CN106727472A - 氯硝柳胺乙醇胺盐在预防和治疗2型糖尿病肾病中的应用 - Google Patents

氯硝柳胺乙醇胺盐在预防和治疗2型糖尿病肾病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氯硝柳胺乙醇胺盐的新应用，具体涉及氯硝柳胺乙醇胺盐在制备预防和治疗2型糖尿病肾病药物中的应用，并对氯硝柳胺乙醇胺盐对2型糖尿病肾病的保护作用及其作用机制进行了研究。结果显示：氯硝柳胺乙醇胺盐可减少2型糖尿病db/db小鼠的尿白蛋白排泄率，改善其多饮、多尿症状，降低血糖、糖化血红蛋白、尿糖水平，升高血清胰岛素水平，改善胰腺病理损伤。氯硝柳胺乙醇胺盐可改善肾小球及肾小管病理损伤，减少尿液NAG、NGAL和TGF‑β1的排泄，抑制肾皮质mTOR/4E‑BP1信号通路的活化。另外，氯硝柳胺乙醇胺盐对肝脏也具有一定的保护作用。综上，氯硝柳胺乙醇胺盐对2型糖尿病肾病具有一定的保护作用，其作用机制与抑制mTOR/4E‑BP1信号通路有关。

Description

氯硝柳胺乙醇胺盐在预防和治疗2型糖尿病肾病中的应用
技术领域
本发明涉及氯硝柳胺乙醇胺盐(Niclosamide ethanolamine salt，NEN)的新应用，更具体的说，涉及NEN在制备预防和治疗2型糖尿病肾病药物中的应用。
背景技术
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最主要的微血管并发症之一，随着糖尿病发病率的上升，DN已经超过肾小球肾炎相关慢性肾脏病(chronic kidneydisease，CKD)，成为CKD的首要病因。DN起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期，将很快进展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)。早期DN主要临床表现为肾小球高滤过和微量白蛋白尿，肾脏肥大是该阶段的主要病理特征，主要表现为肾小球肥大、肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质沉积。mTOR/4E-BP1信号通路的功能紊乱在DN进展中起到重要作用。
氯硝柳胺是WHO推荐的驱虫药，由于该药难溶于水，于是将其制成乙醇胺盐形式，近年研究显示该类药物具有明显的抗肿瘤作用。然而，NEN对于DN的防治功效尚未有研究报道。
发明内容
本发明基于NEN对于2型DN的研究，发现NEN对2型DN具有较强的防治作用，本发明的目的在于提供一种NEN在制备预防和治疗2型DN药物中的应用。
本发明为了达到上述目的，提供如下技术方案：
1、研究NEN治疗对db/db小鼠尿白蛋白排泄率及肌酐清除率的影响；
2、研究NEN治疗对db/db小鼠生理代谢指标及胰腺的影响；
3、研究NEN治疗对db/db小鼠肾小球损伤的影响；
4、研究NEN治疗对db/db小鼠肾小管损伤的影响；
5、研究NEN治疗对db/db小鼠mTOR/4E-BP1信号通路的影响；
6、研究NEN治疗对db/db小鼠肝功能的影响。
实施本发明，具有如下有益效果：本发明旨在探讨NEN对2型DN的保护作用及其作用机制，结果显示：NEN可减少2型糖尿病db/db小鼠的尿白蛋白排泄率，改善其多饮、多尿症状，降低血糖、糖化血红蛋白、尿糖水平，升高血清胰岛素水平，改善胰腺病理损伤。NEN能减轻肾小球及肾小管病理损伤，减少尿液NAG,NGAL和TGF-β1的排泄，NEN亦能抑制mTOR/4E-BP1信号通路的活化，对肝脏也表现出一定的保护作用。根据上述研究可以得出结论：NEN对2型DN具有一定的保护作用，其作用机制与抑制mTOR/4E-BP1信号通路有关。使用现有的制备工艺将NEN制成口服给药剂型、注射给药剂型、粘膜给药剂型或者经皮给药剂型的药物，或者片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、贴剂或者凝胶剂的药物，可以用于预防和治疗2型糖尿病肾病。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1为NEN对小鼠的尿白蛋白排泄率及肌酐清除率的影响结果，图1(a)为NEN对小鼠的尿白蛋白排泄率的影响结果，图1(b)为NEN对小鼠肌酐清除率的影响结果；其中，与wild type组比较，***P<0.001；与db/db组比较，﹟P<0.05，﹟﹟﹟P<0.001；
