TWI659738B - (r)-(+)-維拉帕米用於治療高血糖的用途 - Google Patents
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Abstract
在此揭示用於治療與高血糖相關失調和/或異常的方法。這類與高血糖相關的失調和/或異常包括，但不限於，第I、II型糖尿病，姙娠糖尿病，其他形式的糖尿病和相關異常。詳言之，本發明係有關使用(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類來治療與高血糖相關失調和/或異常的方法。
Description
本揭示內容係關於使用(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類，來治療與高血糖相關的失調和/或異常(如，糖尿病)的方法。
糖尿病是指個體身體無法產生足夠的胰島素或是無法恰當地回應胰島素而產生的疾病。胰島素是由胰腺體製造用來促使細胞將葡萄糖轉變成能量以供個體身體使用的荷爾蒙。當胰島素分必不足或是身體無法恰當地回應胰島素時，將造成葡萄糖堆積在血液內而引發各式併發症。已知糖尿病有多種形式，但其中有3種最為人熟知：第I、II型糖尿病和姙娠糖尿病。此外，糖尿病前期(prediabetes)被認定是糖尿病之前的高血糖狀態，其血糖值高於一般正常值，但尚不足以被診斷為糖尿病。
第I型糖尿病或是胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)是指因胰臟內可分泌胰島素的貝塔細胞(beta cell)受到破壞而產生的代謝異常，造成胰島素缺乏以及血漿中存在高量葡萄糖。一般來說，第I型糖尿病肇因於自體免疫，但是不明原因造成貝塔細胞被破壞也會引發第I型糖尿病。第I型糖尿病會影響兒童及成人，但一般將之歸類為「青少年型糖尿病」，因為此型糖尿病患者大部分都是兒童。
第II型糖尿病或是非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)患者通常具有易受外界環境因子影響的遺傳特質。第II型糖尿病的病因包括：分泌胰島素的貝塔細胞數量不足，肌肉、脂肪和肝臟細胞對胰島素的反應改變，攝入食物後負責控制碳水化合物及脂肪代謝的調控機制異常。環境因素與行為(主要是久坐不動的生活型態或是肥胖)都會影響身體對胰島素的敏感程度。掌控肌肉與脂肪細胞對胰島素敏感性與否的細胞機制相當複雜且目前尚不十分清楚。一般認為改變胰島素的訊遞路徑，提高細胞內脂肪量和自由脂肪酸量以及其他脂肪組織產物，都會影響身體對胰島素的敏感度。
姙娠糖尿病一般出現在懷孕前從未被診斷有糖尿病但於姙娠期間出現高血糖的懷孕婦女身上。約4%的懷孕婦女會出現姙娠糖尿病且可能進展成第II型糖尿病。
如果未能恰當地控制高血糖狀態或使其穩定將會引發後續各式合併症，包括心血管疾病、視力受損、各式神經病變和認知病變、中風、及周邊血管疾病等。除了改變個人飲食習慣及活動形式外，一般治療糖尿病的方法都是給予降血糖藥物和胰島素。由於糖尿病屬於慢性進展的疾病，目前為止並沒有任何一種治療手段足以逆轉疾病進程，因此，相關領域需要一種可治療與高血糖相關的失調和/或異常的改良藥物。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
本發明與藥物有關，其可單獨使用或與任何一種降血糖藥物併用，以有效地降低高血糖患者體內的血糖含量。本發明因而可用來治療與高血糖相關的異常，其包括，但不限於，第I、II型糖尿病，姙娠糖尿病以及與高血糖相關的其他形式的糖尿病和/或異常。
因此，本發明第一態樣在於提供(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類的新穎用途，其可用來製造一種可治
療第I、II型糖尿病，姙娠糖尿病以及與高血糖相關的其他形式的糖尿病和/或異常的藥物。
依據本發明較佳實施方式，包含在本發明藥物中的(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類乃是以結晶形式存在。
依據本發明較佳實施方式，包含在本發明藥物中的(R)-(+)-維拉帕米乃是其氯化氫鹽類(即，(R)-(+)-維拉帕米氯化氫)。
依據本發明較佳實施方式，本發明藥物可更包含一或多種降血糖藥，其可選自由以下物質組成的群組中：第I型類升糖素肽(glucagon-like peptide 1,GLP-1)受體激動劑、第IV型二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4,DDP-4)抑制劑、胰島素、胰島素類似物、雙胍(biquanide)、磺醯尿素(sulfonylurea)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)、第II型鈉-葡萄糖共傳送子(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制劑和α-葡糖苷酶抑制劑。
依據本發明實施方式，GLP-1受體激動劑是利拉魯肽(liraglutide)，艾塞那肽(exenatide)、阿必魯肽(albiglutide)或LY2189265。
依據本發明實施方式，DDP-4抑制劑是利汀(gliptin)、西他利汀(sitagliptin)、維拉利汀(vildagliptin)、沙格利汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、阿拉利汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格利汀(alogliptin)、曲格利汀(trelagliptin)、度格利汀(dutogliptin)、奧格利汀(omarigliptin)、黃連素(berberine)和羽扇醇(lupeol)。
依據本發明實施方式，胰島素類似物是甘精胰島素(glargine)、德谷胰島素(degludec)或地特胰島素(detemir)。
依據本發明實施方式，雙胍可以是二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)或丁二胍(burfomin)。依據本發明較佳實施方式，所述藥物包含(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類及二甲雙胍。
依據本發明實施方式，磺醯尿素是乙磺己脲(glibenclamide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡嗪(glipizide)。
依據本發明實施方式，TZD是吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、洛貝格列酮(lobeglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、奈妥列酮
(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、或特羅列酮(troglitazone)。
