CN112316150A - 一种用于预防或治疗代谢或损伤相关疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种用于预防或治疗代谢或损伤相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种线粒体解偶联剂和至少一种青蒿素类化合物，所述药物组合物能够有效、显著的改善糖尿病的多饮、多食、多尿症状，降低各种血糖和胰岛素相关代谢指标，减少胰岛素缺陷带来的代谢障碍，减轻胰岛损伤或胰岛素抵抗，对肾脏起到保护作用，能够有效预防或治疗糖尿病肾病、肾损伤相关疾病，同时对于肝脏损伤、脂代谢均有一定的保护和改善作用，且能够有效调节和稳定体温，起效时间快。

Description

一种用于预防或治疗代谢或损伤相关疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及一种用于预防或治疗代谢或损伤相关疾病的药物组合物。
背景技术
糖尿病是一类严重威胁人类健康的、以血糖升高为特征，可导致各种组织出现慢性损害的代谢性疾病，近40年来，随着我国的人口老龄化和生活方式的改变，糖尿病发病率逐年增高，已经成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第3位威胁人类健康的慢性非传染性疾病。据国际糖尿病联盟统计，2017年中国20-79岁人群糖尿病患病率为10.9％，预计患者数达1.144亿，居全球首位。其主要表现指标之一为患者血糖含量升高即高血糖。糖尿病时长期存在的高血糖，是导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍的主要原因之一。WHO(1999年)的糖尿病病因学分型体系，一直沿用至今，其根据病因学证据将糖尿病分为4大类，即1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病(GDM)，其中1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病(GDM)是临床常见发病类型。其中1型糖尿病病因和发病机制尚不清楚，其显著的病理学和病理生理学特征是胰岛B细胞数量显著减少和消失所导致的胰岛素分泌显著下降或缺失；2型糖尿病的病因和发病机制目前亦不明确，其显著的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降(胰岛素抵抗)伴随胰岛B细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少(或相对减少)，二者均会导致胰岛素分泌或功能降低，血糖升高，因此在血糖水平上无法区分，即使被视为1型糖尿病的典型特征的糖尿病酮症酸中毒在2型糖尿病中也会出现。在中国，以2型糖尿病为主，1型糖尿病及其他类型糖尿病少见。
研究表明，糖尿病是一种由多源性病因引起的疾病，是遗传因素、社会因素、生活方式及环境等因素相互作用的结果。遗传因素是其中最主要的影响因素，1型或2型糖尿病均存在明显的遗传异质性。糖尿病存在家族发病倾向，1/4～1/2患者有糖尿病家族史，年龄、体质指数、居住地、糖尿病家族史、口味、饮酒情况、运动情况、食用水果和蔬菜情况及是否中心性肥胖、高血压、血脂异常、总胆固醇异常、甘油三酯异常是中国人群糖尿病患病的其他主要影响因素。
除血糖含量明显升高外，1型糖尿病的典型临床表现为“三多一少”，即多饮、多食、多尿和体重减少，发生酮症或酮症酸中毒时“三多一少”症状更为明显，持续高血糖会引发眼睛、肾脏、心脏等器官的功能障碍。而超过90％的2型糖尿病患者身体体征表现为肥胖，且早期2型糖尿病患者缺乏明显的临床特征，大多数患者只是表现为乏力、口渴、视力下降、腹泻、四肢麻木、关节疼痛等症状。糖尿病常见急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征和感染性疾病等，而慢性并发症则包括大血管病变、微血管病变、神经病变、糖尿病足、糖尿病肾病等。
就防治措施而言，1型糖尿病和2型糖尿病大同小异，一般包括饮食控制、运动疗法、药物治疗、血糖监测等方案。目前用于糖尿病治疗的药物包括以下几类：
1)胰岛素及其类似物，胰岛素为糖尿病患者针对性、外源性治疗药物，从被发现至今，仍然是糖尿病治疗方案中不可缺少的药物，除动物来源的天然胰岛素和基因工程化的人工胰岛素外，部分氨基酸位点改变的胰岛素类似物和长效胰岛素也相继被开发，但目前胰岛素和类似物的制剂仍然主要为注射剂，给糖尿病患者带来了一定的使用不便和痛苦，且胰岛素的使用与低血糖风险增加有关，对老年人尤其明显，使用胰岛素治疗的人群平均体重增加4Kg，在某些患者中甚至可以达到8-10Kg。
2)促胰岛素分泌药物，主要包括磺酰脲类和格列奈类促泌剂，其中目前使用较多的磺酰脲类，代表药物为格列齐特和格列美脲，其通过刺激B细胞促进胰岛素的分泌，可使HbA1c降低1.0％～1.5％，其主要不良反应有低血糖，特别是老年人或者肝肾功能不全者、肝损害者身上，胃肠道损害包括上腹部灼热感、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、口腔金属味等。
