036902 A CN 202010036902A CN 111067910 B CN111067910 B CN 111067910B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
diabetes
component
asiaticoside
rebamipide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010036902.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111067910A (zh
Inventor
吴亮
崔雪婷
牟畅
吴晓明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN202010036902.6A priority Critical patent/CN111067910B/zh
Publication of CN111067910A publication Critical patent/CN111067910A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111067910B publication Critical patent/CN111067910B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于预防和治疗糖尿病的药物组合物及其应用。该药物组合物中包含组分（i）瑞巴派特和/或其类似物；组分（ii）积雪草苷和/或其类似物。本发明药物组合物可以显著降低NOD小鼠的血糖及发病率，改善对葡萄糖负荷时的应答能力，减轻胰岛炎症，抑制Th1型细胞因子、促进Th2型细胞因子的表达，降低死亡率，发挥预防和治疗糖尿病的作用，具有广泛的应用前景。

Description

一种用于预防和治疗糖尿病的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种用于预防和治疗糖尿病的药物组合物及其应用，属于药物技术领域。
背景技术
糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。表现为长期血糖增高，大血管、微血管受损进一步危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等。随着社会的发展、人们生活水平的提高及生活方式的改变，糖尿病在全球范围内呈逐渐上升的趋势，目前已经成为继恶性肿瘤和心血管疾病之后第三大影响人类健康的慢性非传染性疾病。世界卫生组织(WHO)以及美国糖尿病协会(ADA)均将糖尿病分为1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病四大类。其中T1DM通常被认为是一种自身免疫性疾病，其特征是免疫细胞浸入朗格汉斯岛，并选择性消除分泌胰岛素的胰岛β细胞，导致胰岛素分泌绝对不足，而T2DM病因复杂，其主要病理基础为胰岛素抵抗或伴有胰岛素分泌相对不足。目前临床上常用于治疗糖尿病的方法为调控胰岛素分泌，主要采用胰岛素、促胰岛素分泌药物、胰岛素增敏剂等药物进行治疗。然而，目前的降糖药物均有各种副作用，如低血糖、肝损伤、心脏损伤、胃肠道反应及过敏反应等。因此，寻找效果好、副作用小、并从根本上预防或治疗糖尿病的药物是目前临床上亟待解决的问题。
瑞巴派特(Rebamipide，Reba)是一种胃粘膜保护剂，由日本大冢制药公司(OtsukaPharmaceutical Co.，Ltd.)于1990年开发上市，并于1993年在韩国上市，近年来在我国上市并在临床广泛使用。瑞巴派特的分子式为：C19H15ClN2O4，分子量为：370.07，其结构式如下：
Figure BDA0002366350860000021
瑞巴派特最早作为胃肠道保护药物，用于治疗胃溃疡和胃炎，通过促进内皮细胞的增殖、增加胃粘膜血流量、前列腺素E2合成和胃粘液分泌、清除氧自由基等环节，促进消化溃疡的愈合及炎症的改善。
有文献报道，瑞巴派特具有清除氧自由基的活性，其可以改善体内与实验性糖尿病相关的病理生理，例如微量白蛋白尿，并逆转高葡萄糖刺激下SV-40转化鼠系膜细胞中转化生长因子β1和纤连蛋白的产量增加。由于瑞巴派特具有抗氧化和逆转高血糖的特性，其可减轻高糖诱导的肾病。
积雪草(centella asiatica)为伞形科积雪草属植物，性苦，味苦、辛，有清热解毒作用。我国医学用积雪草外用及内服治病已有两千多年历史。该药具有清热利湿、解毒消肿、活血止血的功效。积雪草苷(asiaticoside)是从积雪草中提取出的有效成分之一，其结构式如下所示：
Figure BDA0002366350860000022
Figure BDA0002366350860000031
现代药理研究证实积雪草苷具有抑制疤痕形成、促进创伤愈合、抗肿瘤、抗氧化、抗纤维化、抗焦虑、免疫调节等作用。
目前尚无报道瑞巴派特与积雪草苷/其类似物联用在糖尿病预防和治疗方面的报道。
发明内容
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：
组分(i)瑞巴派特和/或其类似物；