依據本發明實施方式，SGLT2抑制劑是達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、血凝素乙酸鈣(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonat)或埃格列淨(ertugliflozin)。
依據本發明實施方式，α-葡糖苷酶抑制劑是阿卡波糖(acarbose)、米格列糖(miglitose)或伏利波糖(voglibose)。
依據本發明實施方式，包含(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類的本發明藥物乃是適於口服、靜脈內、肌肉內、腹膜內、腦內、皮下、黏膜或直腸內施用。在一較佳實施方式，本發明藥物是經口服施用。適於口服的藥物形式可以是藥錠、藥丸、顆粒、粉末、溶液、懸浮液、糖漿或膠囊。
依據本發明實施方式，本發明藥物的施用劑量約是每天15-1,000毫克。較佳是，本發明藥物的施用劑量約是每天25-800毫克。更佳是，本發明藥物的施用劑量約是每天30-600毫克。
本發明另一態樣在於提供一種治療高血糖(如，第I、II型糖尿病，姙娠糖尿病以及與高血糖相關的其他形式的糖尿病和/或異常)的方法。本發明方法包括對患有糖尿病和/或異常的患者投予有效量的(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類，以減輕或減緩與糖尿病和/或異常相關的病徵。
依據本發明實施方式，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類乃是以結晶形式施用。
依據本發明實施方式，(R)-(+)-維拉帕米乃是以(R)-(+)-維拉帕米氯化氫形式施用。
依據本發明較佳實施方式，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類乃是以每天約15-1,000毫克的劑量施用。較佳是，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類乃是以每天約25-800毫克的劑量施用。更佳是，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類乃是以每天約30-600毫克的劑量施用。
依據本發明實施方式，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類乃是經由口服、靜脈內、肌肉內、腹膜內、腦內、皮下、黏膜或直腸內施用。在一較佳實施方式，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類是經口服施用。適於口服的藥物形式可以是藥錠、藥丸、顆粒、粉末、溶液、懸浮液、糖漿或膠囊。
依據本發明實施方式，本發明方法更包含對患者投予一或多種降血糖藥，其可選自由以下物質組成的群組中：GLP-1受體激動劑、DDP-4抑制劑、胰島素、胰島素類似物、雙胍、磺醯尿素、TZD、SGLT2抑制劑和α-葡糖苷酶抑制劑。
依據本發明實施方式，GLP-1受體激動劑是利拉魯肽(liraglutide)，艾塞那肽(exenatide)、阿必魯肽(albiglutide)或LY2189265。
依據本發明實施方式，DDP-4抑制劑是利汀(gliptin)。所述利汀可選自由西他利汀(sitagliptin)、維拉利汀(vildagliptin)、沙格利汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、阿拉利汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格利汀(alogliptin)、曲格利汀(trelagliptin)、度格利汀(dutogliptin)、奧格利汀(omarigliptin)、黃連素(berberine)和羽扇醇(lupeol)組成的群組中。
依據本發明實施方式，胰島素類似物是甘精胰島素(glargine)、德谷胰島素(degludec)或地特胰島素(detemir)。
依據本發明實施方式，雙胍可以是二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)或丁二胍(burfomin)。依據本發明較佳實施方式，所述藥物包含(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類及二甲雙胍。
依據本發明實施方式，磺醯尿素是乙磺己脲(glibenclamide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡嗪(glipizide)。
依據本發明實施方式，TZD是吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、洛貝格列酮(lobeglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、奈妥列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、或特羅列酮(troglitazone)。
依據本發明實施方式，SGLT2抑制劑是達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、血凝素乙酸鈣(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonat)或埃格列淨(ertugliflozin)。依據本發明實施方式，α-葡糖苷酶抑制劑是阿卡波糖(acarbose)、米格列糖(miglitose)或伏利波糖(voglibose)。
在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：第1圖為依據本發明實施例1.1結果所繪示之柱狀圖，顯示維拉帕米氯化氫外消旋混合物、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫或(S)-(-)-維拉帕米氯化氫對STZ誘發糖尿病小鼠血糖的影響；第2圖為依據本發明實施例1.2結果所繪示之柱狀圖，顯示維拉帕米氯化氫外消旋混合物、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫或(S)-(-)-維拉帕米氯化氫對NIDDM小鼠血糖的影響；第3圖為依據本發明實施例2.1結果所繪示之柱狀圖，顯示投予維拉帕米氯化氫和/或二甲雙胍對NIDDM小鼠血糖的影響，其中相較於非糖尿病對照組(db/m+)，†P<0.05代表具有顯著差異；或是與載體控制組(db/db)比較時，*P<0.05即認定具有顯著差異；或是與二甲雙胍處理組(db/db)比較時，#P<0.05即認定具有顯著差異；「二甲雙胍」處理組與「載體控制組(db/db)」的比較分析是利用非成對的學生t-測試進行，實線代表有顯著差異；和第4圖為依據本發明實施例2.2結果所繪示之柱狀圖，顯示投予(R)-(+)-維拉帕米氯化氫和/或二甲雙胍對NIDDM小鼠糖化血色素(HbA1c)量的影響，其中相較於非糖尿病對照組(db/m+)，†P<0.05代表具有顯著差異；或是與載體控制組(db/db)比較時，*P<0.05即認定具有顯著差異；或是與二甲雙胍處理組(db/db)比較時，#P<0.05即認定具有顯著差異；「二甲雙胍」處理組與「載體控制組(db/db)」