3)胰岛素增敏剂，主要包括双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂。其中双胍类代表性药物有二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍，此类药物通过抑制肝糖原异生，降低葡萄糖生成，增加葡萄糖摄取和利用，从而提升胰岛素敏感性，主要不良反应为胃肠道反应包括恶心、腹胀、腹泻、口腔金属味等，禁用于合并心功能和肝肾功能衰竭、酒精中毒、酮症酸中毒、昏迷前期等糖尿病患者；噻唑烷二酮类抗糖尿病代表药物包括罗格列酮和吡格列酮，这类药物通过强化外周葡萄糖移去率和抑制肝糖原输出，改善骨骼肌、肝脏、脂肪组织的胰岛素敏感性，降低血液循环中的胰岛素和葡萄糖水平，用药后可能出现水肿，可能存在肝损害作用，不宜用于合并心功能不全和水肿的糖尿病患者；α-葡萄糖苷酶抑制剂代表药物包括伏格列波糖、阿卡波糖和米格列醇，伏格列波糖适用于接受运动治疗及饮食治疗效果不佳者，主要用于餐后高血糖改善，作用强度强于阿卡波糖。
4)其他类型，主要包括新型降糖药物包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶(DDP-IV)抑制剂，GLP-1能够以葡萄糖依赖的形式促进胰岛素分泌并能抑制胰高血糖素的释放，对2型糖尿病起到多效治疗作用，但其在体内半衰期较短，仅为2-6min，在血浆中容易被二肽基肽酶(DDP-IV)降解，存在一定的甲状腺肿瘤风险、胰腺炎病史者应当慎用。而二肽基肽酶(DDP-IV)抑制剂则主要是通过选择性抑制DDP-IV，减少其人肠促胰素GLP-1的降解作用，提高GLP-1的浓度和活性，促进胰岛素分泌，降低血糖。但其研究时间较短，机制尚不明确，靶点选择性的高低是否会带来严重或多样性的不良反应等问题仍然存在。
总体而言，糖尿病治疗药物虽然众多，但机制各不相同且仍然存在诸多不足，治疗中多出现抵抗或耐受现象，因此，给糖尿病患者提供更加安全、有效的药物仍然是本领域亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够有效预防或者治疗代谢性疾病或损伤性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种线粒体解偶联剂和至少一种青蒿素类化合物。
在一些实施方案中，所述的线粒体解偶联剂选自具有线粒体解偶联活性的2-羟基-苯甲酰胺类化合物、苯并咪唑类化合物、N-苯基邻氨基苯甲酸盐类化合物、苯腙类化合物、水杨酸类化合物、酰基二硫代氨基甲酸盐类化合物、香豆素类或芳胺类化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂化合物或前药中的一种或多种。
进一步的，在本发明的优选实施方案中，所述的线粒体解偶联剂为2-羟基-苯甲酰胺类化合物，更进一步优选的，本发明所述的线粒体解偶联剂为氯硝柳胺乙醇胺盐。
在一些实施方案中，所述青蒿素类化合物选自青蒿素或青蒿素衍生物，进一步的，在本发明的一些实施方案中，所述的青蒿素衍生物选自双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DI)或其衍生物、蒿甲醚(Artemether，Art)或其衍生物、青蒿琥酯(Artesunate)或其衍生物、蒿乙醚(Arteether)或其衍生物、青蒿酮(Artemisone)或其衍生物、青蒿氧烷或其衍生物中的一种或多种。
在一些优选的实施方案中，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚。
在一些实施方案中，所述药物组合物中的线粒体解偶联剂与青蒿素类化合物的质量比例为1～20：0.1～5，进一步优选的，所述药物组合物中的线粒体解偶联剂与青蒿素类化合物的质量比例为10：0.67。
在一些实施方案中，本发明中所述的代谢性疾病选自糖代谢疾病或脂代谢疾病或相关并发症。
优选的，所述糖代谢疾病为糖尿病或其并发症。
更优选的，所述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病，所述糖尿病并发症为糖尿病肾病或糖尿病引发的肝脏损伤。
优选的，所述脂代谢疾病为脂肪肝，包括酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝或血脂异常。
优选的，所述损伤性疾病为肝脏功能损伤或肾脏功能损伤。
在一些实施方案中，所述药物组合物中还包含药学上可接受的载体或赋形剂，以制备成为适合给药的药物制剂。
在一些实施方案中，所述的药物制剂可以用于口服、肠胃外、全身、局部、直肠、舌下、颊下或植入物使用。
进一步的，所述的药物制剂可以是片剂、皮肤或透皮制剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、贴剂、口服溶液、注射液、眼用溶液、分散系统、乳液、微囊化药物系统、渗透泵、皮下植入物、颗粒、微球、改进的释放系统、靶向释放系统或丸剂。
进一步的，本发明还提供上述药物组合在制备预防或治疗代谢性疾病或损伤性疾病的药物中的用途。
在本发明的一些方面，上述化合物以每天给药1次、2次、3次、4次、5次、6次的方式给予给药对象。
在本发明的实施方案中，所述的给药对象为哺乳动物，优选为人类。
进一步的，本发明还提供一种用于预防或治疗代谢性疾病或损伤性疾病的药盒或成套药物，其中包含独立包装的至少一种线粒体解偶联剂和至少一种青蒿素类化合物。
可选择的，本发明所述的线粒体解偶联剂和青蒿素类化合物可以同时给药，也可以先后给药，给药的先后顺序不影响其预防或治疗效果。
在一些实施方案中，所述的线粒体解偶联剂选自具有线粒体解偶联活性的2-羟基-苯甲酰胺类化合物、苯并咪唑类化合物、N-苯基邻氨基苯甲酸盐类化合物、苯腙类化合物、水杨酸类化合物、酰基二硫代氨基甲酸盐类化合物、香豆素类或芳胺类化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂化合物或前药中的一种或多种。
进一步的，在本发明的优选实施方案中，所述的线粒体解偶联剂为2-羟基-苯甲酰胺类化合物，更进一步优选的，本发明所述的线粒体解偶联剂为氯硝柳胺乙醇胺盐。
在一些实施方案中，所述青蒿素类化合物选自青蒿素或青蒿素衍生物，进一步的，在本发明的一些实施方案中，所述的青蒿素衍生物选自双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DI)或其衍生物、蒿甲醚(Artemether，Art)或其衍生物、青蒿琥酯(Artesunate)或其衍生物、蒿乙醚(Arteether)或其衍生物、青蒿酮(Artemisone)或其衍生物、青蒿氧烷或其衍生物中的一种或多种。
在一些优选的实施方案中，所述的所述青蒿素类化合物为蒿甲醚。
优选的，在一些实施方案中，所述药盒或成套药物中的线粒体解偶联剂与青蒿素类化合物的质量比例为1～20：0.1～5，进一步优选的，所述药盒或成套药物中的线粒体解偶联剂与青蒿素类化合物的质量比例为10：0.67。
在一些实施方案中，本发明中所述的代谢性疾病选自糖代谢疾病或脂代谢疾病或相关并发症。
优选的，所述糖代谢疾病为糖尿病或其并发症。
更优选的，所述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病，所述糖尿病并发症为糖尿病肾病或糖尿病引发的肝脏损伤。
优选的，所述脂代谢疾病为脂肪肝，包括酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝、血脂异常或糖尿病引起的脂质代谢异常。
优选的，所述损伤性疾病为肝脏功能损伤或肾脏功能损伤。
在本发明的另一方面，还提供上述药物组合或药盒或成套药物在预防或治疗上述代谢性疾病或损伤性疾病中的用途。
本发明的有益效果：本发明中所述的药物组合物、药盒、成套药物取得了出乎意料的技术效果，有效、显著的改善糖尿病的多饮、多食、多尿症状，降低各种血糖和胰岛素相关代谢指标，减少胰岛素缺陷带来的代谢障碍、胰岛损伤或胰岛素抵抗。可以有效减少尿白蛋白、NAG、NGAL、KIM-1排泄，减少肾小管损伤，对肾脏起到保护作用，能够有效预防或治疗糖尿病肾病、肾损伤相关疾病，同时对于肝脏损伤、脂代谢异常均有保护和改善作用，其作用效果与单独给药相比，均具有十分显著的统计学差异，且能够有效调节和稳定体温，起效时间快。
附图说明
图1实施例1中各给药组对小鼠24h饮水量的影响结果，其中，与糖尿病组相比，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆◆P<0.001；n＝8每组。
图2实施例1中各给药组对小鼠24h进食量的影响结果，其中，与糖尿病组相比，#P<0.05，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆P<0.01；n＝8每组。
图3实施例1中各给药组对小鼠24h尿量的影响结果，其中，与糖尿病组相比，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001，与Art组相比，◆◆◆P<0.001；n＝8每组。
图4实施例1中各给药组对小鼠空腹血糖的影响结果，其中，与糖尿病组相比，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲P<0.05；与Art组相比，◆◆P<0.01；n＝8每组。
图5实施例1中各给药组对小鼠尿葡萄糖的影响结果，其中，与糖尿病组相比，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆◆P<0.001；n＝8每组。
图6实施例1中各给药组对小鼠血清胰岛素的影响结果，其中，与糖尿病组相比，#P<0.05，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲P<0.01；与Art组相比，◆◆P<0.01；n＝8每组。
图7实施例1中各给药组对小鼠糖化血红蛋白的影响结果，其中，与糖尿病组相比，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆◆P<0.001；n＝8每组。
图8实施例1中各给药组对小鼠肝糖原的影响结果，其中，与糖尿病组相比，##P<0.01；n＝8每组。
图9实施例1中各给药组对小鼠尿白蛋白的影响结果，其中，与糖尿病组相比，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆◆P<0.001；n＝8每组。
图10实施例1中各给药组对小鼠尿液NAG水平的影响结果，其中，与糖尿病组相比，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆◆P<0.001；n＝8每组。
图11实施例1中各给药组对小鼠尿液NGAL水平的影响结果，其中，与糖尿病组相比，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆◆P<0.001；n＝8每组。
图12实施例1中各给药组对小鼠尿液Kim-1水平的影响结果，其中，与糖尿病组相比，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲P<0.05；与Art组相比，◆P<0.05；n＝8每组。
