EA033397B1

EA033397B1 - Способ лечения преддиабета, сахарного диабета 1 типа или 2 типа или улучшения гликемического контроля у пациента с указанными нарушениями

Info

Publication number: EA033397B1
Application number: EA201500997A
Authority: EA
Inventors: Ули Брёдль; Максимилиан Фон-Айнаттен; Срирадж Мача; Ханс-Юрген Вёрле
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2013-04-05
Filing date: 2014-04-03
Publication date: 2019-10-31
Also published as: JP6177992B2; MX2020010004A; KR20210130844A; CA3121761A1; US20260034155A1; CN105377267A; EA201500997A1; PL2981271T3; DK2981271T3; CN109893534A; CA2812519A1; SI2981271T1; KR20230125858A; CA2908635A1; WO2014161919A1; MX375476B; KR20150138860A; JP2016515600A; EP2981271B1; MX2015013939A

Abstract

Изобретение относится к способу лечения преддиабета, сахарного диабета 1 типа или 2 типа у пациента или улучшения гликемического контроля у пациента с преддиабетом, сахарным диабетом 1 типа или 2 типа, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки, пациенту, где у пациента расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) больше или равна 45 мл/мин/1,73 ми меньше 60 мл/мин/1,73 м.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу лечения преддиабета, сахарного диабета 1 или 2 типа у пациента или улучшения гликемического контроля у пациента с преддиабетом, сахарным диабетом 1 или 2 типа, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки пациенту, где у пациента расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) больше или равна 45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м².

Предшествующий уровень техники

Диабет является основной проблемой здоровья населения, с распространением, которое предположительно достигнет 552 млн людей во всем мире к 2030 году. Сахарный диабет 2 типа (T2DM) составляет 90% всех случаев диабета. Основные лекарственные средства для лечения T2DM действуют посредством инсулинзависимых механизмов; прогрессирующая потеря функции бета-клеток, которая характерна для T2DM, обозначает, что большинство пациентов с T2DM в конечном счете будут нуждаться в многосоставных терапиях для поддержания гликемического контроля.

Нефропатия является точно установленным осложнением плохого гликемического контроля у пациентов с диабетом. Предположительно 10-36% пациентов с T2DM имеют некоторый уровень почечной недостаточности, и хроническая болезнь почек (CKD) присутствует приблизительно у 40% пациентов с диабетом. CKD классифицируется на 5 стадий, где стадия 1 представляет собой повреждение почек с нормальным GFR (мл/мин/1,73 м²) >90; стадия 2 представляет собой повреждение почек с незначительным снижением GFR (GFR 60-89); стадия 3 представляет собой умеренное снижение GFR (GFR 30-59); стадия 4 представляет собой тяжелое снижение GFR (GFR 15-29); и стадия 5 представляет собой декомпенсированную почечную недостаточность (GFR <15 или диализ).

Применение различных противодиабетических средств ограничено у пациентов с почечной недостаточностью. Метформин противопоказан у пациентов с нарушенной функцией почек вследствие риска накопления и молочнокислого ацидоза. С осторожностью следует использовать стимуляторы секреции инсулина у пациентов с нарушенной функцией почек. DPP-4 ингибиторы саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин (но не линаглиптин) главным образом экскретируются почками, следовательно, необходимо уменьшение дозы у пациентов с прогрессирующей хронической болезнью почек. Следовательно, существует потребность в способах, лекарственных средствах и фармацевтических композициях для лечения метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) больше или равной 45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м².

Сущность изобретения

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или улучшения гликемического контроля в одном или нескольких следующих способах:

предотвращение, замедление прогрессирования, задержка или лечение метаболического нарушения, представляющего собой сахарный диабет 2 типа; или замедление прогрессирования, задержка или лечение преддиабета; или предотвращение, замедление прогрессирования, задержка или лечение начала сахарного диабета 2 типа; или улучшение гликемического контроля, у пациента с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) большей или равной 45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м², включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки пациенту.

В одном варианте осуществления способ включает лечение преддиабета, сахарного диабета 1 или 2 типа. В одном варианте осуществления способ включает улучшение гликемического контроля у пациента с преддиабетом, сахарным диабетом 1 или 2 типа.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения преддиабета, сахарного диабета 2 или 1 типа у пациента, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки пациенту, где у пациента расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) больше или равна 45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м².

В одном варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ улучшения гликемического контроля у пациента с преддиабетом, сахарным диабетом 1 или 2 типа, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки, где у пациента расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) больше или равна 45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м².

- 1 033397

В одном варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения диабета 2 типа, включающий:

а) определение скорости клубочковой фильтрации (eGFR) пациента, нуждающегося в лечении преддиабета, сахарного диабета 1 или 2 типа;

б) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки, если eGFR пациента составляет >45 мл/мин/1,73 м² и <60 мл/мин/1,73 м².

В одном варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения преддиабета, сахарного диабета 2 или 1 типа включающий:

а) определение, что eGFR пациента, нуждающегося в лечении сахарного диабета 2 типа, составляет >45 мл/мин/1,73 м² и <60 мл/мин/1,73 м²;

б) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки.

В одном варианте осуществления способ дополнительно включает отмену эмпаглифлозина, если eGFR пациента падает ниже 30 мл/мин/1,73 м².

В одном варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения преддиабета, сахарного диабета 2 или 1 типа у пациента, имеющего рассчитанную скорость клубочковой фильтрации (eGFR) в диапазоне >45 мл/мин/1,73 м² и <60 мл/мин/1,73 м² включающий:

а) определение рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) пациента;

б) определение эффективности эмпаглифлозина для лечения преддиабета, сахарного диабета 1 или 2 типа указанных пациентов;

в) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки.

Эффективность эмпаглифлозина определяют, например, путем измерения % HbA_1c уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) у пациента.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения, включающий:

а) идентификацию пациента в качестве нуждающегося в лечении преддиабета, сахарного диабета 1 или 2 типа;

б) определение, что рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) пациента составляет >45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м²;

в) выбор лечения преддиабета, сахарного диабета 1 или 2 типа для пациента, которое включает введение эмпаглифлозина, на основании распознавания того, что эмпаглифлозин эффективен для лечения сахарного диабета 2 типа у пациентов, eGFR которых составляет >45 мл/мин/1,73 м², но не у пациентов, eGFR которых составляет <45 мл/мин/1,73 м²; и

г) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки.

а) идентификацию пациента с преддиабетом, сахарным диабетом 1 или 2 типа, нуждающегося в улучшении гликемического контроля;

в) выбор лечения преддиабета, сахарного диабета 1 или 2 типа для пациента, которое включает введение эмпаглифлозина, на основании распознавания того, что эмпаглифлозин эффективен для лечения преддиабета, сахарного диабета 1 или 2 типа у пациентов, eGFR которых составляет >45 мл/мин/1,73 м², но не у пациентов, eGFR которых составляет <45 мл/мин/1,73 м²; и

б) определение рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) пациента;

в) определение, что eGFR пациента составляет >45 мл/мин/1,73 м² и <60 мл/мин/1,73 м²;

г) предписание лечения диабета 2 типа для пациента, которое включает применение эмпаглифлозина, на основании распознавания того, что эмпаглифлозин эффективен для лечения диабета 2 типа у пациентов, eGFR которых составляет >45 мл/мин/1,73 м², но не у пациентов, eGFR которых составляет <45 мл/мин/1,73 м²; и

д) рекомендации пациенту для самостоятельного введения фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки.

- 2 033397

б) лечение пациента с помощью первого протокола лечения, который не включает применение эмпаглифлозина;

в) определение, что первый протокол лечения не обеспечивает адекватного гликемического контроля у пациента;

г) определение рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) пациента;

д) определение, что eGFR пациента составляет >45 мл/мин/1,73 м² и <60 мл/мин/1,73 м²;

е) предписание измененного протокола лечения для пациента, который включает применение эмпаглифлозина, на основании распознавания того, что эмпаглифлозин эффективен для лечения преддиабета, сахарного диабета 1 или 2 типа у пациентов, eGFR которых составляет >45 мл/мин/1,73 м², но не у пациентов, eGFR которых составляет <45 мл/мин/1,73 м²;

ж) рекомендации пациенту вводить фармацевтическую композицию, содержащую 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки, ежедневно в виде части измененного протокола лечения; и

з) подтверждение, что гликемический контроль пациента улучшен на измененном протоколе лечения, по сравнению с первым протоколом лечения.

б) определение, что eGFR пациента составляет >45 мл/мин/1,73 м² и <60 мл/мин/1,73 м²;

в) выбор эмпаглифлозина в качестве лечения для пациента на основании распознавания того, что эмпаглифлозин эффективен для лечения преддиабета, сахарного диабета 1 или 2 типа у пациентов, которые имеют eGFR >45 мл/мин/1,73 м² но может не иметь эффективности у пациентов с eGFR <45 мл/мин/1,73 м²;

г) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки;

д) определение во время лечения с помощью фармацевтической композиции, что eGFR пациента снижается ниже 45 мл/мин/1,73 м²; и

е) прекращение лечения пациента с помощью фармацевтической композиции, на основании распознавания того, что эмпаглифлозин может не быть эффективным у пациентов с eGFR <45 мл/мин/1,73 м².

Вводимая фармацевтическая композиция содержит 10 или 25 мг эмпаглифлозина, и эмпаглифлозин вводят один раз в сутки.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способ улучшения гликемического контроля у пациента с преддиабетом, сахарным диабетом 1 или 2 типа, где рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) составляет >45 мл/мин/1,73 м² и <60 мл/мин/1,73 м² включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки.

В дальнейшем аспекте настоящего изобретения эмпаглифлозин вводят перорально в виде фармацевтической композиции один раз в сутки в дозе 10 или 25 мг. В одном варианте осуществления эмпаглифлозин вводят в виде фармацевтической композиции, включающей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, например в виде таблетки.

В одном аспекте настоящего изобретения в способе или применении, раскрытом в настоящем описании, пациент представляет собой пациента с сахарным диабетом 2 типа (или пациент с сахарным диабетом 2 типа), пациента, подвергаемого лечению относительно сахарного диабета 2 типа, пациента, у которого диагностирован сахарный диабет 2 типа, или пациента, нуждающегося в лечении сахарного диабета 2 типа. В одном аспекте пациент представляет собой пациента с преддиабетом.

В дальнейшем аспекте настоящего изобретения в способе или применении, как описано в настоящем документе, эмпаглифлозин в виде фармацевтической композиции вводят пациенту в начальной дозе 10 мг один раз в сутки, например пациенту, как описано в настоящем документе. В одном аспекте дозу эмпаглифлозина повышают до 25 мг один раз в сутки, например, если пациенту требуется дополнительный гликемический контроль. Таким образом, в дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ или применение, как описано в настоящем документе, включающий а) введение пациенту 10 мг эмпаглифлозина в сутки, б) определение, что пациенту требуется дополнительный гликемический контроль, и в) введение пациенту 25 мг эмпаглифлозина один раз в сутки в виде фармацевтической композиции.

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 2 типа, указанный способ включает а) введение пациенту 10 мг эмпаглифлозина в виде фармацевтической композиции один раз в сутки, б) определение, что паци- 3 033397 енту требуется дополнительный гликемический контроль, и в) введение пациенту 25 мг эмпаглифлозина один раз в сутки.

В дальнейшем аспекте настоящего изобретения в способе или применении, описанных в настоящем документе, эмпаглифлозин в виде фармацевтической композиции вводят пациенту в начальной дозе 10 мг один раз в сутки, например пациенту, имеющему eGFR >45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м². В одном аспекте в указанном способе или применении дозу повышают до 25 мг один раз в сутки у пациента, имеющего eGFR >45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м².

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 2 типа, указанный способ включает а) введение 10 мг эмпаглифлозина в виде фармацевтической композиции один раз в сутки пациенту, имеющему eGFR >45 мл/мин/1,73 м и меньше 60 мл/мин/1,73 м², и б) увеличение дозы эмпаглифлозина, вводимой пациенту, до 25 мг в сутки пациенту, имеющему eGFR >45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м². В одном аспекте указанный пациент на стадии а) нуждается в дополнительном гликемическом контроле.

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ улучшения гликемического контроля у пациента с сахарным диабетом 2 типа, указанный способ включает а) введение 10 мг эмпаглифлозина в виде фармацевтической композиции один раз в сутки пациенту, имеющему eGFR >45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м², б) определение, что пациент имеет eGFR >45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м², и в) введение 25 мг эмпаглифлозина в виде фармацевтической композиции один раз в сутки пациенту. В одном аспекте стадия б) дополнительно включает определение, что пациенту требуется дополнительный гликемический контроль.

Эмпаглифлозин в виде фармацевтической композиции вводят один раз в сутки пациенту в дозе 10 или 25 мг.

В одном аспекте настоящего изобретения эмпаглифлозин вводят с одним или несколькими другими противодиабетическими средствами. В одном варианте осуществления другие противодиабетические средства выбирают из метформина, сульфонилмочевины, натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы, ингибиторы PPAR-альфа-глюкозидазы, инсулин и аналоги инсулина, GLP-1 и GLP-1 аналоги и DPP-4 ингибиторы. В одном аспекте настоящее изобретение включает введение эмпаглифлозина в комбинации с метформином и/или DPP-4 ингибитором, например линаглиптином.

Определения

Термин активный компонент фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением обозначает SGLT2 ингибитор. Активный компонент также иногда в настоящем описании обозначается как активное вещество.

Термин индекс массы тела или BMI пациента-человека определяется как вес в килограммах, разделенный на квадрат роста в метрах, таким образом, что BMI имеет единицы кг/м².

Термин избыточный вес определяется как состояние, при котором индивидуум имеет BMI больше чем или 25 кг/м² и меньше чем 30 кг/м². Термины избыточный вес и предожирение используются взаимозаменяемо.

Термины ожирение или быть полным и подобные определяются как состояние, при котором индивидуум имеет BMI, равное или больше чем 30 кг/м². В соответствии с определением ВОЗ термин ожирение может быть классифицирован следующим образом: термин ожирение I класса представляет собой состояние, при котором BMI больше или равно 30 кг/м², но ниже 35 кг/м²; термин ожирение II класса представляет собой состояние, при котором BMI больше или равно 35 кг/м², но ниже 40 кг/м²; термин ожирение III класса представляет собой состояние, при котором BMI больше или равно 40 кг/м².

Показатели ожирения включают, в частности, экзогенное ожирение, гиперинсулинемическое ожирение, гиперплазматическое ожирение, гиперфизеальная тучность, гипоплазматическое ожирение, гипотиреоидное ожирение, гипоталамическое ожирение, симптоматическое ожирение, младенческое ожирение, ожирение верхней части туловища, алиментарное ожирение, гипогонадное ожирение, центральное ожирение, висцеральное ожирение, абдоминальное ожирение.

Термин висцеральное ожирение определяется как состояние, при котором соотношение окружностей талии и бёдер больше или равно 1,0 у мужчин и 0,8 у женщин. Оно определяет риск резистентности к инсулину и развития преддиабета.

Термин абдоминальное ожирение обычно определяется как состояние, при котором окружность талии равна >40 дюймов, или 102 см, у мужчин и >35 дюймов, или 94 см, у женщин. По отношению к японской этнической принадлежности или пациентам из Японии абдоминальное ожирение может быть определено как окружность талии >85 см у мужчин и >90 см у женщин (см., например, Исследовательский комитет для диагностики метаболического синдрома в Японии).

Термин эугликемия определяется как состояние, при котором субъект имеет концентрацию глюкозы натощак в крови в пределах нормы больше чем 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) и меньше чем 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Слово натощак имеет общепринятое значение в качестве медицинского термина.

- 4 033397

Термин гипергликемия определяется как состояние, при котором субъект имеет концентрацию глюкозы натощак в крови выше нормального интервала, больше чем 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Слово натощак имеет общепринятое значение в качестве медицинского термина.

Термин гипогликемия определяется как состояние, при котором субъект имеет концентрацию глюкозы в крови ниже нормального интервала, в частности ниже 70 мг/дл (3,89 ммоль/л).

Термин гипергликемия после приема пищи определяется как состояние, при котором у субъекта через 2 ч после приема пищи концентрация глюкозы в крови или концентрация в сыворотке больше чем 200 мг/дл (11,11 ммоль/л).

Термин нарушение уровня глюкозы натощак, или IFG определяется как состояние, при котором субъект имеет концентрацию глюкозы натощак в крови или концентрация глюкозы в сыворотке натощак в диапазоне от 100 до 125 мг/дл (т.е. от 5,6 до 6,9 ммоль/л), в особенности больше чем 110 мг/дл и меньше чем 126 мг/дл (7,00 ммоль/л). Субъект с нормальным уровнем глюкозы имеет концентрацию глюкозы натощак меньше чем 100 мг/дл, т.е. меньше чем 5,6 ммоль/л.

Термин нарушение толерантности к глюкозе, или IGT определяется как состояние, при котором у субъекта через 2 ч после приема пищи концентрация глюкозы в крови или концентрация в сыворотке больше чем 140 мг/дл (7,78 ммоль/л) и меньше чем 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальная толерантность к глюкозе, т.е. через 2 ч после приема пищи концентрация глюкозы в крови или концентрация глюкозы в сыворотке может быть измерена в виде уровня сахара в крови в 1 мг глюкозы на 1 дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы после еды. Субъект с нормальной толерантностью к глюкозе имеет через 2 ч после приема пищи концентрацию глюкозы в крови или концентрацию глюкозы в сыворотке меньше чем 140 мг/дл (7,78 ммоль/л).

Термин гиперинсулинемия определяется как состояние, при котором субъект с резистентностью к инсулину, с или без эугликемии, имеет концентрацию инсулина в сыворотке или плазме натощак или после приема пищи повышенную выше такого уровня нормальных, тощих индивидуумов без резистентности к инсулину, имеющих соотношение окружностей талии и бёдер <1,0 (для мужчин) или <0,8 (для женщин).

Термины инсулин-сенсибилизация, улучшение резистентности к инсулину или снижение резистентности к инсулину являются синонимами и используются взаимозаменяемо.

Термин резистентность к инсулину определяется как состояние, при котором требуются уровни циркулирующего инсулина в избытке по отношению к нормальному ответу на нагрузку глюкозой для поддержания эугликемического состояния (Ford E.S., et al. JAMA. (2002), 287:356-9). Способ определения резистентности к инсулину представляет собой эугликемический-гиперинсулинемический фиксирующий тест. Соотношение инсулина к глюкозе определяют в объеме комбинированной техники инфузии инсулин-глюкоза. Резистентность к инсулину устанавливают, если абсорбция глюкозы находится ниже 25го перцентиля фонового для исследуемой популяции (определение ВОЗ). Значительно менее трудоемкими, чем фиксирующий тест, являются так называемые минимальные модели, в которых, при осуществлении внутривенного теста на толерантность к глюкозе, концентрацию инсулина и глюкозы в крови измеряют в фиксированные временные интервалы и на основании этих значений рассчитывают резистентность к инсулину. При использовании этого способа не представляется возможным различить гепатическую и периферическую резистентность к инсулину.

Кроме того, резистентность к инсулину, ответ пациента с резистентностью к инсулину на лечение, чувствительность к инсулину и гиперинсулинемия может быть количественно измерена путем оценивания гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR) шкалы, достоверного индикатора резистентности к инсулину (Katsuki A., et al. Diabetes Care, 2001; 24:362-5). Дальнейшая ссылка приводится на способы определения НОМА-индекса чувствительности к инсулину (Matthews et al., Diabetologia, 1985, 28:412-19), соотношение интактного проинсулина к инсулину (Forst et al., Diabetes 2003, 52 (Suppl. 1): A459) и эугликемического клэмп-метода Дополнительно, за уровнями адипонектина в плазме можно мониторить в качестве потенциального суррогата чувствительности к инсулину. Оценку резистентности к инсулину согласно гомеостатической модели оценки (HOMA)-IR шкалы осуществляют согласно формуле (Galvin P., et al. Diabet Med. 1992; 9:921-8):

HOMA-IR = [инсулин в сыворотке натощак (мкЕд/мл)] х [концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)/22,5].

Резистентность к инсулину может быть подтверждена у этих индивидуумов путем расчета HOMA-IR шкалы. Для целей настоящего изобретения, резистентность к инсулину определяется как клиническое состояние, при котором индивидуум имеет HOMA-IR шкалу >4,0 или HOMA-IR шкалу выше верхнего предела нормы, как определяется в осуществляемых в лабораторных условиях анализах глюкозы и инсулина.

Как правило, в обычной клинической практике используют другие параметры для оценки резистентности к инсулину. Предпочтительно используют концентрацию триглицеридов у пациента, например, поскольку повышенные уровни триглицеридов существенно коррелируют с наличием резистентности к инсулину.

- 5 033397

Особи, которые, вероятно, имеют резистентность к инсулину, представляют собой те особи, которые имеют два или больше следующих признака: 1) избыточный вес или ожирение, 2) высокое кровяное давление, 3) гиперлипидемию, 4) один или несколько родственников первой степени родства с диагнозом IGT или IFG или диабет 2 типа.

Пациенты с предрасположенностью развития IGT или IFG или диабета 2 типа представляют собой тех пациентов, которые имеют эугликемию с гиперинсулинемией и являются, по определению, резистентными к инсулину. Типичный пациент с резистентностью к инсулину обычно имеет избыточный вес или ожирение. Если можно обнаружить резистентность к инсулину, то это является особенно существенным показанием наличия преддиабета. Следовательно, может возникнуть такая ситуация, что для поддержания гомеостаза глюкозы особь нуждается в 2-3 раза большем уровне инсулина по сравнению со здоровой особью, и это не приводит к каким-либо клиническим симптомам.

Преддиабет представляет собой общий термин, который относится к промежуточной стадии в интервале нормальная толерантность к глюкозе (NGT) и явный сахарный диабет 2 типа (T2DM), также обозначается как промежуточная гипергликемия. По существу, он представляет три группы индивидуумов: тех, у которых только нарушение толерантности к глюкозе (IGT), тех, у которых только нарушение глюкозы натощак (IFG), или тех, у которых оба IGT и IFG. IGT и IFG обычно имеют отличающиеся патофизиологические этиологии, тем не менее, также может существовать смешанное состояние с характерными признаками обоих патологий у пациентов. Следовательно, в контексте настоящего изобретения пациент, у которого диагностировано наличие преддиабета представляет собой индивидуум с диагностированным IGT, или диагностированным IFG, или диагностированным обоими IGT и IFG. Согласно определению Американской диабетической ассоциации (ADA) и в контексте настоящего изобретения пациент, у которого диагностировано наличие преддиабета, представляет собой индивидуума со следующими концентрациями:

а) концентрация глюкозы в плазме натощак (FPG) <100 мг/дл [1 мг/дл = 0,05555 ммоль/л] и 2-часовая концентрация глюкозы в плазме (PG), измеренная с помощью 75-г орального теста толерантности к глюкозе (OGTT), находящаяся в диапазоне >140 мг/дл и <200 мг/дл (т.е. IGT); или

б) концентрация глюкозы в плазме натощак (FPG) в диапазоне >100 мг/дл и <126 мг/дл и 2-часовая концентрация глюкозы в плазме (PG), измеренная с помощью 75-г орального теста толерантности к глюкозе (OGTT) <140 мг/дл (т.е. IFG); или

в) концентрация глюкозы в плазме натощак (FPG) в диапазоне >100 мг/дл и <126 мг/дл и 2-часовая концентрация глюкозы в плазме (PG), измеренная с помощью 75-г орального теста толерантности к глюкозе (OGTT), находящаяся в диапазоне >140 и <200 мг/дл (т.е. оба IGT и IFG).

Пациенты с преддиабетом являются индивидуумами, которые предрасположены к развитию диабета 2 типа. Преддиабет расширяет определение IGT для включения индивидуумов с уровнем глюкозы натощак в пределах выше диапазона нормы >100 мг/дл (J.b. Meigs, et al. Diabetes, 2003; 52:1475-1484). Научные и медицинские основания для идентификации преддиабета в качестве серьезного нарушения здоровья изложены в официальном заключении под заглавием The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes, изданном совместно Американской диабетической ассоциацией и Национальным институтом диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек (Diabetes Care, 2002; 25:742-749).

Способы исследования функционирования бета-клеток поджелудочной железы являются сходными со способами, описанными выше для чувствительности к инсулину, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину. Улучшении функции бета-клеток можно измерить, например, путем определения НОМА-индекса для функции бета-клеток (Matthews et al., Diabetologia, 1985, 28:412-19), соотношение интактного проинсулина к инсулину (Forst et al., Diabetes, 2003, 52(Suppl. 1): A459), секреции инсулин/С-пептида после перорального теста толерантности к глюкозе или теста толерантности к пище, или путем использования гипогликемического клэмп-исследования и/или минимального моделирования после часто отбираемого внутривенного теста толерантности к глюкозе (Stumvoll et al., Eur. J. Clin. Invest. 2001, 31:380-81).

Термин диабет 1 типа определяется как состояние, при котором субъект имеет, в присутствии аутоиммунитета на бета-клетки поджелудочной железы или инсулин, уровни глюкозы натощак или концентрацию глюкозы в сыворотке больше чем 125 мг/дл (6,94 ммоль/л). Если осуществляют тест толерантности к глюкозе, то уровень сахара в крови диабетика буде превышать 200 мг глюкозы на 1 дл (11,1 ммоль/л) плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы на голодный желудок, в присутствии аутоиммунитета на бета-клетки поджелудочной железы или инсулин. В тесте толерантности к глюкозе 75 г глюкозы перорально вводят тестируемому пациенту через 10-12 ч натощак и записывают уровень сахара в крови сразу после приема глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. Присутствие аутоиммунитета на бета-клетки поджелудочной железы можно наблюдать путем обнаружения циркулирующих аутоантител к островковым клеткам [сахарный диабет типа 1А], т.е. по меньшей мере один из: GAD65 [декарбоксилаза-65 глутаминовой кислоты], ICA [цитоплазма островковых клеток], IA-2 [интрацитоплазматический домен тирозин-фосфатаза-подобного белка IA-2], ZnT8 [цинк-транспортер-8] или антиинсулин; или других признаков аутоиммунитета без присутствия типичных циркулирующих аутоантител [диабет типа

- 6 033397

1В], т.е. как обнаруживается путем биопсии или визуализации поджелудочной железы. Типично присутствует генетическая предрасположенность (например, HLA, INS VNTR и PTPN22), но это не всегда так.

Термин сахарный диабет 2 типа, или T2DM определяется как состояние, при котором субъект имеет уровни глюкозы натощак или концентрацию глюкозы в сыворотке больше чем 125 мг/дл (6,94 ммоль/л). Измерение значений глюкозы в крови является стандартной процедурой в общепринятом медицинском анализе. Если осуществляют тест толерантности к глюкозе, то уровень сахара в крови диабетика будет превышать 200 мг глюкозы на 1 дл (11,1 ммоль/л) плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы на голодный желудок. В тесте толерантности к глюкозе вводят 75 г глюкозы перорально тестируемому пациенту через 10-12 натощак и записывают уровень сахара в крови сразу после приема глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здорового субъекта уровень сахара в крови после приема глюкозы будет составлять от 60 до 110 мг на 1 дл плазмы, меньше чем 200 мг на 1 дл через 1 ч после приема глюкозы и меньше чем 140 мг на 1 дл через 2 ч. Если через 2 ч значение составляет 140 и 200 мг, то это обозначается как анормальная толерантность к глюкозе.

Термин поздняя стадия сахарного диабета 2 типа включает пациентов с вторичной неэффективностью лекарственных средств, показаниями для инсулинотерапии и прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений, например диабетическая нефропатия или ишемическая болезнь сердца (CHD).

Термин HbA_1c относится к продукту неферментативной гликации В цепи гемоглобина. Это определение известно специалисту в данной области техники. При мониторинге лечения сахарного диабета HbA1c значение является чрезвычайно важным. Так, его продукция существенным образом зависит от уровня сахара в крови и жизни эритроцитов, HbA_1c в значении память сахара, содержащегося в крови относится к среднему уровню сахара в крови за предшествующие 4-6 недель. Пациенты с диабетом, HbA1c значение у которых в обязательном порядке корректируется с помощью интенсивного лечения диабета (т.е. <6,5 % общего гемоглобина в образце), значительно лучше защищены от диабетической микроангиопатии. Например, метформин самостоятельно обеспечивает среднее улучшение для HbA_1cзначения у диабетиков порядка 1,0-1,5%. Это уменьшение HbA1C значения не является достаточным для всех диабетиков для достижения желательного целевого диапазоне <6,5% и предпочтительно <6% HbA_1c.

Термин недостаточный гликемический контроль или неадекватный гликемический контроль в объеме настоящего изобретения обозначает состояние, при котором у пациентов выявляются HbA1c значения выше 6,5%, в особенности выше 7,0%, еще более предпочтительно выше 7,5%, в особенности выше 8%.

Метаболический синдром, также называемый синдром X (при использовании в контексте метаболического нарушения), также называемый дисметаболический синдром, представляет собой комплекс синдромов с основной характерной особенностью резистентности к инсулину (Laaksonen D.E., et al. Am. J. Epidemiol. 2002; 156:1070-7). В соответствии с нормативами ATP III/NCEP (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001), 285:2486-2497) диагностику метаболического синдрома проводят, если присутствуют три или больше из следующих факторов:

1) Абдоминальное ожирение, определяемое как окружность талии >40 дюймов, или 102 см, у мужчин и >35 дюймов, или 94 см, у женщин; или по отношению к японской этнической принадлежности или пациентам из Японии, определяемое как окружность талии >85 см у мужчин и >90 см у женщин.

2) Триглицериды: >150 мг/дл.

3) Холестерин-ЛПВП: <40 мг/дл у мужчин.

4) Кровяное давление: >130/85 мм рт. ст. (СКД >130 или ДКД >85).

5) Уровни глюкозы натощак: >100 мг/дл.

NCEP определения были утверждены (Laaksonen D.E., et al. Am. J. Epidemiol. (2002), 156:1070-7). Триглицериды и холестерин ЛПВП в крови также можно определить с помощью стандартных методов медицинского анализа и как описано, например, в Thomas L. (Editor): Labor und Diagnose, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

В соответствии с обычно используемым определением гипертония диагностируется, если систолическое кровяное давление (СКД) превышает значение 140 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление (ДКД) превышает значение 90 мм рт. ст. Если пациент страдает от проявлений диабета, то ему в настоящее время рекомендуют, чтобы систолическое кровяное давление было снижено до уровня ниже 130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление было снижено ниже 80 мм рт. ст.

Термин скорость клубочковой фильтрации (GFR) определяется как объем жидкости, профильтрованный через клубочковые капилляры почки в капсулу Боумена за единицу времени. Она является показательной для общей функции почек. Скорость клубочковой фильтрации (GFR) можно рассчитать путем измерения любого химического элемента, который имеет установившийся уровень в крови, и свободно фильтруется, но никогда не реабсорбируется или не секретируется почками. Следовательно, измеренная скорость представляет собой количество вещества в мочи, которое поступает из рассчитываемого объема крови. GFR обычно записывается в единицах объема за единицу времени, например мл/мин, и можно

- 7 033397 использовать представленную формулу:

GFR = (Концентрация в моче х Объем мочи)/Концентрация в плазме.

GFR можно определить путем инъецирования инулина в плазму. Поскольку инулин не реабсорбируется или не секретируется почками после клубочковой фильтрации, его скорость фильтрации прямо пропорциональна скорости фильтрации воды и растворенных веществ через гломерулярный фильтр. Нормальное значение составляет: GFR = 90-125 мл/мин/1,73 м², в особенности GFR = 100-125 мл/мин/1,73 м².

Другие принципы для определения GFR включают изменение 51Cr-EDTA, [¹²⁵I] йоталамата или йогексола.

Рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) определяется как выведенная при скрининге из сывороточных значений креатинина согласно, например, уравнению Эпидемиологического сотрудничества при хроническом заболевании почек (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)), формуле Cockcroft-Gault или формуле Модификации питания при заболевания почек (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)), все они известны в данной области техники.

Термин эмпаглифлозин относится к SGLT2 ингибитору 1-хлор-4-ф-Э-гликопираноз-1-ил)-2-[4(^)-тетрагидрофуран-3-илокси) бензол] бензол формулы

он как описано, например, в WO 2005/092877.

Способы синтеза описаны в литературе, например WO 06/120208 и WO 2011/039108. В соответствии с настоящим изобретением подразумевается, что определение эмпаглифлозина также охватывает его гидраты, сольваты, его полиморфные формы и его пролекарства. Благоприятная кристаллическая форма эмпаглифлозина описана в WO 2006/117359 и WO 2011/039107, которые таким образом полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки. Эта кристаллическая форма обладает хорошими свойствами растворимости, которые предоставляют возможность хорошей биодоступности SGLT2 ингибитора. Кроме того, кристаллическая форма является физико-химически стабильной и, следовательно, обеспечивает хорошую стабильность при хранении фармацевтической композиции. Предпочтительные фармацевтические композиции, такие как твердые препараты для перорального введения, например таблетки, описаны в WO 2010/092126, которая таким образом полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Термины лечить и лечение включает терапевтическое лечение пациентов, которые имеют уже сформировавшееся указанное состояние, в особенности в явной форме. Терапевтическое лечение может представлять собой симптоматическое лечение для облегчения симптомов специфического показания или этиотропное лечение для реверсии или частичной реверсии состояний показания или для остановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы согласно настоящему изобретению можно использовать, например, в качестве терапевтического лечения в течение периода времени, а также в качестве хронической терапии.

Термины профилактическое лечение, превентивное лечение и предотвращение используются взаимозаменяемо и охватывают лечение пациентов с риском развития состояния, указанного в настоящем описании ранее, таким образом уменьшая указанный риск.

Термин таблетка включает таблетки без оболочки и таблетки с одной или несколькими оболочками. Кроме того, термин таблетка включает таблетки, имеющие один, два, три или даже более слоя и таблетки с оболочкой, нанесенной под давлением, где каждый из вышеуказанных типов таблеток может быть без или с одной или несколькими оболочками. Термин таблетка также включает мини, растворяемые, жевательные, шипучие и перорально диспергируемые таблетки.

Термины фармакопея и фармакопеи относятся к стандартным фармакопеям, таким как USP 31-NF 26 through Second Supplement (United States Pharmacopeial Convention) или European Pharmacopoeia 6.3 (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).

Краткое описание фигур

Фиг. 1A-1C. Изменение по сравнению с исходным значением HbA_1c концентрации глюкозы в плазме натощак (FPG), веса и кровяного давления (КД) на 24 неделе у пациентов с почечной недостаточностью, леченных с помощью эмпаглифлозина по сравнению с плацебо.

Фиг. 2. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры для эмпаглифлозина после введения единичной пероральной дозы 50 мг у пациентов с почечной недостаточностью.

Фиг. 3. Относительная биодоступность эмпаглифлозина (50 мг один раз в день) у субъектов с нарушенной функцией почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (n=40).

Фиг. 4. Воздействие единичной пероральной дозы 50 мг эмпаглифлозина у субъектов с нормальной и нарушенной функцией почек. A и B: Средние значения профилей концентрации в плазме-время (встав- 8 033397 ка: график в полулогарифмическом масштабе) (n=40). C: AUC_0-, и D: C_max; средние линии прямоугольников представляют собой медианы, и границы представляют собой 25-е и 75-е перцентили; усики представляют собой стандартные интервалы для квартилей (1,5 х интерквартильный диапазон).

Фиг. 5. A: CL_r - 0-96 ч; B: AUC_0-, и C: кумулятивное количество глюкозы, экскретируемое в моче через 24 ч относительно рассчитанной скорости клубочковой фильтрации после введения единичной пероральной дозы 50 мг у субъектов с нормальной и нарушенной функцией почек (n=40).

Фиг. 6. Средние кумулятивные количества глюкозы, экскретируемые в моче после введения единичной пероральной дозы 50 мг у субъектов с нормальной и нарушенной функцией почек (n=31).

Фиг. 7A-7D. Изменение по сравнению с исходным значением HbA_1c концентрации глюкозы в плазме натощак (FPG), веса и кровяного давления (КД) на 52 недели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (T2DM) и стадии 3A, 3B и 4 - хроническая болезнь почек (CKD), леченных с помощью эмпаглифлозина по сравнению с плацебо.

Подробное описание изобретения

Лечение диабета 2 типа обычно начинается с питания и нагрузок с последующей пероральной противодиабетической монотерапией, и, несмотря на то что общепринятая монотерапия может изначально контролировать глюкозу в крови у некоторых пациентов, тем не менее, это связано с высоким вторичным показателем неэффективности. Ограничения однокомпонентной терапии для поддержания гликемического контроля можно преодолеть, по крайней мере, у некоторых пациентов и в течение ограниченного периода времени путем комбинирования нескольких лекарственных средств для достижения уменьшения глюкозы в крови, но это не может продолжаться при длительной терапии с однокомпонентными лекарственными средствами. Доступные данные поддерживают вывод, что у большинства пациентов с диабетом 2 типа существующая в настоящее время монотерапия будет недостаточной и понадобится лечение несколькими лекарственными средствами. В связи с тем что диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, даже пациенты с хорошей первичной ответной реакцией на общепринятую комбинированную терапию будут в конечном итоге нуждаться в повышении дозировки или дальнейшем лечении с применением инсулина, поскольку уровень глюкозы в крови чрезвычайно тяжело поддерживать стабильным в течение длительного периода времени. Несмотря на то что существующая комбинированная терапия имеет потенциал усиливать гликемический контроль, они имеют ограничения (в особенности при длительной эффективности). Кроме того, традиционные терапии могут проявлять повышенный риск побочных эффектов, таких как гипогликемия или увеличение веса, что может компрометировать их эффективность и приемлемость. Таким образом, для многих пациентов эти существующие терапии с применением лекарственных средств приводят к прогрессирующему ухудшению метаболического контроля, несмотря на лечение, и не контролируют эффективно метаболический статус, в особенности в течение длительного времени и, следовательно, не способны достичь и поддержать гликемический контроль в перспективе или на поздней стадии диабета 2 типа, включая диабеты с неадекватным гликемическим контролем, несмотря на общепринятое пероральное или непероральное противодиабетическое медикаментозное лечение.

Следовательно, несмотря на то что при интенсивном лечении гипергликемии можно уменьшать частоту хронических повреждений, многие пациенты с диабетом 2 типа остаются неадекватно леченными, частично в связи с ограничениями длительной эффективности, переносимости и недостатков дозирования общепринятых антигипергликемических терапий.

Эта высокая частота неблагоприятного исхода лечения является основным фактором высоких показателей длительных связанных с гипергликемией осложнений или хронических повреждений (включая микро- и максрососудистые осложнения, такие как, например, диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия, или сердечно-сосудистые осложнения, такие как, например, инфаркт миокарда, удар или сосудистая смертность или заболеваемость) у пациентов с диабетом 2 типа.

Пероральные противодиабетические лекарственные средства, которые общепринято используются для терапии (такие как, например, первой или второй линии и/или моно- или (изначальной или дополнительной) комбинированной терапии), включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы а-глюкозидазы.

Непероральные (типично инъецируемые) противодиабетические лекарственные средства, которые общепринято используются для терапии (такие как, например, первой или второй линии и/или моно- или (изначальной или дополнительной) комбинированной терапии), включают, но не ограничиваясь только ими, GLP-1 или GLP-1 аналоги и инсулин или аналог инсулина.

Тем не менее, применение этих общепринятых противодиабетических или антигипергликемических средств может быть связано с различными побочными эффектами. Например, метформин может быть

- 9 033397 связан с молочнокислым ацидозом или побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта; сульфонилмочевины, глиниды и инсулин или аналог инсулина могут быть связаны с гипогликемией и увеличением веса; тиазолидиндионы могут быть связаны с отеками, переломами костей, увеличением веса и сердечной недостаточностью/сердечными эффектами; и блокаторы альфа-глюкозидазы и GLP-1 или GLP-1 аналоги могут быть связаны с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диспепсия, метеоризм или диарея или тошнота или рвота) и наиболее серьезно (но редко) панкреатитом.

Сахарный диабет 1 типа (диабет 1 типа), также называемый инсулинозависимый сахарный диабет или ювенильный диабет, представляет собой форму сахарного диабета, которая возникает вследствие аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин. Последующее отсутствие инсулина приводит к повышенным концентрациям глюкозы в крови и повышенной экскреции глюкозы мочой. Классическими симптомами являются полиурия, полидипсия, полифагия и потеря веса. Диабет 1 типа может быть смертельным, если его не лечить с помощью инсулина. Осложнения диабета I типа являются такими же или сходными с осложнениями диабета 2 типа. Стандартная терапия диабета 1 типа заключается в лечении с помощью инсулина. Терапии для диабета 1 типа описаны, например, в WO 2012/062698.

SGLT2 ингибиторы (натрий-глюкоза котранспортер 2) представляют новый класс средств, которые были разработаны для лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа. Гликопиранозил-замещенные бензольные производные описаны в качестве SGLT2 ингибиторов, например, в WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Гликопиранозил-замещенные бензольные производные предложены в качестве индукторов экскреции сахара мочой и в качестве лекарственных средств для лечения диабета.

Почечная фильтрация и обратный захват глюкозы способствуют, среди других механизмов, поддержанию устойчивого состояния концентрации глюкозы в плазме и, следовательно, могут являться противодиабетической мишенью. Обратный захват отфильтрованной глюкозы сквозь эпителиальные клетки почек осуществляется посредством натрийзависимых котранспортеров глюкозы (SGLT), расположенных в мембранах щеточной каймы в канальцах по ходу натриевого градиента. Существуют по меньшей мере три SGLT изоформы, которые отличаются по их схеме экспрессии, а также по их физико-химическим свойствам. SGLT2 экспрессируется исключительно в почках, в то время как SGLT1 экспрессируется дополнительно в других тканях, таких как кишечник, ободочная кишка, скелетные и сердечные мышцы. Было обнаружено, что SGLT3 является сенсором глюкозы в интерстициальных клетках кишечника без какой-либо транспортной функции. Потенциально, другие родственные, но еще не охарактеризованные гены могут дополнительно способствовать обратному захвату глюкозы в почках. При нормогликемии глюкоза полностью реабсорбируется SGLT в почках, в то время как способность к обратному захвату почками насыщается при концентрации глюкозы больше 10 мМ, что приводит к гликозурии (сахарный диабет). Эта пороговая концентрация может быть снижена путем SGLT2ингибирования. Было показано в экспериментах с SGLT ингибитором флоризин, что SGLTингибирование частично ингибирует обратный захват глюкозы из клубочкового фильтрата в кровь, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови и к глюкозурии.

Эмпаглифлозин представляет собой новый SGLT2 ингибитор, который описан для лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, например, в WO 05/092877, WO 06/117359, WO 06/120208, WO 2010/092126, WO 2010/092123, WO 2011/039107, WO 2011/039108.

Настоящее изобретение относится к терапевтическому (лечение или предотвращение) способу, как описано в настоящем документе, указанный способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки пациенту, где у пациента расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) больше или равна 45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м², как описано в настоящем документе, и, необязательно, одного или нескольких других активных или терапевтических средств, как описано в настоящем документе, пациенту с почечной недостаточностью.

Пациенты с заболеванием почек, почечной дисфункцией или почечной недостаточностью могут включать пациентов с хронической почечной недостаточностью или повреждением, которых можно стратифицировать (если специально не указано иначе) с соответствии со скоростью клубочковой фильтрации (GFR, мл/мин/1,73 м²) на стадиях заболевания:

стадия 1 характеризуется нормальной GFR >90 плюс либо персистирующая альбуминурия (например, UACR >30 мг/г) или известное структурное или наследственное заболевание почек;

стадия 2 характеризуется легким уменьшением GFR (GFR 60-89), представляя легкую почечную недостаточность;

стадия 3 характеризуется умеренным уменьшением GFR (GFR 30-59), представляя умеренную почечную недостаточность;

- 10 033397 стадия 4 характеризуется тяжелым уменьшением GFR (GFR 15-29), представляя тяжелую почечную недостаточность;

стадия 5 (конечная терминальная) характеризуется обязательным диализом или GFR <15, представляя установленную декомпенсированную почечную недостаточность (конечная стадия заболевания почек, ESRD).

Таким образом, хроническая болезнь почек и ее стадии (CKD 1-5) обычно могут быть охарактеризованы или классифицированы соответственно, например, на основании наличия либо поражения почек (альбуминурия), либо нарушенной рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (GFR <60 [мл/мин/1,73 м²], с или без поражения почек).

Для целей настоящего изобретения степень почечной недостаточности у пациента определяется согласно представленной ниже рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (eGFR):

Нормальная функция почек: eGFR > 90 мл/мин/1,73 м².

Легкая (слабая) почечная недостаточность: eGFR >60, но <90 мл/мин/1,73 м².

Умеренная почечная недостаточность: eGFR >30, но <60 мл/мин/1,73 м².

Тяжелая почечная недостаточность: eGFR >15, но <30 мл/мин/1,73 м².

Декомпенсированная почечная недостаточность: eGFR <15 мл/мин/1,73 м².

Таким образом, в контексте настоящего изобретения пациент с нормальной функцией почек имеет eGFR >90 мл/мин/1,73 м², пациент с легкой почечной недостаточностью имеет eGFR от >60 до <90 мл/мин/1,73 м², пациент с умеренной почечной недостаточностью имеет eGFR от >30 до <60 мл/мин/1,73 м², пациент с тяжелой почечной недостаточностью имеет eGFR от >15 до <30 мл/мин/1,73 м², пациент с декомпенсированной почечной недостаточностью имеет eGFR <15 мл/мин/1,73 м².

В соответствии с настоящим изобретением умеренная почечная недостаточность может быть разделена на две подстадии:

умеренная А почечная недостаточность (CKD 3A): eGFR от >45 до <60 мл/мин/1,73 м²;

умеренная В почечная недостаточность (CKD 3B): eGFR от >30 до <45 мл/мин/1,73 м².

Таким образом, в контексте настоящего изобретения пациент с умеренной А почечной недостаточностью имеет eGFR от >45 до <60 мл/мин/1,73 м² и пациент с умеренной В почечной недостаточностью имеет eGFR от >30 до <45 мл/мин/1,73 м².

Для целей настоящего изобретения рассчитанную скорость клубочковой фильтрации (eGFR) получают из значения креатинина в сыворотке (SCr) на основании MDRD формулы eGFR (мл/мин/1,73 м²) = 175 х [SCr (мкмоль/л)/88,4] - 1,154 х [возраст] - 0,203 х [0,742, если пациент женского пола] х [1,212, если пациент африканского происхождения].

Для дополнительных анализов почечная функция также может быть классифицирована на основании значения рассчитанной скорости клиренса креатинина (eCCr) согласно формуле Cockcroft-Gault, представленной ниже:

eCCr (мл/мин) = (140 - возраст) х (вес в кг) х [0,85, если пациент женского пола]/(72 х SCr (мг/дл)).

Классификация почечной функции на основании eCCr сходна с eGFR классификацией: нормальная функция почек (>90 мл/мин), легкое нарушение (от 60 до <90 мл/мин), умеренное нарушение (от 30 до <60 мл/мин) и тяжелое нарушение (от >15 до <30 мл/мин).

В целом легкая почечная недостаточность в соответствии с настоящим изобретением соответствует стадии 2 хронической болезни почек, умеренная почечная недостаточность в соответствии с настоящим изобретением в целом соответствует стадии 3 хронической болезни почек, и тяжелая почечная недостаточность в соответствии с настоящим изобретением в целом соответствует стадии 4 хронической болезни почек. Аналогичным образом, умеренная А почечная недостаточность в соответствии с настоящим изобретением в целом соответствует стадии 3A хронической болезни почек и умеренная В почечная недостаточность в соответствии с настоящим изобретением в целом соответствует стадии 3B хронической болезни почек. Следовательно, способы и применения эмпаглифлозина в контексте настоящего изобретения применяются для пациентов, имеющих почечную недостаточность, как определено в настоящем описании, а также применяются к пациентам, имеющим соответствующую стадию хронической болезни почек.

В некоторых аспектах заболевание почек, почечную дисфункцию, или почечную недостаточность, или нарушенную функцию почек (включая легкую, умеренную и/или тяжелую почечную недостаточность) также можно распознать (если не указано иначе) по повышенным уровням креатинина в сыворотке (например, уровни креатинина в сыворотке выше верхнего предела нормы для их возраста, например >130-150 мкмоль/л или > 1,5 мг/дл (> 136 мкмоль/л) у мужчин и >1,4 мг/дл (>124 мкмоль/л) у женщин) или аномальному клиренсу креатинина (например, скорость клубочковой фильтрации (GFR) <30-60 мл/мин).

В некоторых дальнейших аспектах легкую почечную недостаточность можно предполагать (если не указано иначе) согласно клиренсу креатинина 50-80 мл/мин (приблизительно соответствующим уровням креатинина в сыворотке <1,7 мг/дл у мужчин и <1,5 мг/дл у женщин); умеренную почечную недостаточ- 11 033397 ность можно предполагать, например, (если не указано иначе) согласно клиренсу креатинина 30-50 мл/мин (приблизительно соответствующим уровням креатинина в сыворотке от >1,7 до <3,0 мг/дл у мужчин и от >1,5 до <2,5 мг/дл у женщин); и тяжелую почечную недостаточность можно предполагать, например, (если не указано иначе) согласно клиренсу креатинина <30 мл/мин (приблизительно соответствующим уровням креатинина в сыворотке >3,0 мг/дл у мужчин и >2,5 мг/дл у женщин). Пациентам с конечной стадией заболевания почек необходим диализ (например, гемодиализ или перитонеальный диализ).

Стадии альбуминурии можно классифицировать, например, как описано в настоящем документе и/или согласно соотношению альбумин-креатинин в моче (такого как обычно UACR >30 мг/г, в некоторых случаях >20 мкг/мин скорость экскреции альбумина), таких как, например, микроальбуминурию можно классифицировать, например, согласно UACR 30-300 мг/г (в некоторых случаях 20-200 мкг/мин), или в другом варианте осуществления согласно UACR 30-200 мг/г и/или макроальбуминурию можно классифицировать, например, согласно UACR >300 мг/г (в некоторых случаях >200 мкг/мин), или в другом варианте осуществления согласно UACR >200 мг/г. Чрезвычайно высокий UACR >2000 мг/г можно классифицировать как нефротический.

Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения диабета 2 типа у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки, где у пациента расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) больше или равна 45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м², т.е. пациент имеет умеренную А почечную недостаточность (или CKD, стадия 3A). В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ улучшения гликемического контроля у пациента с диабетом 2 типа, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки, где у пациента расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) больше или равна 45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м², т.е. пациент имеет умеренную А почечную недостаточность (или CKD, стадия 3A).

В одном аспекте в способе согласно настоящему изобретению почечную функцию пациента мониторят при лечении с помощью эмпаглифлозина, например путем измерения eGFR пациента. Например, почечную функцию пациента мониторят при лечении с помощью эмпаглифлозина, если eGFR пациента находится ниже 60 мл/мин/1,73 м или ниже 45 мл/мин/1,73 м². В одном аспекте в таком способе лечение с помощью эмпаглифлозина отменяют, если eGFR пациента падает ниже определенного значения, например ниже 30 мл/мин/1,73 м² или ниже 45 мл/мин/1,73 м².

В одном варианте осуществления пациенты с диабетом в контексте настоящего изобретения могут включать пациентов, которых ранее не лечили с помощью противодиабетического лекарственного средства (пациенты, не принимавшие ранее данный препарат). Таким образом, в варианте осуществления терапии, описанном в настоящем документе, могут использоваться у пациентов, не принимавших ранее данный препарат. В другом варианте осуществления пациенты с диабетом в контексте настоящего изобретения могут включать пациентов с прогрессирующей или поздней стадией сахарного диабета 2 типа (включая пациентов с неэффективной общепринятой терапией диабета), таких как, например, пациенты с неадекватным гликемическим контролем на один, два или больше общепринятых пероральных и/или непероральных противодиабетических лекарственных средств, как определено в настоящем описании, таких как, например, пациенты с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на (моно)терапию с помощью метформина, тиазолидиндиона (в особенности пиоглитазона), сульфонилмочевины, глинида, GLP-1 или GLP-1 аналога, инсулина или аналога инсулина или ингибитора α-глюкозидазы или несмотря на двухкомпонентную комбинированную терапию с применением метформина/сульфонилмочевины, метформина/тиазолидиндиона (в особенности пиоглитазона), сульфонилмочевины/ингибитора α-глюкозидазы, пиоглитазона/сульфонилмочевины, метформина/инсулина, пиоглитазона/инсулина или сульфонилмочевины/инсулина. Таким образом, в варианте осуществления терапии, описанные в настоящем документе, можно использовать у пациентов, получавших терапию, например, с применением общепринятого перорального и/или неперорального противодиабетического моно-, или двухкомпонентного, или трехкомпонентного лекарственного средства, как описано в настоящем документе.

В дальнейшем варианте осуществления пациенты с диабетом, которые могут быть подвергнуты терапиям согласно настоящему изобретению, могут включать, но не ограничиваясь только ими, тех пациентов с диабетом (в особенности диабетом 2 типа), которые находятся в пожилом возрасте и/или с прогрессирующими диабетическими заболеваниями, такие как, например, пациенты, находящиеся на лечении инсулином, пациенты, получающие тройную противодиабетическую пероральную терапию, пациенты с ранее существующими сердечно-сосудистыми осложнениями и/или пациенты с прогрессирующим развитием заболевания (например, >5-10 лет).

Если настоящее изобретение относится к пациентам, нуждающимся в лечении или предотвращении заболевания, то оно относится главным образом к лечению и предотвращению заболевания у людей. В объеме настоящего изобретения взрослые пациенты предпочтительно представляют собой людей в воз

- 12 033397 расте 18 лет или старше. Также в объеме настоящего изобретения пациенты представляют собой подростков, т.е. людей в возрасте от 10 до 17 лет, предпочтительно в возрасте от 13 до 17 лет. Предполагается, что в популяции подростков при введении фармацевтической композиции в соответствии с изобретением можно наблюдать очень хорошее снижение HbA_1c и очень хорошее снижение концентрации глюкозы в плазме натощак. Дополнительно полагают, что в популяции подростков, в особенности для пациентов с избыточным весом и/или ожирением, можно наблюдать явную потерю веса.

Как описано в настоящем документе ранее, путем введения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением и в особенности с учетом высокой SGLT2 ингибирующей активности их SGLT2 ингибиторов избыточная глюкоза в крови экскретируется через мочу пациента таким образом, что можно не получить прибавки в весе или даже уменьшение веса тела. Следовательно, лечение или профилактика в соответствии с настоящим изобретением благоприятно пригодны для тех пациентов, нуждающихся в таком лечении или профилактике, у которых было диагностировано одно или несколько состояний, выбранных из группы, включающей избыточный вес и ожирение, в особенности ожирение I класса, ожирение II класса, ожирение III класса, висцеральное ожирение и абдоминальное ожирение. Дополнительно, лечение или профилактика в соответствии с настоящим изобретением благоприятно пригодны для тех пациентов, которым противопоказано увеличение веса. Фармацевтическая композиция, а также способы в соответствии с настоящим изобретением предоставляют возможность уменьшить HbA_1c значение до желательного целевого диапазона, например <7% и предпочтительно <6,5%, для большего количества пациентов и в течение более длительного времени терапевтического лечения по сравнению с соответствующей монотерапией или терапией, использующей только два партнера комбинации.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением проявляет очень хорошую эффективность по отношению к гликемическому контролю, в особенности с точки зрения уменьшения концентрации глюкозы в плазме натощак, после приема пищи глюкозы в плазме и/или гликозилированного гемоглобина (HbA_1c). Путем введения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением можно получить снижение HbA_1c, равное или больше чем предпочтительно 0,5%, еще более предпочтительно равное или больше чем 1,0%, и уменьшение в особенности находится в диапазоне от 1,0 до 2,0%.

Кроме того, способ и/или применение в соответствии с настоящим изобретением благоприятно применимы у тех пациентов, которые имеют один, два или более из следующих состояний:

(а) уровень глюкозы натощак или концентрация глюкозы в сыворотке больше чем 100 мг/дл, в особенности больше чем 125 мг/дл;

(б) после приема пищи глюкоза в плазме равна или больше чем 140 мг/дл;

(в) HbA_1c значение больше или равно 6,5%, в особенности больше или равно 7,0%, в особенности больше или равно 7,5%, еще более предпочтительно больше или равно 8,0%.

Настоящее изобретение также описывает применение фармацевтической композиции в способе для улучшения гликемического контроля у пациентов, имеющих диабет 1 или 2 типа или проявляющих первые признаки преддиабета. Таким образом, изобретение также включает предотвращение диабета. Следовательно, если фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением используется для улучшения гликемического контроля, как только присутствует один из вышеуказанных признаков преддиабета, начало проявления сахарного диабета 2 типа может быть замедлено или предотвращено.

Кроме того, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением особенно пригодна для лечения пациентов с инсулиновой зависимостью, т.е. пациентов с диабетом 2 типа и пациенты с диабетом типа 1, которых лечат или другим образом будут лечить или которые нуждаются в лечении с помощью инсулина, или производного инсулина, или заместителя инсулина, или препарата, включающего инсулин, или его производное, или заместитель.

Следовательно, в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ улучшения гликемического контроля у пациента, который в этом нуждается, у которого диагностирован сахарный диабет 2 или 1 типа, характеризующийся тем, что эмпаглифлозин, как определено в настоящем описании, вводят пациенту.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ улучшения гликемического контроля у пациентов, в особенности у взрослых пациентов, с сахарным диабетом 2 типа как дополнение к питанию и нагрузкам.

Можно обнаружить, что путем применения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением улучшение гликемического контроля можно получать даже у тех пациентов, которые имеют недостаточный гликемический контроль, в особенности несмотря на лечение с помощью противодиабетического средства, например несмотря на максимально рекомендованную или переносимую дозу пероральной монотерапии с помощью метформина. Максимально рекомендованная доза по отношению к метформину составляет, например, 2000 мг в сутки или 850 мг три раза в сутки или любой эквивалент.

- 13 033397

Следовательно, способ и/или применение в соответствии с настоящим изобретением благоприятно применимы у тех пациентов, которые имеют один, два или более из следующих состояний:

(а) недостаточный гликемический контроль с питанием и нагрузкой отдельно;

(б) недостаточный гликемический контроль, несмотря на пероральную монотерапию с помощью метформина, в особенности несмотря на пероральную монотерапию при максимальной переносимой дозе метформина;

(в) недостаточный гликемический контроль, несмотря на пероральную монотерапию с другим противодиабетическим средством, в особенности несмотря на пероральную монотерапию при максимальной переносимой дозе другого противодиабетического средства.

Снижение уровня глюкозы в крови путем введения эмпаглифлозина в соответствии с настоящим изобретением является инсулинзависимым. Следовательно, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением особенно пригодна для лечения пациентов, у которых диагностировано наличие одного или нескольких из следующих состояний:

резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, преддиабет, сахарный диабет 2 типа, в особенности имеющий позднюю стадию сахарного диабета 2 типа, сахарный диабет 1 типа.

Кроме того, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением особенно пригодна для лечения пациентов, у которых диагностировано наличие одного или нескольких из следующих состояний:

(а) ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или абдоминальное ожирение;

(б) уровень триглицерида в крови >150 мг/дл;

(в) уровень холестерин-ЛПВП в крови <40 мг/дл у пациентов женского пола и <50 мг/дл у пациентов мужского пола;

(г) систолическое кровяное давление >130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление >85 мм рт. ст.;

(д) уровень глюкозы натощак >100 мг/дл.

Полагают, что пациенты, у которых диагностировано нарушение толерантности к глюкозе (IGT), нарушение уровня глюкозы натощак (IFG), резистентность к инсулину и/или метаболический синдром, страдают от повышенного риска развития сердечно-сосудистого заболевания, такого как, например, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, тромбоэмболические осложнения.

Кроме того, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением особенно пригодна для лечения пациентов после трансплантации органа, в особенности тех пациентов, у которых диагностировано наличие одного или нескольких из следующих состояний (а) старший возраст, в особенности более 50 лет;

(б) мужской пол;

(в) избыточный вес, ожирение (включая ожирение класса I, II и/или III), висцеральное ожирение и/или абдоминальное ожирение;

(г) дотрансплантационный диабет;

(д) иммуносупрессивная терапия.

(а) гипонатриемия, в особенности хроническая гипонатриемия;

(б) водная интоксикация;

(в) задержка жидкости в организме;

(г) концентрация натрия в плазме ниже 135 ммоль/л.

Пациент может представлять собой диабетическое или недиабетическое млекопитающее, в особенности человека.

(а) высокие уровни мочевой кислоты в сыворотке, в особенности больше чем 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л);

(б) подагрический артрит в анамнезе, в особенности рецидивирующий подагрический артрит;

(в) почечные камни, в особенности рецидивирующие почечные камни;

(г) высокая предрасположенность к образованию камней в почках.

- 14 033397

В определенных вариантах осуществления пациенты, которые могут быть подвержены терапиям согласно настоящему изобретению, могут наряду с диабетом 1 типа, диабетом 2 типа иметь или находятся в группе риска одного или нескольких из следующих заболеваний, нарушений или состояний: нарушение толерантности к глюкозе (IGT), нарушение уровня глюкозы натощак (IFG), гипергликемия, гипергликемия после приема пищи, гипергликемия после абсорбции, латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых (LADA), избыточный вес, ожирение, дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипер-ПЕТА-емия, липемия после приема пищи, гипертония, атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, остеопороз, хроническое системное воспаление, неалкогольная жировая дистрофия печени (NAFLD), синдром поликистозных яичников, метаболический синдром, нефропатия, микро- или макроальбуминурия, протеинурия, ретинопатия, катаракты, невропатия, нарушение обучаемости или памяти, нейродегенеративные или когнитивные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, ишемия тканей, диабетическая стопа или трофические язвы, атеросклероз, гипертония, эндотелиальная дисфункция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, окклюзионная болезнь периферических артерий, кардиомиопатия (включая, например, уремическую кардиомиопатию), сердечная недостаточность, гипертрофия сердца, нарушение сердечного ритма, рестеноз сосудов, удар, (почечная, сердечная, церебральная или печеночная) ишемия/реперфузионные поражения, (почечный, сердечный, церебральный или печеночный) фиброз, (почечное, сердечное, церебральное или печеночное) ремоделирование сосудов; диабетическое заболевание, в особенности диабет 2 типа, сахарный может являться предпочтительным (например, в качестве основного заболевания).

В дальнейшем варианте осуществления пациенты, которые могут быть подвержены терапиям согласно настоящему изобретению, имеют диабетическое заболевание, в особенности сахарный диабет 2 типа, и могут иметь или находятся в группе риска одного или нескольких других заболеваний, нарушений или состояний, таких как, например, выбранных из тех, которые были указаны непосредственно выше.

В объеме настоящего изобретения было обнаружено, что эмпаглифлозин, как определено в настоящем описании, необязательно в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими веществами (например, выбранных из тех, которые описаны в настоящем документе), а также фармацевтические комбинации, композиции или комбинированные применения в соответствии с настоящим изобретением эмпаглифлозина, как определено в настоящем документе, имеют свойства, которые делают их пригодными для целей настоящего изобретения и/или для удовлетворения одной или нескольких вышеуказанных потребностей.

Таким образом, настоящее изобретение относится к определенному SGLT-2 ингибитору, а именно эмпаглифлозину, для применения в терапиях, описанных в настоящем документе.

Кроме того, можно обнаружить, что введение фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением приводит к отсутствию риска или к низкому риску гипогликемии. Следовательно, лечение или профилактика в соответствии с настоящим изобретением также благоприятно возможны у тех пациентов, которые проявляют или имеют повышенный риск для гипогликемии.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением особенно пригодна для долговременного лечения или профилактики заболеваний и/или состояний, как описано в настоящем документе, в особенности для долговременного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Термин долговременный, как используется в настоящем описании, указывает на лечение или введение пациенту композиции в течение периода времени больше чем 12 недель, предпочтительно больше чем 25 недель, еще более предпочтительно больше чем 1 год.

Следовательно, особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает способ терапии, предпочтительно пероральной терапии для улучшения, в особенности долговременного улучшения, гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в особенности у пациентов с поздней стадиейсахарного диабета 2 типа, в особенности у пациентов, у которых дополнительно диагностированы избыточный вес, ожирение (включая ожирение класса I, класса II и/или класса III), висцеральное ожирение и/или абдоминальное ожирение.

Следует принимать во внимание, что количество фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для введения пациенту и количество, необходимое для применения для лечения или профилактики в соответствии с настоящим изобретением, будут изменяться в зависимости от пути ведения, природы и тяжести состояния, для которого требуется лечение или профилактика, возраста, веса и состояния пациента, сопутствующих медикаментов и в конечном итоге будут находиться в компетенции лечащего врача. Тем не менее, в целом, эмпаглифлозин в соответствии с настоящим изобретением включают в фармацевтическую композицию или дозированную форму в количестве 10 или 25 мг, и его достаточно для того, чтобы улучшить гликемический контроль у пациента, подвергаемого лечению.

Для лечения гиперурикемии или состояний, связанных с гиперурикемией, эмпаглифлозин в соответствии с настоящим изобретением включают в фармацевтическую композицию или дозированную

- 15 033397 форму в количестве 10 или 25 мг, и его достаточно для лечения гиперурикемии без нарушения гомеостаза глюкозы в плазме пациента, в особенности без индуцирования гипогликемии.

Для лечения или предотвращения почечных камней эмпаглифлозин в соответствии с настоящим изобретением включают в фармацевтическую композицию или дозированную форму в количестве 10 или 25 мг, и его достаточно для лечения или предотвращения почечных камней без нарушения гомеостаза глюкозы в плазме пациента, в особенности без индуцирования гипогликемии.

Для лечения гипонатриемии и связанных состояний эмпаглифлозин в соответствии с настоящим изобретением включают в фармацевтическую композицию или дозированную форму в количестве 10 или 25 мг, и его достаточно для лечения гипонатриемии или связанных состояний без нарушения гомеостаза глюкозы в плазме пациента, в особенности без индуцирования гипогликемии.

В дальнейшем описаны предпочтительные диапазоны количества SGLT2 ингибитора для применения в фармацевтической композиции и способах и применениях в соответствии с настоящим изобретением. Эти диапазоны относятся к количествам для введения в сутки по отношению к взрослому пациенту, в особенности человеку, например приблизительно 70 кг веса тела, и могут быть адаптированы таким образом для введения один раз в сутки и для других путей введения и для возраста пациента. В объеме настоящего изобретения фармацевтическую композицию предпочтительно вводят перорально. Возможны другие введения, и они описаны далее. Предпочтительно одна или несколько дозированных форм, включающих эмпаглифлозин, являются пероральными или обычно хорошо известными.

В целом количество эмпаглифлозина в фармацевтической композиции и способах в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представляет собой количество, которое рекомендуют для монотерапии с использованием указанного эмпаглифлозина.

Дозировка SGLT2 ингибитора эмпаглифлозина составляет 10 или 25 мг в сутки. Предпочтительным является пероральное введение.

Фармацевтическая композиция, которая присутствует в виде раздельной или множественной дозированной формы, предпочтительно в виде набора, пригодна для комбинированной терапии для легкой приспособляемости к индивидуальным терапевтическим потребностям пациента.

В соответствии с первым вариантом осуществления предпочтительный набор содержит контейнер, содержащий дозированную форму, включающую эмпаглифлозин и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Дальнейший аспект настоящего изобретения представляет собой приготовление, включающее представление фармацевтической композиции в виде раздельных дозированных форм в соответствии с настоящим изобретением и метку или упаковку внутри, включающую инструкции о том, что раздельные дозированные формы предназначены для введения в комбинации или для чередования.

В соответствии с первым вариантом осуществления приготовление включает (а) фармацевтическую композицию, включающую эмпаглифлозин в соответствии с настоящим изобретением, и (б) метку или упаковку внутри, которая содержит инструкции относительно введения лекарственного средства.

Желательная доза фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением подходяще может присутствовать в однократной дозе.

Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и подъязычное, трансдермальное, вагинальное или парентеральное (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное)) введения в жидкой или твердой форме или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или вдувания. Предпочтительным является пероральное введение. Препараты, если это является подходящим, общепринято могут быть представлены в дискретных дозируемых единицах и могут быть приготовлены любым из методов, хорошо известных в области фармацевтики. Все методы включают стадию приведения в контакт активного компонента с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителям, такими как жидкие носители, или тонкоизмельченные твердые носители, или оба, и затем, при необходимости, стадию формирования продукта в желательный препарат.

Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме таблеток, гранул, мелких гранул, порошков, капсул, каплет, мягких капсул, пилюль, пероральных растворов, сиропов, сухих сиропов, жевательных таблеток, пастилок, шипучих таблеток, капель, суспензий, быстрорастворимых таблеток, пероральных быстро диспергирующихся таблеток и др.

Фармацевтическая композиция и дозированные формы предпочтительно содержат один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, которые должны быть приемлемы в значении совместимости с другими ингредиентами препарата и не вредными для его реципиента. Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалисту в данной области техники.

Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут подходяще быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, включая мягкие желатиновые капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного компонента; в виде порошка или гранул; в виде раствора, суспензии или в виде эмульсии, например в виде сиропов, эликсиров или самоэмульгирующихся систем доставки (SEDDS). Активные компоненты также могут быть представлены в виде болюса, электуария или пасты. Таблетки и капсулы для перорального введе- 16 033397 ния могут содержать общепринятые наполнители, такие как связующие агенты, заполнители, смазывающие вещества, дезинтегрирующие вещества или смачивающие вещества. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии с методами, хорошо известными в данной области техники. Пероральные жидкие препараты могут быть представлены в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде безводного продукта для восстановления с водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные наполнители (которые могут включать пищевые масла) или консерванты.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением также могут быть приготовлены для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и могут быть представлены в единичной дозированной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, инфузии небольшого объема или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активные компоненты могут быть в форме порошка, полученного путем асептической изоляции стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для восстановления с подходящим наполнителем, например стерильной, апирогенной водой, перед использованием.

Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, где носитель представляет собой твердое вещество, наиболее предпочтительно представлены в виде однодозовых суппозиториев. Подходящие носители включают масло какао и другие материалы, которые обычно используются в данной области, и суппозитории общепринято могут быть приготовлены путем смешивания активного(ых) компонента(ов) с размягченным(и) или расплавленным(и) носителем(ями)), с последующим охлаждением и формированием в формах.

Фармацевтические композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением проявляют благоприятные эффекты для лечения и предотвращения тех заболеваний и состояний, которые описаны ранее. Благоприятные эффекты могут наблюдаться, например, по отношению к эффективности, эффективной дозы, частоты дозирования, фармакодинамических свойств, фармакокинетических свойств, меньших побочных действий, удобства, комфортности и т.д.

Способы приготовления эмпаглифлозина в соответствии с настоящим изобретением и его пролекарств известны специалисту в данной области техники. Благоприятно, соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлено с использованием способов синтеза, как описано в литературе, включая патентные заявки, процитированные в описании ранее. Предпочтительные способы приготовления описаны в WO 2006/120208 и WO 2007/031548. По отношению к эмпаглифлозину благоприятная кристаллическая форма описана в международной патентной заявке WO 2006/117359, которая, таким образом, полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Активные компоненты могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь только ими, например, соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; соли органической карбоновой кислоты, такой как щавелевая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота и глутаминовая кислота, и соли органической сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Соли могут быть образованы путем объединения соединения и кислоты в подходящем количестве и в соотношении растворителя и деструктора. Они также могут быть получены путем обмена катиона или аниона из формы других солей.

Активные компоненты или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в форме сольвата, такого как гидрат или спиртовой аддукт.

Также охватываются фармацевтические композиции или комбинации для применения в этих терапиях, включающие эмпаглифлозин, как определено в настоящем описании, необязательно совместно с одним или несколькими другими активными веществами.

Кроме того, настоящее изобретение относится к эмпаглифлозину, необязательно, в комбинации с одним, двумя или более дополнительными активными компонентами, каждый, как определено в настоящем описании, для применения в терапиях, как описано в настоящем документе.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению эмпаглифлозина, необязательно, в комбинации с одним, двумя или более дополнительными активными компонентами, каждый, как определено в настоящем описании, для приготовления фармацевтических композиций, которые пригодны для лечения и/или предотвращения согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей эмпаглифлозин и метформин и/или DPP-4 ингибитор, например линаглиптин, для применения в терапиях, описанных в настоящем изобретении.

- 17 033397

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации, включающей эмпаглифлозин и один или несколько других противодиабетических средств, выбранных из группы, включающей метформин, сульфонилмочевину, натеглинид, репаглинид, тиазолидиндион, ингибитор альфа-глюкозидазы, инсулин или аналог инсулина, GLP-1 или аналог GLP-1 и DPP-4 ингибитор, в особенности для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапиях, описанных в настоящем документе.

Настоящее изобретение дополнительно относится к терапиям или терапевтическим способам, описанным в настоящем изобретении, таким как, например, способ лечения и/или предотвращения метаболических заболеваний, в особенности сахарного диабета 2 типа и/или состояний, связанных с ним (например, диабетических осложнений), включающим введение терапевтически эффективного количества эмпаглифлозина и, необязательно, одного или нескольких других терапевтических средств, таких как, например, противодиабетические средства, выбранные из группы, включающей метформин, сульфонилмочевину, натеглинид, репаглинид, тиазолидиндион, PPAR-гамма-агонист, ингибитор альфаглюкозидазы, инсулин или аналог инсулина, GLP-1 или GLP-1 аналог и DPP-4 ингибитор, пациенту (в особенности пациенту-человеку), который в этом нуждается, такому как, например, пациенту, как описано в настоящем документе.

Подразумевается, что комбинации, композиции или комбинированные применения в соответствии с настоящим изобретением могут охватывать одновременное, последовательное или раздельное введение активных компонентов или ингредиентов.

В настоящем контексте комбинация или комбинированный в объеме настоящего изобретения может включать, но не ограничиваясь только ими, фиксированные и нефиксированные (например, свободные) формы (включая наборы) и применения, такие как, например, одновременное, последовательное или раздельное применение компонентов или ингредиентов.

Комбинированное введение согласно настоящему изобретению можно осуществлять путем введения активных компонентов или ингредиентов совместно, как, например, путем их одновременного введения в одной единственной или в двух раздельных препаратах или дозированных формах. Альтернативно, введение можно осуществлять путем введения активных компонентов или ингредиентов последовательно, как, например, последовательно в двух раздельных препаратах или дозированных формах.

Для комбинированной терапии согласно настоящему изобретению активные компоненты или ингредиенты можно вводить раздельно (что предполагает, что они приготовлены раздельно или приготовленных вместе (что предполагает, что они приготовлены в одном и том же препарате или в одной и той же дозированной форме). Следовательно, введение одного элемента комбинации согласно настоящему изобретению можно осуществлять перед, одновременно с или после введения другого элемента комбинации.

Если специально не указано иначе, комбинированная терапия может относиться к терапии первой линии, второй линии или третьей линии или исходной или дополнительной комбинированной терапии или заместительной терапии.

Настоящее изобретение дополнительно относится к эмпаглифлозину в комбинации с метформином для применения в терапиях, описанных в настоящем документе.

Метформин обычно вводят в дозах, изменяющихся от приблизительно 500 до 2000 мг вплоть до 2500 мг в сутки, используя различные схемы дозирования от приблизительно 100 до 500 мг, или от 200 до 850 мг (1-3 раз в сутки), или приблизительно от 300 до 1000 мг один или два раза в сутки или метформин замедленного высвобождения вводят в дозах от приблизительно 100 до 1000 мг, или предпочтительно от 500 до 1000 мг один или два раза в сутки, или приблизительно от 500 до 2000 мг один раз в сутки. Особенно эффективные дозировки могут составлять 250, 500, 625, 750, 850 и 1000 мг гидрохлорида метформина.

Для детей в возрасте от 10 до 16 лет рекомендованная начальная доза метформина составляет 500 мг, вводимая один раз в сутки. Если эта доза не способна продуцировать адекватные результаты, дозу можно повышать до 500 мг два раза в сутки. Дальнейшие повышения можно осуществлять с приростом 500 мг еженедельно до максимальной суточной дозы 2000 мг, вводимой в разделенных дозах (например, две или три разделенные дозы). Метформин можно вводить в пищу для снижения тошноты.

Примером DPP-4 ингибитора является линаглиптин, который обычно вводят в дозе 5 мг в сутки. Следовательно, фармацевтическая композиция может включать 5 мг линаглиптина дополнительно к SGLT2 ингибитору, в особенности эмпаглифлозин в количестве 10 или 25 мг.

Дозировка пиоглитазона обычно составляет приблизительно 1-10, 15, 30 или 45 мг один раз в сутки.

Росиглитазон обычно вводят в дозах от 4 до 8 мг один раз (или разделенные двукратно) в сутки (типичные эффективные дозировки составляют 2, 4 и 8 мг).

Глибенкламид (глибурид) обычно вводят в дозах от 2,5-5 до 20 мг один раз (или разделенные двукратно) в сутки (типичные эффективные дозировки составляют 1,25, 2,5 и 5 мг) или микронизированный глибенкламид в дозах от 0,75-3 до 12 мг один раз (или разделенные двукратно) в сутки (типичные эффективные дозировки составляют 1,5, 3, 4,5 и 6 мг).

- 18 033397

Глипизид обычно вводят в дозах от 2,5 до 10-20 мг один раз (или вплоть до 40 мг разделенные двукратно) в сутки (типичные эффективные дозировки составляют 5 и 10 мг) или глибенкламид с пролонгированным высвобождением в дозах от 5 до 10 мг (вплоть до 20 мг) один раз в сутки (типичные эффективные дозировки составляют 2,5, 5 и 10 мг).

Глимепирид обычно вводят в дозах от 1-2 до 4 мг (вплоть до 8 мг) один раз в сутки (типичные эффективные дозировки составляют 1, 2 и 4 мг).

Несульфонилмочевинный стимулятор секреции инсулина натеглинид обычно вводят в дозах от 60 до 120 мг с едой (вплоть до 360 мг/сутки, типичные эффективные дозировки составляют 60 и 120 мг); репаглинид обычно вводят в дозах от 0,5 до 4 мг с едой (вплоть до 16 мг/сутки, типичные эффективные дозировки составляют 0,5, 1 и 2 мг). Двойная комбинация репаглинида/метформина доступна в эффективных дозировках 1/500 и 2/850 мг.

Дальнейшие варианты осуществления, характерные особенности и преимущества настоящего изобретения могут становиться очевидными из последующих примеров. Примеры могут служить для иллюстрации, в качестве примера, принципов изобретения, не ограничивая его.

Примеры

Пример 1. Эмпаглифлозин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (T2DM) и почечной недостаточностью (RI).

В исследованиях фазы III анализировали эффективность и безопасность эмпаглифлозина (ЕМРА) в качестве дополнения к существующей терапии в течение 52 недель у пациентов с T2DM и RI. Пациенты с легкой RI (eGFR [MDRD уравнение] от >60 до <90 мл/мин/1,73 м²; n=290; средний возраст 62,6 лет; среднее BMI 31,5 кг/м²) получали ЕМРА 10 или 25 мг один раз в день или плацебо (РВО). Пациенты с умеренной RI (eGFR от >30 до <60 мл/мин/1,73 м²; n=374; средний возраст 64,9 лет; среднее BMI 30,2 кг/м²) получали ЕМРА 25 мг один раз в день или РВО. Первичная конечная точка включала изменение по сравнению с исходным значением в HbA1c на неделе 24. Эксплоративные конечные точки включали изменения с исходных значений концентрации глюкозы в плазме натощак (FPG), веса и кровяного давления (КД) на неделе 24 (фиг. 1).

ЕМРА существенно уменьшал HbA_1c относительно РВО на неделе 24. Дальнейшие анализы показали существенное уменьшение FPG, веса и КД. На неделе 24 побочные явления (АЕ) описывали в 79,6, 75,4 и 72,7% всех пациентов (включая исследовательскую группу с тяжелой RI [n=74] на ЕМРА 25 мг или РВО) на ЕМРА 10, 25 мг и РВО соответственно. Гипогликемия (глюкоза в плазме <70 мг/дл и/ или требование помощи) была описана в 23,5% пациентов на ЕМРА 10 мг, 22,1% на ЕМРА 25 мг и 22,9% на РВО. АЕ, согласующиеся с инфекциями мочевыводящих путей, были описаны в 10,2% пациентов на ЕМРА 10 мг, 9,0% на ЕМРА 25 мг и 8,2% на РВО. АЕ, согласующиеся с генитальными инфекциями, были описаны в 6,1% пациентов на ЕМРА 10 мг, 2,5% на ЕМРА 25 мг и 1,3% на РВО.

В заключение, у пациентов с T2DM и легкой или умеренной RI ЕМРА уменьшал HbA1c, вес и КД отн. РВО и хорошо переносился.

Первичную конечную точку также анализировали для пациентов с умеренной А и умеренной В почечной недостаточностью. Для пациентов с умеренной А почечной недостаточностью, отличие от плацебо для изменения скорректированной средней величины в HbA_1c от исходного значения на неделе 24 составило -0,46% (95% CI: -0,66, -0,27). Для пациентов с умеренной В почечной недостаточностью, отличие от плацебо для изменения скорректированной средней величины в HbA_1c от исходного значения на неделе 24 составило -0,39% (95% CI: -0,58, -0,19).

Пример 2. Моделирование со смешанными эффектами для измерения эффекта воздействия эмпаглифлозина на порог выведения глюкозы почками у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Эмпаглифлозин, селективный и эффективный SGLT2 ингибитор, уменьшает почечную реабсорбцию глюкозы путем снижения порога выведения для глюкозы (RTG), что приводит к повышенной экскреции глюкозы мочой (UGE) и снижению глюкозы в плазме (PG) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (T2DM). Этот анализ нацелен на измерение влияния эмпаглифлозина на RTG путем характеристики взаимосвязи воздействия эмпаглифлозина и UGE у пациентов с T2DM, используя нелинейное моделирование со смешанными эффектами.

Разрабатывали фармакокинетическую (PK)-фармакодинамическую модель (PD), используя данные UGE, PG, PK и рассчитанную скорость клубочковой фильтрации (eGFR) с трех исследований фазы I/II (N=223; плацебо, эмпаглифлозин от 1 до 100 мг один раз в сутки [QD]). Эта модель предполагала, что когда PG>RTG, UGE повышается с увеличением PG и eGFR, и когда PG<RTG, происходит незначительная утечка глюкозы в мочу (рассчитанная в виде реабсорбированной фракции [FRAC]). Реабсорбцию рассчитывали путем нелинейной функции, параметризованный на основании максимальной реабосрбированной концентрации глюкозы (Gmax) и PG концентрации для достижения полумаксмимального транспорта (Km). Максимальный ингибирующий эффект (Imax) и полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50) описывали ингибирование абсорбции глюкозы почками. RTG рассчитывали в виде различия между максимальной реабсорбцией (включая влияние лекарственного средства) и KM. Модель оценивали с помощью программы самозагрузки и наружного предсказывающего контроля исследования

- 19 033397 почечной недостаточности для эмпаглифлозина. Оцениваемые параметрами (95% CI) были G_max: 374 (347, 391) мг/дл; K_m: 144 (113, 163) мг/дл; I_max: 0,559 (0,545, 0,607); IC₅₀: 5,28 (3,53, 8,91) нмоль/л; FRAC: 0,999 (0,998, 0,999). Рассчитанное RT_G для плацебо составило 230 мг/дл. RT_G снижалось с повышением концентрации эмпаглифлозина; дозы 1, 5, 10 и 25 мг обеспечивали RT_G значения 100,5, 43,8, 33,1 и 26,0 мг/дл соответственно. Наружный предсказывающий контроль продемонстрировал несмещённый прогноз UGE для диапазона eGFR значений (конечная стадия заболевания почек к нормальной функции почек). Симуляция указывала на то, что для 10 и 25 мг QD >50 и 90% субъектов соответственно поддерживали стабилизированные концентрации эмпаглифлозина >IC80 для RTG, снижающиеся в течение дозирующего интервала.

Пример 3. Фармакокинетика и фармакодинамика эмпаглифлозина у субъектов с почечной недостаточностью.

Субъекты. Субъекты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 75 лет с весом по меньшей мере 45 кг (только особи женского пола) и с индексом массы тела (BMI) от 18 до 34 кг/м² были пригодными для включения в это исследование. Участники с нормальной функцией почек (eGFR >90 мл/мин/1,73 м²; контроль) должны были иметь T2DM. Пациенты с легкой почечной недостаточностью (eGFR 60-89 мл/мин/1,73 м²), умеренной почечной недостаточностью (eGFR 30-59 мл/мин/1,73 м²), тяжелой почечной недостаточность (eGFR <30 мл/мин/1,73 м²) или декомпенсированной почечной недостаточностью/ESRD (нуждавшиеся в диализе) не должны были иметь T2DM. eGFR рассчитывали, используя формулу модификации диеты при почечной болезни (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)): 186 x креатинин в сыворотке^-1,154 x возраст^-0,203 x [0,742 для особи женского пола].

Субъектов исключали из исследования, если они недавно принимали участие в исследовании (многократная доза: в течение 2 месяцев; однократная доза: в течение 1 месяца), при злоупотреблении алкоголем (особи мужского пола >60 г/сутки; особи женского пола >40 г/сутки) или лекарственными средствами, были донорами >100 мл крови за предшествующие 4 недели, принимали сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, ингибируют или индуцируют р-гликопротеин или цитохром Р450 3A, или имели любые медицинские или лабораторные результаты, отклоняющиеся от нормальных и клинически релевантных.

Субъектов с почечной недостаточностью исключали, если они имели существенные заболевания, отличающиеся от почечной недостаточности или T2DM, включая умеренную и тяжелую сопутствующую печеночную недостаточность, гемоглобин <8 г/дл, указывающий на тяжелую почечную анемию (можно использовать эритропоэтин для поддержания уровней гемоглобина) и прием лекарственных средств с длительным периодом полувыведения (>24 ч) в течение предшествующего месяца (или с 10 полувыведениями этого лекарственного средства, если более длительно), за исключением тех, которые принимали для лечения заболевания почек. Исследовали в кооперации с нефрологическими центрами, в каждую группу включали 8 субъектов. Субъектов с нормальной функцией почек подгоняли для соответствия с субъектами в группы с почечной недостаточностью по возрасту (±5 лет) и весу (±15%), если это представлялось возможным.

Схема исследования. Это 2-центровое, открытое клиническое исследование с параллельными группами проводили для оценки почечной функции на фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность единичной 50 мг дозы эмпаглифлозина. Субъектов подвергали скринингу относительно приемлемости вплоть до 21 дня перед введением исследуемого лекарственного средства. После ночного голодания субъектов допускали в исследовательскую группу, и они получали дозу 50 мг эмпаглифлозина с 240 мл воды (день 1). Воду давали ad libitum, за исключением 1 ч до и 1 ч после введения исследуемого лекарственного средства. После медицинского наблюдения в течение 24 ч субъектов освобождали (день 2) и наблюдали в качестве амбулаторных пациентов до тех пор, пока они достигнут конечной исследуемой точки (в течение 14 дней после последней исследовательской процедуры).

Фармакокинетические конечные точки. Одной из задач исследования было определение влияния почечной недостаточности на относительную биодоступность эмпаглифлозина на основании первичных конечных точек AUC₀-, и C_max. Вторичные фармакокинетические конечные точки включали t_max, t_1/2, fe_0-96, CL_{R 0-96} и связывание эмпаглифлозина белками плазмы.

Фармакодинамическая конечная точка. Фармакодинамическая конечная точка исследования представляла собой кумулятивное количество UGE в течение периода 24 ч перед введением лекарственного средства (UGE0-24), относительно исходного значения, с измерением исходного значения, полученным в течение 24 ч перед введением исследуемого лекарственного средства.

Отбор образцов и анализ. Приблизительно 124 мл крови отбирали у каждого субъекта в течение исследования для клинических лабораторных тестов (44 мл), фармакокинетических измерений (50 мл) и определения связывания белками (30 мл). Образцы крови для клинических лабораторных тестов отбирали после голодания субъектов по меньшей мере в течение 10 ч.

Для количественного определения концентраций эмпаглифлозина в плазме 2,7 мл крови отбирали из вены предплечья в пробирку для отбора крови с K₃-EDTA (трикалий этилендиаминтетрауксусная кислота)-антикоагулянтом до введения препарата и 0,33, 0,67, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12,14, 24, 36, 48, 72,

- 20 033397 и 96 ч после введения дозы препарата. В течение 30 мин от отбора образцы центрифугировали в течение мин при 2000-4000xg и 4-8°C. Полученную EDTA плазму хранили при -18°C до тех пор, пока ее не отгружали на сухом льду для анализов.

Мочу собрали в течение 24 ч до введения лекарственного средства и в следующие интервалы после введения лекарственного средства: 0-4, 4-8, 8-12, 12-24, 24-36, 36-48, 48-72 и 72-96 ч. Контейнеры для мочи взвешивали пустыми и после окончания каждого периода отбора образцов и различия записывали в воде объем мочи (вес устанавливали равным объему, т.е. 1 кг = 1 л). Контейнеры для мочи замораживали до 25 ч после введения лекарственного средства и аликвоты хранили при-18Ю до тех пор, пока их не отгружали на сухом льду для анализов.

Концентрации эмпаглифлозина в плазме и моче переделяли путем утвержденной высокоэффективной жидкостной хроматографии, в тандеме с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). Эмпаглифлозин и внутренний стандарт [¹³C₆]-эмпаглифлозин экстрагировали из мочи или плазмы с помощью жидкостной экстракции в нанесённом слое. После упаривания в атмосфере азота остаток восстанавливали и анализировали, используя жидкостную хроматографию с МС/МС обнаружением. Нижний предел количественного определения для эмпаглифлозина в плазме человека составлял 1,11 нмоль/л, с линейностью до 1110 нмоль/л, используя объем образца 0,15 мл, и в моче человека 4,44 нмоль/л, с линейностью до 4440 нмоль/л, используя объем образца 0,05 мл. Как для плазмы, так и для мочи результаты рассчитывали, используя соотношения площадей пика, и калибровочные кривые строили, используя взвешенную (1/х²) квадратичную регрессию.

Для определения связывания белками эмпаглифлозина 10 мл крови собрали перед введением дозы препарата, через 1,5 и 3 ч после введения дозы. Кровь центрифугировали в течение 10 мин при 4000xg и 4°C и плазму хранили при -20°C до тех пор, пока ее не отгружали на сухом льду для анализов. Связывание эмпаглифлозина и внутреннего стандарта ['ДД-эмпаглифлозина с белком плазмы человека определяли путем уравновешенного диализа при 37°C. В качестве метода контроля качества измерения анализ связывания белками осуществляли, используя образцы плазмы до введения дозы препарата. Фармакокинетические параметры рассчитывали, используя программное обеспечение WinNonlin™ (v.5,01, Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA). C_max и t_max значения определяли непосредственно из временных профилей концентраций в плазме для каждого субъекта. Константу кажущейся скорости терминального выведения (λ_ζ) рассчитывали из регрессии 1п(С) в динамике относительно пропорции терминального прямо пропорционального распределения лекарственного средства профилей концентрация-время, t_1/2рассчитывали в виде частного ln(2) и λζ. Площадь под кривой концентрации в плазме в зависимости от времени в последней временной точке (AUC_0-tz) рассчитывали, используя линейный трапециевидный метод для повышающихся концентраций и логарифмический трапециевидный метод для снижающихся концентраций. AUC_0-, значение рассчитывали в виде суммы AUC к последней измеренной концентрации с экстраполируемой площадью, полученной в виде частного последней измеренной концентрации и λ_ζ. Количество лекарственного средства (А_е), экскретируемое неизмененным с мочой, в каждый собранный интеграл определяли путем умножения концентрации мочи и объема мочи. Фракцию дозы (f_e), которая экстрагируется неизмененной с мочой, определяли в виде частного суммы лекарственного средства, экскретируемого во все дозируемые интервалы и введенной дозы. Почечный клиренс (CL_R) определяли в виде частного А_е на AUC. Кумулятивный UGE рассчитывали, используя концентрацию глюкозы, измеренную в каждом образце мочи, собранном в период -24-0 ч и 0-96 ч после дозирования. UGE (мг) рассчитывали следующим образом:

концентрация глюкозы [мг/дл] x объем мочи [дл]).

Результаты представлены на фиг. 2-6.

Статистический анализ. Всех субъектов, которые обеспечивали по меньшей мере одно наблюдение по меньшей мере для одной конечной точки, без каких-либо нарушений протокола, релевантных для фармакокинетической оценки, включали в анализ относительной биодоступности (фармакокинетическая анализируемая популяция). Все субъекты с исходным UGE значением (0-24 ч до введения дозы) и UGE значением 0-24 ч после введения дозы без какого-либо нарушения протокола, релевантного для UGE анализа, включали в UGE анализируемую популяцию. Все анализы безопасности осуществляли для всех субъектов, которые получали исследуемое лекарственное средство (популяция пролеченных пациентов).

Одной из задач исследования являлся анализ относительной биодоступности эмпаглифлозина у субъектов с нормальной функцией почек (R) по сравнению с субъектами с различными степенями почечной недостаточности (Т1-4), путем обеспечения точечных оценок (скорректированное среднее геометрическое [gMean] T/R соотношений) AUC_0-, и C_max и их двусторонние 90% CI. AUC_0-, и C_max анализировали, используя модель дисперсионного анализа (ANOVA) на логарифмической шкале, включая фиксированный эффект, соответствующий почечной функции (нормальное, легкое, умеренное нарушение, тяжелое нарушение или декомпенсированная почечная недостаточность/ESRD). Изменение в UGE 0-24 ч от исходного значения после введения лекарственного средства анализа с помощью модели ковариационного анализа (ANCOVA) включает исходные UGE значения в качестве непрерывной коварианты и фиксированный эффект, соответствующий почечной функции. Описательные статистики рассчитывали

- 21 033397 для всех фармакокинетических и фармакодинамических параметров. Анализы безопасности были описательные по природе.

Пример 4. Эмпаглифлозин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (T2DM) и стадий 3A, 3B и 4 хронической болезни почек (CKD).

В исследованиях фазы III анализировали эффективность и безопасность эмпаглифлозина (ЕМРА) в качестве дополнения к существующей терапии в течение 52 недель у пациентов с T2DM и CKD стадии 3A, 3B и 4. Пациенты с CKD стадия 3A (eGFR [MDRD уравнение] от >45 до <60 мл/мин/1,73 м²; n=180; средний [SD] возраст 64,5 [8,0] лет; средний [SD] BMI 30,5 [5,2] кг/м²), CKD стадия 3B (eGFR от >30 до <45 мл/мин/1,73 м²; n=194; средний [SD] возраст 65,2 [9,0] лет; средний [SD] BMI 30,0 [5,4] кг/м²) или CKD стадия 4 (eGFR от >15 до <30 мл/мин/1,73 м²; n=74; средний [SD] возраст 64,1 [11,1] лет; средний [SD] BMI 30,4 [5,6] кг/м²) получали ЕМРА 25 мг один раз в день или РВО в течение 52 недель. В исследовательских анализах оценивали длительную эффективность и безопасность ЕМРА, включая изменения относительно исходного значения для HbA_1c, концентрации глюкозы в плазме натощак (FPG), веса и систолического и диастолического кровяного давления (СКД и ДКД) на 52 неделе (фиг. 7).

ЕМРА 25 мг существенно уменьшал HbA_1c относительно РВО на 52 неделе у пациентов с CKD стадии 3A и 3B (таблица). ЕМРА 25 мг не уменьшал HbA_1c у пациентов с CKD стадия 4 (таблица). ЕМРА существенно уменьшал FPG, вес, СКД и ДКД у пациентов с CKD стадия 3A и существенно уменьшал FPG и вес у пациентов с CKD стадия 3B (таблица). Уменьшения для FPG, веса и КД наблюдали у пациентов с CKD стадия 4 (таблица). В течение 52-недельного лечения побочные явления (АЕ) описывали для 86,8 и 79,8% пациентов с CKD стадия 3A на ЕМРА 25 мг и РВО соответственно, для 80,2 и 86,7% пациентов с CKD стадия 3B на ЕМРА 25 мг и РВО соответственно и для 91,9 и 83,8% пациентов с CKD стадия 4 на ЕМРА 25 мг и РВО соответственно. АЕ, сопоставимые с гидратацией, описывали для 4,4 и 2,2% пациентов с CKD стадия 3A на ЕМРА 25 мг и РВО соответственно, для 3,1% пациентов с CKD стадия 3B на ЕМРА 25 мг или РВО и для 5,4% пациентов с CKD стадия 4 на ЕМРА 25 мг или РВО. АЕ, сопоставимые с инфекцией мочевыводящих путей, описывали для 16,5 и 18,0% пациентов с CKD стадия 3A на ЕМРА 25 мг и РВО соответственно, для 16,7 и 13,3% пациентов с CKD стадия 3B на ЕМРА 25 мг и РВО соответственно и для 18,9 и 8,1% пациентов с CKD стадия 4 на ЕМРА 25 мг и РВО соответственно.

ЕМРА 25 мг в течение 52 недель был связан с достоверными и клинически значимыми уменьшениями HbA_1c по сравнению с группой плацебо у пациентов с T2DM и CKD стадия 3A или 3B. ЕМРА приводил к благоприятному уменьшению веса тела и КД у пациентов с T2DM и CKD стадии 3A, 3B или 4.

Пример 5. Лечение сахарного диабета 2 типа.

Лечение пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью эмпаглифлозина, дополнительно к получению острого улучшения метаболической ситуации с глюкозой, предотвращает истощение метаболической ситуации в течение длительного времени. Это можно наблюдать у пациентов, которых лечили в течение длительного времени, например от 3 месяцев до 1 года или даже от 1 до 6 лет, с помощью комбинации в соответствии с изобретением и сравнивали с пациентами, которых лечили с помощью других противодиабетических средств и/ или средств для лечения ожирения. Существует подтверждение терапевтической эффективности по сравнению с другими лечениями, если не наблюдали или наблюдали только незначительное повышение уровня глюкозы натощак и/или HbA_1c значения. Дальнейшее подтверждение терапевтической эффективности получали, если существенно меньший процент пациентов лечили с помощью комбинации в соответствии с изобретением по сравнению с пациентами, которые получали другое лечение, подвергались истощению метаболического положения глюкозы (например, повышению HbA_1c значения до >6,5 или >7%) к точке, где показано лечение с помощью (дополнительного) перорального противодиабетического лекарственного средства, или инсулина, или аналога инсулина.

Пример 6. Лечение резистентности к инсулину.

В клинических исследованиях, продолжающихся различные периоды времени (например, 2 недели - 12 месяцев), эффективность лечения проверяли, используя гиперинсулинемическое эугликемическое клэмп-исследование глюкозы. Существенное повышение скорость инфузии глюкозы при окончании исследования по сравнению с исходным значением или по сравнению с плацебо группой или группой, получавшей другую терапию, доказывает эффективность лечения в соответствии с изобретением для лечения резистентности к инсулину.

Пример 7.: Лечение гипергликемии.

В клинических исследованиях, продолжающихся различные периоды времени (например, 1 день 24 месяцев), эффективность лечения у пациентов с гипергликемия проверяли путем определения натощак глюкозы или не натощак глюкозы (например, после приема пищи или нагрузочного теста с oGTT или определенной пищей). Существенное снижение этих значений глюкозы во время или после окончания исследования по сравнению с исходным значением или по сравнению с плацебо группой или группой, получавшей другую терапию, доказывает эффективность комбинированного лечения в соответствии с изобретением для лечения гипергликемии.

- 22 033397

Пример фармацевтической композиции и дозированной формы.

Последующий пример твердых фармацевтических композиций и дозированных форм для перорального введения служит в качестве более полной иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его объема конкретным примером. Дальнейшие примеры композиций и дозированных форм для перорального введения описаны в WO 2010/092126. Термин активное вещество обозначает эмпаглифлозин в соответствии с настоящим изобретением, в особенности его кристаллическую форму, как описано в WO 2006/117359 и WO 2011/039107.

Таблетки, содержащие 2,5, 5, 10, 25 и 50 мг активного вещества

Активное вещество	2,5 мг/ на таблетку	5 мг/ на таблетку	10 мг/ на таблетку	25 мг/ на таблетку	50 мг/ на таблетку
Влажная грануляция
активное вещество	2,5000	5,000	10,00	25,00	50,00
Моногидрат лактозы	40,6250	81,250	162,50	113,00	226,00
Микрокристаллическая целлюлоза	12,5000	25,000	50,00	40,00	80,00
Г идроксипропилцеллюлоза	1,8750	3,750	7,50	6,00	12,00
Кроскармеллоза натрия	1,2500	2,500	5,00	4,00	8,00
Очищенная вода	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
Сухие добавки
Микрокристаллическая целлюлоза	3,1250	6,250	12,50	10,00	20,00
Коллоидный диоксид кремния	0,3125	0,625	1,25	1,00	2,00
Стеарат магния	0,3125	0,625	1,25	1,00	2,00
Общее ядро	62,5000	125,000	250,00	200,00	400,00
Пленочное покрытие
Система пленочного покрытия	2,5000	4,000	7,00	6,00	9,00
Очищенная вода	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
Всего	65,000	129,000	257,00	206,00	409,00

Подробности относительно приготовления таблеток, активного фармацевтического компонента, наполнителей и системы пленочного покрытия описаны в WO 2010/092126, в особенности в примерах 5 и 6, которая, таким образом, полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения преддиабета, сахарного диабета 1 или 2 типа у пациента или улучшения гликемического контроля у пациента с преддиабетом, сахарным диабетом 1 или 2 типа, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 10 или 25 мг эмпаглифлозина, один раз в сутки, где у пациента расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) больше или равна 45 мл/мин/1,73 м² и меньше 60 мл/мин/1,73 м².
2. Способ по п.1, где указанное введение фармацевтической композиции является дополнением к питанию и нагрузке.
3. Способ по любому из предыдущих пунктов, где способ предназначен для лечения сахарного диабета 2 типа у взрослого пациента или для улучшения гликемического контроля у взрослого пациента с сахарным диабетом 2 типа, где эмпаглифлозин вводят перорально в суточной дозировке 10 мг.
4. Способ по любому из пп.1, 2, где способ предназначен для лечения сахарного диабета 2 типа у взрослого пациента или для улучшения гликемического контроля у взрослого пациента с сахарным диабетом 2 типа, где эмпаглифлозин вводят пациенту перорально в суточной дозе 25 мг.
5. Способ по п.1 или 2, где пациент представляет собой взрослого пациента.
6. Способ по любому из предыдущих пунктов, где эмпаглифлозин вводят с одним или более других антидиабетических средств.
7. Способ по любому из предыдущих пунктов, где эмпаглифлозин вводят в комбинации с метформином и/или линаглиптином.