KR101567660B1 - 진성 당뇨병을 치료하기 위한 병용제 - Google Patents

진성 당뇨병을 치료하기 위한 병용제 Download PDF

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세르게이 유리예비치 레스코프
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Abstract

본 발명은 약제학적 조성물 또는 약제학적 세트 형태로 제형화될 수 있는 진성 당뇨병을 치료하기 위한 병용제를 제공한다. 상기 병용제는 산화적 인산화를 해제할 수 있는 항고혈당 제제 및 천연 페놀 화합물을 포함한다. 상기 병용제는 항고혈당 제제의 사용으로부터 비롯되는 부작용의 발생, 특히 락토산증의 위험을 감소시키기 위한 가능성을 제공한다.

Description

진성 당뇨병을 치료하기 위한 병용제{Combination for treatment of diabetes mellitus}
본 발명은 약제학적 산업 및 특히 진성 당뇨병을 치료하기 위한 의약에 관한 것이다.
진성 당뇨병은 실제로 전세계 모든 국가에서 국가 보건 건강 서비스에 있어서 상당한 문제인 것으로 남아있다. 과거 30년 내지 40년 동안 전세계적으로 진성 당뇨병의 이환율 및 발병율이 상당히 증가하였음이 명백해졌고, 특히, 선진 국가에서 그러한 것으로 나타났고 상기 선진 국가에서 인구의 6 내지 10%가 진성 당뇨병을 앓고 있고 이의 이환율이 주로 40세 이상의 연령 그룹에서 명백한 상향 추세를 나타내고 있다.
공지된 바와 같이, 당뇨병 치료 계획의 주요 목표는 당뇨병 증상을 감소시키고 삶의 질을 개선시키고 급성(고장성 혼수 및 케토산증) 및 만성 합병증 둘다, 예를 들어, 당뇨 신경병증, 당뇨 신장병 및 조기 죽상동맥경화증[문헌참조: Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med., 329, 977-986 (1993)]을 예방하는 것이다.
만성 고혈당증은 질환을 진단하기 위한 근거를 제공하는 당뇨병의 주요 증상일 뿐만 아니라 실제로 모든 합병증: 세소혈관증 및 대혈관증, 신경병증, 신장병 등의 발병에 있어서 가장 중요한 인자이다.
장기간에 걸친 고혈당증은 췌장의 베타-세포의 증가된 자극을 유도하고 이는 이어서 이들의 기능적 능력을 소진시켜 상기 질환의 진행에 기여한다.
진성 당뇨병 치료의 목표는 장기간 동안 탄수화물 대사의 보상을 성취하는 것, 즉 하루 동안에 건강한 사람에서 관찰되는 것과 실질적으로 동일한 혈당 함량의 지표를 보장하는 것이다. 진성 당뇨병의 치료는 다이어트 및 일정 운동을 처방하는 것으로 시작하지만 표적 탄수화물 대사 지표를 성취하기 위해서는 환자 측에 상당한 노력을 요구하며, 통상적으로 진성 당뇨병 환자는 무의미한 정도로 이를 유지한다. 이는 진성 당뇨병 치료에서 주요 역할이 약물 치료에 있는 이유이다.
항-고혈당 약물 치료 요법은 혈당 지표를 감소시킬 뿐만 아니라 이어서 고혈당에 의한 질환 원인의 임상적 증상을 제거한다. 이는 또한 인슐린 분비 세포의 소진으로 인해 인슐린 결핍을 증가시키고 증가하는 인슐린 결핍에 의한 고혈당증을 증가시켜 형성되는 "악성 서클"을 차단시킨다. 본원에 기재된 인슐린 결핍하의 항고혈당 약물의 양성 작용은 보다 큰 정도로는 2형 당뇨병 및 1형 당뇨병의 초기 단계와 관련된다.
현재에, 하기 그룹의 항고혈당성 경구 약물 치료가 2형 당뇨병의 치료를 위해 사용된다:
● 위장관에서 탄수화물의 소화 및 당의 흡수를 느리게 하는 것(알파-글루코시다제 억제제 슈가, 아카보스, 미글리톨 등);
● 췌장에 의한 인슐린 생산을 촉진시키는 것(설포닐우레아 유도체 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈 및 글리메피리드);
● 식후 인슐린 분비를 자극시키는 것(글리니드, 인크레틴 모사체, DPP-4 억제제, 아밀린 및 글루카곤형 펩타이드 1 유사체);
● 글루코스의 세포로의 흡수를 자극하고 세포에 의한 이의 방출을 억제하는 것(비구아니드, 현재 - 특히 메트포르민);
● 조직내 인슐린 민감성을 촉진시키는 제제, 또는 인슐린 감작화제 티아졸리딘디온(글리타존) - 피오글리타존, 로시글리타존;
● 인슐린.
A-글루코시다제 억제제 (아카보스)는 장내 글루코스의 흡수를 감소시키고 일반적으로 상기 질환의 조기 단계에서 효과적이다. 이들의 부작용은 고창 및 설사 증상과 관련된다. 대부분의 환자에서, 약물 투여를 정지시킬 필요성은 이의 개시일로부터 3년이내에 발생한다.
설포닐우레아 유도체는 췌장의 b-세포에 의한 인슐린 분비를 자극한다. 가장 흔하게 사용되는 설포닐우레아는 현재 글리클라지드, 글리벤클라미드, 글리피지드 및 글리퀴돈이다. 설포닐우레아를 사용하는 치료는 1형 진성 당뇨병 또는 2차 (췌장) 진성 당뇨병, 임신 및 수유, 수술, 중증 감염, 손상, 설포닐 우레아 약물 또는 병력에서 유사한 약물 치료에 대한 알레르기 또는 중증 저혈당증의 위험 존재의 경우에 사용이 금지된다.
글리니드 (메글리티니드)는 작용 개시가 신속하고 지속 시간이 짧아 한편으로는 식후 고혈당증을 효과적으로 억제하고 다른 한편으로는 저혈당증의 위험을 증가시키지 않을 수 있음을 특징으로 한다.
특이적으로 식후 당 수준에 영향을 주도록 의도된 제제는 인크레틴 모사체, DPP-4 억제제, 아밀린 유사체 및 글루카곤형 펩타이드 1 유사체이다. 이들 약물은 인슐린 및 글루카곤 분비, 포만감 및 공복감에 영향을 주는, 췌장 및 위장관의 호르몬 분비에서 기존의 결핍을 보상한다. 이들은 매우 신속하게 작용 개시하고 짧은 항고혈당 효과를 나타냄을 특징으로 하고 있고, 따라서 이의 사용은 당 대사에 대한 이들의 영향에 의한 임의의 부작용 발생을 수반하지 않는다. 신속하고 짧은 작용은 상기 약물 치료가 단지 식후 항당뇨병 약물로서 유용하게 한다.