组分(ii)积雪草苷和/或其类似物。
根据本发明的实施方案，所述组分(i)与组分(ii)的质量比为1:0.01-100，优选的，所述质量比为1:0.1-50，更优选的，所述质量比为1:0.1-20，例如，所述质量比可以为1:0.1，1:0.2，1:0.3，1:0.4，1:0.5，1:0.6，1:0.7，1:0.8，1:0.9，1:1；
优选的，所述药物组合物中仅含有组分(i)和组分(ii)作为活性成分。所述药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体。
根据本发明的实施方案，所述瑞巴派特类似物可以选自如下式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002366350860000032
其中，R1、R2可以相同或不同，各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH；n、m选自1，2，3，4；所述卤素选自F、Cl、Br、I。所述式I进一步排除瑞巴派特。
根据本发明的实施方案，优选的，式I结构为如下式II结构：
Figure BDA0002366350860000041
其中，R1，R2，n，m如式I所定义。
根据本发明的实施方案，所述积雪草苷类似物选自积雪草酸、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷或所述积雪草苷、积雪草酸、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷的药学上可接受的盐中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，优选的，所述药物组合物包括：
组分(i)瑞巴派特和/或其类似物；
组分(ii)选自积雪草苷、积雪草酸、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷或所述积雪草苷、积雪草酸、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷的药学上可接受的盐中的一种或多种。
本发明还提供上述药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病相关疾病和/或病症的药物中的用途。所述疾病和/或病症包括糖尿病及糖尿病并发症，如糖尿病肾病、肝功能衰竭、糖尿病足、神经病并发症、糖尿病性视网膜病变、高血压、动脉硬化、中风、心脏病或疑难杂症。
根据本发明的实施方案，所述糖尿病包括1型糖尿病和2型糖尿病。
本发明的药物组合物可以显著降低血糖，提高血清胰岛素水平，因此，本发明进一步提供所述药物组合物在制备降糖药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以制成适当的药物制剂形式，可口服或肠胃外施用。适于口服给药的药物制剂，例如固体口服制剂包括片剂、包衣剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂等，或液体口服制剂包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、乳液剂等。适于肠胃外给药的药物制剂，例如静脉滴注制剂，肌肉或皮下注射制剂，经直肠给药的栓剂，经鼻内给药的吸入制剂，或局部给药的透皮贴剂形式。配方可制成适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放的形式。
所述药物组合物中，药学上可接受的载体可采用各种形式。固体口服给药的情况下，合适的载体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、玉米淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂酰醇富马酸钠等；助流剂，例如滑石粉、胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等；可用的其他药学上可接受的赋形剂包括成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等；任选地，对片剂涂覆包衣层，包衣层中适合的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，抗粘着剂例如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。液体口服给药的情况下，合适的载体包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适于水性混悬剂的载体包括合成胶或天然胶(例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶)。胃肠外给药的情况下，合适的载体通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液；水或非水的无菌溶液剂、注射剂可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种载体必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。
有益效果
申请人惊奇的发现，瑞巴派特与积雪草苷/其类似物联用后具有显著的协同效果，可以显著降低NOD小鼠的血糖及发病率，改善对葡萄糖负荷时的应答能力，减轻胰岛炎症，抑制Th1型细胞因子、促进Th2型细胞因子的表达，降低死亡率，且所述药物成分安全性高，毒副作用小，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明药物组合物对NOD小鼠血糖变化趋势的影响；
图2为本发明药物组合物对NOD小鼠给药10周时的血糖结果；
图3为本发明药物组合物对NOD小鼠体重变化趋势的影响；
图4为本发明药物组合物对NOD小鼠给药10周时体重的影响；
图5为本发明药物组合物对NOD小鼠糖尿病发病率的影响；
图6为本发明药物组合物对NOD小鼠口服葡萄糖耐量试验的影响；
图7为本发明药物组合物对NOD小鼠口服葡萄糖耐量试验曲线下面积的影响；
图8为本发明药物组合物对NOD小鼠血清胰岛素水平的影响；
图9为本发明药物组合物对NOD小鼠的胰腺切片行H&E染色后的胰岛炎评分情况；
图10为本发明药物组合物对NOD小鼠血清中TNF-α水平的变化；
图11为本发明药物组合物对NOD小鼠血清细胞因子IFN-γ、IL-4水平的影响；
图12为本发明药物组合物对NOD小鼠死亡率的影响。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：瑞巴派特和积雪草苷及其类似物的组合物对NOD小鼠血糖的影响
1.实验动物和实验材料
SPF级NOD小鼠，雌性，4周龄，购自北京华阜康生物科技有限公司。
瑞巴派特：阿拉丁，中国
积雪草苷：MedChemExpress试剂公司，美国
羟基积雪草苷：MedChemExpress试剂公司，美国
积雪草酸：阿拉丁，中国
羟基积雪草酸：阿拉丁，中国
羧甲基纤维素钠：阿拉丁，中国
对照组所用溶剂：0.5％CMC-Na
2.实验过程
适应性饲养1周后，每天上午9点用血糖仪测量小鼠尾静脉随机血糖值，连续测3次。根据随机血糖及体重将小鼠进行随机分组并给药，每天灌胃给药1次，每周监控并记录小鼠的血糖及体重情况。
3.实验结果
不同组合的药物处理NOD小鼠10周后的血糖结果如表1所示，可以看出，给药前各组小鼠的血糖值不存在明显的差异；但给药后，与溶剂对照组相比，不同的积雪草苷及其类似物和瑞巴派特联用时，均可显著降低NOD小鼠的血糖值，并且当积雪草苷与瑞巴派特联用时降糖效果最好，降糖率接近60％。
表1.瑞巴派特和积雪草苷及其类似物的组合物对NOD小鼠血糖的影响
Figure BDA0002366350860000081
Figure BDA0002366350860000082
注：与溶剂对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.001。
实施例2：本发明药物组合物对1型糖尿病NOD小鼠的药效评价
1.实验动物
SPF级NOD小鼠，雌性，4周龄，购自北京华阜康生物科技有限公司。所有动物均饲养于IVC环境内，提供充足的饲料和饮水，保持12h光照，12h黑暗的昼夜节律，温度25±2℃，湿度50％-70％。
所有的动物实验都是依照中国药科大学相关实验规定，实验过程遵循动物伦理。
2.主要试剂
瑞巴派特：阿拉丁，中国
积雪草苷：MedChemExpress试剂公司，美国
羧甲基纤维素钠：阿拉丁，中国
3.实验过程
NOD小鼠适应性饲养1周后，每天上午9点用血糖仪测量小鼠尾静脉随机血糖值，连续测3次。根据随机血糖及体重将小鼠进行随机分组：
A.溶剂对照组：0.5％CMC-Na，10只；
B.瑞巴派特组：150mg/kg，10只；
C.积雪草苷组：60mg/kg，10只；
D.联用低剂量组：瑞巴派特75mg/kg+积雪草苷30mg/kg，10只；
E.联用高剂量组：瑞巴派特150mg/kg+积雪草苷60mg/kg，10只。
每天上午9点各组小鼠灌胃给药，每天1次，直到实验结束。每天监测体重变化，每周测量小鼠随机血糖水平2次。
(1)糖尿病的诊断与检测
用药开始后，上午9点对各组小鼠进行断尾取血，采用血糖仪监测随机血糖变化，每周2次。当连续2次血糖值≥11.1mmol/L时诊断为糖尿病，并统计各组小鼠的糖尿病发病率和死亡率。
(2)口服葡萄糖耐量试验
小鼠禁食16h，测量空腹血糖(即0min)，然后立即灌胃2g/kg的20％葡萄糖(溶于蒸馏水)，分别在灌胃后15、30、60、120min时尾静脉取血，用血糖仪检测血糖浓度，并以时间为横轴，血糖浓度为纵坐标，做不同处理组小鼠的血糖浓度变化曲线，并量化计算曲线下面积(AUC)。
(3)样本收集
小鼠处死前禁食过夜，首先摘眼球取血。全血静置2h后，3500rpm，离心15分钟后分离血清，并保留沉淀的血细胞，保存于-80℃冰箱待用。
脱颈处死小鼠后，解剖并分离脾脏、胰腺、肝脏、肾脏及肠组织。一部分胰腺保存至4％多聚甲醛中，用作石蜡切片并进行H&E染色，并进行胰岛炎评分；另一部分胰腺保存至液氮中，速冻后转移至-80℃冰箱待用。
(4)血清样本中的指标测定
血清胰岛素水平：ELISA法，参照Kit说明书进行测定；
血清中细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-4水平测定：ELISA法，参照Kit说明书进行测定。
(5)统计学分析
采用GraphPad Prism 8.0统计软件进行分析处理，实验数据用平均值±标准误(Mean±SEM)表示，采用T-Test进行统计分析。与溶剂对照组相比，*P＜0.05则组间差异具有统计学意义，**P＜0.01，***P＜0.001；与单用组(瑞巴派特组、积雪草苷组)相比，#P＜0.05则组间差异具有统计学意义，##P＜0.01，###P＜0.001。
联合指数(combined index，CI)计算方法：采用金正均法进行判定，CI值由以下的公式求得：CI＝Ea+b/(Ea+Eb-Ea×Eb)。式中Ea、Eb和Ea+b分别是a药组、b药组和两药联用组的降糖率。CI<1说明两药联用后产生拮抗作用；CI＝1，说明两药联用后产生相加作用；CI>1，说明两药联用后产生协同作用。
4.结果
(1)本发明药物组合物对NOD小鼠血糖和发病率的影响
如图1、图2和表2所示，与溶剂对照组相比，瑞巴派特和积雪草苷单用后可以降低NOD小鼠的血糖值，而两药联用时可以进一步使NOD小鼠的血糖降低，降糖率可达55～59％，并且具有剂量依赖性；通过金正均法计算可知，两药联用后CI＝1.28，当CI值>1时，显示具有显著的协同增效作用。
体重结果如图3、图4和表3所示，各给药组对体重均无明显差异，但与溶剂对照组相比较，各给药组的体重有上升的趋势。
发病率结果如图5和表4所示，瑞巴派特与积雪草苷联用后可以显著降低NOD小鼠的发病率、延长了NOD小鼠的发病时间。
表2.本发明药物组合物对NOD小鼠血糖的影响
Figure BDA0002366350860000111
Figure BDA0002366350860000112
注：与溶剂对照组相比，*P＜0.05。
表3.本发明药物组合物对NOD小鼠体重的影响
Figure BDA0002366350860000113
Figure BDA0002366350860000114
表4.本发明药物组合物对NOD小鼠糖尿病发病率的影响(发病率，％)
Figure BDA0002366350860000115
(2)本发明药物组合物对NOD小鼠的口服葡萄糖耐量试验的影响
口服葡萄糖耐量试验结果图6、图7显示，当NOD小鼠口服2g/kg的葡萄糖后，瑞巴派特和积雪草苷单用组可以改善其对葡萄糖的调节能力，且两药联用后可以使NOD小鼠对葡萄糖负荷时的调节能力进一步提高。
(3)本发明药物组合物对NOD小鼠血清胰岛素的影响
结果如图8所示，可以看到与溶剂对照组相比，各给药组NOD小鼠的血清胰岛素水平均升高；但与单用组相比，两药联用时可以显著提高血清胰岛素的水平，并且具有明显的显著性差异。
(4)本发明药物组合物减轻NOD小鼠胰岛炎症
NOD小鼠的胰腺组织进行石蜡包埋，而后进行H&E染色。根据淋巴细胞的浸润程度对胰岛进行评分，胰岛炎评分结果如图9所示。通过ELISA的方法检测血清中的TNF-α水平，结果如图10所示。
胰岛炎评分结果显示，溶剂对照组胰岛绝对数目减少，胰岛炎以3级、4级胰岛炎为主，而给药组的胰岛数目保存较好，胰岛炎主要以0级和1级为主。
与溶剂对照组相比，给药组的胰岛炎评分显著降低，减少了炎症细胞的浸润，抑制了炎症因子的表达和释放，并且当两药联用后使这种作用进一步增强。
(5)本发明药物组合物对NOD小鼠血清细胞因子IFN-γ、IL-4水平的影响
从图11结果可以看出，与溶剂对照组相比，给药组可以降低Th1型细胞因子IFN-γ的表达水平，抑制了Th1型细胞/细胞因子介导的自身免疫反应，以预防自身免疫型糖尿病的发生；并且给药组可以上调Th2型细胞因子IL-4的表达水平，将Th1型为主的免疫反应向Th2型细胞/细胞因子占优势的反应转化，以预防1型糖尿病的发生。
(6)本发明药物组合物对NOD小鼠相关脏器及死亡率的影响
实验结束后，解剖并分离NOD小鼠的脾脏、肝脏及肾脏，称重并计算相对应的脏器指数。结果如表5所示，各给药组对NOD小鼠的相关脏器的重量及脏器指数不产生显著性差异，说明药物对NOD小鼠没有副作用。
死亡率结果如图12和表6显示，给药组可以降低NOD小鼠的死亡率，延长了NOD小鼠的存活时间，且两药联用后使NOD小鼠的存活率达到100％，具有明显的差异。
表5.本发明药物组合物对NOD小鼠相关脏器及脏器指数的影响
Figure BDA0002366350860000131
Figure BDA0002366350860000132
表6.本发明药物组合物NOD小鼠死亡率的影响(％)
Figure BDA0002366350860000133
5.小结
综上，可以看出本发明联用组合物可以显著降低NOD小鼠的血糖及发病率，改善对葡萄糖负荷时的应答能力，减轻胰岛炎症，抑制Th1型细胞因子、促进Th2型细胞因子的表达，降低死亡率，发挥预防和治疗糖尿病的作用，具有广泛的应用前景。
实施例3：本发明药物组合物对2型糖尿病db/db小鼠的药效评价
1.实验动物
SPF级db/db小鼠，雄性，4周龄，购自南大模式动物所。
2.主要试剂
二甲双胍：阿拉丁，中国
瑞巴派特：阿拉丁，中国
积雪草苷：MedChemExpress试剂公司，美国
羧甲基纤维素钠：阿拉丁，中国
3.实验过程
(1)分组及给药：
db/db小鼠适应性饲养1周，然后按照其空腹血糖及体重进行随机分组：
A.溶剂对照组：0.5％CMC-Na，10只；
B.二甲双胍组：150mg/kg，10只；
C.瑞巴派特组：150mg/kg，10只；
D.积雪草苷组：60mg/kg，10只；
E.联用低剂量组：瑞巴派特75mg/kg+积雪草苷30mg/kg，10只；
F.联用高剂量组：瑞巴派特150mg/kg+积雪草苷60mg/kg，10只。
每天对各组小鼠灌胃给药，并监测体重变化，每周测量2次禁食血糖水平。实验结束时，摘眼球取血，分离血清并检测血清胰岛素和血脂指标。
4.结果
从表7结果可以看出，与溶剂对照组相比，瑞巴派特及积雪草苷单用可以显著降低db/db小鼠的空腹血糖、提高胰岛素水平、改善胰岛素抵抗；但两药联用时降糖率可高达55～63％，经金正均法计算可得CI＝1.19，具有协同增效的作用。
表7.本发明药物组合物对db/db小鼠空腹血糖及血清胰岛素水平的影响
Figure BDA0002366350860000141
Figure BDA0002366350860000142
Figure BDA0002366350860000151
注：与溶剂对照组相比，*P＜0.05。
表8结果显示，与溶剂对照组相比，瑞巴派特及积雪草苷单用可以改善db/db小鼠血脂指标；但两药联用时可以显著改善血脂水平，并且具有协同作用。
表8.本发明药物组合物对db/db小鼠血脂水平的影响
Figure BDA0002366350860000152
Figure BDA0002366350860000153
注：与溶剂对照组相比，*P＜0.05。
5.小结
与单用组相比，本发明联用组合物可以显著降低空腹血糖、提高胰岛素水平，改善了胰岛素抵抗及血脂水平，并且具有协同作用。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其特征在于，以下述组分作为活性成分：组分（i）瑞巴派特；组分（ii）积雪草苷和/或其类似物，所述组分（i）与组分（ii）的质量比为1:0.01-50；所述积雪草苷类似物选自积雪草酸、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷或所述积雪草苷、积雪草酸、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷的药学上可接受的盐中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分（i）与组分（ii）的质量比为1:0.01-20。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分（i）与组分（ii）的质量比为1:0.1-1。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分（i）与组分（ii）的质量比为1:0.4。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物制备预防和/或治疗糖尿病相关疾病和/或病症的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述疾病和/或病症选自糖尿病。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述疾病和/或病症选自1型糖尿病、2型糖尿病。
9.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物在制备降血糖药物中的用途。
CN202010036902.6A 2020-01-14 2020-01-14 一种用于预防和治疗糖尿病的药物组合物及其应用 Active CN111067910B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010036902.6A CN111067910B (zh) 2020-01-14 2020-01-14 一种用于预防和治疗糖尿病的药物组合物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010036902.6A CN111067910B (zh) 2020-01-14 2020-01-14 一种用于预防和治疗糖尿病的药物组合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111067910A CN111067910A (zh) 2020-04-28
CN111067910B true CN111067910B (zh) 2020-11-17

Family

ID=70323250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010036902.6A Active CN111067910B (zh) 2020-01-14 2020-01-14 一种用于预防和治疗糖尿病的药物组合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111067910B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101991578A (zh) * 2009-08-24 2011-03-30 赵全成 积雪草酸与羟基积雪草酸在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物中的应用
