KR20150138860A

KR20150138860A - 엠파글리플로진의 치료적 용도

Info

Publication number: KR20150138860A
Application number: KR1020157031845A
Authority: KR
Inventors: 울리 브뢰들; 아이나텐 막시밀리안 폰; 스레라지 마샤; 한스-위르겐 뵈를레
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2013-04-05
Filing date: 2014-04-03
Publication date: 2015-12-10
Also published as: MX2020010004A; CA2812519A1; CA2908635C; CA2908635A1; AU2014247092B2; KR20230125858A; EP2981271A1; MX2015013939A; KR102318213B1; DK2981271T3; EA201500997A1; JP6177992B2; LT2981271T; EA033397B1; CA3121761A1; SI2981271T1; JP2016515600A; EP2981271B1; AU2014247092A1; US20240066046A1

Abstract

본 발명은, 신장 장애 또는 만성 신장 질환(CKD) 환자에서의 대사 장애, 예를 들어, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 또는 당뇨병 전단계의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것이다.

Description

엠파글리플로진의 치료적 용도{THERAPEUTIC USES OF EMPAGLIFLOZIN}

본 발명은, 신장 장애 또는 만성 신장 질환(CDK) 환자에서의 대사 장애, 예를 들어, 제2형 또는 제1형 진성 당뇨병 또는 당뇨병 전단계의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제에 관한 것이다.

당뇨병은 2030년까지 전세계적으로 5억 5천 2백만 명의 환자에 도달할 것으로 예측되는 유병률을 갖는 중대한 공중 보건 문제이다. 제2형 진성 당뇨병(T2DM)은 모든 당뇨병 사례의 90%를 차지한다. 대부분의 T2DM 치료용 약제는 인슐린-의존성 메커니즘을 통해 작용하며; T2DM의 특징인 베타-세포 기능의 진행성 손실은 대부분의 T2DM 환자가 혈당 조절 유지를 위해 결국 복수의 치료요법을 필요로 하게 된다는 것을 의미한다.

신증은 당뇨병 환자에서 잘 정립되어 있는 불량한 혈당 조절의 합병증이다. T2DM 환자의 약 10 내지 36%는 신장 장애를 어느 정도 갖고 있으며, 당뇨병 환자의 대략 40%에서 만성 신장 질환(CKD)이 존재한다. CKD는 5개의 병기로 분류되었는데, 1기는 ≥ 90의 정상 GFR(㎖/분/1.73㎡)을 갖는 신장 손상이고; 2기는 저등도의 GFR 감소(GFR 60 내지 89)를 갖는 신장 손상이고; 3기는 중등도의 GFR 감소(GFR 30 내지 59)이고; 4기는 고등도의 GFR 감소(GFR 15 내지 29)이고; 5기는 신부전(GFR < 15 또는 투석)이다. 다수의 항당뇨병제의 사용이 신장 장애 환자에서 제한된다. 메트포르민은 축적 및 락트산증의 위험으로 인해 신장 기능이상 환자에서 금기된다. 신장 장애 환자에서 인슐린 분비 촉진제의 사용은 주의가 권고된다. DPP-4 억제제인 삭사글립틴, 시타글립틴 및 빌다글립틴(그러나 리나글립틴은 아님)은 주로 신장으로 배설되며, 따라서 진행된 만성 신장 질환 환자에서는 용량 감소가 필수적이다.

따라서, 신장 장애 또는 만성 신장 질환(CDK) 환자에서의 대사 장애, 예를 들어, 제2형 당뇨병의 치료를 위한 방법, 약제 및 약제학적 조성물에 대한 요구가 존재한다.

발명의 개요

본 발명은, 신장 장애 또는 만성 신장 질환(CDK) 환자에서의 대사 장애, 예를 들어, 제2형 진성 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.

따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은, 신장 장애 또는 만성 신장 질환(CDK) 환자, 특히 경증 또는 중등증 신장 장애 환자에서,

- 제2형 진성 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 고인슐린혈증 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 대사 장애의 예방, 상기 장애의 진행의 서행, 상기 장애의 지연 또는 치료 방법; 또는

- 당뇨병 전단계의 진행의 서행, 당뇨병 전단계의 지연 또는 치료 방법; 또는

- 제2형 진성 당뇨병 발병의 예방, 상기 발병의 진행의 서행, 상기 발병의 지연 또는 치료 방법; 또는

- 혈당 조절 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소 방법; 또는

- 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 인슐린 저항성으로부터 또는 대사 증후군으로부터 제2형 진성 당뇨병으로의 진행의 예방, 서행, 지연 또는 역전 방법; 또는

- 진성 당뇨병 합병증, 예를 들어, 백내장 및 미세- 및 거대혈관 질환, 예를 들어, 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨병성 족부병변, 이상지질혈증, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄 질환, 심근증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 병태 또는 장애의 예방, 상기 병태 또는 장애의 진행의 서행, 상기 병태 또는 장애의 지연 또는 치료 방법; 또는

- 체중 및/또는 체지방 감소, 또는 체중 및/또는 체지방 증가의 예방, 또는 체중 및/또는 체지방 감소의 촉진 방법; 또는

- 췌장 베타 세포의 퇴화 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 서행, 지연 또는 치료 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복 방법; 또는

- 이소성 지방, 특히 간 지방의 비정상적 축적에 기인하는 질환 또는 병태의 예방, 서행, 지연 또는 치료 방법; 또는

- 인슐린 감수성의 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방 방법

중 하나 이상에서 엠파글리플로진을 사용하는 방법을 제공한다.

하나의 양태에서, 당해 방법은 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 치료를 포함한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 혈당 조절 개선을 포함한다.

따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 환자에서의 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하고, 상기 환자는 중등증 신장 장애를 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 중등증 A 신장 장애를 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 중등증 B 신장 장애를 갖는다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 혈당 조절 개선 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하고, 상기 환자는 중등증 신장 장애를 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 중등증 A 신장 장애를 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 중등증 B 신장 장애를 갖는다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 환자에서의 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하고, 상기 환자는 3기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 3A기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 3B기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 혈당 조절 개선 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하고, 상기 환자는 3기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 3A기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 3B기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료 또는 혈당 조절 개선 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은

a) 환자의 신장 기능을 평가하는 단계;

b) 중등증 신장 장애를 갖는 환자는 엠파글리플로진으로 치료하지만, 중증 신장 장애 또는 신부전을 갖는 환자는 엠파글리플로진으로 치료하지 않는 단계

를 포함한다.

하나의 양태에서, 당해 방법은 경증 신장 장애 또는 정상 신장 기능을 갖는 환자를 엠파글리플로진으로 치료하는 단계를 추가로 포함한다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한,

a) 제2형 진성 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 단계;

b) 상기 환자의 신장 기능을 평가하는 단계;

c) 중등증 신장 장애를 갖는 환자는 엠파글리플로진으로 치료하지만, 중증 신장 장애 또는 신부전을 갖는 환자는 엠파글리플로진으로 치료하지 않는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다.

a) 상기 환자의 신장 기능을 평가하는 단계;

b) 중등증 A 신장 장애를 갖는 환자는 엠파글리플로진으로 치료하지만, 중등증 B 신장 장애, 중증 신장 장애 또는 신부전을 갖는 환자는 엠파글리플로진으로 치료하지 않는 단계

를 포함한다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한,

b) 상기 환자의 신장 기능을 평가하는 단계;

c) 중등증 A 신장 장애를 갖는 환자는 엠파글리플로진으로 치료하지만, 중등증 B 신장 장애, 중증 신장 장애 또는 신부전을 갖는 환자는 엠파글리플로진으로 치료하지 않는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 제2형 당뇨병의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은

a) 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자의 사구체 여과율(eGFR)을 측정하는 단계;

b) 상기 환자의 eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡인 경우 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계

를 포함한다.

하나의 양태에서, 엠파글리플로진은 환자의 eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡인 경우에 투여된다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 환자의 eGFR이 30㎖/분/1.73㎡ 미만이 되는 경우 엠파글리플로진을 중단하는 단계를 추가로 포함한다. 하나의 양태에서, 엠파글리플로진은 환자의 eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡인 경우에 투여된다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 환자의 eGFR이 45㎖/분/1.73㎡ 미만이 되는 경우 엠파글리플로진을 중단하는 단계를 추가로 포함한다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한,

a) 환자의 신장 기능을 평가하는 단계;

b) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계;

c) 상기 환자의 eGFR이 30㎖/분/1.73㎡ 미만이 되는 경우 엠파글리플로진을 중단하는 단계

를 포함하는, 방법을 제공한다.

하나의 양태에서, 엠파글리플로진은 환자의 eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡인 경우에 투여된다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한,

a) 환자의 신장 기능을 평가하는 단계;

b) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계;

c) 상기 환자의 eGFR이 45㎖/분/1.73㎡ 미만이 되는 경우 엠파글리플로진을 중단하는 단계

를 포함하는, 방법을 제공한다.

하나의 양태에서, 엠파글리플로진은 환자의 eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡인 경우에 투여된다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은

a) 제2형 진성 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자의 eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;

b) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계

를 포함한다.

하나의 양태에서, 당해 방법은 상기 환자의 eGFR이 30㎖/분/1.73㎡ 미만이 되는 경우 엠파글리플로진을 중단하는 단계를 추가로 포함한다.

a) 제2형 진성 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자의 eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;

b) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계

를 포함한다.

하나의 양태에서, 당해 방법은 상기 환자의 eGFR이 45㎖/분/1.73㎡ 미만이 되는 경우 엠파글리플로진을 중단하는 단계를 추가로 포함한다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 갖는 환자에서 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은

a) 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 측정하는 단계;

b) 상기 환자에서 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병에 대한 엠파글리플로진의 효용성을 측정하는 단계; 및

c) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계

를 포함한다.

하나의 양태에서, 환자는 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡의 사구체 여과율(eGFR)을 갖는다. 엠파글리플로진의 효용성은, 예를 들어, 환자의 자유 혈장 당(FPG)의 % HbA1c를 계측함으로써 측정된다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은

a) 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 단계;

b) 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;

c) eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진이 제2형 진성 당뇨병 치료에 효과적이지만 eGFR이 < 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 그렇지 않다는 인식에 기초하여, 엠파글리플로진의 투여를 포함하는, 상기 환자를 위한 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 치료를 선택하는 단계; 및

d) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계

를 포함한다.

하나의 양태에서, 단계 b)는 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 및 < 90㎖/분/1.73㎡인지를 측정하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 단계 b)는 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 측정하는 단계를 포함한다.

a) 혈당 조절 개선을 필요로 하는 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자를 식별하는 단계;

c) eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진이 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 치료에 효과적이지만 eGFR이 < 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 그렇지 않다는 인식에 기초하여, 엠파글리플로진의 투여를 포함하는, 상기 환자를 위한 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 치료를 선택하는 단계; 및

d) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계

를 포함한다.

하나의 양태에서, 단계 b)는 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 및 < 90㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 단계 b)는 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계를 포함한다.

b) 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 측정하는 단계;

c) 상기 환자의 eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;

d) eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진이 제2형 당뇨병 치료에 효과적이지만 eGFR이 < 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 그렇지 않다는 인식에 기초하여, 엠파글리플로진의 사용을 포함하는, 상기 환자를 위한 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 치료를 처방하는 단계; 및

e) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계

를 포함한다.

b) 상기 환자의 eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;

c) eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진이 제2형 진성 당뇨병 치료에 효과적이지만 eGFR이 < 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 효능이 부족할 수 있다는 인식에 기초하여, 엠파글리플로진을 상기 환자의 치료로서 선택하는 단계;

d) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계;

e) 상기 약제학적 조성물 치료 동안 상기 환자의 eGFR이 30㎖/분/1.73㎡ 미만으로 낮아졌는지를 결정하는 단계; 및

f) eGFR이 < 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진의 효능이 부족할 수 있다는 인식에 기초하여, 상기 약제학적 조성물을 사용하여 상기 환자의 치료를 중지하는 단계

를 포함한다.

b) 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 측정하는 단계;

d) eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진이 제2형 당뇨병 치료에 효과적이지만 eGFR이 < 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 그렇지 않다는 인식에 기초하여, 엠파글리플로진의 사용을 포함하는, 상기 환자를 위한 제2형 당뇨병 치료를 처방하는 단계; 및

e) 상기 환자에게 엠파글리플로진의 자가-투여를 권고하는 단계

를 포함한다.

b) 엠파글리플로진의 사용을 포함하지 않는 1차 치료 용법으로 상기 환자를 치료하는 단계;

c) 상기 1차 치료 용법이 상기 환자에서 충분한 혈당 조절을 제공하지 않는지를 결정하는 단계;

d) 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 측정하는 단계;

e) 상기 환자의 eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;

f) eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진이 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 치료에 효과적이지만 eGFR이 < 30㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 그렇지 않다는 인식에 기초하여, 엠파글리플로진의 사용을 포함하는, 상기 환자를 위한 변경된 치료 용법을 처방하는 단계;

g) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 변경된 치료 용법의 일부로서 매일 투여하도록 권고하는 단계; 및

h) 상기 환자의 혈당 조절이 1차 치료 용법과 비교하여 변경된 치료 용법에서 개선된 것을 확인하는 단계

를 포함한다.

b) 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;

c) eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진이 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 치료에 효과적이지만 eGFR이 < 45㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 그렇지 않다는 인식에 기초하여, 엠파글리플로진을 포함하는, 상기 환자를 위한 제2형 당뇨병 치료를 선택하는 단계; 및

d) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계

를 포함한다.

b) 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 측정하는 단계;

c) 상기 환자의 eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;

d) eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진이 제2형 진성 당뇨병 치료에 효과적이지만 eGFR이 < 45㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 그렇지 않다는 인식에 기초하여, 엠파글리플로진의 사용을 포함하는, 상기 환자를 위한 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 치료를 처방하는 단계; 및

e) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계

를 포함한다.

b) 상기 환자의 eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;

c) eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진이 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 치료에 효과적이지만 eGFR이 < 45㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 그렇지 않다는 인식에 기초하여, 엠파글리플로진을 상기 환자를 위한 치료로서 선택하는 단계;

e) 상기 약제학적 조성물 치료 동안 상기 환자의 eGFR이 45㎖/분/1.73㎡ 미만으로 낮아졌는지를 결정하는 단계; 및

f) eGFR이 < 45㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진의 효능이 부족할 수 있다는 인식에 기초하여, 상기 약제학적 조성물을 사용하는 상기 환자의 치료를 중지하는 단계

를 포함한다.

b) 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 측정하는 단계;

d) eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진이 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 치료에 효과적이지만 eGFR이 < 45㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 그렇지 않다는 인식에 기초하여, 엠파글리플로진의 사용을 포함하는, 상기 환자를 위한 제2형 당뇨병 치료를 처방하는 단계; 및

를 포함한다.

d) 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 측정하는 단계;

e) 상기 환자의 eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;

f) eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 엠파글리플로진이 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 치료에 효과적이지만 eGFR이 < 45㎖/분/1.73㎡인 환자에서는 그렇지 않다는 인식에 기초하여, 엠파글리플로진의 사용을 포함하는, 상기 환자를 위한 변경된 치료 용법을 처방하는 단계;

를 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 방법들 중 어느 하나에서 엠파글리플로진은 약제학적 조성물, 예를 들어, 정제로서 투여된다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 10㎎ 또는 25㎎의 엠파글리플로진을 포함한다. 하나의 양태에서, 엠파글리플로진은 1일 1회 투여된다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 혈당 조절 개선 방법을 제공하는 것으로, 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 30㎖/분/1.73㎡이고, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 45㎖/분/1.73㎡이다. 하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 중등증 신장 장애를 갖는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 혈당 조절 개선 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다. 하나의 양태에서, 환자는 중등증 A 신장 (CKD 3A기) 장애를 갖는 환자이다. 하나의 양태에서, 환자는 중등증 B 신장 (CKD 3B기) 장애를 갖는 환자이다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 10㎎ 또는 25㎎의 엠파글리플로진을 포함한다. 하나의 양태에서, 엠파글리플로진은 1일 1회 투여된다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 환자에서의 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 엠파글리플로진을 제공하며, 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 30㎖/분/1.73㎡이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 환자에서의 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 30㎖/분/1.73㎡이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 혈당 조절 개선에 사용하기 위한 엠파글리플로진을 제공하며, 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 30㎖/분/1.73㎡이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서의 혈당 조절 개선에 사용하기 위한 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 30㎖/분/1.73㎡이다.

하나의 양태에서, 당해 엠파글리플로진 또는 약제학적 조성물의 사용 중 어느 것에서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 및 < 90㎖/분/1.73㎡이다. 하나의 양태에서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡이다. 하나의 양태에서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 45㎖/분/1.73㎡이다. 하나의 양태에서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 및 < 90㎖/분/1.73㎡이다. 하나의 양태에서, 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡이다.

하나의 양태에서, 본 발명은 또한, 중등증 신장 장애 환자에서 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 엠파글리플로진을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 중등증 신장 장애 환자에서 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 중등증 신장 장애를 갖는 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절 개선에 사용하기 위한 엠파글리플로진을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 중등증 신장 장애를 갖는 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절 개선에 사용하기 위한 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

하나의 양태에서, 당해 엠파글리플로진 또는 약제학적 조성물의 임의의 사용에 있어서, 환자는 중등증 A 신장 장애 또는 중등증 B 신장 장애를 갖는 환자이다. 하나의 양태에서, 사용은 식이와 운동에 대한 부가요법으로서의 사용이다. 하나의 양태에서, 환자는 성인 환자이다. 하나의 양태에서, 사용은 1일 1회이다. 하나의 양태에서, 사용은 1일 1회 10㎎ 또는 25㎎이다.

본 발명의 추가의 양상에서, 엠파글리플로진은, 예를 들어, 10㎎ 또는 25㎎의 1일 총량으로 경구 투여된다. 하나의 양태에서, 엠파글리플로진은 10㎎ 또는 25㎎의 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물로서, 예를 들어, 정제로서 투여된다.

본 발명의 하나의 양상에서, 본원에 기재된 방법 또는 사용에 있어서 환자는 제2형 진성 당뇨병을 갖는 환자(또는 제2형 진성 당뇨병 환자), 제2형 진성 당뇨병 치료를 받은 환자, 제2형 진성 당뇨병을 진단받은 환자 또는 제2형 진성 당뇨병 치료를 필요로 하는 환자이다. 하나의 양상에서, 환자는 당뇨병 전단계를 갖는 환자이다.

본 발명의 추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법 또는 사용에 있어서 엠파글리플로진은 1일 10㎎의 출발 용량으로 환자에게, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 환자에게 투여된다. 하나의 양상에서, 엠파글리플로진의 용량은, 예를 들어, 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 경우 1일 25㎎으로 증가된다. 따라서, 추가의 양상에서, 본 발명은 a) 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는지를 결정하는 단계, 및 c) 상기 환자에게 1일 25㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 방법 또는 사용을 제공한다.

추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는지를 결정하는 단계, 및 c) 상기 환자에게 1일 25㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가의 양상에서, 본원에 기재된 방법 또는 사용에 있어서 엠파글리플로진은 1일 10㎎의 출발 용량으로 환자에게, 예를 들어, eGFR ≥ 30㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자 또는 eGFR ≥ 45㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 투여된다. 하나의 양상에서, 상기 방법 또는 사용에 있어서, 용량은, 예를 들어, 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 경우 1일 25㎎으로 증가된다. 하나의 양상에서, 엠파글리플로진의 용량은 eGFR ≥ 30㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에서, eGFR ≥ 45㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에서 또는 eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에서 1일 25㎎으로 증가된다

추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 30㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) eGFR ≥ 30㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에서 상기 환자에게 투여되는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎으로 증가시키는 단계를 포함한다. 하나의 양상에서, 단계 a)에서 상기 환자는 추가의 혈당 조절을 필요로 한다.

추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 30㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 상기 환자가 eGFR ≥ 30㎖/분/1.73㎡를 갖는지를 결정하는 단계, 및 c) 상기 환자에게 1일 25㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양상에서, 단계 b)는 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는지를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.

추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 30㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, 및 b) eGFR ≥ 45㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에서 상기 환자에게 투여되는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎으로 증가시키는 단계를 포함한다. 하나의 양상에서, 단계 a)에서 상기 환자는 추가의 혈당 조절을 필요로 한다.

추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 30㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 상기 환자가 eGFR ≥ 45㎖/분/1.73㎡를 갖는지를 결정하는 단계, 및 c) 상기 환자에게 1일 25㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양상에서, 단계 b)는 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는지를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.

추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 30㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, 및 b) eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에서 상기 환자에게 투여되는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎으로 증가시키는 단계를 포함한다. 하나의 양상에서, 단계 a)에서 상기 환자는 추가의 혈당 조절을 필요로 한다.

추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 30㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 상기 환자가 eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는지를 결정하는 단계, 및 c) 상기 환자에게 1일 25㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양상에서, 단계 b)는 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는지를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.

추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 45㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, 및 b) eGFR ≥ 45㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에서 상기 환자에게 투여되는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎으로 증가시키는 단계를 포함한다. 하나의 양상에서, 단계 a)에서 상기 환자는 추가의 혈당 조절을 필요로 한다.

추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 45㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 상기 환자가 eGFR ≥ 45㎖/분/1.73㎡를 갖는지를 결정하는 단계, 및 c) 상기 환자에게 1일 25㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양상에서, 단계 b)는 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는지를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.

추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 45㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, 및 b) eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에서 상기 환자에게 투여되는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎으로 증가시키는 단계를 포함한다. 하나의 양상에서, 단계 a)에서 상기 환자는 추가의 혈당 조절을 필요로 한다.

추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 45㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 상기 환자가 eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는지를 결정하는 단계, 및 c) 상기 환자에게 1일 25㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양상에서, 단계 b)는 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는지를 결정하는 단계를 추가로 포함한다.

추가의 양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 사용에 있어서 엠파글리플로진은 eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 용량으로 환자에게 투여되고, 상기 환자의 eGFR이 ≥ 30 내지 < 60㎖/분/1.73㎡ 또는 ≥ 45 내지 < 60㎖/분/1.73㎡으로 감소된 경우 상기 환자에게 엠파글리플로진을 1일 10㎎의 용량으로 계속 투여한다. 따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 상기 환자가 eGFR ≥ 30 내지 < 60㎖/분/1.73㎡를 갖는지를 결정하는 단계, 및 c) 상기 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 계속 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 상기 환자가 eGFR ≥ 45 내지 < 60㎖/분/1.73㎡를 갖는지를 결정하는 단계, 및 c) 상기 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 계속 투여하는 단계를 포함한다.

추가의 양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 사용에 있어서 엠파글리플로진은 eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 출발 용량으로 환자에게 투여되고, 예를 들어, 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 경우에는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎으로 증가시키고, 상기 환자의 eGFR이 ≥ 30 내지 < 60㎖/분/1.73㎡로 또는 ≥ 45 내지 < 60㎖/분/1.73㎡로 감소된 경우에는 상기 환자에게 투여되는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎의 용량으로 유지시킨다. 따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 예를 들어, 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 경우, 상기 환자에게 투여되는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎으로 증가시키는 단계, c) 상기 환자가 eGFR ≥ 30 내지 < 60㎖/분/1.73㎡를 갖는지를 결정하는 단계, 및 d) 상기 환자에게 1일 25㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 예를 들어, 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 경우, 상기 환자에게 투여되는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎으로 증가시키는 단계, c) 상기 환자가 eGFR ≥ 45 내지 < 60㎖/분/1.73㎡를 갖는지를 결정하는 단계, 및 d) 상기 환자에게 1일 25㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계를 포함한다.

추가의 양태에서, 본원에 기재된 방법 또는 사용에 있어서 엠파글리플로진은 eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 출발 용량으로 환자에게 투여되고, 예를 들어, 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 경우에는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎으로 증가시키고, 상기 환자의 eGFR이 ≥ 30 내지 < 60㎖/분/1.73㎡로 또는 ≥ 45 내지 < 60㎖/분/1.73㎡로 감소된 경우에는 상기 환자에게 투여되는 엠파글리플로진의 용량을 1일 10㎎의 용량으로 감소시킨다. 따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 예를 들어, 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 경우, 상기 환자에게 투여되는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎으로 증가시키는 단계, c) 상기 환자가 eGFR ≥ 30 내지 < 60㎖/분/1.73㎡를 갖는지를 결정하는 단계, 및 d) 상기 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 양상에서, 본 발명은 제2형 진성 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, a) eGFR ≥ 60㎖/분/1.73㎡를 갖는 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계, b) 예를 들어, 상기 환자가 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 경우, 상기 환자에게 투여되는 엠파글리플로진의 용량을 1일 25㎎으로 증가시키는 단계, c) 상기 환자가 eGFR ≥ 45 내지 < 60㎖/분/1.73㎡를 갖는지를 결정하는 단계, 및 d) 상기 환자에게 1일 10㎎의 엠파글리플로진을 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 양상에서, 상기에 기재된 사용 방법들 중 어느 하나에서, 엠파글리플로진은 환자에게 1일 1회 투여되고, 즉, 예를 들어, 10㎎ 또는 25㎎의 엠파글리플로진이 환자에게 1일 1회 투여된다.

본 발명의 하나의 양상에서, 엠파글리플로진은 하나 이상의 다른 항당뇨병 물질과 함께 투여된다. 하나의 양태에서, 다른 항당뇨병 물질은 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온, PPAR알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제로부터 선택된다. 하나의 양상에서, 본 발명은 엠파글리플로진을 메트포르민 및/또는 DPP-4 억제제, 예를 들어, 리나글립틴과 병용하여 투여함을 포함한다.

본 발명은 또한, 본원에 기재된 방법들 중 어느 것에서 약제로서 사용하기 위한 엠파글리플로진 또는 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에 기재된 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료에서 사용하기 위한 엠파글리플로진 또는 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에 기재된 방법들 중 어느 하나에서 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 엠파글리플로진 또는 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

정의

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 "활성 성분"이란 용어는 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 의미한다. "활성 성분"은 또한 본원에서 때때로 "활성 물질"이라 지칭된다.

사람 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"란 용어는 체중(단위: ㎏)을 키(단위: m)의 제곱으로 나눈 것으로 정의되며, BMI는 ㎏/㎡의 단위를 갖는다.

"과체중"이란 용어는 개체의 BMI가 25㎏/㎡ 초과 및 30㎏/㎡ 미만인 상태로서 정의된다. "과체중" 및 "비만 전단계"란 용어들은 상호교환하여 사용된다.

용어 "비만" 또는 "비만성인(being obese)" 등은 개체의 BMI가 30㎏/㎡ 이상인 상태로서 정의된다. WHO 정의에 따르면, 비만이란 용어는 다음과 같이 분류될 수 있다: "I단계 비만"이란 용어는 BMI가 30㎏/㎡ 이상 35㎏/㎡ 미만인 상태이고; "II단계 비만"이란 용어는 BMI가 35㎏/㎡ 이상 40㎏/㎡ 미만인 상태이며; "III단계 비만"이란 용어는 BMI가 40㎏/㎡ 이상인 상태이다.

징후 비만에는 특히 내인성 비만, 고인슐린혈증성 비만, 혈장증식성 비만, 성장판증식성(hyperphyseal) 지방과다, 혈장저하성(hypoplasmic) 비만, 갑상성기능저하성 비만, 시상하부 비만, 증상성 비만, 소아 비만, 상체 비만, 식이성 비만, 성선기능저하성 비만, 중심성 비만, 내장 비만, 복부 비만이 포함된다.

"내장 비만"이란 용어는 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비가 남성의 경우 1.0 이상, 그리고 여성의 경우 0.8 이상으로 측정된 상태로서 정의된다. 이는 인슐린 저항성 및 당뇨병 전단계의 진행에 대한 위험을 나타낸다.

"복부 비만"이란 용어는 보통 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝인 상태로서 정의된다. 일본 민족 또는 일본 환자에 대해, 복부 비만 환자는 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 그리고 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의될 수 있다(예를 들어, 일본 대사 증후군 진단에 대한 연구 위원회 참조).

"정상 혈당"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위인 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 초과 및 100㎎/㎗(5.6mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. "공복"이란 용어는 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.

"고혈당증"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위를 넘는, 즉 100㎎/㎗(5.6mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. "공복"이란 용어는 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.

"저혈당증"이란 용어는 피검자의 혈당 농도가 정상 범위 미만, 특히 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다.

"식후 고혈당증"이란 용어는 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다.

"공복 혈당 장애" 또는 "IFG"란 용어는 피검자의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 당 농도가 100 내지 125㎎/㎗(즉, 5.6 내지 6.9mmol/ℓ), 특히 110㎎/㎗ 초과 및 126㎎/㎗(7.00mmol/ℓ) 미만 범위인 상태로서 정의된다. "정상 공복 당"을 갖는 피검자는 100㎎/㎗ 미만, 즉 5.6mmol/ℓ 미만의 공복 당 농도를 갖는다.

"내당능 장애" 또는 "IGT"란 용어는 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 초과 및 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. 이상 내당능, 즉 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도는, 절식 후 당 75g을 섭취한 지 2시간 후의 혈장 1㎗당 당(㎎)의 혈당치로서 측정될 수 있다. "정상 내당능"을 갖는 피검자는 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 미만이다.

"고인슐린혈증"이란 용어는 정상 혈당이거나 정상 혈당이 아닌 인슐린 저항성을 갖는 피검자의 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도가, 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비가 < 1.0(남성의 경우) 또는 < 0.8(여성의 경우)인 인슐린 저항성이 없는 정상의 마른 개체의 것보다 더 높은 상태로서 정의된다.

"인슐린 감작", "인슐린 저항성 개선" 또는 "인슐린 저항성 감소"란 용어는 동의어이며, 상호교환하여 사용된다.

"인슐린 저항성"이란 용어는 정상 혈당 상태를 유지하기 위해 당 부하에 대한 정상 반응을 초과하는 순환 인슐린 수준이 요구되는 상태로서 정의된다[참조: Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9]. 인슐린 저항성의 측정 방법은 정상 혈당-고인슐린혈증 클램프 시험이다. 인슐린 대 당의 비율은 복합 인슐린-당 주입 기술의 범위 내에서 측정된다. 당 흡수가 조사된 배경 모집단의 25 백분위수 미만인 경우 인슐린 저항성인 것으로 나타난다(WHO 정의). 클램프 시험보다 덜 힘든 것으로서, 정맥내 내당능 시험 동안, 혈중 인슐린 및 당 농도를 고정된 시간 간격에서 측정하고 이로부터 인슐린 저항성을 산출하는, 이른바 최소 모델이 있다. 이 방법으로, 간의 인슐린 저항성과 말초 인슐린 저항성을 구별하는 것은 가능하지 않다.

추가로, 인슐린 저항성, 인슐린 저항성 환자의 치료요법 반응, 인슐린 감수성 및 고인슐린혈증은 인슐린 저항성의 신뢰성 있는 지표인 "인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 검정(HOMA-IR)" 스코어를 검정하여 정량할 수 있다(참조: Katsuki A, et al., Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 인슐린 감수성에 대한 HOMA-지수 측정 방법(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린의 비율 측정 방법[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459] 및 정상 혈당 클램프 연구를 추가로 참조한다. 또한, 혈장 아디포넥틴 농도가 인슐린 감수성의 잠재적 대체물로서 모니터링될 수 있다. 항상성 검정 모델(HOMA)-IR 스코어에 의한 인슐린 저항성의 평가는 다음의 식으로 산출된다(참조: Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):

HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린(μU/㎖)] × [공복 혈장 당(mmol/ℓ)/22.5]

인슐린 저항성은 HOMA-IR 스코어를 계산하여 이들 개체에서 확인할 수 있다. 본 발명의 목적상, 인슐린 저항성은 개체의 HOMA-IR 스코어가 > 4.0이거나 개체의 HOMA-IR 스코어가 당 및 인슐린 분석의 실험실 수행에 대해 정의된 바와 같은 정상 범위의 상한치를 초과하는 임상적 상태로서 정의된다.

대체로, 매일의 임상 실습에서는 다른 파라미터들을 사용하여 인슐린 저항성을 평가한다. 바람직하게는, 예를 들어 환자의 트리글리세라이드 농도가 사용되는데, 증가된 트리글리세라이드 수준은 인슐린 저항성의 존재와 상당히 연관되어 있기 때문이다.

인슐린 저항성을 갖기 쉬운 개체는 다음 특성들 중 2가지 이상을 갖는 개체들이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 제2형 당뇨병을 진단받은 1인 이상의 1차 친족(first-degree relative).

IGT 또는 IFG 또는 제2형 당뇨병의 진행 소인이 있는 환자는 고인슐린혈증이 있는 정상 혈당의 환자이며, 정의에 의하자면, 인슐린 저항성이다. 인슐린 저항성을 갖는 전형적인 환자는 보통 과체중 또는 비만이다. 인슐린 저항성이 검출될 수 있는 경우, 이는 특히 당뇨병 전단계의 존재에 대한 강력한 지표이다. 따라서, 당 항상성을 유지하기 위해 건강한 사람보다 2배 내지 3배 더 많은 인슐린을 필요로 할 수 있으며, 이는 임상적 증상을 초래하지 않는다.

"당뇨병 전단계"는 정상 내당능(NGT)과 현성 제2형 진성 당뇨병(T2DM)의 중간 단계를 나타내는 일반적 용어로서, 중간 고혈당증이라고도 한다. 따라서, 이는 내당능 장애(IGT)만을 갖는 개체, 공복 혈당 장애(IFG)만을 갖는 개체 또는 IGT와 IFG를 둘 다 갖는 개체의 3개 그룹의 개체를 나타낸다. IGT 및 IFG는 보통 뚜렷한 병리생리학적 원인을 갖지만, 또한 이들 둘 다의 특징을 갖는 혼합된 병태가 환자에서 존재할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, "당뇨병 전단계"를 갖는 것으로 진단된 환자는 IGT로 진단되거나 IFG로 진단되거나 IGT와 IFG 둘 모두로 진단된 개체이다. 미국 당뇨병 협회(ADA)에 따른 정의에 따르면, 그리고 본 발명의 맥락에서, "당뇨병 전단계"를 갖는 것으로 진단된 환자는 다음을 갖는 개체이다:

a) <100㎎/㎗[1㎎/㎗ = 0.05555mmol/ℓ]의 공복 혈장 당(FPG) 농도 및, 75g 경구 내당능 시험(OGTT)에 의해 측정 시 ≥140㎎/㎗ 내지 <200㎎/㎗ 범위의 식후 2시간의 혈장 당(PG) 농도(즉, IGT); 또는

b) ≥100㎎/㎗ 내지 <126㎎/㎗의 공복 혈장 당(FPG) 농도 및, 75g 경구 내당능 시험(OGTT)에 의해 측정 시 <140㎎/㎗의 식후 2시간의 혈장 당(PG) 농도(즉, IFG); 또는

c) ≥100㎎/㎗ 내지 <126㎎/㎗의 공복 혈장 당(FPG) 농도 및, 75g 경구 내당능 시험(OGTT)에 의해 측정 시 ≥140㎎/㎗ 내지 <200㎎/㎗ 범위의 식후 2시간의 혈장 당(PG) 농도(즉, IGT 및 IFG 둘 다).

"당뇨병 전단계" 환자는 제2형 당뇨병의 진행을 일으키기 쉬운 개체이다. 당뇨병 전단계는 IGT의 정의를 상한의 정상 범위 ≥ 100㎎/dL 이내의 공복 혈당을 갖는 개체를 포함하도록 확장시킨다(참조: J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484). 심각한 건강 위협으로서의 당뇨병 전단계를 식별하는 과학적 및 의학적인 기준은 미국 당뇨병 협회와 국립 당뇨병 및 소화계 및 신장 질환 기구가 공동으로 발행한 "제2형 당뇨병의 예방 또는 지연"이라는 제목의 의견 진술서에 정리되어 있다(참조: Diabetes Care 2002; 25:742-749).

췌장 베타-세포의 기능을 검사하는 방법들은 인슐린 감수성, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성에 관한 상기 방법들과 유사하다: 베타-세포 기능의 개선은, 예를 들어, 베타-세포 기능에 대한 HOMA-지수(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린 비(참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), 경구 내당능 시험 또는 식사 내성 시험 후의 인슐린/C-펩타이드 분비를 측정하거나, 빈번하게 샘플링된 정맥내 내당능 시험 후 최소 모델링 및/또는 고혈당 클램프 연구(참조: Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)를 사용하여 측정할 수 있다.

"제1형 당뇨병"이란 용어는 췌장-베타 세포 또는 인슐린에 대한 자가면역의 존재하에, 피검자의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도가 125㎎/㎗(6.94mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. 혈당 수치 측정은 관례적인 의학적 분석에서의 표준 절차이다. 내당능 시험을 수행하는 경우, 당뇨병의 혈당 수준은 췌장 베타 세포 또는 인슐린에 대한 자가면역의 존재하에, 비어있는 위에 당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1㎗당 200㎎(11.1mmol/ℓ)의 당을 초과할 것이다. 내당능 시험에서는 절식한 지 10시간 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75g을 경구 투여하고, 당을 섭취하기 직전 그리고 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 췌장-베타 세포에 대한 자가면역의 존재는 순환성 섬세포 자가항체, 즉, GAD65[글루탐산 데카복실라제-65], ICA[섬세포 세포질], IA-2[티로신 포스파타제-유사 단백질 IA-2의 세포질내 도메인], ZnT8[아연-수송체-8] 또는 항-인슐린 중 적어도 하나의 검출에 의해 관찰될 수 있거나["1A형 진성 당뇨병"]; 또는 전형적인 순환성 자가항체의 부재하에 다른 자가면역 징후의 검출에 의해 관찰될 수 있고[1B형 당뇨병], 즉 이는 췌장 생검 또는 이미징을 통해 검출되는 바와 같다. 전형적으로는 유전적 소인이 존재하지만(예를 들어, HLA, INS VNTR 및 PTPN22), 이는 항상 그러한 것은 아니다.

"제2형 진성 당뇨병" 또는 "T2DM"이란 용어는 피검자의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도가 125㎎/㎗(6.94mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. 혈당 수치 측정은 관례적인 의학적 분석에서의 표준 절차이다. 내당능 시험을 수행하는 경우, 당뇨병의 혈당 수준은 비어있는 위에 당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1㎗당 200㎎(11.1mmol/ℓ)의 당을 초과할 것이다. 내당능 시험에서는 절식한 지 10시간 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75g을 경구 투여하고, 당을 섭취하기 직전 그리고 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 건강한 피검자에서, 당을 섭취하기 전의 혈당 수준은 혈장 1㎗당 60㎎ 내지 110㎎이고, 당을 섭취한 지 1시간 후에는 1㎗당 200㎎ 미만이며, 2시간 후에는 1㎗당 140㎎ 미만일 것이다. 2시간 후 수치가 140 내지 200㎎인 경우, 이는 이상 내당능으로 간주된다.

"후기 단계 제2형 진성 당뇨병"이란 용어는 2차 약물 부전, 인슐린 치료요법에 대한 징후 및 미세혈관 및 거대혈관 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 신증 또는 관동맥 심장 질환(CHD)으로의 진행을 갖는 환자들을 포함한다.

"HbA1c"란 용어는 헤모글로빈 B 쇄의 비-효소적 당화 생성물을 나타낸다. 이의 측정은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 진성 당뇨병 치료의 모니터링에 있어서 HbA1c 값은 매우 중요하다. 이의 생성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 HbA1c는 4주 내지 6주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 일관되게 잘 조절(즉, 샘플에서 총 헤모글로빈의 < 6.5%)된 당뇨병 환자는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 훨씬 잘 보호된다. 예를 들어, 메트포르민 자체는 당뇨병 환자에서 1.0 내지 1.5% 정도의 HbA1c 값의 평균 개선을 달성한다. 이러한 HbA1c 값의 감소는 모든 당뇨병 환자에서 HbA1c의 원하는 목표 범위 < 6.5% 그리고 바람직하게는 < 6%를 달성하기에 충분하지 않다.

본 발명의 범위 내에서, "불충분한 혈당 조절" 또는 "부족한 혈당 조절"은 환자가 6.5% 초과, 특히 7.0% 초과, 더욱 더 바람직하게는 7.5% 초과, 특히 8% 초과의 HbA1c 값을 나타내는 상태를 의미한다.

(대사 장애의 맥락에서 사용될 때) "X 증후군"이라고도 불리고 "이상대사 증후군"이라고도 불리우는 "대사 증후군"은 인슐린 저항성인 기본 특성을 갖는 복합 증후군이다(참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). ATP III/NCEP 가이드라인[참조: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497]에 따르면, 대사 증후군의 진단은 다음 위험 인자들 중 3개 이상이 나타날 경우에 판단된다:

1. 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝로서 정의되거나; 또는 일본 민족 또는 일본 환자에 관해서는 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝ 그리고 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의되는 복부 비만;

2. 트리글리세라이드: ≥ 150㎎/㎗

3. HDL-콜레스테롤 < 40㎎/㎗(남성)

4. 혈압 ≥ 130/85㎜Hg (SBP ≥ 130 또는 DBP ≥ 85)

5. 공복 혈당 ≥ 100㎎/㎗

NCEP 정의는 승인되었다[참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7]. 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤은 또한 의학 분석에서의 표준 방법에 의해 측정될 수 있으며, 이는 예를 들어 문헌[참조: Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기술되어 있다.

흔히 사용되는 정의에 따르면, 고혈압은 수축기 혈압(SBP)이 140㎜Hg 값을 초과하고 확장기 혈압(DBP)이 90㎜Hg 값을 초과하는 경우에 진단된다. 환자가 현증 당뇨를 앓고 있는 경우, 수축기 혈압을 130㎜Hg 미만의 수준으로 감소시키고 확장기 혈압을 80㎜Hg 미만으로 감소시키는 것이 현재 권고된다.

"사구체 여과율(GFR)"이란 용어는 단위 시간당 신장(콩팥) 사구체 모세관으로부터 보우만 주머니(Bowman's capsule) 내로 여과되는 체액의 용적으로서 정의된다. 이는 전체 신장 기능의 지표이다. 사구체 여과율(GFR)은, 혈액 내에서 정상 수준을 갖고, 자유롭게 여과되지만 신장에 의해 재흡수되거나 분비되지 않는 모든 화학 물질을 측정함으로써 계산될 수 있다. 따라서, 측정되는 비율은 계산가능한 혈액 용적으로부터 유래되는 뇨 중 물질의 양이다. GFR은 전형적으로는 시간당 용적 단위, 예를 들어, 분당 밀리리터로 기록되며, 다음의 식이 사용될 수 있다:

GFR = (뇨 농도 × 뇨 용적) / 혈장 농도

GFR은 인슐린을 혈장 내로 주입함으로써 측정될 수 있다. 인슐린은 사구체 여과 후 신장에 의해 재흡수되거나 분비되지 않기 때문에, 이의 배설률은 사구체 필터를 통한 물 및 용질의 여과율에 직접적으로 비례한다. 정상 수치는 GFR = 90 내지 125㎖/분/1.73㎡, 특히 GFR = 100 내지 125㎖/분/1.73㎡이다.

GFR 측정을 위한 기타 원리는 51Cr-EDTA, [125I]이오탈라메이트 또는 이오헥솔 측정을 포함한다.

"추정 사구체 여과율(eGFR)"은, 예를 들어, 모두가 당해 기술분야에 공지된, 만성 신장 질환 역학 협업(CKD-EPI) 공식, 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 식 또는 신장 질환 식이 수정(MDRD) 식에 기초하여 혈청 크레아티닌 수치로부터 스크리닝 시 유도되는 것으로 정의된다.

"엠파글리플로진"이란 용어는 하기 화학식의 SGLT2 억제제 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠을 나타내며, 이는 예를 들어 WO 제2005/092877호에 기재된 바와 같다.

합성 방법은 문헌, 예를 들어, WO 제06/120208호 및 WO 제2011/039108호에 기재되어 있다. 본 발명에 따르면, 엠파글리플로진의 정의는 이의 수화물, 용매화물 및 이의 다형 형태 및 이의 프로드럭을 또한 포함한다는 것을 이해해야 한다. 엠파글리플로진의 유리한 결정형은 WO　제2006/117359호 및 WO 제2011/039107호에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다. 이러한 결정형은 우수한 용해도 특성을 갖고, 이는 SGLT2 억제제의 우수한 생체이용률을 가능하게 한다. 또한, 결정형은 물리-화학적으로 안정하고, 따라서 약제학적 조성물의 우수한 저장 수명 안정성을 제공한다. 경구 투여를 위한 고체 제형, 예를 들어, 정제와 같은 바람직한 약제학적 조성물이 WO 제2010/092126호에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다.

"치료" 및 "치료하는"이란 용어는, 특히 현성 형태의, 이미 진행된 병태를 갖는 환자의 치료적 처치를 포함한다. 치료적 처치는 특정 징후의 증상을 완화시키기 위한 대증 처치, 또는 징후 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 중단시키거나 서행시키기 위한 원인 처치일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들어, 소정 기간에 걸친 치료적 처치로서 뿐만 아니라 만성적 치료요법을 위해 사용될 수 있다.

"예방적 치료", "방지 치료" 및 "예방하는"이란 용어는 상호교환되어 사용되며, 위에 언급된 병태가 발생할 위험이 있는 환자를 치료하여 상기 위험을 감소시키는 것을 포함한다.

"정제"라는 용어는 코팅을 갖지 않는 정제 및 하나 이상의 코팅을 갖는 정제를 포함한다. 또한, "정제"라는 용어는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 층을 갖는 정제 및 압축-코팅된 정제를 포함하고, 위에 언급된 타입의 정제들 각각은 코팅을 갖지 않거나 하나 이상의 코팅을 갖는 것일 수 있다. "정제"라는 용어는 또한 소형 정제, 용융 정제, 저작성 정제, 발포 정제 및 경구 붕해성 정제를 포함한다.

"약전" 및 "약전들"이란 용어는 표준 약전들, 예를 들어, "USP 31-NF 26 through Second Supplement"(미국 약전 협의회) 또는 "유럽 약전 6.3"(유럽 의약품 품질 위원회, 2000년-2009년)을 나타낸다.

도 1a 내지 1c: 엠파글리플로진 대 위약으로 치료된 신장 장애 환자에서 24주째의 HbA_1c 공복 혈장 당(FPG), 체중 및 혈압(BP)에서의 기저선으로부터의 변화.
도 2: 신장 장애 환자에서 엠파글리플로진 단일 경구 50㎎ 용량 투여 후의 약동학 및 약력학 파라미터.
도 3: 신장 기능 장애를 갖는 피검자와 정상 신장 기능을 갖는 피검자(n=40)에서의 엠파글리플로진(50㎎ qd)의 상대적 생체이용률.
도 4: 정상 신장 기능을 갖는 피검자와 신장 기능 장애를 갖는 피검자에서 엠파글리플로진 단일 경구 50㎎ 용량에의 노출. (a) 및 (b) 평균 혈장 농도-시간 프로파일(삽입: 반-로그 플롯)(n=40). (c) AUC_0-∞ 및 (d) C_max; 상자의 중간선은 중간값이고, 경계는 25번째 및 75번째 백분위이며; 수염모양 표시는 사분위수에 대한 표준 경간이다(1.5 × 사분위수 범위).
도 5: 정상 신장 기능을 갖는 피검자와 신장 기능 장애를 갖는 피검자(n=40)에서 단일 경구 50㎎ 용량 투여 후 추정 사구체 여과율에 대하여, (a) 0 내지 96시간의 CL_R; (b) AUC_0-∞, 및 (c) 24시간 내에 뇨에서 분비된 당의 누적량.
도 6: 정상 신장 기능을 갖는 피검자와 신장 기능 장애를 갖는 피검자(n=31)에서 단일 경구 50㎎ 용량 투여 후 뇨에서 분비된 당의 평균 누적량.
도 7a 내지 7d: 엠파글리플로진 대 위약으로 치료된 제2형 진성 당뇨병(T2DM) 및 3A기, 3B기 및 4기 만성 신장 질환(CKD) 환자에서 52주째의 HbA_1c 공복 혈장 당(FPG), 체중 및 혈압(BP)에서의 기저선으로부터의 변화.

발명의 상세한 설명

본 발명은, 신장 장애 또는 만성 신장 질환(CDK) 환자에서, 대사 장애, 특히 제1형 또는 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 및/또는 이와 관련된 질환(예를 들어, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방을 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다. 하나의 양상에서, 본 발명은, 제1형 또는 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 및 신장 장애 또는 만성 신장 질환(CKD) 환자에서 혈당 조절을 개선하기 위한 특정한 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 관한 것이다.

제2형 당뇨병의 치료는 전형적으로 식이와 운동으로 시작한 후 경구 항당뇨병 단일 치료요법으로 이어지는데, 통상적인 단일 치료요법이 일부 환자에서 초기에 혈당을 조절할 수 있는 있지만, 이는 높은 이차 실패율과 관련이 있다. 혈당 조절 유지를 위한 단일-약제 치료요법의 제한점은 적어도 일부 환자에서 그리고 제한된 기간 동안 복수의 약물을 병용하여 혈당 감소를 달성함으로써 극복될 수 있으며, 이는 장기간 치료요법 동안 단일 약제를 사용해서는 지속될 수 없는 것이다. 획득가능한 데이터는 현재의 단일 치료요법이 대부분의 제2형 당뇨병 환자에서 실패하게 될 것이며 복수 약물을 사용하는 치료가 필요하게 될 것이라는 결론을 뒷받침한다.

그러나, 제2형 당뇨병은 진행성 질환이기 때문에, 통상적인 병용 치료요법에 대해 양호한 초기 반응을 갖는 환자라도 장시간의 기간 동안 혈당 수준을 안정하게 유지하기가 매우 어려워 결국 투여량의 증가를 필요로 하게 되거나 인슐린을 사용하는 치료를 추가로 필요로 하게 될 것이다. 기존의 병용 치료요법이 혈당 조절을 향상시키는 잠재력을 갖고 있기는 하지만, (특히 장기간 효능과 관련해) 제한점이 없는 것은 아니다. 또한, 전통적인 치료요법들은 저혈당증 또는 체중 증가와 같은 부작용의 위험 증가를 나타낼 수 있어 이들의 효능 및 허용가능성이 위태롭게 될 수 있다.

따라서, 많은 환자의 경우, 이들 기존의 약물 치료요법은, 치료에도 불구하고 대사 조절에서 점진적인 악화를 초래하고, 특히 장기간에 걸쳐 대사 상태를 충분히 조절하지 못하며, 따라서 통상적인 경구 및/또는 비-경구 항당뇨병 약물치료에도 불구하고 불충분한 혈당 조절을 갖는 당뇨병을 포함하여, 진행된 또는 후기 단계의 제2형 당뇨병에서 혈당 조절의 달성 및 유지에 실패한다.

따라서, 집중적인 고혈당증 치료가 만성 손상의 발생을 감소시킬 수 있다 하더라도, 많은 제2형 당뇨병 환자는 부분적으로는 통상적인 항고혈당증 치료요법의 장기간 효능, 내약성에서의 제한점 및 투약의 불편함으로 인해 불충분하게 치료되고 있다.

이러한 높은 치료 실패의 발생은 제2형 당뇨병 환자에서의 높은 비율의 장기적인 고혈당증-관련 합병증 또는 만성 손상(미세혈관 및 거대혈관 합병증, 예를 들어, 당뇨병성 신증, 망막증 또는 신경병증, 또는 심혈관 합병증, 예를 들어, 심근 경색증, 뇌졸중 또는 혈관성 사망상태 또는 이환상태를 포함함)에 대한 주된 기여 인자이다.

치료요법(예를 들어, 1차 또는 2차, 및/또는 단일 또는 (최초 또는 추가) 병용 치료요법)에서 통상적으로 사용되는 경구 항당뇨병 약물에는 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드 및 α-글루코시다제 억제제가 비제한적으로 포함된다.

치료요법(예를 들어, 1차 또는 2차, 및/또는 단일 또는 (최초 또는 추가) 병용 치료요법)에서 통상적으로 사용되는 비-경구(전형적으로는 주사형) 항당뇨병 약물에는 GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

그러나, 이들 통상적인 항당뇨병제 또는 항고혈당제의 사용은 많은 유해 효과와 관련될 수 있다. 예를 들어, 메트포르민은 젖산증 또는 위장 부작용과 관련될 수 있고; 설포닐우레아, 글리니드 및 인슐린 또는 인슐린 유사체는 저혈당증 및 체중 증가와 관련될 수 있으며; 티아졸리딘디온은 부종, 골절, 체중 증가 및 심부전/심장 효과와 관련될 수 있고; 알파-글루코시다제 차단제 및 GLP-1 또는 GLP-1 유사체는 위장 유해 효과(예를 들어, 소화 불량, 고창 또는 설사, 또는 메스꺼움 또는 구토) 그리고 가장 심각하게는(그러나 드물게) 췌장염과 관련될 수 있다.

인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 소아 당뇨병이라고도 불리는 제1형 진성 당뇨병(제1형 당뇨병)은 췌장의 인슐린-생성 베타 세포의 자가면역 파괴가 원인인 진성 당뇨병 형태이다. 후속적인 인슐린 결핍은 혈당 농도의 증가와 소변 당 배설의 증가로 이어진다. 전형적인 증상은 다뇨증, 다갈증, 다식증 및 체중 감소이다. 제1형 당뇨병은 인슐린으로 치료되지 않는다면 치명적일 수 있다. 제1형 당뇨병 합병증은 제2형 당뇨병 합병증과 동일하거나 유사하다. 제1형 당뇨병의 표준 치료요법은 인슐린 치료이다. 제1형 당뇨병을 위한 치료요법은 예를 들어 WO 제2012/062698호에 기재되어 있다.

SGLT2 억제제(나트륨-당 공동-수송체 2)는 2형 당뇨병 환자에서 치료 또는 혈당 조절 개선을 위해 개발되고 있는 신규 부류의 약제를 나타낸다. SGLT2 억제제로서의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체가, 예를 들어, WO 제01/27128호, WO 제03/099836호, WO 제2005/092877호, WO 제2006/034489호, WO 제2006/064033호, WO 제2006/117359호, WO 제2006/117360호, WO 제2007/025943호, WO 제2007/028814호, WO 제2007/031548호, WO 제2007/093610호, WO 제2007/128749호, WO 제2008/049923호, WO 제2008/055870호, WO 제2008/055940호에 기재되어 있다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 소변 당 배설 유도제로서 그리고 당뇨병 치료 약제로서 제안된다.

신장 여과 및 당 재흡수는, 여러 메커니즘들 중, 정상 상태 혈장 당 농도에 기여하며, 따라서 항당뇨병 표적으로서 기능할 수 있다. 여과된 당의 신장 상피 세포를 통한 재흡수는 세관내 브러시-보더(brush-border) 멤브레인 내에 위치하는 나트륨-의존성 당 공동수송체(SGLT)를 통해 나트륨 구배를 따라 진행된다. 적어도 3가지의 SGLT 아이소형이 존재하며, 이들은 이들의 발현 패턴에서 뿐만 아니라 이들의 물리-화학적 성질에서도 상이하다. SGLT2는 오로지 신장에서만 발현되는 반면, SGLT1은 추가로 다른 조직, 예를 들어, 장, 결장, 골격 및 심근에서도 발현된다. SGLT3은 수송 기능을 갖지 않는, 장의 간질 세포 내 당 센서인 것으로 밝혀졌다. 잠재적으로, 다른 관련된, 그러나 아직 특성확인되지 않은 유전자가 신장 당 재흡수에 추가로 기여할 수 있다. 정상 혈당하에서, 당은 신장 내 SGLT에 의해 완전히 재흡수되지만, 10mM 초과의 당 농도에서는 신장의 재흡수 용량이 포화되어 당뇨("진성 당뇨병")를 초래한다. 이러한 문턱값 농도는 SGLT2-억제에 의해 감소될 수 있다. SGLT 억제제인 플로리진을 사용한 실험에서, SGLT-억제는 사구체 여액으로부터 혈액 내로의 당 재흡수를 부분적으로 억제하여 혈당 농도 및 당뇨의 감소를 야기할 것임이 입증되었다.

엠파글리플로진은, 예를 들어, WO 제05/092877호, WO 제06/117359호, WO 제06/120208호, WO 제2010/092126호, WO 제2010/092123호, WO 제2011/039107호, WO 제2011/039108호에 기재된 제2형 진성 당뇨병에서의 치료 또는 혈당 조절 개선을 위한 신규한 SGLT2 억제제이다.

따라서, 특정 양태에서, 본 발명의 의미 내에서 SGLT-2 억제제는 엠파글리플로진이다.

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 치료적(치료 또는 예방) 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 신장 장애 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 SGLT-2 억제제 및 임의로 본원에 기재된 하나 이상의 다른 활성제 또는 치료제를 투여함을 포함한다.

신장 질환, 신장 기능이상 또는 신장 장애를 갖는 환자는 만성 신장 부전 또는 장애를 갖는 환자를 포함할 수 있고, 상기 만성 신장 부전 또는 장애는 (별도의 언급이 없는 한) 사구체 여과율(GFR, ㎖/분/1.73㎡)에 따라 5개의 질환 병기로 계층화될 수 있다: 1기는 ≥ 90의 정상 GFR + 지속적인 알부민뇨(예를 들어, UACR ≥ 30㎎/g) 또는 공지된 구조적 또는 유전적 신장 질환을 특징으로 하고; 2기는 저등도의 GFR 감소(GFR 60 내지 89)를 나타내는 경증 신장 장애를 특징으로 하고; 3기는 중등도의 GFR 감소(GFR 30 내지 59)를 나타내는 중등증 신장 장애를 특징으로 하고; 4기는 고등도의 GFR 감소(GFR 15 내지 29)를 나타내는 중증 신장 장애를 특징으로 하고; 말기인 5기는 투석을 필요로 하거나 GFR < 15를 나타내는 확립된 신부전(말기 신장 질환, ESRD)을 특징으로 한다.

따라서, 만성 신장 질환 및 이의 병기(CKD 1 내지 5)는 보통, 예를 들어, 신장 손상(알부민뇨) 또는 추정 사구체 여과율 악화(GFR < 60[㎖/분/1.73㎡], 신장 손상을 갖거나 갖지 않음)의 존재에 기초하여 확인되거나 분류될 수 있다.

본 발명의 목적상, 환자에서 신장 장애의 정도는 다음의 추정 사구체 여과율(eGFR)에 의해 정의된다:

정상 신장 기능: eGFR ≥ 90㎖/분/1.73㎡

경증 신장 장애: eGFR ≥ 60 내지 < 90㎖/분/1.73㎡

중등증 신장 장애: eGFR ≥ 30 내지 <60㎖/분/1.73㎡

중증 신장 장애: eGFR ≥ 15 내지 < 30㎖/분/1.73㎡

신부전: eGFR < 15㎖/분/1.73㎡

따라서, 본 발명의 맥락에서, 정상 신장 기능을 갖는 환자는 eGFR ≥ 90㎖/분/1.73㎡를 갖고, 경증 신장 장애 환자는 eGFR ≥ 60 내지 < 90㎖/분/1.73㎡를 갖고, 중등증 신장 장애 환자는 eGFR ≥ 30 내지 < 60㎖/분/1.73㎡를 갖고, 중증 신장 장애 환자는 eGFR ≥ 15 내지 < 30㎖/분/1.73㎡를 갖고, 신부전 환자는 eGFR < 15㎖/분/1.73㎡를 갖는다.

본 발명에 따르면, 중등증 신장 장애는 2개의 하위-기로 더 나뉠 수 있다:

중등증 A 신장 장애(CKD 3A): eGFR ≥ 45 내지 < 60㎖/분/1.73㎡

중등증 B 신장 장애(CKD 3B): eGFR ≥ 30 내지 < 45㎖/분/1.73㎡

따라서, 본 발명의 맥락에서, 중등증 A 신장 장애 환자는 eGFR ≥ 45 내지 <60㎖/분/1.73㎡를 갖고, 중등증 B 신장 장애 환자는 eGFR ≥ 30 내지 < 45㎖/분/1.73㎡를 갖는다.

본 발명의 목적상, 추정 사구체 여과율(eGFR)은 다음의 MDRD 식에 기초하여 혈청 크레아티닌(SCr) 수치로부터 유도된다:

eGFR(㎖/분/1.73㎡) = 175 × [SCr(μmol/ℓ)/88.4] - 1.154 × [연령] - 0.203 × [0.742 환자가 여성인 경우] × [1.212 환자가 아프리카 혈통인 경우]

추가의 분석을 위해, 신장 기능은 또한 다음의 콕크로프트-골트 식에 기초하여, 추정 크레아티닌 청소율(eCCr) 값에 의해 분류될 수 있다:

eCCr(㎖/분) = (140 - 연령) × (체중 ㎏) × [0.85 환자가 여성인 경우]/

(72 × SCr(㎎/㎗))

eCCr에 기초하는 신장 기능 분류는 eGFR 분류와 유사하며: 정상 신장 기능(≥ 90㎖/분), 경증 장애(60 내지 < 90㎖/분), 중등증 장애(30 내지 < 60㎖/분), 및 중증 장애(≥ 15 내지 < 30㎖/분).

일반적으로, 본 발명에 따른 경증 신장 장애는 2기 만성 신장 질환에 상응하고, 본 발명에 따른 중등증 신장 장애는 일반적으로 3기 만성 신장 질환에 상응하며, 본 발명에 따른 중증 신장 장애는 일반적으로 4기 만성 신장 질환에 상응한다. 마찬가지로, 본 발명에 따른 중등증 A 신장 장애는 일반적으로 3A기 만성 신장 질환에 상응하고, 본 발명에 따른 중등증 B 신장 장애는 일반적으로 3B기 만성 신장 질환에 상응한다. 따라서, 본 발명의 맥락에서 그리고 본원에 정의된 바와 같은 신장 장애 환자에게 적용되는 SGLT-2 억제제, 특히 엠파글리플로진의 방법 및 사용은 상응하는 병기의 만성 신장 질환 환자에게도 적용된다.

일부 양상에서, 신장 질환, 신장 기능이상, 또는 신장 기능의 부전 또는 장애(경증, 중등증 및/또는 중증 신장 장애를 포함함)는 또한 (별도의 언급이 없는 한) 상승된 혈청 크레아티닌 수준(예를 들어, 이들의 연령에 대해 정상 범위의 상한치를 초과하는 혈청 크레아티닌 수준, 예를 들어, ≥ 130 내지 150μmol/ℓ, 또는 남성의 경우 ≥ 1.5㎎/㎗(≥ 136μmol/ℓ) 그리고 여성의 경우 ≥ 1.4㎎/㎗(≥ 124μmol/ℓ)) 또는 비정상적인 크레아티닌 청소율(예를 들어, 사구체 여과율(GFR) ≤ 30 내지 60㎖/분)에 의해 시사될 수 있다.

일부 추가의 양상에서, 경증 신장 장애는 또한 (별도의 언급이 없는 한) 50 내지 80㎖/분의 크레아티닌 청소율(남성의 경우 ≤ 1.7㎎/㎗ 그리고 여성의 경우 ≤ 1.5㎎/㎗의 혈청 크레아틴 수준에 대략적으로 상응함)에 의해 시사될 수 있고; 중등증 신장 장애는 예를 들어 (별도의 언급이 없는 한) 30 내지 50㎖/분의 크레아티닌 청소율(남성의 경우 > 1.7 내지 ≤ 3.0㎎/㎗ 그리고 여성의 경우 > 1.5 내지 ≤ 2.5㎎/㎗의 혈청 크레아틴 수준에 대략적으로 상응함)에 의해 시사될 수 있고; 중증 신장 장애는 예를 들어 (별도의 언급이 없는 한) < 30㎖/분의 크레아티닌 청소율(남성의 경우 > 3.0㎎/㎗ 그리고 여성의 경우 > 2.5㎎/㎗의 혈청 크레아틴 수준에 대략적으로 상응함)에 의해 시사될 수 있다. 말기 신장 질환 환자는 투석(예를 들어, 혈액 투석 또는 복막 투석)을 필요로 한다.

알부민뇨 병기는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 그리고/또는 뇨 알부민 크레아티닌 비(보통 UACR ≥ 30㎎/g, 일부 경우 ≥ 20㎍/분 알부민 배설률)에 의해 분류될 수 있는데, 예를 들어, 미세알부민뇨는 예컨대 UACR 30 내지 300㎎/g(일부 경우 20 내지 200㎍/분) 또는 또 다른 양태에서 UACR 30 내지 200㎎/g에 의해 분류될 수 있고/있거나, 거대알부민뇨는 예컨대 UACR >300㎎/g(일부 경우 >200㎍/분) 또는 또 다른 양태에서 UACR >200㎎/g에 의해 분류될 수 있다. 매우 높은 UACR ≥ 2000㎎/g은 신증으로서 분류될 수 있다.

따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하고, 상기 환자는 중등증 신장 장애(또는 CKD 3기)를 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 중등증 A 신장 장애(또는 CKD 3A기)를 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 중등증 B 신장 장애(또는 CKD 3B기)를 갖는다.

추가의 양태에서, 본 발명은 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하고, 상기 환자는 중등증 신장 장애(또는 CKD 3기)를 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 중등증 A 신장 장애(또는 CKD 3A기)를 갖는다. 하나의 양태에서, 환자는 중등증 B 신장 장애(또는 CKD 3B기)를 갖는다.

하나의 양상에서, 본 발명의 방법에서는, 엠파글리플로진을 사용한 치료 동안 예를 들어 환자의 eGFR을 측정함으로써 환자의 신장 기능을 모니터링한다. 예를 들어, 환자의 eGFR이 60㎖/분/1.73㎡ 미만 또는 45㎖/분/1.73㎡ 미만인 경우, 엠파글리플로진을 사용한 치료 동안 환자의 신장 기능을 모니터링한다. 하나의 양상에서, 이러한 방법에서는, 환자의 eGFR이 특정 수치 미만, 예를 들어 30㎖/분/1.73㎡ 미만 또는 45㎖/분/1.73㎡ 미만이 되는 경우 엠파글리플로진 처리를 중단한다.

하나의 양태에서, 본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자는 과거에 항당뇨병 약물로 치료받은 적이 없는 환자(약물-무경험 환자)를 포함할 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본원에 기재된 치료요법은 치료-무경험 환자에서 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 의미 내에서 당뇨병 환자는 진행된 또는 후기 단계의 제2형 진성 당뇨병 환자(통상적인 항당뇨병 치료요법으로 실패한 환자를 포함함), 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 그 이상의 통상적인 경구 및/또는 비-경구 항당뇨병 약물에 대해 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자, 예를 들어, 메트포르민, 티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 또는 α-글루코시다제 억제제를 사용하는 (단일-)치료요법에도 불구하고, 또는 메트포르민/설포닐우레아, 메트포르민/티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아/α-글루코시다제 억제제, 피오글리타존/설포닐우레아, 메트포르민/인슐린, 피오글리타존/인슐린 또는 설포닐우레아/인슐린을 사용하는 이중 병용 치료요법에도 불구하고 부족한 혈당 조절을 갖는 환자를 포함할 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본원에 기재된 치료요법은 치료요법, 예를 들어 본원에 언급된 바와 같은 통상적인 경구 및/또는 비-경구 항당뇨병 단일- 또는 이중 또는 삼중 병용 약물치료를 받은 경험이 있는 환자에서 사용될 수 있다.

본 발명의 치료요법을 잘 받아들일 수 있는 당뇨병 환자의 추가 양태는 고령이고/이거나 진행된 당뇨병 질환을 갖는 당뇨병(특히 제2형 당뇨병) 환자, 예를 들어, 인슐린 치료를 받고 있는 환자, 삼중 항당뇨병 경구 치료요법을 받고 있는 환자, 기존의 심혈관 사건을 갖는 환자 및/또는 진행된 질환 지속기간(예를 들어, ≥ 5 내지 10년)을 갖는 환자를 비제한적으로 포함할 수 있다.

본 발명은 또한, 본원에 기재된 치료요법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 특정한 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명이 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에 대해 언급할 때, 이는 주로 사람에서의 치료 및 예방에 관한 것이다. 본 발명의 범위 내에서 성인 환자는 바람직하게는 18세 이상의 사람이다. 또한, 본 발명의 범위 내에서, 환자는 청소년기의 사람, 즉 10세 내지 17세, 바람직하게는 13세 내지 17세의 사람이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 투여된 청소년 모집단에서 매우 우수한 HbA1c 감소 및 매우 우수한 공복 혈장 당 감소가 나타날 수 있는 것으로 추정된다. 또한, 청소년 모집단에서, 특히 과체중 및/또는 비만 환자에서, 현저한 체중 감소가 관찰될 수 있는 것으로 추정된다.

상기에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해 그리고 특히 상기 조성물 내의 SGLT2 억제제의 높은 SGLT2 억제 활성을 고려하여, 과량의 혈당이 환자의 소변을 통해 배설되어, 체중 증가가 나타나지 않거나 심지어 체중 감소가 야기될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 유리하게는, 과체중 및 비만, 특히 I단계 비만, II단계 비만, III단계 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 병태 중 하나 이상을 진단받은, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 유리하게는, 체중 증가가 금기된 환자에서 적합하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 상응하는 단일 치료요법 또는 단지 2가지의 병용 파트너를 사용하는 치료요법과 비교하여 더 많은 수의 환자에 대해 그리고 더 긴 시간의 치료적 처리 동안, HbA1c 값을 원하는 목표 범위, 예를 들어 < 7% 그리고 바람직하게는 < 6.5%로 감소시킬 수 있도록 한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 특히 상기 조성물 내의 SGLT2 억제제는 혈당 조절과 관련하여, 특히 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈(HbA1c)의 감소에 있어서 매우 우수한 효능을 나타낸다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함으로써, 바람직하게는 0.5% 이상, 더욱 더 바람직하게는 1.0% 이상의 HbA1c 감소가 성취될 수 있으며, 상기 감소는 특히 1.0% 내지 2.0% 범위 내이다.

추가로, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 유리하게는 하기 상태들 중 1개, 2개 또는 그 이상을 나타내는 환자에서 적용될 수 있다:

(a) 100㎎/㎗ 초과, 특히 125㎎/㎗ 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도;

(b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당;

(c) 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 특히 7.5% 이상, 더욱 특히 8.0% 이상의 HbA1c 값.

본 발명은 또한, 제1형 또는 제2형 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계의 최초 징후를 나타내는 환자에서 혈당 조절을 개선하기 위한 약제학적 조성물의 용도를 기재한다. 따라서, 본 발명은 또한 당뇨병 예방을 포함한다. 따라서, 위에 언급된 당뇨병 전단계의 징후들 중 하나가 나타나자마자 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 혈당 조절 개선에 사용하는 경우, 현성 제2형 진성 당뇨병의 발생이 지연되거나 예방될 수 있다.

추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 인슐린 의존성을 갖는 환자, 즉 인슐린 또는 인슐린 유도체 또는 인슐린 대체물 또는, 인슐린 또는 이의 유도체 또는 대체물을 포함하는 제형을 사용하여 치료받고 있거나 그렇지 않으면 치료받을 것이거나 상기 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 특히 적합하다. 이들 환자에는 제2형 당뇨병 환자 및 제1형 당뇨병 환자가 포함된다.

따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성, 대사 증후군 및/또는 제2형 또는 제1형 진성 당뇨병으로 진단된, 혈당 조절 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소를 필요로 하는 환자에서, 혈당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제를 상기 환자에게 투여함을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면, 제2형 진성 당뇨병을 갖는 환자, 특히 성인 환자에서, 식이와 운동에 대한 부가요법으로서, 혈당 조절을 개선하는 방법이 제공된다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용함으로써, 특히 항당뇨병 약물을 사용하는 치료에도 불구하고, 예를 들어, 최대 권고 또는 허용 용량의 메트포르민 경구 단일 치료요법에도 불구하고 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자에서도 혈당 조절 개선이 성취될 수 있음을 발견할 수 있다. 메트포르민에 관한 최대 권고 용량은 예를 들어 1일 2000㎎ 또는 1일 3회 850㎎ 또는 이의 임의의 등가량이다.

따라서, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 유리하게는 하기 상태들 중 1개, 2개 또는 그 이상을 나타내는 환자에서 적용될 수 있다:

(a) 식이와 운동만으로는 불충분한 혈당 조절;

(b) 메트포르민 경구 단일 치료요법에도 불구하고, 특히 최대 허용 용량의 메트포르민 경구 단일 치료요법에도 불구하고 불충분한 혈당 조절;

(c) 또 다른 항당뇨병제 경구 단일 치료요법에도 불구하고, 특히 최대 허용 용량의 다른 항당뇨병제 경구 단일 치료요법에도 불구하고 불충분한 혈당 조절.

본 발명에 따른 SGLT2 억제제의 투여에 의한 혈당 수준의 감소는 인슐린-의존성이다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다.

- 인슐린 저항성,

- 고인슐린혈증,

- 당뇨병 전단계,

- 제2형 진성 당뇨병, 특히 후기 단계의 제2형 진성 당뇨병,

- 제1형 진성 당뇨병.

추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다.

(a) 비만(I단계, II단계 및/또는 III단계 비만을 포함함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,

(b) 혈중 트리글리세라이드 수준 ≥ 150㎎/㎗,

(c) 혈중 HDL-콜레스테롤 수준: 여성 환자의 경우 < 40㎎/㎗ 그리고 남성 환자의 경우 < 50㎎/㎗,

(d) 수축기 혈압 ≥ 130㎜Hg 및 확장기 혈압 ≥ 85㎜Hg,

(e) 공복 혈당 수준 ≥ 100㎎/㎗.

내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군으로 진단된 환자는 심혈관 질환, 예를 들어, 심근 경색증, 관동맥 심장 질환, 심장 부전, 혈전색전성 사건의 발생 위험이 증가될 것으로 추정된다.

추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 장기 이식 후의 환자, 특히 다음 상태들 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다.

(a) 고연령, 특히 50세 초과,

(b) 남자 성별;

(c) 과체중, 비만(I단계, II단계 및/또는 III단계 비만을 포함함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,

(d) 이식 전 당뇨병,

(e) 면역억제 치료요법.

추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단된 환자의 치료에 특히 적합하다:

(a) 저나트륨혈증, 특히 만성 저나트륨혈증;

(b) 수분 중독;

(c) 수분 저류;

(d) 135mmol/ℓ 미만의 혈장 나트륨 농도.

환자는 당뇨병 또는 비-당뇨병성 포유동물, 특히 사람일 수 있다.

(a) 높은 혈청 요산 수준, 특히 6.0㎎/㎗(357μmol/ℓ) 초과;

(b) 통풍 관절염, 특히 재발성 통풍 관절염의 병력;

(c) 신장 결석, 특히 재발성 신장 결석;

(d) 신장 결석 형성에 대한 높은 성향.

특정 양태에서, 본 발명의 치료요법을 잘 받아들일 수 있는 환자는 다음의 질환, 장애 또는 병태 중 하나 이상을 가질 수 있거나 가질 위험이 있다: 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 흡수 후 고혈당증, 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고NEFA혈증, 식후 지질혈증, 고혈압, 죽상 경화증, 내피 기능이상, 골다공증, 만성 전신 염증, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 다낭성 난소 증후군, 대사 증후군, 신증, 미세- 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨병성 족부병변 또는 궤양, 죽상 경화증, 고혈압, 내피 기능이상, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 심근증(예를 들어, 요독성 심근증을 포함함), 심부전, 심장 비대, 심장 박동 장애, 혈관 재협착증, 뇌졸중, (신장, 심장, 뇌 또는 간) 허혈/재관류 손상, (신장, 심장, 뇌 또는 간) 섬유증, (신장, 심장, 뇌 또는 간) 혈관 재건; 당뇨병성 질환, 특히 제2형 진성 당뇨병이 (예를 들어, 기저 질환으로서) 바람직할 수 있다.

추가의 양태에서, 본 발명의 치료요법을 잘 받아들일 수 있는 환자는 당뇨병성 질환, 특히 제2형 진성 당뇨병을 갖고, 하나 이상의 다른 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 바로 위에 언급된 것들로부터 선택되는 하나 이상의 다른 질환, 장애 또는 병태를 가질 수 있거나 가질 위험이 있다.

본 발명의 범위 내에서, 임의로 (예를 들어, 본원에 기재된 것들로부터 선택되는) 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용되는, 본원에 정의된 바와 같은 특정한 SGLT-2 억제제 뿐만 아니라, 본원에 정의된 바와 같은 이러한 SGLT-2 억제제의 본 발명에 따른 약제학적 병용제제(combination), 조성물 또는 병용된 사용은 이들을 본 발명의 목적에 그리고/또는 상기 필요성들 중 하나 이상을 만족시키기에 적합하도록 만드는 특성을 갖는 것으로 본 발명에 이르러 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은, 본원에 기재된 치료요법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 특정한 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 엠파글리플로진에 관한 것이다.

추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여는 저혈당증의 위험을 초래하지 않거나 낮게 초래한다는 것을 발견할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 저혈당증의 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자에서도 유리하게 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상기 및 하기 기재된 바와 같은 질환 및/또는 병태의 장기간의 치료 또는 예방, 특히 제2형 진성 당뇨병 환자의 장기간의 혈당 조절에 특히 적합하다.

상기 및 하기 사용된 바와 같은 용어 "장기간"은 12주 초과, 바람직하게는 25주 초과, 더욱 바람직하게 1년 초과의 기간 내의 환자의 치료 또는 투여를 나타낸다.

따라서, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 제2형 진성 당뇨병 환자, 특히 후기 단계의 제2형 진성 당뇨병 환자, 특히 과체중, 비만(I단계, II단계 및/또는 III단계 비만을 포함함), 내장 비만 및/또는 복부 비만을 추가적으로 진단받은 환자에서의 혈당 조절 개선, 특히 장기간의 혈당 조절 개선을 위한 치료요법, 바람직하게는 경구 치료요법을 위한 방법을 제공한다.

환자에게 투여되는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 양 및 본 발명에 따른 치료 또는 예방에 사용하기 위해 필요한 양은 투여 경로, 치료 또는 예방이 필요한 병태의 성질 및 중증도, 환자의 연령, 체중 및 상태 및 동시 사용되는 약제에 따라 달라지며, 궁극적으로는 주치의의 재량에 따르는 것으로 이해된다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는 이의 투여에 의해 치료 환자의 혈당 조절이 개선되기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.

고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 병태의 치료를 위해, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는, 환자의 혈장 당 항상성을 교란시키지 않으면서, 특히 저혈당증을 유발하지 않으면서, 고요산혈증을 치료하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.

신장 결석의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는 환자의 혈장 당 항상성을 교란시키지 않으면서, 특히 저혈당증을 유발하지 않으면서, 신장 결석을 치료하거나 예방하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.

저나트륨혈증 및 관련 병태의 치료를 위해, 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는, 환자의 혈장 당 항상성을 교란시키지 않으면서, 특히 저혈당증을 유발하지 않으면서, 저나트륨혈증 또는 관련 병태를 치료하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 투여형에 포함된다.

이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법 및 용도에 사용되는 SGLT2 억제제의 양의 바람직한 범위에 대해 설명한다. 이들 범위들은, 예를 들어, 대략 70㎏ 체중의 성인 환자, 특히 사람에 대해 1일 투여되는 양을 말하며, 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투여에 대해 그리고 기타 투여 경로 및 환자의 연령에 대해 상응하게 조정될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다. 다른 투여 형태도 가능하며, 이는 아래에서 설명된다. 바람직하게는, SGLT2 억제제를 포함하는 하나 이상의 투여형은 경구 투여되며 보통 익히 공지되어 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법에서 SGLT2 억제제의 양은 바람직하게는 상기 SGLT2 억제제를 사용하는 단일 치료요법에서 통상적으로 권고되는 양이다.

SGLT2 억제제의 바람직한 투여량 범위는 1일 0.5㎎ 내지 200㎎, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 100㎎, 가장 바람직하게는 1 내지 50㎎ 범위이다. 하나의 양상에서, SGLT2 억제제인 엠파글리플로진의 바람직한 투여량은 1일 10㎎ 또는 25㎎이다. 경구 투여가 바람직하다. 따라서, 약제학적 조성물은 위에 언급된 양, 특히 1 내지 50㎎ 또는 1 내지 25㎎을 포함할 수 있다. (예를 들어, 정제 또는 캡슐제 1개당) 특정한 투여량 함량은 예를 들어 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 또는 50㎎의 SGLT2 억제제, 특히 엠파글리플로진이다. 하나의 양상에서, 약제학적 조성물은 10㎎ 또는 25㎎의 엠파글리플로진을 포함한다. 활성 성분의 투여는 1일 최대 3회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 1회 수행될 수 있다.

개별 또는 다중 투여형으로서, 바람직하게는 부재 키트(kit of parts)로서 존재하는 약제학적 조성물은 환자 개개의 치료학적 요구에 유동적으로 부합하는 병용 치료요법에 유용하다.

제1 양태에 따르면, 바람직한 부재 키트는 SGLT2 억제제를 포함하는 투여형을 함유하는 용기 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

본 발명의 추가의 양상은, 본 발명에 따른 개별 투여형으로서 존재하는 약제학적 조성물 및 상기 개별 투여형의 병용 또는 교호 투여에 대한 지침서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하는 제조물이다.

제1 양태에 따르면, 제조물은 (a) 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 (b) 상기 약제의 투여에 대한 지침서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 원하는 용량은 편리하게는 1일 1회 제공될 수 있거나, 또는 적절한 간격을 두고 투여되는 분리된 용량으로서, 예를 들어, 1일 2회, 3회 또는 그 이상의 용량으로서 제공될 수 있다.

당해 약제학적 조성물은 액체 또는 고체 형태로 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로, 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함함), 경피, 질내 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여용으로 제형화될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 제형은, 적절한 경우, 편리하게는 구별된 투여량 단위로 제공될 수 있고, 약제 기술분야에 익히 공지된 방법들 중 어느 것으로 제조될 수 있다. 모든 방법들은 활성 성분을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 액상 담체 또는 미분된 고체상 담체 또는 이들 둘 다와 혼합한 후, 필요한 경우, 생성물을 원하는 제형으로 성형하는 단계를 포함한다.

당해 약제학적 조성물은 정제, 과립제, 미세 과립제, 산제, 캡슐제, 당의정, 연질 캡슐제, 환제, 경구 용액제, 시럽제, 건조 시럽제, 씹어먹는 정제, 트로키제, 발포성 정제, 점적제, 현탁액제, 속붕해정, 경구용 속분산정 등의 형태로 제형화될 수 있다.

당해 약제학적 조성물 및 투여형은 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 담체는 제형의 다른 성분들과 상용가능하고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.

경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 편리하게는, 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하는, 연질 젤라틴 캡슐제를 포함하는 캡슐제, 당의정 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 용액제, 현탁액제 또는 유액제로서, 예를 들어, 시럽제, 엘릭시르제 또는 자가-유화 전달 시스템(SEDDS)으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐제는 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당해 기술분야에 익히 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액상 제제는, 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 유액제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있거나, 사용 전 물 또는 기타 적합한 비히클을 사용해 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음) 또는 보존제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 (예를 들어, 주사, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화될 수 있고, 앰풀, 예비충전식 시린지, 소용적 주입의 단위 용량 형태로, 또는 보존제가 첨가된 다중 용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 통상의 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균성의 발열 물질 제거수를 사용해 구성하기 위한, 멸균성 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.

담체가 고체인 직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 가장 바람직하게는 단위 용량 좌제로서 제공된다. 적합한 담체에는 코코아 버터 및 당해 기술분야에서 흔히 사용되는 기타 재료가 포함되고, 좌제는 편리하게는 활성 화합물(들)을 연질 또는 용융 담체(들)와 혼합한 후 금형 내에서 냉각 및 성형하여 형성할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 상기에 기재된 바와 같은 질환 및 병태의 치료 및 예방에 있어서 유리한 효과를 나타낸다. 유리한 효과는, 예를 들어, 효능, 투여량 함량, 투여 빈도수, 약력학적 성질, 약동학적 성질, 더 적은 유해 효과, 편리함, 순응도 등에 대하여 나타날 수 있다.

본 발명에 따른 SGLT2 억제제 및 이의 프로드럭의 제조 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 상기에 언급된 특허 출원문헌을 포함하여, 문헌에 기재된 바와 같은 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 제조 방법은 WO 제2006/120208호 및 WO 제2007/031548호에 기재되어 있다. 엠파글리플로진과 관련하여 유리한 결정형은 국제 특허 출원 WO　제2006/117359호에 기재되어 있으며, 상기 특허문헌은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다.

활성 성분은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기 산의 염; 옥살산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산 및 글루탐산과 같은 유기 카복실산의 염, 및 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산의 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 염은 화합물과 산을 용매 및 분해제 중에서 적절한 양 및 비로 배합하여 형성할 수 있다. 이들은 또한 다른 염 형태로부터 양이온 또는 음이온 교환에 의해 수득될 수도 있다.

활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 수화물 또는 알코올 부가물과 같은 용매화물 형태로 존재할 수 있다.

본원에 정의된 바와 같은 SGLT-2 억제제를 임의로는 하나 이상의 다른 활성 물질과 함께 포함하는 치료요법에 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 병용제제도 고려된다.

또한, 본 발명은, 본원에 기재된 바와 같은 치료요법에 사용하기 위한, 임의로는 각각이 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 그 이상의 추가의 활성제와 병용되는, SGLT-2 억제제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 본 발명의 치료 및/또는 예방 목적에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 임의로는 각각이 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 그 이상의 추가의 활성제와 병용되는, SGLT-2 억제제의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 본원에 기재된 치료요법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 특정한 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 엠파글리플로진, 및 메트포르민 및/또는 DPP-4 억제제, 예를 들어 리나글립틴을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 특정한 SGLT-2 억제제(특히 엠파글리플로진) 및, 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, GLP-1 또는 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 항당뇨병제를 포함하는 병용제제에 관한 것으로, 특히 본원에 기재된 치료요법에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 것이다.

본 발명은 또한, 대사 질환, 특히 제2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들어, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자(특히 사람 환자), 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 환자에게, 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온, PPAR-감마-작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, GLP-1 또는 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 항당뇨병제의 유효량을 병용(예를 들어, 동시, 개별 또는 순차) 투여함을 포함한다.

본 발명은 또한, 본원에 기재된 치료요법 또는 치료 방법, 예를 들어, 대사 질환, 특히 제2형 진성 당뇨병 및/또는 이와 관련된 병태(예를 들어, 당뇨병 합병증)의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자(특히 사람 환자), 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 환자에게, 치료학적 유효량의 엠파글리플로진 및 임의로는 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온, PPAR-감마-작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, GLP-1 또는 GLP-1 유사체 및 DPP-4 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들어, 항당뇨병제를 투여함을 포함한다.

본 발명 내에서, 본 발명에 따른 병용제제, 조성물 또는 병용 사용은 활성 요소들 또는 성분들의 동시, 순차 또는 개별 투여를 예상할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

이러한 맥락에서, "병용" 또는 "병용되는"이란, 본 발명의 의미 내에서, 고정된 및 고정되지 않은(예를 들어, 자유) 형태(키트를 포함함) 및 사용, 예를 들어, 구성요소들 또는 성분들의 동시, 순차 또는 개별 사용을 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 병용 투여는 활성 요소들 또는 성분들을 함께 투여함으로써, 예를 들어, 이들을 하나의 단일 제형 또는 투여형 내에서 또는 2개의 개별 제형들 또는 투여형들 내에서 투여함으로써 이루어질 수 있다. 대안적으로, 투여는 활성 요소들 또는 성분들을 순차적으로, 예를 들어, 2개의 개별 제형들 또는 투여형들 내에서 연속해서 투여함으로써 이루어질 수 있다.

본 발명의 병용 치료요법을 위해, 활성 요소들 또는 성분들을 개별적으로 투여할 수 있거나(이는 이들을 개별적으로 제형화한다는 것을 의미함) 함께 제형화할 수 있다(이는 이들을 동일 제형 내에 또는 동일 투여형 내에 제형화한다는 것을 의미함). 따라서, 본 발명의 병용제제의 하나의 구성요소의 투여는 당해 병용제제의 다른 구성요소의 투여 전에, 또는 상기 구성요소의 투여와 동시에, 또는 상기 구성요소의 투여 후에 이루어질 수 있다.

별도의 언급이 없는 한, 병용 치료요법은 1차, 2차 또는 3차 치료요법, 또는 최초 또는 추가 병용 치료요법 또는 대체 치료요법을 나타낼 수 잇다.

본 발명은 또한, 본원에 기재된 치료요법에 사용하기 위한, 메트포르민과 병용되는, 본원에 정의된 바와 같은 특정한 SGLT-2 억제제, 바람직하게는 엠파글리플로진에 관한 것이다.

메트포르민은 보통 1일 약 500㎎ 내지 2000㎎, 최대 2500㎎의 용량으로 다양한 투약 용법을 사용하여 주어지며, 약 100㎎ 내지 500㎎ 또는 200㎎ 내지 850㎎(1일 1회 내지 3회), 또는 약 300㎎ 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회, 또는 지연-방출성 메트포르민의 경우 약 100㎎ 내지 1000㎎ 또는 바람직하게는 500㎎ 내지 1000㎎ 1일 1회 또는 2회 용량으로 또는 약 500㎎ 내지 2000㎎ 1일 1회 용량으로 주어진다. 특정한 투여량 함량은 250, 500, 625, 750, 850 및 1000㎎의 메트포르민 하이드로클로라이드일 수 있다.

10 내지 16세 소아의 경우, 권고되는 메트포르민 시작 용량은 500㎎ 1일 1회로 주어진다. 상기 용량이 충분한 결과를 제공하는 데 실패한다면, 용량을 500㎎ 1일 2회로 증가시킬 수 있다. 2000㎎의 최대 1일 용량까지 매주 500㎎의 증분으로 추가의 증가를 달성할 수 있으며, 이는 분리된 용량(예를 들어, 2 또는 3개의 분리된 용량)으로 주어진다. 메트포르민은 메스꺼움을 감소시키기 위해 음식과 함께 투여될 수 있다.

DPP-4 억제제의 예시는 리나글립틴이며, 이는 보통 1일 5㎎의 투여량으로 주어진다. 따라서, 약제학적 조성물은 10㎎ 또는 25㎎의 양의 SGLT2 억제제, 특히 엠파글리플로진에 더하여 5㎎의 리나글립틴을 포함할 수 있다.

피오글리타존의 투여량은 보통 약 1 내지 10㎎, 15㎎, 30㎎ 또는 45㎎ 1일 1회이다.

로시글리타존은 보통 4 내지 8㎎ 1일 1회(또는 2회 분할)의 용량으로 주어진다(전형적인 투여량 함량은 2, 4 및 8㎎이다).

글리벤클라미드(글리부리드)는 보통 2.5-5 내지 20㎎ 1일 1회(또는 2회 분할)의 용량으로 주어지거나(전형적인 투여량 함량은 1.25, 2.5 및 5㎎이다), 또는 미분된 글리벤클라미드는 0.75-3 내지 12㎎ 1일 1회(또는 2회 분할)의 용량으로 주어진다(전형적인 투여량 함량은 1.5, 3, 4.5 및 6㎎이다).

글리피지드는 보통 2.5 내지 10-20㎎ 1일 1회(또는 최대 40㎎ 2회 분할)의 용량으로 주어지거나(전형적인 투여량 함량은 5 및 10㎎임), 또는 연장-방출성 글리벤클라미드의 경우 5 내지 10㎎(최대 20㎎) 1일 1회의 용량으로 주어진다(전형적인 투여량 함량은 2.5, 5 및 10㎎임).

글리메피리드는 보통 1-2 내지 4㎎(최대 8㎎) 1일 1회의 용량으로 주어진다(전형적인 투여량 함량은 1, 2 및 4㎎임).

비-설포닐우레아 인슐린 분비 촉진제 나테글리니드는 보통 60 내지 120㎎의 용량으로 식사와 함께 주어지고(최대 360㎎/일, 전형적인 투여량 함량은 60 및 120㎎임); 레파글리니드는 보통 0.5 내지 4㎎의 용량으로 식사와 함께 주어진다(최대 16㎎/일, 전형적인 투여량 함량은 0.5, 1 및 2㎎임). 레파글리니드/메트포르민 이중 병용제제는 1/500 및 2/850㎎의 투여량 함량으로 이용될 수 있다.

본 발명의 추가의 양태, 특징 및 이점은 하기 실시예로부터 명백해질 것이다. 하기 실시예는 예시를 들어 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 원리가 이에 국한되는 것은 아니다.

실시예

실시예 1: 제2형 진성 당뇨병( T2DM ) 및 신장 장애(RI) 환자에서의 엠파글리플로진

T2DM 및 RI 환자에서 52주 동안 기존 치료요법에 대한 추가 요법으로서의 엠파글리플로진(EMPA)의 효능 및 안전성을 III상 연구에서 조사하였다. 경증 RI 환자(eGFR[MDRD 공식] ≥ 60 내지 < 90㎖/분/1.73㎡; n=290; 평균 연령 62.6세; 평균 BMI 31.5㎏/㎡)는 EMPA 10 또는 25㎎ qd 또는 위약(PBO)을 투여받았다. 중등증 RI 환자(eGFR ≥ 30 내지 < 60㎖/분/1.73㎡; n=374; 평균 연령 64.9세; 평균 BMI 30.2㎏/㎡)는 EMPA 25㎎ qd 또는 PBO를 투여받았다. 1차 종말점은 24주째 HbA_1c에서의 기저선으로부터의 변화였다. 실험적 종말점은 24주째 공복 혈장 당(FPG), 체중 및 혈압(BP)에서의 기저선으로부터의 변화를 포함하였다(도 1).

EMPA는 PBO에 비해 24주째에 HbA_1c를 현저하게 감소시켰다. 추가의 분석은 FPG, 체중 및 BP에서의 현저한 감소를 나타냈다. 24주째에, 각각 EMPA 10㎎, 25㎎ 및 PBO에 관해 (EMPA 25㎎ 또는 PBO의 중증 RI 실험군[n=74]을 포함하여) 모든 환자의 79.6%, 75.4% 및 72.7%에서 유해 사건(AE)이 보고되었다. EMPA 10㎎에 관해 환자의 23.5%에서, EMPA 25㎎에 관해서는 22.1%에서 그리고 PBO에 관해서는 22.9%에서 저혈당증(혈장 당 ≤ 70㎎/㎗ 및/또는 보조치료를 필요로 함)이 보고되었다. EMPA 10㎎에 관해 환자의 10.2%에서, EMPA 25㎎에 관해서는 9.0%에서 그리고 PBO에 관해서는 8.2%에서 요관 감염을 동반한 AE가 보고되었다. EMPA 10㎎에 관해 환자의 6.1%에서, EMPA 25㎎에 관해서는 2.5%에서 그리고 PBO에 관해서는 1.3%에서 생식기 감염을 동반한 AE가 보고되었다.

결론으로서, T2DM 및 경증 또는 중등증 RI 환자에서 EMPA는 PBO에 비해 HbA_1c, 체중 및 BP를 감소시켰고 내약성이 우수하였다.

1차 종말점을 또한 중등증 A 및 중등증 B 신장 장애 환자에 대해 분석하였다. 중등증 A 신장 장애 환자의 경우, 24주째 HbA_1c에서의 기저선으로부터의 조정된 평균 변화에 대한 위약과의 차이는 -0.46%(95%　CI: -0.66, -0.27)였다. 중등증 B 신장 장애 환자의 경우, 24주째 HbA_1c에서의 기저선으로부터의 조정된 평균 변화에 대한 위약과의 차이는 -0.39%(95%　CI: -0.58, -0.19)였다.

실시예 2: 제2형 진성 당뇨병 환자에서 신장 당 문턱값에 대한 엠파글리플로진 노출의 효과를 정량화하기 위한 혼합 효과 모델링

선택적이고 강력한 SGLT2 억제제인 엠파글리플로진은 제2형 진성 당뇨병(T2DM) 환자에서 당에 대한 신장 문턱값(RT_G)을 낮춤으로써 신장 당 재흡수를 감소시켜 뇨 당 배설(UGE)의 증가 및 혈장 당(PG)의 감소를 야기한다. 당해 분석은 비선형 혼합-효과 모델링을 이용하여 T2DM 환자에서 엠파글리플로진 노출과 UGE 사이의 상관관계를 확인함으로써 RT_G에 대한 엠파글리플로진의 영향을 정량화하는 것이 목적이다.

3가지 I/II상 연구(N=223; 위약, 엠파글리플로진 1 내지 100㎎ 1일 1회[QD])로부터의 UGE, PG, PK 및 추정 사구체 여과율(eGFR) 데이터를 사용하는 약동학(PK)-약력학(PD) 모델을 개발하였다. 당해 모델은 PG > RT_G일 때는 PG 및 eGFR가 증가함에 따라 UGE가 증가하고; PG ≤ RT_G일 때는 뇨 내로의 약간의 당 유출이 발생한다(재흡수 분율[FRAC]로서 추정됨)는 것을 가정하였다. 재흡수는 최대 재흡수 당 농도(G_max) 및 반수 최대 이동치에 도달하는 PG 농도(K_m)를 파라미터로 나타내는 비선형 함수에 의해 추정되었다. 최대 억제 효과(I_max) 및 반수 최대 억제 농도(IC₅₀)는 신장 당 흡수의 억제를 표시하였다. RT_G는 최대 재흡수(약물 효과를 포함함)와 K_M 사이의 차이로서 계산되었다. 당해 모델은 엠파글리플로진 신장 장애 연구의 부트스트랩(bootstrap) 및 외부적인 예측 점검을 통해 평가되었다.

파라미터 추정치(95% CI)는 G_max: 374(347, 391)㎎/㎗; K_m: 144(113, 163)㎎/㎗; I_max: 0.559(0.545, 0.607); IC₅₀: 5.28(3.53, 8.91)nmol/ℓ; FRAC: 0.999(0.998, 0.999)였다. 위약에 대해 계산된 RT_G는 230㎎/㎗였다. RT_G는 엠파글리플로진 농도가 증가함에 따라 감소되었고; 1, 5, 10 및 25㎎ 용량은 각각 100.5, 43.8, 33.1 및 26.0㎎/㎗의 RT_G 값을 제공하였다. 외부적인 예측 점검은 소정 범위의 eGFR 값(말기 신장 질환으로부터 정상 신장 기능)에 걸치는 UGE의 비편향 예측을 입증하였다. 시뮬레이션은 10 및 25㎎ QD에 대해 각각 피검자의 > 50% 및 90%가 투약 간격에 걸쳐 RT_G 감소로 인해 정상-상태의 엠파글리플로진 농도 > IC₈₀를 유지한다는 것을 나타내었다.

실시예 3: 신장 장애 환자에서 엠파글리플로진의 약동학 및 약력학 특성

피검자 . 체중 45㎏ 이상(여성만 해당함) 및 체질량 지수(BMI) 18 내지 34㎏/㎡의 18세 내지 75세 남성 및 여성 피검자가 당해 연구에 포함시키기에 적격하였다. 정상 신장 기능을 갖는 참여자(eGFR > 90㎖/분/1.73㎡; 대조군)는 T2DM을 가질 필요가 있었다. 경증 신장 장애(eGFR 60 내지 89㎖/분/1.73㎡), 중등증 신장 장애(eGFR 30 내지 59㎖/분/1.73㎡), 중증 신장 장애(eGFR < 30㎖/분/1.73㎡) 또는 신부전/ESRD(투석을 필요로 함) 환자는 T2DM을 가질 필요가 없었다. eGFR은 신장 질환 식이 수정(MDRD) 공식을 사용하여 계산되었다: 186 × 혈청 크레아티닌^-1.154 × 연령^-0.203 × [0.742 여성의 경우].

피검자는, 이들이 최근에 연구에 참여하였거나(다중-용량: 2개월 이내; 단일-용량: 1개월 이내), 알코올(남성 > 60g/일; 여성 > 40g/일) 또는 약물 남용 중이거나, 이전 4주 이내에 > 100㎖를 헌혈하였거나, p-당단백질 또는 사이토크롬 P450 3A를 억제하거나 유도하는 것으로 공지된 부수적인 약제를 복용 중이거나, 정상으로부터 벗어나거나 임상적으로 관련된 모든 의학적 또는 실험실 결과를 갖는 경우 연구로부터 배제되었다.

신장 장애를 갖는 피검자는, 이들이 중등증 및 중증의 동시 발생적 간 장애를 포함하여, 신장 장애 또는 T2DM이 아닌 유의한 질환을 갖는 경우, 심각한 신장 빈혈증을 나타내는 < 8g/㎗의 헤모글로빈(에리트로포이에틴을 사용하여 헤모글로빈 수준을 유지할 수 있음)을 갖는 경우 및, 신장 질환 치료용으로 섭취한 약물을 제외하고, 긴 반감기(> 24시간)를 갖는 약물을 지난 한달 이내에(또는, 더 긴 경우, 해당 약물의 반감기의 10배 이내에) 섭취한 경우 배제되었다.

연구자들은 신장학 센터와의 협업하에 모든 그룹에 대해 8명의 피검자를 모집하는 것을 목표로 하였다. 정상 신장 기능을 갖는 피검자는, 가능한 경우, 신장 장애 그룹 내의 피검자와 연령(±5세) 및 체중(±15%)에 있어서 균형을 이루도록 하였다.

연구 설계. 당해 2-기관, 오픈-라벨, 병렬-그룹 연구는 엠파글리플로진 단일 50㎎ 용량의 약동학 특성, 약력학 특성 및 안전성에 대한 신장 기능의 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 피검자는 연구 약물 투여 전 21일까지 적격성에 대해 스크리닝되었다. 밤새 절식 후, 피검자를 연구 단위에 허용하고 240㎖의 물과 함께 50㎎ 용량의 엠파글리플로진을 투여하였다(1일째). 물은 연구 약물을 투여하기 1시간 전부터 투여한 지 1시간 후까지를 제외하고는 무제한으로 허용되었다. 24시간 동안 의학 감시한 후, 피검자를 해제시키고(2일째), 연구 종료 시 이들이 조사에 참여할 때까지(최종 연구 절차 후 14일 이내) 외래 환자로서 모니터링하였다.

약동학적 종말점. 연구의 하나의 목적은 AUC_0-∞ 및 C_max의 1차 종말점에 기초하여 엠파글리플로진의 상대적 생체이용률에 대한 신장 장애의 효과를 결정하는 것이었다. 2차 약동학적 종말점은 t_max, t₁ _/2, fe₀ _-96, CL_R _,0-96, 및 엠파글리플로진의 혈장 단백질 결합을 포함하였다.

약력학적 종말점. 연구의 약력학적 종말점은 약물 투여 후 24시간의 기간에 걸친 UGE의 기저선에 대한 누적량(UGE_0-24)이었고, 기저선 측정은 연구 약물 투여 전 24시간에 걸쳐 수득되었다.

시료 수집 및 분석. 임상 실험실 시험(44㎖), 약동학 평가(50㎖) 및 단백질 결합 측정(30㎖)을 위해 대략 124㎖의 혈액을 연구 과정에 걸쳐 모든 피검자로부터 채취하였다. 임상 실험실 시험용의 혈액 시료는 피검자를 10시간 이상 동안 절식시킨 후 수집되었다.

엠파글리플로진 혈장 농도의 정량화를 위해, 투약 전에 그리고 투약 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 24, 36, 48, 72 및 96시간에 아래팔 정맥으로부터 2.7㎖의 혈액을 K₃-EDTA(삼칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산)-항응고 헌혈 관 내에 채취하였다. 수집한 지 30분 이내에 시료를 2000 내지 4000g 및 4 내지 8℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 수득된 EDTA 혈장을 분석을 위해 드라이아이스 상에 선적될 때까지 -18℃에서 저장하였다.

약물 투여 전에 그리고 약물 투여 후 다음의 간격으로 24시간에 걸쳐 소변을 수집하였다: 0 내지 4, 4 내지 8, 8 내지 12, 12 내지 24, 24 내지 36, 36 내지 48, 48 내지 72, 및 72 내지 96시간. 소변 용기를 빈 상태에서, 그리고 모든 시료 채취 기간 종료 시에 칭량하고, 그 차이를 소변 용적으로서 기록하였다(중량은 용적과 동일하게 설정됨, 즉 1㎏ = 1ℓ). 소변 용기를 약물 투여 후 25시간까지 냉장하고, 분취량을 분석을 위해 드라이아이스 상에 선적될 때까지 -18℃에서 저장하였다.

혈장 및 뇨 중 엠파글리플로진 농도는 승인된 고성능 액체 크로마토그래피, 직렬 질량 분광(HPLC-MS/MS) 검정에 의해 측정되었다. 엠파글리플로진 및 내부 표준 [¹³C₆]-엠파글리플로진은 지원된 액체 추출에 의해 뇨 또는 혈장으로부터 추출되었다. 질소하에 증발시킨 후, 잔류물을 재구성하고 액체 크로마토그래피 및 MS/MS 검출을 사용하여 분석하였다. 엠파글리플로진 정량화의 하한치는 사람 혈장에서는 1.11nmol/ℓ였고, 이때 0.15㎖의 시료 용적을 사용하여 1110nmol/ℓ까지의 선형성을 가졌으며, 사람 뇨에서는 4.44nmol/ℓ였고, 이때 0.05㎖의 시료 용적을 사용하여 4440nmol/ℓ까지의 선형성을 가졌다. 혈장과 뇨 둘 다에 대해, 결과는 피크 면적 비를 사용하여 계산하였고, 보정 곡선은 가중(1/x²) 2차 회귀를 사용하여 생성하였다.

엠파글리플로진의 단백질 결합 측정을 위해, 투약 전에 그리고 투약 후 1.5 및 3시간 후에 10㎖ 혈액을 수집하였다. 혈액을 4000g 및 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 혈장을 분석을 위해 드라이아이스 상에 선적될 때까지 -20℃에서 저장하였다. 사람 혈장 단백질에의 엠파글리플로진의 결합 및 내부 표준 [¹³C₆]-엠파글리플로진을 37℃에서 평형 투석에 의해 측정하였다. 품질 대조 측정으로서, 투약 전 혈장 시료를 사용하여 단백질 결합 분석을 수행하였다.

약동학 파라미터는 WinNonlin™ 소프트웨어(v5.01, 미국 캘리포니아주 마운틴뷰 소재의 파사이트 코포레이션(Pharsight Corporation))를 사용하여 계산되었다. C_max 및 t_max 값은 각각의 피검자의 혈장 농도 시간 프로파일로부터 직접 결정되었다. 겉보기 말단 속도 상수(λ_z)는 농도-시간 프로파일의 말단 로그-선형 약물 분포 부분에 대한 ln(C) 대 시간의 회귀로부터 추정되었다. t_1/2은 ln(2) 및 λ_z의 몫으로서 계산되었다. 최종 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC_0-tz)은 상향 농도에 대해서는 선형 사다리꼴 방법을 그리고 하향 농도에 대해서는 로그 사다리꼴 방법을 사용하여 계산되었다. AUC_0-∞ 값은 최종 측정 농도에 대한 AUC와, 최종 측정 농도 및 λ_z의 몫에 의해 주어진 외삽 면적의 합으로서 추정되었다. 각각의 수집 간격에서 뇨 중에서 변하지 않고 배설되는 약물의 양(A_e)은 뇨 농도와 뇨 용적의 곱에 의해 결정되었다. 뇨 중에서 변하지 않고 배설되는 용량 분율(f_e)은 모든 투약 간격에 걸쳐 배설되는 약물과, 투여된 용량의 합의 몫에 의해 결정되었다. 신장 청소율(CL_R)은 AUC 상의 A_e의 몫으로서 결정되었다. 누적 UGE는 -24 내지 0시간 및 투약 후 0 내지 96시간에 수집된 모든 뇨 시료에서 측정된 당 농도를 사용하여 계산되었다. UGE(㎎)는 다음과 같이 계산되었다: 당 농도[㎎/㎗] × 뇨 용적[㎗]). 결과를 도 2 내지 6에 나타낸다.

통계적 분석. 약동학 평가와 관련하여 프로토콜 위반 없이 적어도 하나의 1차 종말점에 대해 적어도 하나의 관찰 결과를 제공한 모든 피검자를 상대적 생체이용률 분석에 포함시켰다(약동학 분석 세트). UGE 분석과 관련하여 프로토콜 위반 없이 기저선 UGE 값(투약 전 0 내지 24시간) 및 투약 후 0 내지 24시간의 UGE 값을 갖는 모든 피검자를 UGE 분석 세트에 포함시켰다. 모든 안전성 분석은 연구 약물을 투여받은 모든 피검자에 대해 수행되었다(치료된 세트). 연구의 하나의 목적은 정상 신장 기능을 갖는 피검자(R)와 다양한 정도의 신장 장애를 갖는 피검자(T1 내지 T4)에서, AUC_0-∞ 및 C_max의 점 추정량(조정된 기하 평균[gMean] T/R 비) 및 이들의 2측 90% CI를 제시함으로써 엠파글리플로진의 상대적 생체이용률을 비교 조사하는 것이었다. AUC_0-∞ 및 C_max는 신장 기능에 상응하는 고정 효과(정상, 경증 장애, 중등증 장애, 중증 장애, 또는 신부전/ESRD)를 포함하는 로그 스케일에서의 분산 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 분석되었다. 약물 투여 후 기저선으로부터의 UGE 0 내지 24시간의 변화는, 연속적인 공변량으로서의 기저선 UGE 값, 및 신장 기능에 상응하는 고정 효과를 포함하는 공분산 분석(ANCOVA) 모델에 의해 분석되었다. 기술 통계학은 모든 약동학 및 약력학 파라미터에 대해 계산되었다. 안전성 분석은 자연적으로 기술되었다.

실시예 4: 제2형 진성 당뇨병( T2DM ) 및 3A기, 3B기 및 4기 만성 신장 질환(CKD) 환자에서의 엠파글리플로진

T2DM 및 CKD 3A기, 3B기 및 4기 환자에서 52주 동안 기존 치료요법에 대한 추가 요법으로서의 엠파글리플로진(EMPA)의 효능 및 안전성을 III상 연구에서 조사하였다. CKD 3A기(eGFR[MDRD 공식] ≥ 45 내지 < 60㎖/분/1.73㎡; n=180; 평균[SD] 연령 64.5[8.0]세; 평균[SD] BMI 30.5[5.2]㎏/㎡), CKD 3B기(eGFR ≥ 30 내지 < 45㎖/분/1.73㎡; n=194; 평균[SD] 연령 65.2[9.0]세; 평균[SD] BMI 30.0[5.4]㎏/㎡) 또는 CKD 4기(eGFR ≥ 15 내지 < 30㎖/분/1.73㎡; n=74; 평균[SD] 연령 64.1[11.1]세; 평균[SD] BMI 30.4[5.6]㎏/㎡) 환자는 52주 동안 EMPA 25㎎ qd 또는 PBO를 투여받았다. 실험적 분석에서, 본 발명자들은 52주째에 HbA_1c, 공복 혈장 당(FPG), 체중, 및 수축기 및 확장기 혈압(SBP 및 DBP)에서의 기저선으로부터의 변화를 포함하여, EMPA의 장기적인 효능 및 안전성을 평가하였다(도 7).

EMPA는 CKD 3A기 및 3B기 환자에서 52주째에 PBO에 비해 HbA_1c를 현저하게 감소시켰다(표). EMPA 25㎎은 CKD 4기 환자에서 HbA_1c를 감소시키지 않았다(표). EMPA는 CKD 3A기 환자에서 FPG, 체중, SBP 및 DBP를 현저하게 감소시켰고, CKD 3B기 환자에서 FPG 및 체중을 현저하게 감소시켰다(표). FPG, 체중 및 BP의 감소가 CKD 4기 환자에서 관찰되었다(표). 52주의 치료 동안, 각각 EMPA 25㎎ 및 PBO에 관해 CKD 3A기 환자의 86.8% 및 79.8%에서, 각각 EMPA 25㎎ 및 PBO에 관해 CKD 3B기 환자의 80.2% 및 86.7%에서, 그리고 각각 EMPA 25㎎ 및 PBO에 관해 CKD 4기 환자의 91.9% 및 83.8%에서 유해 사건(AE)이 보고되었다. 각각 EMPA 25㎎ 및 PBO에 관해 CKD 3A기 환자의 4.4% 및 2.2%에서, EMPA 25㎎ 또는 PBO에 관해 CKD 3B기 환자의 3.1%에서, 그리고 EMPA 25㎎ 또는 PBO에 관해 CKD 4기 환자의 5.4%에서 용량 고갈을 동반한 AE가 보고되었다. 각각 EMPA 25㎎ 및 PBO에 관해 CKD 3A기 환자의 16.5% 및 18.0%에서, 각각 EMPA 25㎎ 및 PBO에 관해 CKD 3B기 환자의 16.7% 및 13.3%에서, 그리고 각각 EMPA 25㎎ 및 PBO에 관해 CKD 4기 환자의 18.9% 및 8.1%에서 요관 감염을 동반한 AE가 보고되었다.

52주 동안의 EMPA 25㎎은 T2DM 및 CKD 3A기 또는 3B기 환자에서 위약과 비교하여 HbA_1c에서의 현저하고 임상적으로 유의한 감소와 관련이 있었다. EMPA는 T2DM 및 CKD 3A기, 3B기 또는 4기 환자에서 체중 및 BP의 유리한 감소를 야기하였다.

실시예 5: 제2형 진성 당뇨병의 치료

2형 진성 당뇨병 환자의 엠파글리플로진을 사용한 치료는 당 대사 상태의 급성 개선을 제공하는 것에 더하여, 장기적으로 대사 상태의 악화를 예방한다. 이는 장기간, 예를 들어, 3개월 내지 1년 또는 심지어 1 내지 6년 동안 본 발명에 따른 병용제제로 치료된 환자와, 다른 항당뇨병 및/또는 항비만 약제로 치료된 환자를 비교할 때 관찰될 수 있다. 공복 당 및/또는 HbA1c 값에서 증가가 관찰되지 않거나 단지 약간의 증가가 관찰되는 경우, 다른 치료와 비교해 치료적 성공의 증가가 존재한다. 또한, 본 발명에 따른 병용제제로 치료된 환자에서, 또 다른 치료를 받은 환자에 비해, (추가의) 경구 항당뇨병 약제 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체 치료가 지시되는 지점까지의 당 대사 상태의 악화(예를 들어, HbA1c 값의 > 6.5% 또는 > 7% 증가)를 경험하는 비율이 유의하게 더 적은 경우 치료적 성공의 증거가 얻어진다.

실시예 6: 인슐린 저항성의 치료

상이한 기간(예를 들어, 2주 내지 12개월) 동안 시행된 임상 연구들에서, 고인슐린혈증 정상 혈당 클램프 연구를 사용하여 치료의 성공을 검사한다. 연구 종료 시, 초기 값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료요법 그룹에 비해 당 주입 속도에서의 유의한 증가는 인슐린 저항성 치료에 있어서의 본 발명에 따른 치료 효능을 입증한다.

실시예 7: 고혈당증의 치료

상이한 기간(예를 들어, 1일 내지 24개월) 동안 시행된 임상 연구들에서, 공복 당 또는 비-공복 당(예를 들어, 식사 또는 oGTT 부하 시험 또는 규정 식사 후)을 측정함으로써 고혈당증 환자에서의 치료 성공을 검사한다. 연구 동안 또는 연구 종료 시, 초기 값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료요법 그룹에 비해 이들 당 수치들의 유의한 감소는 고혈당증 치료에 있어서의 본 발명에 따른 병용 치료 효능을 입증한다.

약제학적 조성물 및 투여형의 실시예

경구 투여용의 고체 약제학적 조성물 및 투여형의 하기 실시예는 본 발명을 더욱 충분히 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 실시예 내용에 제한하지 않는다. 경구 투여용 조성물 및 투여형의 추가의 예시가 WO 제2010/092126호에 기재되어 있다. 용어 "활성 물질"은 본 발명에 따른 엠파글리플로진, 특히, WO　제2006/117359호 및 WO 제2011/039107호에 기재된 바와 같은 이의 결정형을 의미한다.

2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 25㎎, 50㎎의 활성 물질을 함유하는 정제

정제의 제조, 활성 약제학적 성분, 부형제 및 필름 코팅 시스템에 관한 상세 사항은 WO 제2010/092126호, 특히 실시예 5 및 6에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다.

Claims

환자에서의 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하고, 상기 환자는 중등증 신장 장애 또는 3기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는, 환자에서의 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 환자가 중등증 A 신장 장애 또는 3A기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 환자가 중등증 B 신장 장애 또는 3B기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는, 방법.
제2형 당뇨병 환자에서의 혈당 조절 개선 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여함을 포함하고, 상기 환자는 중등증 신장 장애 또는 3기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는, 제2형 당뇨병 환자에서의 혈당 조절 개선 방법.
제4항에 있어서, 상기 환자가 중등증 A 신장 장애 또는 3A기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는, 방법.
제4항에 있어서, 상기 환자가 중등증 B 신장 장애 또는 3B기 만성 신장 질환(CKD)을 갖는, 방법.
당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 치료 방법으로서,
a) 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자의 사구체 여과율(eGFR)을 측정하는 단계;
b) 상기 환자의 eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡인 경우, 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계
를 포함하는, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 치료 방법.
제7항에 있어서, 엠파글리플로진이, 상기 환자의 eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡인 경우 투여되는, 방법.
제7항에 있어서, 엠파글리플로진이, 상기 환자의 eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡인 경우 투여되는, 방법.
제7항에 있어서, 엠파글리플로진이, 상기 환자의 eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡인 경우 투여되는, 방법.
당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법으로서,
a) 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자의 eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;
b) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계
를 포함하는, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법.
제11항에 있어서, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자의 eGFR이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법으로서,
a) 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자의 eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계;
b) 상기 환자에게 엠파글리플로진을 투여하는 단계
를 포함하는, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료 방법.
제13항에 있어서, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자의 eGFR이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 내지 < 60㎖/분/1.73㎡인지를 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 엠파글리플로진이 약제학적 조성물로서 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 10㎎ 또는 25㎎의 엠파글리플로진을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 엠파글리플로진이 1일 1회 투여되는, 방법.
당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 치료에 또는 혈당 조절의 개선에 사용하기 위한 엠파글리플로진으로서, 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)은 ≥ 30㎖/분/1.73㎡인, 엠파글리플로진.
제18항에 있어서, 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 및 < 90㎖/분/1.73㎡인, 엠파글리플로진.
제18항에 있어서, 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≥ 30㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡인, 엠파글리플로진.
제18항에 있어서, 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡인, 엠파글리플로진.
제18항에 있어서, 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 및 < 90㎖/분/1.73㎡인, 엠파글리플로진.
제18항에 있어서, 상기 환자의 추정 사구체 여과율(eGFR)이 ≥ 45㎖/분/1.73㎡ 및 < 60㎖/분/1.73㎡인, 엠파글리플로진.
중등증 신장 장애를 갖는, 당뇨병 전단계, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 환자에서, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병 또는 당뇨병 전단계의 치료에 또는 혈당 조절의 개선에 사용하기 위한 엠파글리플로진.
제24항에 있어서, 상기 환자가 중등증 A 신장 장애를 갖거나 중등증 B 신장 장애를 갖는 환자인, 엠파글리플로진.
제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용이 식이와 운동에 대한 부가 요법으로서의 사용인, 엠파글리플로진.
제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 성인 환자인, 엠파글리플로진.
제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용이 1일 1회인, 엠파글리플로진.
제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용이 1일 1회 10㎎ 또는 25㎎인, 엠파글리플로진.
제18항 내지 제29항 중 어느 한 항에 기재된 사용을 위한 엠파글리플로진을 포함하는 약제학적 조성물.