图13实施例1中各给药组对小鼠血清ALT的影响结果，其中，与正常组相比，***P<0.001；与糖尿病组相比，###P<0.001；与NEN组相比，▲P<0.05；与Art组相比，◆◆◆P<0.001；n＝8每组。
图14实施例1中各给药组对小鼠血清AST的影响结果，其中，与正常组相比，*P<0.05；与糖尿病组相比，#P<0.05，##P<0.01；与Art组相比，◆◆P<0.01；n＝8每组。
图15实施例1中各给药组对小鼠血清总蛋白的影响结果，其中，与正常组相比，***P<0.001；与糖尿病组相比，#P<0.05，###P<0.001；n＝8每组。
图16实施例1中各给药组对小鼠血清白蛋白的影响结果，其中，与正常组相比，***P<0.001；与糖尿病组相比，##P<0.01，###P<0.001；与Art组相比，◆P<0.05；n＝8每组。
图17实施例1中各给药组对小鼠甘油三酯的影响结果，其中，与糖尿病组相比，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；n＝8每组。
图18实施例1中各给药组对小鼠总胆固醇的影响结果，其中，与糖尿病组相比，#P<0.05；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆P<0.01；n＝8每组。
图19实施例1中各给药组对小鼠肛温的影响结果，其中，与正常组相比，***P<0.001；与糖尿病组相比，##P<0.01；与NEN组相比，▲▲P<0.01；n＝8每组。
图20实施例1中各组药物降低空腹血糖的起效时间(给药2周)结果，其中，与糖尿病组相比，#P<0.05；与NEN组相比，▲P<0.05；n＝8每组。
图21实施例2中各给药组对小鼠甘油三酯的影响结果，其中，与肾病组相比，##P<0.01；与NEN组相比，▲▲P<0.01；与Art组相比，◆P<0.05；n＝6每组。
图22实施例2中各给药组对小鼠总胆固醇的影响结果，其中，与肾病组相比，#P<0.05；与NEN组相比，▲P<0.05；与Art组相比，◆P<0.05；n＝6每组。
图23实施例2中各给药组对小鼠低密度脂蛋白的影响结果，其中，与肾病组相比，#P<0.05；n＝6每组。
具体实施方式
本发明可通过后续对于本发明一些实施方案描述以及其中所包括的实施例的详细内容而更容易被了解。
在进一步叙述本发明之前，应明了本发明不会被局限于所述特定实施方案中，因为这些实施方案必然是多样的。亦应明了本说明书中所使用的用语仅是为了阐述特定实施方案，而非作为限制，因为本发明的范围将会被仅仅界定在所附的权利要求中。
除非本文另有定义，连同本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当清晰，然而，在任何潜在不明确性的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外来定义。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包含”及其他形式的使用是非限制性的。
为了本发明可以更容易地理解，选择的术语在下文定义。
本发明中所述的青蒿素类化合物，包含青蒿素和青蒿素衍生物，包括但不限于双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DI)或其衍生物、蒿甲醚(Artemether，Art)或其衍生物、青蒿琥酯(Artesunate)或其衍生物、蒿乙醚(Arteether)或其衍生物、青蒿酮(Artemisone)或其衍生物、青蒿氧烷或其衍生物。
本发明中所述的蒿甲醚，又叫甲基还原青蒿素，英文名为Artemether，可缩写为Art，分子式为C16H26O5，化学结构式如下图所示：
Figure BDA0002817886360000081
在一些实施方案中，本发明中所述的线粒体解偶联剂包括但不限于具有线粒体解偶联活性的2-羟基-苯甲酰胺类化合物、苯并咪唑类化合物、N-苯基邻氨基苯甲酸盐类化合物、苯腙类化合物、水杨酸类化合物、酰基二硫代氨基甲酸盐类化合物、香豆素类或芳胺类化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂化合物或前药。
本发明中所述的氯硝柳胺乙醇胺盐，化学名称为N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺乙醇胺盐，英文名称NICLOSAMIDEL，缩写为NEN，化学结构式如下图所示：
Figure BDA0002817886360000082
糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c；HbA1c)是人体血液中葡萄糖与血红蛋白β链N末端缬氨酸残基以共价键结合的稳定的产物，临床上常用于反映检测前2-3个月的平均血糖水平，血糖与血红蛋白结合越多，提示患者血糖水平越高。
“NAG”(N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶)在近端肾小管上皮组织中含量特别丰富，是肾小管功能最敏感的指标之一，尿NAG活性对于反应肾脏病变，尤其是急性损伤和活动期病变更为敏感，对于重金属或药物引起的肾小管疾病、肾病综合征、尿路感染的定位诊断、肾移植排斥反应的监测、糖尿病肾病的早期诊断均有重要意义。
“NGAL”(中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白)分子量为25kD，是由多种组织的上皮细胞和中性粒细胞产生的一种小分子分泌性蛋白，在人的中性粒细胞中分离得到，当肾小管上皮细胞受到刺激时，NGAL大量出现在受损肾小管中，在尿液中的NGAL可作为早期诊断敏感标志物。