정제화된 항고혈당 비구아니드 그룹은 현재, 대부분 메트포르민으로 대표된다. 비구아니드는 인슐린 분비를 증진시키지 않는다. 이들의 항고혈당 작용은 단지 혈액에 충분한 인슐린이 있는 경우에만 나타난다. 비구아니드는 말초 조직에 대한 이의 작용을 촉진시켜 인슐린 내성을 감소시킨다. 비구아니드는 근육 및 지방 조직에 의한 당 흡수를 증가시킨다. 이들은 간의 당 생성, 장내 당 흡수를 감소시키고 당 사용을 증가시켜 식욕을 감소시킨다. 병력에 신부전증, 임의의 병인학적 저산소증(심부전증, 폐 질환, 빈혈, 감성성 질환), 진성 당뇨병의 급성 합병증, 알콜 남용, 유산혈증이 있는 경우 비구아니드의 처방이 금지되고 있다. 메트포르민의 부작용 중에는 고용량의 약물이 투여되는 경우 소화불량 증상이 있다. 환자에게 락토산증이 발병한다는 사례가 공지되어 있고 이는 간에서 해당과정을 증가시키고 당합성과정을 억제하는 상기 약물의 능력을 반영하는 것이다.
항고혈당 설파닐아미드 제제 및 비구아니드의 사용은 위장관 장애, 피부 알레르기 및 치료학적 및 독성 용량의 상기 약물의 사용중지로 인한 저혈당 상태로 부작용을 유발할 수 있다.
티아졸리딘디온은 말초 조직, 특히 지방 조직에서 인슐린 내성을 감소시킴에 의해 혈당 조절에 영향을 주고 또한 간의 당 생성을 감소시킨다. 상기 그룹의 제제는 저혈당을 유발하지 않지만 체중 증가에 기여할 수 있다. 이들 약물은 심부전증 증상 및 당뇨 망막병증의 전-증식성 및 증식성 단계의 증상을 갖는 환자에게는 사용이 금지되고 있다.
항고혈당 단일치료는 비효과적인 것으로 입증된 경우, 상기 목적하는 효과는 때로는 항고혈당 제제를 병용함에 의해 성취될 수 있다. 하기의 경구 항고혈당 제제의 병용이 가능하다: 설포닐우레아 제제와 티아졸리디딘디온, 메트포르민과 메글리티니드, 메트포르민과 티아졸리딘디온, 설포닐우레아 제제와 a-글루코시다제 억제제. 혈당 조절이 경구 항고혈당 제제의 병용에 의해 성취되지 않는 경우, 인슐린과 비구아니드의 병용 치료 또는 인슐린과의 단일치료가 처방된다.
설포닐우레아 제제와 메트포르민 둘다는 탄수화물 대사의 보상에 영향을 주지만 이들의 항고혈당 작용 기작은 상이하다. 이들 측면에서 상기 약물을 병용 치료에 사용할 수 있게 한다.
조합된 작용의 경구 항고혈당 제제인 글리보메트는 2.5mg의 글리벤클라미드와 400mg의 메트포르민으로 이루어진다. 상기 약물에 함유된 글리벤클라미드는 췌장의 b-세포에 의한 인슐린 분비를 자극하고 메트포르민은 주로 간에서 인슐린 내성을 저하시키고 당합성 억제를 수반하여 간에서 당 형성율 및 이의 순환계로의 진입을 감소시킨다. 병용 약물의 사용은 항고혈당 효과를 증진시키지만 메트포르민의 사용에서 수반하는 락토산증의 위협은 완전하게 유지된다.
약제학적으로 허용되는 담체중에 나테글리니드 및 항당뇨 글리타존을 포함하는 병용 약물 치료는 대사 장애, 주로 당뇨병 및 당뇨병과 관련된 장애의 치료를 위해 공지되어 있다. 글리타존은 피오글리타존, 로시글리타존 또는 트로글리타존으로 대표될 수 있다(RU No. 2280447, 15.09.2000).
상기 병용 약물 치료는 병용 제제 또는 약제학적 조성물의 형태를 취할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 약제학적 담체 중에 제3 항당뇨 제제로서 메트포르민을 포함할 수 있다. 나테글리니드와 또 다른 항당뇨 제제의 병용은 2형 당뇨병에 대한 상승작용 치료학적 효과 및 상기 약물 작용의 장기 지속을 보장하여 훗날까지 인슐린 사용을 지연시킨다. 상기 병용제의 불리한 면은 글리타존과 메트포르민을 사용하는 것이고 이들 둘다는 락토산증의 발병에 기여할 수 있다.
약물 치료는 유효량의 엑세나티드와 달라르긴의 배합물을 포함하는 진성 당뇨병의 치료를 위해 공지되어 있다(RU 2413528 18.01.2007). 상기 병용제는 병용 약물이고 엑세나티드의 저혈당 및 저콜레스테롤 작용의 강화에 의해 진성 당뇨병의 효과적인 치료를 보장한다. 상기 병용제의 불리한 면은 바람직한 사용이 주사 형태의 투여라는 것이다.
유효량의 메트포르민과 글리벤클라미드의 배합, 및 분말 입자 표면적이 1.7 내지 2.2 m2/g인, 경구 투여용 병용 약물 치료의 일부를 형성하는 글리벤클라미드로 인슐린 비의존성 당뇨병 또는 고혈당증을 치료하는 방법을 포함하는 약물 치료가 인슐린 비의존성 2형 진성 당뇨병의 치료를 위해 공지되어 있다(RU No. 2286788 12.07.1999).
본 발명은 글리벤클라미드 단일형태의 생물유용성에 견줄만한 메트포르민 포함 약물치료의 조성물에서 글리벤클라미드의 생물유용성을 보장한다. 그러나, 제안된 제제에서 메트포르민의 사용은 락토산증의 증가된 가능성을 고려할 필요성을 유발한다.
따라서, 현재 사용되는 경구 투여용 항고혈당 약물은 상이한 기작에 의해 혈당을 감소시키는 문제를 해결하고 따라서 이들은 특정 상태하에서만 효과적이다. 몇몇 환자 서브그룹에서 사용금지를 유발하는 주요 질환 및 공존하는 병태의 모호한 증상의 출현은 목적하지 않는 부작용을 유발한다. 가장 유의적으로 사용이 금지되는 이유 중 하나는 락토산증에 대한 경향때문이다.
혈당 감소를 위해 사용되는 압도적인 대다수의 제제(설포닐우레아 유도체, 글리니드, 비구아니드, 티아졸리딘디온 및 인슐린) 및 실제로 이의 모든 병용제의 투여 동안에 혈당 함량의 감소는 체조직 세포에서 당의 명백한 축적을 특징으로 한다. 과량의 당이 세포 내부에서 증강되고 해당과정 생성물의 생성을 증가시키며 산화 에너지 대사에서 사용되는 불충분한 강도로 나타나는 이의 후속적 전환은 다수의 목적하지 않는 부작용을 유발하며 락토산증이 이들 중에 가장 위험하다.