图2为NEN对小鼠代谢指标及胰岛面积的影响结果，图2(a)为NEN对小鼠空腹血糖的影响结果，图2(b)为NEN对小鼠糖化血红蛋白的影响结果，图2(c)为NEN对小鼠尿糖的影响结果，图2(d)为NEN对小鼠血清胰岛素的影响结果，图2(e)为NEN对小鼠血清胰高血糖素的影响结果，图2(f)为NEN对小鼠胰岛面积的影响结果；其中，与wild type组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与db/db组比较，﹟P<0.05，﹟﹟P<0.01，﹟﹟﹟P<0.001；
图3为NEN对小鼠生理指标的影响结果，图3(a)为NEN对小鼠24小时饮水量的影响结果，图3(b)为NEN对小鼠24小时尿量的影响结果，图3(c)为NEN对小鼠体重的影响结果；其中，与wild type组比较，***P<0.001；与db/db组比较，﹟﹟P<0.01；
图4为NEN对小鼠肾小球损伤的影响结果，图4(a)为NEN对小鼠肾重的影响结果，图4(b)为NEN对小鼠肾小球血管襻面积的影响结果，图4(c)为NEN对小鼠肾小球血管襻体积的影响结果，图4(d)为NEN对小鼠肾小球系膜基质比例的影响结果，图4(e)为NEN对小鼠肾小球基底膜厚度的影响结果，图4(f)为NEN对小鼠足突宽度的影响结果，图4(g)为PAS染色及电镜显示NEN对小鼠肾小球的影响结果；其中，与wild type组比较，**P<0.01，***P<0.001；与db/db组比较，﹟P<0.05，﹟﹟P<0.01；
图5为NEN对小鼠肾小管损伤的影响结果，图5(a)为NEN对小鼠尿液NAG的影响结果，图5(b)为NEN对小鼠尿液NGAL的影响结果，图5(c)为NEN对小鼠尿液TGF-β1的影响结果，图5(d)为NEN对小鼠近端肾小管面积的影响结果，图5(e)为NEN对小鼠近端肾小管管腔面积的影响结果，图5(f)为NEN对小鼠近端肾小管管壁面积的影响结果，图5(g)为NEN对小鼠肾小管基底膜厚度的影响结果，图5(h)为PAS染色及电镜显示NEN对小鼠肾小管的影响结果；其中，与wild type组比较，**P<0.01，***P<0.001；与db/db组比较，﹟P<0.05，﹟﹟P<0.01；
图6为NEN对小鼠肾皮质mTOR/4E-BP1信号通路的影响结果，图6(a)为免疫印迹实验显示NEN对mTOR/4E-BP1信号通路蛋白的影响结果，图6(b)为NEN对小鼠p-mTOR(Ser2448)的影响结果，图6(c)为NEN对小鼠p-4E-BP1(Thr37/46)的影响结果，图6(d)为NEN对小鼠p-4E-BP1(Thr70)的影响结果；其中，与wild type组比较，*P<0.05，***P<0.001；与db/db组比较，﹟﹟P<0.01，﹟﹟﹟P<0.001；
图7为NEN对小鼠肝功能的影响结果，图7(a)为NEN对血清谷丙转氨酶(ALT)的影响结果，图7(b)为NEN对小鼠血清谷草转氨酶(AST)的影响结果，图7(c)为NEN对血清总蛋白(TP)的影响结果，图7(d)为NEN对小鼠血清白蛋白(ALB)的影响结果；其中，与wild type组比较，**P<0.01，***P<0.001；与db/db组比较，﹟﹟P<0.01。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的实施例进行具体描述。