“Kim-1”(肾损伤分子-1)是另一种在急性肾损伤患者尿中、血清中能够大量表达的特异性标志物，在损伤的肾组织中出现，在肾小管上皮细胞损伤修复时溶解，而溶解后的片段可以在尿液中检测得到。
“尿白蛋白”反映的是肾脏异常渗漏蛋白质的情况，是糖尿病肾病、高血压肾病等的早期肾脏受损的表征。白蛋白是一种血液中的正常蛋白质，但在正常生理条件下尿液中仅出现极少量的白蛋白，但患者患有糖尿病或其他肾脏损伤性疾病时，肾脏血管发生病变，改变肾脏滤过蛋白质(尤其是白蛋白的功能)。
“ALT”(谷丙转氨酶)主要存在于肝细胞的胞浆中，当肝细胞损伤或肝细胞膜通透性增高时释放入血，“AST”(谷草转氨酶)主要存在于肝细胞的线粒体中，但肝损害加重进一步破坏线粒体时，其中的AST会大量释放，导致血清中ALT、AST的水平明显升高，因此，血清中ALT、AST的活性水平的高低可以敏感的反映肝细胞的损害程度和状况。
“TP”(血清总蛋白)、“ALB”(血清白蛋白)均是肝脏和成和分解能力的重要指标，肝脏组织蛋白、各种酶蛋白、血浆蛋白几乎都是由肝脏制造的，当肝脏功能受损时，总蛋白和白蛋白产生减少，其降低程度与肝脏受到损伤的程度具有相关性，因此总蛋白、白蛋白水平也是肝脏功能损害程度，患者营养状况的重要指标之一。
本申请发明人进一步通过肾脏病理学、分子学实验证明，本发明所述药物组合物可从不同方面调节线粒体的功能和生物合成，调节肾脏氧化还原状态，进而起到改善肾脏疾病的作用，对于肾脏损伤、病变、炎症等物理形态的改善作用均显著优于药物组合物中的单药，该药物组合物可以有效用于治疗代谢性疾病、损伤性疾病、炎症性疾病、肿瘤等疾病的治疗。
进一步的，本发明的实施方式还可包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂。应当理解的是，上述药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂可与有效成分相容，且对所施予的个体无害。在一些实施例中，稀释剂可包含但不限于生理食盐水、氯化钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、硫酸钠、氯化钠、氢氧化钾或其组合。上述稀释剂可用于调整本发明的药物的渗透压、酸碱值、降低/增加浓稠度或溶解度。
在一些实施例中，赋形剂或载体可包含但不限于粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、抑菌剂、吸收促进剂、保护剂、乳化剂或其组合。
根据一些实施方式，本发明的药物组合物还可协同其他补充药物一起使用或制备成其他组合物。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1糖尿病模型动物给药结果
1.1动物模型的制备
将雄性C57BL/6小鼠受控在恒定室温20-23℃，12小时光照和12小时黑暗循环的条件下，同时自由摄食和饮水。1型糖尿病小鼠模型由连续性5天腹腔注射55mg/kg链脲佐菌素(streptozotocin，STZ，溶于柠檬酸缓冲液)诱导而成，最后一次STZ注射后9天测定空腹血糖，检测结果证明糖尿病造模成功。
上述动物模型制备过程中：雄性C57BL/6小鼠(体重22-26g)购买于广东省医学实验动物中心。动物实验严格按照广州中医药大学动物伦理相关准则和条例进行；STZ购自美国Sigma公司。
1.2实验分组
将造模成功小鼠随机分配到以下几组：正常组、糖尿病模型组(即糖尿病组)、糖尿病模型+NEN治疗组(即NEN组)、糖尿病模型+Art治疗组(即Art组)、糖尿病模型+NEN+Art治疗组(即药物组合物组)。分组后，正常组和糖尿病组给予标准饲料喂养，糖尿病+NEN组给予添加NEN的饲料喂养(按10g/1kg比例将NEN和饲料混匀)，糖尿病+Art组给予添加Art的饲料喂养(按0.67g/1kg比例将Art和饲料混匀)，糖尿病+药物组合物组给予添加NEN和Art的饲料喂养(按10g/0.67g/1kg比例将NEN/Art/饲料混匀)，共计观察8周。其中NEN购买于中国湖北盛天恒创生物科技有限公司，Art购买于成都康邦生物科技有限公司。
1.3参数指标测定方法
应用小鼠代谢笼(泰尼百斯公司，意大利)收集尿液，记录24h尿量，记录24h饮水量和24h进食量。采用血糖仪(罗氏公司，瑞士)测量各组小鼠的空腹血糖，用药8周，称量小鼠体重，处死小鼠，并采集血样和肾脏组织样本。使用Ultra2糖化血红蛋白分析仪(Primus公司，美国)测量糖化血红蛋白(HbA1c)的含量。采用全自动生化分析仪(罗氏公司，瑞士)测量尿液和血液的生化指标，包括尿葡萄糖、NAG(尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶)，血清ALT、AST、TP、ALB、TC(总胆固醇)、TG(甘油三酯)等。
用药8周，处死小鼠，取出各组小鼠的肾脏、肝脏，称重得到肝重。
用药8周，采用ELISA实验方法，检测各组小鼠血清胰岛素，尿白蛋白、NGAL和Kim-1水平，其中胰岛素测定试剂盒购自德国默克公司；白蛋白测定试剂盒购自美国Bethyl公司；NGAL和Kim-1测定试剂盒购自美国R&D systems公司，分别按照说明书步骤进行实验操作。
1.4统计分析方法
计量资料使用均数±标准差表示。两组样本间的统计差异采用独立样本t检验进行分析，多组样本之间的比较使用单因素方差分析，统计分析采用SPSS 16.0统计软件处理。P<0.05时视为具有统计学意义上的显著差异。
1.5实验结果
1.5.1对生理指标的影响结果
图1-3为各实验组给药后对小鼠饮水量、进食量、尿量的情况测定结果，其中图1为各给药组对小鼠24h饮水量的影响结果，从图中可以看出，药物组合物组给药后的小鼠饮水量均远低于单药的一半以上，与单药治疗效果相比均具有非常显著的统计学差异；图2为各给药组对小鼠24h进食量的影响结果，从图中可以看出，药物组合物组给药后小鼠的进食量与单药相比均有显著的下降；图3为各给药组对小鼠24h尿量的影响结果，从图中可以看出，药物组合物组给药后的小鼠尿量均远低于单药的一半以上，与单药治疗效果相比均具有显著的统计学差异。
因此，从生理指标的检测结果来看，本发明的药物组合物与NEN或Art单独给药相比，对于糖尿病小鼠多饮、多食、多尿的情况有显著的改善，其效果具有明显的统计学意义。
1.5.2对糖代谢相关指标的影响结果
图4-8为各实验组给药后对小鼠空腹血糖、尿葡萄糖、血清胰岛素、糖化血红蛋白及肝糖原的含量测定结果，其中图4为各给药组对小鼠空腹血糖水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药组血糖含量远低于单药组，与二者相比均具有明显的统计学差异，其中与NEN组与糖尿病组相比血糖含量降低28.5％、Art组与糖尿病组相比血糖含量降低21％，而药物组合物组与糖尿病组相比血糖含量降低49％；图5为各给药组对小鼠尿糖水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药后的小鼠尿糖水平均低于单药的一半以上，与单药治疗效果相比均具有非常显著的统计学差异，其中NEN组、Art组与糖尿病组相比，尿糖含量降低20％，而药物组合物组与糖尿病组相比，尿糖含量降低61％；图6为各给药组对小鼠血清胰岛素水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药后的小鼠血清胰岛素水平均低于单药，与单药治疗效果相比均具有明显的统计学差异，其中NEN组、Art组与糖尿病组相比，胰岛素水平上升22％，而药物组合物组与糖尿病组相比，胰岛素水平上升高达84％；图7中为各给药组对小鼠糖化血红蛋白水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药后的小鼠糖化血红蛋白水平均低于单药，与单药治疗效果相比均具有非常显著的统计学差异，其中NEN组、Art组与糖尿病组相比，糖化血红蛋白水平降低25％左右，而药物组合物组与糖尿病组相比，糖化血红蛋白水平降低43％；图8中为各给药组对小鼠肝糖原水平的影响结果，从图中可以看出，NEN组、Art组单独给药时对于糖尿病小鼠的肝糖原均没有明显的影响，而药物组合物组能够显著的提高肝糖原水平，表明本发明中的组合物能够有效促进肝糖原转化和储存，从而提高外周组织对葡萄糖的利用，改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗，这一结果也是本领域技术人员预料不到的。
1.5.3对肾脏功能相关指标的影响结果
图9-12为各实验组给药后对小鼠尿白蛋白、NAG、NGAL、Kim-1的含量测定结果，其中图9为各给药组对小鼠尿白蛋白水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药组的24小时尿白蛋白含量远低于单药组，与二者相比均具有非常显著的统计学差异，其中NEN组与糖尿病组相比尿白蛋白含量降低30％、Art组与糖尿病组相比尿白蛋白含量降低37％，而药物组合物组与糖尿病组相比尿白蛋白含量降低达63％；图10为各给药组对小鼠尿液NAG水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药后的小鼠NAG水平与单药治疗效果相比均具有非常显著的统计学差异，能够显著降低小鼠尿液NAG排泄；图11为各给药组对小鼠尿液NGAL水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药后的小鼠尿液NGAL水平均约为单药的一半，与单药治疗效果相比均具有明显的统计学差异；图12中为各给药组对小鼠尿液Kim-1水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药后的小鼠Kim-1水平均低于单药，与单药治疗效果相比均具有明显的统计学差异，其中NEN组、Art组与糖尿病组相比，Kim-1水平分别降低32％和36％，而药物组合物组与糖尿病组相比，Kim-1水平降低53％；因此，本发明中所述药物组合物能够有效降低尿白蛋白、NAG、NGAL、Kim-1的排泄率，且其效果与单药相比具有非常显著的统计学差异。
1.5.4对肝功能相关指标的影响结果
图13-16为各实验组给药后对小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、血清谷草转氨酶(AST)、血清总蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)的含量测定结果，其中图13为各给药组对小鼠血清ALT水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药组的血清ALT含量远低于单药组，与二者相比均具有明显的统计学差异，且已经基本与正常小鼠水平相同；图14为各给药组对小鼠血清AST水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药后的小鼠AST水平相对于正常组来说差异性比NEN治疗组明显，其结果相对于Art治疗组而言也具有非常明显的统计学差异，且其水平已经与正常组基本相同。图15-16的结果表明，本发明中的药物组合物能够使得糖尿病小鼠的TP、ALB显著升高。
1.5.5对脂代谢相关指标的影响结果
图17-18为各实验组给药后对小鼠血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)的含量测定结果，其中图17为各给药组对小鼠血清TG水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药组的血清TG含量与NEN治疗组相比具有明显的统计学差异，能够有效降低糖尿病小鼠血清中甘油三酯的含量；图18为各给药组对小鼠血清TC水平的影响结果，从图中可以看出，NEN和Art单独给药时，小鼠TC水平与糖尿病组相比无显著差异，从具体数据上来看还略有升高，而本发明中药物组合物给药后显著降低了小鼠血清总胆固醇的含量，有效改善小鼠的脂代谢情况。
1.5.6其它功能性指标的影响结果
图19为各实验组给药后对小鼠体温(肛温)的测定结果，从图中可以看出，与正常组相比，糖尿病组有体温显著降低的病理反应，Art组给药后对于体温没有明显影响，而NEN组给药后小鼠体温虽然明显升高，但体温升高又是NEN的最严重的常见副反应之一，可能影响人体器官功能，而本发明中药物组合物给药后，小鼠体温相对于NEN组有所下降，相对于Art组有所升高，说明本发明药物组合物具有维持和稳定糖尿病小鼠体温的作用。
1.5.7药物起效时间试验
对于上述糖尿病模型小鼠给药后的情况进行持续跟踪，下图为各组给药2周后，小鼠血糖水平的情况，从图中可以看出，给药2周时，NEN组和Art组的血糖均没有明显变化，而药物组合物组给药后的小鼠血糖水平与NEN组和糖尿病组相比，已经有了明显的统计学差异，表明本发明药物组合物起效时间快，能够快速降低血糖。
实施例2肾损伤模型动物脂质代谢情况
2.1动物模型制备
雄性BALB/c小鼠(体重20-25g)购买于南方医科大学实验动物中心，动物实验严格按照广州中医药大学动物伦理相关准则和条例进行。实验动物受控在恒定室温20-23℃，12小时光照和12小时黑暗循环的条件下，自由摄食和饮水。阿霉素肾病小鼠模型给予一次性尾静脉注射10.4mg/kg阿霉素(Adriamycin，溶于生理盐水)，正常对照组给予一次性尾静脉注射等量生理盐水，通过检测结果证明肾损伤造模成功。其中阿霉素购自美国Sigma公司。
2.2分组给药试验
给药2周后，将BALB/c实验小鼠随机分配到以下几组：阿霉素肾病模型组(即Adriamycin nephropathy，肾病组)、NEN治疗组(即NEN组)、Art治疗组(即Art组)、NEN+Art治疗组(即药物组合物组)。分组后，肾病组给予标准饲料喂养，NEN组给予添加NEN的饲料喂养(按2g：1kg比例将NEN和饲料混匀)，Art组给予添加Art的饲料喂养(按0.3g：1kg比例将Art和饲料混匀)，药物组合物组给予添加NEN和Art的饲料喂养(按2g/0.3g/1kg比例将NEN/Art/饲料混匀)，共计通过喂养给药干预2周。其中Adriamycin购自美国sigma公司，NEN购买于中国湖北盛天恒创生物科技有限公司，Art购买于成都康邦生物科技有限公司。
用药2周后，采集小鼠血液样本，测定脂代谢相关指标，包括血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、血清低密度脂蛋白(LDL)含量。
2.3实验结果
图21-23为各实验组给药后对小鼠血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、血清低密度脂蛋白(LDL)含量测定结果，其中图21为各给药组对小鼠血清TG水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药组的血清TG含量与NEN、Art组相比均具有明显的统计学差异，能够有效降低小鼠血清中甘油三酯的含量；图22为各给药组对小鼠血清TC水平的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药组的血清TC含量与NEN、Art治疗组相比均具有明显的统计学差异，能够有效降低肾损伤小鼠血清中总胆固醇的含量；图23为各给药组对小鼠血清低密度脂蛋白LDL的影响结果，从图中可以看出，药物组合物给药组的血清低密度脂蛋白含量与NEN、Art治疗组相比均有明显的下降，即该药物组合物可以明显降低小鼠血清低密度脂蛋白。因此，本发明药物组合物对于脂质代谢异常及其引发的相关指标改善具有较好的作用。
通过实施例1、2中的数据可以看出，本发明药物组合物能够有效、显著的改善糖尿病的多饮、多食、多尿症状，降低各种血糖和胰岛素相关代谢指标，减少胰岛素缺陷带来的代谢障碍、胰岛损伤或胰岛素抵抗。可以有效减少尿白蛋白、NAG、NGAL、Kim-1排泄，减少肾小管损伤，对肾脏起到保护作用，能够有效预防或治疗糖尿病肾病、肾损伤相关疾病，同时对于肝脏损伤、脂代谢异常均有保护和改善作用，其作用效果与单独给药相比，均具有十分显著的统计学差异，且能够有效调节和稳定体温，起效时间快。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种用于预防或者治疗代谢性疾病或损伤性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种线粒体解偶联剂和至少一种青蒿素类化合物。
2.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于所述线粒体解偶联剂为具有线粒体解偶联活性的2-羟基-苯甲酰胺类化合物、苯并咪唑类化合物、N-苯基邻氨基苯甲酸盐类化合物、苯腙类化合物、水杨酸类化合物、酰基二硫代氨基甲酸盐类化合物、香豆素类或芳胺类化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂化合物或前药中的一种或多种，优选为2-羟基-苯甲酰胺类化合物，进一步优选为氯硝柳胺乙醇胺盐。
3.根据权利1中所述的药物组合物，其特征在于所述青蒿素类化合物为青蒿素或青蒿素衍生物，优选地，所述青蒿素衍生物为双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DI)或其衍生物、蒿甲醚(Artemether，Art)或其衍生物、青蒿琥酯(Artesunate)或其衍生物、蒿乙醚(Arteether)或其衍生物、青蒿酮(Artemisone)或其衍生物、青蒿氧烷或其衍生物中的一种或多种，进一步优选为蒿甲醚。
4.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于所述线粒体解偶联剂与青蒿素类化合物的质量比例为1～20：0.1～5，进一步优选为10：0.67。
5.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于所述代谢性疾病为糖代谢疾病或脂代谢疾病或相关并发症，优选为糖尿病或其并发症；
进一步优选地，所述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病，所述糖尿病并发症为糖尿病肾病或糖尿病引发的肝脏损伤；
优选地，所述脂代谢疾病为脂肪肝或血脂异常，进一步优选为酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝；
优选地，所述损伤性疾病为肝脏损伤或肾脏损伤。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的药物组合物，其特征在于还进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂，以制备成为适合给药的药物制剂；
优选地，所述药物制剂用于口服、肠胃外、全身、局部、直肠、舌下、颊下或植入给药；
更优选地，所述的药物制剂为片剂、皮肤或透皮制剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、贴剂、口服液、注射液、眼用溶液、分散系统、乳液、微囊化药物系统、渗透泵、皮下植入物、颗粒、微球、改进的释放系统、靶向释放系统或丸剂。
7.一种用于预防或治疗代谢性疾病或损伤性疾病的药盒或成套药物，其特征在于，包含独立包装的至少一种线粒体解偶联剂和至少一种青蒿素类化合物；
优选地，所述线粒体解偶联剂为具有线粒体解偶联活性的2-羟基-苯甲酰胺类化合物、苯并咪唑类化合物、N-苯基邻氨基苯甲酸盐类化合物、苯腙类化合物、水杨酸类化合物、酰基二硫代氨基甲酸盐类化合物、香豆素类或芳胺类化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂化合物或前药中的一种或多种，优选为2-羟基-苯甲酰胺类化合物，进一步优选为氯硝柳胺乙醇胺盐；
优选地，所述青蒿素类化合物为青蒿素或青蒿素衍生物，优选地，所述青蒿素衍生物为双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DI)或其衍生物、蒿甲醚(artemether，Art)或其衍生物、青蒿琥酯(Artesunate)或其衍生物、蒿乙醚(Arteether)或其衍生物、青蒿酮(Artemisone)或其衍生物、青蒿氧烷或其衍生物中的一种或多种，进一步优选为蒿甲醚；
优选地，所述线粒体解偶联剂与青蒿素类化合物的质量比例为1～20：0.1～5，进一步优选为10：0.67。
8.根据权利要求7中所述的药盒或成套药物，其特征在于，所述代谢性疾病为糖代谢疾病或脂代谢疾病或相关并发症，优选为糖尿病或其并发症；
进一步优选地，所述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病，所述糖尿病并发症为糖尿病肾病或糖尿病引发的肝脏损伤；
优选地，所述脂代谢疾病为脂肪肝或血脂异常，进一步优选为酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝；
优选地，所述损伤性疾病为肝脏损伤或肾脏损伤。
9.权利要求1-8中任意一项药物组合物在制备预防或治疗代谢性疾病或损伤性疾病的药物中的应用；
优选地，所述代谢性疾病为糖代谢疾病或脂代谢疾病或相关并发症，优选为糖尿病或其并发症；
进一步优选地，所述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病，所述糖尿病并发症为糖尿病肾病或糖尿病引发的肝脏损伤；
优选地，所述脂代谢疾病为脂肪肝或血脂异常，进一步优选为酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝；优选地，所述损伤性疾病为肝脏损伤或肾脏损伤。
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