JP6550160B2 - 糖尿病及び関連症状の治療のための方法及び組成物 - Google Patents
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Description
本願は、２０１１年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／６２９，６３３号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、糖尿病及び関連症状を治療するための方法及び組成物に関する。特に、本発明は、Ｌ−グルタミン、その塩またはその誘導体を含む組成物、及びそのような組成物の糖尿病及び関連症状の治療における使用に関する。
本発明は、糖尿病及び関連症状を治療するための方法及び組成物に関する。特に、本発明は、Ｌ−グルタミン、その塩またはその誘導体を含む組成物、及びそのような組成物の糖尿病及び関連症状の治療における使用に関する。
糖尿病（diabetes mellitus）は、糖尿病（diabetes）とも称され、高血糖値の人における代謝疾患群である。糖尿病の人は、血糖値を調節するインスリンを十分に生産できないか、生産されたインスリンにその人の細胞が適切に反応できない。
糖尿病には、１型、２型及び妊娠糖尿病という３つの主要な型がある。１型糖尿病では、身体がインスリンを生産できなくなる。２型糖尿病では、人の細胞がインスリンを正常に使用できないインスリン抵抗性によるものである。妊娠糖尿病は、２型糖尿病についての前病歴のない、特定の妊娠中の女性が経験するものである。
糖尿病は、１種以上の血液検査を通じて得られる測定値により診断される。例えば、以下の試験及び関連する値は、糖尿病を示す典型的なものである：空腹時血漿グルコース値が７．０ｍｍｏｌ／Ｌ以上（１２６ｍｇ／ｄＬ以上）；７５ｇ経口グルコース負荷（例えば、グルコース負荷試験）の２時間後における血漿グルコース値が１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上（２００ｍｇ／ｄＬ以上）；随時血漿グルコース値が１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上（２００ｍｇ／ｄＬ以上）及び高血糖症の症状；糖化ヘモグロビン値（すなわち、ＨｂＡ１Ｃ値）が６．５％以上。
高血糖症の症状は、特に限定されないが、過剰な喉の渇き、疲労、頻尿、空腹、体重低下及び高トリグリセリド血症を含み得る。血中トリグリセリド値が２００ｍｇ／ｄＬを超えると、その人は高トリグリセリド血症とされ、５００ｍｇ／ｄＬを超える値は非常に高いと考えられる。通常のトリグリセリド値は、一般的に１５０ｍｇ／ｍＬ未満である。
糖尿病及びその関連症状の治療に用いられ得る、さらなる組成物及び方法のための技術が求められている。これが本発明の目的である。
本発明は、糖尿病及び関連症状を治療するための方法及び組成物に関する。特に、本発明は、Ｌ−グルタミン、その塩またはその誘導体を含む組成物、及びそのような組成物の糖尿病及び関連症状の治療における使用に関する。
方法の態様では、本発明は糖尿病の治療方法を提供する。該方法は、糖尿病の人に対し、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン塩またはＬ−グルタミン誘導体を、１日に０．０５ｇ／体重ｋｇ〜１０．０ｇ／体重ｋｇ経口摂取させることを含む。
別の方法の態様では、本発明は高トリグリセリド血症の治療方法を提供する。該方法は、高トリグリセリド血症の人に対し、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン塩またはＬ−グルタミン誘導体を、１日に０．０５ｇ／体重ｋｇ〜１０．０ｇ／体重ｋｇ経口摂取させることを含む。
本発明は、糖尿病及び関連症状を治療するための方法及び組成物に関する。特に、本発明は、Ｌ−グルタミン、その塩またはその誘導体を含む組成物、及びそのような組成物の糖尿病及び関連症状の治療における使用に関する。
Ｌ−グルタミンの構造を、図１の化合物１に示す。Ｌ−グルタミン塩及び誘導体を、図１の化合物２として示す。Ｌ−グルタミン塩及び誘導体は、特に限定されないが、化合物２において以下の置換基を有する：
Ｒ1はＮＨ2である。
Ｒ2はＮＨ2、ＮＨ3 +、ＮＨ3Ｂｒ、ＮＨ3ＯＰＯ3Ｈ、ＮＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3（すなわち、酢酸塩）、ＮＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨＣＨＣＯ2Ｈ（すなわち、フマル酸塩（トランスオレフィン））、ＮＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＯ2Ｈ（すなわち、酒石酸塩）、ＮＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨＣＨＣＯ2Ｈ（すなわち、マレイン酸塩（シスオレフィン））、ＮＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｃ(ＯＨ)(ＣＯ2Ｈ)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（すなわち、クエン酸塩）、ＮＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＯ2Ｈ（すなわち、シュウ酸塩）、ＮＨ3ＯＳ(Ｏ)2ＯＨ（すなわち、メタンスルホン酸塩）、ＮＨ3ＯＳ(Ｏ)2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3（すなわち、ｐ−トルエンスルホン酸塩）及びＮＨ3ＯＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（すなわち、α−ケトグルタル酸塩）である。
Ｒ3はＯＨ、Ｏ-、ＯＮａ、ＯＫ、ＯＣａ、ＯＬｉ、ＯＮＨ2(ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ6（すなわち、ベンザチン塩）、ＯＮ(ＣＨ2ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｃ6Ｈ3ＣｌＮＨ2（すなわち、クロロプロカイン塩）、ＯＮ(ＣＨ3)3ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ（すなわち、コリン塩）、ＯＮＨ2(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2（すなわち、ジエタノールアミン塩）、ＯＮＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ（すなわち、エタノールアミン塩）、ＯＮＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（すなわち、エチルジアミン塩）、ＯＮＨ2(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＨ（すなわち、メグルミン塩）、ＯＮＨ3Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3（すなわち、トロメタミン塩）、ＯＮＨ3Ｃ(ＣＨ3)3（すなわち、ｔ−ブチルアミン塩）、ＯＮ(ＣＨ2ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｃ6Ｈ4ＮＨ2（すなわち、プロカイン塩）、ＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ(ＣＨ3)2)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2ＣＨ3))ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃ6Ｈ5ＯＨ)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃ8Ｈ6Ｎ)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)ＣＯ2Ｈである。
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Ｒ3はＯＨ、Ｏ-、ＯＮａ、ＯＫ、ＯＣａ、ＯＬｉ、ＯＮＨ2(ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ6（すなわち、ベンザチン塩）、ＯＮ(ＣＨ2ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｃ6Ｈ3ＣｌＮＨ2（すなわち、クロロプロカイン塩）、ＯＮ(ＣＨ3)3ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ（すなわち、コリン塩）、ＯＮＨ2(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)2（すなわち、ジエタノールアミン塩）、ＯＮＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ（すなわち、エタノールアミン塩）、ＯＮＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（すなわち、エチルジアミン塩）、ＯＮＨ2(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＨ（すなわち、メグルミン塩）、ＯＮＨ3Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3（すなわち、トロメタミン塩）、ＯＮＨ3Ｃ(ＣＨ3)3（すなわち、ｔ−ブチルアミン塩）、ＯＮ(ＣＨ2ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｃ6Ｈ4ＮＨ2（すなわち、プロカイン塩）、ＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ(ＣＨ3)2)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2ＣＨ3))ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃ6Ｈ5ＯＨ)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃ8Ｈ6Ｎ)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)ＣＯ2Ｈ、ＮＨＣＨ(ＣＨ2ＣＯ2Ｈ)ＣＯ2Ｈである。
一般的に、単一の化合物（例えば、Ｌ−グルタミン）が、糖尿病または関連症状のための治療を求めている人に投与される。しかしながら、所定の場合において、２つ以上の化合物の混合物が投与されてもよい。例えば、Ｌ−グルタミンは、１つ以上のＬ−グルタミン塩または誘導体と共に投与されてもよい。
Ｌ−グルタミン、その塩、誘導体または混合物は、あらゆる適切な方法により投与されてもよい。例えば、所定の場合において、水溶液として投与されてもよい。該溶液は、Ｌ−グルタミン、塩または誘導体のみを溶解成分として有していてもよく、他の薬学的に許容可能な化合物を含んでいてもよい。そのような化合物には、特に限定されないが、例えば、緩衝剤及び香料が含まれる。
Ｌ−グルタミン、その塩、誘導体または混合物の投与され得る方法の他の例は、特に限定されないが、以下を含む：液体（水またはジュース）中の懸濁物としての投与；粉末として、または他の形態（例えば、錠剤またはカプセル）の固体としての投与；食品（例えば、ヨーグルト）との混合物としての投与。水溶液と共に投与される場合、上述の投与形態は、他の薬学的に許容される成分を含んでいてもよい。
本発明に従う、Ｌ−グルタミン、塩または誘導体の投与される量は、一般的に、０．０５ｇ／体重ｋｇ〜１０．０ｇ／体重ｋｇの範囲である。多くの場合、該量は、０．１０ｇ／体重ｋｇ〜８．０ｇ／体重ｋｇの範囲である。所定の場合には、該量は、０．１５ｇ／体重ｋｇ〜７．０ｇ／体重ｋｇの範囲である。
Ｌ−グルタミン、その塩または誘導体は、一般的に、人に対して１日１回投与される。しかしながら、該化合物は、指定された場合には、１日１回を超えて投与されてもよい。
本発明に従う組成物は、血糖値を測定するいくつかの異なる試験により決定される糖尿病を治療するために用いられてもよい。以前の試験において空腹時血漿グルコース値が７．０ｍｍｏｌ／Ｌ以上であった人では、Ｌ−グルタミン、その塩または誘導体の少なくとも１ヶ月間、２ヶ月間または３ヶ月間の投与の後、空腹時血漿グルコース値は、一般的に６．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下に低下する。多くの場合、６．８ｍｍｏｌ／Ｌ以下または６．７ｍｍｏｌ／Ｌ以下に低下する。
以前の試験において該血漿グルコース値が１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ以上であった人では、７５ｇ経口グルコース負荷試験の２時間後、該血漿グルコース値は、一般的に１１．０ｍｍｏｌ／Ｌ以下に低下する。多くの場合、該値は１０．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下または１０．８ｍｍｏｌ／Ｌ以下に低下する。所定の場合には、該値は、１０．７ｍｍｏｌ／Ｌ以下に低下する。
以前の試験において糖化ヘモグロビン値が６．５％以上であった人では、糖化ヘモグロビン値は、一般的に６．４％以下に低下する。多くの場合、該値は６．３％以下または６．２％以下に低下する。所定の場合には、該値は６．１％以下に低下する。
本発明に従う組成物は、高トリグリセリド血症を含む糖尿病の所定の症状を治療するためにもまた用いられてよい。以前の試験において血中トリグリセリド値が５００ｍｇ／ｄＬ以上であった人では、Ｌ−グルタミン、その塩または誘導体の少なくとも１ヶ月間、２ヶ月間または３ヶ月間の投与の後、血中トリグリセリド値は、一般的に２００ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。所定の場合では、該血中トリグリセリド値は１８０ｍｇ／ｄＬ以下または１６０ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。以前の試験において血中トリグリセリド値が２００ｍｇ／ｄＬ以上であった人では、血中トリグリセリド値は、一般的に１９０ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。多くの場合、該トリグリセリド値は１８０ｍｇ／ｄＬ以下、１７０ｍｇ／ｄＬ以下、１６０ｍｇ／ｄＬ以下または１５０ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。
本発明の組成物が糖尿病を治療するために用いられる場合、それらは糖尿病を治療するために用いられる他の方法と組み合わせられてもよい。例えば、組成物は、インスリン増感剤、分泌促進剤及び／またはα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。インスリン増感剤は、特に限定されないが、例えば、ビグアナイド（例えば、メトホルミン（グルコファージ））、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン（アバンディア）、ピオグリタゾン（アクトス））を含む。分泌促進剤は、特に限定されないが、例えば、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド（オリナーゼ）、アセトヘキサミド（ジメロール）、トラザミド（トリナーゼ）、クロルプロパミド（ジアビネス）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ダイアベータ、ミクロナーゼ、およびグリナーゼ）、グリメピリド（アマリール）、またはグリクラジド（ダイアミクロン））及び非スルホニル尿素（例えば、レパグリニド（プランジン）およびナテグリニド（スターリックス））を含む。α−グルコシダーゼ阻害剤は、特に限定されないが、例えば、ミグリトール（グリセット）及びアカルボース（プレコース／グルコバイ）を含む。
本発明の組成物が高トリグリセリド血症を治療するために用いられる場合、それらは高トリグリセリド血症を治療するために用いられる他の方法と組み合わせられてもよい。例えば、組成物は、スタチン系薬剤、フィブラート系薬剤、ナイアシン、魚油及びオメガ３酸エチルエステル処方薬と組み合わせて投与されてもよい。スタチン系薬剤は、特に限定されないが、例えば、アトルバスタチン（リピトール）、フルバスタチン（レスコール）、ロバスタチン（メバコール）、プラバスタチン（プラバコール）、ロスバスタチン（クレストール）及びシンバスタチン（ゾコール）を含む。フィブラート系薬剤は、特に限定されないが、例えば、フェノフィブラート（トリコール）及びゲムフィブロジル（ロピッド）を含む。オメガ３酸エチルエステル処方薬は、特に限定されないが、例えばオマコールを含む。
実験結果
ＨＡ１Ｃの低下
ある人の測定された糖化ヘモグロビン値（すなわち、ＨｂＡｌＣ値）は６．９％であった。その人に、Ｌ−グルタミンを水溶液として１日３０ｇ経口摂取させた。Ｌ−グルタミン投与の３ヶ月後、その人のＨｂＡ１Ｃ値を測定したところ、６．１％であった。
ＨＡ１Ｃの低下
ある人の測定された糖化ヘモグロビン値（すなわち、ＨｂＡｌＣ値）は６．９％であった。その人に、Ｌ−グルタミンを水溶液として１日３０ｇ経口摂取させた。Ｌ−グルタミン投与の３ヶ月後、その人のＨｂＡ１Ｃ値を測定したところ、６．１％であった。
トリグリセリドの低下
ある人の測定された血中トリグリセリド値は５００ｍｇ／ｄＬであった。その人に、Ｌ−グルタミンを水溶液として１日３０ｇ経口摂取させた。Ｌ−グルタミン投与の３ヶ月後、その人の血中トリグリセリド値を測定したところ、１５０ｍｇ／ｄＬであった。
ある人の測定された血中トリグリセリド値は５００ｍｇ／ｄＬであった。その人に、Ｌ−グルタミンを水溶液として１日３０ｇ経口摂取させた。Ｌ−グルタミン投与の３ヶ月後、その人の血中トリグリセリド値を測定したところ、１５０ｍｇ／ｄＬであった。
Claims (3)
- 高トリグリセリド血症を治療するための組成物であって、
該組成物は、Ｌ−グルタミンまたはＬ−グルタミン塩のみを有効成分として含み、
前記Ｌ−グルタミンまたはＬ−グルタミン塩の経口摂取の開始前に測定された血中トリグリセリド値が２００ｍｇ／ｄＬ以上である高トリグリセリド血症の人に、１日に０．１５ｇ／体重ｋｇ〜７．０ｇ／体重ｋｇの前記Ｌ−グルタミンまたはＬ−グルタミン塩を、少なくとも１ヶ月間にわたって経口摂取させる、組成物。 - 前記組成物がＬ−グルタミンを含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物が水溶液の一部として経口摂取される、請求項１または２に記載の組成物。
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