早期DN主要表现为肾小球高滤过和微量白蛋白尿，其病理变化主要为肾小球、肾小管基底膜增厚及系膜基质增加。DN发病机制尚不明确，治疗手段匮乏。mTOR/4E-BP1信号通路在细胞的生长和增殖中起到重要作用，其失调与癌症、糖尿病、心血管及神经系统疾病密切相关，最近研究显示该通路过度激活与DN进展密切相关。NEN是氯硝柳胺的乙醇胺盐形式，主要用于抗寄生虫感染，近年研究显示该类药物亦具有明显的抗肿瘤作用。然而，NEN对于DN的防治功效尚未有研究报道。
本发明旨在观察NEN对DN肾病的保护作用及其对mTOR/4E-BP1相关信号通路的影响。
一、实验方法
1、动物模型：8周龄雄性野生型小鼠(wild type)和db/db小鼠(BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNju)，购买于南京大学模式动物研究中心。动物研究实验严格按照广州中医药大学动物伦理相关准则和条例进行。实验动物受控在恒定室温20±1℃，12小时光照和12小时黑暗循环的条件下，同时自由摄食和饮水。实验小鼠随机分配到以下几组(每组8-10只)：正常对照小鼠喂养常规食物(野生型小鼠作为正常组，即本发明图表中wild type组)、db/db小鼠喂养常规食物(db/db组)、db/db小鼠喂养添加NEN的食物(db/db+NEN组)。NEN购买于中国湖北盛天恒创生物科技有限公司，以10g/kg标准比例添加到小鼠食物中。以上实验处理持续12周。
2、生理和代谢参数：12周时称量小鼠体重，采用血糖仪(罗氏公司，巴塞尔，瑞士)测量各组小鼠的血糖，并用代谢笼(泰尼百斯，意大利)收集尿液。通过12周处理后，处死小鼠，并采集血样、胰腺和肾脏组织样本。使用Ultra2糖化血红蛋白分析仪测量糖化血红蛋白(HbA1C)的含量。采用罗氏全自动生化分析仪测量尿液和血液的生化指标，包括尿肌酐、葡萄糖、NAG(尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶)，血清肌酐、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)。肌酐清除率(Ccr)是通过尿肌酐×尿液体积×1000/血肌酐/1440计算得出，并用微升每分钟表示。
3、组织准备：处死小鼠后，立即取出胰腺并用10％福尔马林固定。然后取出肾脏，称重，在磷酸盐缓冲液中冲洗，沿纵切面切取一定量肾脏组织用10％福尔马林固定。取1立方毫米的肾皮质组织固定在2.5％戊二醛溶液中，随后采用1％锇酸处理，在电子显微镜(Electron Microscope，EM)下进行分析，每组随机选取3个样本，每个样本随机拍摄8-10张电镜图片进行肾小球基底膜、肾小管基底膜、足突宽度测定，图示中标尺长度为200nm。剩余的肾脏组织立即在液氮中冷冻并储存在-80℃用于后续实验研究。
4、光镜病理：胰腺石蜡切片(3μm厚)和肾脏石蜡切片(2μm厚)分别采用HE染色和PAS染色法评价胰岛和肾小球的病理损伤情况。胰岛面积和肾小球血管襻的面积统计使用4.10版本的NIS-Elements图像处理软件(尼康公司，日本)进行图片处理分析，每个胰腺组织切片测量5-10胰岛面积，每个肾组织切片测量40-50肾小球血管襻面积(glomerulartuft area，GTA)，30个肾小球系膜基质面积，40-50肾小管和肾小管管腔面积(长短轴比小于1.5)。通过威贝尔(Weibel)发明的方法测量肾小球血管襻体积(glomerular tuftvolume，GTV)，这种测量方法仅需肾小球的随机横截面积的平均值并按照以下的公式计算：VG＝Area1.5×β/K，其中VG是指肾小球体积，β＝1.38，和K(分配系数)设定为1.10。肾小管管壁面积等于肾小管面积减去肾小管管腔面积。图示中标尺长度为25μm。
5、ELISA：按照厂家说明书进行ELISA实验，检测血清胰岛素(德国Merck公司)、胰高血糖素(美国R&Dsystem公司)、尿白蛋白(美国Bethyl公司)、尿TGF-β1(达科为，中国深圳)和尿NGAL(美国R&Dsystem公司)的含量。
6、免疫印迹实验(Western blot)：将冷冻的肾皮质组织在裂解缓冲液中匀浆，平衡总蛋白浓度后通过SDS-PAGE凝胶电泳进行分离，并将蛋白转移到PVDF膜上，将PVDF膜放入用含0.5g/l脱脂奶粉的TBS缓冲液中，室温反应1小时，封闭膜上的非特异性位点，然后加入一抗，在4℃摇晃孵育过夜。洗涤后，采用ChemiDocTM MP成像系统(Bio-Rad公司，美国)对蛋白条带进行检测和分析，结果使用β-actin作为内参进行比较。p-mTOR(Ser2448)、p-4E-BP1(Thr37/46)、p-4E-BP1(Thr70)抗体均购于美国CST公司；β-actin抗体购于美国sigma公司。
7、统计分析
计量资料使用平均值±标准差表示。两组样本间的统计差异采用独立样本t检验进行分析，多组样本之间的比较使用单因素方差分析，统计分析采用SPSS 16.0统计软件处理。P<0.05时视为在统计学上具有显著性差异。
二、结果
1、NEN可减少db/db小鼠尿白蛋白尿的排泄率，对小鼠肌酐清除率无明显影响。
图1为NEN对小鼠的尿白蛋白排泄率及肌酐清除率的影响结果，图1(a)为NEN对小鼠的尿白蛋白排泄率的影响结果(n＝6-8每组)，图1(b)为NEN对小鼠肌酐清除率的影响结果(n＝6-8每组)；与wild type组小鼠比较，db/db组小鼠尿白蛋白明显升高并逐渐增加，12周时，db/db小鼠肾肌酐清除率明显升高。NEN干预8周后，db/db+NEN组小鼠尿白蛋白排泄率明显降低，该作用维持至12周。但是，经过12周干预后，肌酐清除率并没有明显变化。
2、NEN可降低db/db小鼠空腹血糖、糖化血红蛋白、尿糖，升高血清胰岛素水平，改善胰腺病理损伤。
图2为NEN对12周时小鼠代谢指标及胰岛面积的影响结果，图2(a)为NEN对小鼠空腹血糖的影响结果(n＝6-8每组)，图2(b)为NEN对小鼠糖化血红蛋白的影响结果(n＝6-8每组)，图2(c)为NEN对小鼠的尿糖影响结果(n＝6-8每组)，图2(d)为NEN对小鼠血清胰岛素的影响结果(n＝6-8每组)，图2(e)为NEN对小鼠血清胰高血糖素的影响结果(n＝5每组)，图2(f)为NEN对小鼠胰岛面积的影响结果(n＝4每组)，12周时，与wild type组小鼠比较，db/db组小鼠血糖、糖化血红蛋白、尿糖水平明显增加(图2a，b，c)，血清胰岛素、胰高血糖素水平明显升高(图2d，e)，胰岛面积明显变大(图2f)；与db/db组比较，db/db+NEN组小鼠血糖、糖化血红蛋白、尿糖水平明显降低(图2a，b，c)，血清胰岛素明显升高(图2d)，胰高血糖素稍有升高，但无明显统计学意义(图2e)，胰岛面积明显变小(图2f)。
3、NEN可改善db/db小鼠多饮、多尿症状。
图3为NEN对12周时小鼠生理指标的影响结果，图3(a)为NEN对小鼠24小时饮水量的影响结果，图3(b)为NEN对小鼠24小时尿量的影响结果，图3(c)为NEN对小鼠体重的影响结果；n＝6-8每组，12周时，与wildtype组比较，db/db组小鼠表现出多饮、多尿及体重增加症状(图3a，b，c)；与db/db组相比，db/db+NEN组多饮、多尿症状明显改善(图3a，b)。
4、NEN可改善db/db小鼠肾小球损伤
图4为NEN对db/db小鼠肾小球损伤的影响结果，图4(a)为NEN对小鼠肾重的影响结果(n＝6-8每组)，图4(b)为NEN对小鼠肾小球血管襻面积的影响结果(n＝6每组)，图4(c)为NEN对小鼠肾小球血管襻体积的影响结果(n＝6每组)，图4(d)为NEN对小鼠肾小球系膜基质比例的影响结果(n＝6每组)，图4(e)为NEN对小鼠肾小球基底膜厚度的影响结果(n＝3每组)，图4(f)为NEN对小鼠足突宽度的影响结果(n＝3每组)，图4(g)为PAS染色图片(图示中标尺长度为25μm)及电镜图片(图示中标尺长度为200nm)显示NEN对小鼠肾小球的影响结果；12周时，db/db小鼠肾重增加，肾小球血管襻面积和体积增大，肾小球系膜基质比例增大，肾小球基底膜增厚，足突变宽。NEN干预12周后可改善这些变化，PAS染色图片(图示中标尺长度为25μm)及电镜图片(图示中标尺长度为200nm)显示各组变化特点。