체내 락토산의 과량 축적 및 후속적 락토산증은 가장 명백하게 비구아니드 섭취의 부작용으로서 관찰된다. 동일한 대사적 전환이 항고혈당 수단(설포닐우레아 유도체, 티아졸리딘 및 글리니드)의 제한된 사용을 위한 근거를 형성하고 여기서, 상기 환자는 락토산증 및 케토산증을 나타낸다. 또한, 고수준의 해당과정 생성물은 지방산 합성을 활성화시키고 따라서, 다수의 항고혈당 제제(설포닐우레아 유도체, 티아졸리딘, 글리니드)의 투여 동안에 관찰되는 체중 증가에 대한 근거를 형성한다.
이미 앞에서 주지된 바와 같이, 항고혈당 약물의 기재된 문제점은 상기 약물이 병용되어 사용되는 경우 지속된다.
따라서, 이의 사용이 세포내 해당과정 생성물의 덜한 축적을 수반하는 항당뇨 제제의 개발이 현시점에서 매우 적절한 것으로 보인다. 이것은 목적하지 않은 부작용의 가능성을 감소시킬 수 있다.
공지된 바와 같이, 해당과정 동안에 형성되는 피루브산의 대사는 크렙스 사이클에서 이의 산화와 관련되고 이와 함께 해당과정동안에 합성되는 것들중에서 추가의 조인자가 회수된다. 상기 언급된 조인자의 주요 소비는 미토콘드리아에서 연쇄 산화적 인산화에서 ATP 합성 동안에 발생한다. 증가된 피루브산 형성의 조건하에서, 천연 ATP 소비는 감소된 조인자의 효과적인 유출을 보장하기에는 불충한 것으로 입증된다. 이것은 세포내에서 피루브산으로부터의 과량의 락토산의 증가된 당 함량으로 세포내 형성을 유도한다. 다른 해당과정 생성물의 감소된 조인자의 방출을 증가시키기 위해, 보다 높은 수준의 운동이 당뇨병 치료에 사용되고 에너지 의존적 과정에서 증가된 백그라운드 ATP 소비를 생성시킨다.
동시에, 감소된 조인자의 방출을 증가시키는 일은 항당뇨 약물의 조성에서 세포내 과정에서 감소된 조인자의 증진된 소비를 보장하는 상기 성분들의 사용으로 해결될 수 있다.
이러한 측면에서, 저자의 관심은 미토콘드리아내 산화적 인산화의 커플링을 해제하여 ATP의 형성 없이, 즉, 미숙한 방식으로 연쇄 미토콘드리아 시토크롬에서 산소를 물로 환원시키기 위한 감소된 조인자의 증가된 사용을 유도할 수 있는 다수의 물질에 이끌렸다.
저자에 의해 수행된 후속 연구는 항고혈당 제제의 투여 동안에 해당과정 생성물의 축적과 관련된 산증의 발병을 억제하기 위해 천연 페놀 화합물이 성공적으로 미토콘드리아내 산화적 인산화 커플링을 해제하는데 사용될 수 있음을 보여주었다.
지질 대사 장애를 치료할 목적으로 지방 조직에서 열발생을 증진시키기 위해 산화적 인산화 커플링을 해제할 수 있는 천연 페놀 화합물 및 이를 포함하는 생성물의 사용이 제안되었다(US 20100215782). 그러나, 상기 저자는 항고혈당 제제의 투여 동안에 해당과정 생성물의 축적과 관련된 산증의 발병을 억제하기 위해 산화적 인산화 커플링을 해제시킬 목적으로 천연 페놀 화합물을 임의로 사용하는 것을 인지하지 못하였다.
게다가, 상기 저자에 의해 수행된 연구에 따르면, 천연 페놀 화합물과 함께 아스코르브산의 체내로의 추가적 투여는 페놀 형태의 후자의 체류로 인해 상기 언급된 효과를 증진시킨다. 이것은 직접적으로 또는 아스코르브산 및 이의 유도체의 관여와 함께 천연 페놀 화합물을 감소시키는 감소된 조인자 NADH(NADPH)의 능력으로인해 안정적인 커플링 해제 효과를 수득할 가능성을 제공한다.
따라서, 천연 폴리페놀 화합물의 참여와 함께 상기 언급된 산화-환원 사이클의 체세포내 형성은 과량의 환원된 조인자를 소비할 추가적 경로를 생성시킨다.
추가로, 아스코르브산 및 이의 유도체의 사용은 천연 페놀 화합물의 생물유용성을 개선시킨다.
항산화제 방어 장애와 관련된 질환의 치료 및 예방을 위해 녹색 커피 콩 추출물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 공지되어 있음을 언급할만 하다(RU 2378003 06.06.2008)
상기 조성물의 적용 효과는 혈당 수준, 당화된 헤모글로빈, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 감소시키는데 있다.
환자에서 당뇨병 또는 당뇨병 유도된 장애를 치료하는 방법은 커피 콩을 포함하는 조성물을 주사하여 수행되는 것으로 공지되어 있다(US 2009017597).
환자에서 당뇨병 또는 당뇨병 유도된 장애를 치료하는데 상기 조성물의 적용 효과는 혈당, 당화된 헤모글로빈 AIC, 트리글리세라이드 및 저밀도 지질단백질 수준의 안정화 또는 혈당 수준의 정상화로서 정의된다.
모든 상기 언급된 경우에서, 상기 표적 목적은 소정의 조성물의 항산화 작용 으로 당뇨병에 대한 직접적인 치료학적 효과를 성취하는 것이다.
어떠한 공지된 자료도 항고혈당 제제를 사용하여 당뇨병을 치료하는데 있어서 해당과정 생성물의 축적과 관련된 산증의 발병을 억제할 목적으로 산화적 인산화 커플링을 해제시키는 천연 페놀 화합물을 사용하는 것을 보고하거나, 의미하거나 예상하지 못하였다.
상기 제안된 발명과 가장 유사한 발명은 항당뇨 제제, 특히, 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물 및 환자에게 항당뇨 제제의 처방을 포함하는 당뇨 치료의 방법이다(Balabolkin M.I., Diabetology, Moscow, Meditsina, 2000; Ametov A.S. Type 2 Diabetes Mellitus: Basics of Pathogenesis and Therapy. Moscow, 2003).
그러나, 이미 앞에서 주지한 바와 같이, 상기 목적을 위해 사용되는 압도적인 다수의 항당뇨 제제(설포닐우레아 유도체, 티아졸리딘, 글리니드, 비구아니드, 티아졸리딘디온, 인슐린) 및 실제 모든 공지된 이의 병용제의 투여하에 혈당의 감소는 체조직 세포에서 당의 명백한 축적을 특징으로 한다. 세포 내부에 증가된 과량의 당은 해당과정 생성물의 생성을 증가시키고 이의 후속적 전환은 이들을 산화적 에너지 대사에 사용하기에는 불충분한 강도이고 목적하지 않은 다수의 부작용을 유도하고 락토산증이 이중에 가장 위험하다.
본 발명의 목적은 해당과정 생성물의 가속화된 활용으로 인해 항고혈당 제제의 적용으로 인한 부작용의 발생을 감소시키고 또한 락토산의 생성을 감소시키는, 당뇨를 치료하고 다방면의 당뇨병 치료 요법에서 상기 약물 치료제를 사용할 기회를 생성하기 위한 병용 약물을 개발하는 것이다.
본 발명의 치료학적 효과는 공지된 항고혈당 제제를 사용하여 락토산증의 발병 위험을 감소시키는데 있다.
발명의 요약
본 발명의 근본은 산화적 인산화 커플링을 해제할 수 있는 천연의 페놀 화합물 및 추가로 이들을 활성 페놀 상태로 유지시킴에 의해 천연 페놀 화합물의 생물 유용성을 개선시키는 아스코르브산과 공지된 항고혈당 물질을 배합하여 사용하는데 있다.
상기된 목적을 성취하기 위해, 상기 저자는 산화적 인산화 커플링을 해제할 수 있는 하나 이상의 항당뇨 제제 및 천연 페놀 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물을 포함하는, 당뇨병을 치료하기 위한 병용제를 제안하였다.
바람직하게, 상기 병용제는 2% 이상의 양으로 천연 페놀 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물을 포함한다.
바람직하게, 병용제에서 상기 항당뇨 제제는 비구아니드, 티아졸리딘디온 또는 이의 조성물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, 병용제중에 사용될 산화적 인산화 커플링을 해제할 수 있는 상기 천연 페놀 화합물은 클로로겐산 또는 에피갈로카테킨-3-갈레이트 또는 에피카테킨-3-갈레이트 또는 엘라긴산 또는 쿠에르세틴 또는 디하이드로쿠에르세틴 또는 피세틴 또는 쿠르쿠민 또는 레스베라트롤 또는 캡사이신 또는 카페산 펜에틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 화합물은 녹색 커피 콩 추출물, 녹차, 석류, 카테추 아카시아(catechu acacia), 쿠르쿠마, 일본 마디풀, 고춧가루, 프로폴리스 및 식물 또는 동물 기원의 다수의 다른 생성물의 조성물중에 존재하는 것으로 공지되어 있다. 상기 천연 페놀 화합물은 공지된 방법에 의해 이들을 함유하는 생성물로부터 분리될 수 있거나 합성하여 수득되거나 농축된 추출물 형태로 사용될 수 있다. 상기 저자에 의해 수행된 연구에 따르면, 천연 페놀 화합물의 유효량 (1회 투여량)은 10 내지 200 mg이다.
바람직하게, 상기 병용제에서 천연 페놀 화합물의 혼합물은 식물성 추출물로 이루어진다.
바람직하게, 상기 병용제는 항당뇨 제제로서 메트포르민 및 식물성 추출물로서 커피 콩 추출물을 포함한다.
바람직하게, 상기 병용제는 항당뇨 제제로서 메트포르민 및 식물성 추출물로서 녹색 커피 콩 추출물을 포함한다.
바람직하게, 상기 병용제는 25% 이상의 녹색 커피 콩 추출물의 양중에 아스코르브산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 추가로 포함한다.
상기 저자는 또한 하나 이상의 항당뇨 제제 및 천연 페놀 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물의 병용제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물 약물치료를 구성하는 당뇨병 및 이의 합병증의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제안하였다.
상기의 경우에, 바람직한 양태는 항당뇨 제제로서 치료학적 유효량으로 메트포르민, 녹색 커피 콩 추출물 및 아스코르브산을 포함하는 조성물이다.
상기의 경우에, 메트포르민, 녹색 커피 콩 추출물 및 아스코르브산의 질량은 바람직하게 서로간에 이의 비율이 100:20:10 내지 100:40:30이다.
상기의 경우에, 상기 조성물은 분말, 과립, 정제, 펠릿, 캅셀제, 캔디, 현탁제, 에멀젼 또는 용해물 형태로 제형화될 수 있고 보조 물질, 특히, 충전제(이산화규소, 미세결정 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 등), 결합제(폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈 및 비닐아세테이트 중합체 등), 윤활제(마그네슘 스테아레이트 등), 유화제 (옥시에틸화된 캐스터 왁스, 렉시틴 등), 가용화제 (폴리소르베이트, 폴록사머 등), 프롤론게이터(베헨산 글리세리드, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등), 및 완화제 (프럭토스, 락토스, 소르비트 등)을 포함한다.
상기 조성물중에 항당뇨 제제는 이들의 개별 투여용으로 추천되는 용량으로 사용된다. 청구된 조성물의 투여 횟수는 항당뇨 제제 - 이의 성분의 투여 횟수와 일치한다. 투여 기간은 임의의 락토산증이 지속되는 한 적어도 2주이어야만 한다. 상기 환자는 이것이 락토산증의 재발 위험을 저하시킬 것이기 때문에 pH 값 및 락테이트 혈액 함량의 복구 후 청구된 조성물을 계속 취해야만 하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 저자는 또한 하나 이상의 항당뇨 제제 및 하나의 천연 페놀 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물의 병용제를 포함하는, 당뇨병을 치료하기 위해 효과적인 약제학적 세트를 제안하였다.
상기 세트는 항당뇨 제제로 이루어진 개별적으로 제조된 제제 및 천연 페놀 화합물 또는 이의 혼합물을 포함하는 또 다른 개별적으로 제조된 제제로 구성된다. 상기 제제는 아스코르브산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
항당뇨 제제로 이루어진 상기 제제는 예를 들어, 메트포르민 하이드로클로라이드 및 보조 물질(하이드록시프로필메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트)를 함유할 수 있고 정제 형태일 수 있다.
천연 페놀 화합물을 포함하는 제제는 예를 들어, 녹색 커피 콩 추출물(50 내지 55%의 폴리페놀), 아스코르브산 및 보조 물질로서 미세결정 셀룰로스를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 경질 젤라틴 캅셀제 중에 위치할 수 있다.
정제 및 캅셀제는 적당한 마킹과 함께 블리스터 또는 플라스크에 팩키징될 수 있고 동일수의 정제 및 이중에 캅셀제를 갖는 통상의 박스에 넣는다.
조성에 따라, 1개, 2개 및 3개의 정제 및 캅셀제가 단일 용량으로 처방될 수 있다.
또한, 환자에게 하나 이상의 항당뇨 제제 및 천연 페놀 화합물 또는 이의 화합물의 혼합물로 이루어진 병용제를 처방함을 포함하는 병용 당뇨 치료 방법이 제안된다.
이전의 보편성을 제한하는 것 없이, 청구된 약제학적 조성물은 병용제로서 사용될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 환자에서 락토산증의 발생시 또는 병력에서 산증 경향을 갖는 환자에 대한 정보가 있는 경우 진성 당뇨병 치료 개시 시점에 진성 당뇨병을 치료하는데 사용된다. 상기 조성물은 하루 용량을 2개 또는 3개의 1회 용량으로 나누어 포함하는 특정 항당뇨 항고혈당 제제의 치료학적 유효량에 상응하는 양으로 처방된다. 이것은 식사 후 또는 식사 시점에 하루 2 또는 3회, 청구된 조성물을 포함하는 2-3개의 캅셀제 또는 정제의 섭취에 상응한다. 상기 환자는 산증이 제거될 때까지 적어도 2주 이상때까지 상기 조성물을 취한다. 혈액 pH 값 및 락테이트 혈액 함량의 복구시, 청구된 발명에 따른 천연 페놀 화합물의 첨가 없이 단지 하나의 항당뇨 항고혈당 제제를 사용하는 치료로 전환할 수 있다. 그러나, 바람직한 선택은 이것이 락토산증의 발병 위험을 저하시키기 때문에 환자가 청구된 병용제를 계속 취하도록 하는 것이다.
제안된 병용 당뇨병 치료 방법에서, 상기 청구된 병용제는 약제학적 세트 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 세트는 약제학적 조성물의 형태로 청구된 병용제를 사용하기 위한 환자에 대한 지시가 있는 경우 사용된다. 약제학적 조성물의 경우에서와 같이, 약제학적 세트 형태에서 병용 약물 치료제의 양은 이것이 포함하는 치료학적 유효량의 특정 항당뇨 항고혈당 제제에 의해 결정된다. 상기 병용제는 식사시에 또는 식사 후에 하루 2 또는 3회 복용시 1 또는 2개의 세트로 처방된다. 약제학적 세트의 투여는 환자에서 산증이 제거될때까지 2주 이상 계속된다. 상기 바람직한 선택은 진성 당뇨병의 후속 치료에서 청구된 세트를 계속 투여하는 것이다. 상기 기간에 임상적 실험 조사 연구에 따라 적당한 유형의 개별 성분들은 항고혈당 효과 또는 항당뇨 효과를 증진시킬 목적으로 1회 용량의 세트에 첨가될 수 있다.
본 청구인은 산화적 인산화 커플링을 해제할 수 있는 천연 페놀 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물을 락토산증의 발병을 억제하는 제제로서 항고혈당 제제의 사용과 함께 당뇨병을 치료하는데 적용하는 것을 보호하고자 한다.
하기의 실시예는 이의 범위를 제한하는 것 없이 본 발명의 적용성 및 효과를 입증한다.
실시예 1
경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 약제학적 조성물로 나타내는 본 발명에 따른 당뇨병을 치료하기 위한 병용제.
상기 캅셀제는 250mg의 메트포르민 하이드로클로라이드, 125mg의 녹색 커피 콩 추출물(50 내지 55% 폴리페놀) 및 25mg의 미세결정 셀룰로스의 혼합물을 포함한다.
상기 병용제는 2 또는 3개의 캅셀제의 1회 용량으로 처방된다.
실시예 2.
경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 약제학적 조성물로 나타내는 본 발명에 따른 당뇨병을 치료하기 위한 병용제.
상기 캅셀제는 250mg의 메트포르민 하이드로클로라이드, 60mg의 녹색 커피 콩 추출물(50 내지 55% 폴리페놀), 36.5mg의 아스코르브산 및 3.5mg의 이산화규소의 혼합물을 포함한다.
상기 병용제는 1회에 2 또는 3개의 캅셀제를 섭취하도록 처방된다.
실시예 3.
경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 약제학적 조성물로 나타내는 본 발명에 따른 당뇨병을 치료하기 위한 병용제.
상기 캅셀제는 250mg의 메트포르민 하이드로클로라이드, 1mg의 로시글리타존 말레에이트, 50mg의 클로로겐산, 74mg의 아스코르브산 및 25mg의 미세결정 셀룰로스의 혼합물을 포함한다.
상기 병용제는 1회에 2 또는 3개의 캅셀제를 섭취하도록 처방된다.
실시예 4.
정제 형태의 약제학적 조성물로 나타내는 본 발명에 따른 당뇨병을 치료하기 위한 병용제.
상기 정제는 250mg의 메트포르민 하이드로클로라이드, 60mg의 클로로겐산 및 보조 물질(미세결정 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄)을 포함한다.
상기 정제는 결합제의 첨가와 함께 메트포르민과 클로로겐산의 혼합물의 습윤 과립화를 수단으로 과립을 제조하고 이어서 상기 과립을 가용화제 및 윤활제와 혼합하고 상기 혼합물을 타정하고 친수성 중합체 필름으로 상기 수득한 정제를 피복시키는 것을 포함하는 방법으로 제조한다.
상기 병용제는 1회에 2 내지 3개의 정제를 섭취하도록 처방된다.
실시예 5.
정제 형태의 약제학적 조성물로 나타내는 본 발명에 따른 당뇨병을 치료하기 위한 병용제.
상기 정제는 250mg의 메트포르민 하이드로클로라이드, 1.25mg의 글리벤클라미드, 30mg의 클로로겐산, 40mg의 아스코르브산 및 보조 물질(미세결정 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄)을 포함한다.
상기 정제는 결합제의 첨가와 함께 메트포르민, 글리벤클라미드, 클로로겐산및 아스코르브산의 혼합물의 습윤 과립화를 수단으로 과립을 제조하고 이어서 상기 과립을 가용화제 및 윤활제와 혼합하고 상기 혼합물을 타정하고 친수성 중합체 필름으로 상기 수득한 정제를 피복시키는 것을 포함하는 방법으로 제조한다.
상기 병용제는 1회에 2 내지 3개의 정제를 섭취하도록 처방된다.
실시예 6.
항당뇨 항고혈당 제제를 포함하는 별도로 제조된 정제 및 천연 페놀 화합물을 함유하는 정제로 이루어진 약제학적 세트로 나타내는 본 발명에 따른 당뇨병을 치료하기 위한 병용제.
항고혈당 물질을 함유하는 정제는 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드, 15mg의 피오글리타존 하이드로클로라이드 및 보조 물질(미세결정 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄, 탈크)을 포함한다.
상기 정제는 결합제의 첨가와 함께 메트포르민과 피오글리타존의 혼합물의 습윤 과립화를 수단으로 과립을 제조하고 이어서 상기 과립을 가용화제 및 윤활제와 혼합하고 상기 혼합물을 타정하고 친수성 중합체 필름으로 상기 수득한 정제를 피복시키는 것을 포함하는 방법으로 제조한다.
폴리페놀 화합물을 함유하는 정제는 100mg의 클로로겐산 및 보조 물질(하이드록시프로필메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트)를 함유한다.
상기 정제는 클로로겐산과 결합제의 혼합물의 습윤 과립화를 수단으로 과립을 제조하고 과립을 가용화제 및 윤활제와 혼합하고 상기 혼합물을 타정함을 포함하는 방법에 의해 제조한다.
한편으로는 항고혈당 제제를 함유하는 정제 및 다른 한편으로 천연 페놀 화합물을 함유하는 정제를 상이한 표지와 함께 블리스터 또는 플라스크에 팩키징하고 박스내 동일한 수의 각각의 유형의 정제를 통상의 박스내 위치시킨다.
상기 병용제는 1회에 각각의 유형의 1개 또는 2개의 정제를 섭취하도록 처방된다.
실시예 7.
항당뇨 항고혈당 제제를 포함하는 별도로 제조된 정제 및 천연 페놀 화합물과 아스코르브산의 혼합물을 함유하는 캅셀제로 이루어진 약제학적 세트로 나타내는 본 발명에 따른 당뇨병을 치료하기 위한 병용제.
정제는 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드 및 보조 물질(하이드록시프로필메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트)을 포함한다.
상기 정제는 결합제의 첨가와 함께 메트포르민의 혼합물의 습윤 과립화를 수단으로 과립을 제조하고 이어서 상기 과립을 가용화제 및 윤활제와 혼합하고 상기 혼합물을 타정하는 것을 포함하는 방법으로 제조한다.
상기 캅셀제는 100mg의 녹색 커피 콩 추출물(50-55% 폴리페놀), 75mg의 아스코르브산 및 25mg의 미세결정 셀룰로스의 혼합물을 포함한다.
정제 및 캅셀제는 각각의 표시와 함께 블리스터 또는 플라스크에 팩키징하고 박스내 동일한 수의 정제 및 캅셀제로 통상의 박스에 위치시킨다.
상기 병용제는 1회에 1개 세트(1개의 정제 및 1개의 캅셀제) 또는 2개의 세트(2개의 정제 및 2개의 캅셀제)를 복용하도록 처방한다.
실시예 8
항당뇨 항고혈당 제제를 포함하는 별도로 제조된 정제 및 아스코르브산과 천연 페놀 화합물의 혼합물을 함유하는 정제로 이루어진 약제학적 세트로 나타내는 본 발명에 따른 당뇨병을 치료하기 위한 병용제.
항고혈당 제제를 함유하는 정제는 500mg의 메트포르민 하이드로클로라이드, 5mg의 글리벤클라미드 및 보조 물질(크로스카멜로스 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 전분, 미세결정 셀룰로스, 포비돈, 락토스 모노하이드레이트)을 포함한다.
상기 정제는 결합제의 첨가와 함께 메트포르민과 글리벤클라미드의 혼합물의 습윤 과립화를 수단으로 과립을 제조하고 이어서 상기 과립을 가용화제 및 윤활제와 혼합하고 상기 혼합물을 타정함을 포함하는 방법으로 제조한다.
상기 정제는 200mg의 녹색 커피 콩 추출물, 50mg의 아스코르브산 및 보조 물질(컴프리톨 888 ATO, 콜리돈 VA64, 콜리돈 17PF, 마그네슘 스테아레이트)를 포함하는 활성 물질의 장기 방출용이다.
상기 정제는 활성 물질 및 보조 성분의 혼합물의 직접-압착 케이크의 붕해로 수득된 과립 형태로 정제 매스를 직접 압착시키는 방법으로 제조한다.
한편으로는 항고혈당 제제를 함유하는 정제 및 다른 한편으로 천연 페놀 화합물 및 아스코르브산의 혼합물을 함유하는 정제를 상이한 표지와 함께 블리스터 또는 플라스크에 팩키징하고 박스내 동일한 수의 각각의 유형의 정제를 통상의 박스내 위치시킨다.
상기 병용제는 1회에 각각의 유형의 1개 또는 2개의 정제를 섭취하도록 처방된다.
실시예 9.
항당뇨 항고혈당 제제를 함유하는 별도로 제조된 정제, 및 천연 페놀 화합물과 아스코르브산의 혼합물 현탁액을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀제로 이루어진 약제학적 세트로 나타낸 본 발명에 따른 당뇨병을 치료하기 위한 병용제.
실시예 7에 따른 메트포르민의 정제
150mg의 폴리소르베이트 80(Tween 80) 중에 75mg의 녹색 커피 콩 추출물(50-55% 폴리페놀) 및 50mg의 아스코르브산의 혼합물의 현탁제를 포함하는 연질 젤라틴 캅셀제.
캡슐의 충전용 현탁제는 진공 반응기에서 일정한 교반하에 녹색 커피 콩 추출물의 미리 혼합된 제제를 아스코르브산과 점진적으로 혼합하여 균일한 페이스트체(pasty body) 형태로 제조한다.
정제 및 캅셀제는 각각의 표기와 함께 블리스터 또는 플라스크에 팩키징하고 통상의 박스내 동일한 수의 정제 및 캅셀제를 박스내 위치시킨다.
실시예 10.
미토콘드리아에서 산화적 인산화 커플링을 해제할 수 있는 천연 페놀 화합물을 수단으로 MDCK 연속 세포주(개의 간 세포)에 유도된 세포내 pH의 감소의 억제는 세포 배양 배지에 메트포르민 및 로시글리타존을 첨가함에 의해 수행하였다.
MDCK 세포 배양물은 37℃ 및 CO2 5%(pH 7.4)에서 10% 소 혈청이 첨가된 DMEM 배지에서 성장시켰다. 비차단된 단일층 형성 후, 상기 세포를 트립신-EDTA 용액을 사용하여 현탁액으로 옮겼다. EDTA-트립신의 임의의 추가의 작용을 중지시키기 위해 세포를 완전히 분리하는 겨우, 태아 소 혈청 및 DMEM 배지를 동일한 비율(1:1)로 배양 플라스크에 도입하였다. 상기 세포를 DMEM 배지로 2회 세척하였다. 마지막 세척 완료 후, 세포 현탁액은 하기의 항고혈당 물질 중 하나가 첨가된 10MM의 d-글루코스를 함유하는 크렙스-헨셀라이트 배지중에 1·106 세포/ml의 농도로 배양 플라스크 중에 제조하였다: 메트포르민 하이드로클로라이드(5 MM) 또는 로시글리타존 말레에이트(25 μΜ), 및 하나의 천연 페놀 화합물(50 μΜ).
상기 현탁액은 시험-튜브를 진탕시킴에 의해 10분 마다 교반하에 37℃에서 60분동안 항온처리하였다. 상기 항온처리 완료시, 상세 세포를 원심분리하여 침전시키고 10 MM의 d-글루코스 및 5μΜ의 pH-민감성 염료 2',7'-비스-(2-카복시에틸)-5-(및-6)-카복시플루오레세인 아세톡시메틸 에스테르 (BCECF-AM)을 함유하는 크렙스-헨셀라이트 배지중에 재현탁시켰다. 상기 수득한 현탁액을 37℃에서 25분동안 항온처리하여 세포에 의한 염료 흡착을 유도하였다. 이어서, 상기 현탁액을 HEPES가 중탄산염으로 대체된 크렙스-헨셀라이트 배지에서 3회 세척하였다. 상기 수득한 세포는 1·106 세포/ml의 농도로 동일한 완충액 중에서 현탁시키고 37℃로 자동온도 조절되는, 형광 측정을 위해 마이크로큐벳에 도입하였다. 형광 측정은 퍼킨 엘머 LS-5 분광측정기로 수행하고 여기서, 형광도는 530nm에서 기록하고 2개의 파장: 490nm(pH에 민감한 형광도) 및 440nm(등흡광점)에서 여기시킨다. 440nm에서의 형광도에 대한 490nm에서의 형광도의 비율을 사용하여 세포내 pH를 계산하고, 이는 H+/K+ 이온운반체 니게리신(10 μg/mL)을 함유하는 상이한 pH 값(6.5에서 7.5)을 갖는 크렙스-헨셀라이트 배지에서 세포 현탁액 1·106 세포/ml을 사용하여 수득된 눈금 보정을 기초로 한다.
메트포르민 및 로시글리타존을 첨가함에 의해 MDCK 연속 세포주의 세포내 pH에 변화를 유발하는, 미토콘드리아에서 산화적 인산화 커플링을 해제할 수 있는 천연 페놀 화합물의 영향은 표 1에 나타낸다.
상기 수득된 결과(표 1)는 비구아니드(메트포르민) 및 티아졸리딘에디온(로시글리타존)의 그룹으로부터의 항고혈당 제제를 세포 배양 배지에 첨가함에 의해 MDCK 연속 세포주에서 유도된 세포내 pH의 감소를 예방하는 산화적 인산화 커플링을 해제할 수 있는 천연 페놀 화합물의 능력을 입증한다.
실시예 11.
고용량의 메트포르민의 정맥내 주사 또는 미토콘드리아에서 산화적 인산화 커플링을 해제할 수 있는 천연 페놀 화합물 및 아스코르브산의 용액 및 분산액의 위내 투여에 의한 래트에서 락토산증 발병 억제의 입증.
실험에서, 체질량이 250 내지 280g인 8개월령의 스프라그 다울리 래트를 사용하였다. 동물은 각각 12시간의 광/암 주기하에 유지시키고 물과 설치류에 대한 사료에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 실험 개시 12시간 전에 상기 동물이 음식물에 접근하지 못하게 하고 물에는 계속 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 메트포르민은 1시간의 간격으로 4회 생리학적 용액 중 2.5%의 용제 형태로 250mg/kg의 용량으로 꼬리 정맥에 직접 주사하였다. 메트포르민 첫번째 주사 30분 전에 상기 연구 동물이 물 중 또는 아스코르브산 수용액 중 천연 페놀 화합물의 용제 또는 현탁제를 경구적으로 섭취하도록 하였다. 천연 페놀 화합물의 용량은 5mg/kg에 달하고 아스코르브산의 용량은 2.5mg/kg이다. 대조군은 온전한 동물, 즉 단지 메트포르민만을 투여받은 동물 및 천연 페놀 화합물 없이 메트포르민 및 아스코르브산을 투여받은 동물이다.
최종 메트포르민을 주사한지 1시간 후, 동물의 설하 정맥으로부터 채혈(약 0.5ml)하고 항응고제 없이 시험 튜브에 넣고 혈액 응고 형성을 위해 실온에서 30분동안 방치하였다. 상기 혈청은 2,000g에서 15분동안 원심분리하여 분리하고 0.25ml을 1.5mL 소형원심분리 튜브에 넣었다. 단백질 제거를 위해, 0.25 mL의 냉 0.5 M 메타포스포르산 용액을 수득한 혈청에 첨가하고 진탕시키고 빙상에서 5분동안 방치하였다. 변성된 단백질을 10,000g 및 4℃에서 5분동안 원심분리하여 침전시켰다. 상기 상등액(0.4 mL)을 새로운 소형원심분리 튜브에 수거하고 산을 25㎕의 5M 탄산칼륨 용액을 첨가하여 중화시키고 5분동안 10,000g 및 4℃에서 원심분하여 잔사를 분리하였다. 상기 수거된 상등액을 즉시 사용하여 퍼킨 엘머 LS-5 분광형광측정기상에서 소형큐벳에 사용하도록 채택된 표준 세트의 시약을 사용하는 형광 측정 방법에 따라 락테이트 함량을 측정하였다.
래트에서 메트포르민에 의해 유발되는 락토산증 발병에 대한, 미토콘드리아에서 산화적 인산화 커플링을 해제시킬 수 있는 천연 페놀 화합물의 영향은 표 2에 나타낸다.
상기 수득한 결과(표 2)는 미토콘드리아에서 산화적 인산화 커플링을 해제시켜 락트산 축적 및 락토산 발병, 특히, 항고혈당 제제 메트포르민의 대용량 투여에 의해 유도되는 것을 억제할 수 있는 천연 페놀 화합물의 능력을 입증한다. 아스코르브산과 함께 상기 언급된 페놀 화합물의 투여는 기록된 항산증 효과의 증진에 기여하고 본 발명에 따른 이들 물질의 병용에 따른 이득을 확인시켜 준다.
실시예 12.
임상 사례 - 메트포르민 단독 제제의 투여로부터 메트포르민 정제와, 녹색 커피 콩 추출물 및 아스코르브산을 함유하는 캅셀제 형태의 병용제로의 전환 후 락토산증이 제거되었다.
47세의 환자 V는 2형 당뇨병으로 처음 진단되었다. 진단 확정시 항고혈당 치료요법을 하루 500mg으로 시작하는 메트포르민 단독 제제 형태로 처방하였다. 7일의 기간동안 위장관 부위에서 어떠한 부작용이 관찰되지 않았고 메트포르민 용량은 하루 2회의 500mg으로 증가시켰다. 상기 임상 연구 조사는, 환자에서 락토산증이 약해진 것으로 검출된지 1주 후에 수행하였고(표 3 참조), 상기 락토산증의 약해짐은 상한 범위를 약간 초과하는 혈중 락테이트 함량 및 하한 범위 보다 낮게 감소하는 혈중 pH에 의해 명백히 나타난다. 산증을 나타내는 경향은 간부전증과 관련되고, 이는 이어서 의학 병력에서 간염과 관련된다. 상기 동정된 생화학적 변화를 고려하여 환자는 2주의 기간동안 실시예 7에 따른 아스코르브산과 천연 페놀 화합물의 혼합물을 포함하는 캅셀제와, 항고혈당 제제의 정제로 이루어진 2개의 병용제를 매일 섭취하도록 전환시켰다. 지정 시간내 수행된 임상적 연구 조사는 락테이트 함량 및 혈액 pH 정상화를 확인시켜주었다. 상기 지표의 정상 값은 4주의 기간동안 추가의 500mg 정제의 메트포르민 단독 제제(매일 3회 총 500mg)를 실시예 7에 따른 매일 2개의 병용제에 첨가한 후 안정하게 유지되었고 후속적으로 다음 4주 기간동안 하루 3회 500mg의 용량으로 메트로프민 단독 제제를 투여하는 것으로 전환시켰다. 그러나, 남아있는 간부전증의 배경에 대한 락테이트 함량 및 pH 성장의 임의의 감소에 대한 경향이 환자에서 나타나지 않음을 고려하여, 실시예 7에 따른 2개의 병용제 및 추가로 지원 치료요법으로서 500mg의 메트포르민 단독 제제의 정제(하루 3회 총 500mg의 메트포르민)의 처방이 환자의 후속적 치료를 위해 합리적으로 사용되는 것으로 간주되었다. 환자의 임상 연구 조사는 4주 후에 수행하였고 산증에 대한 환자의 소인이 타나는 2형 당뇨병을 치료하는데 있어서 천연 페놀 화합물 및 아스코르브산과 경구 항고혈당 제제를 병용하여 사용하는 것에 대한 양성의 치료학적 효과를 입증하는 탄화수소 대사를 특징으로 하는 생화학적 혈액 지표를 추가로 개선시켰음을 보여주었다.
경구 항고혈당 제제와 천연 페놀 화합물의 병용제를 사용한 치료 동안에 환자 V에서의 탄화수소 대사를 특징으로 하는 생화학적 임상 연구 혈액 지표의 동력학은 표 3에 나타낸다.

탈커플링제		 배양물에 첨가되는 경우 세포내 pH
메트포르민 로시글리타존
w/o 탈커플링제 7.06±0.04 6.89±0.07
∏Hφ, 100μM 7.28±0.04* 7.17±0.05
클로로겐산 7.35±0.05* 7.35±0.03+
에피갈로카테킨-3-갈레이트 7.24±0.07 7.22±0.06*
에피카테킨-3-갈레이트 7.29±0.02* 7.45±0.08*
엘라긴산 7.18±0.07 7.04±0.05
쿠에르세틴 7.20±0.06 7.27±0.03*
피세틴 7.33±0.03* 7.38±0.06*
쿠르쿠민 7.29±0.08 7.23±0.09
레스버라트롤 7.26±0.03* 7.39±0.05*
캅사이신 7.17±0.06 7.29±0.06*
카페인산 펜에틸 에스테르 7.16±0.03 7.11±0.08
주.
1. 3개의 병행 시험으로 측정하였다. 데이타는 평균 ± 평균 오차로서 나타낸다.
2. 항고혈당 물질과 미토콘드리아에서 산화적 인산화의 커플링을 해제할 수 있는 물질의 부재하에 배양 배지에서의 배양하에 세포내 pH는 7.43±0.06과 동일하였다. 단지 항고혈당 제제의 배양 배지로의 첨가시 기록된 세포내 pH의 감소는 스튜던트 t-시험에 따른 P <0.05에 상응한다.
3. * 탈커플링제의 부재하의 시험에서 pH 값과 비교하는 경우 스튜던트 i-시험에 따르면 P <0.05.

동물 그룹		 혈청 중에 락테이트 함량, mM
w/o 아스코르브산 아스코르브산과 함께
메트로프민 단독 투여 6.54±0.27 6.61±0.23
메트포르민 및 천연 페놀 화합물의 투여
클로로겐산 3.44±0.41* 2.18±0.45+
에피갈로카테킨-3-갈레이트 5.22±0.35 3.94±0.22*
에피카테킨-3-갈레이트 4.11±0.29* 2.82±0.21*,**
엘라긴산 5.29±0.35 3.51±0.33*,**
쿠에르세틴 5.39±0.26 4.15±0.32*
피세틴 3.64±0.29* 2.24±0.18*,**
쿠르쿠민 4.11±0.18* 2.07±0.21*,**
레스버라트롤 4.66±0.24* 4.20±0.42*
캅사이신 5.40±0.27 3.41±0.32*,**
카페인산 펜에틸 에스테르 5.32±0.32 4.44±0.23
주
각각의 그룹은 3마리의 동물을 포함했다. 데이타는 평균 ± 평균 오차로 나타낸다.
2. 온전한 동물의 혈청 중 락테이트 함량은 1.64 ± 0.19 mM이다. 메트포르민 투여에 의해 유발된 기록된 락테이트 함량의 증가는 스튜던트 시험에 따라 P<0.05에 상응한다.
3. * - 천연 페놀 화합물이 투여되지 않은 그룹과 비교되는 경우 스튜던트 i-시험에 따라 P <O.05. ** - 아스코르브산이 투여되지 않은 그룹과 비교하는 경우 P <0.05.
임상 연구 지표
 임상 연구 지표 값
진단시 메트포르민 단독 치료의 14일 후 실시예 2에 따른 병용제를 사용한 치료 14일 후 추가 용량의 메트포르민과 함께 실시예 2에 따른 병용제를 사용한 치료 28일 후 메트포르민 단독 치료의 28일 후 추가 용량의 메트포르민과 함께 상기 병용제를 사용한 치료 28일 후
단식 혈당
함량, MM		 8.72 7.08 6.58 6.41 6.37 6.34
HbA1C 함량, % 7.9 7.7 7.3 7.2 7.0 6.8
락테이트 함량, MM 1.65 2.49 1.71 1.67 1.69 1.65
혈액 pH 7.36 7.31 7.38 7.41 7.39 7.42
주. 병용제 및 메트포르민의 용량은 본원 명세서에 기재된 바와 같다.

Claims (22)

  1. 메트포르민(metformin), 및
    산화적 인산화 커플링을 해제할 수 있는, 클로로겐산, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에피카테킨-3-갈레이트, 엘라긴산, 쿠에르세틴, 쿠르쿠민, 캡사이신, 카페산 펜에틸 에스테르 및 녹색 커피 콩 추출물(green coffee bean extract)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 천연 페놀 화합물, 또는 상기 화합물들의 혼합물을 포함하는, 당뇨병 환자에서 락토산증(lactacidosis)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 아스코르브산을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 아스코르브산이 천연 아스코르브산, 합성 아스코르브산 또는 이의 배합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 천연 페놀 화합물 또는 상기 화합물들의 혼합물의 함량이 2 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료학적 유효량의 메트포르민, 천연 페놀 화합물, 및 아스코르브산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분말, 과립, 정제, 펠릿, 겔, 캅셀제, 캔디, 현탁제, 에멀젼, 용해제 형태의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 세트(pharmaceutical set)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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