的比較分析是利用非成對的學生t-測試進行，實線代表有顯著差異。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對本發明實施態樣與具體實施例提出說明性的描述；但此並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成與所揭示具體實施例相同或均等的功能與步驟順序。
1. 名詞定義
為方便說明起見，在此統一為說明書、實施例和附隨請求項中所使用的名詞提供定義。除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。
在不和上下文衝突的情況下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之
內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例或反射角)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。
「糖尿病(diabetes mellitus)」在此是指第I、II型糖尿病，姙娠糖尿病以及其他形式的糖尿病。其他形式的糖尿病可以是成人潛伏型自體免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes of adult,LADA)、先天性糖尿病(congenital diabetes)、類固醇型糖尿病(steroid diabetes)、胰臟缺損型糖尿病(pancreatic defects related diabetes)(如，慢性胰臟炎型糖尿病、囊腫纖維型糖尿病、胰臟瘤型糖尿病、血色素沉著型糖尿病、和纖維性胰腺型糖尿病)、內分泌病變型糖尿病(如，肢端肥大症型糖尿病、庫欣症候群(Crusing syndrome)型糖尿病、甲狀腺機能亢進行糖尿病、嗜鉻細胞瘤型糖尿病、和
青光眼型糖尿病)、感染型糖尿病(如，巨細胞病毒感染型糖尿病和柯薩奇病毒型糖尿病)、血管病變型糖尿病(如，視網膜病變型糖尿病和腎病變型糖尿病)、藥物型糖尿病(如，糖皮質激素型糖尿病、甲狀腺素型糖尿病、貝塔腎上腺素激動劑型糖尿病與史塔丁類型糖尿病)。常見與第II型糖尿病相關的疾病包括代謝症候群，肥胖，對胰島素具抗性，血脂異常和糖耐力病變。糖尿病患者一般表現出程度不一的高血壓、高膽固醇和/或三酸甘油酯、高尿酸、和高量之促血栓因子。因此，「與糖尿病相關的異常」一詞在此是指高血壓、高膽固醇、高尿酸、痛風和/或高血栓，亦即，易在血管內生成血栓的不正常現象。這些異常都是眾所周知會造成血管動脈硬化以及微血管疾病的風險因子。血管動脈硬化疾病包括心肌梗塞，中風和截肢。微血管疾病合併症包括失明、腎病變和糖尿病型神經病變。
本文中「治療」一詞指達到欲求的藥學和/或生理效果，亦即，降低高血糖患者體內的血糖含量。此種效果可以是預防性的(例如完全或部分防止疾病或病癥)或是治療性的(完全或部分治癒一疾病和/或由該疾病造成的不良效應。「治療」一詞在此包含，但不限於，對一哺乳動物(特別是人類)的疾病進行預防性的、治癒性的或是減輕症狀的治療手段，其包括(1)對一帶
有疾病因子但尚未發病的個體實施預防性、治癒性的或是減輕症狀的治療手段；(2)抑制該疾病生成(例如，促進可分泌胰島素之貝塔細胞增生或抑制該些細胞的凋亡)；或(3)減輕該疾病病癥(如，減少與疾病相關的病癥出現)。
本文中「施用或投予(administered,administering,administeration)」在此可彼此交替使用，並指藥物的遞送模式，包括但不限於，口服、靜脈內、肌肉內、腹膜內、動脈內、顱內、穿黏膜(如，吸入或鼻腔內)或皮下投予本發明藥物或組合物。在較佳實施方式中，本發明化合物((R)-(+)-維拉帕米)是以適當配方製成適合口服的藥學組合物。
「有效量」(effective amount)在此處係指一藥物的有效劑量足以在必要的時間內對因高血糖引發的疾病產生欲求的療效反應。舉例來說，對糖尿病的治療而言，可降低、防止、壓制或停止與糖尿病相關的任何症狀之藥劑都屬有效。藥劑的有效量不必然需要達到完全治癒的效果，但必須能對一疾病或異常提供治療效果，包括延遲、阻礙或防止該疾病或異常生成，或是減輕該疾病或異常之症狀。具體的有效量取決於多種因素，如欲治療的特定狀況、患者的生理條件(如，患者體重、年齡或性別)、接受治療的哺乳動物或動物的類型、治療持續時
間、目前療法(如果有的話)的本質以及所用的具體配方。可將有效量表示成藥物的總重量(譬如每天所需的克數、毫克數或微克數)。也可將有效量分成一、二或多個劑量並在治療期間分成一、二或多次給藥。
「個體」(subject)或「患者」在本文中可交替使用，並是指適合以本發明化合物治療的哺乳動物(包含人類)。「哺乳動物」一詞在本文中指哺乳類動物全體成員，包括人類、靈長類、家畜和家禽(例如兔子、豬、羊、和牛)、以及動物園動物、競賽動物或寵物，和齧齒類動物(如，小鼠和大鼠)。此外，除非特定指出，否則「個體」一詞同時意指男性及女性，且可以是任何年齡，例如兒童或成人。因此，「個體」或「患者」包含任何一位可能受益於本揭示內容之治療方法的哺乳動物。「個體」或「患者」的實例，包括但不限於，人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子、豬、山羊、牛、馬、狗、貓、鳥及雞。依據一較佳實施方式，個體是人類。
「賦形劑(excipient)」在此處係指任何可作為活性藥劑載體的惰性物質(可以是粉末或是液體)。一般來說，賦形劑必須是安全、無毒的物質，且包括藥學領域中用來配製藥學組合物的已知物質，例如充填劑、稀釋劑、凝集劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、安定劑、著色劑、濕潤劑、崩散劑等。
「外消旋(racemic)」一詞在此指由維拉帕米的(R)-及(S)-映像異構物或立體異構物組成的混合物，其中各映像異構物或立體異構物尚未與另一者純化分離。
II. 治療糖尿病及其相關異常
已知維拉帕米(2-(3,4-二甲氧苯基)-5-[2-(3,4-二甲氧苯基)乙基-甲基氨]-2-丙烷-2-基戊烷乙腈(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-propan-2-ylpentanenitrile))可作為藥物並適用於多種適應症。傳統上以維拉帕米來治療冠狀動脈疾病，例如，高血壓。維拉帕米結構中具有一立體中心(stereogenic center)，因此，此化合物具有不同的光學異構物，其中已知(S)-異構物提供了主要的拮抗鈣離子通道的活性；而(R)-異構物則為體抑素受體2(somatostatin receptor 2)的激動劑(agonist)，同時也是食慾素受體1(orexin receptors 1)、食慾素受體2(orexin receptors 2)、多巴胺D2L受體(dopamine D2L receptor)、鈉和鈣離子通道(sodium and calcium channels)的拮抗劑(antagonist)(參見WO 2011/057471A1)。正因如此，(R)-異構物可作為治療人類個體與上述受體相關的疾病或病症的醫藥品。
本發明大致係關於發現(R)-(+)-維拉帕米較(S)-(-)-維拉帕米或其外消旋混合物更能有效地降低糖尿病患者體內血糖值的新穎用途。因此，可將(R)-(+)-維拉帕米製成藥物來治療糖尿病和/或與糖尿病相關的異常。
據此，本發明一特定態樣是有關一種治療糖尿病和/或與糖尿病相關之異常的方法。所述方法包含：對亟需治療的個體施用有效量的(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類，(如，(R)-(+)-維拉帕米氯化氫)以便減輕或減緩糖尿病和/或與其相關之異常的疾病病癥。
可利用高效液體色層分析(HPLC)方式自維拉帕米的外消旋混合物中單離出(R)-(+)-維拉帕米或是以任何適當的方法(例如，利用具有光學活性的分割劑)從維拉帕米的鏡像異構物中分割出(R)-(+)-維拉帕米。或是，以任何習知具有立體專一性的合成方法來合成(R)-(+)-維拉帕米。當所得鏡像異構物的純度不足時，還可將所獲得的產物進一步純化，藉由將(S)-(-)-維拉帕米與(R)-(+)-維拉帕米分離來提高產物純度。自維拉
帕米的外消旋混合物中單離出(R)-(+)-維拉帕米的方法，乃是此領域中具有普通知識者所孰悉的，因此不另贅述。
依據某些較佳實施方式，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類係以結晶型式施用。可利用任何習知的方式(例如，自飽和溶液析出)來製造(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類的結晶。在一實例中，將(R)-(+)-維拉帕米氯化氫溶於適當溶劑內(其包含但不限於，乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六環/庚烷(1：1))，直到獲得飽和溶液為止，再將此飽和溶液冷卻以析出(R)-(+)-維拉帕米氯化氫結晶。
依據某一較佳實施方式，適合用於本發明方法的(R)-(+)-維拉帕米乃是以氯化氫鹽類型式存在，亦即，(R)-(+)-維拉帕米氯化氫。
依據某些實施方式，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類可與一或多種除(R)-(+)-維拉帕米以外的活性成分一起施用或投予至亟需治療的個體身上，以減輕或減緩該個體的高血糖狀況。依據某些實施方式，所述一或多種除(R)-(+)-維拉帕米以外的活性成分乃是降血糖劑。可使用任何已知的降血糖劑。降血糖劑較佳是選自由以下物質組成的群組中：GLP-1受體激動劑、DDP-4
抑制劑、胰島素、胰島素類似物、雙胍、磺醯尿素、TZD、SGLT2抑制劑和α-葡糖苷酶抑制劑。
適用於本發明方法之GLP-1受體激動劑的實例包括，但不限於，利拉魯肽(liraglutide)，艾塞那肽(exenatide)、阿必魯肽(albiglutide)或LY2189265。
依據某些較佳實施方式，DDP-4抑制劑是利汀(gliptin)。利汀的實例包括，但不限於，西他利汀(sitagliptin)、維拉利汀(vildagliptin)、沙格利汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、阿拉利汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格利汀(alogliptin)、曲格利汀(trelagliptin)、度格利汀(dutogliptin)、奧格利汀(omarigliptin)、黃連素(berberine)和羽扇醇(lupeol)。
「胰島素」一詞在本文中指純化、合成和/或經由基因重組技術而產生之與天然胰島素結構相同或類似，且可治療糖尿病的產物。舉例來說，可自哺乳動物的胰臟組織(如，豬的胰腺體)中分離出胰島素。或者，可利用基因重組技術方式來製造胰島素。
適用於本發明方法之胰島素類似物的實例包括，但不限於，甘精胰島素(glargine)、德谷胰島素(degludec)或地特胰島素(detemir)。
適用於本發明方法之雙胍的實例包括，但不限於，二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)或丁二胍(burfomin)。
適用於本發明方法之磺醯尿素的實例包括，但不限於，乙磺己脲(glibenclamide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡嗪(glipizide)。
適用於本發明方法之TZD的實例包括，但不限於，吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、洛貝格列酮(lobeglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、奈妥列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、或特羅列酮(troglitazone)。
適用於本發明方法之SGLT2抑制劑的實例包括，但不限於，達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、血凝素乙酸鈣(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonat)或埃格列淨(ertugliflozin)。
適用於本發明方法之α-葡糖苷酶抑制劑的實例包括，但不限於，阿卡波糖(acarbose)、米格列糖(miglitose)或伏利波糖(voglibose)。
依據本發明實施方式，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類是以每天約15-1,000毫克的量被投予至亟需治療的個體身上，例如每天約15,20,25,30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600,610,620,630,640,650,660,670,680,690,700,710,720,730,740,750,760,770,780,790,800,810,820,830,840,850,860,870,880,890,900,910,920,930,940,950,960,970,980,990,1,000毫克的量被投予至亟需治療的個體身上；較佳是，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類是以每天約25-800毫克的量被投予至亟需治療的個體身上，例如每天約25,30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,
310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600,610,620,630,640,650,660,670,680,690,700,710,720,730,740,750,760,770,780,790,800毫克的量被投予至亟需治療的個體身上；更佳是，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類是以每天約30-600毫克的量被投予至亟需治療的個體身上，例如每天約30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600毫克的量被投予至亟需治療的個體身上。
依據某些實施方式，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類是與二甲雙胍(metformin)一起被投予至亟需治療的個體身上，此併用治療可使個體體內血糖量與糖化血色素量(glycated haemolglobin,HbA1c)產生加乘性的下降。
依據本發明某些實施方式，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類是經由適當的施用途徑被
投予至個體體內，該些途徑包括，但不限於，口服、靜脈注射、肌肉內注射、腹膜內注射、動脈內注射、顱內注射、皮下注射等施用方式。依據一較佳實施方式，(R)-(+)-維拉帕米氯化氫是以口服方式投予至亟需治療的個體身上。
依據某些實施方式，本發明治療方法可用在對一般口服降血糖劑反應不佳的個體身上。
本發明的另一態樣是關於提供一種用來治療糖尿病和/或與糖尿病相關之異常的藥學組合物。所述藥學組合物包含有效量之(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類；以及藥學上可接受的賦形劑。
為產生欲求的藥學組合物，可將(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類(較佳是(R)-(+)-維拉帕米的結晶)與適當的賦形劑混合，並配方成適合口服、靜脈注射、肌肉內注射、腹膜內注射、動脈內注射、顱內注射、穿黏膜(經由吸入、頰內或鼻腔內)或皮下注射的藥學配方。適合的賦形劑實例可參見Handbook of Pharmaceutical Excipients(Kibbe(ed.),3rd Edition(2000),American Pharmaceutical Association,Washington,D.C.),和Remington’s Pharmaceutical Sciences(Gennaro(ed.),
20th edition(2000),Mack Publishing Inc.,Easton,Pa)，其相關揭示內容併入本文中作為參考。舉例來說，適當的賦形劑包括，但不限於，澱粉、糖、纖維素微晶、稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、加濕劑、乳化劑、著色劑、釋出劑、鍍膜劑、甜味劑、風味劑、防腐劑、塑化劑、成膠劑、增稠劑、硬化劑、固化劑、懸浮劑、界面活性劑、潤濕劑、載體、安定劑、抗氧化劑及其之組合。
本發明藥學組合物一般是以任何一種適合施用至亟需治療之個體的形式來提供，該些藥學組合物形式都是相關技術領域中具有普通知識的人所熟悉的。最適合的施用途徑將視所欲治療的疾病及其嚴重程度來變化。舉例來說，可將本發明藥學組合物配製成適合口服、靜脈注射、肌肉內注射、腹膜內注射、動脈內注射、顱內注射、穿黏膜(如，由吸入、頰內或鼻腔內)或皮下注射的藥學配方。較佳是，將本發明藥學組合物配製成適合口服的藥學配方。
適合口服的藥學組合物劑型可以是藥錠(tablet)、藥丸(pills)、顆粒(granules)、粉末(powders)、溶液(solutions)、懸浮液(suspensions)、糖漿(syrups)或膠囊(capsules)。於製備藥錠、藥丸、
顆粒或粉末等固態劑型時，可以常規技術利用藥學可接受載體(如，賦形劑、黏合劑或崩解劑等)進行製造。該些固態劑型還可額外包含剝半刻線或包含其他塗層或外殼於藥錠外層(例如，腸衣塗層或是用來改善釋出速率的塗層)。此外，也可將任何固體劑型包埋在軟式或硬式膠囊中。
也可將(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類製備成適合口服的液體配方。這類配方包括溶液、懸浮液或糖漿等液態劑型時，可以常規技術利用甘油酯、醇、水或植物油等製造而成。此類液態配方也可額外包括佐劑(如，加濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、風味劑、和防腐劑等)。適合的液體包括任何可攜帶(R)-(+)-維拉帕米的溶液、懸浮液、乳化液、沉澱或適合的液態介質，並將之充填到軟膠囊內。該些液體係可改善(R)-(+)-維拉帕米釋出時的溶解度或是形成含藥的乳化液或分散相。必要時，可在包含藥物的軟膠囊外面加上塗層，例如可延長釋出速率的塗層。
此外，也可將(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類製備成適合於腸胃外途徑施用的液體配方，例如，經由靜脈、皮下或肌肉內等途徑時可利用注射方式來施用這些液體劑型。於製備注射劑型時，可將本揭
示內容的化合物(即，(R)-(+)-維拉帕米、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫或其之結晶)溶於水溶性溶液(如，生理食鹽水)或者是溶於由諸如，丙二醇、聚乙二醇等有機酯類或植物油(如，芝麻油)等組成的非水溶性溶液中進行製備。
在非腸道途徑施用時，則可使用譬如軟膏或乳霜等劑型。舉例而言，將本揭示內容的化合物(即，(R)-(+)-維拉帕米、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫或其之結晶)與脂類或油類等混合以製成軟膏；或者是，將本揭示內容的化合物(即，(R)-(+)-維拉帕米、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫或其之結晶)與乳化劑混合以製成乳霜。非腸道途徑給藥配方可以是液體或粉狀配方。於液體配方中，以水、鹽溶液、磷酸鹽溶液、醋酸鹽溶液等作為基質；所述液體配方亦可包含表面活性劑、抗氧化劑、安定劑、防腐劑或增黏劑。於粉末配方中，其可包含水吸收材料，例如，水溶性聚丙烯酸酯(water-soluble polyacrylates)、纖維素低烷基酯(cellulose low-alkyl esters)、聚乙二醇聚乙烯氫吡咯酮(polyethylene glycol polyvinyl pyrrolidone)、澱粉酶等；以及非水可吸收材料，例如，纖維素、澱粉、樹膠(gums)、植物油(vegetable oils)或交聯聚合物
(cross-linkedpolymers)。再者，所述粉末配方中可添加抗氧化劑、增色劑、防腐劑。所述液體或粉末配方可利用噴霧設備施用。
於直腸途徑施用時，適當的劑型為利用明膠軟膠囊所製成之栓劑。
在經由鼻子或口部吸入給藥時，可利用一吸入氣霧噴霧器(inhalant aerosol sptay)將含有本揭示內容化合物(即，(R)-(+)-維拉帕米、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫或其之結晶)的溶液或懸浮液和一藥學可接受賦形劑施用至亟需治療的個體。另外，可以利用吸入器將來施用本揭示內容化合物(即，(R)-(+)-維拉帕米、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫或其之結晶)的粉末劑型，使含本揭示內容化合物(即，(R)-(+)-維拉帕米、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫或其之結晶)的粉末，能直接接觸個體肺部。在上述劑型中，視實際使用狀況，可添加適當的藥學可接受載體，例如，等張劑(isotonic agents)、防腐劑、分散劑或穩定劑。再者，若有需要，該些劑型可經由過濾或藉由熱處理或放射線照射，使該些製劑無菌化。
適合用來治療糖尿病和/或其相關異常的有效量的(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類，
會隨施用途徑或施用狀況(如，亟需治療個體的年齡、性別或體重等)而有所不同。一般來說，可以單一劑量對亟需治療的個體施用(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類，或是將該劑量分成每天1、2、3、4或更多次來施用。在一較佳實施方式中，本發明藥學組合物是以每天一次的方式使用。在其他實施方式中，本發明藥學組合物是以每天二次的方式使用。在另一個實施方式中，本發明藥學組合物是每2,3,4,5或更多天來施用一次。(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類是以每天約15-1,000毫克的有效量被投予至亟需治療的個體身上，例如每天約15,20,25,30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600,610,620,630,640,650,660,670,680,690,700,710,720,730,740,750,760,770,780,790,800,810,820,830,840,850,860,870,880,890,900,910,920,930,940,950,960,970,980,990,1,000毫克的有效量被投予至亟需治療的個體身上；較佳是，(R)-(+)-維拉帕米或
其藥學上可接受的鹽類是以每天約25-800毫克的有效量被投予至亟需治療的個體身上，例如每天約25,30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600,610,620,630,640,650,660,670,680,690,700,710,720,730,740,750,760,770,780,790,800毫克的量被投予至亟需治療的個體身上；更佳是，(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受的鹽類是以每天約30-600毫克的有效量被投予至亟需治療的個體身上，例如每天約30,35,40,50,60,70,75,80,90,100,110,120,125,130,140,150,160,170,175,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,375,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600毫克的有效量被投予至亟需治療的個體身上。
任一種前述的藥學組合物和劑型都可更包含一或多種除了(R)-(+)-維拉帕米外的活性化合物，以
管控可被(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類治療的病況。在某些實施方式中，所述藥學組合物更包括降血糖劑。這些降血糖劑較佳是選自由以下物質組成的群組中：GLP-1受體激動劑、DDP-4抑制劑、胰島素、胰島素類似物、雙胍、磺醯尿素、TZD、SGLT2抑制劑和α-葡糖苷酶抑制劑。
適用於本發明之GLP-1受體激動劑的實例包括，但不限於，利拉魯肽(liraglutide)，艾塞那肽(exenatide)、阿必魯肽(albiglutide)或LY2189265。
依據某些較佳實施方式，DDP-4抑制劑是利汀(gliptin)。利汀的實例包括，但不限於，西他利汀(sitagliptin)、維拉利汀(vildagliptin)、沙格利汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、吉格利汀(gemigliptin)、阿拉利汀(anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格利汀(alogliptin)、曲格利汀(trelagliptin)、度格利汀(dutogliptin)、奧格利汀(omarigliptin)、黃連素(berberine)和羽扇醇(lupeol)。
「胰島素」一詞在本文中指純化、合成和/或經由基因重組技術而產生之與天然胰島素結構相同或類似，且可治療糖尿病的產物。舉例來說，可自哺乳動物的胰臟組織(如，豬的胰腺體)中分離出胰島素。或者，可利用基因重組技術方式來製造胰島素。
適用於本發明內容之胰島素類似物的實例包括，但不限於，甘精胰島素(glargine)、德谷胰島素(degludec)或地特胰島素(detemir)。
適用於本發明內容之雙胍的實例包括，但不限於，二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)或丁二胍(burfomin)。
適用於本發明內容之磺醯尿素的實例包括，但不限於，乙磺己脲(glibenclamide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡嗪(glipizide)。
適用於本發明內容之TZD的實例包括，但不限於，吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、洛貝格列酮(lobeglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、奈妥列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、或特羅列酮(troglitazone)。
適用於本發明內容之SGLT2抑制劑的實例包括，但不限於，達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、依格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、血凝素乙酸鈣(sergliflozin etabonate)、依碳
酸瑞格列淨(remogliflozin etabonat)或埃格列淨(ertugliflozin)。
適用於本發明內容之α-葡糖苷酶抑制劑的實例包括，但不限於，阿卡波糖(acarbose)、米格列糖(miglitose)或伏利波糖(voglibose)。
依據較佳實施方式，本發明藥學組合物包含有效量之(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受鹽類，以及二甲雙胍。
在可任選的實施方式中，可以各自單獨的配方形式將一或多種除了(R)-(+)-維拉帕米外的活性化合物，與本發明藥學組合物，一同提供給有需要的個體。這類單獨存在的配方，可以在施用本發明藥學組合物之前、之後或同時，提供給有需要的個體。。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，惟不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。
實施例
材料與方法
材料
(R)-(+)-維拉帕米氯化氫、(S)-(-)-維拉帕米氯化氫以及維拉帕米之外消旋混合物是由晟德大藥廠提供(台灣，中華民國)。血糖儀購自Abbott(美國)，葡萄糖檢測套組購自Denka Seiken公司(東京，日本)，胰島素和二甲雙胍購自Sigma-Aldrich(美國)，HbA1c分析套組則是購自Fujirebio(日本)。
動物
實驗使用了野生型C57/BL/6小鼠(每隻體重約20-25克)、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)db/db雄性小鼠(CBLKSJ lar-+Leprdb/+Leprdb，每隻體重約45±10克)和db/m+(CBLKSJ lar-m+/+Leprdb)小鼠。
野生型C57/BL/6小鼠係由Charles River Laboratory授權台灣樂斯科公司提供。
NIDDM小鼠和db/m+小鼠(約10-12周齡)由日本再生動物中心(Institute of Animal Reproduction,IAR,Japan)提供。這些小鼠表現高胰島素、高血糖和胰島萎縮。試驗期間，每隻動物分別單獨關在通風的IVC籠內(IVC Racks,36 Mini Isolator system)(Tecniplast,Italy)。
所有動物都維持在具有溫度控制(20-24℃)、濕度控制(50-80%)和12小時光照/12小時黑夜(日照自早上7：00起)的動物房中，且可自由取用飲水和飼料。相關動物實驗均在符合AAALAC-規範的動物設施(Eurofins Panlabs Taiwan,Ltd)中，依照第8版實驗動物照護和使用準則(“Guide for the care and use of laboratory animals：Eighth Edition,National Academies Press,Washington,D.C.,2011)規範的流程進行。
以STZ誘發糖尿病小鼠及其治療
利用對C57BL/6小鼠腹膜注射鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)(劑量為每公斤體重40毫克，由第1天起，連續注射5天，至第5天止)的方式，來誘發小鼠產生糖尿病，第6天當小鼠表現出平均血糖高於160毫克/dL時，即將之選為實驗動物。之後，從第6天起，以每天口服2次(bid)的方式給予小鼠載體或是指定劑量的測試化合物(即，維拉帕米氯化氫之外消旋混合物(VPM,bid)、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫(R-VPM,bid)或是(S)-(-)-維拉帕米氯化氫(S-VPM,bid))，並連續施用44天，直到第49天為止。若動物是接受胰島素治療的話，則胰島素是在測量血糖值之前90分鐘經由皮下注射方式施用。分別在第6、15及25天測量非空腹血糖，至於空腹血糖(12小時禁食後)則是在第40和50天時測量。
NIDDM小鼠及其治療
當NIDDM小鼠和db/m+小鼠(非糖尿病對照組)禁食6小時後的平均血糖值350毫克/dL時，先讓其平靜一週後再給予治療。接著，從試驗第1天起，以口服方式給予指定劑量的測試化合物(即，維拉帕米氯化氫之外消旋混合物(VPM,bid)、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫(R-VPM,bid)、(S)-(-)-維拉帕米氯化氫(S-VPM,bid)、二甲雙胍(Met，每天一次)或是R-VPM,bid+Met，每天一次)，並連續給予44天直到第45天止(實施例1.2)或是連續給予42天直到第43天止(實施例2)。並分別於指定日測量小鼠的血糖和糖化血色素量(glycated haemolglobin,HbA1c)，同時量測試驗動物體重。
此外，發明人發現在本試驗(即實施例1.2)的先期試驗中發現，當每天2次給予50毫克/公斤之VPM或S-VPM會導致試驗動物死亡，因此，本動物試驗中VPM和S-VPM的每天劑量均控制在不超過50毫克/公斤，bid，至於R-VPM的劑量則沒有特別限制。
統計
本文中結果數據均以平均值±標準偏差(SEM)的方式表示。試驗化合物處理組數據與載體處理組數據間的統計分析，是用非成對的學生t-測試或單向ANOVA+Dunnett測試來
進行分析。當以非成對的學生t-測試分析時，與db/m+(非糖尿病對照組)比較，†P<0.05即認定具有顯著差異；或是與載體控制組(db/db或STZ誘發小鼠)比較時，*P<0.05即認定具有顯著差異；或是與二甲雙胍(db/db)比較時，#P<0.05即認定具有顯著差異。
實施例1 (R)-(+)-維拉帕米氯化氫對糖尿小鼠血糖值的影響
1.1 STZ誘發糖尿病小鼠
在此實施例中，依據材料方法中所述處理步驟，評估維拉帕米氯化氫之外消旋混合物(VPM)、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫(R-VPM)或(S)-(-)-維拉帕米氯化氫(S-VPM)對STZ誘發糖尿病小鼠血糖值的影響，結果示於第1圖中。
如第1圖所示，胰島素可降低STZ誘發糖尿病小鼠之未空腹血糖及空腹血糖；但任一者都不受VPM(25或30毫克/公斤，bid)影響。至於R-VPM和S-VPM的效果，則是R-VPM降低空腹血糖的效果優於S-VPM。
1.2 非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)小鼠
在此實施例中，以天生具有胰島素訊遞缺陷致使其對胰島素具有抗性且表現出糖尿病病癥的NIDDM小鼠，依據材料方法中所述處理步驟，來評估維拉帕米氯化氫之外消旋混合
物(VPM)、(R)-(+)-維拉帕米氯化氫(R-VPM)或(S)-(-)-維拉帕米氯化氫(S-VPM)對血糖值的影響。同時，使用一群5隻db/m+(CBLKSJ lar-m+/+Leprdb)小鼠作為非糖尿病對照組。分別在第0天(處理前)、15、30和45天測量禁食6小時後的動物血糖值，結果示於第2圖中。
如預期，二甲雙胍(300毫克/公斤)可降低NIDDM小鼠的空腹血糖值，但是，無論是VPM(30毫克/公斤，bid)或是S-VPM都無法降低NIDDM小鼠的空腹血糖值。相反的，R-VPM(50或75毫克/公斤，bid)則可降低NIDDM小鼠的血糖。
實施例2 合併施用(R)-(+)-維拉帕米氯化氫和二甲雙胍可加乘性地降低NIDDM小鼠的血糖值及糖化血色素量
依據以上實施例1.2的結果，本實施例進一步測試合併施用(R)-(+)-維拉帕米氯化氫(R-VPM)和二甲雙胍對NIDDM小鼠之禁食後血糖值及糖化血色素量(glycated haemolglobin,HbA1c)的影響。另外，以8隻db/m+(CBLKSJ lar-m+/+Leprdb)小鼠作為非糖尿病對照組。分別在第0、15、29、和43天測量禁食6小時後的血糖值及糖化血色素量，結果示於第3、4圖，及表1至表6。
2.1 血糖值
請參見第3圖，如預期，二甲雙胍可降低NIDDM小鼠在第0、29和43天的血糖值，此外，高劑量的R-VPM(30或50毫克/公斤，bid)也有相同的功效。更令人意外的是，相較於單獨給藥來說，合併施用R-VMP和二甲雙胍可加乘性地降低血糖值，即便是低劑量(15毫克/公斤，bid)下沒有功效的R-VMP，在與二甲雙胍合併使用時，也會產生加乘性降低血糖的效果。
參照表1，其總結了以R-VMP(15毫克/公斤，bid)、二甲雙胍(300毫克/公斤)或兩種藥物同時處理NIDDM小鼠後，其血糖數值數據。表1中，每一處理組的數據都是以相對於其基準數據(即，各組本身第0天的血糖值)之百分比來表示，並以各組本身第0天的血糖值做為100%。相對於其基準數據而言，「載體」處理組第15、29和43天的血糖值分別為97.1%、116.4%和121.6%(表1，A欄)。相對於其基準數據而言，「二甲雙胍」處理組第15、29和43天的血糖值分別為65.3%、103.6%和108.8%(表1，B欄)；將這些數據與「載體」處理組數據相比可知，二甲雙胍可成功地降低第15、29和43天的血糖約31.8%、12.8%和12.8%(表1，C欄)。至於R-VPM的效果，R-VPM處理後的血糖值甚至高過載體控制組(表1，D欄和A欄相比)且無法降低血糖(表1，E欄)，此結果顯示口服劑量為15毫克/公斤，bid的R-VPM沒有治療效果。相反的，當此一無效口服R-VPM劑量與
二甲雙胍併用時，卻可產生加乘性地降低血糖的效果，合併處理後第15、29和43天的血糖分別約為42.5%、35%和47.6%(表1，H欄)，遠高於單獨使用R-VPM或二甲雙胍進行治療時所降低的血糖值相加後的數值(表1，H欄和F欄相比)。總結來說，此數據顯示，合併使用R-VPM與二甲雙胍可加乘性地降低糖尿病動物的血糖，且其降低第15、29和43天的血糖比例約為個別單獨使用之加總的1.44、4.61和2.45倍(表1，I欄，即H欄和F欄相比)。
合併使用較高劑量R-VPM(30毫克/公斤，bid)和二甲雙胍時，也可見到類似的加乘性效果，相對於個別單獨使用之加總而言，其降低血糖的比例約為1.11、1.49和1.52倍(表2，I欄，即H欄和F欄相比)；對合併使用50毫克/公斤R-VPM(bid)與二甲雙胍而言，此一比例約為1.17、1.24和1.30倍(表3，I欄，即H欄和F欄相比)。
2.2 糖化血色素(HbA1c)量
在本試驗中測量了另一種常見的血糖指標-糖化血色素，其可反映一段期間內平均的血糖量。HbA1c乃是指紅血球細胞內運送氧氣的血紅素蛋白，在血液中與葡萄糖結合後而被糖化的蛋白。由於人體中的紅血球可存活約8-12週，因此HbA1c的量也可用來代表這段期間的平均血糖值。
請參照第4圖，其繪示出二甲雙胍、R-VPM或其兩者併用對NIDDM小鼠之HbA1c量的影響。如圖所示，二甲雙胍可明顯降低HbA1c量，而R-VPM在15毫克/公斤(bid)時並沒有任何效果，當劑量升高至30毫克/公斤(bid)時，也只有輕微降低HbA1c的功效。但是，當合併使用二甲雙胍與R-VPM(15毫克/公斤，bid)時，則可觀察到與實施例2.1類似的加乘性效果。如表4數據所示，相較於個別單獨使用之效果加總(表4，F欄)，合併使用二甲雙胍與R-VPM(15毫克/公斤，bid)可加乘性地降低第15、29和43天之HbA1c量約1.56、11.94和3.84倍(表4，I欄，即H欄與F欄相比)。類似的結果也見於表5及6，相較於個別單獨使用之效果加總，合併使用二甲雙胍與30毫克/公斤R-VPM,bid後，HbA1c量下降的倍數約為1.45、6.71和1.13倍(表5，I欄，即H欄與F欄相比)；合併使用二甲雙胍與50毫克/公斤R-VPM(bid)後，HbA1c量下降的倍數約為1.10、2.92和1.41倍(表6，I欄，即H欄與F欄相比)。
總結來說，單獨施用(R)-(+)-維拉帕米氯化氫(25毫克/公斤，bid)可有效降低血糖值，因此可用來治療糖尿病。但最令人意外的是，合併使用二甲雙胍(300毫克/公斤)和(R)-(+)-維拉帕米氯化氫(15毫克/公斤，bid)劑量，卻能產生加乘性地降低血糖及糖化血色素的效果。因此，(R)-(+)-維拉帕米適合做為一種先導化合物，用來開發可治療糖尿病及其相關異常的降血糖藥物。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
Claims (9)
- 一種(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受之鹽類的用途，其係可用來製備一種藥物，用以治療高血糖相關的疾病和/或症狀。
- 如請求項1所述之用途，其中與高血糖相關的疾病和/或症狀為糖尿病。
- 如請求項1所述之用途，其中(R)-(+)-維拉帕米或其藥學上可接受之鹽類乃是以結晶形式存在。
- 如請求項3所述之用途，其中(R)-(+)-維拉帕米是以氯化氫鹽類形式存在。
- 如請求項1所述之用途，其中該藥物更包含一雙胍，且該雙胍是二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)或丁二胍(burfomin)。
- 如請求項1所述之用途，其中該藥物適合經口、靜脈內、肌肉內、皮下、穿黏膜或直腸內施用。
- 如請求項6所述之用途，其中該藥物是適合口服的藥錠、藥丸、顆粒、粉末、溶液、懸浮液、糖漿或膠囊。
- 如請求項6所述之用途，其中該藥物的施用量是每天15-1,000毫克。
- 如請求項8所述之用途，其中該藥物的施用量是每天25-800毫克。
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