5、NEN可改善db/db小鼠肾小管损伤
图5为NEN对db/db小鼠肾小管损伤的影响结果，图5(a)为NEN对小鼠尿液NAG的影响结果(n＝6-8每组)，图5(b)为NEN对小鼠尿液NGAL的影响结果(n＝6-8每组)，图5(c)为NEN对小鼠尿液TGF-β1的影响结果(n＝6-8每组)，图5(d)为NEN对小鼠近端肾小管面积的影响结果(n＝6每组)，图5(e)为NEN对小鼠近端肾小管管腔面积的影响结果(n＝6每组)，图5(f)为NEN对小鼠近端肾小管管壁面积的影响结果(n＝6每组)，图5(g)为NEN对小鼠肾小管基底膜厚度的影响结果(n＝3每组)，图5(h)为PAS染色图片(图示中标尺长度为25μm)及电镜图片(图示中标尺长度为200nm)显示NEN对小鼠肾小管的影响结果；12周时，与wild type组比较，db/db组NAG、NGAL、TGF-β1排泄均明显增高，近端肾小管、管腔及管壁面积增大，肾小管基底膜明显增厚。NEN干预12周后可明显减少NAG、NGAL、TGF-β1排泄，减小肾小管、管腔及管壁面积，减小基底膜厚度。PAS染色图片(图示中标尺长度为25μm)及电镜图片(图示中标尺长度为200nm)显示各组变化特点。
6、NEN抑制db/db小鼠肾皮质mTOR/4E-BP1信号通路的活化
图6为NEN对小鼠肾皮质mTOR/4E-BP1信号通路的影响结果，图6(a)为免疫印迹实验显示NEN对mTOR/4E-BP1信号通路蛋白的影响结果，图6(b)为NEN对p-mTOR(Ser2448)的影响结果(n＝4每组)，图6(c)为NEN对p-4E-BP1(Thr37/46)的影响结果(n＝4每组)，图6(d)为NEN对p-4E-BP1(Thr70)的影响结果(n＝4每组)；12周时，db/db小鼠肾皮质p-mTOR(Ser2448)、p-4E-BP1(Thr37/46)、p-4E-BP1(Thr70)含量明显增加，NEN干预可明显减少这些蛋白的表达水平。
7、NEN干预db/db小鼠12周后未显示肝毒性
图7为NEN对小鼠肝功能的影响结果，图7(a)为NEN对血清ALT的影响结果(n＝6-8每组)，图7(b)为NEN对小鼠血清AST的影响结果(n＝6-8每组)；图7(c)为NEN对血清TP的影响结果(n＝6-8每组)，图7(d)为NEN对小鼠血清ALB的影响结果(n＝6-8每组)；12周时，与wild type组比较，db/db小鼠血生化显示ALT、TP、ALB明显升高，AST变化不明显，与db/db组比较，db/db+NEN组经NEN干预12周后血清ALT、AST明显下降，血清TP、ALB变化不明显。
上述实验结果表明，NEN可减少2型糖尿病db/db小鼠的尿白蛋白排泄率，改善db/db小鼠多饮、多尿症状，降低空腹血糖、糖化血红蛋白和尿糖水平，升高血清胰岛素水平，减轻胰腺病理损伤。NEN亦可改善肾小球及肾小管病理损伤，减少尿液NAG、NGAL和TGF-β1的排泄，抑制mTOR/4E-BP1信号通路的活化，对肝脏亦有一定的保护作用。综上，NEN对2型DN具有一定的保护作用，其作用机制与抑制mTOR/4E-BP1信号通路有关。
上面结合附图对本发明的实施例进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，这些均属于本发明的保护之内。

Claims (3)

1.氯硝柳胺乙醇胺盐在制备预防和治疗2型糖尿病肾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为口服给药剂型、注射给药剂型、粘膜给药剂型或者经皮给药剂型。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、贴剂或者凝胶剂。
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