CN109364119A (zh) * 2018-12-26 2019-02-22 浙江大学 从青钱柳叶中制备具有降血糖作用的总三萜的方法及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107184680A (zh) * 2017-05-19 2017-09-22 华东师范大学 一种黄毛草莓和积雪草组合物及其制备方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101991578A (zh) * 2009-08-24 2011-03-30 赵全成 积雪草酸与羟基积雪草酸在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物中的应用
CN109364119A (zh) * 2018-12-26 2019-02-22 浙江大学 从青钱柳叶中制备具有降血糖作用的总三萜的方法及应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Effects of Rebamipide in a Model of Experimental Diabetes and on the Synthesis of Transforming Growth Factor-β and Fibronectin, and Lipid Peroxidation Induced by High Glucose in Cultured Mesangial Cells;Hunjoo Ha等;《Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》;19970630;第281卷(第3期);参见摘要 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111067910A (zh) 2020-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106109469A (zh) 保护血管及保护心脏的抗糖尿病性治疗
JP2020521002A (ja) テトラメチルピラジンニトロン誘導体の糖尿病合併症疾患の予防と治療における応用
JP5679458B2 (ja) 内臓脂肪重量の低下剤
CN1771944A (zh) 高溶解度黄连素在制药中的应用
CN111067910B (zh) 一种用于预防和治疗糖尿病的药物组合物及其应用
TW201313679A (zh) 吲哚氫胺酸和吲哚啉氫胺酸於治療心臟衰竭或神經損傷的用途
CN102639128B (zh) 用于预防糖尿病的磺酰胺
CN112755035A (zh) 牛磺熊脱氧胆酸在治疗新生儿坏死性小肠结肠炎中的应用
KR100732614B1 (ko) 복어 추출물을 포함하는 비만 또는 당뇨성 질환의 예방또는 치료용 약학 조성물
CN113648380A (zh) 一种治疗糖尿病的组合物
JP7344422B2 (ja) 糖尿病予防・治療用の医薬品組成物及びその用途
TWI439273B (zh) 以靈芝酸保護心臟免於壞死或損傷之方法與組成物
CN112999216B (zh) 一种含有泰格列净的用于治疗糖尿病心肌病的药物组合物
CN114099493B (zh) 一种抑制胰岛素抵抗的活性化合物及其应用
CN112972440B (zh) 麝香酮在制备防治抑郁症的药物中的用途
CN116919943A (zh) 葛根素晶v型物质用于预防治疗糖尿病心肌病的用途
CN113509544B (zh) 一种具有降血糖作用的药物组合物
JP5614801B2 (ja) 消化器アニサキス症用薬剤
CN105213398B (zh) 一种治疗糖尿病的药物组合物
CN116650511A (zh) 一种防治抑郁症的低毒高效组合物
US20060166957A1 (en) Methods of treating obesity and related disorders using tellurium selenium compounds
Yin et al. Puerarin ameliorates skeletal muscle atrophy in STZ-induced type 1 diabetic rats by enhancing Akt/mTOR while inhibiting autophagy signaling pathway
CN117205206A (zh) 一种能改善哮喘小鼠病理特征的色氨酸代谢物及其应用
CN111297877A (zh) 积雪草苷或其类似物的制药用途
CN115381837A (zh) 一类双环吗啉类化合物在预防或治疗糖尿病中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant