EA022349B1 - Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение Download PDF

Info

Publication number
EA022349B1
EA022349B1 EA201101191A EA201101191A EA022349B1 EA 022349 B1 EA022349 B1 EA 022349B1 EA 201101191 A EA201101191 A EA 201101191A EA 201101191 A EA201101191 A EA 201101191A EA 022349 B1 EA022349 B1 EA 022349B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inhibitor
pharmaceutical composition
treatment
present
composition according
Prior art date
Application number
EA201101191A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101191A1 (ru
Inventor
Петер Айккельманн
Михаэль Марк
Лео Джон Симан
Лео Томас
Ули Брёдль
Рольф Гремплер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42109921&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022349(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201101191A1 publication Critical patent/EA201101191A1/ru
Publication of EA022349B1 publication Critical patent/EA022349B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

В изобретении описана фармацевтическая композиция, включающая ингибитор SGLT2 1-хлор-4-(β-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, ингибитор ДПП-IV линаглиптин и третий антидиабетический агент метформин, которую можно использовать для лечения или профилактики одного или более состояний, выбранных из сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе и гипергликемии. Кроме того, в изобретении описаны применения фармацевтической композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения метаболических нарушений и состояний, ассоциированных с ними.

Description

В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, включающая ингибитор §ОЬТ2, ингибитор Д1II1-1У и третий антидиабетический агент, которая предназначена для лечения или профилактики одного или более состояний, выбранных из сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы в крови натощак и гипергликемии.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения;
улучшения гликемического контроля и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬЛ1с;
профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования нарушения, выбранного из нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы в крови натощак, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2;
профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения при сахарном диабете;
снижения массы тела и/или жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или жира в организме;
профилактики или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или для улучшения и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановления функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы;
профилактики, замедления, приостановки или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномальным накоплением эктопического жира;
поддержания или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину;
профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения впервые развивающегося диабета после трансплантации (ВВДПТ) и/или метаболического синдрома после трансплантации (ПТМС);
профилактики, приостановки или снижения интенсивности осложнений, ассоциированных с ВВДПТ и/или ПТМС, включая микро- и макрососудистые заболевания и явления, отторжение трансплантата, инфекцию и летальный исход;
лечения гиперурикемии и состояний, ассоциированных с гиперурикемией; лечения или профилактики почечно-каменной болезни;
лечения гипонатриемии у пациентов, нуждающихся в таком лечении, которым вводят ингибитор §ОЬТ2, ингибитор ДПП-1У и необязательно третий антидиабетический агент, описанный в данном контексте, в комбинации или поочередно.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение ингибитора §ОЬТ2 для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, как описано в данном контексте.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение ингибитора ДПП-1У для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, как описано в данном контексте.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение третьего антидиабетического агента, как описано в данном контексте, для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, как описано в данном контексте.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Диабет типа 2 становится все более распространенным заболеванием, которое, из-за высокой частоты осложнений, приводит к значительному сокращению средней продолжительности жизни. В связи со связанными с диабетом микрососудистыми осложнениями диабет типа 2 является в настоящее время самой распространенной причиной развития потери зрения у взрослых, почечной недостаточности и ампутаций конечностей в промышленно развитых странах. К тому же заболевание диабетом типа 2 повышает в 2-5 раз риск сердечно-сосудистых заболеваний.
После продолжительного периода развития заболевания большинство пациентов с диабетом типа 2 становятся невосприимчивыми к пероральным курсам лечения, а также инсулинозависимыми, с необходимостью ежедневных инъекций и измерений уровня глюкозы несколько раз в день.
В ходе Британских перспективных исследований по лечению сахарного диабета (υΚΡΌδ) было установлено, что интенсивное лечение метформином, сульфонилмочевинами или инсулином приводит только к ограниченному улучшению гликемического контроля (различие уровней НЬА1с составляет ~0,9%). Кроме того, даже у пациентов из группы интенсивного лечения гликемический контроль со временем значительно ухудшался, что объясняется ухудшением функции β-клеток. Важно отметить, что при интенсивном лечении не наблюдается существенное снижение микрососудистых осложнений, т.е. сердечно-сосудистых явлений. В связи с этим множество пациентов, страдающих от сахарного диабета типа 2, практически не поддаются лечению, частично в связи с ограничениями продолжительной эффек- 1 022349 тивности, с переносимостью и сложностью при введении доз, которыми характеризуются современные антигипегликемические курсы лечения.
Пероральные антидиабетические лекарственные средства, обычно используемые для лечения (например, такие как средства первой или второй линии и/или средства для моно- или комбинированной терапии (первичной или дополнительной терапии)), включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы α-глюкозидазы.
Множество случаев неэффективного лечения является основной причиной высокого уровня развития долгосрочных осложнений, ассоциированных с гипергликемией, или хронических заболеваний (включая микро- и макрососудистые заболевания, например, такие как диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия или сердечно-сосудистые осложнения) у пациентов, страдающих от диабета типа 2.
В связи с этим в медицине существует нереализованная потребность в способах, лекарственных средствах и фармацевтических композициях с достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, в отношении модифицирующих заболевание свойств и снижения заболеваемости и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в тоже время характеризующиеся улучшенным профилем безопасности.
Ингибиторы 8ОЬТ2 представляют собой новый класс агентов, которые в настоящее время используют при разработке способов лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола в качестве ингибиторов 8ОЬТ2 описаны в публикациях предшествующего уровня техники, например, в заявках АО 01/27128, АО 03/099836, АО 2005/092877, АО 2006/034489, АО 2006/064033, АО 2006/117359, АО 2006/117360, АО 2007/025943, АО 2007/028814, АО 2007/031548, АО 2007/093610, АО 2007/128749, АО 2008/049923, АО 2008/055870, АО 2008/055940. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола предлагаются в качестве индукторов выведения сахара с мочей и в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета.
Почечная фильтрация и обратный захват глюкозы вносят вклад, наряду с другими механизмами, в поддержание постоянной концентрации глюкозы в плазме и, следовательно, могут служить в качестве антидиабетической мишени. Обратный захват профильтрованной через эпителиальные клетки почек глюкозы происходит с участием натрий зависимых белков-переносчиков глюкозы (8ОЬТ2), локализованных в мембране щеточной каймы канальцев по градиенту натрия. Существует по крайней мере 3 изоформы 8ОЬТ, которые отличаются типом экспрессии, а также физико-химическими свойствами. 8ОЬТ2 экспрессируется исключительно в почках, в то время как 8ОЬТ1 экспрессируется и в других тканях, таких как кишечник, ободочная кишка, скелетные и сердечные мышцы. Установлено, что 8ОЬТ3 является рецептором глюкозы в интерстициальных клетках кишечника и не проявляет транспортную функцию. Предполагается, что другие родственные, но еще не охарактеризованные гены могут вносить дополнительный вклад в обратный захват глюкозы. При нормогликемии глюкоза полностью повторно абсорбируется в почках с участием 8ОЬТ2, причем емкость почек по обратному захвату глюкозы насыщается при концентрации глюкозы более 10 мМ, что приводит к глюкозурии (сахарный диабет). Такую предельную концентрацию можно уменьшить за счет ингибирования 8ОЬТ2. В экспериментах по испытанию ингибитора 8ОЬТ, флоризина, было установлено, что при ингибировании 8ОЬТ частично подавляется обратный захват глюкозы из клубочкового фильтрата в кровь, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови и глюкозурии.
Ингибиторы ДПП-ΐν представляют собой другой новый класс агентов, которые в настоящее время используют при разработке способов лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2.
Например, ингибиторы ДПП-ΐν и их применение описаны в заявках АО 2002/068420, АО 2004/018467, АО 2004/018468, АО 2004/018469, АО 2004/041820, АО 2004/046148, АО 2005/051950, АО 2005/082906, АО 2005/063750, АО 2005/085246, АО 2006/027204, АО 2006/029769, АО 2007/014886, АО 2004/050658, АО 2004/111051, АО 2005/058901, АО 2005/097798, АО 2006/068163, АО 2007/071738, АО 2008/017670, АО 2007/054201, АО 2007/128721 или АО 2007/128761.
Цель настоящего изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, прежде всего сахарного диабета типа 2.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа улучшения гликемического контроля у пациентов, нуждающихся в таком лечении, прежде всего у пациентов, страдающих от сахарного диабета типа 2.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа улучшения гликемического контроля у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение антидиабетическим лекарственным средством, например метформином, в режиме монотерапии или несмотря на комбинированное лечение с использованием двух антидиабетических лекарственных средств.
- 2 022349
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа профилактики, замедления или приостановки прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), нарушенного уровня глюкозы в крови натощак (НГН), резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2.
Одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения при сахарном диабете.
Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа снижения массы тела или профилактики повышения массы тела у пациента, нуждающегося в таком лечении.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке новой высокоэффективной фармацевтической композиции для лечения метаболических нарушений, прежде всего сахарного диабета, НТГ, НГН и/или гипергликемии, причем указанная композиция обладает фармакологическими и/или фармакокинетическими параметрами и/или физико-химическими свойствами (от удовлетворительных до высокоэффективных).
Другие цели настоящего изобретения представляются очевидными для специалистов в данной области медицины на основании описания и примеров настоящего патента.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что фармацевтическую композицию, включающую ингибитор §ОЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, можно эффективно использовать для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, прежде всего для улучшения гликемического контроля у пациентов. Такая фармацевтическая композиция является перспективным агентом при разработке новых терапевтических средств, предназначенных для лечения и профилактики сахарного диабета типа 2, избыточной массы тела, ожирения, осложнений при сахарном диабете и родственных патологических состояний.
Следовательно, в первом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая:
(а) ингибитор §ОЬТ2 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензол, (б) ингибитор ДПП-ΐν линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и (в) третий антидиабетический агент, отличающийся тем, что представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, НТГ, НГН, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, метаболический синдром и гестационный диабет, у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшения гликемического контроля и/или уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬЛ1е у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также обладает ценными модифицирующими симптомы свойствами в отношении заболеваний или состояний, связанных с НТГ, НГН, резистентностью к инсулину и/или метаболическим синдромом.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования НТГ, НГН, резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома до сахарного диабета типа 2 у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
Поскольку применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к улучшению гликемического контроля у пациентов, нуждающихся в таком лечении, то ее также можно использовать для лечения состояний и/или нарушений, связанных с увеличением уровня глюкозы в крови.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояний и нарушений, выбранных из группы, включающей осложнения при сахарном диабете, например катаракта и микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, диабетическая стопа, артериосклероз, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия,
- 3 022349 сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и васкулярный рестеноз, у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Прежде всего можно лечить, замедлять прогрессирование или предотвращать развитие одного или более проявлений диабетической нефропатии, такого как гиперперфузия, протеинурия и альбуминурия. Термин имешия тканей прежде всего обозначает диабетическую макроангиопатию, диабетическую микроангиопатию, нарушенное ранозаживление и диабетическую язву. В настоящем описании термины микро- и макрососудистые заболевания и микро- и макрососудистые осложнения используются взаимозаменяемо.
В результате введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению ингибирующей активность §СЬТ2, избыточное количество глюкозы не превращается в нерастворимую форму запасания, такую как жиры, а выводится с мочой пациента. В экспериментах на моделях животных установлено, что при использовании ингибитора §ОЬТ2 большинство случаев наблюдаемого снижения массы тела связано со снижением количества жира в организме, и при этом не наблюдается значительного изменения содержания воды и белков в организме. Следовательно, в связи с этим не наблюдается увеличение массы тела или происходит даже снижение массы тела.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для снижения массы тела и/или жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или жира в организме у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
Фармакологическое действие ингибитора §СЬТ2 в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, можно улучшить гликемический контроль без дополнительной нагрузки на бета-клетки поджелудочной железы. После введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению наблюдается замедление или предотвращение дегенерации бета-клеток и снижения функциональности бета-клеток, такой как, например, апоптоз или некроз. Более того, можно улучшить или восстановить функциональность бета-клеток поджелудочной железы, а также увеличить их размер и число. Было установлено, что при лечении фармакологической композицией по настоящему изобретению можно нормализовать нарушенные гипергликемией статус дифференциации и гиперплазию бета-клеток поджелудочной железы.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или улучшения и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановления функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
В результате введения комбинации или фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно снизить или подавить аномальное накопление эктопического жира, прежде всего в печени. Следовательно, в другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или лечения заболеваний или нарушений, связанных с аномальным накоплением эктопического жира, прежде всего в печени, у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Заболевания или нарушения, связанные с аномальным накоплением жира в печени, прежде всего выбирают из группы, включающей неспецифический жировой гепатоз, неалкогольный гепатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, индуцированный гипералиментацией жировой гепатоз, диабетический жировой гепатоз, алкогольный жировой гепатоз или токсический жировой гепатоз.
В связи с этим в еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
В другом объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения ВВДПТ и/или ПТМС, у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
В еще одном объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, приостановки или снижения осложнений, ассоциированных с ВВДПТ и/или ПТМС, включая микро- и макрососудистые заболевания и явления, отторжение трансплантата, инфекцию и смертность у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
Фармацевтическая композиция по изобретению способствует снижению общего уровня уратов в сыворотке крови пациента. В связи с этим в другом объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гиперурикемии и состояний, ассоциированных с гиперурикемией, например, таких как подагра, гипертензия и почечная недостаточность, у пациента, нуждающегося в таком лечении.
- 4 022349
При этом можно лечить пациентов, страдающих и не страдающих от диабета.
При введении фармацевтической композиции наблюдается повышение степени выведения глюкозы с мочей. При этом повышается осмотическое выведение различных соединений и высвобождения воды, а также снижается уровень уратов, что является благоприятным аспектом в плане лечения или профилактики образования камней в почках. В связи с этим в еще одном объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики почечно-каменной болезни у пациента, нуждающегося в таком лечении.
В одном объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гипонатриемии, удерживания воды в организме и водной интоксикации у пациента, нуждающегося в таком лечении. При введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно обратить эффекты гипонатриемии, удерживания воды в организме и водной интоксикации за счет воздействия на почки, в результате которого устраняются удерживание воды в организме и электролитный дисбаланс, ассоциированные с указанными заболеваниями и нарушениями.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики, как описано в данном контексте.
Определения.
Термин активный ингредиент фармацевтической композиции по настоящему изобретению обозначает ингибитор §СЬТ2 и/или ингибитор Д1II1-1У по настоящему изобретению.
Термин индекс массы тела или ИМТ человека обозначает массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате, и в единицах измерения ИМТ кг/м2.
Термин избыточная масса тела обозначает состояние, при котором ИМТ у пациента составляет более 25 кг/м2, но менее 30 кг/м2. Термины избыточная масса и предожирение используются взаимозаменяемо.
Термин ожирение обозначает состояние, в котором ИМТ у пациента равен 30 кг/м или более. Согласно определению ВОЗ термин ожирение классифицируют следующим образом: термин ожирение первого класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 30 кг/м2 или более, но менее 35 кг/м2, термин ожирение второго класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 35 кг/м2 или более, но менее 40 кг/м2, термин ожирение третьего класса обозначает состояние, в котором ИМТ равен 40 кг/м2 или более.
Термин висцеральное ожирение обозначает состояние, в котором соотношение окружности талии и окружности бедер равно 1,0 или более у мужчин и 0,8 или более у женщин. Такой показатель обозначает риск развития резистентности к инсулину и предиабета.
Термин центральное ожирение обычно обозначает состояние, в котором окружность талии составляет > 40 дюймов или 102 см у мужчин и > 35 дюймов или 94 см у женщин. В японской этнической группе или у японских пациентов центральное ожирение обозначает окружность талии >85 см у мужчин и >90 см у женщин (см., например, данные комитета по исследованию метаболического синдрома в Японии).
Термин эугликемия обозначает состояние, в котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак находится в пределах нормального диапазона более 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) и менее 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин натощак имеет обычное медицинское значение.
Термин гипергликемия обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение выше предела нормального диапазона, более 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин натощак имеет обычное медицинское значение.
Термин гипогликемия обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение ниже предела нормального диапазона, прежде всего ниже 70 мг/дл (3,89 ммоль/л).
Термин гипергликемия после приема пищи обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи составляет более 200 мг/дл (11,11 ммоль/л).
Термин нарушенный уровень глюкозы натощак (НГН) обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в сыворотке натощак находится в диапазоне от 100 до 125 мг/дл (т.е. от 5,6 до 6,9 ммоль/л), прежде всего более 110 мг/дл и менее 126 мг/дл (7,00 ммоль/л). Нормальный уровень глюкозы натощак в крови у пациента обозначает концентрацию глюкозы натощак менее 100 мг/дл, т.е. менее 5,6 ммоль/л.
Термин нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) обозначает состояние, при котором концентрация глюкозы в крови или сыворотке у пациента через 2 ч после приема пищи составляет более 140 мг/дл (7,78 ммоль/л) и менее 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальную толерантность к глюкозе, т.е. концентрацию глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи, измеряют по уровню сахара в
- 5 022349 крови в 1 мг глюкозы на 1 дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы натощак. Нормальная толерантность к глюкозе у пациента соответствует концентрации глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи менее 140 мг/дл (7,78 ммоль/л).
Термин гиперинсулинемия обозначает состояние, при котором у пациента с резистентностью к инсулину, при наличии эугликемии или при ее отсутствии, концентрация инсулина натощак или после приема пищи в сыворотке или плазме составляет более высокое значение по сравнению с нормальными худыми пациентами без резистентности к инсулину, у которых соотношение окружности талии и окружности бедер составляет <1,0 (для мужчин) или <0,8 (для женщин).
Термины сенисибилизация к инсулину, улучшение резистентности к инсулину или снижение резистентности к инсулину являются синонимами и используются взаимозаменяемо.
Термин резистентность к инсулину обозначает состояние, при котором требуется избыточное количество инсулина в кровотоке по сравнению с нормальной ответной реакцией на поступление глюкозы, чтобы поддержать эугликемическое состояние (Рогб Е.8. и др., ΙΑΜΑ 287, 356-359 (2002)). Способ определения резистентности к инсулину включает эугликемический-гиперинсулинемический клэмп-метод. Соотношение инсулина и глюкозы определяют методом совместной инфузии инсулина и глюкозы. Резистентность к инсулину определяют по абсорбции глюкозы, составляющей величину ниже 25-го процентиля в основной исследуемой популяции (методика ВОЗ). Достаточно менее трудоемкими по сравнению с клэмп-методом являются методы так называемых минимальных моделей, в которых в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста концентрацию глюкозы и инсулина в крови измеряют через определенные интервалы времени и полученные данные используют для расчета индекса резистентности к инсулину. Такой метод не позволяет различить резистентность к инсулину клеток печени или периферических тканей.
Кроме того, резистентность к инсулину, ответную реакцию пациента с резистентностью к инсулину на лечение, чувствительность к инсулину и гиперинсулинемию можно оценивать по показателю гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (ГМО-РИ), который является достоверным показателем резистентности к инсулину (КаЬиО А. и др., Э|аЬе1е5 Саге 24: 362-365 (2001)). Методы определения индекса ГМО-РИ для оценки чувствительности к инсулину описаны в статье (МайЬе/8 и др., О1аЬе1о1оща 28, 412-419 (1985)), соотношения интактного проинсулина и инсулина и эугликемический клэмп-метод описаны в статье (Роге! и др., Э|аЬе1е5 52 (8ирр1.1): А459 (2003)). Кроме того, можно контролировать уровень адипонектина в плазме, как косвенный показатель чувствительности к инсулину. Значение резистентности к инсулину методом ГМО-РИ рассчитывают по формуле (ОаМи Р. и др., Э|аЬе1 Меб., 9:921-928(1992)):
ГМО-РИ = [концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕ/мл)] х [концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)/22,5]
Как правило, в ежедневной клинической практике для оценки резистентности к инсулину используют другие параметры. Предпочтительно, например, используют концентрацию триглицеридов у пациентов, поскольку повышенный уровень триглицеридов строго коррелирует с наличием резистентности к инсулину.
У пациентов, предрасположенных к развитию НГН или НГТ или диабета типа 2, установлен диагноз эугликемии с гиперинсулинемией и у них по определению развивается резистентность к инсулину. Типичные пациенты с резистентностью к инсулину обычно характеризуются избыточной массой тела и ожирением. Если установлена резистентность к инсулину, то она прежде всего является серьезным признаком наличия предиабета. Таким образом, для того чтобы поддержать гомеостаз глюкозы, пациенту необходимо в 2-3 раза больше инсулина по сравнению со здоровым человеком, при этом клинические симптомы не наблюдаются.
Для исследования функциональности бета-клеток поджелудочной железы используют методы, аналогичные описанным выше для определения чувствительности к инсулину, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину: улучшение функциональности бета-клеток можно, например, оценивать по индексу ГМО-РИ для функциональности бета-клеток (Мабйе/δ и др., 01аЬе1о1оща 28, 412-419, (1985)), соотношению интактного проинсулина и инсулина (Роге! и др., Э|аЬе1е5 52(8ирр1.1): А459 (2003)), секреции инсулина/С-пептида после перорального глюкозотолерантного теста и теста на толерантность к пище или с использованием гипергликемического клэмп-теста и/или минимального моделирования после многократного отбора крови в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (81ишуо11 и др., Еиг. 1. СПп. Шуей 31, 380-381 (2001)).
Термин предиабет обозначает состояние, при котором пациент предрасположен к развитию диабета типа 2. Предиабет предполагает определение нарушенной толерантности к глюкозе для включения пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак выше нормального диапазона >100 мг/дл (ТВ. Мещ5 и др., Э1аЬе1е5 52, 1475-1484 (2003)) и гиперинсулинемией натощак (повышенная концентрация инсулина в плазме). Научные и медицинские основы для определения предиабета, как серьезной угрозы здоровью, изложены в совместном заключении Американской ассоциации по диабету и Национального института диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек (ТНе Ргеуеибои ог Эе1ау о£ Туре 2 01аЬе1е5.
- 6 022349
1йаЬе1ез Саге 25, 742-749 (2002)).
У пациентов с резистентностью к инсулину наблюдаются два или более следующих симптомов: 1) избыточная масса тела или ожирение, 2) высокое кровяное давление, 3) гиперлипидемия, 4) один или более симптомов 1-й степени в зависимости от диагноза НГН или НГТ или диабета типа 2. Резистентность к инсулину у таких пациентов можно подтвердить по индексу ГМО-РИ. Согласно настоящему изобретению резистентность к инсулину определяют по клиническому состоянию, при котором у пациента индекс ГМО-РИ составляет > 4,0 или индекс ГМО-РИ выше верхнего предела нормального диапазона, который определяют по данным лабораторного анализа уровней глюкозы и инсулина.
Термин диабет типа 2 обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 125 мл/дл (6,94 ммоль/л). Уровень глюкозы в крови определяют стандартным методом лабораторного анализа. Если проводят глюкозотолерантный тест, уровень сахара в крови больного диабетом превышает 200 мг глюкозы на 1 дл (11,1 ммоль/л) в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок. При проведении глюкозотолерантного теста 75 г глюкозы пациент принимает перорально после голодания в течение 10-12 ч, и уровень глюкозы регистрируют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здорового человека уровень сахара в крови перед приемом глюкозы составляет от 60 до 110 мг на 1 дл плазмы, менее 200 мг/дл через 1 ч после приема глюкозы и менее 140 мг/дл через 2 ч после приема глюкозы. Если через 2 ч значение составляет от 140 до 200 мг, то у пациента наблюдается аномальная толерантность к глюкозе.
Термин поздняя стадия сахарного диабета типа 2 включает пациентов, не поддающихся вторичному курсу лечения, которым показана инсулинотерапия и у которых наблюдается прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений, например диабетическая нефропатия или ишемическая болезнь сердца.
Термин НЬА1с представляет собой продукт неферментативного гликозилирования цепи гемоглобина В, известный специалистам в данной области. При мониторинге в ходе лечения сахарного диабета уровень НЬА1с является чрезвычайно важным. Поскольку его продуцирование в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень НЬА1с в качестве памяти уровня сахара в крови отражает средний уровень сахара в крови в течение 4-6 недель. Пациенты с сахарным диабетом, у которых уровень НЬА1с постоянно поддерживается в ходе интенсивного лечения диабета (т.е. <6,5% от общего гемоглобина в образце), в значительной степени защищены от диабетической микроангиопатии. Например, метформин сам по себе обеспечивает среднее улучшение уровня НЬА1с у пациента с диабетом на 1,0-1,5%. Такое снижение уровня НЬА1с является недостаточным для всех пациентов с диабетом, чтобы достичь требуемого уровня НЬА1с <6,5% и предпочтительно <6%.
Термин недостаточный гликемический контроль, использованный в данном контексте, обозначает состояние, при котором у пациента уровень НЬА1с составляет более 6,5%, предпочтительно более 7,0%, более предпочтительно более 7,5%, прежде всего более 8%.
Метаболический синдром, так называемый синдром X (если используется в контексте метаболического нарушения), и так называемый дисметаболический синдром представляет собой комплекс синдромов с основным показателем резистентности к инсулину (Ьааккопеп Ό.Ε. и др., Ат. 1. ЕрИениок 156, 1070-1077 (2002)). Согласно инструкциям АТР Ш/ЫСЕР (Основные положения третьего отчета Национальной образовательной программы по холестерину (ЫСЕР), панель экспертов по детекции, анализу и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (Панель лечения взрослых III), 1оигпа1 оГ (Не Атепсап МеШса1 А^отаОоп 285, 2486-2497 (2001)) диагностика метаболического синдрома основана на трех или более следующих факторов риска.
1. Центральное ожирение, если окружность талии >40 дюймов или 102 см у мужчин и >35 дюймов или 94 см у женщин, или в японской этнической группе или у японских пациентов окружность талии >85 см у мужчин и >90 см у женщин.
2. Триглицериды >150 мг/дл.
3. Холестерин-ЛПВП <40 мг/дл у мужчин.
4. Кровяное давление >130/85 мм рт. ст. (СКД >130 или ДКД >85).
5. Уровень глюкозы в крови натощак >100 мг/дл.
Рекомендации ЫСЕР были утверждены в 2002 г (Ьааккопеп Ό.Ε. и др., Ат. I. ЕрИепиок 156, 10701077 (2002)). Уровни триглицеридов и холестерина-ЛПВП в крови можно также определить стандартными методами лабораторных анализов и описаны, например, в справочнике ТНотак Ь. (ред.) ЬаЬог ипй О1адпо5е, ТН-Воок5 УепадкдекеШсНай тЬН, РгапкГиП/Мат. 2000.
Широко известный термин гипертензия обозначает состояние, при котором систолическое кровяное давление (СКД) превышает 140 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление (ДКД) превышает 90 мм рт. ст. Если у пациента установлен диагноз диабет, в последнее время рекомендуется снижать систолическое кровяное давление до менее 130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление до менее 80 мм рт. ст.
Термины ВВДПТ (впервые развивающийся сахарный диабет после трансплантации) и ПТМС (ме- 7 022349 таболический синдром после трансплантации) имеют значения, строго соответствующие диагностическим критериям, установленным Американской ассоциацией диабетологов, в отношении диабета типа 2 и Международной диабетической федерацией (ГОР), а также Американской ассоциацией кардиологов/Национальный институт сердца, легких и крови в отношении метаболического синдрома. ВВДПТ и/или ПТМС ассоциированы с повышенным риском развития микро- и макрососудистых заболеваний и явлений, отторжением трансплантата, инфекцией и смертностью. Множество прогностических факторов можно рассматривать в качестве факторов риска в отношении развития ВВДПТ и/или ПТМС, включая такие факторы, как старший возраст пациента перед трансплантацией, мужчины, высокий индекс массы тела, диабет перед трансплантацией и иммунодепрессантная терапия.
Термин гестационный диабет обозначает форму диабета, которая развивается на фоне беременности и обычно исчезает сразу после родов. Гестационный диабет диагностируют по данным анализа, который проводят при беременности сроком в интервале от 24 до 28 недель. Анализ заключается в том, что через 1 ч после введения 50 г раствора глюкозы определяют уровень сахара в крови. Если через 1 ч после введения уровень сахара в крови более 140 мг/дл, то устанавливают предварительный диагноз, гестационный диабет. Окончательный диагноз можно установить после проведения стандартного теста на толерантность к глюкозе, например, при введении 75 г глюкозы.
Термин гиперурикемия обозначает состояние, которое характеризуется высоким общим уровнем уратов в сыворотке крови. По данным Американской медицинской ассоциации в норме уровень мочевой кислоты в крови человека составляет от 3,6 до 8,3 мг/дл (соответственно от приблизительно 214 до приблизительно 494 мкмоль/л). Высокий общий уровень уратов в сыворотке крови или гиперурикемия часто ассоциированы с некоторыми заболеваниями. Например, повышение общего уровня уратов в сыворотке крови может вызвать развитие подагры (т.е. одного из видов артрита суставов). Термин подагра обозначает состояние, развивающееся в результате отложения урата натрия или мочевой кислоты в виде кристаллов на суставных хрящах, сухожилиях и в прилегающих тканях, обусловленного повышением общего уровня уратов в крови. Отложение уратов или мочевой кислоты на указанных тканях вызывает воспалительную реакцию в указанных тканях. Присутствие мочевой кислоты в моче в концентрации на уровне насыщения может вызвать образование почечных камней в результате кристаллизации мочевой кислоты или уратов в почках. Кроме того, высокий общий уровень уратов в сыворотке крови ассоциирован с так называемым метаболическим синдромом, включая сердечно-сосудистое заболевание и гипертензию.
Темин гипонатриемия обозначает состояние, которое характеризуется положительным водным балансом при наличии или отсутствии дефицита натрия, которое диагностируется при условии снижения уровня натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л. Гипонатриемия представляет собой состояние, которое может развиться у субъектов, которые потребляют чрезмерное количество воды, однако обычно гипонатриемия является осложнением, которое развивается в ходе медикаментозного лечения, или является следствием другого заболевания, которое приводит к снижению выведения воды из организма. Гипонатриемия может вызывать водную интоксикацию, которая развивается при снижении (нормальной) тоничности внеклеточной жидкости до величины ниже безопасного уровня, вследствие удерживания избытка воды в организме. Водная интоксикация потенциально может вызывать фатальные нарушения функций мозга. Типичные симптомы водной интоксикации включают тошноту, рвоту, головную боль и общее недомогание.
Термин ингибитор §ОЬТ2, использованный в данном контексте, обозначает соединения, прежде всего глюкопиранозилпроизводные, т.е. соединения, содержащие глюкопиранозильный фрагмент, которые ингибируют натрий зависимый белок-переносчик глюкозы 2 (§ОЬТ2), прежде всего §ОЬТ2 человека (Ь§ОЬТ2). Предпочтительно соединения, ингибирующие Ь§ОЬТ2, характеризуются значением 1С50 менее 1000 нМ, более предпочтительно менее 100 нМ, наиболее предпочтительно менее 50 нМ. Обычно §ОЬТ2 характеризуются значением 1С50 более 0,01 нМ или даже 0,1 нМ или более. Ингибирующую активность соединений в отношении Ь§ОЬТ2 можно оценить методами, описанными в литературе, прежде всего описанными в заявках АО 2005/092877 или АО 2007/093610 (с. 23-24), которые включены в полном объеме в настоящее описание. Термин ингибитор §ОЬТ2 включает также любые их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, включая соответствующие кристаллические формы.
Термин ингибитор ДПП-ΐν, использованный в данном контексте, обозначает соединение, которое ингибирует активность дипептидилпептидазы IV. Ингибирующую активность указанного соединения характеризуют величиной 1С50. Предпочтительно ингибитор ДПП-ΐν характеризуются значением 1С50 менее 10000 нМ, прежде всего менее 1000 нМ. Некоторые ингибиторы ДПП-ΐν характеризуются значением 1С50 менее 100 нМ или даже <50 нМ. Обычно ингибиторы ДПП-ΐν характеризуются значением 1С50 более 0,01 нМ или даже более 0,1 нМ. В качетве ингибиторов ДПП-ΐν можно использовать природные (биологические) и синтетические (небиологические) соединения, прежде всего соединения непептидной природы. Ингибирующую активность соединений в отношении ДПП-ΐν оценивают стандартными способами, описанными в литературе, прежде всего способами, описанными в заявке АО 02/068420 или АО 2004/018468 (с. 34), которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Термин ингибитор ДПП-ΐν включает также любые их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, включая
- 8 022349 соответствующие кристаллические формы.
Термин лечение включает медикаментозное лечение пациентов, у которых наблюдается указанное уже прогрессирующее состояние, прежде всего в явной форме. Медикаментозное лечение представляет собой симптоматическое лечение для снижения интенсивности симптомов специфического состояния или этиотропное лечение для обращения или частичного обращения симптомов состояния или для приостановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать, например, для медикаментозного лечения в течение определенного периода времени, а также для продолжительного курса лечения.
Термины профилактическое лечение, профилактика являются взаимозаменяемыми и включают лечение пациентов группы риска развития вышеупомянутых состояний с целью снижения упомянутого риска.
Краткое описание фигур
На чертеже представлены данные об изменении уровня глюкозы (площадь под кривой активной глюкозы ЛИС) у крыс линии ΖικΓογ. которым вводили ингибитор §0ЬТ2 (А), ингибитор ДПП-ΐν (В), метформин (МеГ) и их комбинации (А+МеГ, В+МеГ, А+В, А+В+МеГ).
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Объекты настоящего изобретения, прежде всего фармацевтические композиции и применения относятся к ингибиторам §0ЬТ2, ингибиторам ДПП-ΐν и третьим антидиабетическим агентам, как описано в данном контексте.
Ингибитор §0ЬТ2 представляет собой:
Соединение и способы его получения описаны, например, в заявке АО 2006/117359.
Согласно настоящему изобретению определения ингибитор §0ЬТ2 также включает его гидраты, сольваты и полиморфные формы, а также пролекарства. Кристаллическая форма соединения (1.9) описана в заявке АО 2006/117359, которая включена в полном объеме в настоящее описание. Указанные кристаллические формы характеризуются достаточно высокой растворимостью, что обеспечивает высокую биодоступность ингибитора §0ЬТ2. Кроме того, кристаллические формы характеризуются физикохимической стабильностью, что обеспечивает достаточно высокую стабильность фармацевтической композиции при хранении.
Для исключения любых неопределенностей цитированные документы, в которых описан указанный выше ингибитор §0ЬТ2, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
В объектах настоящего изобретения предлагаются прежде всего фармацевтические композиции и применения ингибитора ДПП-ΐν, описанного в данном контексте, или его пролекарств, или его фармацевтически приемлемых солей.
Ингибитор ДПП-ΐν представляет собой линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарства.
Термин линаглиптин, использованный в данном контексте, обозначает линаглиптин и его фармацевтически приемлемые соли, включая их гидраты и сольваты, а также его кристаллические формы. Кристаллические формы описаны в заявке АО 2007/128721. Способы получения линаглиптина описаны, например, в заявках АО 2004/018468 и АО 2006/048427. Линаглиптин отличается от структурно аналогичных ингибиторов ДПП-ΐν, так как указанное соединение характеризуется чрезвычайно высокой эффективностью и длительным эффектом, а также благоприятными фармацевтическими свойствами, селективностью в отношении рецептора и благоприятным профилем побочных эффектов или оказывает неожиданные терапевтические эффекты или проявляет неожиданные преимущества при использовании в комбинации с ингибитором §0ЬТ2 и третьим антидиабетическим агентом по настоящему изобретению.
Для исключения любых неопределенностей цитированные документы, в которых описан указанный выше ингибитор ДПП-ΐν. в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Третий антидиабетический агент представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль. В следующих предпочтительных вариантах описан третий антидиабетический агент.
Ингибитор §0ЬТ2 и ингибитор ДПП-ΐν в комбинации с метформином могут более эффективно обеспечивать гликемический контроль и могут оказывать синергетический эффект в комбинации с метформином, например, в отношении снижения массы тела, оказывая общее благоприятное воздействие в отношении метаболического синдрома, который обычно ассоциирован с сахарным диабетом типа 2.
Термин метформин, использованный в данном контексте, обозначает метформин или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлорид, фумарат метформина (2:1) и сукцинат метформина (2:1), гидробромид, парахлорфеноксиацетат или эмбонат, а также другие известные соли метформина
- 9 022349 и моно- и двухосновных карбоновых кислот. В настоящем изобретении метформин предпочтительно используют в форме гидрохлорида метформина.
В первом варианте Е1 фармацевтические композиции и применения по настоящему изобретению относятся к комбинациям, где ингибитором 8СЬТ2 является соединение (1.9).
Согласно первому варианту ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент предпочтительно выбирают, как описано в табл. 1.
Таблица 1
Вариант Ингибитор ДПП-ΐν Третий антидиабетический агент
ΕΙ.11 Линаглиптин Метформин
Во втором варианте Е2 фармацевтические композиции и применения по настоящему изобретению предпочтительно относятся к комбинациям, в которых ингибитором ДПП-ΐν является линаглиптин. Согласно второму варианту ингибитор 8СЬТ2 и третий антидиабетический агент предпочтительно выбирают, как описано в табл. 2.
Таблица 2
Вариант Ингибитор 5ОЬТ2 Третий антидиабетический агент
Е2.11 Соединение (1.9) Метформин
Комбинация, включающая ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, существенно улучшает гликемический контроль, прежде всего у пациентов, описанных ниже, по сравнению с курсом лечения в режиме монотерапии с использованием только ингибитора 8СЬТ2 или ингибитора ДПП-ΐν, или третьего антидиабетического агента, например, по сравнению с лечением метформином в режиме монотерапии. Кроме того, комбинация, включающая ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, существенно улучшает гликемический контроль, прежде всего у пациентов, описанных ниже, по сравнению с курсом лечения в режиме комбинированной терапии, с использованием ингибитора 8СЬТ2 и ингибитора ДПП-ΐν или с использованием ингибитора 8СЬТ2 и третьего антидиабетического агента, или с использованием ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента. Улучшение гликемического контроля оценивали по увеличению степени снижения уровня глюкозы в крови и степени снижения уровня НЬЛ1с. Лечение пациентов, прежде всего пациентов, описанных в данном контексте, в режиме монотерапии обычно не позволяет существенно улучшить гликемический контроль при введении лекарственного средства в дозе выше определенной самой высокой дозы. Кроме того, не следует проводить долговременное лечение в самой высокой дозе в связи с нежелательными побочными эффектами. Следовательно, при лечении в режиме монотерапии с использованием только ингибитора 8ЬСТ2 или ингибитора ДПП-ΐν, или третьего антидиабетического агента не возможно обеспечить удовлетворительный уровень гликемического контроля у всех пациентов. Даже при лечении в режиме комбинированной терапии с использованием только двух агентов, выбранных их ингибиторов 8СЬТ2, ингибиторов ДПП-ΐν и третьих антидиабетических агентов, не обеспечивается полный гликемический контроль у всех пациентов и/или в течение длительного времени. У указанных пациентов может продолжаться прогрессирование сахарного диабета и могут развиваться осложнения, ассоциированные с сахарным диабетом, такие как макрососудистые осложнения. Фармацевтическая композиция, а также способы по настоящему изобретению позволяют снизить уровень НЬА1с до требуемого уровня, например, <7% и предпочтительно <6,5% у большинства пациентов и в более длительный период времени медикаментозного лечения по сравнению с соответствующим лечением в режиме монотерапии или с использованием только двух компонентов комбинации.
Кроме того, применение комбинации, включающей ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий терапевтический агент по настоящему изобретению, позволяет снизить дозу ингибитора 8СЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν или третьего антидиабетического агента, или даже двух или трех активных ингредиентов. Снижение дозы желательно для пациентов, у которых в ином случае существует вероятность развития побочных эффектов при лечении с использованием высоких доз одного или более активных ингредиентов, прежде всего побочных эффектов при лечении третьим антидиабетическим агентом. В связи с этим фармацевтическая композиция, а также способы по настоящему изобретению в меньшей степени вызывают побочные эффекты, и таким образом повышают переносимость лечения, а также повышают согласие пациентов с курсом лечения.
Эффективность лечения в режиме монотерапии с использованием ингибитора ДПП-ΐν или в режиме комбинированной терапии с использованием ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента по настоящему изобретению в некоторой степени зависит от секреции инсулина или чувствительности пациента к инсулину. С другой стороны, эффективность лечения при введении ингибитора 8СЬТ2 по настоящему изобретению не зависит от секреции инсулина или чувствительности пациента к инсулину. Таким образом, любого пациента, независимо от преобладающего уровня инсулина в крови или резистентности к инсулину и/или гиперинсулинемии, можно эффективно лечить комбинацией, включающей ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению.
- 10 022349
Пациентов независимо от преобладающих уровней инсулина в крови, или резистентности к инсулину, или гиперинсулинемии можно лечить комбинацией, включающей ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, при совместном или поочередном введении ингибитора 8ОЬТ2.
Ингибитор ДПП-ΐν по настоящему изобретению, за счет повышения уровня активного ГЛП-1, снижает секрецию глюкагона в организме пациента, что приводит к снижению продуцирования глюкозы в печени. Более того повышение уровня активного ГЛП-1, вызванное ингибитором ДПП-ΐν, также оказывает благоприятное действие в отношении регенерации и восстановления бета-клеток. Все указанные особенности ингибиторов ДПП-ΐν свидетельствуют об эффективности комбинации с ингибитором 8ОЬТ2.
Термин пациенты, которые нуждаются в лечении или профилактике, использованный в данном контексте, прежде всего обозначает лечение или профилактику человека, но фармацевтическую композицию можно также использовать соответствующим образом в ветеринарии для лечения млекопитающих. Термин взрослые пациенты, использованный в данном контексте, предпочтительно обозначает человека в возрасте 18 лет или старше. Кроме того, согласно настоящему изобретению термин пациент обозначает подростков, т.е. человека в возрасте от 10 до 17 лет, предпочтительно в возрасте от 13 до 17 лет. Предполагается, что введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению подросткам может характеризоваться достаточно высокой эффективностью в отношении снижения уровня НЬА1с, а также высокой эффективностью в отношении снижения уровня глюкозы в плазме крови натощак. Кроме того, предполагается, что можно ожидать эффективное снижение массы тела у подростков, прежде всего пациентов, страдающих от избыточной массы тела и/или ожирения.
Как описано в данном контексте, при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению и прежде всего с учетом высокой ингибирующей активности в отношении §ОЬТ2 указанных выше ингибиторов §ОЬТ2, избыточное количество глюкозы в крови выводится с мочой пациента и, таким образом, не увеличивается или даже может снижаться масса тела. Таким образом, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать, прежде всего, для пациентов, которые нуждаются в таком лечении или профилактике, и у которых установлены один или более диагнозов, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела и ожирение, прежде всего ожирение класса ΐ, ожирение класса ΐΐ, ожирение класса ΐΐΐ, висцеральное ожирение и центральное ожирение, кроме того, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно использовать предпочтительно для пациентов, которым противопоказано увеличение массы тела. Таким образом, можно снизить или даже исключить любой эффект повышения массы тела при лечении, например, при введении третьего антидиабетического агента.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению и прежде всего ингибитор §ОЬТ2 характеризуются достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, прежде всего, за счет уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина (НЬА1с). При введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно снизить уровень НЬА1с предпочтительно на 1,0% или более, более предпочтительно на 2,0% или более, еще более предпочтительно на 3% или более и прежде всего в диапазоне от 1,0 до 3,0%.
Кроме того, применение по настоящему изобретению можно прежде всего эффективно использовать для пациентов, у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний:
(а) концентрация глюкозы в крови или в плазме натощак составляет более 100 или 110 мг/дл, прежде всего более 125 мг/дл, (б) уровень глюкозы в плазме после приема пищи составляет 140 мг/дл или более, (в) уровень НЬА1с составляет 6,5% или более, предпочтительно 7,0% или более, прежде всего 7,5% или более, еще более предпочтительно 8,0% или более.
В настоящем изобретении также предлагается применение фармацевтической композиции для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2 или первыми симптомами предиабета. Таким образом, в объем изобретения включена также профилактика диабета.
Следовательно, если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению применяется для улучшения гликемического контроля, как только наблюдается один из вышеупомянутых симптомов предиабета, то развитие явного сахарного диабета типа 2 можно замедлить или предотвратить.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов с зависимостью от инсулина, т.е. пациентов, которые прошли курс лечения или, в ином случае, которых следует лечить или которые нуждаются в лечении инсулином или производным инсулина или заменителем инсулина или композицией, содержащей инсулин или его производное или его заменитель. Указанные пациенты включают пациентов, страдающих от диабета типа 2 и диабета типа 1.
В связи с этим в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается способ улучшения гликемического контроля и/или уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с у пациентов, нуждающихся в таком лечении, у которых установлен диагноз НГН, НТГс резистентностью к инсулину, метаболическим син- 11 022349 дромом и/или сахарным диабетом типа 2 или типа 1, и указанный способ заключается в том, что пациенту, вводят, например, в комбинации или поочередно ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-1У и третий антидиабетический агент, как описано в данном контексте.
В другом варианте предлагается способ улучшения гликемического контроля у пациентов, прежде всего страдающих от сахарного диабета типа 2, в качестве дополнительного лечения наряду с диетой и комплексом физических упражнений.
Было установлено, что применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению может обеспечить улучшение гликемического контроля даже у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, прежде всего несмотря на лечение противодиабетическим лекарственным средством, например, несмотря на применение максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы в режиме пероральной монотерапии метформином, ингибитором 8СЬТ2 или ингибитором ДПП-1У, или комбинацией метформина с ингибитором 8СЬТ2, или комбинацией метформина с ингибитором ДПП-1У, прежде всего с ингибитором 8СЬТ2 по настоящему изобретению или с ингибитором ДПП-1У по настоящему изобретению. Максимальная рекомендуемая или переносимая доза метформина составляет, например, 2000 мг в сутки, 1500 мг в сутки (например, в азиатских странах) или 850 мг три раза в сутки или любой ее эквивалент. Максимальная рекомендуемая или переносимая доза ингибитора 8СЬТ2 по настоящему изобретению, прежде всего соединения (1.9), составляет, например, 100, или 50, или 25, или 10 мг один раз в сутки или любой ее эквивалент. Максимальная рекомендуемая или переносимая доза линаглиптина составляет, например, 10 мг, предпочтительно 5 мг один раз в сутки или любой его эквивалент.
Следовательно, применение по настоящему изобретению можно прежде всего эффективно использовать для лечения пациентов, у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний:
(а) недостаточный гликемический контроль при лечении только диетой и комплексом физических упражнений, (б) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии метформином, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы метформина, (в) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии третьим антидиабетическим агентом, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы третьего антидиабетического агента, (г) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии ингибитором 8СЬТ2, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы ингибитора 8СЬТ2, (д) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии ингибитором ДПП-1У, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы ингибитора ДПП-1У, (е) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме комбинированной терапии с использованием двух агентов, выбранных из группы, включающей ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-1У и третий антидиабетический агент, (ж) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной комбинированной терапии с использованием ингибитора 8СЬТ2 и третьего антидиабетического агента (например, метформина), прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы по крайней мере одного из компонентов комбинации, (з) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной комбинированной терапии с использованием ингибитора ДПП-1У и третьего антидиабетического агента (например, метформина), прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы по крайней мере одного из компонентов комбинации.
Снижение уровня глюкозы в крови при введении ингибитора 8СЬТ2 по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
резистентность к инсулину, гиперинсулинемия; предиабет;
сахарный диабет типа 2, прежде всего поздняя стадия сахарного диабета типа 2; сахарный диабет типа 1.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное
- 12 022349 ожирение;
(б) уровень триглицеридов в крови >150 мг/дл;
(в) уровень холестерина-ЛПВП в крови <40 мг/дл у женщин и <50 мг/дл у мужчин;
(г) систолическое кровяное давление >130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление >85 мм рт. ст.;
(д) уровень глюкозы в крови натощак >100 мг/дл.
Установлено, что пациенты с диагнозом НТГ, НГН, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома включены в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как, например, инфаркт миокарда, коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, тромбоэмболические явления. Г ликемический контроль по настоящему изобретению приводит к уменьшению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, перенесших трансплантацию органа, прежде всего пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) старшая возрастная группа, прежде всего старше 50 лет;
(б) мужской род;
(в) избыточная масса тела, ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или центральное ожирение;
(г) диабет перед трансплантацией;
(д) иммунодепрессантная терапия.
Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) гипонатриемия, прежде всего хроническая гипонатриемия;
(б) водная интоксикация;
(в) удерживание воды в организме;
(г) концентрация натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л.
При этом пациентом является млекопитающее, страдающее и не страдающее от диабета, прежде всего человек.
Кроме того, фармацевтическую композицию и способы по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:
(а) высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, прежде всего более 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л);
(б) подагрический артрит в анамнезе, прежде всего рецидивирующий подагрический артрит;
(в) образование почечных камней, прежде всего рецидивирующее образование почечных камней;
(г) высокая предрасположенность к образованию почечных камней.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, прежде всего в связи с присутствием ингибитора 8ОЬТ2 и ингибитора ДИП-ГУ, характеризуется достаточно высоким профилем безопасности. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать прежде всего для пациентов, которым противопоказана монотерапия другим противодиабетическим лекарственным средством, например метформином, и/или у которых наблюдается непереносимость таких лекарственных средств в терапевтических дозах. Прежде всего лечение или профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать для лечения пациентов, которые включены в группу повышенного риска одного или более следующих нарушений: почечная недостаточность или заболевания почек, заболевания сердца, порок сердца, заболевания печени, заболевания легких, катаболические состояния и/или опасность молочнокислого ацидоза у беременных женщин или во время лактации.
Кроме того, было установлено, что введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к отсутствию или к снижению риска гипогликемии. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению также можно эффективно использовать для лечения пациентов из группы повышенного риска гипогликемии.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для продолжительного лечения или профилактики заболеваний и/или состояний, описанных в данном контексте, прежде всего для продолжительного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Термин продолжительный, используемый в данном контексте, обозначает лечение пациента или введение лекарственного средства пациенту в течение периода более 12 недель, предпочтительно более 25 недель, даже более предпочтительно более 1 года.
Следовательно, прежде всего в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения, предпочтительно перорального лечения для улучшения, прежде всего продолжительного улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2, прежде всего пациен- 13 022349 тов на поздней стадии сахарного диабета типа 2, прежде всего пациентов с дополнительным диагнозом избыточной массы тела, ожирения (включая ожирение класса I, II и/или III), висцерального ожирения и/или центрального ожирения.
Оба эффекта, которые описаны выше, наблюдаются при введении комбинации, включающей ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор Д1II НУ и третий антидиабетический агент, например, при одновременном введении в виде одной лекарственной формы или в виде двух или трех отдельных лекарственных форм, а также при поочередном введении, например, при последовательном введении двух или трех отдельных лекарственных форм.
Следует понимать, что количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению, вводимое пациенту для лечения или профилактики по настоящему изобретению, может изменяться в зависимости от способа введения, природы и тяжести состояния, которое необходимо лечить или предотвратить, от возраста, массы тела и состояния пациента, сопутствующего курса лечения и в основном от мнения лечащего врача. Однако в основном ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор Д1II НУ и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, которое является достаточным, чтобы после введения пациенту указанных соединений в комбинации и/или поочередно достигалось улучшение гликемического контроля.
Для лечения гиперурикемии или состояний, ассоциированных с гиперурикемией, ингибитор 8ОЬТ2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, которое является достаточным для лечения гиперурикемии, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии.
Для лечения или профилактики почечно-каменной болезни ингибитор 8ОЬТ2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению в количестве, которое является достаточным для лечения или профилактики почечнокаменной болезни, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии.
Для лечения гипонатриемии и ассоциированных состояний ингибитор 8ОЬТ2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или стандартную лекарственную форму по настоящему изобретению в количестве, которое является достаточным для лечения гипонатриемии или ассоциированных состояний, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии.
Ниже описаны предпочтительные диапазоны количества ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора Д1II НУ и третьего антидиабетического агента в фармацевтической композиции и применениях по настоящему изобретению. Такие диапазоны обозначают количества, которые вводят один раз в сутки взрослому пациенту, прежде всего человеку, масса тела которого составляет, например, приблизительно 70 кг, и которые соответственно разделяют на дозы для введения 2, 3, 4 или более раз в сутки с учетом другого способа введения и возраста пациента. Диапазоны доз и количества рассчитывают для каждого индивидуального активного ингредиента. Иреимущество комбинированной терапии по настоящему изобретению заключается в применении более низких доз ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора Д1II НУ и/или третьего антидиабетического агента по сравнению с лечением в режиме монотерапии или со стандартными курсами лечения с использованием указанных соединений, что позволяет исключить возможную токсичность и отрицательные побочные эффекты, которые развиваются при лечении в режиме монотерапии с использованием указанных агентов.
В объем настоящего изобретения предпочтительно включено пероральное введение фармацевтической композиции. Другие возможные формы введения описаны в данном контексте. Лредпочтительно одна или более лекарственных форм, включающих ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор Д1II НУ и/или третий антидиабетический агент, являются известными пероральными лекарственными формами.
В основном количество ингибитора 8ОЬТ2 в фармацевтической композиции и способах по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, обычно рекомендуемого для лечения в режиме монотерапии с использованием вышеупомянутого ингибитора 8ОЬТ2.
Лредпочтительный диапазон доз ингибитора 8ОЬТ2 включает диапазон от 0,5 до 200 мг, более предпочтительно от 1 до 100 мг, еще более предпочтительно от 1 до 50 мг в сутки. Нредпочтительным способом введения является пероральное введение. Таким образом, фармацевтическая композиция может содержать ингибитор 8ОЬТ2 в указанном выше количестве, прежде всего от 1 до 50 мг или от 1 до 25 мг. Конкретные лекарственные формы (например, таблетка или капсула) содержат, например, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 или 50 мг соединения (1.9). Активный ингредиент можно вводить до трех раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки, более предпочтительно раз в сутки.
Обычно количество ингибитора Д1II НУ в фармацевтической композиции и способах по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, которое обычно рекомендуется при лечении в режиме монотерапии с использованием указанного ингибитора Д1II НУ.
Лредпочтительный диапазон доз линаглиптина для перорального введения включает диапазон от 0,5 до 10 мг в сутки, предпочтительно от 2,5 до 10 мг, более предпочтительно от 1 до 5 мг в сутки. Фар- 14 022349 мацевтическая композиция предпочтительно содержит указанное соединение в диапазоне от 0,5 до 10 мг, прежде всего от 1 до 5 мг. Примеры наиболее предпочтительных доз включают 1, 2,5, 5 или 10 мг. Введение активного ингредиента можно проводить до 3 раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки. Пригодными составами линаглиптина являются составы, описанные в заявке АО 2007/128724, которая включена в настоящее изобретение в полном объеме.
Обычно количество третьего антидиабетического агента в фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, которое обычно рекомендуется при лечении в режиме монотерапии с использованием указанного антидиабетического агента. Применение более низкой дозы индивидуального третьего антидиабетического агента по сравнению с лечением в режиме монотерапии позволяет исключить или свести к минимуму возможную токсичность и отрицательные побочные эффекты, которые развиваются при лечении в режиме монотерапии с использованием указанных агентов.
Предпочтительный диапазон доз метформина для перорального введения включает диапазон от 250 до 3000 мг, прежде всего от 500 до 2000 мг в сутки. Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит указанное соединение в диапазоне от 250 до 1000 мг, прежде всего от 500 до 1000 мг или от 250 до 850 мг соответственно. Примеры включают 500, 750, 850 или 1000 мг. Предпочтительно указанное количество вводят один, два или три раза в сутки. Например, количества 500, 750 и 850 мг предпочтительно вводят один раз сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, а количество 1000 мг предпочтительно вводят один раз в сутки или два раза в сутки. Составы с контролируемым или замедленным высвобождением активных агентов можно вводить один раз в сутки. Метформин можно вводить, например, в виде коммерческих продуктов под торговыми названиями ОЬиСОРНЛОЕ™, ОЬиСОРНЛОЕ-П™ или оьисорнлоЕ-хк™.
Количество ингибитора §ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего терапевтического агента в фармацевтической композиции, а также в применениях по настоящему изобретению соответствует диапазонам доз, описанным выше. Например, предпочтительный диапазон доз в фармацевтической композиции, а также в способах и применениях по настоящему изобретению для ингибитора §ОЬТ2 соединения (1.9) включает диапазон от 1 до 50 мг (прежде всего от 1 до 25 мг), для линаглиптина от 0,5 до 10 мг (прежде всего от 1 до 5 мг) и для метформина от 250 до 1000 мг (прежде всего от 250 до 850 мг). Предпочтительным является пероральное введение один или два раза в сутки.
В применениях по настоящему изобретению ингибитор 8ОЬТ2, а также ингибитор ДПП-ΐν и третий терапевтический агент вводят в комбинации или поочередно. Термин введение в комбинации обозначает, что активные ингредиенты вводят в одно и то же время, т.е. одновременно или практически в одно и то же время. Термин поочередное введение обозначает, что сначала вводят один или два активных ингредиента, а через определенный период времени вводят другие два или один из ингредиентов, т.е. по крайней мере два из трех активных ингредиентов вводят последовательно (один за другим). Период времени между введениями находится в диапазоне от 30 мин до 12 ч. Комбинированное или поочередное введение можно проводить один, два, три или четыре раза в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки.
Все три активных ингредиента, т.е. ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, могут присутствовать в составе единой лекарственной формы, например в одной таблетке или капсуле, или один или два активных ингредиента могут входить в состав отдельной лекарственной формы, например, в виде двух различных или одинаковых лекарственных форм.
При поочередном введении один или два активных ингредиента присутствуют в отдельной лекарственной форме, например в двух различных или одинаковых лекарственных формах.
В связи с этим фармацевтическую композицию по настоящему изобретению может присутствовать в одной лекарственной форме, включающей ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент. В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может присутствовать в двух отдельных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор 8ОЬТ2, а другая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, или одна лекарственная форма содержит ингибитор §ОЬТ2 и третий антидиабетический агент, а другая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-ΐν. В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может присутствовать в трех различных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор 8ОЬТ2, вторая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-ΐν, а третья лекарственная форма содержит третий антидиабетический агент.
Таким образом, в одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению харастеризуется тем, что ингибитор §ОЬТ2 и ингибитор ДПП-ΐν входят в состав одной лекарственной формы, а третий антидиабетический агент входит в состав другой лекарственной формы.
В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ингибитор §ОЬТ2 и третий антидиабетический агент входят в состав одной лекарственной формы, а ингибитор ДПП-ΐν входит в состав другой лекарственной формы.
В еще одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется
- 15 022349 тем, что ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент входят в состав одной лекарственной формы, а ингибитор 8СЬТ2 входит в состав другой лекарственной формы.
В одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент входят в состав одной лекарственной формы.
В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, каждый, входят в состав отдельной лекарственной формы.
В некоторых случаях один из активных ингредиентов необходимо вводить более часто, например, два раза в сутки, по сравнению с другими активными ингредиентами, которые, например, необходимо вводить один раз в сутки. Следовательно, термин введение в комбинации или поочередно включает также схему введения, которая заключается в том, что сначала все активные ингредиенты вводят в комбинации или поочередно, а через определенный период времени снова вводят только один активный ингредиент или наоборот.
Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, которые представлены в виде отдельных лекарственных форм, причем одна лекарственная форма включает ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий терапевтический агент, а другая лекарственная форма включает только третий терапевтический агент.
Фармацевтическая композиция, которая представлена в виде отдельных лекарственных форм или в виде многокомпонентной лекарственной формы, предпочтительно в виде набора компонентов, представляет собой универсальную лекарственную форму, пригодную для комбинированной терапии каждого индивидуального пациента.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный набор компонентов включает:
(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор 8СЬТ2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, (б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор ДПП-ΐν и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, (б) третью ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую третий антидиабетический агент и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Во втором варианте предпочтительный набор компонентов включает:
(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор 8СЬТ2 и третий антидиабетический агент, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и (б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор ДПП-ΐν и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В третьем варианте предпочтительный набор компонентов включает:
(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор 8СЬТ2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и (б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В четвертом варианте предпочтительный набор компонентов включает:
(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор 8СЬТ2 и ингибитор ДПП-ΐν, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, (б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую третий антидиабетический и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается изделие, содержащее фармацевтическую композицию в виде отдельных лекарственных форм по настоящему изобретению и этикетку или листоквкладыш, на которых указаны инструкции по введению отдельных лекарственных форм в комбинации или поочередно.
В первом варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор 8СЬТ2 по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или инструкции по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор ДПП-ΐν по настоящему изобретению, а также лекарственным средством, содержащим третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, или инструкции по введению с лекарственным средством, содержащим оба агента - ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению.
Во втором варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор ДПП-ΐν по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор 8СЬТ2 по настоящему изобретению, а также лекарственным средством, содержащим третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, или инструкции по введению с лекарственным средством, содержащим оба агента - ингибитор 8СЬТ2 и третий
- 16 022349 антидиабетический агент по настоящему изобретению.
В третьем варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листоквкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор §ОЬТ2 по настоящему изобретению.
В четвертом варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор §ОЬТ2 и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листоквкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор ДПП-ΐν по настоящему изобретению.
Требуемую дозу фармацевтической композиции по настоящему изобретению обычно можно вводить один раз в сутки или в виде разделенных доз, которые вводят через определенные периоды времени, например два, три или более раз в сутки.
Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в лекарственную форму для перорального, ректального, назального, местного (включая внутрибуккальное и подъязычное), чрескожного, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введение в жидкой или твердой форме или в форме, пригодной для введения ингаляцией или вдуванием. Пероральное введение является предпочтительным. Составы при необходимости обычно представляют собой дискретные лекарственные формы и их можно получить любым известным в фармацевтике методом. Все методы включают стадию смешивания активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как жидкие носители или мелкодисперсные твердые носители или используют оба типа носителей, а затем, при необходимости, получают продукт требуемой формы.
Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в таблетки, гранулы, мелкие гранулы, порошки, капсулы, микротаблетки, мягкие капсулы, пилюли, пероральные растворы, сиропы, сухие сиропы, жевательные таблетки, пастилки, шипучие таблетки, капли, суспензии, быстрорастворимые таблетки, пероральные быстрораспадаемые таблетки и т.п.
Фармацевтическая композиция и лекарственные формы предпочтительно содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей, которые являются приемлемыми, т.е. совместимыми с другими ингредиентами композиции и не оказывающими отрицательного воздействия на реципиента. Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалисту в данной области техники.
Фармацевтическую композицию, пригодную для перорального введения, обычно получают в виде дискретных форм, таких как, например, капсулы, включая мягкие желатиновые капсулы, пакетики или таблетки, каждые из которых содержат предварительно определенное количество активного ингредиента, порошок или гранулы, раствор, суспензию или эмульсию, например, сиропы, эликсиры или самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства. Активные ингредиенты могут представлять собой также болюсы, кашки или пасты. Таблетки и капсулы для перорального введения содержат стандартные эксципиенты, например, связующие агенты, наполнители, смазывающие вещества, дезинтегрирующие или увлажняющие агенты. На таблетки можно наносить покрытие известным методом. Пероральные жидкие составы могут представлять собой, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры, или могут представлять собой сухой состав, предназначенный для растворения в воде или другом пригодном носителе перед использованием. Такие жидкие составы содержат стандартные добавки, такие как, например, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные носители (которые включают пищевые масла) или консерванты.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению также можно перерабатывать в форму для парентерального введения (например, для инъекции, например, струйного или непрерывного вливания) и стандартную лекарственную форму в виде ампул, предварительно заполненных шприцев, контейнеров для вливания небольшого объема или контейнеров с многократными дозами с добавлением консерванта. Композиции могут представлять собой формы, такие как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать технологические добавки, такие как, например, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активные ингредиенты могут представлять собой порошок, полученный выделением в стерильных условиях твердого вещества или лиофилизацией раствора, предназначенный для растворения в пригодном носителе, например, в стерильной, апирогенной воде, перед использованием.
Фармацевтическую композицию можно использовать для ректального введения, если в ее состав входит твердый носитель, т.е. в самом предпочтительном варианте композиция представляет собой стандартную лекарственную форму - суппозиторий. Пригодные носители включают масло какао и другие известные материалы, используемые в данной области, и указанные суппозитории обычно получают при перемешивании активного(ых) соединения(й) с размягченным(ми) или расплавленным(ми) носителем(ми), а затем охлаждают и придают форму методом формования.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению оказывают благоприятный эффект при лечении и профилактике заболеваний и состояний, описанных в данном контексте, по сравнению с фар- 17 022349 мацевтическими композициями и способами, в которых используют только один или два из трех активных ингредиентов. Эффективность лечения зависит от ряда факторов, например, таких как эффективность действия и содержание активных ингредиентов в лекарственной форме, частота введения, фармакодинамические и фармакокинетические свойства, сниженное отрицательное действие, простота введения, повышенное согласие пациентов с курсом лечения и т.п.
Способы получения ингибиторов §ОЬТ2 по настоящему изобретению или их пролекарств известны в данной области фармацевтики. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению получают с использованием методов синтеза, описанных в литературе, включая патентные заявки, цитированные выше. Предпочтительные способы получения описаны в заявках \АО 2006/120208 и \АО 2007/031548. Пригодная кристаллическая форма соединения (1.9) описана в заявке \АО 2006/117359, которая в полном объеме включена в описание изобретения в качестве ссылки.
Способы получения линаглиптина известны специалисту в данной области техники и описаны в литературе, прежде всего в заявках \АО 2002/068420, \АО 2004/018468 или \АО 2006/048427, которые в полном объеме включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылок.
Способы получения ингибиторов ДПП-4 описаны в научной литературе и/или опубликованных патентных документах, прежде всего в цитированных в данном контексте.
Активные ингредиенты, прежде всего ингибитор ДПП-ΐν и/или третий антидиабетический агент могут представлять собой фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь только ими, соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, соли органических карбоновых кислот, таких как щавелевая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота и глутаминовая кислота, и соли органических сульфокислот, таких как метансульфоновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота. Соли получают при смешивании соединения и кислоты в соответствующих количествах и соотношениях с растворителем и разлагающим агентом. Их также получают методом катионного или анионного обмена из других солей.
Активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой сольват, такой как гидрат или аддукт со спиртом.
Любые из вышеупомянутых комбинаций и способов по настоящему изобретению можно испытывать на моделях животных, известных в данной области техники. Ниже описаны эксперименты ίη νίνο, которые можно использовать для оценки фармакологических свойств фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению испытывали с использованием животных с генетической гиперинсулинемией или диабетом, таких как мыши линии 4Ь/4Ь. мыши линии оЬ/оЬ, крысы с ожирением линии ΖηοΚογ (£а/£а) или диабетические крысы с ожирением линии ΖηοΚογ (ΖΌΡ). Кроме того, указанные композиции испытывали с использованием животных с экспериментально индуцированным диабетом, таких как крысы линий Нап\У151аг или Зртадие Эа^1су, которым предварительно вводили стрептозотоцин.
Влияние на гликемический контроль комбинаций по настоящему изобретению оценивали после однократного введения ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента каждого в отдельности или в комбинации при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ) на моделях животных, описанных выше. Изменение уровня глюкозы в крови контролировали после введения пероральной провоцирующей дозы глюкозы животным после голодания в течение ночи. Комбинации по настоящему изобретению существенно улучшают изменение уровня глюкозы по сравнению с другим курсом лечения в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии, с использованием комбинации только двух из трех активных ингредиентов, как определено по данным уменьшения высоты пика глюкозы или уменьшения площади под кривой зависимости концентрации глюкозы от дозы (ЛИС). Кроме того, после многократного введения ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего терапевтического агента в отдельности или в комбинации указанным выше моделям животных, влияние на гликемический контроль оценивали по уровню НЬА1с в крови. Комбинации по настоящему изобретению существенно снижают уровень НЬА1с, например, по сравнению с каждым курсом лечения в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии, т.е. применением комбинации, включающей только два из трех активных ингредиентов, например, применением смеси ингибитора §ОЬТ2 и третьего антидиабетического агента или применением смеси ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента.
Возможность снижения доз одного или более активных ингредиентов, т.е. ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента можно оценить по влиянию на гликемический контроль на моделях животных, описанных выше, при введении более низких доз комбинаций, а также при лечении в режимах монотерапии или двойной комбинированной терапии. Комбинации по настоящему изобретению в более низких дозах существенно улучшают кликемический контроль по сравнению с группой плацебо, причем при лечении в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии с использованием низких доз такой эффект не наблюдается.
- 18 022349
Улучшенную независимость от инсулина в ходе лечения по настоящему изобретению можно оценивать после однократного введения при проведении ПТТГ вышеупомянутым моделям животных. Изменение уровня инсулина в плазме оценивали после введения провоцирующей дозы глюкозы вышеупомянутым моделям животных после голодания в течение ночи. Ингибитор §СЬТ2 в комбинации с ингибитором ДПП-ΐν и третьим антидиабетическим агентом в значительной степени улучшают изменение уровня глюкозы в крови по сравнению курсом лечения ингибитором ДПП-ΐν в режиме монотерапии по данным уменьшения высоты пика инсулина или площади под кривой зависимости концентрации инсулина от дозы (ЛИС).
Увеличение уровней активного ГЛП-1 в ходе лечения по настоящему изобретению после однократного или многократного введения можно оценивать по изменению этих уровней в плазме вышеупомянутых моделей животных после голодания или после приема корма. Таким же образом оценивали снижение уровней глюкагона в плазме в указанных условиях. Ингибитор §СЬТ2 в комбинации с ингибитором ДПП-ΐν и третьим антидиабетическим агентом в значительной степени повышает концентрацию активного ГЛП-1 и снижает концентрацию глюкагона по сравнению курсом лечения только одним ингибитором §СЬТ2 в режиме монотерапии.
Высокую эффективность комбинации ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента по настоящему изобретению в отношении регенерации и восстановления бета-клеток можно оценивать после многократного введения указанных ингредиентов вышеупомянутым моделям животных, т.е. можно оценивать по увеличению содержания инсулина в поджелудочной железе или по увеличению массы бета-клеток по данным морфометрического анализа после иммуногистохимического окрашивания срезов поджелудочной железы или по уровню стимулированной глюкозой секреции инсулина в изолированных островковых клетках поджелудочной железы.
Примеры определения фармакологической эффективности.
В следующих примерах оценивали благоприятный эффект на гликемический контроль композиций по настоящему изобретению.
Пример 1.
В первом примере пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили с использованием самцов линии 2искег (Сг1:2иС(0г1)ЬергГа) или диабетических крыс с ожирением линии 2искег (ΖΌΡ) (^ОР/СН-Берг') после голодания в течение ночи. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли на глюкометре, и животных рандомизировали по уровню глюкозы в крови (п = 5/группа). Затем группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, 0,015% полисорбат 80), или носитель, содержащий ингибитор §СЬТ2 или ингибитор ДПП-ΐν, или третий антидиабетический агент, или комбинацию ингибитора 8СЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента. В другом варианте испытания проводили после многократных введений соответствующих лекарственных средств для оценки антидиабетического эффекта, который проявляется через более длительный период времени, как при лечении тиазолидиндионами. Животным вводили провоцирующую дозу глюкозы перорально (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Через 30, 60, 90 и 120 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы из хвостовой вены отбирали образцы крови, и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой глюкозы ЛИС. Данные представляли в виде среднего значения ±СО. Статистический анализ для сравнения контрольной группы и активных групп проводили двухфакторным непарным методом с использованием критерия Стьюдента. Статистическое сравнение данных проводили с использованием ΐ-критерия Стьюдента.
В следующем специфическом примере оценивали чрезвычайно эффективный эффект на гликемический контроль комбинации ингибитора §СЬТ2 (соединение (1.9)), ингибитора ДПП-ΐν (линаглиптин) и третьего антидиабетического агента (метформин) по сравнению с соответствующими курсами лечения в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии. Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) проводили после однократного перорального введения лекарственной формы с использованием самцов линии Ζιι:1^γ. описанных выше, после голодания в течение ночи. Контрольным животным вводили только носитель. Термин соединение А обозначает глюкопиранозилзамещенное производное бензола (1.9), которое вводили в дозе 0,5 мг/кг. Термин соединение Б обозначает линаглиптин, который вводили в дозе 0,5 мг/кг. Термин Ме! обозначает метформин, который вводили в дозе 50 мг/кг. При использовании комбинации соединения вводили совместно в тех же дозах, которые использовали при лечении в режиме монотерапии с использованием соответствующего соединения. Результаты испытаний представлены на фиг. 1.
Значения коэффициента р по сравнению с контролем указаны символами над столбцами. Значения коэффициента р для тройной комбинации, включающей глюкопиранозилзамещенное производное бензола, линаглиптин и метформин по сравнению с двойными комбинациями и с введением каждого агента в режиме монотерапии, указаны в нижней части фигуры (# р <0,1, * р <0,05, ** р <0,01, *** р <0,001). Значение коэффициента менее 0,05 считали статистически значимым, а значение коэффициента р от 0,1 до 0,05 рассматривали в качестве тренда. Полный набор значений коэффициента р для сравнения всех
- 19 022349 групп представлен ниже в табл. 3.
Таблица 3
А Б Мес А+Ме1 Б+МеС А+Б А+Б+МеС
Контроль незначимый незначимый незначимый * * **
А незначимый незначимый * * ♦ » «««
В незначимый # # с*
Мес # * «*
А+Ме1 незначимый незначимый *
Б+МеС незначимый *
А+Б ♦
Ни одно из соединений, которое вводили в режиме монотерапии в низкой дозе, не проявляют эффективность в отношении толерантности к глюкозе. Неожиданно было установлено, что тройная комбинация глюкопиранозилзамещенного производного бензола, линаглиптина и метформина существенно снижает степень изменения уровня глюкозы, т.е. на 16% по сравнению с контролем, и такое снижение площади под кривой глюкозы ЛИС является статистически значимым не только по сравнению с введением каждого агента в режиме монотерапии, но и по сравнению с введением каждой двойной комбинации.
Пример 2.
Во втором примере описан пероральный тест на толерантность к глюкозе с использованием самцов крыс линии §ртадие Эа\у1еу (Сг1:СЭ(8Э)) после голодания в течение ночи с массой тела приблизительно 200 г. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли на глюкометре, и животных рандомизировали по уровню глюкозы в крови (п = 5/группа). Затем группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, 0,015% полисорбат 80), или носитель, содержащий ингибитор §ОЬТ2 или ингибитор ДПП-ΐν, или третий антидиабетический агент, или комбинацию ингибитора §ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента. В другом варианте группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя или носитель, содержащий ингибитор §ОЬТ2 или комбинацию ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента, или третий антидиабетический агент или комбинацию ингибитора §ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν и третьего антидиабетического агента. В другом варианте испытания можно также проводить после многократных введения соответствующих лекарственных средств для оценки антидиабетического эффекта, который проявляется через более длительный период времени, как при лечении тиазолидиндионами. Животным вводили провоцирующую дозу глюкозы перорально (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Через 30 мин, 60 мин, 90 мин и 120 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы из хвостовой вены отбирали образцы крови, и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой глюкозы ЛИС. Данные представляли в виде среднего значения ±СО. Статистическое сравнение данных проводили с использованием 1-критерия Стьюдента.
Пример 3.
Лечение предиабета.
Эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета, который диагностировали по патологическому уровню глюкозы натощак и/или нарушенной толерантности к глюкозе, определяли в ходе клинических испытаний. Эффективность лечения оценивали в ходе кратковременных клинических испытаний (например, в течение 2-4 недель), определяя уровень глюкозы натощак и/или уровень глюкозы после приема пищи или после провоцирующего теста (тест на толерантность к глюкозе или тест на пищевую переносимость после приема пищи) после окончания курса лечения и полученные результаты сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Кроме того, определяли уровень фруктозамина до и после лечения, и результаты испытаний сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное снижение уровня глюкозы натощак и/или уровня глюкозы после приема пищи свидетельствует об эффективности лечения. В долгосрочных клинических испытаниях (в течение 12 недель или более) эффективность лечения оценивали, определяя уровень НЬЛ1с, и сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное изменение уровня НЬА1с по сравнению с исходными значениями и/или значениями группы плацебо свидетельствует об эффективности композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета.
Пример 4.
Профилактика развития диабета типа 2.
Лечение пациентов с патологическим уровнем глюкозы натощак и/или нарушенной толерантностью к глюкозе (предиабет) является также одним из способов профилактики перехода развития заболевания на стадию диабета типа 2. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в которых пациентов с предиабетом лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или курс лечения другими лекарственными препаратами. В ходе лечения и после завершения курса лечения определяли уро- 20 022349 вень глюкозы натощак и/или после провоцирующего теста (например, пероральный тест на толерантность к глюкозе, ПТТГ), с целью определения числа пациентов с симптомами диабета типа 2, т.е. пациентов, у которых уровень глюкозы натощак составлял >125 мг/дл, и/или уровень глюкозы через 2 ч составлял >199 мг /дл (по данным ПТТГ). Значительное снижение числа пациентов с симптомами диабета типа 2 после лечения композицией по настоящему изобретению по сравнению с другим курсом лечения свидетельствует об эффективности профилактических мер по предотвращению перехода развития предиабета на стадию диабета.
Пример 5.
Лечение диабета типа 2.
Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2, фармацевтической композицией по настоящему изобретению, кроме кратковременного улучшения метаболизма глюкозы, позволяет предотвратить переход метаболического состояния в хроническое заболевание. Такое действие можно наблюдать при лечении пациентов в течение длительного периода времени, например, в течение от 3 месяцев до 1 года или даже от 1 до 6 лет, с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению, и результаты испытаний сравнивали с результатами испытаний, в которых пациентов лечили другими антидиабетическими препаратами. В ходе указанных испытаний была установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению по сравнению с пациентами, которых лечили другими антидиабетическими препаратами, если наблюдалось отсутствие изменений или незначительное увеличение уровня глюкозы натощак и/или уровня НЬЛ1с. Кроме того, эффективность лечения была установлена, если при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению наблюдалось значительное снижение процента пациентов с ухудшением метаболизма глюкозы (например, увеличение уровня НЬА1с до >6,5% или >7%) по сравнению с пациентами, которых лечили другими лекарственными средствами, когда рекомендуется лечение дополнительным пероральным антидиабетическим лекарственным средством в комбинации с инсулином или с его аналогом.
Пример 6.
Лечение резистентности к инсулину.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 2 недель до 12 месяцев) эффективность лечения оценивали по данным эугликемического гиперинсулинемического глюкозного клэмп-теста. Значительное повышение скорости инфузии глюкозы при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении резистентности к инсулину.
Пример 7.
Лечение гипергликемии.
В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 1 суток до 24 месяцев) эффективность лечения пациентов, страдающих от гипергликемии, оценивали, определяя уровень глюкозы натощак или уровень глюкозы независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по данным провоцирующего теста ПТТГ или во время приема пищи). Значительное снижение уровня глюкозы в ходе или при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний, или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении гипергликемии.
Пример 8.
Профилактика микро- или макрососудистых осложнений.
Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2 или от предиабета, фармацевтической композицией по настоящему изобретению может предотвратить или замедлить, или снизить риск развития микрососудистых осложнений (например, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая стопа, диабетическая язва) или макрососудистых осложнений (например, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца, сосудистый рестеноз). Результаты длительного лечения, например в течение 1-6 лет, пациентов, страдающих от диабета типа 2, или пациентов, страдающих от предиабета, фармацевтической композицией по настоящему изобретению или комбинацией активных ингредиентов по настоящему изобретению сравнивали с результатами лечения групп пациентов, которых лечили другими антидиабетическими средствами или плацебо. В ходе указанных испытаний установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению, так как у пациентов при этом наблюдается снижение числа симптомов одного или более осложнений по сравнению с другими антидиабетическими средствами или плацебо.
Число симптомов макрососудистых явлений, диабетической стопы и/или диабетической язвы определяли по анамнезу и с помощью различных методов испытаний. В случае диабетической ретинопатии эффективность лечения определяли методами компьютерной диагностики, исследованием глазного дна
- 21 022349 или другими офтальмологическими методами диагностики.
В случае диабетической невропатии, кроме анамнеза и клинических методов испытаний, определяли скорость проводимости нервного сигнала, например, с помощью калиброванного камертона. В случае диабетической нефропатии перед началом испытаний, в ходе и при завершении испытаний определяли следующие параметры: секрецию альбумина, клиренс креатинина, уровень креатинина в сыворотке крови, время, за которое уровень сывороточного креатинина повышается в два раза, время до необходимости диализной терапии.
Пример 9.
Лечение метаболического синдрома.
Эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению оценивали в ходе клинических испытаний с различной продолжительностью (например, от 12 недель до 6 лет), при этом определяли уровень глюкозы натощак или независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по результатам провоцирующего теста ПТТГ или во время приема пищи) или оценивали уровень НЬА1с. Значительное снижение уровня глюкозы или уровня НЬА1с в ходе или при завершении испытаний, по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с группой плацебо или группой пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности активного ингредиента или комбинации активных ингредиентов при лечении метаболического синдрома, что подтверждается снижением систолического и/или диастолического артериального давления, снижением уровня триглицеридов в плазме крови, снижением уровня общего холестерина или ЛПНП, увеличением ЛПВП или снижением массы тела по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами.
Пример 10а.
Профилактика ВВДПТ и/или ПТМС и осложнений, ассоциированных с ВВДПТ/ПТМС.
Лечение пациентов после трансплантации органов с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению предотвращает развитие ВВДПТ и/или ПТМС, а также осложнений, ассоциированных с ними. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в ходе которых пациентов до или непосредственно после трансплантации лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) фармацевтической композицией по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или которых лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения оценивали частоту ВВДПТ, ПТМС, микро- и макрососудистых осложнений, фиксировали случаи отторжения трансплантата, инфекции и оценивали уровень смертности. Значительное снижение числа пациентов, у которых в ходе испытаний развивались указанные осложнения, свидетельствует о том, что композиция по настоящему изобретению эффективно предотвращает развитие ВВДПТ, ПТМС и осложнений, ассоциированных с ними.
Пример 10б.
Лечение ВВДПТ и/или ПТМС, профилактика, приостановка или снижение интенсивности осложнений, ассоциированных с ними.
Лечение пациентов, страдающих от ВВДПТ и/или ПТМС, с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению предотвращает, приостанавливает или снижает интенсивность осложнений, ассоциированных с ВВДПТ/ПТМС. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в ходе которых пациентов, страдающих от ВВДПТ и/или ПТМС, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения оценивали частоту микро- и макрососудистых осложнений, фиксировали случаи отторжения трансплантата, инфекции и оценивали уровень смертности. Значительное снижение числа пациентов, у которых наблюдаются указанные осложнения, свидетельствует о том, что композиция по настоящему изобретению эффективно предотвращает развитие, приостанавливает или снижает интенсивность осложнений, ассоциированных с ВВДПТ и/или ПТМС.
Пример 11а.
Лечение гестационного диабета.
Эффективность лечения оценивали в ходе кратковременных клинических испытаний (например, с длительностью 2-4 недель), определяя уровень глюкозы натощак и/или уровень глюкозы после приема пищи или после провоцирующего теста (тест на толерантность к глюкозе или тест на пищевую переносимость после приема пищи) после завершения курса лечения и полученные результаты сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Кроме того, определяли уровень фруктозамина до и после лечения, и результаты испытаний сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное снижение уровня глюкозы натощак или после приема пищи свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
- 22 022349
В долгосрочных клинических испытаниях (продолжительность 12 недель или более) эффективность лечения оценивали, определяя уровень НЬА1с, и сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и значениями группы плацебо. Значительное изменение уровня НЬА1с по сравнению с начальными значениями и/или значениями группы плацебо свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении гестационного диабета.
Пример 11б.
Лечение женщин, страдающих от гестационного диабета.
Пациенты, страдающие от гестационного диабета, входят в группу повышенного риска развития сахарного диабета типа 2 после беременности. Лечение указанных пациентов предназначено для предотвращения перехода состояния таких пациентов на стадию диабета типа 2. С этой целью женщин, страдающих от гестационного диабета, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе или после завершения курса лечения определяли уровень глюкозы натощак и/или значения провоцирующего теста (например, ПТТГ), с целью определения числа пациентов с симптомами диабета типа 2 (т.е. пациентов, у которых уровень глюкозы натощак составлял >125 мг/дл, и/или по данным ПТТГ уровень глюкозы через 2 ч составлял >199 мг /дл). Значительное снижение числа пациентов с симптомами диабета типа 2 после лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими лекарственными средствами свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике диабета у женщин, страдающих от гестационного диабета.
Пример 12.
Лечение гиперурикемии.
Пациенты, у которых уровень мочевой кислоты выше нормального диапазона значений (более 8,3 мг/дл или 494 мкмоль/л), или пациенты, у которых в анамнезе установлен диагноз подагры или подагрического артрита, у которых уровень мочевой кислоты более 6,0 мг/дл или 357 мкмоль/л, входят в группу повышенного риска повторных эпизодов подагры или подагрического артрита, а также в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистого заболевания. Лечение, направленное на снижение уровня мочевой кислоты, является способом профилактики рецидива симптомов или эпизодов подагры или подагрического артрита. Кроме того, снижение уровня мочевой кислоты снижает риск развития сердечнососудистого заболевания. С этой целью пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты или пациентов, с диагнозом подагры или подагрического артрита в анамнезе, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение от 6 месяцев до 4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения определяли уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и число пациентов с симптомами подагры или подагрического артрита. Снижение концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл и/или числа эпизодов подагры или подагрического артрита после лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике эпизодов подагры или подагрического артрита или при лечении гиперурикемии.
Пример 13.
Лечение гипонатриемии.
Пациенты, страдающие от гипонатриемии и водной интоксикации, вследствие усиления всасывания воды или повышенного потребления воды входят в группу риска развития нарушений функции центральной нервной системы, а также летального исхода. Лечение указанных пациентов направлено на повышение количества свободной воды, которая выводится из организма с почечным фильтратом, не нарушая баланса натрия, и на повышение общей концентрации натрия в интерстициальной жидкости. С этой целью пациентов, у которых в анамнезе был установлен диагноз гипонатриемии, лечили в течение непродолжительного периода времени (например, в течение от 3 до 6 месяцев) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентам вводили другие лекарственные средства, при этом периодически определяли уровень натрия в сыворотке крови. Повышение уровня натрия в указанный период времени до нормального диапазона значений при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при лечении гипонатриемии.
Пример 14.
Лечение/профилактика почечно-каменной болезни.
Пациентам, у которых в анамнезе был установлен диагноз почечно-каменной болезни, прежде всего характеризующейся образованием почечных камней из солей кальция, из смешанных солей кальция, а также мочевой кислоты, часто в анамнезе был установлен диагноз гиперурикемии. Указанные почечные камни образуются из небольших кристаллов уратов, которые образуют очаги в почечном фильтрате, на которых впоследствии продолжается кристаллизация уратов или других кристаллизующихся соединений
- 23 022349 в составе растворенного вещества, что может привести к формированию почечных камней. Указанные камни не относятся к почечным камням, которые формируются при некоторых инфекционных заболеваниях почек (например, коралловидный тип камней). Лечение указанных пациентов направлено на повышение содержания нейтральных растворенных веществ (например, глюкозы) и свободной воды в почечном фильтрате, что препятствует образованию очагов кристаллов уратов, несмотря на возможное повышение абсолютного количества уратов в почечном фильтрате. Указанные нейтральные растворенные вещества и свободная вода также снижают уровень образования почечных камней, за исключением камней из мочевой кислоты. С этой целью пациентов, у которых в анамнезе установлен диагноз почечнокаменной болезни, прежде всего характеризующейся образованием почечных камней из солей кальция, из смешанных солей кальция, а также из мочевой кислоты, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение от 6 месяцев до 4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. Снижение числа почечных камней, прежде всего камней из солей кальция, камней из смешанных солей кальция, а также солей мочевой кислоты в указанный период времени при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике образования почечных камней, прежде всего камней из солей кальция, камней из смешанных солей кальция, а также из мочевой кислоты.
Примеры композиций.
Следующие примеры композиций, которые получали аналогично тому, как описано в данной области техники, представлены для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают его объем. Термин активный ингредиент обозначает одно или более соединений по настоящему изобретению, т.е. обозначает ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν или третье антидиабетическое соединение по настоящему изобретению или комбинацию двух или трех указанных выше активных ингредиентов, например, выбранную из комбинаций, представленных в таблице 1 или 2. Дополнительные пригодные составы ингибитора ДПП-ΐν, линаглиптина описаны в заявке νΟ 2007/128724, которая включена в настоящее изобретение в полном объеме в качестве ссылки. Другими пригодными составами других ингибиторов ДПП-ΐν являются коммерческие препараты или препараты, описанные в патентах, цитированных в разделе Предпосылки создания настоящего изобретения, или описанные в литературе, например, описанные в текущем выпуске справочника Ко1е Ы51е® (Германия) или справочника фирмы РЬукЮаи'к Эс^к КеГегепсе.
Пример 1.
Сухая ампула, содержащая 75 мг активного ингредиента в 10 мл.
Композиция:
Активный ингредиент 75,0 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекций до 10,0 мл
Получение.
Активный ингредиент и маннит растворяли в воде. После расфасовки раствор высушивали лиофильно. Перед использованием содержимое ампулы следует растворить в воде для инъекций.
Пример 2.
Сухая ампула, содержащая 35 мг активного ингредиента в 2 мл.
Композиция:
Активный ингредиент 35,0 мг Маннит 100,0 мг
Вода для инъекций до 2,0 мл
Получение.
Активный ингредиент и маннит растворяли в воде. После расфасовки раствор высушивали лиофильно. Перед использованием содержимое ампулы следует растворить в воде для инъекций.
Пример 3.
Таблетка, содержащая 50 мг активного ингредиента.
Композиция:
(1) Активный ингредиент 50,0 мг
(2) Маннит 98,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) Поливинилпирролидон 15,0 мг
(5) Стеарат магния 2,0 мг 215,0 мг
Получение.
Компоненты (1), (2) и (3) смешивали и гранулировали в водном растворе компонента (4). Компонент (5) добавляли к высушенному гранулированному материалу. Из полученной смеси прессовали таблетки (бипланарные с полированной поверхностью и насечкой).
Диаметр таблеток 9 мм.
Пример 4.
- 24 022349
Таблетка, содержащая 350 мг активного ингредиента. Композиция:
(1) Активный ингредиент 350,0 мг
(2) Маннит 136,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 80,0 мг
(4) Поливинилпирролидон 30,0 мг
(5) Стеарат магния 4,0 мг 600,0 мг
Получение.
Компоненты (1), (2) и (3) смешивали и гранулировали в водном растворе компонента (4). Компонент (5) добавляли к высушенному гранулированному материалу. Из полученной смеси прессовали таблетки (бипланарные с полированной поверхностью и насечкой).
Диаметр таблеток 12 мм.
Пример 5.
Таблетка, содержащая 850 мг активного ингредиента.
Композиция:
(1) Активный ингредиент 850,0 мг (2) Маннит 300,0 мг (3) Кукурузный крахмал 200,0 мг (4) Поливинилпирролидон 70,0 мг (5) Стеарат магния 10,0 мг
1430,0 мг
Получение.
Компоненты (1), (2) и (3) смешивали и гранулировали в водном растворе компонента (4). Компонент (5) добавляли к высушенному гранулированному материалу. Из полученной смеси прессовали таблетки (бипланарные с полированной поверхностью и насечкой).
Диаметр таблеток 12 мм.
Пример 6.
Капсулы, содержащие 50 мг активного ингредиента.
Композиция:
(1) Активный ингредиент 50,0 мг (2) Высушенный кукурузный крахмал 58,0 мг (3) Маннит 50,0 мг (4) Стеарат магния 2,0 мг
160,0 мг
Получение.
Компонент (1) растирали с компонентом (3). Полученную смесь добавляли в смесь компонента (2) с компонентом (4) при интенсивном перемешивании. Полученную порошкообразную смесь расфасовывали в твердые желатиновые капсулы размера 3 в машине для заполнения капсул.
Пример 7.
Капсулы, содержащие 350 мг активного ингредиента.
Композиция:
(1) Активный ингредиент 350,0 мг (2) Высушенный кукурузный крахмал 46,0 мг (3) Маннит 30,0 мг (4) Стеарат магния 4,0 мг
430,0 мг
Получение.
Компонент (1) растирали с компонентом (3). Полученную смесь добавляли в смесь компонента (2) с компонентом (4) при интенсивном перемешивании. Полученную порошкообразную смесь расфасовывали в твердые желатиновые капсулы размера 0 в машине для заполнения капсул.

Claims (26)

1. Фармацевтическая композиция, включающая:
(а) ингибитор §СЬТ2 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((§)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензол, (б) ингибитор ДПП-ΐν линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и (в) третий антидиабетический агент, отличающийся тем, что представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой третий антидиабетический агент представляет собой гидрохлорид метформина.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой количество ингибитора §СЬТ2 составляет от 1 до 25 мг.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой количество ингибитора §СЬТ2 составляет 5, 10,
- 25 022349
12,5 или 25 мг.
5. Фармацевтическая композиция по пп.1-3 или 4, в которой количество ингибитора Д1II НУ составляет от 1 до 5 мг.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой количество ингибитора Д1II НУ составляет 2,5 или 5 мг.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, в которой количество метформина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 500 до 1000 мг.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, в которой количество метформина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 250 до 850 мг.
9. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что композицию используют для комбинированного или одновременного или последовательного применения ингибитора 8СЬТ2, ингибитора Д1II НУ и третьего антидиабетического агента.
10. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в одной лекарственной форме, включающей ингибитор 8СЬТ2, ингибитор ДЛПГУ и третий антидиабетический агент.
11. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в двух отдельных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор 8СЬТ2, а другая лекарственная форма содержит ингибитор Д1II НУ и третий антидиабетический агент.
12. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в двух отдельных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор 8СЬТ2 и третий антидиабетический агент, а другая лекарственная форма содержит ингибитор Д1II НУ.
13. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в трех различных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор 8СЬТ2, вторая лекарственная форма содержит ингибитор ДИЛЛУ, а третья лекарственная форма содержит третий антидиабетический агент.
14. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что представляет собой фармацевтическую композицию для перорального введения в твердой форме.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения, представляет собой таблетку или капсулу.
16. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенный уровень глюкозы в крови натощак, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, метаболический синдром, гестационный диабет, впервые развивающийся диабет после трансплантации (ВВДПТ) и осложнений, ассоциированных с ним, а также метаболический синдром после трансплантации (ПТМС) и осложнений, ассоциированных с ним у пациента, нуждающегося в таком лечении.
17. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшения гликемического контроля и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина НЬА1с у пациента, нуждающегося в таком лечении.
18. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы в крови натощак, резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома до сахарного диабета типа 2 у пациента, нуждающегося в таком лечении.
19. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей следующее: осложнения при сахарном диабете, катаракта, микро- и макрососудистые заболевания, нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, диабетическая стопа, артериосклероз, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма и сосудистый рестеноз, у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
20. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для снижения массы тела и/или жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или жира в организме у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
21. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или лечения дегенерации
- 26 022349 бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функциональности бета-клеток поджелудочной железы, и/или улучшения, и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановления функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
22. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у пациентов, нуждающихся в таком лечении.
23. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является субъект, у которого диагностировано одно или более состояний, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела, ожирение, висцеральное ожирение и центральное ожирение.
24. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является субъект, у которого наблюдается одно, два или более следующих состояний:
(а1) концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 110 мг/дл;
(а2) концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 125 мг/дл;
(б) уровень глюкозы в плазме после приема пищи составляет 140 мг/дл или более;
(в1) уровень НЬЛ1с составляет 6,5% или более;
(в2) уровень НЬА1с составляет 7,0% или более.
25. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является субъект, у которого наблюдается одно, два, три или более следующих состояний:
(а) ожирение, висцеральное ожирение и/или центральное ожирение;
(б) уровень триглицеридов в крови >150 мг/дл;
(в) уровень холестерина ЛПВП в крови <40 мг/дл у женщин и <50 мг/дл у мужчин;
(г) систолическое кровяное давление >130 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление >85 мм рт.ст.;
(д) уровень глюкозы в крови натощак >100 мг/дл.
26. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является пациент, у которого наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение диетой или комплексом физических упражнений или несмотря на лечение в режиме монотерапии с использованием ингибитора 8ОЬТ2, ингибитора ДПП-ΐν или третьего антидиабетического агента, или несмотря на лечение в режиме комбинированной терапии с использованием двух агентов, выбранных из группы, включающей ингибитор 8ОЬТ2, ингибитор ДПП-ΐν и третий антидиабетический агент.
EA201101191A 2009-02-13 2010-02-11 Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение EA022349B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15230209P 2009-02-13 2009-02-13
PCT/EP2010/051736 WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-02-11 Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101191A1 EA201101191A1 (ru) 2012-06-29
EA022349B1 true EA022349B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=42109921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101191A EA022349B1 (ru) 2009-02-13 2010-02-11 Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение

Country Status (38)

Country Link
US (5) US20110046076A1 (ru)
EP (2) EP3711751A1 (ru)
JP (1) JP5685550B2 (ru)
KR (1) KR101694136B1 (ru)
CN (2) CN102307577A (ru)
AP (1) AP2011005794A0 (ru)
AR (1) AR075421A1 (ru)
AU (1) AU2010212867B2 (ru)
BR (1) BRPI1008560B1 (ru)
CA (1) CA2751834C (ru)
CL (1) CL2011001735A1 (ru)
CO (1) CO6410286A2 (ru)
CY (1) CY1123253T1 (ru)
DK (1) DK2395983T3 (ru)
EA (1) EA022349B1 (ru)
EC (1) ECSP11011277A (ru)
ES (1) ES2797503T3 (ru)
GE (1) GEP20135962B (ru)
HK (1) HK1213820A1 (ru)
HR (1) HRP20200828T1 (ru)
HU (1) HUE050287T2 (ru)
IL (1) IL213746A0 (ru)
LT (1) LT2395983T (ru)
MA (1) MA33046B1 (ru)
MX (1) MX339194B (ru)
MY (1) MY160123A (ru)
NZ (1) NZ594487A (ru)
PE (1) PE20120017A1 (ru)
PL (1) PL2395983T3 (ru)
PT (1) PT2395983T (ru)
RS (1) RS60438B1 (ru)
SG (1) SG173619A1 (ru)
SI (1) SI2395983T1 (ru)
TN (1) TN2011000415A1 (ru)
TW (1) TWI481620B (ru)
UA (1) UA102429C2 (ru)
UY (1) UY32441A (ru)
WO (1) WO2010092125A1 (ru)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN103467423B (zh) * 2004-03-16 2016-03-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP5345846B2 (ja) * 2005-09-08 2013-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼンの結晶形態、その製造方法及び薬剤製造のためのそれらの使用
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2086991A1 (en) * 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
PE20090603A1 (es) * 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US8648085B2 (en) 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
WO2010009243A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
AP2011005672A0 (en) 2008-09-08 2011-04-30 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of CNS disorders.
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
KR20110118668A (ko) * 2009-02-13 2011-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
NZ594024A (en) * 2009-02-13 2013-08-30 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
KR20160143897A (ko) * 2009-02-13 2016-12-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｄｐｐ－４ 억제제(리나글립틴)을 임의로 다른 당뇨병 치료제와 병용하여 포함하는 당뇨병 치료 약제
GEP20135962B (en) 2009-02-13 2013-11-11 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor, dpp-iv inhibitor, and optionally further antidiabetic agent; and usage thereof
BRPI1011533A2 (pt) 2009-03-31 2016-03-29 Boehringer Ingelheim Int derivados de 1-heterocicil-1 5- diidro-pirazolo [3,4--d] pirimidin-4-ona e seu uso como moduladores de pde9a.
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
WO2011039107A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
PL2486029T3 (pl) 2009-09-30 2015-11-30 Boehringer Ingelheim Int Sposoby otrzymywania podstawionych glukopiranozylem pochodnych benzylo-benzenowych
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
RS57756B1 (sr) 2009-11-13 2018-12-31 Astrazeneca Ab Formulacije tableta sa dva sloja
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
US20140088027A1 (en) * 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
JP5826830B2 (ja) * 2010-05-05 2015-12-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピオグリタゾンとリナグリプチンを含む医薬製剤
ES2836952T3 (es) * 2010-05-11 2021-06-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Comprimidos que contienen canagliflozina
CN108354930A (zh) 2010-05-11 2018-08-03 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物的药物制剂
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
EP3053924A1 (en) 2010-08-12 2016-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
WO2012025857A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US20130035281A1 (en) * 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
CA2832938C (en) 2011-04-13 2019-09-03 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
UA113626C2 (xx) 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
US20130172244A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2727587A1 (en) * 2012-10-30 2014-05-07 Pharnext Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level
PT2981269T (pt) * 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4000608A1 (en) 2013-04-18 2022-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP2016518438A (ja) * 2013-05-17 2016-06-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＤＰＰ−４阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せ
CN104418847A (zh) * 2013-09-10 2015-03-18 天津药物研究院 4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯的制备工艺
SI3862003T1 (sl) * 2013-12-17 2024-02-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitor SGLT-2 za uporabo pri zdravljenju metabolične motnje pri mačjih živalih
CN104739835A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种治疗糖尿病的新型药物组合物
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
AU2015208291B2 (en) * 2014-01-23 2019-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
MX2016012705A (es) 2014-04-01 2016-12-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos.
US20170135981A1 (en) * 2014-05-16 2017-05-18 Astrazeneca Ab Method for Suppressing Glucagon Secretion of an SGLT2 Inhibitor
WO2016034710A1 (en) * 2014-09-05 2016-03-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of sitagliptin
NZ728804A (en) 2014-09-25 2022-10-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
EP3217987A4 (en) 2014-11-10 2018-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients with renal impairment or chronic kidney disease
CA2996458C (en) 2015-08-27 2024-04-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017093419A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
CN106176718A (zh) * 2016-08-03 2016-12-07 上海延安药业有限公司 复方卡格列净二甲双胍片
CN107569678B (zh) * 2017-08-31 2020-10-30 华中科技大学同济医学院附属同济医院 利拉鲁肽在制备治疗急慢性移植排斥反应药物中的应用
MA50414A (fr) * 2017-10-19 2020-08-26 Mona E Buice Composition à usage topique pour la cicatrisation améliorée des plaies ouvertes
CN111989103A (zh) * 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
KR102204439B1 (ko) * 2018-05-14 2021-01-18 에이치케이이노엔 주식회사 Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
JP2021530517A (ja) * 2018-07-19 2021-11-11 アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag ダパグリフロジンを使用してＨＦｐＥＦを処置する方法、及びダパグリフロジンを含む組成物
WO2020089760A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Glenmark Pharmaceuticals Limited Fixed dose pharmaceutical composition comprising combination of remogliflozin or salt or ester thereof and vildagliptin or salt thereof
AU2020245801A1 (en) * 2019-03-25 2021-11-11 The George Institute for Global Health Low-dose triple combination formulation
US11033544B2 (en) * 2019-03-25 2021-06-15 The George Institute for Global Health Low-dose triple combination formulation
MX2022001044A (es) * 2019-07-26 2022-04-06 Medshine Discovery Inc Inhibidor de sglt2/dpp4 y su aplicacion.
WO2021176096A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
EP4161912A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 KRKA, d.d., Novo mesto Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin
CN111870694B (zh) * 2020-07-20 2022-01-14 重庆大学 Sglt2抑制剂的用途
TR202019590A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür formülasyonlarina yöneli̇k bi̇r proses
CN114671839B (zh) * 2020-12-25 2024-01-09 天地恒一制药股份有限公司 达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用
WO2024055932A1 (zh) * 2022-09-13 2024-03-21 亚宝药业集团股份有限公司 氮杂环化合物、其药物组合物和用于预防和/或治疗疾病的用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007093610A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055870A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008131149A2 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of saxagliptin and processes for preparing same
WO2009022007A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
WO2009091082A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising sglt inhibitors and dpp4 inhibitors

Family Cites Families (266)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
JPS5230750A (en) 1975-09-05 1977-03-08 Kobe Steel Ltd High temperature extrusion method for mangannaluminumm carbon magnetic alloy
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS5639056A (en) 1980-07-16 1981-04-14 Kanebo Ltd Preparation of n,n,n',n'-tetraacylated nucleus halogenated aromatic diamine
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4802924A (en) 1986-06-19 1989-02-07 Colorcon, Inc. Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products
US4786023A (en) 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
GB9523752D0 (en) 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5807580A (en) 1996-10-30 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics
DE69825592T2 (de) 1997-01-06 2005-08-11 BPSI Holdings, Inc., Wilmington Filmbeschichtungen und filmbeschichtungszusammensetzungen auf der basis von dextrin
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
CA2319195A1 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6613806B1 (en) 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
BRPI0013667B8 (pt) 1999-08-31 2021-05-25 Kissei Pharmaceutical derivados de glucopiranosiloxipirazol, composições medicinais contendo os mesmos e seus intermediários na produção deles
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
DK1248604T4 (da) 2000-01-21 2012-05-21 Novartis Ag Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
EP1301187B1 (en) 2000-07-04 2005-07-06 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
DE60122193T2 (de) 2000-09-29 2007-07-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto Glucopyranosyloxybenzylbenzol derivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten
WO2002044192A1 (fr) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glucopyranosyloxybenzylbenzene, compositions medicinales contenant ces derives et produits intermediaires obtenus lors de l'elaboration de ces compositions
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2002051836A1 (fr) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Inhibiteur de dipeptidyl peptidase iv
MXPA03005923A (es) 2000-12-28 2004-01-26 Kissei Pharmaceuticals Co Ltd Derivados de glupopiranosiloxipirazol y su uso en medicinas.
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
KR100926247B1 (ko) 2001-02-24 2009-11-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
DE60209343T2 (de) 2001-04-11 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
CN1990468A (zh) 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
JP2005502624A (ja) 2001-07-03 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US20030087843A1 (en) 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
CA2463989C (en) 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
AU2003201274A1 (en) 2002-01-11 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
ES2627842T3 (es) 2002-02-21 2017-07-31 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.À.R.L. Formas de dosificación de liberación controlada
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003080635A1 (fr) 2002-03-22 2003-10-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Cristaux de derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene
JP4424203B2 (ja) 2002-04-26 2010-03-03 味の素株式会社 糖尿病予防・治療剤
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
ATE469161T1 (de) 2002-08-08 2010-06-15 Kissei Pharmaceutical Pyrazolderivat, dieses enthaltende medizinische zusammensetzung, medizinische verwendung davon, und zwischenprodukt für dessen herstellung
EP2058311A3 (de) 2002-08-21 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1562607A1 (en) * 2002-11-15 2005-08-17 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmaceutical dosage forms of biguanide-sulfonylurea combinations
SI1564210T1 (sl) 2002-11-20 2010-01-29 Japan Tobacco Inc 4-oksokinolinske spojine in njihova uporaba kot inhibitorji HIV integraze
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516257A (ja) 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
JP2006516572A (ja) 2003-01-14 2006-07-06 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての１，２，３−トリ置換アリール誘導体および１，２，３−トリ置換ヘテロアリール誘導体ならびにこれらの誘導体に関連する糖尿病および高血糖のような障害の予防および処置
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
PL1609785T3 (pl) 2003-03-14 2016-07-29 Astellas Pharma Inc Pochodne c-glikozydowe i ich sole
US7674486B2 (en) 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
US7772192B2 (en) 2003-06-03 2010-08-10 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005000848A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
EP1654226B1 (en) 2003-07-21 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation (2s,4s)-4-fluoro-1- 4-fluoro-beta-(4-fluorophenyl)-l-phenylalanyl -2-pyrrolidinecarbonitrile p-toluenesulfonic acid salt and anhydrous crystalline forms thereof
US20050027236A1 (en) 2003-07-30 2005-02-03 Medtronic Ave, Inc. Aspiration catheter having a variable over-the-wire length and methods of use
TW200521131A (en) 2003-08-01 2005-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted fused heterocyclic c-glycosides
ES2402098T5 (es) 2003-08-01 2021-06-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador dependiente de sodio
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
CA2539032A1 (en) 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof
US20050085680A1 (en) 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
KR20070054762A (ko) 2003-11-12 2007-05-29 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 화합물
EP2839832A3 (en) 2003-11-17 2015-06-24 Novartis AG Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
SI1715893T1 (sl) 2004-01-20 2009-12-31 Novartis Pharma Ag Direktna kompresijska formulacija in postopek
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005085246A1 (de) 2004-02-18 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv hemmer
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
ZA200606792B (en) 2004-03-04 2007-12-27 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
NZ549629A (en) 2004-03-04 2010-06-25 Kissei Pharmaceutical Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
CN102140090A (zh) 2004-03-15 2011-08-03 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN103467423B (zh) 2004-03-16 2016-03-16 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
JP2007531780A (ja) 2004-04-10 2007-11-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規な２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン及び２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−オン、その製法及び医薬としての使用
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
NZ550229A (en) 2004-05-12 2009-07-31 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
US7935723B2 (en) * 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JPWO2006006496A1 (ja) 2004-07-08 2008-04-24 アステラス製薬株式会社 アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体
MX2007000507A (es) 2004-07-14 2007-03-08 Novartis Ag Combinacion de inhibidores de dpp-iv y compuestos que modulan a los receptores 5-ht3 y/o 5-ht4.
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
EP1773800A1 (de) 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7689086B2 (en) 2004-07-30 2010-03-30 University Of Connecticut Resonant leaky-mode optical devices and associated methods
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2006040625A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
KR20070068407A (ko) 2004-10-25 2007-06-29 노파르티스 아게 Ｄｐｐ―ｉｖ 억제제, ｐｐａｒ 항당뇨병제 및메트포르민의 조합물
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE602005009745D1 (de) 2004-12-16 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
DE102004063099B4 (de) 2004-12-22 2009-02-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten
RU2382786C2 (ru) 2004-12-24 2010-02-27 ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. Бициклические производные пиррола
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
ES2334940T3 (es) 2005-02-23 2010-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2).
ES2338041T3 (es) 2005-04-15 2010-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo en calidad de inhibidores de sglt.
UA91546C2 (ru) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ATE468347T1 (de) 2005-07-27 2010-06-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)- benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters (sglt)
UY29694A1 (es) 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RU2008107873A (ru) 2005-08-04 2009-09-10 Новартис АГ (CH) Новые соединения
EP1917001A2 (en) 2005-08-11 2008-05-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
WO2007025943A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5345846B2 (ja) 2005-09-08 2013-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼンの結晶形態、その製造方法及び薬剤製造のためのそれらの使用
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
MY159522A (en) 2005-09-14 2017-01-13 Takeda Pharmaceuticals Co Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5072848B2 (ja) 2005-09-20 2012-11-14 ノバルティス アーゲー 低血糖イベントを低減するためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の使用
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
SG166115A1 (en) 2005-09-30 2010-11-29 Boehringer Ingelheim Vetmed Pharmaceutical preparation containing meloxicam
AU2006306420A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
EP1785745A1 (de) 2005-11-10 2007-05-16 Omron Electronics Manufacturing of Germany GmbH Verfahren und Bedieneinheit zum Konfigurieren und Überwachen einer Einrichtung mit funktionaler Sicherheit
JP5165582B2 (ja) 2005-12-16 2013-03-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターとメトホルミンとを組み合わせた医薬組成物
CA2633484A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Novartis Ag Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
KR20080086483A (ko) * 2006-01-06 2008-09-25 노파르티스 아게 유기 화합물의 용도
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
US20100029941A1 (en) 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
US20070264370A1 (en) 2006-03-31 2007-11-15 Jeffers Michael G Composition and methods for the treatment of joint pain using Angelica gigas Nakai extract and powder as combined with Glucosamine Sulfate, or Chondroitin Sulfate and HCL, or MSM, or aspirin, or Celedrin, and as combinations thereof in powder, pill, capsule, spray, liquid, and gelcap form
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
KR100858848B1 (ko) 2006-05-23 2008-09-17 한올제약주식회사 메트포르민 서방정
ES2523729T3 (es) 2006-06-16 2014-12-01 Lek Pharmaceuticals D.D. Composición farmacéutica que comprende hidroclorotiazida y telmisartán
WO2007149797A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
WO2008001195A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
EP2057160A1 (en) 2006-08-08 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CA2656847A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
JP2010501010A (ja) * 2006-08-17 2010-01-14 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害のための併用処置
EP2069343A2 (en) 2006-09-15 2009-06-17 F. Hoffmann-Roche AG Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
ES2371369T3 (es) 2006-09-15 2011-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparación de derivados pirido[2,1-a]isoquinolina, que comprende la resolución óptica de una enamina.
EP2074130A1 (en) 2006-09-21 2009-07-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2086991A1 (en) 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
EP2114937B1 (de) 2007-01-26 2011-06-29 Sanofi-Aventis Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP2124965A1 (en) 2007-01-26 2009-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
ZA200905621B (en) 2007-02-01 2010-10-27 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
JP5284967B2 (ja) 2007-02-01 2013-09-11 武田薬品工業株式会社 打錠障害を生じない錠剤製剤
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2010519273A (ja) 2007-02-21 2010-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
WO2008144346A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
FR2920023B1 (fr) 2007-08-16 2013-02-08 Sanofi Aventis Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
PE20090987A1 (es) 2007-08-16 2009-08-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
CN101784278A (zh) 2007-08-17 2010-07-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于治疗fab-相关的疾病的嘌呤衍生物
RS56990B1 (sr) 2007-09-10 2018-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
CN107115523A (zh) 2007-11-16 2017-09-01 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含glp‑1肽或毒蜥外泌肽‑4和基础胰岛素肽的药物组合物
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
JP2011510986A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の併用医薬組成物
CN101959406A (zh) 2008-03-04 2011-01-26 默沙东公司 二甲双胍和二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的组合的药物组合物
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
CN102026636B (zh) 2008-03-31 2014-07-16 赛马拜制药公司 氧亚甲基芳基化合物和其用途
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EA031225B1 (ru) 2008-08-15 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы дпп-4 для заживления ран
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
KR20110118668A (ko) 2009-02-13 2011-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
KR20160143897A (ko) 2009-02-13 2016-12-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｄｐｐ－４ 억제제(리나글립틴)을 임의로 다른 당뇨병 치료제와 병용하여 포함하는 당뇨병 치료 약제
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
GEP20135962B (en) 2009-02-13 2013-11-11 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor, dpp-iv inhibitor, and optionally further antidiabetic agent; and usage thereof
NZ594024A (en) 2009-02-13 2013-08-30 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
US8685934B2 (en) 2009-05-27 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating extreme insulin resistance in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
US20120100221A1 (en) 2009-06-02 2012-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant
CA2764438A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
WO2011039107A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
PL2486029T3 (pl) 2009-09-30 2015-11-30 Boehringer Ingelheim Int Sposoby otrzymywania podstawionych glukopiranozylem pochodnych benzylo-benzenowych
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
KR101763659B1 (ko) 2009-10-02 2017-08-01 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｂｉ―1356 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물
PT2498759T (pt) 2009-11-13 2018-11-15 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimidos de libertação imediata
RS57756B1 (sr) 2009-11-13 2018-12-31 Astrazeneca Ab Formulacije tableta sa dva sloja
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
US20140088027A1 (en) 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
JP5826830B2 (ja) 2010-05-05 2015-12-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピオグリタゾンとリナグリプチンを含む医薬製剤
RU2012155890A (ru) 2010-06-22 2014-07-27 ТиДаблЮАй ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Композиции с контролируемым высвобождением с пониженным воздействием пищи
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
KR20130137624A (ko) 2010-09-03 2013-12-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 수용성 항산화제를 사용한 약물 제제
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AU2012212448B9 (en) 2011-02-01 2015-06-25 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical formulations including an amine compound
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
EA201301354A1 (ru) 2011-06-03 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы sglt-2, предназначенные для лечения метаболических нарушений у пациентов, леченных нейролептиками
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR091739A1 (es) 2012-07-11 2015-02-25 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones y metodos para reducir el riesgo cardiometabolico
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20160000816A1 (en) 2013-04-05 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4000608A1 (en) 2013-04-18 2022-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20160106677A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2017093419A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007093610A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055870A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055940A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008131149A2 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of saxagliptin and processes for preparing same
WO2009022007A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
WO2009091082A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising sglt inhibitors and dpp4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR101694136B1 (ko) 2017-01-09
US20210346415A1 (en) 2021-11-11
HRP20200828T1 (hr) 2020-08-07
SI2395983T1 (sl) 2020-08-31
TN2011000415A1 (en) 2013-03-27
BRPI1008560A2 (pt) 2020-07-14
UY32441A (es) 2010-09-30
PL2395983T3 (pl) 2020-09-07
MA33046B1 (fr) 2012-02-01
KR20110118786A (ko) 2011-11-01
US20230285432A1 (en) 2023-09-14
JP5685550B2 (ja) 2015-03-18
RS60438B1 (sr) 2020-07-31
SG173619A1 (en) 2011-09-29
US20200085851A1 (en) 2020-03-19
PE20120017A1 (es) 2012-02-12
CA2751834A1 (en) 2010-08-19
PT2395983T (pt) 2020-07-03
WO2010092125A1 (en) 2010-08-19
NZ594487A (en) 2013-11-29
UA102429C2 (ru) 2013-07-10
AU2010212867B2 (en) 2013-05-16
EP2395983B1 (en) 2020-04-08
LT2395983T (lt) 2020-07-10
TW201040193A (en) 2010-11-16
CN102307577A (zh) 2012-01-04
ECSP11011277A (es) 2011-09-30
IL213746A0 (en) 2011-07-31
AU2010212867A1 (en) 2011-07-28
DK2395983T3 (da) 2020-07-13
AP2011005794A0 (en) 2011-08-31
AR075421A1 (es) 2011-03-30
CN104906582A (zh) 2015-09-16
MY160123A (en) 2017-02-28
MX2011008172A (es) 2011-09-15
EP2395983A1 (en) 2011-12-21
GEP20135962B (en) 2013-11-11
BRPI1008560B1 (pt) 2021-08-31
US20140038911A1 (en) 2014-02-06
CA2751834C (en) 2018-07-24
JP2012523374A (ja) 2012-10-04
MX339194B (es) 2016-05-16
EP3711751A1 (en) 2020-09-23
TWI481620B (zh) 2015-04-21
US10406172B2 (en) 2019-09-10
CY1123253T1 (el) 2021-10-29
CL2011001735A1 (es) 2011-10-28
US20110046076A1 (en) 2011-02-24
CO6410286A2 (es) 2012-03-30
HK1213820A1 (zh) 2016-07-15
EA201101191A1 (ru) 2012-06-29
ES2797503T3 (es) 2020-12-02
HUE050287T2 (hu) 2020-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230285432A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR102232451B1 (ko) 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
EP2187879B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative
US20170305952A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20110098240A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor
EP3362055B1 (en) Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
JP2013523681A (ja) Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
EA018495B1 (ru) Комбинированное лечение ингибиторами sglt-2 (натрийзависимый сопереносчик глюкозы 2) и содержащими их фармацевтическими композициями
EA029765B1 (ru) Способ снижения массы тела и/или количества жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или количества жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или количества жира в организме у пациента с диагнозом избыточной массы тела или ожирения с помощью эмпаглифлозина и лекарственного средства от ожирения
WO2009022009A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-o-glucoside derivative
KR20150138860A (ko) 엠파글리플로진의 치료적 용도
CN117835981A (zh) 控制血糖水平和治疗糖尿病及相关疾患的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM