CN111297877A - 积雪草苷或其类似物的制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种积雪草苷/其类似物在制备糖尿病及相关并发症药物中的应用。本发明的积雪草苷/其类似物可以降低1型糖尿病小鼠的血糖，减轻胰腺炎症，保护胰岛β细胞分泌胰岛素功能，升高胰岛素，对1型糖尿病有治疗作用。可以降低db/db 2型糖尿病小鼠血糖，升高胰岛素，升高高密度脂蛋白，降低甘油三酯，对2型糖尿病也有治疗作用。本发明的积雪草苷/其类似物还可以降低尿微量白蛋白，升高尿肌酐，降低血肌酐和血尿素氮，对糖尿病肾病也有治疗作用。也可以缩短糖尿病足模型小鼠伤口愈合时间，对糖尿病足也有治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗糖尿病的药物及其应用，属于药物技术领域。
背景技术
糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是以胰岛素相对或绝对不足为特征的代谢性疾病，胰岛素绝对缺乏为1型糖尿病，胰岛素相对缺乏为2型糖尿病。 1型糖尿病又名胰岛素依赖型糖尿病(Type 1diabetes mellitus，T1DM)是一种 Th1细胞介导的胰腺特异性损伤的自身免疫性疾病。其是患者体内的胰岛素分泌细胞胰岛β细胞被自身免疫系统攻击，遭到破坏、功能缺失，从而导致胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病。由于β细胞具有产生胰岛素和调节血糖的功能，β细胞群的毁坏最终导致了血糖的失调和高糖血症的发生。
糖尿病以中年以上为多见，少数为青少年患者。由于糖尿病的发生与发展过程中受到遗传、体质、代谢、免疫等多种因素的影响，且患病个体的差异性很大。治疗上，现代西医学自1921年发现胰岛素，对治疗糖尿病是一大贡献。但由于原发性糖尿病病因未明，至今仍无特效治疗措施。
糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病引起的严重和危害性最大的一种慢性并发症，是导致患者致死率最高的并发症，由糖尿病引起的微血管病变而导致的蛋白尿、肾小球目前临床上对于治疗DN的方法中，主要是控制患者的血糖血压、纠正机体血脂代谢的不正常、降低胰岛素抵抗效应、使用血管紧张素转换酶抑制剂以及血管紧张素受体阻断剂降低肾脏蛋白尿的产生，进一步保护肾脏组织的正常功能，这些能够显著改善患者的生活质量以及身体的耐受性。虽然已经在临床上对患者能够减缓蛋白尿以及保护肾功能、改善生活质量，一定程度降低了糖尿病肾病的病死率，但是如何更好的治疗、预防DN的发生，仍旧是一个世界性的临床难题，需要积极的研发新的药物和临场治疗方案。因此，研究开发治疗或预防糖尿病肾病的药物具有巨大的市场前景。
糖尿病患者的伤口愈合能力降低也是糖尿病的一个典型并发症，如果足部发生慢性损伤或溃病，可能引发糖尿病足，严重者可致截肢，迄今为止尚无有效的治疗方法。
积雪草苷是伞形科积雪草属植物积雪草的干燥全草，淡黄色至淡棕色的粉末，它的分子式为C48H78O16，分子量为959.12g/mol，积雪草苷结构式如下：
积雪草苷无臭，味苦，稍具有引湿性，具有清热利湿、解毒消肿、活血止血的功效。有促进伤口愈合的作用，用于治疗外伤，抗肿瘤，抗焦虑等作用。目前尚无积雪草苷具有糖尿病治疗活性的报道。因此，基于积雪草苷的活性研究开发一类针对糖尿病具备有效治疗作用且安全的药物具有广泛的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种积雪草苷或其类似物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途。
根据本发明的实施方案，所述糖尿病选自1型糖尿病和/或2型糖尿病。
根据本发明的实施方案，所述药物可以治疗或缓解胰岛炎。所述药物特别适用于1型糖尿病早期症状，起到抑制胰岛细胞损伤，减缓1型糖尿病胰岛炎症的作用。
根据本发明的实施方案，所述药物可以降低血糖，提高血清胰岛素水平。本发明进一步提供所述药物在制备降糖药物中的用途。
本发明还提供积雪草苷或其类似物在制备预防和/或治疗糖尿病相关并发症的药物中的用途，如糖尿病肾病、肝功能衰竭、糖尿病足、神经病并发症、糖尿病性视网膜病变、高血压、动脉硬化、中风、心脏病或疑难杂症。
根据本发明的实施方案，优选的，所述积雪草苷或其类似物作为唯一活性成分应用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物。
根据本发明的实施方案，所述积雪草苷类似物选自积雪草酸、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷或所述积雪草苷、积雪草酸、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷的药学上可接受的盐。
本发明还提供一种药物组合物，其包括所述积雪草苷或其类似物作为唯一活性成分，以及其他药学上可接受的载体。
本发明提供所述药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途。
本发明还提供所述药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病相关并发症的药物中的用途，如糖尿病肾病、肝功能衰竭、糖尿病足、神经病并发症、糖尿病性视网膜病变、高血压、动脉硬化、中风、心脏病或疑难杂症。
本发明进一步提供包含所述药物组合物的制剂。
根据本发明的实施方案，所述药物制剂优选为乳膏制剂。
根据本发明的实施方案，所述药物制剂包括如下组分：积雪草苷 200～600重量份，硬脂酸800～1200重量份，硬脂酸甘油酯100～300重量份，蜂蜡100～300重量份，100～300重量份，丁二醇500～700重量份，乙醇 100～300重量份，卡波姆1～5重量份，三乙醇胺1～5重量份。
根据本发明的实施方案，所述药物制剂包括：积雪草苷400重量份，硬脂酸1000重量份，硬脂酸甘油酯200重量份，蜂蜡200重量份，棕榈油200重量份，丁二醇600重量份，乙醇200重量份，卡波姆3重量份，三乙醇胺2重量份，余量为水，优选的，水为4800重量份。
有益效果
本发明的积雪草苷/其类似物可以降低1型糖尿病小鼠的血糖，减轻胰腺炎症，保护胰岛β细胞分泌胰岛素功能，升高胰岛素，对1型糖尿病有治疗作用。可以降低db/db 2型糖尿病小鼠血糖，升高胰岛素，升高高密度脂蛋白，降低甘油三酯，对2型糖尿病也有治疗作用。本发明的积雪草苷/其类似物还可以降低尿微量白蛋白，升高尿肌酐，降低血肌酐和血尿素氮，对糖尿病肾病也有治疗作用。也可以缩短糖尿病足模型小鼠伤口愈合时间，对糖尿病足也有治疗作用。
附图说明
图1为积雪草苷在NOD小鼠上的药效折线图
图2为积雪草苷在NOD小鼠上的生存率折线图
图3为积雪草苷在NOD小鼠上的发病率折线图
图4为积雪草苷在NOD小鼠上的血清胰岛素结果图口服糖耐量结果图
图5为积雪草苷在NOD小鼠上的胰岛炎评分结果图
图6为积雪草苷在NOD小鼠上的口服糖耐量曲线下面积统计结果图
图7为积雪草苷在NOD小鼠上的生存率折线图
图8为积雪草苷在db/db小鼠上的药效折线图
图9为积雪草苷在db/db小鼠上的尿微量白蛋白含量柱形图
图10为积雪草苷在db/db小鼠上的尿肌酐含量柱形图
图11为积雪草苷在db/db小鼠上的血肌酐含量柱形图
图12为积雪草苷在db/db小鼠上的血尿素氮含量柱形图
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：本发明积雪草苷治疗NOD小鼠1型糖尿病模型的疗效评估实验
1、1型糖尿病模型鼠的建立：
实施例1-1.NOD小鼠1型糖尿病模型。
雌性NOD小鼠，10-11周龄，购于北京华阜康生物科技有限公司。适应性饲养于SPF级动物房一周后，按照随机血糖进行分组给药。
2、糖尿病小鼠的治疗实验
实施例2-1.20只10-11周龄雌性NOD小鼠随机分2组，每组10只：溶剂对照组、积雪草苷组。溶剂对照组给0.5％CMC-Na；积雪草苷组给药剂量为60mg/kg。按照每天给药1次，连续给药6周，每周监测随机血糖2次，共计12次。
3、本发明积雪草苷治疗NOD小鼠1型糖尿病模型鼠的疗效评估实验
实施例3-1.为本发明积雪草苷治疗NOD小鼠1型糖尿病模型后血糖和死亡率、发病率检测：
积雪草苷治疗小鼠后，采用剪尾取血的方法用血糖仪定期测定小鼠的血糖。统计治疗各组1型糖尿病NOD小鼠在6周观测期间的血糖、生存率和发病率变化。血糖结果如图1所示，给药后，积雪草苷组小鼠血糖低于模型组，能够降低NOD糖尿病小鼠的血糖。生存率结果如图2所示，与溶剂对照组(死亡率22％)相比，积雪草苷组的死亡率仅为9％，能增加糖尿病小鼠的生存率。发病率结果如图3所示，给药6周后，积雪草苷组发病率低于溶剂对照组。说明，积雪草苷可以用于防治1型糖尿病，达到显著控制1型糖尿病的目的。
实施例3-2.为本发明积雪草苷预防和治疗NOD小鼠1型糖尿病模型后血清胰岛素检测：
小鼠血清胰岛素水平测定根据试剂盒说明书进行。简要实验步骤为1、标准品和样品的稀释与加样。在96孔板上准确加入5倍稀释的血清。2、温育，用封板膜封板后置于37℃温育30分钟。3、洗涤，弃去液体后甩干，每孔加满洗涤液，静置30s后弃去，如此重复5次，拍干。4、每孔加入酶标试剂50μl，空白孔除外。5、温育，操作同2。6、洗涤，操作同3。7、显色，每孔加入50μl底物A和50μl底物B，轻轻混匀，37℃避光孵育 15min。8、终止，每孔加入50μl终止液(颜色由蓝变黄)。9、测定，空白孔调零，450nm波长测量各孔的吸光度(OD值)。实验结果如图4所示。结果表明，积雪草苷可极显著提高糖尿病小鼠体内的胰岛素水平，与溶剂组相比具有统计学意义(***P＜0.001)。
实施例3-3.为本发明积雪草苷治疗NOD小鼠1型糖尿病模型后细胞因子检测：
小鼠血清细胞因子水平测定根据试剂盒说明书进行。简要实验步骤为 1、标准品和样品的稀释与加样。在96孔板上准确加入5倍稀释的血清。2、温育，用封板膜封板后置于37℃温育30分钟。3、洗涤，弃去液体后甩干，每孔加满洗涤液，静置30s后弃去，如此重复5次，拍干。4、每孔加入酶标试剂50μl，空白孔除外。5、温育，操作同2。6、洗涤，操作同3。7、显色，每孔加入50μl底物A和50μl底物B，轻轻混匀，37℃避光孵育15min。8、终止，每孔加入50μl终止液(颜色由蓝变黄)。9、测定，空白孔调零，450nm波长测量各孔的吸光度(OD值)。实验结果如表1所示。结果表明，积雪草苷可显著降低糖尿病小鼠体内的细胞因子IFN-γ、上调IL-10水平，与溶剂对照组相比具有统计学意义(*P＜0.05)。
表1. AS治疗NOD糖尿病模型小鼠后血清细胞因子检测结果
实施例3-4.为本发明积雪草苷治疗NOD小鼠1型糖尿病模型后胰岛炎症病理学分析鉴定：
动物实验结束时，取出溶剂对照组和积雪草苷组动物胰腺，PBS(磷酸盐缓冲液)洗，取组织块固定和包埋，切片，苏木素-伊红(H&E)染色。H&E 染色步骤如下：苏木精染色3min，纯水冲洗后1％盐酸酒精分化30s，伊红染色，经由低到高浓度酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封片后光镜下观察，进行200×的显微照相。实验结果如图5所示，实验结果表明，积雪草苷治疗小鼠后，与溶剂对照组相比，小鼠胰腺炎症显著减轻，积雪草苷可用于开发保护胰腺药物，治疗1型糖尿病。
实施例3-5.为本发明积雪草苷预防和治疗NOD小鼠1型糖尿病模型后糖耐量测定：
在治疗6周后，测定给药组和对照组小鼠的葡萄糖耐量情况。小鼠禁食不禁水16h后，每只小鼠腹腔注射剂量为2mg/kg的葡萄糖溶液。注射葡萄糖后0min，15min，30min，60min，120min采用断尾取血的方式测定小鼠的血糖值。结果见图6和7，积雪草苷组小鼠有较好的葡萄糖耐受能力。积雪草苷组小鼠的糖耐量实验曲线下面积小于溶剂对照组。积雪草苷有效改善了糖尿病小鼠的葡萄糖耐受情况，改善小鼠体内的糖代谢。
实施例2：本发明积雪草苷治疗db/db小鼠2型糖尿病模型的疗效评估实验
1、2型糖尿病模型鼠的建立：
实施例1-1.db/db小鼠2型糖尿病模型。
雄性db/db小鼠，4周龄，购于南大模式动物所。适应性饲养于SPF级动物房一周后，按照禁食6h血糖进行分组给药。
2、糖尿病小鼠的治疗实验
实施例2-1.30只4周龄雄性db/db小鼠分为3组，每组10只。分别为：溶剂对照组、二甲双胍组、积雪草苷组。溶剂对照组给0.5％CMC-Na；二甲双胍剂量为150mg/kg；积雪草苷剂量为60mg/kg。按照每天给药1次，连续给药16周，每周监测禁食血糖2次，共计32次。
3、本发明积雪草苷治疗db/db小鼠2型糖尿病的疗效评估实验
实施例3-1.为本发明积雪草苷治疗db/db小鼠2型糖尿病模型后血糖水平检测：
经过16周积雪草苷治疗小鼠后，采用剪尾取血的方法用血糖仪定期测定小鼠的血糖。结果如图8所示，与db/db溶剂对照组相比，二甲双胍治疗组 db/db小鼠的空腹血糖降低了17.3％，积雪草苷治疗组db/db小鼠的空腹血糖降低了30.1％。
实施例3-2.为本发明积雪草苷治疗db/db小鼠2型糖尿病模型后血浆指标检测：
实验后期结束时，禁食6小时，用含有肝素的试管收集血液样本，检测血液指标。采用ELISA方式检测血浆胰岛素含量，用全自动化分析仪检测血浆甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白及肝功能指标谷丙转氨酶和谷草转氨酶。
血浆指标检测结果表明，与db/db溶剂对照组相比，积雪草苷组血浆胰岛素含显著提高，甘油三酯显著降低，而高密度脂蛋白显著升高。同时，积雪草苷组的肝功能指标谷丙转氨酶和谷草转氨酶与db/db溶剂对照组相比没有显著变化，这说明积雪草苷对肝脏没有明显毒性，表2为血浆指标检测结果。
表2. AS治疗db/db糖尿病模型小鼠后血浆指标检测结果
注：各组与db/db溶剂对照组相比*P<0.05
实施例3：本发明积雪草苷治疗糖尿病肾病的疗效评估实验
1、糖尿病肾病模型鼠的建立：
实施例1-1.糖尿病肾病模型。
雄性db/db小鼠，4周龄，购于南大模式动物所。适应性饲养于SPF级动物房一周后按照禁食6h血糖进行分组给药。
2、糖尿病肾病小鼠的治疗实验
实施例2-1.30只4周龄雄性db/db小鼠分为3组，每组10只。分别为：溶剂对照组、二甲双胍组、积雪草苷组。溶剂对照组给0.5％CMC-Na；二甲双胍剂量为150mg/kg；积雪草苷剂量为60mg/kg。按照每天给药1次，连续给药23周，每周监测禁食血糖2次，共计46次。
3、本发明积雪草苷治疗糖尿病肾病的疗效评估实验
实施例3-1.为本发明积雪草苷治疗糖尿病肾病模型后尿液及血清指标检测：
实验后期时，在给药第23周末，将小鼠置于小鼠代谢笼中，收集24h 尿液，量取尿液体积，2500rpm，离心20min，取上清，立即进行微量白蛋白、肌酐测定，或于-80℃冰箱冻存备用。实验结束时，禁食6小时后，采用摘眼球法取血，4℃静置过夜后，离心分离血清，检测血清肌酐、尿素氮指标。
采用南京建成生物研究所的小鼠白蛋ELISA测定试剂盒进行尿液中微量白蛋白的含量测定。实验结果如图9所示。给药后，与溶剂对照组相比，二甲双胍组尿微量白蛋白排泄率降低，积雪草苷组尿微量蛋白排泄率显著地降低。采用南京建成生物研究所的肌酐试剂盒对小鼠的尿肌酐含量进行测定，如图10所示，与溶剂对照组相比，二甲双胍组小鼠尿肌酐含量回升，积雪草苷组小鼠尿肌酐含量显著回升，肾功能得到改善。采用南京建成生物研究所的肌酐试剂盒和尿素氮试剂盒对小鼠的血肌酐及血清尿素氮含量进行测定，结果如图11和图12所示，与溶剂对照组相比，二甲双胍组血肌酐、尿素氮显著降低，积雪草苷组血肌酐、尿素氮极显著降低，结果表明积雪草苷可以较好的改善肾功能，防治糖尿病肾病。
实施例4：本发明积雪草苷治疗糖尿病足的疗效评估实验
1、糖尿病足模型鼠的建立：
实施例1-1.糖尿病足模型。
雄性db/db小鼠，12周龄，购于南大模式动物所。适应性饲养于SPF 级动物房一周后，异氟烷麻醉，剃去背部皮肤，脱毛膏脱毛，消毒后，用直径6cm的打孔器在小鼠背部脊柱两侧切一圆形切口。手术当天记为第0 天，以此类推。
2、积雪草苷软膏的制备：
实施例2-1.4％(W/W)积雪草苷的外用乳膏，由下述原料药物制成：
积雪草苷400重量份，硬脂酸1000重量份，硬脂酸甘油酯200重量份，蜂蜡200重量份，棕榈油200重量份，丁二醇600重量份，乙醇200重量份，水4800重量份，卡波姆3重量份，三乙醇胺2重量份。按上述原料组分，制备本发明中的外用乳膏：
(1)按比例称取硬脂酸，硬脂酸甘油酯，蜂蜡，棕榈油水浴加热至融化后过滤，70-80℃恒温保存；
(2)按比例称取丁二醇，乙醇，水，卡波姆，三乙醇胺加入到上述溶液中并水浴加热搅拌，保温乳化10-20分钟；
(3)加入称取好的积雪草苷原料，边加边搅拌至溶液冷凝成乳膏状得到 4％(W/W)的积雪草苷外用乳膏
3、糖尿病肾病小鼠的治疗实验
实施例3-1.20只12周龄雄性db/db小鼠分为2组，每组10只。分别为：溶剂对照组、积雪草苷组。溶剂对照组给不含药物的乳膏剂；积雪草苷剂量为4％(W/W)。按照每天给药1次，连续给药2周。手术当天开始，每天使用数码相机在固定高度采集伤口照片，通过ImageJ软件计算伤口面积。
4、本发明积雪草苷治疗糖尿病足的疗效评估实验
实施例4-1.为本发明积雪草苷治疗糖尿病足模型小鼠伤口愈合的影响：
手术当天开始，每2天使用数码相机在固定高度采集伤口照片，通过 Image J软件计算伤口面积。所有数据统计三次，结果以平均值±标准差表示，结果如表3所示。
表3. AS对糖尿病足小鼠伤口愈合面积的影响
综上研究结果表明，积雪草苷可以有效促进糖尿病足模型小鼠的伤口愈合，显著缩短伤口愈合时间。
结论：本发明的积雪草苷可以降低NOD 1型糖尿病小鼠的血糖，上调 IL-10，下调IFN-γ，减轻胰腺炎症，保护胰岛β细胞分泌胰岛素功能，升高胰岛素，对1型糖尿病有治疗作用。也可以降低db/db 2型糖尿病小鼠血糖，升高胰岛素，升高高密度脂蛋白，降低甘油三酯，对2型糖尿病也有治疗作用，同时可以降低尿微量白蛋白排泄率，升高尿肌酐，降低血清肌酐和尿素氮，对糖尿病肾病有改善作用。另外，积雪草苷膏剂对糖尿病足模型鼠的伤口愈合有促进作用。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.积雪草苷或其类似物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病选自1型糖尿病和/或2型糖尿病。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物可以治疗或缓解胰岛炎。
4.积雪草苷或其类似物在制备降糖药物中的用途。
5.积雪草苷或其类似物在制备预防和/或治疗糖尿病相关并发症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所糖尿病相关并发症为糖尿病肾病、肝功能衰竭、糖尿病足、神经病并发症、糖尿病性视网膜病变、高血压、动脉硬化、中风、心脏病或疑难杂症。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于，所述积雪草苷类似物选自积雪草酸 、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷或所述积雪草苷、积雪草酸、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷的药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包括积雪草苷或其类似物作为唯一活性成分，以及其他药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病以及糖尿病相关并发症的药物中的用途。
10.包含权利要求8所述的药物组合物的制剂，其特征在于包括如下组分：积雪草苷200~600重量份，硬脂酸800~1200重量份，硬脂酸甘油酯100~300重量份，蜂蜡100~300重量份，100~300重量份，丁二醇500~700重量份，乙醇100~300重量份，卡波姆1~5重量份，三乙醇胺1~5重量份。
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